KR20080018942A - 11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 ⅰ형의억제제로서의 이미다조- 및 트리아졸로피리딘 - Google Patents

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제임스 제이. 리
로렌스 지. 하만
하이시아 왕
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제는 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제 치료가 필요한 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에 유용하다. 이러한 신규 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 I>
W-L-Z
식 중, W, L 및 Z는 본원에서 정의되어 있다.
11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제, 비만증, 당뇨병

Description

11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 Ⅰ형의 억제제로서의 이미다조- 및 트리아졸로피리딘 {IMIDIAZO- AND TRIAZOLOPYRIDINES AS INHIBITORS OF 11-BETA HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE I}
스테로이드 호르몬 코르티솔은 많은 생리학적 과정의 핵심 조절제이다. 그러나, 쿠싱 (Cushing) 질환에서 일어나는 것과 같은 과량의 코르티솔은 2형 당뇨병, 심혈관 질환, 비만증 및 골다공증을 비롯한 심각한 대사 이상을 야기한다. 그러나, 이러한 질환을 갖는 많은 환자는 혈장 코르티솔 수준에서 유의한 증가를 나타내지 않는다. 혈장 코르티솔 이외에, 개개 조직은 비활성 코르티손으로부터 활성 호르몬 코르티솔로의 동일계 전환을 통해 그의 글루코코르티코이드 상태를 조절할 수 있다. 실제로, 보통 높은 혈장 코르티손농도는 세포내 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 (11베타-HSD1)을 통해 코르티솔로의 전환을 위한 전구체의 신속한 공급을 제공한다.
11베타-HSD1은 효소의 단쇄 데히드로게나제 거대 족의 구성원이다. 코르티손에서 코르티솔로의 전환을 촉매화하여, 11베타-HSD1은 그의 발현 및 활성 수준에 따라 세포내 글루코코르티코이드 상태를 조절한다. 이러한 방법에서, 11베타-HSD1은 기관의 전체 대사 상태를 결정할 수 있다. 11베타-HSD1은 간에서 높은 수준으로 발현되고, 지방 조직, CNS, 췌장 및 뇌하수체를 비롯한 여러 대사 활성 조직에 서 낮은 수준으로 발현된다. 간을 예로 들어, 높은 수준의 11베타-HSD1 활성은 글루코스신합성 및 전체 글루코스 생성을 자극할 것이라고 예상된다. 반대로, 11베타-HSD1 활성의 감소는 글루코스신합성을 하향조절하여, 보다 낮은 혈장 글루코스 수준을 얻을 것이다.
상기 가설을 지지하는 여러 연구가 수행되어 왔다. 예를 들어, 지방 조직에서만 11베타-HSD1의 정상 수준의 2배를 발현하는 이식 유전자 마우스는 복부 비만증, 고혈당증 및 인슐린 저항성을 나타낸다 (문헌 [H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrom, Science 294:2166-2170 (2001)] 참조). 반대로, 11베타-HSD1 유전자가 상동 재조합에 의해 제거되는 경우, 얻어진 마우스는 식이 유발된 비만증 및 수반되는 글루코스 대사의 조절장애에 내성이 있다 (문헌 [N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice. Diabetes 53:931-938 (2004)] 참조). 추가적으로, 11베타-HSD1의 특정 억제제로 비만증 및 당뇨병의 유전학적 마우스 모델 (ob/ob, db/db 및 KKAy 마우스)을 치료하는 것은 간으로부터의 글루코스 산출의 감소 및 인슐린 감수성의 전체 증가를 유발한다 (문헌 [P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Oilman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, Selective Inhibition of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuring Sensuitivity in Hyperglycemic Mice Strains, Endocrinology 144:4755-4762 (2003)] 참조). 추가적으로, 11베타-HSD1의 억제제는 고 지방 식이 마우스에서 대사성 증후군 및 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유효하다고 나타나 있다 (문헌 [Hermanowoki-Vosetka et. al., J. Eg. Med., 2002, 202(4), 517-527] 참조). 상기 연구를 일부 기초로, 코르티솔 수준의 국소 조절이 이러한 모델 시스템에서의 대사성 질환에서 중요하다고 생각된다. 추가적으로, 이러한 연구의 결과는 11베타-HSD1의 억제가 대사성 질환, 예컨대 2형 당뇨병, 비만증 및 대사성 증후군의 치료에 대해 실행 가능한 전략일 것이라는 것 또한 시사한다.
이러한 생각에 대한 추가의 지지를 제공하는 것은 여러 예비 임상 연구의 결과이다. 예를 들어, 다수의 보고서는 비만인 개체로부터의 지방 조직이 상승된 수준의 11베타-HSD1 활성을 갖는다고 나타내고 있다. 추가적으로, 11베타-HSD1 및 11베타-HSD2 (신장에서 코르티솔로부터 코르티손으로 전환시킴) 둘 모두를 억제하는 감초로부터 유래된 천연 생성물인 카르벤옥솔론에 대한 연구는 유망한 결과를 나타내고 있다. 2형 당뇨병을 갖는 약간 과체중인 개체에서의 카르벤옥솔론에 대한 7일, 이중 맹검 위약 대조 교차 연구는 억제제로 치료한 환자는 간 글루코스 생성의 감소를 나타내되, 위약 군으로 치료되지 않은 환자는 이를 나타내지 않는 것으로 나타났다 (문헌 [R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:285-291 (2003)] 참조). 이러한 관찰은 간에서의 11베타-HSD1의 억제와 부합한다. 이러한 전임상적 및 초기 임상적 연구의 결과는 11베타-HSD1의 강력하며 선택적인 억제제로 치료하는 것이 2형 당뇨병, 비만증 및 대사성 증후군을 앓는 환자에서 효능있는 요법이 될 것이라는 개념을 강하게 지지한다.
<발명의 개요>
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I을 갖는 아릴 및 헤테로아릴, 및 관련된 화합물을 제공한다.
W-L-Z
식 중, W, L 및 Z는 하기 정의된다.
본 발명의 화합물은 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형과 관련된 여러 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병 및 관련된 상태, 당뇨병과 관련된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 관련된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사성 증후군 및 그의 구성 상태, 염증성 질환 및 기타 질병의 치료에서 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 예방, 억제 또는 치료될 수 있는 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예에는 당뇨병, 고혈당증, 내당력 손상, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 지연된 상처 치유, 아테롬성 동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행), 이상 심장 기능, 심근 허혈, 뇌졸중, 대사성 증후군, 고혈압, 비만증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 비-심장 허혈, 감염, 암, 혈관 재협착, 췌장염, 신경변성 질환, 지질 장애, 인지 손상 및 치매, 골 질환, HIV 프로테아제 관련된 지방이영양증, 녹내장 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 11베타-HSD1의 억제제는 본 발명과 출원인이 동일하며, 본원과 동시에 출원된 "비시클릭 11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제"의 제목 하의 미국 특허 일련번호에 기재되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가적으로, 본 발명에 따르면, 상기 및 이후 정의되는 것과 같은 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 포유동물, 즉 인간 환자에게 투여한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 함께, 또는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 사용할 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 상기 및 이후에 정의되는 것과 같은 질환의 예방, 억 제 또는 치료 방법을 제공하며, 여기서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제의 조합물을 치료가 필요한 포유동물, 즉 인간 환자에게 투여한다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 염 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
W-L-Z
식 중,
W는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
다르게는, 임의의 2개의 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 함께 융합된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 고리 또는 스피로 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
L은 결합, O, S, SO, SO2, 알케닐, 시클로알킬, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cSO2이되, 단 W가 페닐인 경우 L은 결합이 아니고;
R2, R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
다르게는, 임의의 2개의 R2, R2a, R2b 및 R2c는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 할로겐 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
Z는 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Figure 112008001388361-PCT00001
R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2b, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4는 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4는 알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R4a는 수소, CN, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R5는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a 또는 SO2R2a이고;
R6은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R7a, R7b 및 R7c는 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 W가 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환된 아릴인 것이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 W가 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환된 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택된 것이다.
Figure 112008001388361-PCT00002
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택된 것이다.
Figure 112008001388361-PCT00003
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 L이 O인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a 또는 SO2R2a이고;
R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Figure 112008001388361-PCT00004
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a 또는 SO2R2a이고;
R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
L이 결합, O, S, SO2, CR2R2a, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO 또는 CR2R2aCR2bR2cSO2이고;
R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Figure 112008001388361-PCT00005
R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2b, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R4a가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a 또는 CO2R2a이고;
R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
L이 결합, O, S, SO, SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c 또는 SO2NR2CR2aR2b이고;
R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Figure 112008001388361-PCT00006
R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
W가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
L이 결합, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b 또는 CR2R2aOCR2bR2c이고;
R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Figure 112008001388361-PCT00007
R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
W가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 둘 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
L이 결합, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b 또는 CR2R2aOCR2bR2c이고;
R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Figure 112008001388361-PCT00008
R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
W가 아릴이며, 이는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환되고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
L이 결합, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b 또는 CR2R2aOCR2bR2c이고;
R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Figure 112008001388361-PCT00009
R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
W가 아릴이며, 이는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환되고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
L이 결합, O, S, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO 또는 CR2R2aOCR2bR2c이고;
R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Figure 112008001388361-PCT00010
R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
W가 페닐이며, 이는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환되고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
L이 O, S, SCH2, OCH2, CH2O 또는 CH2OCH2이고;
Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Figure 112008001388361-PCT00011
R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, -NO2 또는 -CN인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 실시예에서 설명된 화합물로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 제약상 허용되는 담체 및/또는 1종 이상의 기타 작용제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 이들이 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 예방, 억제 또는 치료할 수 있는 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예에는 당뇨병, 고혈당증, 내당력 손상, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 지연된 상처 치유, 아테롬성 동맥경화증, 급성 관상동맥 증후군, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 이상 심장 기능, 심근 허혈, 뇌졸중, 대사성 증후군, 고혈압, 비만증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 비-심장 허혈, 감염, 암, 혈관 재협착, 췌장염, 신경변성 질환, 지질 장애, 인지 손상 및 치매, 골 질환, HIV 프로테아제 관련된 지방이영양증, 녹내장, 류마티스성 관절염 및 골관절염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 비만증, 이상지질혈증, 고혈압, 인지 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 녹내장 및 대사성 증후군의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 손상의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골관절염의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대사성 증후군의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제와 함께 예방, 억제 또는 치료가 필요한 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
<정의>
본원에서 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분리 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한 광학 활성 형태의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 올레핀 및 C=N 이중 결합 등의 여러 기하 이성질체 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 안정한 이성질체 모두 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이는 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 명시하지 않는다면, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태, 및 모든 기하 이성질체 형태가 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자에서의 임의의 하나 이상의 수소가 언급된 기로부터의 선택물로 치환되되, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 얻는 것을 의미한다. 치환체가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자에서의 2개 수소가 치환된다.
임의의 변수 (예를 들어, Ra)가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 이상 존재하는 경우, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와는 독립적이다. 이에 따라, 예를 들어 기가 0 내지 2개 Ra로 치환된다고 나타낸 경우, 상기 기는 2개 이하의 Ra로 임의로 치환될 수 있으며, 각 경우에서의 Ra는 Ra의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또한 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 얻는 경우에만 허용된다.
치환체에 대한 결합을 고리에서 2개 원자를 연결하는 결합을 교차하여 나타낸 경우, 이러한 치환체는 고리에서의 임의의 원자에 결합할 수 있다. 이를 통해 치환체가 주어진 화학식의 나머지에 결합하는 원자를 나타내지 않고 치환체를 열거하는 경우, 이러한 치환체는 임의의 치환체에서의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 일으키는 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "저급 알킬," "알킬" 또는 "alk"에는 정상 쇄 내에 1개 내지 20개 탄소, 바람직하게는 1개 내지 10개 탄소, 보다 바람직하게는 1개 내지 8개 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 둘 모두, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸-펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 그의 여러 분지쇄 이성질체 등이 포함되며, 이러한 기는 임의로 1개 내지 4개 치환체, 예컨대 할로, 예를 들어 F, Br, Cl 또는 I, 또는 CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및/또는 알킬티오를 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "시클로알킬"에는 모노시클릭 알킬, 비시클릭 알킬 (또는 비시클로알킬) 및 트리시클릭 알킬을 비롯한 1개 내지 3개 고리를 함유하며, 고리를 형성하는 총 3개 내지 20개 탄소, 바람직하게는 고리를 형성하는 3개 내지 10개 탄소를 함유하는 포화 또는 부분적으로 포화된 (1개 또는 2개 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소기가 포함되며, 이는 아릴에 대해 기재된 것과 같이 1개 또는 2개 방향족과 융합될 수 있으며, 이에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥세닐,
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이 포함되고, 임의의 이들 기는 1개 내지 4개 치환체, 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오, 및/또는 알킬에 대한 임의의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "저급 알케닐" 또는 "알케닐"은 정상 쇄 내의 2개 내지 20개 탄소, 바람직하게는 2개 내지 12개 탄소, 보다 바람직하게는 2개 내지 8개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 이는 정상 쇄 내에 1개 내지 6개 이중 결합을 포함하며, 예컨대 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐 및 4,8,12-테트라데카트리에닐 등이 있고, 이는 1개 내지 4개 치환체, 주로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록시, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐-아미노, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오, 및/또는 본원에서 설명된 임의의 알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "저급 알키닐" 또는 "알키닐"은 정상 쇄 내의 2개 내지 20개 탄소, 바람직하게는 2개 내지 12개 탄소, 보다 바람직하게는 2개 내지 8개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 이는 정상 쇄 내에 1개의 삼중 결합을 포함하며, 예컨대 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐 및 4-도데시닐 등이 있으며, 이는 1개 내지 4개 치환체, 주로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 히드록시, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오, 및/또는 본원에서 설명된 임의의 알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
상기 정의된 것과 같은 알킬기가 2개 상이한 탄소 원자에서 다른 기에 부착하기 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이들을 "알킬렌"기로 지칭하며, "알킬"에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수 있다.
상기 정의된 것과 같은 알케닐기 및 상기 정의된 것과 같은 알키닐기가 각각 2개 상이한 탄소 원자에서 부착하기 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이들을 각각 "알케닐렌기" 및 "알키닐렌기"로 지칭하며, "알케닐" 및 "알키닐"에 대해 상기 정의 된 것과 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드, 및 CF3을 의미하며, 염소 또는 불소가 바람직하다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 고리 부분에서 6개 내지 10개 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족기 (예컨대, 페닐 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 비롯한 나프틸)를 의미하며, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 1개 내지 3개 추가 고리 (예컨대, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리, 예를 들어
Figure 112008001388361-PCT00013
)를 임의로 포함할 수 있으며, 가능한 탄소 원자를 통해 1, 2 또는 3개 치환체, 예를 들어 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬-알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노 (여기서, 상기 아미노는 1개 또는 2개 치환체 (이는 알킬, 아릴 또는 정의에서 언급된 임의의 다른 아릴 화합물임)를 포함함), 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 또는 아릴술폰-아미노카르보닐, 및/또는 본원에서 설명된 임의의 알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "저급 알콕시", "알콕시", "아릴옥시" 또는 "아르알콕시"에는 산소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴기가 포함된다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개 치환체, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 티오알킬로 치환될 수 있는 아미노를 의미한다. 이러한 치환체는 카르복실산 및/또는 임의의 R1기 또는 상기 설명된 것과 같은 R1에 대한 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 추가적으로, 아미노 치환체는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 임의로 치환된 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-아릴알킬-1-피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 1-아제피닐을 형성할 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "저급 알킬티오", "알킬티오", "아릴티오", 또는 "아르알킬티오"에는 황 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴기가 포함된다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "저급 알킬아미노", "알킬아미노", "아릴아미노" 또는 "아릴알킬아미노"에는 질소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기가 포함된다.
본원에서 사용된 것과 같은, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 계"는 포화 또는 부분적으로 불포화되며, 탄소 원자, 및 N, NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자로 구성된 안정한 4원 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 이는 임의의 비시클릭기를 포함하며, 여기서 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리는 벤젠 고리에 융합된다. 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 상기 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 팬던트 기에 부착되어, 안정한 구조를 얻을 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 얻어진 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 특별히 언급된 경우, 헤테로사이클에서의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5원 또는 12원 방향족 고리, 바람직하게는 5원 또는 6원 방향족 고리를 의미하며, 이는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 또는 황을 포함하며, 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리 (예를 들어, 벤조티오페닐, 인돌릴)에 융합되며, 가능한 N-옥시드를 포함한다. 헤테로아릴기는 1개 내지 4개 치환체, 예컨대 알킬에 대해 상기 설명된 임의의 치환체를 임의로 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예예는
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등이 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 C 원자 또는 헤테로원자를 통해 알킬 쇄에 연결된 상기 정의된 것과 같은 헤테로시클릴기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알케닐"은 C 원자 또는 헤테로원자를 통해 상기 정의된 것과 같은 알킬 쇄, 알킬렌 또는 알케닐렌에 연결된 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시"는 -OH기를 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 유익/유해 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는 것과 같은 "제약상 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 의미하며, 여기서 모 화합물은 그의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형된다. 제약상 허용되는 염의 예에는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 미네랄산 또는 유기산 염, 및 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 등으로부터 유래된 염; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태와 화학량론적인 양의 적절한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있으며, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그의 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418]에서 발견된다.
생체내에서 전환하여 생활성제를 제공할 수 있는 임의의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물)이 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"에는 포스페이트, 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트 및 벤조에이트 등을 생성하기 위한 당업자들에게 알려진 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 히드록실을 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화 또는 포스포릴화 작용제와 반응시켜 형성된 포스페이트, 에스테르 및 카르보네이트가 포함된다.
여러 전구약물 형태는 당업계에 잘 알려져 있으며, 하기 문헌에 기재되어 있다.
a) 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31, (Academic Press, 1996)];
b) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)];
c) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch.5, pp.113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)]; 및
d) 문헌 [Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)].
상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
추가적으로, 화학식 I의 화합물은 그의 제조에 이어서, 바람직하게는 단리 및 정제하여 중량 기준의 양으로 99％ 이상의 화학식 I 화합물 ("실질적으로 순수한" 화합물 I)을 함유하는 조성물을 얻으며, 이를 이후 본원에 기재된 것과 같이 사용하거나 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 I의 화합물 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로서, 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태로서 고려된다. 본 발명의 화합물은 R 치환체 중 임의의 하나를 비롯한 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있고/거나 다형성을 나타낼 수 있다. 반대로, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 제조 방법은 출발 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 이용할 수 있다. 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화로부터 생존하기에 충분히 강력한 화합물을 나타낸다는 것을 의미한다. 본 발명은 안정한 화합물을 포함하려고 한다.
"치료 유효량"은 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양, 또는 11베타-HSD1의 억제, 또는 11베타-HSD1과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유효한 기타 활성 성분과 함께 본 발명의 화합물의 양을 포함하려고 한다.
본원에서 사용되는 것과 같은, "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하며, (a) 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 걸리기 쉬우나, 아직 그를 가진 것으로 진단되지는 않은 경우의 포유동물에서 질환-상태가 발생하는 것의 예방, (b) 질환-상태의 억제, 즉 그의 심화의 정지, 및/또는 (c) 질환-상태의 경감, 즉 질환-상태의 퇴행의 유발이 포함된다.
<합성>
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 그의 설명, 및 당업자들에 의해 사용될 수 있는 관련 문헌 절차에서 나타난 것과 같이 제조할 수 있다. 이러한 반응을 위한 시약 및 절차의 예는 본원의 이후 및 실시예에 나타난다.
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반응식 I은 화학식 (IA)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 부분집합)의 제조 방법을 기재한다. 페놀 중간체 (II)는 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (IA)의 형성은 일반적으로 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응으로 알려진, 트리페닐포스핀 및 DEAD 또는 DIAD를 사용하여 페놀 (II) 및 알콜 (III)으로부터 수행될 수 있다. 별법으로, 화합물 (IA)는 적절한 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 DIEA의 존재 하에 클로라이드 (IV) 또는 브로마이드 (V)로 페놀 (II)를 알킬화하여 얻을 수 있다.
Figure 112008001388361-PCT00016
반응식 II는 화학식 (IB) 및 화학식 (IC)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 부분집합)의 제조 방법을 기재한다. 티오페놀 중간체 (VI)은 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (IB)의 형성은 적절한 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 DIEA의 존재 하에 클로라이드 (IV) 또는 브로마이드 (V)로 티오페놀 (VI)을 알킬화하여 얻을 수 있다. 후속적으로, 화합물 (IB)를 적절한 산화제, 예컨대 mCPBA, 옥손 (Oxone®), 동일계내 생성된 p-톨루엔술폰 과산 (문헌 [Tetrahedron, 1996, 52, 5773- 5787] 참조), 또는 당업자들에게 알려진 다른 시약으로 산화하여, 화합물 (IC)를 제공한다.
Figure 112008001388361-PCT00017
반응식 III은 화학식 (ID)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 부분집합)의 제조 방법을 기재한다. 아릴술포닐 클로라이드 중간체 (VII)은 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (ID)의 형성은 적절한 염기, 예컨대 피리딘, DIEA 또는 당업자들에게 알려진 기타 시약의 존재 하에 화학식 (VII)의 화합물과 아민 (VIII)의 반응으로부터 달성되어, 화합물 (ID)를 제공할 수 있다.
Figure 112008001388361-PCT00018
화학식 (IV)는 화학식 (IE)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 부분집합)의 제조 방법을 기재한다. 페놀 중간체 (II)는 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (IE)의 형성은 일반적으로 울만 커플링 반응 (문헌 [Tetrahedron, 1984, 40, 1433-1456] 참조)으로 알려진, 승온에서 구리 분말 또는 염의 존재 하에 페놀 (II) 및 브로모- 또는 요오도-치환된 중간체 (IX) (G는 Br 또는 I임)의 칼륨 염 처리로부터 달성할 수 있다. 별법으로, 화합물 (IE)는 승온에서 염기, 예컨대 수소화칼륨, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨의 존재 하에 페놀 (II)와 브로모-, 클로로- 또는 플루오로-치환된 중간체 (IX) (G는 Br, Cl 또는 F임)의 SNAr 반응으로부터 얻을 수 있다. 울만 커플링 및 SNAr 반응 둘 모두는 통상적인 절차 하에 수행되거나 또는 마이크로웨이브 반응기에서 행할 수 있다. 추가적으로, 화합물 (IE)는 페놀 (II) 및 아릴보론산 (X), 또는 페놀 (XII) 및 아릴보론산 (XI)을 사용하여 구리 아세테이트-매개된 아릴 에테르 합성으로부터 얻을 수 있다 (문헌 [Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2937-2940] 참조).
Figure 112008001388361-PCT00019
반응식 V는 화학식 (IF)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 부분집합, 식 중 Z는 1,2,4-트리아졸로피리딘기임)의 제조 방법을 기재한다. 클로로- 또는 플루오로피리딘 중간체 (XIII)은 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알 려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 후속 반응에서의 보다 양호한 관능기 상용성을 위해 중간체 (XIII)에 대해 적절한 보호기 (PG)를 사용할 수 있다 (예를 들어, 알콜에 대한 보호기로서 TBS기 또는 에테르). 화학식 (XIII)의 화합물과 히드라진의 반응을 승온에서 수행하여, 중간체 (XIV)를 제공한다. 적절한 세트의 아미드 커플링 시약, 예컨대 NMM/이소부틸클로로포르메이트, EDAC/HOBT 또는 문헌 ["The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2nd Ed., Bodanszy, Miklos, 1993)]에 기재된 다른 시약을 사용하여 중간체 (XIV)를 산 (XV)와 함께 아실화하여, 히드라지드 중간체 (XVII)을 제공할 수 있다. 별법으로, 히드라지드 (XVII)은 적절한 염기, 예컨대 DIEA 또는 TEA의 존재 하에 화학식 (XIV)의 화합물과 산염화물 (XVI)의 반응으로부터 제조할 수 있다. 1,2,4-트리아졸로피리딘 (XVIII)의 형성은 승온에서 (XVII)과 POCl3와의 반응으로부터 달성될 수 있다. 또한, 1,2,4-트리아졸로피리딘 (XVIII)의 형성은 통상적인 절차 또는 마이크로웨이브 반응기 중 하나 하에 승온에서 아세트산의 존재 하에 (XVII)로부터 달성될 수 있다. 별법으로, 1,2,4-트리아졸로피리딘 (XVIII)의 형성은 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 (XVII)과 Ph3PCl2와의 반응으로부터, 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 달성될 수 있다. 존재하는 경우, 보호기를 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 제거하여, 중간체 (XIX)를 제공할 수 있다 (여러 보호기의 예 및 그의 제거 조건에 대해서는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' Greene at al., John Wiley and Sons Inc., 1991)] 참조). 반응식 I 내지 IV에 기재된 반응을 사 용하거나 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 화학식 (IF)의 화합물의 형성을 달성할 수 있다.
Figure 112008001388361-PCT00020
반응식 VI은 화학식 (IG)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 부분집합; 식 중, Z는 이미다조[1,2-α]피리딘기임)의 제조 방법을 기재한다. 아미노피리딘 중간체 (XX)은 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 후속 반응에서 보다 양호한 관능기 상용성을 위해 중간체 (XX)에 대해 적절한 보호기 (PG)를 사용할 수 있다 (예를 들어, 알콜에 대한 보호기로서 TBS기 또는 에테르). 화학식 (XX)의 화합물과 브로마이드 (XXI)의 반응은 중간체 (XXII)를 제공하며, 이를 가열하여 이미다조피리딘 중간체 (XXIII)을 수득한다 (문헌 [Heterocycles, 2003, 59, 359-368] 참조). 존재하는 경우, 보호기를 화학식 (XXIII)의 화합물로부터 제거하여, 중간체 (XXIV)를 제공할 수 있다 (여러 보호기의 예 및 그의 제거 조건에 대해서는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' Greene at al., John Wiley and Sons Inc., 1991)] 참조). 화합물 (IG)의 형성은 반응식 I 내지 IV에 기재된 반응을 사용하거나, 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 달성될 수 있다.
Figure 112008001388361-PCT00021
반응식 VII은 화학식 (IH)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 부분집합; 식 중 Z는 이미다조[1,5-α]피리딘기임)의 제조 방법을 기재한다. 시아노- 또는 아미도피리딘 중간체 (XXV)는 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 후속 반응에서의 보다 양호한 관능기 상용성을 위해 중간체 (XXV)에 대해 적절한 보호기 (PG)를 사용할 수 있다 (예를 들어, 알콜에 대한 보호기로서 TBS기 또는 에테르). 화학식 (XXV)의 화합물에서의 시아노 또는 아미드 잔기의 환원을 적절한 환원제, 예컨대 LAH 또는 당업자들에게 알려진 다른 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 일련의 아미드 커플링 시약, 예컨대 NMM/이소부틸클로로포르메이트, EDAC/HOBT 또는 문헌 ["The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2nd Ed., Bodanszy, Miklos, 1993)]에 기재된 기타 시약의 존재 하에 산과 반응시켜, 얻어진 아민 중간체 (XXVI)의 아실화를 수행하여, 아미드 중간체 (XXVII)을 수득할 수 있다. 별법으로, 적절한 염기, 예컨대 DIEA 또는 TEA의 존재 하에 화학식 (XXVI)의 화합물과 산염화물 (XVI)의 반응으로부터 아미드 (XXVII)을 제조할 수 있다. 승온에서의 (XXVII)과 POCl3와의 반응으로부터 이미다졸로피리딘 (XXVIII)의 형성을 달성할 수 있다. 별법으로, 통상적인 절차 또는 마이크로웨이브 반응기 중 하나 하에 승온에서 아세트산의 존재 하에 (XXVII)로부터 이미다졸로피리딘 (XXVIII)의 형성 또한 달성할 수 있다. 추가적으로, 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 (XXVII)과 Ph3PCl2와의 반응으로부터, 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 이미다졸로피리딘 (XXVIII)의 형성을 달성할 수 있다. 존재하는 경우, 보호기를 화합물 (XXVII)로부터 제거하여, 화학식 (XXIX)의 화합물을 제공할 수 있다 (여러 보호기의 예 및 그의 제거 조건에 대해서는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' Greene at al., John Wiley and Sons Inc., 1991] 참조). 반응식 I 내지 IV에 기재된 반응을 사용하거나 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 화합물 (IH)의 형성을 달성할 수 있다. R4a가 관능기, 예컨대 시아노 또는 아릴기인 경우, 화합물 (XXVIII)의 처리로부터 상기 화합물을 제조하여, 브로모 중간체를 얻고 (문헌 [D. Davey, et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1337-1342] 참조), 이어서 Pd-촉매화 커플링 반응하여 (문헌 [H. G. Selnick, et al. Syn. Commun. 1995, 25, 3255-3261] 및 [Suzuki, et al. Syn. Commun. 1981, 11, 513-519] 참조), 화합물 (XXVIII_A)을 얻을 수 있거나, 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 존재하는 경우, 보호기를 화합물 (XXVIII_A)로부터 제거하여, 화학식 (XXIX_A)의 화합물을 제공할 수 있다 (여러 보호기의 예 및 그의 제거 조건에 대해서는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' Greene at al., John Wiley and Sons Inc., 1991] 참조). 반응식 I 내지 IV에 기재된 반응을 사용하거나 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 화합물 (IH)의 형성을 달성할 수 있다.
Figure 112008001388361-PCT00022
반응식 VIII은 화학식 (IJ)의 화합물의 제조 방법을 기재한다 (화학식 I의 화합물의 부분집합; 식 중, Z는 1,2,3-트리아졸로피리딘기임). 브로모피리딘 중간체 (XXX)은 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 후속 반응에서의 보다 양호한 관능기 상용성을 위해 중간체 (XXX)에 대해 적절한 보호기 (PG)를 사용할 수 있다 (예를 들어, 알콜에 대한 보호기로서 TBS기 또는 에테르). 화학식 (XXX)의 화합물을 n-BuLi로 처리하고, 이어서 화합물 (XXXI)을 첨가하여, 케톤 중간체 (XXXII)를 제공할 수 있다. 모르폴린의 존재 하에 화합물 (XXXII)와 벤젠술포노히드라지드의 반응 (문헌 [Tetrahedron, 1997, 53, 8257-8268] 참조) 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 1,2,3-트리아졸로피리딘 (XXXIII)의 형성을 달성할 수 있다. 존재하는 경우, 보호기를 화합물 (XXXIII)로부터 제거하여, 화학식 (XXXIV)의 화합물을 제공할 수 있다 (여러 보호기의 예 및 그의 제거 조건에 대해서는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' Greene at al., John Wiley and Sons Inc., 1991] 참조). 화합물 (IJ)의 형성은 반응식 I 내지 IV에 기재된 반응을 사용하거나 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 달성될 수 있다.
Figure 112008001388361-PCT00023
반응식 IX는 화학식 (IK)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 부분집합; 식 중, Z는 벤조트리아졸기)의 제조 방법을 기재한다. 중간체 (XXXV)는 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 후속 반응에서의 보다 양호한 관능기 상용성을 위해 중간체 (XXXV)에 대해 적절한 보호기 (PG)를 사용할 수 있다 (예를 들어, 알콜에 대한 보호기로서 TBS기 또는 에테르). 승온에서의 화합물 (XXXV)와 아민 (XXXVI)과의 친핵성 방향족 치환 반응으로부터, 또는 팔라듐 매개된 N-아릴화에 의해 (문헌 [J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157] 참조), 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 중간체 (XXXVII)을 얻을 수 있다. 화합물 (XXXVII)에서의 니트로기의 환원을 HCl 중 Pd-C 촉매 또는 Zn 분말의 존재 하에 적절한 환원제, 예컨대 수소로 수행하여, 중간체 (XXXVIII)을 제공할 수 있다. 산의 존재 하에 화합물 (XXXVIII)을 아질산나트륨으로 처리하여, 화학식 (XXXIX)의 벤조트리아졸 중간체를 제공한다 (문헌 [J. Med. Chem.,1990, 33, 2343-2357] 참조). 별법으로, 3-메틸-1-니트로부탄의 존재 하에 아닐린 (XXXX)과 아지드 (XXXXI)과의 반응으로부터 벤조트리아졸 중간체 (XXXIX)를 얻을 수 있다 (문헌 [J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 2733-2739] 참조). 존재하는 경우, 보호기를 화합물 (XXXIX)로부터 제거하여, 화학식 (XXXXII)의 화합물을 제공할 수 있다 (여러 보호기의 예 및 그의 제거 조건에 대해서는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' Greene at al., John Wiley and Sons Inc., 1991] 참조). 반응식 I 내지 IV에 기재된 반응을 사용하거나 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 화합물 (IK)의 형성을 달성할 수 있다.
Figure 112008001388361-PCT00024
반응식 X은 화학식 (IL)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 부분집합; 식 중, Z는 트리아졸로피리다진기임)의 제조 방법을 기재한다. 화학식 (XXXXIII)의 중간체는 시판되거나, 문헌에서 알려진 방법 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 후속 반응에서의 보다 양호한 관능기 상용성을 위해 화학식 (XXXXIII)의 중간체에 대해 적절한 보호기 (PG)를 사용할 수 있다. 중간체 (XXXXIII)을 POCl3로 처리하여, 클로로피리다진 중간체 (XXXXIV)를 제공한다. 승온에서 화합물 (XXXXIV)과 히드라진과의 반응을 수행하여, 중간체 (XXXXV)를 제공할 수 있다. 적절한 세트의 아미드 커플링 시약, 예컨대 NMM/이소부틸클로로포르메이트, EDAC/HOBT 또는 문헌 ["The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2nd Ed., Bodanszy, Miklos, 1993)]에 기재된 기타 시약을 사용하여 중간체 (XXXXV)를 산 (XV)와 함께 아실화하여, 히드라지드 중간체 (XXXXVI)을 수득한다. 별법으 로, 적절한 염기, 예컨대 DIEA 또는 TEA의 존재 하에 화합물 (XXXXV)와 산염화물 (XVI)과의 반응으로부터 히드라지드 (XXXXVI)을 제조할 수 있다. 또한, 승온에서의 (XXXXVI)과 POCl3와의 반응으로부터 트리아졸로피리다진 (XXXXVII)의 형성을 달성할 수 있다. 별법으로, 통상적인 절차 또는 마이크로웨이브 반응기 중 하나 하에 승온에서 아세트산의 존재 하에 (XXXXVI)으로부터 트리아졸로피리다진 (XXXXVII)의 형성 또한 달성할 수 있다. 추가적으로, 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 (XXXXVI)과 Ph3PCl2와의 반응으로부터, 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 트리아졸로피리다진 (XXXXVII)의 형성을 달성할 수 있다. 존재하는 경우, 보호기를 화합물 (XXXXVII)로부터 제거하여, 중간체 (XXXXVIII)을 제공할 수 있다 (여러 보호기의 예 및 그의 제거 조건에 대해서는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' Greene at al., John Wiley and Sons Inc., 1991] 참조). 반응식 I 내지 IV에 기재된 반응을 사용하거나 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 화합물 (IL)의 형성을 달성할 수 있다.
보다 양호한 반응 상용성을 위해 반응식 I 내지 X에 기재된 화합물 및/또는 관능기 (예를 들어, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R3, R3a, R3b, R4, 및 L)에 대해 적절한 보호기를 사용할 수 있다. 존재하는 경우, 보호기를 제거하여 목적 화합물을 제공할 수 있다. 여러 보호기의 예 및 그의 제거 조건에 대해서는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene at al., John Wiley and Sons Inc., 1991]을 참조한다.
<용도 및 조합물>
A. 용도
본 발명의 화합물은 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 억제제로서 활성을 가지며, 이에 따라 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 활성과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 억제를 통해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 글루코코르티코이드 생성의 억제 또는 조절에 사용될 수 있으며, 이에 의해 코르티손 또는 코르티솔 생성을 방해 또는 조절할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련된 상태, 당뇨병 관련된 미세혈관 합병증, 당뇨병 관련된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사성 증후군 및 그의 구성 상태, 염증성 질환 및 기타 질병의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 비제한적으로 비롯한 여러 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 내당력 손상, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 지연된 상처 치유, 아테롬성 동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행), 이상 심장 기능, 심근 허혈, 뇌졸중, 대사성 증후군, 고혈압, 비만증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 비-심장 허혈, 감염, 암, 혈관 재협착, 췌장염, 신경변성 질환, 지질 장애, 인지 손상 및 치매, 골 질환, HTV 프로테아제 관련된 지방이영양증, 녹내장 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염의 예방, 억제 또는 치료에 사용될 수 있다고 여겨진다.
대사성 증후군 또는 "증후군 X"는 문헌 [Ford, et al., J. Am. Med. Assoc. 2002, 287, 356-359] 및 [Arbeeny, et al., Curr. Med. Chem. -Imm., Endoc. & Metab. Agents 2001, 1, 1-24]에 기재되어 있다.
B. 조합물
본 발명에는 그의 범주 내에 활성 성분으로서 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이 포함된다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 함께, 또는 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 항당뇨제 또는 기타 제약상 활성 물질과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 기타 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제, 또는 항당뇨제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신장병증제, 항아테롬성 동맥경화증제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지질혈증제, 항고지질혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕 억제제, 기억 강화제, 인지 촉진제 및 항염증제를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 1종 이상의 기타 적합한 치료제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항당뇨제의 예에는 인슐린 및 인슐린 유사체: LysPro 인슐린, 인슐린을 포함하는 흡입용 제제; 글루카곤-유사 펩티드; 술포닐우레아 및 유사체: 클로로프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 레파글리니드, 메글리티니드; 비구아니드: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민; 알파2-길항제 및 이미다졸린: 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산; 기타 인슐린 분비촉진제: 리노글리리드, 인슐리노트로핀, 엑센딘-4, BTS-67582, A-4166; 티아졸리딘디온: 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존; PPAR-감마 효능제; PPAR-알파 효능제; PPAR 알파/감마 이중 효능제; SGLT2 억제제; 디펩티딜 펩티다아제-IV (DPP4) 억제제; 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제; 알도스 환원효소 억제제; RXR 효능제: JTT-501, MCC-555, MX-6054, DRF2593, GI-262570, KRP-297, LG100268; 지방산 산화 억제제: 클로목시르, 에토목시르; α-글루코시다제 억제제: 프레코즈, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, MDL-25,637, 캐미글리보스, MDL-73,945; 베타-효능제: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243, TAK-667, AZ40140; 포스포디에스테라제 억제제, cAMP 및 cGMP형 둘 모두: 실데나필, L686398: L-386,398; 아밀린 길항제: 프람린티드, AC-137; 리폭시게나제 억제제: 마소프로칼; 소마토스타틴 유사체: BM-23014, 세글리티드, 옥트레오티드; 글루카곤 길항제: BAY 276-9955; 인슐린 시그날링 효능제, 인슐린 흥분제, PTP1B 억제제: L-783281, TER17411, TER17529; 글루코스신합성 억제제: GP3034; 소마토스타틴 유사체 및 길항제; 항지질분해제: 니코틴산, 아시피목스, WAG 994; 글루코스 수송 자극제: BM-130795; 글루코스 신타제 키나제 억제제: 염화리튬, CT98014, CT98023; 및 갈라닌 수용체 효능제가 포함된다.
기타 적합한 티아졸리딘디온에는 미쯔비시 (Mitsubishi)의 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시됨), 글락소-웰컴 (Glaxo-Wellcome)의 GL-262570, 엔글리타존 (CP-68722, 화이자 (Pfizer)) 또는 다르글리타존 (CP-86325, 화이자), 이사글리타존 (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (머크 (Merck)), R-119702 (산쿄 (Sankyo)/WL), NN-2344 (닥터 레디 (Dr. Reddy)/NN) 또는 YM-440 (야마노우찌 (Yamanouchi))이 포함된다.
적합한 PPAR 알파/감마 이중 효능제에는 AR-HO39242 (아스트라/제네카 (Astra/Zeneca)), GW-409544 (글락소-웰컴), KRP297 (쿄린 (Kyorin) 머크), 및 또한 그의 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998)] 및 WO 01/21602에 개시된 것들이 포함되며, 상기 문헌에서 설명된 것과 같은 투여량을 사용하고, 바람직하다고 지정된 이러한 화합물이 본원에서 사용하기에 바람직하다.
또한, 적합한 알파2 길항제에는 WO 00/59506에서 기재된 것들이 포함되며, 상기 문헌에서 설명된 것과 같은 투여량을 사용한다.
적합한 SGLT2 억제제에는 T-1095, 플로리진, WAY-123783 및 WO 01/27128에 개시된 것들이 포함된다.
적합한 DPP4 억제제에는 삭사글립탄, 시타글립탄, 빌다글립탄 및 데나글립탄 이 포함된다.
적합한 알도스 환원효소 억제제에는 WO 99/26659에 개시된 것들이 포함된다.
적합한 메글리티니드에는 나테글리니드 (노파르티스 (Novartis)) 또는 KAD1229 (PF/키세이 (Kissei))가 포함된다.
GLP-1 수용체 효능제의 예에는 엑세나티드 (Byetta™), NN2211 (리라글루티드, 노보 노르디스크 (Novo Nordisk)), AVEOO10 (사노피-아벤티스 (Sanofi-Aventis)), R1583 (로체/입센 (Roche/Ipsen)), SUN E7001 (다이이찌/샌토리 (Daiichi/Santory)), GSK-716155 (GSK/휴먼 게놈 사이언즈 (Human Genome Sciences) 및 엑센딘-4 (PC-DAC™)이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 기타 항당뇨제에는 에르고셋 및 D-카이로이노시톨이 포함된다.
적합한 항허혈제에는 문헌 [Physician's Desk Reference]에 기재된 것들 및 WO 99/43663에 개시된 것들을 비롯한 NHE 억제제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 지질 강하제의 예에는 1종 이상의 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 공동수송체 억제제, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 담즙산 격리제, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414 (화이자)), 및/또는 니코틴산 및 그의 유도체가 포함된다.
상기 기재된 것과 같이 사용될 수 있는 MTP 억제제에는 미국 특허 제5,595,872호, 동 제5,739,135호, 동 제5,712,279호, 동 제5,760,246호, 동 제5,827,875호, 동 제5,885,983호 및 동 제5,962,440호에 개시된 것들이 포함된다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있는 HMG CoA 환원효소 억제제에는 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 것과 같은 메바스타틴 및 관련된 화합물, 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 것과 같은 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 프라바스타틴 및 관련된 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시된 것과 같은 심바스타틴 및 관련된 화합물이 포함된다. 본원에서 사용될 수 있는 기타 HMG CoA 환원효소 억제제에는 미국 특허 제5,354,772호에 개시된 플루바스타틴; 미국 특허 제5,006,530호 및 동 제5,177,080호에 개시된 것과 같은 세리바스타틴; 미국 특허 제4,681,893호, 동 제5,273,995호, 동 제5,385,929호 및 동 제5,686,104호에 개시된 것과 같은 아토르바스타틴; 미국 특허 제5,011,930호에 개시된 것과 같은 아타바스타틴 (닛산 (Nissan)/산쿄의 니스바스타틴 (NK-104)); 미국 특허 제5,260,440호에 개시된 것과 같은 비사스타틴 (시오노기 (Shionogi)-아스트라/제네카 (ZD-4522))이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 혈중 지질 저하제는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 ZD-4522이다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있는 피브르산 유도체에는 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트 및 클리노피브레이트 등, 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 것과 같은 프로부콜 및 관련된 화합물 (페노피브레이트 및 겜피브로질이 바람직함), 담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스 (Secholex®), 폴리섹시드 (Policexide®)), 및 또한 리포스타빌 (론-플랑크 (Rhone-Poulenc)), 에이사이 (Eisai) E-5050 (N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로립스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC, 로체), 아미노시클로덱스트린 (다나베 세이요꾸 (Tanabe Seiyoku)), 아지노모또 (Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드 (스미또모 (Sumitomo)), 산도즈 (Sandoz) 58-035, 어메리칸 시안아미드 (American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환된 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 예컨대 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 예컨대 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 4급 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨, 및 기타 알려진 혈청 콜레스테롤 강하제가 포함된다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있는 ACAT 억제제에는 문헌 [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)], ["The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85], ["The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30], ["RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50], ["ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.], [Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.], ["ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25], ["Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.)]에 개시된 것들이 포함된다.
혈중 지질 저하제는 LDL 수용체 활성의 상향조절제, 예컨대 MD-700 (다이쇼 파마슈티칼 코. 엘티디 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)) 및 LY295427 (일라이 릴리 (Eli Lilly))일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 콜레스테롤 흡수 억제제의 예에 는 이제티미브 (제티아 (Zetia®))가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 회장 Na+/담즙산 공동수송체 억제제의 예에는 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시된 것과 같은 화합물이 포함된다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있는 리폭시게나제 억제제에는 WO 97/12615에 개시된 것과 같은 15-리폭시게나제 (15-LO) 억제제, 예컨대 벤즈이미다졸 유도체, WO 97/12613에 개시된 것과 같은 15-LO 억제제, WO 96/38144에 개시된 것과 같은 이소티아졸론, 및 문헌 [Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 [Cornicelli et al, "15-lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20]에 개시된 것과 같은 15-LO 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항고혈압제의 예에는 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L형 및 T형; 예를 들어 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크 린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤), 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌), ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁스센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 동 제6,043,265호에 개시된 화합물), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제; 예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 및 니트레이트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항비만제의 예에는 칸나비노이드 수용체 1 길항제 또는 역 효능제, 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 약물 및/또는 식욕 감퇴제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 임의로 사용할 수 있는 칸나비노이드 수용체 1 길항제 및 역 효능제에는 리모나반트, SLV 319, CP-945598 (화이자), SR-147778 (사노피-아벤티스), MK0364 (머크) 및 문헌 [D. L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452]에서 논의된 것들이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 임의로 사용할 수 있는 베타 3 아드레날린성 효능제에는 AJ9677 (다께다/다이니뽄 (Takeda/Dainippon)), L750355 (머크) 또는 CP331648 (화이자), 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제 5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시된 것과 같은 기타 알려진 베타 3 효능제가 포함되며, AJ9677, L750,355 및 CP331648이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 함께 임의로 사용할 수 있는 리파제 억제제의 예에는 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리자임 (Alizyme))가 포함되며, 오를리스타트가 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 함께 임의로 사용할 수 있는 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제 및/또는 조절제는 시부트라민, 토피라메이트 (존슨 & 존슨 (Johnson & Johnson)), APD-356 (아레나 (Arena)) 또는 악소킨 (레게네론 (Regeneron))일 수 있으며, 시부트라민 및 APD-356이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 함께 임의로 사용할 수 있는 갑상선 수용체 베타 화합물의 예에는 갑상선 수용체 리간드, 예컨대 WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (카로바이오 (KaroBio)) 및 WO 00/039077 (카로바이오)에 개시된 것들이 포함되며, 카로바이오 출원의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 함께 임의로 사용할 수 있는 식욕 감퇴제에는 덱스암페타민, 펜터민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌이 포함되며, 덱스암페타민이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 기타 화합물에는 CCK 수용체 효능제 (예를 들어, SR-27895B), MCHR1 길항제 (예를 들어, GSK 856464), 갈라닌 수용체 길항제, MCR-4 길항제 (예를 들어, HP-228), 렙틴 또는 유사체, 우로코르틴 유사체, CRF 길항제 및 CRF 결합 단백질 (예를 들어, RU-486, 우로코르틴)이 포함된 다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 레야타즈 (Reyataz®) 및 칼레트라 (Kaletra®)를 비제한적으로 비롯한 HIV 프로테아제 억제제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 기억 강화제, 항치매제 또는 인지 촉진제의 예에는 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴, 타크린, 메트리포네이트, 무스카린, 크사노멜린, 데프레닐 및 피조스티그민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항염증제의 예에는 프레드니손, 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타인, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 술린닥, 인터페론 알파, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타존, 플루카티손, 베타메타손, 히드로코르티손 및 베클로메타손이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 특허 및 특허 출원은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하는 경우, 상기 다른 치료제는 상기 설명한 특허 또는 당업자들에 의해 달리 측정된 것과 같이, 예를 들어 문헌 [hysician's Desk Reference]에서 나타낸 양으로 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비독성의 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 투여 형태로 임의의 적합한 방법, 예를 들어 경구, 예컨대 정재, 캡슐제, 입제 또는 산제 형태; 설하; 구강내; 비경구, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또 는 장내 주사, 또는 주입 기법 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액제 또는 현탁액제); 예컨대 흡입 분무에 의한 코 점막으로의 투여를 비롯한 비내; 국소, 예컨대 크림 또는 연고 형태; 또는 직장내, 예컨대 좌약제 형태에 의해 본원에서 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다.
당뇨병 및 관련된 질환을 치료하기 위한 본 발명의 방법의 수행에서, 제약 비히클 또는 희석제와 함께 다른 항당뇨제 및/또는 항고지질혈증제의 존재 또는 부재 하에 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 사용할 것이다. 제약 조성물은 통상적인 고형 또는 액상 비히클 또는 희석제, 및 바람직한 투여 방식에 적절한 형태의 제약 첨가제, 예컨대 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 결합제 등을 사용하여 제제화될 수 있다. 화합물을 예를 들어 정제, 캡슐제, 비드, 입제 또는 산제 형태로 경구 경로를 통해 인간, 원숭이, 개 등을 비롯한 포유동물 환자에 투여할 수 있다. 성인에 대한 용량은 바람직하게는 1일 당 1 내지 2000 mg이며, 이를 단일 용량, 또는 1일 당 1 내지 4회 개별 용량 형태로 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐제는 화학식 I의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (15 mg)를 함유한다. 혼합물을 60 메시 체에 통과시키고, 제1 젤라틴 캡슐내에 패키징하였다.
전형적인 주사용 제제는 화학식 I의 화합물 250 mg을 바이알에 무균적으로 두고, 무균적으로 동결 건조시키고, 밀봉시켜 제조한다. 사용하기 위하여, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여, 주사용 제제를 제조한다.
11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 활성에 대한 분석
재조합 인간 11베타-HSD1의 시험관내 억제를 하기와 같이 측정하였다.
재조합 인간 11베타-HSD1을 HEK 293 EBNA 세포에서 안정적으로 발현하였다. 세포를 MEM 비필수 아미노산, L-글루타민, 하이그로마이신 B (200 ug/ml) 및 G418 (200 ug/ml)을 함유하는 DMEM (고 글루코스)에서 성장시켰다. 세포 펠렛을 균질화시키고, 마이크로솜 분획물을 분별 원심분리에 의해 얻었다. 발현된 마이크로솜에 대한 11베타-HSD1을 섬광 근접 분석 (SPA)에 대한 효소 공급원으로서 사용하였다. 원하는 농도에서의 시험 화합물을 96-웰 옵티플레이트 (OptiPlate)에서 마이크로솜 효소 12.5 μg, 250 nM [3H]-코르티손, 500 μM NADPH, 50 mM MES, pH 6.5 및 5 mM EDTA와 함께 실온에서 인큐베이션하였다. 18β-글리세르헨트산 (18β-glycerrhentic acid)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. SPA 시약 혼합물 (YSi 항래빗 IgG, 50 mM 트리스 중 항코르티솔 항체, pH 8.0, 1％ CHAPS 및 1％ 글리세롤 함유)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 추가로 인큐베이션하고, 탑카운트 (TopCount)에서 계수하였다. IC50 (코르티솔 형성의 50％ 억제에 필요한 화합물의 농도)을 XLfit을 사용하여 측정하였다.
일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물, 특히 하기 실시예에 개시된 특정 화합물은 10 μM, 바람직하게는 5 μM, 보다 바람직하게는 3 μM과 동일한 농도에서 또는 보다 강력하게 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 촉매적 활성을 억제한다고 확인되었으며, 이에 의해 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 특히 유효한 억제제로서 본 발명의 화합물을 입증한다. 효능은 억제 상수 (Ki 값) 또는 IC50 (50％ 억제 농도) 값 중 하나로서 계산 및 표현될 수 있으며, 상기 기재된 분석 시스템을 사용하여 측정된 활성을 의미한다.
하기 작업 실시예는 본 발명의 몇몇 바람직한 실시양태를 보다 양호하게 예시하지만, 제한하지는 않는다.
일반
용어 HPLC는 하기 방법 중 하나를 갖는 시마주 (Shimadzu) 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
방법 A: 4 mL/분 유속 및 1분 유지를 갖는 0 내지 100％ 용매 B [90％ MeOH:10％ H2O:0.2％ H3PO4] 및 100 내지 0％ 용매 A [10％ MeOH:90％ H2O:0.2％ H3PO4]의 4분 구배를 사용하는 YMC 또는 페노메넥스 (Phenomenex) C18 5 마이크로미터 4.6×50 mm 컬럼, 220 nm에서의 자외선 (UV) 검출기 세트
방법 B: 페노메넥스 S5 ODS 4.6×30 mm 컬럼, 2분에 걸쳐 0 내지 100％ B/A 구배 용리 (용매 A = 0.1％ TFA를 함유하는 10％ MeOH/H2O, 용매 B = 0.1％ TFA를 함유하는 90％ MeOH/H2O), 유속 5 mL/분, 220 nm에서의 UV 검출.
방법 C: YMC S7 ODS 3.0×50 mm 컬럼, 2분에 걸쳐 0 내지 100％ B/A 구배 용리 (용매 A = 0.1％ TFA를 함유하는 10％ MeOH/H2O, 용매 B = 0.1％ TFA를 함유하는 90％ MeOH/H2O), 유속 5 mL/분, 220 nm에서의 UV 검출.
용어 정제용 HPLC는 용매 A (10％ MeOH/90％ H2O/0.2％ TFA) 및 용매 B (90％ MeOH/10％ H2O/0.2％ TFA)의 혼합물을 사용하는 자동화된 시마주 HPLC 시스템을 의미한다. 정제용 컬럼을 YMC 또는 페노메넥스 ODS C18 5 마이크로미터 수지 또는 등가물로 패키징하였다.
약어
하기 약어를 실시예 및 본원의 다른 부분에서 사용하였다.
Ph = 페닐
Bn = 벤질
i-Bu = 이소-부틸
Me = 메틸
Et = 에틸
Pr = 프로필
Bu = 부틸
AIBN = 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
Boc 또는 BOC = tert-부톡시카르보닐
Cbz = 카르보벤질옥시 또는 카르보벤즈옥시 또는 벤질옥시카르보닐
DCM = 디클로로메탄
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMA = N,N-디메틸아세틸아미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EtOAc = 에틸 아세테이트
EDAC = 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카르보디이미드 히드로클로라이드 (또는 1-[(3-(디메틸)아미노)프로필])-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)
FMOC = 플루오레닐메톡시카르보닐
HOAc 또는 AcOH = 아세트산
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
LAH = 리튬 수소화알루미늄
mCPBA = 3-클로로퍼옥시벤조산
NMM = N-메틸 모르폴린
NBS = N-브로모숙신이미드
n-BuLi = n-부틸리튬
Oxone® = 모노퍼술페이트
Pd/C = 탄소상 팔라듐
PtO2 = 산화백금
PyBOP 시약 = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
SOCl2 = 티오닐 클로라이드
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBS = tert-부틸디메틸실릴
TMS = 트리메틸실릴
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
equiv = 당량
min = 분
h 또는 hr = 시간
L = 리터
mL = 밀리리터
μL = 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
RT = 실온
sat 또는 sat'd = 포화
aq. = 수성
TLC = 박층 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC Rt = HPLC 체류 시간
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석
MS 또는 Mass Spec = 질량 분석
NMR = 핵 자기 공명
mp = 융점
실시예 1
3- 시클로헵틸 -8-((2,6- 디클로로페녹시 ) 메틸 )H- 이미다조[1,5-α]피리딘
Figure 112008001388361-PCT00025
화합물 1A: 3-( 브로모메틸 ) 피콜리노니트릴
Figure 112008001388361-PCT00026
사염화탄소 20 mL 중 3-메틸피콜리노니트릴 (660 mg, 5.6 mmol)의 용액에 NBS (1 g, 5.6 mmol) 및 디벤조일 퍼옥시드 (200 mg, 0.83 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 물질을 제공하였다. 조질의 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 담황색 오일로서 화합물 1A를 제공하였다 (510 mg, 46％). HPLC Rt (방법 A): 1.72분. LC/MS (m/z) = 197 (M+H)+.
화합물 1B: 3-((2,6- 디클로로페녹시 ) 메틸 ) 피콜리노니트릴
Figure 112008001388361-PCT00027
무수 아세톤 5 mL 중 2,6-디클로로페놀 (620 mg, 3.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (520 mg, 3.8 mmol) 및 화합물 1A (500 mg, 2.54 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얻어진 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공 하에 여액으로부터 제거하여, 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 물질을 제공하였다. 조질의 물질을 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체로서 화합물 1B를 제공 하였다 (530 mg, 50％). HPLC Rt (방법 A): 3.23분. LC/MS (m/z) = 279 (M+H)+ 및 301 (M+Na)+.
화합물 1C: (3-((2,6- 디클로로페녹시 ) 메틸 )피리딘-2-일) 메탄아민
Figure 112008001388361-PCT00028
무수 THF 4 mL 중 화합물 1B (500 mg, 1.8 mmol)의 용액에 LAH (1.8 mL, 1.8 mmol, THF 중 1 M)를 질소 하에 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서 화합물 1C를 제공하였다 (500 mg). HPLC Rt (방법 A): 2.43분. LC/MS (m/z) = 283 (M+H)+.
화합물 1D: N-((3-((2,6- 디클로로페녹시 ) 메틸 )피리딘-2-일) 메틸 ) 시클로헵탄 -카르복스아미드
Figure 112008001388361-PCT00029
무수 THF 3 mL 중 시클로헵탄카르복실산 (255 mg, 1.8 mmol)의 용액에 NMM (0.24 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.285 mL, 2.2 mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 시간 이후, THF 2 mL 중 화합물 1C (500 mg, 이전 단계)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 조질의 물질을 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 황색 고체로서 화합물 1D를 제공하였다 (50 mg, 7％). HPLC Rt (방법 A): 3.56분. LC/MS (m/z) = 407 (M+H)+.
실시예 1
무수 톨루엔 2 mL 중 화합물 1D (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 POCl3 (23 μL, 0.25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여, 무색 오일로서 실시예 1을 제공하였다 (43 mg, 66％).
Figure 112008001388361-PCT00030
실시예 2
3- 시클로헵틸 -8-((2,6- 디클로로페녹시 ) 메틸 )H- 이미다조[1,2-α]피리딘
Figure 112008001388361-PCT00031
화합물 2A: 2- 브로모 -1- 시클로헵틸에타논
Figure 112008001388361-PCT00032
디클로로메탄 5 mL 중 시클로헵탄카르복실산 (1.5 g, 10.5 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (10.5 mL, 21 mmol, 디클로로메탄 중 2 M)를 첨가하고, 이어서 DMF 수 방울을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켜, 오일을 수득하였다. 오일을 무수 THF 10 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 디아조메탄 용액 (6.8 mL, 13.6 mmol, 디에틸 에테르 중 2 M)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가의 완료시까지, 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 상기 기간의 종료시, 48％ HBr 수용액 (2.4 mL, 80.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 20％ 수성 탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 조질의 물질을 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크 로마토그래피를 통해 정제하여, 담황색 오일로서 화합물 2A를 제공하였다 (1 g, 43％). HPLC Rt (방법 A): 3.27분. LC/MS (m/z) = 219 (M+H)+ 및 241 (M+Na)+.
화합물 2B: (3- 시클로헵틸 H- 이미다조[1,2-α]피리딘 -8-일)메탄올
Figure 112008001388361-PCT00033
무수 에탄올 5 mL 중 (2-아미노피리딘-3-일)메탄올 (185 mg, 1.5 mmol)의 용액에 화합물 2A (250 mg, 1.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이후 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 조질의 물질을 헥산 중 30 내지 50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체로서 화합물 2B를 제공하였다 (160 mg, 57％). HPLC Rt (방법 A): 1.76분. LC/MS (m/z) = 245 (M+H)+.
실시예 2
무수 THF 2 mL 중 화합물 2B (73 mg, 0.3 mmol)의 용액에 2,6-디클로로페놀 (98 mg, 0.6 mmol), 트리페닐포스핀 (157 mg, 0.6 mmol) 및 DEAD (105 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 농축된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피, 이어서 정제용 HPLC를 통해 정제하여, 담황색 오일로서 실시예 2를 수득하였다 (56 mg, 37％).
Figure 112008001388361-PCT00034
실시예 3
3- 시클로헵틸 -7-((2,6- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-[1,2,3] 트리아졸로 [1,5-α]피리딘
Figure 112008001388361-PCT00035
화합물 3A: (6- 브로모피리딘 -2-일)( 시클로헵틸 ) 메타논
Figure 112008001388361-PCT00036
건조 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF 30 mL를 첨가하였다. 플라스크를 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (16.9 mL, 42.2 mmol, 헥산 중 2.5 N)을 플라스크에 한꺼번에 첨가하였다. THF 70 mL 중 2,6-디브로모피리딘 (10 g, 42.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 적하 깔때기를 통해 서서히 첨가하여, 암녹색 용액을 제공하였다. 첨가의 완료시까지, 혼합물을 추가로 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 암녹색 용액에 시클로헵틸니트릴을 1시간에 걸쳐 -78℃에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 소정의 온도에서 1회, 6 N HCl 용액 (55 mL, 330 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1 N NaOH의 첨가에 의해 염기성으로 만들었다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 조질의 물질을 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 황색 오일로서 화합물 3A를 제공하였다 (6.8 g, 57％). HPLC Rt (방법 A): 4.09분. LC/MS (m/z) = 283 (M+H)+.
화합물 3B: (Z)-N'-((6- 브로모피리딘 -2-일)( 시클로헵틸 )메틸렌)-4- 메틸벤젠술포노히드라지드
Figure 112008001388361-PCT00037
가온 메탄올 25 mL 중 p-톨루일술폰히드라지드 (3.7 g, 19.85 mmol)의 용액에 메탄올 2 mL 중 화합물 3A (5.6 g, 19.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여, 균질화되는 것을 보장하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 50℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼 합물에 물 15 mL를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 60℃로 가온시키고, 용해를 수행하였다. 화합물 3B (7.5 g, 84％)를 용액으로부터 재결정화하여, 시스 및 트랜스 이성질체 둘 모두를 함유하는 백색 분말을 얻었다. HPLC Rt (방법 A): 3.93, 4.03분. LCMS (m/z) = 450 (M+H)+.
화합물 3C: 7- 브로모 -3- 시클로헵틸 -[1,2,3] 트리아졸로 [1,5-α]피리딘
Figure 112008001388361-PCT00038
화합물 3B (5.5 g, 12.21 mmol)의 용액을 95℃에서 40분 동안 모르폴린 20 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색 오일로서 화합물 3C (710 mg, 20％)를 제공하였다. HPLC Rt (방법 A): 3.47분. LC/MS (m/z) = 294 (M+H)+.
화합물 3D: 메틸 3- 시클로헵틸 -[1,2,3] 트리아졸로 [1,5-α]피리딘-7- 카르복실레이트
Figure 112008001388361-PCT00039
화합물 3C (270 mg, 0.92 mmol), 팔라듐 아세테이트 (103 mg, 0.46 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (152 mg, 0.368 mmol), DBU (168 mg, 1.104 mmol), 메탄올 (2.5 mL) 및 DMF (2.5 mL)를 밀봉된 강철 오토클레이브 용기에서 합쳤다. 이후 오토클레이브 용기를 일산화탄소 렉쳐 보틀 (lecture bottle)과 연결시켰다. 용기를 일산화탄소 기체로 70 psi까지 충전하고, 85℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 용액을 여과하여 제거하였다. 여액을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 조질의 물질을 헥산 중 10 내지 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색 오일로서 화합물 3D를 제공하였다 (188 mg, 75％). HPLC Rt (방법 A): 3.30분. LC/MS (m/z) = 274 (M+H)+.
화합물 3E: (3- 시클로헵틸 -[1,2,3] 트리아졸로 [1,5-α]피리딘-7-일)메탄올
Figure 112008001388361-PCT00040
메탄올 5 mL 중 화합물 3D (185 mg, 0.68 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 NaBH4 (154 mg, 4.06 mmol)로 처리하였다. 반응 플라스크는 고온이 되었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 조질의 물질을 헥산 중 20 내지 50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 분말로서 화합물 3E를 제공하였다 (123 mg, 74 ％). HPLC Rt (방법 A): 3.19분. LC/MS (m/z) = 246 (M+H)+.
실시예 3
화합물 2B로부터 실시예 2의 제조에 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 3E로부터 실시예 3 (66 mg, 92％, 백색 분말)을 제조하였다.
Figure 112008001388361-PCT00041
실시예 4
1- 시클로헵틸 -4-((2,6- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure 112008001388361-PCT00042
화합물 4A: 아지도시클로헵탄
Figure 112008001388361-PCT00043
THF 30 mL 중 시클로헵틸 브로마이드 (10 g, 56.47 mmol)를 함유하는 2500 mL 둥근 바닥 플라스크에 트리메틸실릴 아지드 (9.76 g, 84.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 THF 중 1.0 N TBAF 용액 (84.7 mL, 84.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 시간 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색 오일로서 화합물 4A를 제공하였다 (7.10 g, 90％).
화합물 4B: 4- 클로로 -1- 시클로헵틸 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure 112008001388361-PCT00044
디클로로에탄 80 mL 중 화합물 4A (3.3 g, 23.4 mmol) 및 아질산이소아밀 (3.14 mL, 23.4 mmol)을 가열 환류시키고, 아세톤 30 mL 중 2-아미노-3-클로로벤조산 (2 g, 11.7 mmol)의 용액을 2시간 내에 적가하였다. 첨가의 완료시까지, 반응 혼합물을 또 다른 2시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 1 N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 1 N NaOH 및 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 조질의 물질을 헥산 중 10 내지 30％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 분말로서 화합물 4B를 제공하였다 (0.6 g, 21％). HPLC Rt (방법 A): 3.48분. LC/MS (m/z) = 250 (M+H)+.
화합물 4C: 1- 시클로헵틸 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -4- 카르복스아미드
Figure 112008001388361-PCT00045
화합물 4B (0.4 g, 1.60 mmol) 및 시안화구리 (0.43 g, 4.80 mmol)를 습윤 1-메틸-2-피롤리디논 5 mL에 현탁하고, 205℃에서 4일 동안 밀봉된 가압 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 이후, 물을 첨가하였다. 얻어진 분말을 여과 관에서 수집하고, 용매 (메탄올, 클로로포름 및 디클로로메탄)의 혼합물에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과 관에 통과시키고, 액체 부분을 감압 하에 농축시켜, 조질의 물질을 제공하였다. 조질의 물질을 헥산 중 10 내지 50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 분말로서 화합물 4C를 제공하였다 (0.13 g, 34％). HPLC Rt (방법 A): 3.08분. LC/MS (m/z) = 259 (M+H)+.
화합물 4D: 1- 시클로헵틸 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -4-카르복실산
Figure 112008001388361-PCT00046
75％ 황산 1 mL 중 화합물 4C (40 mg, 0.155 mmol)의 교반된 용액에 아질산 나트륨 (107 mg, 1.55 mmol) 수용액 0.5 mL를 70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 빙수 5 mL에 붓고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 분말로서 화합물 4D (38 mg, 95％)를 제공하였다. HPLC Rt (방법 A): 3.00분. LC/MS (m/z) = 260 (M+H)+.
화합물 4E : (1- 시클로헵틸 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -4-일)메탄올
Figure 112008001388361-PCT00047
화합물 4D (14 mg, 0.054 mmol)를 THF 1.5 mL에 용해시키고, 실온에서 밤새 THF 중 2 N 보란 디메틸술피드 용액 (0.14 mL, 0.27 mmol)으로 처리하였다. 상기 기간의 종료시, 모든 기체 방출이 중지될 때까지 소형 얼음 조각을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 시간 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 희석된 표백제 용액으로 세척하고, MgSO4 용액에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색 오일로서 화합물 4E를 제공하였다 (9 mg, 68％). HPLC Rt (방법 A): 3.00분. LC/MS (m/z) = 246 (M+H)+.
실시예 4
화합물 2B로부터 실시예 2의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 4E로부터 실시예 4 (8.5 mg, 59％, 백색 분말)를 제조하였다.
Figure 112008001388361-PCT00048
실시예 5 내지 11
다른 적절한 시약과 함께, 실시예 1 내지 4에 기재된 절차에 따라서, 또는 당업자들에게 알려진 다른 유사한 방법에 의해 하기 표 1에서의 실시예 5 내지 11을 합성하였다.
Figure 112008001388361-PCT00049

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 염 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    W-L-Z
    식 중,
    W는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    다르게는, 임의의 2개의 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 함께 융합된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 고리 또는 스피로 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
    L은 결합, O, S, SO, SO2, 알케닐, 시클로알킬, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cSO2이되, 단 W가 페닐인 경우 L은 결합이 아니고;
    R2, R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
    다르게는, 임의의 2개의 R2, R2a, R2b 및 R2c는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 할로겐 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
    Z는 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00050
    R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2b, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치 환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4a는 수소, CN, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R5는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a 또는 SO2R2a이고;
    R6은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이 들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c는 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올이되;
    화학식
    Figure 112008001388361-PCT00051
    을 갖는 화합물을 제외한다:
    상기 화학식에서,
    W는 페닐이며, 상기 페닐은 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환되고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    L은 CH2, O, S 또는 SO2이고;
    R4는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 C3 - 10시클로알킬이며, 이는 할로겐, OH, CN, -NHCOR6, -NHSO2R6, C1 - 6알킬, 퍼할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 퍼할로C1 - 6알콕시, C1 - 10헤테로시클릴, C1 - 10헤테로아릴 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 C1 - 10헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, OH, CN, -NHCOR6, -NHSO2R6, C1 - 6알킬, 퍼할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 퍼할로C1 - 6알콕시, C1 - 10헤테로시클릴, C1 - 10헤테로아릴 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 C1 - 6알킬이며, 이는 할로겐, OH, CN, -NHCOR6, -NHSO2R6, C1 - 6알킬, 퍼할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 퍼할로C1 - 6알콕시, C1 - 10헤테로시클릴, C1 - 10헤테로아릴 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112008001388361-PCT00052
  3. 제1항에 있어서,
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로 아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a 또는 SO2R2a이고;
    R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Z가 하기의 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00053
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a 또는 SO2R2a이고;
    R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    L이 결합, O, S, SO2, CR2R2a, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO 또는 CR2R2aCR2bR2cSO2이고;
    R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00054
    R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2b, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로 아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4a가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a 또는 CO2R2a이고;
    R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    L이 결합, O, S, SO, SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c 또는 SO2NR2CR2aR2b이고;
    R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00055
    R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있 고;
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아 릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    L이 결합, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b 또는 CR2R2aOCR2bR2c이고;
    R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00056
    R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아 릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    W가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 둘 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    L이 결합, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b 또는 CR2R2aOCR2bR2c이고;
    R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00057
    R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이 상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    W가 아릴이며, 이는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환되고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    L이 결합, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b 또는 CR2R2aOCR2bR2c이고;
    R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00058
    R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알 킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    W가 아릴이며, 이는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환되고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    L이 결합, O, S, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO 또는 CR2R2aOCR2bR2c이고;
    R2, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00059
    R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아 릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    W가 페닐이며, 이는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환되고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    L이 O, S, SCH2, OCH2, CH2O 또는 CH2OCH2이고;
    Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00060
    R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R4가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R6이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, -NO2 또는 -CN인 화합물.
  12. 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 염 또는 전구약물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제 치료가 필요한 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법.
    <화학식 I>
    W-L-Z
    식 중,
    W는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    다르게는, 임의의 2개의 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 함께 융합된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 고리 또는 스피로 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
    L은 결합, O, S, SO, SO2, 알케닐, 시클로알킬, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cSO2이되, 단 W가 페닐인 경우 L은 결합이 아니고;
    R2, R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
    다르게는, 임의의 2개의 R2, R2a, R2b 및 R2c는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 할로겐 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
    Z는 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00061
    R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2b, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4a는 수소, CN, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R5는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a 또는 SO2R2a이고;
    R6은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c는 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올이다.
  14. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 비만증, 이상지질혈증, 고혈압, 인지 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 녹내장 및 대사성 증후군의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법.
  15. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 염 또는 전구약물을 치료가 필요한 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    W-L-Z
    식 중,
    W는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d로 임의로 치환될 수 있고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    다르게는, 임의의 2개의 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 함께 융합된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 고리 또는 스피로 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
    L은 결합, O, S, SO, SO2, 알케닐, 시클로알킬, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cSO2이되, 단 W가 페닐인 경우 L은 결합이 아니고;
    R2, R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
    다르게는, 임의의 2개의 R2, R2a, R2b 및 R2c는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 할로겐 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
    Z는 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Figure 112008001388361-PCT00062
    R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2b, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R4는 알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R4a는 수소, CN, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R5는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a 또는 SO2R2a이고;
    R6은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R7, R7a, R7b 및 R7c로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c는 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO2, -CN 또는 티올이다.
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