CN102670566B - 一种环糊精衍生物透皮复合膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子材料技术领域，具体公开了一种环糊精衍生物透皮复合膜剂及其制备方法。环糊精衍生物透皮复合膜剂通过包括以下步骤的制备方法制得：向聚乙烯醇溶液中加入环糊精衍生物，搅拌均匀，制得聚乙烯醇-环糊精衍生物溶液；向聚乙烯醇-环糊精衍生物溶液中加入活性物质，制得聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液；将壳聚糖亲水性衍生物溶液加入到聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液中，然后涂布或流延铺平，干燥，制得环糊精衍生物透皮复合膜剂；或将壳聚糖亲水性衍生物溶液流延涂布成膜，晾干，再在膜上流延聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液成膜，晾干，制得环糊精衍生物透皮复合膜剂。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料技术领域，具体涉及一种环糊精衍生物透皮复合膜剂及其制备方法。
背景技术
透皮给药系统或经皮吸收制剂(简称TTS)指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。自1981年美国上市第一个TTS东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮吸收制剂，如硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等，TTS应用于临床受到普遍欢迎。我国医药学家对经皮给药早有认识，在我国的医学典籍中收集了大量的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。近几年来各种形式的中药外用治疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。而透皮给药制剂的关键是良好的载体材料和给药系统。
膜剂由于使用方便等优点，目前已经成为一种重要的透皮给药载体，广泛用于口服、口含、舌下或黏膜给药及皮肤创伤、烧伤或炎症表面的覆盖。壳聚糖含有游离氨基，能与酸分子结合，是唯一的天然碱性多糖，具有许多特殊的物理化学性质和生理功能。由于其对人体无毒、无害，生物相容性好、可被生物降解等优点，已经广泛用于制备缓释膜剂载体，但由于壳聚糖的溶解性对于药物缓释效果受到一定限制。环糊精(CD)是以α-1，4-糖苷键连接而成的低聚环状化合物，其独特的内部疏水、外部亲水的结构，是常用的药物辅料，具有良好的生物相容性，可与多种有机物形成包合物，目前在口服给药制剂、局部给药制剂、中药制剂领域和毫微粒给药系统都有应用。将具有包合作用的环糊精衍生物引入膜剂制备，使膜剂既具有壳聚糖的抗菌、粘附等特性，更强化了壳聚糖膜剂的缓控释特性，将会获得理想的缓释膜剂载体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环糊精衍生物透皮复合膜剂。
本发明的目的还在于提供一种环糊精衍生物透皮复合膜剂的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种环糊精衍生物透皮复合膜剂，通过包括以下步骤的制备方法制得：
(1)将壳聚糖亲水性衍生物、增塑剂加入水中，搅拌，配制成壳聚糖亲水性衍生物的质量体积比为1～10％g/ml的壳聚糖亲水性衍生物溶液；
(2)将聚乙烯醇、透皮促进剂加入水中，搅拌，配制成聚乙烯醇的质量体积比为1～10％g/ml的聚乙烯醇溶液，所述聚乙烯醇溶液中透皮促进剂的浓度为2～6％g/ml，然后向所述聚乙烯醇溶液中加入环糊精衍生物，环糊精衍生物的加入量为聚乙烯醇重量的0.5～1.5倍，搅拌均匀，制得聚乙烯醇-环糊精衍生物溶液；
(3)向所述聚乙烯醇-环糊精衍生物溶液中加入活性物质，制得聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液；
(4)将壳聚糖亲水性衍生物溶液加入到聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液中，搅拌混匀，制得混合溶液，静置排出混合溶液中的气泡，之后将混合溶液涂布或流延铺平，干燥，制得环糊精衍生物透皮复合膜剂；
或者先将壳聚糖亲水性衍生物溶液流延涂布成膜，晾干，再在所述膜上流延聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液成膜，晾干，制得环糊精衍生物透皮复合膜剂；
制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂中壳聚糖亲水性衍生物与聚乙烯醇的质量比为：壳聚糖亲水性衍生物∶聚乙烯醇＝(1～10)∶(10～1)。
所述壳聚糖亲水性衍生物为羧甲基壳聚糖、羧丙基壳聚糖、羟丙基壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的任一种。
所述增塑剂为甘油、山梨醇或丙二醇，增塑剂的用量为壳聚糖亲水性衍生物重量的0.5％～5％。
所述聚乙烯醇为PVA05-88和/或PVA17-88。
所述透皮促进剂为氮酮或薄荷醇。
所述环糊精衍生物为羟丙基-α-环糊精、羧甲基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羧甲基-γ-环糊精中的任一种。
所述活性物质的加入量为制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂重量的0.01～1倍。所述的活性物质可以是亲水性药物或疏水性药物，也可以是蛋白质、疫苗、酶等活性物质。
本发明制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂对原材料有广泛的适用性，所有具有亲水性取代基团的壳聚糖衍生物均可以适用于本发明，可以采用不同性能的壳聚糖，如部分脱乙酰基壳聚糖、全部脱乙酰基壳聚糖、低分子量壳聚糖、中分子量壳聚糖或高分子量壳聚糖等，壳聚糖的分子量大于30KDa，脱乙酰度范围是50～99％。本发明对环糊精也有广泛的适用性，适用于α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精的亲水性衍生物。因此，本发明的原料来源十分广泛。
本发明制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂由于使用了环糊精衍生物，因此制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂对于不稳定性药物具有保护其不被破坏的作用。本发明的重要意义还在于采用环糊精衍生物与壳聚糖亲水性衍生物、聚乙烯醇制得新型的复合膜剂，由于药物在复合膜剂中既可以包合物形式也可以非包合物形式存在，药物分子与载体分子之间不需要形成共价键连接，而药物的释放速度仅取决于包合物的解离量，因此药物有效载荷量及释放速度可以通过调节环糊精衍生物在复合膜剂中的量及空间位置而精确控制。本发明有望成为活性物质的理想缓释系统，具有良好的研究和开发应用前景。
本发明制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂具有良好的透光性、溶胀性和通透性，对皮肤无刺激性、无致敏或皮内反应，即具有良好的生物相容性和安全性，且制备方法具有操作简便、工艺稳定、制造成本低廉的优点。
附图说明
图1为本发明实施例2、实施例3和实施例5制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂的透光曲线图；
图2为本发明实施例2、实施例3和实施例5制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂的体外释放曲线图。
具体实施方式
实施例1
本实施例环糊精衍生物透皮复合膜剂，通过以下步骤制得：将1.0g羧甲基壳聚糖加入50ml去离子水中，再加入2ml甘油，以3000rpm速度搅拌溶解，制成羧甲基壳聚糖溶液；将2.5gPVA05-88加入50ml去离子水中，再加入2ml氮酮，充分搅拌溶解，制成PVA05-88溶液，向PVA05-88溶液中加入羟丙基-β-环糊精2.5g，搅拌溶解，得到PVA05-88-羟丙基-β-环糊精溶液；向PVA05-88-羟丙基-β-环糊精溶液中加入活性物质盐酸雷尼替丁2g，搅拌溶解，制得PVA05-88-羟丙基-β-环糊精负载活性物质溶液；将羧甲基壳聚糖溶液缓缓加入PVA05-88-羟丙基-β-环糊精负载活性物质溶液中，搅拌混匀，静置排气，待气泡排尽，平面流延涂布成膜，干燥即得环糊精衍生物透皮复合膜剂。
实施例2
本实施例环糊精衍生物透皮复合膜剂，通过以下步骤制得：将5.0g壳聚糖季铵盐加入50ml去离子水中，再加入5ml丙二醇，以3000rpm速度搅拌溶解，制成壳聚糖季铵盐溶液；将0.5gPVA17-88加入50ml去离子水中，再加入1.5ml氮酮，充分搅拌溶解，制成PVA17-88溶液，向PVA17-88溶液中加入羧甲基-β-环糊精0.75g，搅拌溶解，得到PVA17-88-羧甲基-β-环糊精溶液；向PVA17-88-羧甲基-β-环糊精溶液中加入活性物质巯嘌呤0.5g，分散均匀，制得PVA17-88-羧甲基-β-环糊精负载活性物质溶液；将壳聚糖季铵盐溶液缓缓加入PVA17-88-羧甲基-β-环糊精负载活性物质溶液中，搅拌混匀，静置排气，待气泡排尽，平面流延涂布成膜，干燥即得环糊精衍生物透皮复合膜剂。
实施例3
本实施例环糊精衍生物透皮复合膜剂，通过以下步骤制得：将0.5g羧丙基壳聚糖加入50ml去离子水中，再加入1ml山梨醇，以3000rpm速度搅拌溶解，制成羧丙基壳聚糖溶液；将2.5gPVA17-88和2.5gPVA05-88加入50ml去离子水中，再加入4.45g薄荷醇，充分搅拌溶解，制成聚乙烯醇溶液，向聚乙烯醇溶液中加入羟丙基-α-环糊精2.5g，搅拌溶解，得到聚乙烯醇-羟丙基-α-环糊精溶液；向聚乙烯醇-羟丙基-α-环糊精溶液中加入活性物质胰岛素1g，搅拌溶解，制得聚乙烯醇-羟丙基-α-环糊精负载活性物质溶液；将羧丙基壳聚糖溶液缓缓加入聚乙烯醇-羟丙基-α-环糊精负载活性物质溶液中，搅拌混匀，静置排气，待气泡排尽，平面流延涂布成膜，干燥即得环糊精衍生物透皮复合膜剂。
实施例4
本实施例环糊精衍生物透皮复合膜剂，通过以下步骤制得：将2.5g羟丙基壳聚糖加入50ml去离子水中，再加入3ml甘油，以3500rpm速度搅拌溶解，制成羟丙基壳聚糖溶液，静置排气；将0.67gPVA05-88和1.33gPVA17-88加入50ml去离子水中，再加入3.56g薄荷醇，充分搅拌溶解，制成聚乙烯醇溶液，向聚乙烯醇溶液中加入羟丙基-γ-环糊精2g，搅拌溶解，得到聚乙烯醇-羟丙基-γ-环糊精溶液；向聚乙烯醇-羟丙基-γ-环糊精溶液中加入活性物质阿司匹林2.5g，分散均匀，制得聚乙烯醇-羟丙基-γ-环糊精负载活性物质溶液，静置排气；采用分步流延法制备复合膜，将羟丙基壳聚糖溶液在平板上流延成膜，室温风干，再在其上涂布聚乙烯醇-羟丙基-γ-环糊精负载活性物质溶液，干燥即得环糊精衍生物透皮复合膜剂。
实施例5
本实施例环糊精衍生物透皮复合膜剂，通过以下步骤制得：将2.0g壳聚糖季铵盐加入50ml去离子水中，再加入2ml甘油，以4000rpm速度搅拌溶解，制成壳聚糖季铵盐溶液，静置排气；将2.5gPVA17-88加入50ml去离子水中，再加入2.67g薄荷醇，充分搅拌溶解，制成PVA17-88溶液，向PVA17-88溶液中加入羧甲基-γ-环糊精3g，搅拌溶解，得到PVA17-88-羧甲基-γ-环糊精溶液；向PVA17-88-羧甲基-γ-环糊精溶液中加入活性物质阿霉素3g，分散均匀，制得PVA17-88-羧甲基-γ-环糊精负载活性物质溶液，静置排气；采用分步流延法制备复合膜，将壳聚糖季铵盐溶液在平板上流延成膜，室温风干，再在其上涂布PVA17-88-羧甲基-γ-环糊精负载活性物质溶液，干燥即得环糊精衍生物透皮复合膜剂。
对实施例2、实施例3和实施例5制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂进行了透光性能和缓释效果检测，环糊精衍生物透皮复合膜剂的透光曲线图见图1所示，体外释放曲线图见图2所示。从图1中可以看出，实施例2、实施例3和实施例5制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂在380nm以上波长均具有较好的透光性，且随着环糊精衍生物透皮复合膜剂中聚乙烯醇和环糊精衍生物用量的增大，制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂的透光性能明显提高。从图2中可以看出，实施例2、实施例3和实施例5制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂具有良好的缓释特性，且活性物质的累积释放率随着环糊精衍生物透皮复合膜剂中聚乙烯醇和环糊精衍生物用量的增大而降低，即环糊精衍生物透皮复合膜剂的缓释效果随着环糊精衍生物透皮复合膜剂中聚乙烯醇和环糊精衍生物用量的增大而提高。
Claims (6)
1.一种环糊精衍生物透皮复合膜剂，其特征在于，通过包括以下步骤的制备方法制得：
（1）将壳聚糖亲水性衍生物、增塑剂加入水中，搅拌，配制成壳聚糖亲水性衍生物的质量体积比为1～10%g/ml的壳聚糖亲水性衍生物溶液；
（2）将聚乙烯醇、透皮促进剂加入水中，搅拌，配制成聚乙烯醇的质量体积比为1～10%g/ml的聚乙烯醇溶液，所述聚乙烯醇溶液中透皮促进剂的浓度为2～6%g/ml，然后向所述聚乙烯醇溶液中加入环糊精衍生物，环糊精衍生物的加入量为聚乙烯醇重量的0.5～1.5倍，搅拌均匀，制得聚乙烯醇-环糊精衍生物溶液；
（3）向所述聚乙烯醇-环糊精衍生物溶液中加入活性物质，制得聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液；
（4）将壳聚糖亲水性衍生物溶液加入到聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液中，搅拌混匀，制得混合溶液，静置排出混合溶液中的气泡，之后将混合溶液涂布或流延铺平，干燥，制得环糊精衍生物透皮复合膜剂；
或者先将壳聚糖亲水性衍生物溶液流延涂布成膜，晾干，再在所述膜上流延聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液成膜，晾干，制得环糊精衍生物透皮复合膜剂；
制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂中壳聚糖亲水性衍生物与聚乙烯醇的质量比为：壳聚糖亲水性衍生物：聚乙烯醇=（1～10）：（10～1）；
其中：所述壳聚糖亲水性衍生物为羧甲基壳聚糖、羧丙基壳聚糖、羟丙基壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的任一种；所述环糊精衍生物为羟丙基-α-环糊精、羧甲基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羧甲基-γ环糊精中的任一种。
2.根据权利要求1所述的环糊精衍生物透皮复合膜剂，其特征在于，所述增塑剂为甘油、山梨醇或丙二醇，增塑剂的用量为壳聚糖亲水性衍生物重量的0.5%～5%。
3.根据权利要求1所述的环糊精衍生物透皮复合膜剂，其特征在于，所述聚乙烯醇为PVA05-88和/或PVA17-88。
4.根据权利要求1所述的环糊精衍生物透皮复合膜剂，其特征在于，所述透皮促进剂为氮酮或薄荷醇。
5.根据权利要求1所述的环糊精衍生物透皮复合膜剂，其特征在于，所述活性物质的加入量为制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂重量的0.01～1倍。
6.一种权利要求1所述的环糊精衍生物透皮复合膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将壳聚糖亲水性衍生物、增塑剂加入水中，搅拌，配制成壳聚糖亲水性衍生物的质量体积比为1～10%g/ml的壳聚糖亲水性衍生物溶液；
（2）将聚乙烯醇、透皮促进剂加入水中，搅拌，配制成聚乙烯醇的质量体积比为1～10%g/ml的聚乙烯醇溶液，所述聚乙烯醇溶液中透皮促进剂的浓度为2～6%g/ml，然后向所述聚乙烯醇溶液中加入环糊精衍生物，环糊精衍生物的加入量为聚乙烯醇重量的0.5～1.5倍，搅拌均匀，制得聚乙烯醇-环糊精衍生物溶液；
（3）向所述聚乙烯醇-环糊精衍生物溶液中加入活性物质，制得聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液；
（4）将壳聚糖亲水性衍生物溶液加入到聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液中，搅拌混匀，制得混合溶液，静置排出混合溶液中的气泡，之后将混合溶液涂布或流延铺平，干燥，制得环糊精衍生物透皮复合膜剂；
或者先将壳聚糖亲水性衍生物溶液流延涂布成膜，晾干，再在所述膜上流延聚乙烯醇-环糊精衍生物负载活性物质溶液成膜，晾干，制得环糊精衍生物透皮复合膜剂；
制得的环糊精衍生物透皮复合膜剂中壳聚糖亲水性衍生物与聚乙烯醇的质量比为：壳聚糖亲水性衍生物：聚乙烯醇=（1～10）：（10～1）。
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