KR20070054691A - 신규한 트리플루오로메탄설폰아미드 옥심 에테르 유도체를사용하여 동물의 기생충 방제 - Google Patents
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Abstract
환경에서 내부기생충 및/또는 외부기생충을 방제하는 데 유용한 신규한 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물이 제공되며, 또한 이를 사용하는 방법, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 생체내 또는 생체외에서 기생충 감염을 치료하는 방법도 함께 제공된다.
트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르, 기생충 방제, 해충 박멸
Description
본 발명은 구충제(parasite)로서 유용한 신규한 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 유도체, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 및 특히 동물 기생충, 예를 들면, 외부기생충 및 내부기생충[예: 벼룩, 옴진드기과, 연충 및 선충]을 방제(control)하기 위하여, 당해 화합물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 구충제와, 기생충 박멸에 유용한 하나 이상의 추가의 구충제 또는 기타 제제와의 조합물의 용도에 관한 것이다.
동물 기생충의 방제는, 특히 생산 및 반려 동물 분야에서 필수적이다. 현존하는 치료방법은, 벤즈이미다졸 및 이베르멕틴과 같은 현재의 시판되는 구충제에 대한 증가하는 내성으로 인하여 위태로워 지고 있다. 따라서, 동물 기생충을 방제하기 위한 보다 효과적인 방법들을 발견하는 것이 중요하다.
트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 유도체는 특허 문헌에 보고되어 왔다.
일본 특허 제08291146호에는 다음 화학식 A의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 유도체가 기술되어 있다:
화학식 A
상기식에서,
R1은 수소, 또는 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된 C2-C10 알카노일 또는 벤조일 중의 하나이고;
R2는 메톡시카보닐, 아세틸, -C(=NOCH3)CH3 또는 C(=NOCH2CH3)CH3 중의 하나이고;
Q는 2-피리미디닐, 5-할로-2-피리미디닐 또는 6-할로-3-피리다지닐 중의 하나이다.
이들 화합물은 벼 실생(rice seedling)을 손상시키지 않고 강력한 제초 활성을 나타내는 것으로 알려져 왔다.
일본 특허 제10007657호에는 다음 화학식 B의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르가 기술되어 있다:
화학식 B
상기식에서,
R1은 수소, C2-C6 알카노일 또는 벤조일 중의 하나이고;
R2 및 R3은 수소, 할로, 니트로, 시아노, (치환된)저급 알킬, (치환된)저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 아세틸, -C(=NOCH3)CH3이거나, 또는 R2 및 R3은 나프탈렌 환을 형성하기 위한 Ph이며; Q는 (치환된)피라지닐, (치환된)4-피리미디닐, (치환된)옥사졸릴, (치환된)티아졸릴, (치환된)퀴녹살릴, (치환된)퀴나졸릴, (치환된) 티아디아졸릴, (치환된)테트라졸릴, (치환된)벤족사졸릴, (치환된)벤조티아졸릴, (치환된)트리아졸릴, (치환된)트리아지닐, (치환된)피라졸릴 또는 (치환된)이속사졸릴 중의 하나이다.
이들 화합물은 벼 식물에 손상을 주지 않고 제초 활성을 나타내는 것으로 알려져 왔다.
일본 특허 제10017419호 및 제10025213호에는, 화학식 C의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르가 기술되어 있다:
화학식 C
상기식에서,
R1은 수소 또는 C2-C5 알카노일 중의 하나이고;
R2는 수소, 염소, 메톡시카보닐 또는 C(=NOCH3)CH3 중의 하나이다.
이들 화합물은 벼 실생에 손상을 주지 않고 제초 활성을 나타내는 것으로 알려져 왔다.
일본 특허 제11060562호에는 화학식 D의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 유도체 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르가 기술되어 있다:
화학식 D
상기식에서,
R1은 (임의)치환된 알킬 또는 (임의)치환된 알케닐이고;
R2는 수소, 할로, (임의)치환된 알콕시 또는 (임의)치환된 알킬 중의 하나이고;
R3은 수소, (임의)치환된 알킬, 벤질, 아실, 알콕시카보닐, (임의)치환된 카 바모일, (임의)치환된 티오카바모일 또는 -SO2R1 중의 하나이고;
Q는 -CH(NR4R5) 또는 C(=NR6) [여기서, R4, R5 및 R6은 수소, (임의)치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (임의)치환된 페닐, 아실, 알콕시카보닐, (임의)치환된 카바모일, (임의)치환된 티오카바모일, -SO2R1, NR7R8, 또는 -OR9이고, R4 및 R5는 질소원자를 통해 연결되어, 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있다] 중의 하나이며; m은 1 내지 4이다.
이들 화합물은 제초 활성을 나타내는 것으로 알려져 왔다. 국제공개공보 제WO 2004 11,429호에는 화학식 E의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 유도체가 기술되어 있다:
화학식 E
상기식에서,
R1은 할로(C1-C6)알킬이고;
R2는 수소 C1-C6 알킬 등이고,
A는 C1-C6 알킬렌 등이고;
G는 O, S, NR3, NOR4 또는 NNR5R6이고;
m은 0 또는 1이고;
X는 치환된 페닐, 페녹시 등이며;
Q는, 헤테로사이클이 A에 결합된 하나 이상의 환-구성 질소원자를 갖는 임의 치환된 헤테로사이클이다.
이들 화합물은 제초 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 살충 및 진드기 구충 방제의 일반적인 분야에서, 일본 공개특허공보 제57-156407A호에는 화학식 F의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 화합물이 기술되어 있다:
화학식 F
상기식에서,
R은 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 또는 할로로부터 선택되고;
n은 1 내지 5이다.
활성 성분으로서 에스테르 2-메톡시카보닐-4-클로로트리플루오로메탄설폰아닐리드 (화학식 G)를 포함하는 살충제 조성물은 미국 특허 제6,177,465호 및 제6,333,022호에 기술되어 있다. 당해 조성물에 의해 방제되는 해충의 예는, 실내 진드기, 벼룩, 바퀴벌레 등과 같은 곤충 및 진드기를 포함한다. 당해 조성물은 가정 먼지 진드기를 방제하는 데 매우 효과적인 것으로 알려져 있다.
화학식 G
상기한 사실에도 불구하고, 곤충 및 진드기를 방제하기 위한 개선된 방법 뿐만 아니라 동일한 목적 및 관련된 목적을 위해 유용한 화합물을 제공하기 위해 당해 분야에서 연구가 계속되어 왔다.
본원의 어떠한 참조문헌의 인용도, 이러한 참고문헌이 본 출원에 대하여 "선행기술"로서 이용할 수 있다는 것을 허용하는 것으로 해석되어서는 안된다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 효과적인 항-기생충 제제인 옥심 에테르 유도체를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 제공한다:
상기식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 포르밀, 카복실, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 티올, 할로, 및 다음의 임의 치환된 잔기들: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알카노에이트, 아릴로에이트, 헤테로사이클릴로에이트, 헤테로아릴로에이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 헤테로사이클릴설포네이트, 헤테로아릴설포네이트, 알킬아미노, 알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오, 알케닐티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알케닐티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알케닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알케닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알킬설포네이트, 할로알킬카보닐아미노, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐 및 할로알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4에 대한 상기한 임의 치환된 잔기는 다음 크기 범위를 갖는다: (C1-C20)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C3-C10)사이클로알콕시, (C3-C10)사이클로알케닐옥시, (C1- C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, (C1-C6)알카노에이트, 아릴로에이트, 헤테로사이클릴로에이트, 헤테로아릴로에이트, (C1-C6)알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 헤테로사이클릴설포네이트, 헤테로아릴설포네이트, (C1-C6)알킬아미노, (C2-C6)알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐티오, (C3-C10)사이클로알킬티오, (C3-C10)사이클로알케닐티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C2-C6)알케닐설피닐, (C3-C10)사이클로알킬설피닐, (C3-C10)사이클로 알케닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C2-C6)알케닐설포닐, (C3-C10)사이클로알킬설포닐, (C3-C10)사이클로알케닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)할로알케닐, (C2-C6)할로알키닐, (C-C6)할로알콕시, (C2-C6) 할로알케닐옥시, (C1-C6)할로알킬설포네이트, (C1-C6)할로알킬카보닐아미노, (C1-C6)할로알킬티오, (C1-C6)할로알킬설피닐 및 (C1-C6)할로알킬설포닐.
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 및 다음의 임의 치환된 잔기들로부터 선택된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐. 바람직하게는, R5에 대한 상기한 임의 치환된 잔기들은 다음 크기 범위를 갖는다: (C1-C20)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알케닐(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C2-C6)할로알케닐 및 할로(C2-C6)알키닐.
R6은 수소 및 다음 임의 치환된 잔기들로부터 선택된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로 아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, 시아노알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 사이클로알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐.
바람직하게는, R6에 대하여 위에서 기술한 임의 치환된 잔기들은 다음 크기 범위를 갖는다: (C1-C20)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알케닐(C1-C6)알킬,' 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, 시아노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬티오(C1-C6)알킬, 아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬설피닐(C1-C6)알킬, 아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬설포닐(C1-C6)알킬, 아릴설포닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)할로알케닐 및 할로(C2-C6)알 키닐.
하나의 임의 양태에서, R2 및 R3은 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 동일한 융합된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 일부이다.
또 다른 임의 양태에서, R4 및 R5는 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 동일한 융합된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 일부이다.
여전히 또 다른 임의 양태에서, R5 및 R6은 함께, 치환되거나 치환되지 않은 동일한 융합된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환의 일부이다.
바람직한 양태에서, R1은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R3은 수소, 할로 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R2 및 R3은 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 동일한 융합된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 일부이고;
R4는 수소이고;
R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (임의 치환된)아릴이고;
R6은 다음의 임의 치환된 잔기들로부터 선택된다: (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, (C3-
C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알케닐(CrC6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C2-C6)할로알케닐.
또 다른 바람직한 양태에서, R1은 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고;
R2 및 R3은 함께, 메틸렌디옥시의 일부이고;
R4는 수소이고;
R5는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 사이클로헥실 또는 페닐이고;
R6은 메틸, 에틸, n-프로필, i-부틸, t-부틸, 2급-부틸, -CH(CH2CH3)2, 알릴, 프로파길, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3-사이클로헥세닐, 트랜스-신남일, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -(CH2)2OCH3, -CH2SCH3, -CH2CF3, 또는 다음 잔기들 중의 하나로부터 선택되고:
보다 바람직한 양태에서, R1, R2 및 R4는 바람직하게는 수소이고, R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 염소, 요오드, 브롬 또는 불소이고, R5는 독립적으로 수소 또는 알킬, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 C1 내지 C6 알킬 또는 사이클로알킬[예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 사이클로헥실 등을 포함함]이다. R5는 또한 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것으로 고려된다. 바람직하게는, R5는 페닐 또는 벤질이다.
R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴이다. 아릴은 바람직하게는 치환된 벤질 또는 치환된 페닐[예를 들면, 할로 또는 시아노 치환된 알킬, 벤질 또는 페닐을 포함함]이다. 특히, R6은 다음 중의 하나이다: 2-메틸부틸, 2-메틸프로필, 2-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-브로모벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-시아노벤질, 2,4-디플루오로벤질, 3-클로로페닐, 4-클 로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 시아노메틸, 프로필, 예를 들면, 1- 또는 2-프로필, 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-사이클로헥세닐, 알케닐, 예를 들면, 1- 또는 2-프로페닐, 3-펜틸, 에틸[syn(Z) 또는 anti(E) 이성체의 단일 이성체 또는 이성체 혼합물], 뿐만 아니라 트리할로아릴 잔기, 예를 들면, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 4-(트리플루오로메틸)벤질, 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질 등.
제2 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 화합물을 제공한다:
상기식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기한 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R13 및 R14는 다음으로부터 독립적으로 선택된다: 수소, 포르밀, 카복실, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 티올, 할로, 및 다음의 임의 치환된 잔기: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알카노일, 아로 일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 알콕시알콕시,. 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알카노에이트, 아릴로에이트, 헤테로사이클릴로에이트, 헤테로아릴로에이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 헤테로사이클릴설포네이트, 헤테로아릴설포네이트, 알킬아미노, 알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오, 알케닐티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알케닐티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알케닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알케닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알킬설포네이트 할로알킬카보닐아미노, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐 및 할로알킬설포닐.
바람직하게는, R13 및 R14에 대하여 위에서 기술한 임의 치환된 잔기들은 다음의 크기 범위를 갖는다: (C1-C20)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴옥시카 보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, (C1- C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C3-C10)사이클로알콕시, (C3-C10)사이클로알케닐옥시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, (C1-C6)알카노에이트, 아릴로에이트, 헤테로사이클릴로에이트, 헤테로아릴로에이트, (C1-C6)알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 헤테로사이클릴설포네이트, 헤테로아릴설포네이트, (C1-C6)알킬아미노, (C2-C6)알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐티오, (C3-C10)사이클로알킬티오, (C3-C10)사이클로알케닐티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C2-C6)알케닐설피닐, (C3-C10)사이클로알킬설피닐, (C3-C10)사이클로알케닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로아릴설피닐,(C1-C6)알킬설포닐, (C2-C6)알케닐설포닐, (C3-C10)사이클로알킬설포닐, (C3-C10)사이클로알케닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)할로알케닐, 할로(C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알콕시, (C2-C6)할로알케닐 옥시, (C1-C6)할로알킬설포네이트 (C1-C6)할로알킬카보닐아미노, (C1-C6)할로알킬티오, (C1-C6)할로알킬설피닐 및 (C1-C6)할로알킬설포닐.
제3 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 제공한다:
상기식에서,
R1 및 R7은 독립적으로 수소 또는 알킬, 예를 들면, (C1-C6)알킬이고;
R2는 수소 또는 할로알킬, 예를 들면, (C1-C6)할로알킬이고;
R3은 수소, 할로 또는 할로알킬, 예를 들면, (C1-C6)할로알킬이고;
R4는 수소이고;
R5는 수소, 알킬, 예를 들면, (C1-C6)알킬, 또는 아릴, 예를 들면, (임의 치환된)아릴이고;
R8 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로 또는 할로알킬, 예를 들면, (C1-
C6)할로알킬이고;
R9 및 R11은 독립적으로 수소, (임의 치환된)아릴옥시, (임의 치환된)헤테로아릴옥시, 할로 또는 할로알킬, 예를 들면, (C1-C6)할로알킬이며;
R10은 수소, 알킬, 예를 들면, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 예를 들면, (C3-C10)사이클로알킬, (임의 치환된)아릴, 알콕시카보닐, 예를 들면, (C1-C6)알콕시카보닐, 시아노, 알콕시, 예를 들면, (C1-C6)알콕시, 니트로, 할로 및 할로알킬, 예를 들면, (C1-C6)할로알킬이다.
바람직하게는, R1 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 수소이고;
R5는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 페닐이고;
R8은 수소, 시아노, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;
R9는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는
R10은 수소, t-부틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시카보닐, 시아노, 메톡시, 니트로, 불소, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고;
R11은 수소, 불소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고;
R12는 수소, 불소 또는 염소이다.
화학식 III의 보다 더 바람직한 양태에서, R1 내지 R5는 화학식 I에 대하여 상기 정의한 바와 같다. 특히, R1 내지 R5는 다음과 같이 정의된다: R1, R2 및 R4는 바람직하게는 수소이고, R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 염소, 요오드, 브롬 또는 불소이고, R5는 독립적으로 수소 또는 알킬, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 C1 내지 C6알킬 또는 사이클로알킬[예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 사이클로헥실 등을 포함함]이다. R5는 또한 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것으로 고려된다. 바람직하게는, R5는 페닐 또는 벤질이다. 또한, R7 내지 R12는 다음과 같이 정의된다:
R7은 수소 또는 알킬, 에를 들면, (C1 내지 C6)알킬이다.
R8 및 R12는 독립적으로 수소, CF3 또는 할로, 예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도이다.
R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 할로, 예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오 로 또는 요오도이다.
R10은 수소, CN, CF3 또는 할로, 예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도이다.
제4 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 제공한다:
상기 화학식에서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 할로알킬, 예를 들면, (C1-C6)할로알킬이고;
R3은 수소, 할로 또는 할로알킬, 예를 들면, (C1-C6)할로알킬이고;
R4는 수소이고;
R5는 알킬, 예를 들면, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 예를 들면, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (임의 치환된)아릴이고;
R8 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬, 예를 들면, (C1-C6)알킬이고;
R9 및 R11은 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬, 예를 들면, (C1-C6)할로알킬이며;
R10은 수소, 알킬, 예를 들면, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 할로알킬, 예를 들면, (C1- C6)할로알킬 또는 할로알콕시, 예를 들면, (C1-C6)할로알콕시이다.
바람직하게는, R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 수소이고;
R5는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 사이클로헥실 또는 페닐이고;
R8은 수소 또는 메틸이고;
R9는 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;
R1O은 수소, 메틸, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R11은 수소이며;
R12는 수소이다.
화학식 IV의 보다 더 바람직한 양태에서, R1 내지 R5는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다. 특히, R1 내지 R5는 다음과 같이 정의된다:
R1, R2 및 R4는 바람직하게는 수소이고, R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 염소, 요오드, 브롬 또는 불소이고, R5는 독립적으로 알킬, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 C1 내지 C6 알킬 또는 사이클로알킬[예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 사이클로헥실 등을 포함함]이다. R5는 또한 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것으로 고려된다. 바람직하게는, R5는 페닐 또는 벤질이다. 또한, R8 내지 R12는 다음과 같이 정의된다:
R8 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬, 예를 들면, (C1-C6)알킬이다.
R9 및 R11은 독립적으로 수소, CF3 또는 할로, 예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도이다.
R10은 수소, 알킬, 예를 들면, (C1-C6)알킬, CN, OCF3 또는 할로, 예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도이다.
제5 양태에서, 본 발명은 화학식 V의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 전구체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 제공한다:
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같으며, 화학식 V의 화합물은 임의로, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 아릴카보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴카보닐옥시알킬, 헤테로아릴카보닐옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 아릴옥시카보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴옥시카보닐옥시알킬, 헤테로아릴옥시카보닐옥시알킬, 알킬아미노카보닐옥시알킬, 아릴아미노카보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노카보닐옥시알킬, 헤테로아릴아미노카보닐옥시알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴카보닐아미노알킬, 헤테로사이클릴카보닐아미노알킬, 헤테로아릴카보닐아미노알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 헤테로사이클릴설포닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클릴아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테 로사이클릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 캡핑 그룹(capping group) A를 포함한다.
바람직하게는, 그룹 A에 대한 상기한 잔기들은 다음의 크기 범위를 갖는다: (C1-C6)알킬, (C1 -C6)알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴옥시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)알킬, 아릴카보닐옥시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴카보닐옥시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐옥시(C1-C6)알킬, 아릴옥시카보닐옥시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴옥시카보닐옥시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시카보닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐옥시(C1-C6)알킬, 아릴아미노카보닐옥시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴아미노카보닐옥시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴아미노카보닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, 아릴카보닐아미노(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴카보닐아미노(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, 아릴설포닐(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴설포닐(C1-C6)알킬, 헤테로아릴설포닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, (C1-C6)알킬아 미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클릴아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, (C1-C6)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 하기한 표 8 및 9에 나열된 231개의 화합물을 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은 상기한 화합물을 전달하기 위한 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은, 적합한 담체와 함께, 사용되는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물들의 조합물을 함유한다. 본 발명의 화합물이 지면(ground), 식용 식물, 동물 관리 설비 등을 처리하기 위해 필드(field)에서 사용되는 경우, 당해 화합물은 고체 또는 액체 제형을 함유할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 유형의 해충을 박멸하거나 방제하기 위해 사용된 기타의 당해 분야의 공지된 제제 또는 이러한 공지된 제제의 조합물과 함께, 조합하여, 동시에 또는 순차적으로 사용되는 것으로 고려되는 특정의 임의 양태에서, 앞서 공지된 제제에 비하여 바람직하다. 이들은 예를 들면, 유기인산염 살충제, 예를 들면, 디크로토포스, 테르부포스, 디메토에이트, 디메토에이트, 디아지논, 디설포톤, 트리클로르폰, 아진포스-메틸, 클로르피리포스, 말라티온, 옥시데메톤-메틸, 메타미도포스, 아세페이트, 에틸 파라티온, 메틸 파라티온, 메빈포스, 포레이트, 카보펜티온, 포살론 등등을 포함한다. 이들은 또한, 예를 들면, 카바닐, 카보푸란, 알디카브, 몰리네이트, 메토밀, 카보푸란 등을 포함하는 카바메이트형 살충제와의 조합물 뿐만 아니라, 유기염소형 살충제와의 조합물도 포함한다. 이들은, 예를 들면, 기피제, 피레트린(또한 이의 합성 변형물, 예를 들면, 알레트린, 레스메트린, 페르메트린, 트랄로메트린), 및 니코틴[예를 들면, 진드기 구충제로서 종종 사용됨]을 포함하는 생물학적 살충제와의 조합물을 포함한다. 다른 기타의 살충제, 예를 들면, 바실러스 투링겐시스, 클로로벤질레이트, 구리 화합물, 예를 들면, 수산화구리, 옥시염화제2구리 황산염, 시플루트린, 시페르메트린, 디코폴, 엔도설판, 에센펜발레레이이트, 펜벨라레이트, 람다-사이할로트린, 메톡시클로르 및 황과의 조합물이 고려된다. 사이클로디엔, 디플루오로베주론, 리아니아 및/또는 당해 기술분야에 오랫동안 공지된 항-연충 제제(anti-helminth agent), 예를 들면, 펜벤다졸, KTT-199, 이베르멕틴, 알벤다졸 등과의 조합물이 또한 고려된다.
본 발명에 따르는 고형 조성물은, 예를 들면, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량 및 농도가 첨가되는 분말형 담체를 포함한다. 이러한 고형 조성물은 임의로 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 기생충 박멸 스펙트럼을 보완하기 위해 선택된 안정화제, 방부제, 착색제, 방향제, 추가의 공지된 활성제를 추가로 포함한다.
본 발명에 따르는 액상 조성물은, 예를 들면, 극성[예를 들면, 물, 알콜 또는 기타 그성 용매를 기본으로 함]인 하나 이상의 임의의 액체 용매, 희석제 또는 담체, 또는 비극성[예를 들면, 유기 용매 등]인 용매 또는 담체를 포함한다. 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량 및 농도는 액체 담체중에 첨가되고, 분산되고, 유화되거나 용해된다. 이러한 액체 조성물은 임의로 유화제, 세제, 기포방지제, 안정화제, 방부제, 착색제, 방향제, 상승적 항-기생충 박멸 활성을 제공하도록 선택된 추가의 공지된 활성제, 및/또는 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 기생충 박멸 스펙트럼을 보완하도록 선택된 제제를 추가로 포함한다. 이러한 임의의 희석제 또는 담체는 선택된 본 발명의 화합물과의 혼화성을 위해서 뿐만 아니라, 환경상의 혼화성 및 안전성을 위해서 선택되는 한편, 본 발명의 화합물 또는 화합물들이 의도된 목적으로 효과적인 농도로 관심있는 영역 또는 위치로 투여하도록 하기 위해 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 치료학적 유효 용량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및/또는 이들의 조합물의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 기생충에 감염된 동물의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 약제학적 조성물은, 예를 들면, 투여의 경구, 비경구, 국부 및/또는 직장 경로를 포함하는, 어떠한 공지된 경로로도 동물에게 투여하 수 있는 것으로 고려된다.
고체 형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 담체를 포함하며, 임의의 공지된 정제화된 형태로 경구 섭취용의 가용성 캡슐내에 임의로 분배되는 분말로서 제조된다. 본 발명에 따르는 고체 조성물은 또한 경피 투여를 위한 패취(patch) 속으로 임의로 제형화된다. 액체 형태에서, 당해 조성물은, 주입 또는 주사 및/또는 분무 또는 흡입 등에 의해, 경구로 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 액체 조성물 중의 용액 및/또는 현탁액 중의, 임의의 약제학적으 로 허용되는 부형제와 함께 제공된다.
제6 양태에서, 본 발명은, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및/또는 이들의 조합물에 대하여 위에서 기술한 유효량의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을, 치료를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하여, 예를 들면, 환경에,서 생체외에서 둘 다, 기생충을 박멸하는 방법 뿐만 아니라 동물에서 기생충을 치료하는 방법도 제공한다.
바람직하게는, 상기한 방법 및 조성물은 절지동물 및/또는 연충 기생충에 적용된다. 본 발명의 추가의 바람직한 임의 양태에서, 기생충-억제성 또는 기생충 박멸 양의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 조합물을 관심있는 기생충들이 존재하거나 존재할 수 있는 환경 영역 내로 투여함을 포함하여, 농작물 식물, 저장 곡물 또는 기타 저장 식물 또는 농업 생산물, 및 사람 또는 동물에서 기생충 감염을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 당해 문맥에서 "투여함"이라는 용어는, 환경 물질 또는 표면을 특정량의 본 발명의 화합물 또는 관심있는 기생충들 중의 하나 이상을 박멸, 억제 및/또는 격퇴하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 하나 이상의 선택된 혼합물 또는 조합물과 접촉시킴을 의미한다.
본 발명의 화합물의 용액, 유화액, 현탁액 및 무수 형태를 포함하는 조성물은 위에서 토의하였다. 이러한 조성물의 투여 방법은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 성취할 수 있다. 이들은 선택된 영역에서, 공지된 장비를 사용하여, 경구, 비경구, 분무, 부러슁(brushing), 침지(dipping), 세정(rinsing), 세척, 더스팅(dusting)함을 포함한다. 처리되는 선택된 영역은 임의로 식물, 예를 들면, 농 작물 및/또는 동물을 포함한다. 특별한 양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 동물의 외부 표면의 작은 부분에, 일반적으로 동물 등(animal's back)의 선 또는 점으로서(예를 들면, 쏟아붓는 적용으로서) 위치하며, 당해 화합물은 동물을 보호하기 위해 동물의 전체 외부 표면에 걸쳐서 이동한다[참조: 전문이 참조문헌으로 본원에 삽입된 미국 특허 제6,492,419 B1호].
이러한 방법으로 처리되는 것으로 고려되는 환경 영역은, 예를 들면, 필드, 과수원, 정원 등, 건물 및 이의 주변[포함되는 조경; 저장 설비, 수송 또는 고정 저장소 또는 유사한 구조물 및 구조 부재, 예를 들면, 벽, 마루, 지붕, 펜스, 창문 및 창문 스크린 등을 포함함]을 포함한다. 동물 생활 공간[예를 들면, 동물 우리, 닭장, 코럴(coral), 외양간 등]이 또한 포함된다. 사람의 집 및 기타 사람의 주거, 업무 또는 상업 및 교육 설비가 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 조성물로 처리되거나 접촉되는 것으로 고려된다.
본 발명의 이러한 측면 및 기타의 측면은 다음의 도면 및 상세한 설명을 참조로 하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1A는 출발 화합물 1로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1을 설명한다.
도 1B는 반응식 2를 설명한다.
도 2A는 반응식 3을 설명한다.
도 2B는 반응식 4를 설명한다.
도 2C는 반응식 5를 설명한다.
도 3A는 반응식 6을 설명한다.
도 3B는 반응식 7을 설명한다.
도 3C는 반응식 8을 설명한다.
도 4는 실시예 1A 내지 1H의 제조 반응을 설명한다.
도 5는 실시예 2A 내지 2H의 제조 반응을 설명한다.
도 6은 실시예 3A 내지 3B의 제조 반응을 설명한다.
도 7은 실시예 4A 내지 4F의 제조 반응을 설명한다.
도 8은 실시예 5A 내지 5F의 제조 반응을 설명한다.
도 9는 실시예 6A 내지 6C의 제조 반응을 설명한다.
도 10은 실시예 7A 내지 7C의 제조 반응을 설명한다.
도 11은 실시예 8A 및 8B의 제조 반응을 설명한다.
도 12는 실시예 9A 및 9B의 제조 반응을 설명한다.
따라서, 본 발명은 기생충에 대하여 고도로 활성이고, 내부살충제(endoparsiticide), 외부살충제(ectoparasiticide), 구충제, 살충제 및 진드기 구충제로서 특별한 활성 및 유용성을 갖는 신규한 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물의 부류를 제공한다.
본 발명의 설명을 보다 완전히 이해하기 위하여, 다음의 정의들이 제공된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 다음 용어들은 달리 나타내지 않는 한, 하기 정의한 바와 같이 사용한다.
설명에서 편의상 단수 용어를 사용하는 것은 이와 같이 한정하려는 의도는 전혀 아니다. 따라서, 예를 들면, "기생충"은 이러한 기생충 하나 이상에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대략"은 용어 "약"과 상호교환적으로 사용되며, 일반적으로 하나의 값이 나타낸 값의 20% 내에 있음을 의미한다.
옥심 에테르는 하기 화학식을 갖는 화합물의 종류 중의 하나이다:
상기식에서, R은 치환된 탄소원자이다.
본 명세서에서, "임의 치환된"이라는 표현은, 작용 그룹이 어떠한 이용가능한 위치에서도 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 치환은, 이러한 작용 그룹 몇가지만 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 포르밀, 알카노일, 사이클로알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 카복실, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알카노에이트, 사이클로알카노에이트, 아릴로에이트, 헤테로사이클릴로에이트, 헤테로아릴로에이트, 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, . 헤테로사이클릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 니트로, 티올, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 알킬설피닐, 사이클로알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬설피닐, 사이클로알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 할로, 할로알킬, 할로아릴, 할로헤테로사이클릴, 할로헤테로아릴, 할로알콕시, 및 할로알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 작용 그룹으로 치환될 수 있다.
단독으로 사용되거나 또는 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로알킬과 같은 화합물 단어에서 사용되는 "알킬"은 약 1 내지 약 20개 또는 이 이상의 탄소원자 크기 범위의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 나타낸다. 따라서, 알킬 잔기는, 제한됨이 없이, 크기가, 예를 들면, 1 내지 약 6개의 탄소원자 또는 이 이상인 알킬 잔기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및/또는 부틸, 펜틸, 헥실, 및 고급 이성체[예를 들면, 약 6 내지 약 20개의 탄소원자 크기 범위의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함함]을 포함한다.
단독으로 사용되거나 또는 알케닐옥시 또는 할로알케닐와 같은 화합물 단어에서 사용되는 "알케닐"은, 제한됨이 없이, 2 내지 약 6개 또는 이 이상의 탄소원자의 크기 범위의 잔기, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및/또는 부텐일, 펜텐일, 헥세닐, 및 고급 이성체[예를 들면, 약 6 내지 약 20개 또는 이 이상의 탄소원자의 크기 범위의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함함]를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 또는 알키닐옥시와 같은 화합물 단어와 함께 사용되는 "알키닐"은, 제한됨이 없이, 예를 들면, 2 내지 약 6개 또는 이 이상의 탄소원자의 크기 범위의 잔기, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및/또는 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 및 고급 이성체[예를 들면, 약 6 내지 약 20개 또는 이 이상의 탄소원자의 크기 범위의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함함]를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 나타낸다.
"사이클로알킬"은, 예를 들면, 약 3 내지 약 20개의 탄소원자의 가변 크기의 모노- 또는 폴리카보사이클릭 환 시스템, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다. 용어 '사이클로알콕시'는, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시와 같이 산소를 통해 결합된 동일한 그룹을 나타낸다. 용어 '사이클로알킬티오'는 사이클로펜틸티오 및 사이클로헥실티오와 같은 황 원자를 통해 결합된 동일한 그룹을 나타낸다.
"사이클로알케닐"은, 예를 들면, 하나 이상의 탄소-탄소 이중경합을 포함하는, 예를 들면, 약 3 내지 약 20개의 탄소원자의 비-방향족 단랑체- 또는 폴리카보사이클릭 환 시스템, 예를 들면, 사이클로펜테닐, 시이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 나타낸다. 용어 '사이클로알케닐티오'는 사이클로펜테닐티오 및 사이클로헥세닐티오와 같은 황 원자를 통해 결합된 동일한 그룹을 나타낸다.
용어 "카보사이클릭" 및 "카보사이클릴"은, 치환되고/되거나 유합된 환을 지닐 수 있는, 예를 들면, 약 3 내지 약 20개의 탄소원자의 환 시스템을 나타낸다. 이러한 그룹의 예는 사이크로펜틸, 사이클로헥실, 또는 완전 또는 부분 수소화된 페닐, 나프틸 및 프루오레닐을 포함한다.
단독으로 사용되거나 또는 아릴알킬, 아릴옥시 또는 아릴티오와 같은 화합물 단어에서 사용되는 "아릴"은 다음을 나타낸다: (i) 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐과 같은, 예를 들면, 탄소수 약 6 내지 20의 임의 치환된 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 카보사이클릭 잔기; 또는 (ii) 아릴 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹이 함께 융합되어 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐 환과 같은 사이클릭 구조를 형성하는 임의 치환된 부분 포화 폴리사이클릭 카보사이클릭 방향족 환 시스템.
단독으로 사용되거나 또는 헤테로사이크릴옥시와 같은 화합물 단어에서 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 다음을 나타낸다: (i) 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 약 3 내지 약 20개의 환 원자의 임의 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹(예는 피롤리디닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 또는 완전 또는 부분 수소화 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사지닐, 티아지닐, 피리딜 및 아제피닐을 포함한다); (ii) 아릴(또는 헤테로아릴) 환 및 헤테로사이클릭 그룹이 함께 융합되어 사이클릭 구조를 형성하는 임의 치환된 부분 포화 폴리사이클릴 환 시스템(예는 크로마닐, 디하이드로벤조푸릴 및 인돌리닐을 포함한다); 또는 (iii) 하나 이상의 브릿지를 갖는 임의 치환된 완전 또는 부분 포화 폴리사이클릭 융합 환 시스템(예는 퀴누클리디닐 및 디하이드로-1,4-에폭시나프틸을 포함한다).
단독으로 사용되거나 또는 헤테로아릴옥시와 같은 화합물 단어에서 사용되는 "헤테로아릴"은 다음을 나타낸다: (i) 환 구성원들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소(들), 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인, 예를 들면, 약 5 내지 약 20개의 환 구성원들[여기서, 헤테로원자(들)는 카보사이클릭 환 구조를 차단하고 충분한 수의 탈국재화된 pi 전자를 지녀서 방향족 특성을 제공하며, 단 당해 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다]의 임의 치환된 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 유기 잔기. 전형적인 6원 헤테로아릴 그룹은 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜 및 피리미디닐이다. 모든 레지오이성체(regioisomer)가 고려되며, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이다. 전형적인 5원 헤테로아릴 환은 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴이다. 예를 들면, 2-티에닐 및 3-티에닐과 같은 모든 레지오이성체가 고려된다. 비사이클릭 그룹은 전형적으로 상기한 헤테로아릴 그룹으로부터 유도된 벤조-융합된 시스템, 예를 들면, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴 및 벤조티에닐; 또는 (ii) 임의 치환된 부분 포화 폴리사이클릭 헤테로아릴 환 시스템[여기서, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹은 함께 융합되어 테트라하이드로퀴롤릴 또는 피리디닐 환과 같은 사이클릭 구조를 형성한다].
"포르밀"은 -CHO 잔기를 나타낸다.
"알카노일"은, -C(=O)-알킬 그룹을 나타내며, 여기서 알킬 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 특별한 양태에서, 알카노일은 약 C2-C20-의 크기 범위이다. 한 가지 예는 아실이다.
"아로일"은 -C(=O)-아릴 그룹을 나타내며, 여기서 아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같다. 특별한 양태에서, 아로일은 크기가 약 C7-C20의 범위이다. 예는 벤조일 및 1-나프틸 및 2-나프토일을 포함한다.
"헤테로사이클로일"은 -C(=O)-헤테로사이클릴 그룹을 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 특별한 양태에서, 헤테로사이클로일의 크기는 약 C4-C20의 범위이다. 이의 예는 피리딜카보닐이다.
"카복실"은 -CO2H 잔기를 나타낸다.
"옥시카보닐"은 탄소원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 카복실산 에스테르 그룹 -CO2R을 나타낸다.
"알콕시카보닐"은 -CO2-알킬 그룹[여기서, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같다]을 나타낸다. 특별한 양태에서, 알콕시카보닐은 크기가 약 C2-C6의 범위이다. 이의 예는 메톡시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 -CO-아릴 그룹을 나타내고, 여기서 아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같다. 이의 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴옥시카보닐"은 -CO2-헤테로사이클릴 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴옥시카보닐"은 -CO2-헤테로아릴 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
"아미노카보닐"은 탄소원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 카복실산 아미드 그룹 -C(=O)NHR 또는 -C(=O)NR2를 나타낸다.
"알킬아미노카보닐"은 -C(=O)NHR 또는 -C(=O)NR2 그룹[여기서, R은 상기 정의한 바와 같이 알킬 그룹이다]을 나타낸다.
"아릴아미노카보닐"은 -C(=O)NHR 또는 -C(=O)NR2 그룹[여기서, R은 상기 정의한 바와 같이 아릴 그룹이다]을 나타낸다.
"헤테로사이클릴아미노카보닐"은 -C(=O)NHR 또는 -C(=O)NR2 그룹[여기서, R은 위에서 정의한 바와 같이 헤테로사이클릭 그룹이다]을 나타낸다. 특정한 양태에서, NR2는 임의 치환되는 헤테로사이클릭 환이다.
"헤테로아릴아미노카보닐"은 -C(=O)NHR 또는 -C(=O)NR2 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다. 특정한 양태에서, NR2는 임의 치환되는 헤테로아릴 환이다.
"시아노"는 -CN 잔기이고, "하이드록시"는 -OH 잔기이다.
"알콕시"는 -O-알킬 그룹이고, 알킬 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 및 상이한 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 및 고급 이성체를 포함한다.
"아릴옥시"는 -O-아릴 그룹이고, 여기서 아릴 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 이의 예는, 제한됨이 없이, 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"알케닐옥시"는 -O-알케닐 그룹을 나타내며, 여기서 알케닐 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 이의 예는 알릴옥시이다.
"헤테로사이클릴옥시"는 -O-헤테로사이클릴 그룹을 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로아릴 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 이의 예는 피리딜옥시이다.
"알카노에이트"는 -OC(=O)-R 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기한 바와 같이 알킬 그룹이다.
"아릴로에이트"는 -OC(=O)-R 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기한 바와 같이 아릴 그룹이다.
"헤테로사이클릴로에이트"는 -OC(=O)-R 그룹을 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 상기한 바와 같다.
"헤테로아릴로에이트"는 -OC(=O)-R 그룹을 나타내며, 여기서 R은 상기한 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다.
"설포네이트"는 산소원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 -OSO2R 그룹을 나타낸다.
"알킬설포네이트"는 -OSO2-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 알킬 그룹은 상기정의한 바와 같다.
"아릴설포네이트"는 -OSO2-아릴 그룹을 나타내고, 여기서 아릴 그룹은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로사이클릴설포네이트"는 -OSO2-헤테로사이클릴 그룹을 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴설포네이트"는 -OS02-헤테로아릴 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로아릴 그룹은 상기 정의한 바와 같다.
"아미노"는 -NH2 잔기를 나타낸다.
"알킬아미노"는 -NHR 또는 -NR2 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹이다. 이의 예는 제한됨이 없이, 메틸아미노, 에틸아미노, n- 프로필아미노, 이소-프로필아미노, 및 상이한 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 및 고급 이성체를 포함한다.
"아릴아미노"는 -NHR 또는 -NR2 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같이 아릴 그룹이다. 이의 예는 페닐아미노이다.
"헤테로사이클릴아미노"는 -NHR 또는 -NR2 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같이 헤테로사이클릭 그룹이다. 특정한 양태에서, NR2는 임의 치환되는 헤테로사이클릭 환이다.
"헤테로아릴아미노"는 -NHR 또는 -NR2 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다. 특정한 양태에서, NR2는 임의 치환되는 헤테로아릴 환이다.
"카보닐아미노"는 질소원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 카복실산 아미드 그룹 -NHC(=O)R을 나타낸다.
"알킬카보닐아미노"는 -NHC(=O)R 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹이다.
"아릴카보닐아미노"는 -NHC(=O)R 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기 정의한바와 같이 아릴 그룹이다.
"헤테로사이클릴카보닐아미노"는 -NHC(=O)R 그룹을 나타내고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같이 헤테로사이클릭 그룹이다.
"헤테로아릴카보닐아미노"는 -NHC(=O)R 그룹을 나타내며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같이 헤테로아릴 그룹이다.
"니트로"는 -NO2 잔기를 나타낸다.
"알킬티오"는 -S-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 알킬 그룹은 상기 정의한 바와 같 다. 이의 예는 제한됨이 없이, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, 및 상이한 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 및 고급 이성체를 포함한다.
"아릴티오"는 -S-아릴 그룹을 나타내고, 여기서 아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같다. 이의 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다.
"헤테로사이클릴티오"는 S-헤테로사이클릴 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴티오"는 S-헤테로아릴 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로아릴 그룹은 상기한 바와 같다.
"설피닐"은 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 -S(=O)R 그룹이다.
"알킬설피닐"은 -S(=O)-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같다. 이의 에는 티오아실이다.
"아릴설피닐"은 -S(=O)-아릴 그룹을 나타내고, 여기서 아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같다. 이의 예는 티오벤조일이다.
"헤테로사이클릴설피닐"은 -S(=O)-헤테로사이클릴 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릴 그룹은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴설피닐"은 -S(=O)-헤테로아릴 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
"설포닐"은 황원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 -SO2R 그룹이다.
"알킬설포닐"은 -SO2-알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
"아릴설포닐"은 -SO2-아릴 그룹을 나타내고, 여기서 아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
"헤테로사이클릴설포닐"은 -SO2-헤테로사이클릴 그룹을 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴설포닐"은 -SO2-헤테로아릴 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
단독으로 사용되거나 또는 할로알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬설포닐과 같은 화합물 용어에서 사용되는 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 또한, 할로알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬설포닐과 같은 화합물 용어에서 사용되는 경우, 알킬은 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자에 의해 부분 할로겐화되거나 완전 치환될 수 있다. 할로알킬의 예는, 제한됨이 없이, -CH2CH2F, -CF2CF3 및 -CH2CHFCl을 포함한다. 할로알콕시의 예는, 제함됨이 없이, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CCl3, -OCH2CF3 및 -OCH2CH2CF3를 포함한다. 할로알킬설포닐의 예는, 제한됨이 없이, -SO2CF3, -SO2CCl3, -SO2CH2CF3 및 -SO2CF2CF3를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "프로드럭(prodrug)"은, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 I, II, III, IV 및/또는 V 중의 하나에 대사적 수단 또는 기타 공정(예: 가수분해)에 의해, 예를 들면, 환경적 표면 및/또는 생체내에서 사용시 전환가능한 화합물을 의미한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 NH-산성 그룹의 유도체화는 모 분자에 대하여 생체내 가수분해에 의해 전환될 수 있는 화합물을 제공하는 것으로 고려된다. 특정의 임의 양태에서, 프로드럭 형태에서의 활성 화합물의 전달은 이의 물리화학적/약력학적 특성, 예를 들면, 생체내에서의, 전신 흡수, 지연 제거(delaying clearance) 또는 파괴(breakdown)을 증진시킴으로써 본 발명의 화합물의 전달을 증진시킨다.
화학식 I의 화합물의 NH-산성 그룹의 유도체화를 위해 적합한 그룹은, 예를 들면, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알카노일 및 알콕시카보닐이다.
기생충 "감염 또는 체내침입(infestation)"은 사람 또는 동물에게 위험을 주는 수의 기생충의 존재를 의미한다. 이의 존재는 환경, 예를 들면, 식물에서, 동물 사육시, 동물의 피부 또는 털 등에서 존재할 수 있다. 예를 들면, 언급되는 감염이 동물내, 예를 들면, 혈액 또는 기타 내부 조직에 있는 경우, 용어 '감염'은 또한 용어 "감염(infection)"과 동의어인 것으로 의도되는 데, 이는 당해 용어가 달리 명시하지 않는 한 당해 기술분야에서 일반적으로 이해되기 때문이다.
"유효량"은 이러한 기생충 샘플에서 기생충 수를 경감하거나 감소시키는 데 필요하고/하거나 동물에서 또는 동물 상에서 이러한 기생충의 수를 감소시키고/시키거나 동물에서 또는 동물 상에서 기생충 체내침입의 발전을 억제하는 데 필요한 본 발명에 따르는 화합물의 양이다. 이러한 양은, 예를 들면, 물품, 표면, 입(foliage) 또는 동물을 당해 화합물과 접촉시킴으로써, 직접 및/또는 간접적으로, 기생충 샘플을 당해 화합물과 접촉시키기 전과 후 둘 다에 기생충의 수를 관찰하거나 검출함으로써 용이하게 측정한다. 본 발명에 따르는 화합물을 생체내에서 투여함에 있어서, 유효량은 처리된 동물에 의한 기생충 감염 또는 체내침입의 증상 및/또는 신호를 치료하거나 경감하는 용량 또는 양인, "약제학적으로 유효한 양"과 동의어이다. 이러한 후자의 양은 또한, 예를 들면, 임상적 상태에서의 변화를 관찰하거나 검출함으로써 또한 이러한 치료 후에 기생충 수의 상대적 변화를 관찰하거나 검출함으로써 당해 기술분야의 숙련가들 중의 하나에 의해 용이하게 측정한다. 당해 화합물이 생체내에서 또는 생체외에서 적용되는 지 여부에 따라, 5% 내지 약 100% 범위의 양으로, 첫 번째 적용 또는 투여 후에, 기생충 수가 감소되는 경우 치료가 유효하다. 또한, 기생충 수의 감소는, 동등한 미처리된 샘플에서의 기생충 수에 대하여, 약 10% 내지 약 95%의 범위이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 각종 입체이성체는 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하 이성체를 포함한다. 당해 기술분야의 숙련가들은, 하나의 입체이성체가 기타의 것보다 더 활성일 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당해 분야의 숙련가들은 이러한 입체이성체를 분리하는 방법을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 혼합물, 개개 입체이성체, 및 본원에 기술된 화합물의 광학 활성 혼합물을 포함한다.
예를 들면, 화학식 I, III, IV 및 V는 anti(E)-이성체로서 도시되었지만, 본 발명의 화합물은 syn(Z)-이성체, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이에 따라, 이러한 이성체 또는 이들의 혼합물은 본 발명내에 분명히 포함됨을 이해하여야 한다.
본 발명의 특정 화합물은 특성상 산성일 것이며 약제학적으로 허용되는 금속, 암모늄 및 유기 아민 염일 수 있다. 당해 금속 염은 알칼리 금속(예: 리튬, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예: 바륨, 칼슘 및 마그네슘) 및 중금속(예: 아연 및 철) 염 뿐만 아니라 알루미늄과 같은 기타 금속 염도 포함한다. 당해 유기 아민 염은 약제학적으로 허용되는 지방족(예: 알킬), 방향족 및 헤테로사이클릭 아민의 염 뿐만 아니라, 이러한 유형의 구조물의 혼합물을 갖는 것들도 포함한다.
본 발명의 염을 제조하는 데 유용한 아민은 1급, 2급 또는 3급일 수 있으며, 바람직하게는 20개 이하의 탄소원자를 포함한다. 본 발명의 염은 통상적인 방법으로 염을 생성하기 위한 충분한 양의 적합한 염기를 산과 접촉시킴으로써 제조한다. 당해 산 형태는 염을 적합한 묽은 산 수용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 당해 산 형태는, 극성 용매중에서의 용해도와 같은 특정의 물리적 특성에서 이들 각각의 염과 다소 상이하지만, 당해 염은 기타의 경우에는 본 발명의 목적을 위한 각각의 산 형태와 동등하다.
이러한 염 모두는 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 것으로 의도도되며, 모든 염은 본 발명의 목적을 위해 산 형태와 동등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 또한 비-착체화된(non-complexed) 용매 분자가 화합물로부터 제거된 후에 그대로 잔류하는 용매 분자와 안정한 착체를 형성할 수 있다. 이들 착체는 본원에서 "용매화물"로서 언급된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 또한 본 발명에 포함된다. 특별한 양태에서, 용매 분자는 물(즉, 수화물을 형성함)이다.
본원에서 기술된 모든 방법 및 신규한 화합물에 있어서, 확인된 화합물은 각종 유형의 기생충[예를 들면, 본원에 기술된 모든 외부 기생충 및 내부 기생충을 포함함]을 박멸하거나 억제하기 위한 하나 이상의 공지된 제제와 조합하여 용이하게 사용되는 것이 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 방법이 앞서 공지된 제제 및 앞서 공지된 제제를 사용하는 방법에 비하여 바람직하지만, 특정의 임의 양태에서 이들은, 각종 유형의 해충을 박멸하거나 조절하기 위해 사용된 기타의 공지된 제제 또는 이러한 공지된 제제들의 조합물과 함께, 조합하여, 동시에 또는 순차적으로(예를 들면, 동일한 조성물 또는 별도의 조성물에서)사용되는 것으로 고려된다.
이들 추가의 제제는, 예를 들면, 구충제, 예를 들면, 아베르멕틴(이버멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신), 벤즈이미다졸(예: 알벤다조, 트리클라벤다졸), 살리실아닐리드(예: 클로산텔, 옥시크로잔니드), 치환된 페놀(예: 니트록시닐), 피리미딘(예: 피란텔), 이미다조티아졸(예: 레바미졸) 및 프라지콴텔을 포함한다.
해충을 박멸하거나 조절하는 추가의 공지된 제제는 유기인산염 살충제를 포함한다. 이러한 부류의 살충제는, 예를 들면, 살충제로서 및 특정한 경우 구충제성 활성으로서 매우 광범위한 활성을 갖는다. 유기인산염 살충제는, 나열하자면, 예를 들면, 티크로토포스, 테르부포스, 디메토에이트, 디아지논, 디설포톤, 트리클로르폰, 아진포스-메틸, 클로르피리포스, 말라티온, 옥시데메톤-메틸, 메트아미도포스, 아세페이트, 에틸 파라티온, 메틸 파라티온, 메빈포스, 포레이트, 카보펜티온, 포살론 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법 및 화합물과 카바메이트형 살충제[예를 들면, 카바릴, 카보푸란, 알디카브, 모리네이트 메토밀, 카보푸란 등을 포함함]와의 조합물 뿐만 아니라, 유기염소형 살충제와의 조합물도 포함하는 것을 고려한다. 또한, 기피제, 피레트린(또한 이의 합성 변형물, 예를 들면, 알레트린, 레스메트린, 퍼메트린, 트랄로메트린), 및 진드기구충제로서 종종 사용되는 니코틴을 포함하는 생물학적 살충제와의 조합물을 포함하는 것으로 고려된다. 기타의 고려되는 조합물은 다음을 포함하는 기타 살충제와의 조합물이다: 바실러스 투린게니스, 클로로벤질레이트, 포름아미딘, (예: 암티아즈), 구리 화합물, 예를 들면, 수산화구리, 옥시염화제2구리 황산염, 시플루트린, 사이페르메트린, 디코폴, 엔도설판, 에센펜발레에이트, 펜발레레이트, 람다-사이할로트린, 메톡시클로르 및 황.
또한, 본원에 기술된 방법 및 신규한 화합물 모두에 대하여, 확인된 화합물이 피레로닐 부톡사이드(PBO) 및 트리페닐 포스페이트(TPP)와 같은 상승작용제; 및/또는 곤충 성장 조절제(IGR) 및 연소성 호르몬 동독제(JHA)[예: 디플루벤주론, 시로마진, 메토프렌 등]와의 조합물에 용이하게 사용되어, 동물 대상체 뿐만 아니라 동물 대상체의 환경에서도 기생충의 초기 및 지속된 방제 둘 다(충란을 포함한 곤충 발현의 모든 단계)를 제공하는 데 사용할 수 있음이 추가로 고려된다.
사이클로디엔, 라이니아, KT-199 및/또는 오래전에 공지된 구충제, 예를 들면, 아베르멕틴(예: 이베르멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신), 벤즈이미다졸(예: 알벤다졸, 트리클라벤다졸), 사이실아닐리드(예: 크로산텔, 옥시크로자니드), 치환된 페놀(예: 니트록시닐), 피리미딘(예: 피란텔), 이미다조티아졸(예: 레바미졸), 프라지퀴난텔 및 일부 유기인산염, 예를 들면, 나프탈로포스 및 피라클로포스와의 조합물이 또한 이러한 조합물에 사용되는 것으로 고려된다.
특히, 본 발명의 영역 내에서 유용한 추가의 구충성 화합물은 바람직하게는 아베르멕틴 화합물의 부류로 이루어진다. 상기한 바와 같이, 화합물의 아베르멕틴 군은 포유류에서 광범위한 내부기생충 및 외부기생충에 대하여 유용한 것으로 공지된 일련의 매우 강력한 구충제이다.
본 발명의 영역내에서 사용하기 위한 바람직한 화합물은 이베르멕틴이다. 이베르멕틴은 아베르멕틴의 반합성 유도체이며, 일반적으로 80% 이상의 22,23-디하이드로아베르멕틴 B1a와 20% 미만의 22,23-디하이드로아베르멕틴 B1b의 혼합물로서 제조된다. 이베르멕틴은 본원에서 참조문헌으로 인용된 미국 특허 제4,199,569호에 기술되어 있다. 이베르멕틴은 1980년대 중반 이래로 각종 동물 기생충 및 기생충성 질병을 치료하기 위한 구충제로서 사용되어 왔다.
아바멕틴은 전문이 본원에서 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제4,310,519호에서 아베르멕틴 B1a/B1b로서 기술되어 있는 아베르멕틴이다. 아바멕틴은 80% 이상의 아베르멕틴 B1a 및 20% 이하의 아베르멕틴 B1b를 포함한다.
또 다른 바람직한 아베르멕틴은 25-사이클로헥실-아베르멕틴 B1으로서도 공지된 도라멕틴이다. 도라멕틴의 구조 및 제조는 전문이 본원에서 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,089,480호에 기술되어 있다.
또 다른 바람직한 아베르멕틴은 목시덱틴이다. LL- F28249 알파로서도 공지된 목시시덱틴은 전문이 본원에서 참조문헌으로 삽입된 미국 특허 제4,916,154호로부터 공지되어 있다.
또 다른 바람직한 아베르멕틴은 셀라멕틴이다. 셀라멕틴은 25-사이클로헥실-25-데(1-메틸프로필)-5-데옥시-22,23-디하이드로-5-(하이드록시이미노)-아베르멕틴 B1 단당류이다.
밀베마이신 또는 B41은 스트렙토마이세스의 밀베마이신 생성 균주의 발효 브로쓰(fermentation broth)로부터 분리되는 물질이다. 미생물, 발효 조건 및 분리 과정은 미국 특허 제3,950,360호 및 제3,984,564호에 보다 완전히 기술되어 있다.
미국 특허 제5,288,710호 또는 제5,399,717호에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 에마멕틴(4"-데옥시-4"-에피-메틸아미노아베르멕틴 B1)은, 2개의 동족체인 4"-데옥시-4"-에피-메틸아미노아베르멕틴 B1a와 4"-데옥시-4"-에피-메틸아미노아베르멕틴 B1b의 혼합물이다. 바람직하게는, 에마멕틴의 염이 사용된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 에마멕틴의 염의 비제한적인 예는 미국 특허 제5,288,710호에 기술된 염[예: 벤조산, 치환된 벤조산, 벤젠설폰산, 시트르산, 인산, 타르타르산, 말레산 등]을 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 에마멕틴 염은 에마멕틴 벤조에이트이다.
에프리노멕틴은 4"-에피-아세틸아미노-4"-데옥시-아베르멕틴 B1으로서 화학적으로 공지되어 있다. 에프리노멕틴은 모든 소 종류(cattle class) 및 노화 그룹(age group)에서 사용되는 것으로 구체적으로 개발되었다. 고기 및 우유에서 최소 잔량을 남기면서도 내부- 및 외부-기생충 둘 다에 대하여 광범위한 활성을 나타내기 위한 것이 첫번째 아베르멕틴이다. 국부적으로 전달되는 경우 매우 강력한 추가의 이점을 갖는다.
본 발명의 조성물은 다음의 구충제 화합물 하나 이상의 조합물을 임의로 함유한다.
본원에서 참조문헌으로 삽입된, 2004년 12월 22일자로 출원된 미국 특허원 제11/019,597호에 기술된 바와 같은 구충제인 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물.
본원에서 삽입된, 2004년 12월 21일자로 출원된 미국 특허원 제11/018,156호에 기술된, 구충제인 1-(4-모노 및 디-할로메틸설포닐페닐)-2-아실아미노-3-플루오로프로판올 화합물.
본원에서 참조문헌으로 삽입된, 2004년 11월 19일자로 출원된 미국 특허원 제60/629,699호에 기술된 구충제인 페닐-3-(1H-피롤-2-일)아크릴로니트릴 화합물.
본원에서 참조문헌으로 삽입된, 2005년 6월 9일자로 출원된 미국 특허원 제60/688,898호에 기술된 구충제인 n-[(페닐옥시)페닐]-1,1,1-트리플루오로메탄설포닐아미드 및 n-[(페닐설파닐)페닐]-1,1,1-트리플루오로메탄설포닐아미드 유도체.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 다음 구충제 화합물의 조합물을 임의로 함유한다.
본원에서 참조문헌으로 삽입된, 2003년 12월 31일자로 출원된 미국 특허원 제11/019,597호에 기술된 구충제인 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물.
본원에서 참조문헌으로 삽입된, 2004년 9월 23일자로 출원된 미국 가특허원 제60/612,539호에 기술된 바와 같은 구충제인 페닐-3-(1H-피롤-2-일) 아크릴로니트릴 화합물.
본원에서 참조문헌으로 삽입된, 2004년 11월 9일자로 출원된 미국 가특허원 제60/629,699호에 기술된 바와 같은 구충제인 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물.
본 발명의 조성물은 또한 디스토마 구충제를 추가로 함유할 수 있다. 적합한 디스토마 구충제는, 예를 들면, 트리크라벤다졸, 펜벤다졸, 알벤다졸, 크로르설폰 및 옥시벤다졸을 포함한다. 상기한 조합물은 항생제, 구충제 및 디스토마 구충제 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
상기한 조합물 외에도, 본원에 기술된 바와 같은, 본 발명의 방법 및 화합물과, 방부제 및 살균제를 포함하여, 미량 원소, 소염제, 감염방지제, 호르몬제, 피부과 제제, 및 질병을 예방하기 위한 백신 및 항혈청제(antisera)와 같은 면역생물학제제와 같은 기타 동물 건강 요법제와의 조합물을 제공하는 것으로도 고려된다.
예를 들면, 이러한 항감염제는, 예를 들면, 조합된 조성물 및/또는 별도의 용량 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 방법을 사용하는 치료 동안에 임의로 동시 투여되는 하나 이상의 항생제를 포함한다. 당해 목적에 적합한 공지된 항생제는, 예를 들면, 하기 나열된 것들을 포함한다.
하나의 유용한 항생제는 D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올로서도 공지된 플로르페니콜이다. 또다른 바람직한 항생제 화합물은 D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올이다. 또 다른 유용한 항생제는 티마페니콜이다. 이들 항생제 화합물의 제조방법, 및 이러한 방법에 유용한 중간체는 본원에서 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제4,311,857호; 제4,582,918호; 제4,973,750호; 제4,876,352호; 제5,227,494호; 제4,743,700호; 제5,567,844호; 제5,105,009호; 제5,382,673호; 제5,352,832호; 및 제5,663,361호에 기술되어 있다. 기타의 플로르페니콜 동족체 및/또는 프로드럭이 기술되어 왔으며, 이러한 동족체는 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다[참조: 예를 들면, 둘 다 전문이 본원에서 참고문헌으로 삽입된 미국 특허공개공보 제2004/0082553호, 및 미국 특허원 제11/016,794호]. 항생제 화합물이 플로르페니콜인 경우, 플로르페니콜의 농도는 전형적으로 약 10% 내지 약 50% w/v이고, 바람직한 수준은 약 20% 내지 약 40% w/v, 보다 더 바람직한 범위는 약 30% w/v 이상이다.
또 다른 유용한 항생제 화합물은 틸미코신이다. 틸미코신은 20-디하이드로-20-데옥시-20-(시스-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-데스마이코신으로서 화학적으로 정의되고 본원에서 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제4,820,695호에 보고적으로 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,820,695호에는 50% (용적당) 프로필렌 글리콜, 4% (용적당) 벤질 알콜, 및 50 내지 500 mg/ml의 활성 성분을 함유하는 주사가능한, 수성 제형이 기재되어 있다. 틸미코신은 염기 또는 인산염으로서 존재할 수 있다. 틸미코신은 4일간의 치료 주기에 걸쳐 주사로 투여하는 경우, 호흡기 감염, 특히 소에서의 페스퇴루엘라 헤몰리티카 감염(Pasfeurella haemolytica infection)의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 틸미코신은, 예를 들면, 신생소 폐렴 및 소 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있다. 틸미코신이 존재하는 경우, 이는 약 1% 내지 약 50%, 바람직하게는 10% 내지 약 50%, 특별한 양태에서는 30%의 양으로 존재한다.
본 발명에 사용하기 위한 또 다른 유용한 항생제는 툴라트로마이신이다. 툴라크로마이신은 다음 화학 구조식을 갖는다:
툴라트로마이신은 1-옥사-6-아자사이클로펜타데칸-15-온, 13-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-4-C-[(프로필아미노)메틸]-알파-L-리보-헥소피라노실]옥시]-2-에틸-3,4,10-트리하이드록시-3,5,8,10,12,14-헥사메틸-11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-베타-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-, (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R, 12S, 13S, 14R)로서 확인될 수 있다. 툴라트로마이신은 전문이 본원에서 참조문헌으로 삽입된 미국 특허공개공보 제2003/0064939 A1호에 기술된 과정에 따라 제조할 수 있다. 툴라트로마이신은 약 5.0중량% 내지 약 70중량%의 농도범위에서 주사가능한 용량 형태로 존재할 수 있다. 툴라트로마이신은 가장 바람직하게는 체중 kg/일당 약 0.2 mg (mg/kg/day) 내지 약 200 mg/kg/day을 단일 용량 또는 분할 용량(즉 1일당 1 내지 4개 용량), 보다 바람직하게는 1.25, 2.5 또는 5 mg/kg의 용량 범위로 주 1회 또는 주 2회 투여하지만, 치료되는 대상체의 종, 체중 및 상태에 따라 변화가 필요하게 된다. 툴라트로마이신은 약 5.0중량% 내지 약 70중량%의 범위의 농도범위로 주사가능한 용량으로 존재할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 추가의 항생제는 세팔로스포린, 예를 들면, 세프티오푸르, 세프퀴놈 등을 포함한다. 본 발명의 제형 중의 세팔로스포린의 농도는 임의로 약 1 mg/ml 내지 500 mg/ml로 변한다.
또 다른 유용한 항생제는 플루오로퀴놀론, 예를 들면, 엔로플록사신, 다노플록사신, 디플록사신, 오르비플록사신 및 마르보플록사신을 포함한다. 엔로플로사신의 경우, 이는 약 100 mg/ml의 농도로 투여할 수 있다. 다노플록사신은 약 180 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
기타 유용한 마르롤라이드 항생제는 케톨리드 류, 보다 구체적으로는 아잘리드로부터의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 미국 특허 제6,514,945호, 제6,472,371호, 제6,270,768호, 제6,437,151호 및 제6,271,255호, 및 미국 특허 제6,239,112호, 제5,958,888호, 및 미국 특허 제6,339,063호 및 제6,054,434호에 기술되어 있으며, 이들 모두는 전문이 본원에서 참고문헌으로 삽입되어 있다.
기타의 유용한 항생제는 테트라사이클린, 특히 클로르테트라사이클린 및 옥시테트라사이클린을 포함한다. 기타 항생제는 p-락탐, 예를 들면, 페니실린, 예를 들면, 페니실린, 암피실린, 도는 아목시실린과 클라불란산과의 조합물 또는 기타 베타 락타마제 억제제를 포함할 수 있다.
추가로, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 혼합되고/되거나 조합된 상기한 항생제 하나 이상, 및 임의의 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 동물에서 미생물 및 기생충 감염의 치료용 조성물을 임의로 포함한다.
또한, 본 발명의 방법 및 화합물은 동일하거나 상이한 조성물에서, 공지된 동물 건강 치료제(animal health remedy), 예를 들면, 미량 성분, 비타민, 소염제, 항-내부침입제 등과, 조합하여, 동시에 또는 순차적으로 사용하는 것이 유리할 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 간단히 예를 들면, 이에 제한되지 않지만, 본 발명의 화합물은 하기한 반응식 및 방법들 중의 하나 이상을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명에 유용한 화합물들 중의 일부는 또한, 다음 제조 실시예로 예시되며, 이는 본원의 기술내용의 범위를 한정하는 것으로 해석하여서는 안된다.
다음의 용매 및 시약은 본원에서 나타낸 약자로 언급될 수 있다: 아세트산(AcOH), 염화알루미늄 (AlCl3), 염화암모늄(NH4Cl), 삼염화붕소(BCl3), n-부틸아민아민(n-BuNH2), 염화제이구리(CuCl), 1,2-디클로로에탄(DCE), 디클로로메탄(CH2Cl2), 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD), 디에틸 에테르(Et2O), N,N-디메틸에틸렌디아민 [H2N(CH2)2N(CH3)2], N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 에탄올(EtOH), 에틸 아세테이트(EtOAc), 하이드라진 일수화물(N2H4·H2O), 염산(HCl), 수소(H2), 철 분말(Fe), 황산마그네슘(MgSO4), 메탄올(MeOH), 질산(HNO3), 석유 에테르; 융점: 40-60℃ (PE), 산화백금(PtO2), 탄산칼륨(K2CO3), 과망간산칼륨(KMnO4), 아세트산나트륨(NaOAc), 탄산나트륨(Na2CO3), 수소화나트륨(NaH), 나트륨 하이드로설파이트(Na2S2O4), 황산(H2SO4), 트리에틸아민(Et3N), 트리플루오로메탄설폰산 무수물[(CF3SO2)2O], 트리페닐포스핀(PPh3), 물(H2O). RT는 실온이다.
화학식 I의 화합물[여기서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고, R5는 (C1-C6)알킬이며, R6은 상기한 바와 동일하다]을 합성하기 위한 바람직한 방법은 도 1A의 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 R5-치환된 아릴 케톤 유도체로부터 개시한다.
따라서, 비제한적인 예로서, 및 도 1A의 반응식 1을 참조로 하여, 화학식 1의 R5-치환된 아릴 케톤 유도체와, 발연 질산 및 진한 황산의 혼합물과의 반응은 문헌[참조: Simpson, J. C. E.; Atkinson, C. M.; Schofield, K.; Stephenson, O. J. Chem. Soc, 1945, 646-657]의 과정을 사용하는 화학식 2의 R5-치환된 오르토-니트로아릴 케톤 화합물을 제공한다. 니트로 그룹의 환원은 우선적으로, 산[예: NH4Cl (Tsuji, K.; Nakamura, K.; Konishi, N.; Okumura, H.; Matsuo, M. Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 2399-2409의 방법을 사용함)]의 존재하에 분말 철, 또는 달리는 PtO2/H2 (Leonard, N. J.; Boyd, S. N. J. Org. Chem., 1946, 11, 405-418에 기술된 일반적인 방법을 사용함)를 사용하여, 화학식 3의 R5-치환된 오르토-아미노아릴 케톤 화합물을 수득하여 성취한다. 화학식 3의 화합물은 디클로로메탄과 같은 용매에 용해시키고 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하여 화학식 4의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 화합물을 수득한다[참조: Harrington, J. K.; Robertson, J. E.; Kvam, D. C; Hamilton, R. R.; McGurran, K. T.; Tranclk, R. J.; Swingle, K. F.; Moore, G. G. I.; Gerster, J. F. J. Med. Chem., 1970, 13, 137에 기술된 과정의 변형을 사용함]. 화학식 4의 화합물은 EtOH와 같은 용매에 용해시키고, NaOAc와 같은 염기의 존재하에 화학식 5의 R6-치환된 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염으로 처리하여 화학식 1의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 0-치환된 옥심 에테르 유도체를 수득한다[참조: Pfeiffer, P. Chem. Ber., 1930, 63, 1811-1814에 기술된 일반 과정을 사용함]. 화학식 I의 화합물은 E- 및 Z-O-치환된 옥시 에테르 유도체의 혼합물 또는 단일 이성체로서 존재한다.
화학식 I의 화합물[여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고, R5는 수소이며 R6은 상기한 바와 동일하다]을 제조하는 바람직한 방법은, 도 1A의 반응식 1에 나타낸 바와 같은 화학식 2(여기서, R5는 수소이다)의 오르토-니트로벤즈알데히드 유도체로부터 개시함을 포함한다. 염기[예: Na2CO3]의 존재하에 Na2CO3와 니트로 그룹의 환원은, 화학식 3의 오르토아미노벤즈알데히드 화합물(Homer, J. K.; Henry, D. W. J. Med. Chem. 1968, 11, 946-949의 방법을 사용함)을 제공하며, 이는 2단계로 반응식 1에 설명된 방법을 사용하여 화학식 I의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 O-치환된 옥심 에테르 유도체로 전환된다.
화학식 I의 화합물[여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고, R5는 (임의 치환된)아릴이며 R6은 상기한 바와 동일하다]을 제조하는 바람직한 방법은, 반응식 1에 나타낸 바와 같은 화학식 3(여기서, R5는 (임의 치환된)아릴이다)의 오르토-니트로벤즈알데히드 유도체로부터 개시함을 포함한다. 이후에, 화학식 3의 화합물은 도 1A의 반응식 1에 설명된 방법을 사용하는 화학식 I의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 O-치환된 옥심 에테르 유도체로 전환된다.
화학식 I의 화합물[여기서, R1, R2, R3 및 R4는 수소 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고, R5는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C10)사이클로알킬, (임의 치환된)아릴, (임의 치환된)아릴(C1-C6)알킬, (임의 치환된)헤테로아릴, (C1-C6)할로알킬 또는 (C2-C6)할로알케닐로부터 독립적으로 선택되고, R6은 상기한 바와 동일하다]을 제조하는 바람직한 방법은, 도 1B의 반응식 2에 나타낸 바와 같은 화학식 6의 아릴니트릴 유도체로부터 개시함을 포함한다.
따라서, 비제한적인 예로서, CuCl과 같은 구리 염의 촉매량의 존재하에 화학식 6의 아릴니트릴 유도체와 화학식 7의 적합한 오가노마그네슘 할라이드와의 반응은 화학식 1의 R-치환된 알킬 케톤 유도체를 제공한다[참조: Weiberth, F. J.; Hall, S. S. J. Org. Chem., 1987, 52, 3901-3904에 기재된 과정을 사용함]. 이후에, 화학식 1의 화합물을 4단계로 도 1A의 반응식 1에 설명된 방법을 사용하는 화학식 1의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 O-치환된 옥심 에테르 유도체로 전환시킨다.
화학식 I의 화합물[여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소 또는 할로, R5는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C010)사이클로알킬, (임의 치환된)아릴, (임의 치환된)아릴(C1-C6)알킬, (임의 치환된)헤테로아릴, (임의 치환된)헤테로사이클릴, (C1-C6)할로알킬 또는 (C2-C6)할로알케닐이다]을 제조하는 추가의 바람직한 방법은, 도 2A의 반응식 3에 나타낸 바와 같은 화학식 8의 아닐린 유도체로부터 개시함을 포함한다.
따라서, 비제한적인 예로서, 화학식 8의 아닐린은 화학양론적 양의 BCl3 및 AlCl3 (Sugasawa, T.; Toyoda, T.; Adachi, M.; Sasakura, K. J. Am. Chem. Soc, 1978, 700, 4842-4852의 방법을 사용함)의 존재하에 화학식 9의 R5-치환된 니트릴과 아실화시킬 수 있다. 당해 방법은 화학식 3의 화합물을 제공하며, 이는 다시 2단계로 도 1A의 반응식 1에 설명된 과정을 사용하여 화학식 I의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 O-치환된 옥심 에테르 유도체로 전환시킨다.
화학식 I의 화합물[여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소 또는 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 (C1-C6)알킬이고, R6은 상기한 바와 동일하다]을 제조하는 바람직한 방법은 도 2B의 반응식 4에 나타낸 바와 같은 화학식 10의 오르토-니트로아릴 클로라이드 유도체로부터 개시함을 포함한다.
따라서, 비제한적인 예로서, 화학식 10의 오르토-니토로아릴 클로라이드와 화학식 11의 적합한 R5-치환된 니트로알칸의 염과의 반응은, 화학식 12의 R5-치환된 니트로알칸을 생성시킨다[참조: Reid, J. G.; Reny Runge, J. M. Tetrahedron Lett., 1990, 31, 1093-1096에 기재된 과정의 변형법을 사용함]. 화학식 12의 화합물을 산화적 Nef 반응[Komblum, N.; Erickson, A. S.; Kelly, W. J.;
Henggeler, B. J. Org. Chem., 1982, 47, 4534-4538의 과정을 사용함]에 적용시키면, 화학식 2의 화합물을 생성하며, 이는 이후에 도 1A의 반응식 1에 설명된 방법을 사용하여 3단계로 화학식 I의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 O-치환된 옥심 에테르 유도체로 전환된다.
화학식 I의 화합물[여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기한 바와 동일하다]을 합성하는 특히 바람직한 방법은, 화학식 5a의 R6-치환된 하이드록실아민 유도체를 도 2C의 반응식 5에 나타낸 바와 같은 화학식 4의 트리플루오로메탄설폰아닐릴드 화합물과의 반응을 포함하는 1욕 과정(one-pot procedure)에 의한다.
따라서, 비제한적인 예로서, 화학식 5a의 R-치환된 하이드록실아민 화합물은, 화학식 13의 R-치환된 O-프탈이미드 유도체를 N,N-디메틸에틸렌아민과 같은 염기와 반응시킨 다음, 후속적으로 화학식 4의 화합물과 함께 1욕 과정으로 축합시킴으로써 발생시켜, 화학식 I의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 O-치환딘 옥심 에테르 유도체를 수득한다.
화학식 5의 O-치환된 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염[여기서, R6는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알케닐(C1-C6)알킬, (임의 치환된)아릴(C1-C6)알킬, (임의 치환된)아릴(C1-C6)알케닐, (임의 치환된)헤테로사이클릴, (임의 치환된)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (임의 치환된)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (임의 치환된)헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 시아노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1- C6)알킬, (C3-C10)사이클로알콕시(C1-C6)알킬, (임의 치환된)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬티오(C1-C6)알킬, (임의 치환된)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬설피닐(C1-C6)알킬, (임의 치환된)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬설포닐(C1-C6)알킬, (임의 치환된)아릴설포닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 또는 (C2-C6)할로알케닐이다]의 합성을 위한 바람직한 방법은 일반적으로 도 3A의 반응식 6에 나타낸 화학식 14의 치환된 할라이드 유도체로부터 개시한다.
따라서, 비제한적인 예로서, R6-치환된 할라이드 유도체 14는 DMF와 같은 용매에 용해되고 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 N-하이드록시프탈이미드와 반응하여, 화학식 13의 R6-치환된 O-프탈이미드 유도체를 생성한다[참조: McKay, A.F.; Garmaise, D.L.; Paris, G.Y.; Gelblum, S. Can. J. 초드, 1960, 38, 343-358]. 화학식 13의 화합물은 EtOH와 같은 용매에 용해시키고, n-BuNH2와 같은 유기 염기로 처리하여 유리 아민을 생성하며, 이는 HCl로 처리하여 화학식 5의 R6-치환된 하이드록실아민 염산염 유도체를 생성한다.
화학식 13의 R-치환된 O-프탈아미드 유도체[여기서, R은 상기한 바와 같다]를 제조하는 또 다른 바람직한 방법은 도 3B의 반응식 7에 나타낸다.
따라서, 비제한적인 예로서, 화학식 13의 화합물은 DEAD와 PPh3 사이에서 형성된 베타인의 존재하에 N-하이드록시프탈이미드와 화학식 15의 R6-치환된 알콜과의 반응으로부터 제조할 수 있다[참조: Grochowski, E.; Jurczak, J. Synthesis, 1976, 682-684의 방법을 사용함]. 이후에, 화학식 13의 화합물은 도 3A의 반응식 6에 나타낸 화학식 5의 R6-치환된 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 5의 O-치환된 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염 유도체[여기서, R은 (임의 치환된)아릴 또는 (임의 치환된)헤테로아릴이다]를 제조하는 바람직한 방법은 도 3C의 반응식 8에 나타낸다.
따라서, 비제한적인 예로서, R6-치환된 보론산 16 및 N-하이드록시프탈이미드는 1,2-DCM과 같은 용매에 용해시키고, CuCl과 같은 구리 염, 피리딘과 같은 염기, 및 4Å 분자 시브(molecular sieve)와 같은 건조제의 화학양론적 양의 존재하에 함께 커플링된다[참조: Petrassi, M. H.; Sharpless, K. B.; Kelly, J. W. Org. Lett, 2001 , 3, 139-142의 방법을 사용함]. 화학식 5의 화합물은 에탄올과 같은 용매에 R6-치환된 O-프탈이미드 유도체 13을 용해시키고, 하이드라진 일수화물로 처리하여 자유 아민을 수득하고, 이를 HCl로 처리하여 R6-치환된 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염 5를 수득함으로써 생성시킨다.
치료되는 동물
본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 조성물에 의해 박멸되거나 억제(예를 들면, 성장-억제됨)되는 기생충 또는 기타 해충에 의해 또는 이의 결과로서 유발되는 감염, 질환 및/또는 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물 및/또는 조성물을 제공한다. 당해 동물은 바람직하게는, 척추동물, 및 보다 바람직하게는 포유류, 조류 또는 어류이다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 이들 동물이 사는 국지적 환경(예를 들면, 사육, 포위 등)에 적용함으로써 동물 대상체에게 직접 및/또는 간접적으로 투여할 수 있다. 적합한 동물 대상체는 야생, 가축에서의 것들(예: 고기, 우유, 버터, 알, 털, 가죽, 깃털 및/또는 모를 위해 기르는 것들), 짐나르는 짐승, 연구용 동물, 반려동물 뿐만 아니라 동물원, 야생 서식지 및/또는 서커스용으로/에서 기르는 동물을 포함한다.
특별한 양태에서, 동물 대상체는 (사람과 같은 대형 영장류를 포함하는) 포유류이다. 기타 포유류 대상체는 영장류(예: 원숭이), 소(예: 축우 또는 젓소), 돼지(사육돼지 또는 돼지), 양류(예: 염소 또는 양), 말류(예: 말), 개류(예: 개), 고양이과(예: 집 고양이), 낙타, 사슴, 영양, 토끼, 및 설치류(예: 기니 피그, 다람쥐, 랫트, 마우스, 게르빌루스쥐 및 햄스터)를 포함한다. 조류는 아나티다에(백조, 오리 및 거위), 컬럼비다에(예: 비둘기 및 피존), 파시아니다에(예: 자고, 뇌조 및 칠면조), 테시에니다에(예: 가정 닭), 프시타시네(예: 잉꼬, 마코 앵무 및 앵무새), 게임 버드(game bird), 평흉류(예: 타조)를 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 치료되거나 보호되는 조류는 상업적 또는 비상업적 조류사육과 연관될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 아나티다에[예를 들면, 백조, 거위 및 오리], 컬머비다에[예: 비둘기 및 피존, 예를 들면, 가정용 비둘기], 파시아니다에[예: 자고, 뇌조 및 칠면조], 테시에니다에(예: 가정 닭), 프시타시네(예: 잉꼬, 마코 앵무 및 앵무새), 예를 들면, 특히 애완 또는 수집가 시장을 위해 사육된 것들을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "어류"는 제한됨이 없이, 어류의 텔레오스티 그룹화(Teleosti grouping), 경골어류를 포함하는 것으로 이해된다. Salmoniformes 목(Salmonidae 과를 포함함) 및 PerClformes 목(Centrarchidae 과를 포함함) 둘 다는 텔레오스티 그룹화 내에 포함된다. 잠재적 어류 수용체의 예는 특히, Salmonidae 과, Serranidae 과, Sparidae 과, Clchlidae 과, Centrarchidae 과, 3-라인 그룬트(Parapristipoma trilineatum), 및 청색-눈 플레코스토무스(Blue-Eyed Plecostomus)(Plecostomus spp)를 포함한다.
기생충 감염 또는 내부침입의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 화합물이 안전한, 유대류(예: 캥거루), 파충류(예: 농장 거북) 및 기타 경제적으로 중요한 가축(사육 동물)을 포함하는 기타 동물이 또한 본 발명으로부터 유리한 것으로 고려된다.
처리되는 농작물
본 발명의 화합물은 또한 식물을 공격하는 농업 해충에 대하여 활성인 것으로 고려된다. 특히, 식물은 경제성 또는 기타 중요성을 갖는(즉, 농업 및 관련 분야에서) 농작물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 방제되어야 하는 것으로 고려되는 농업 해충은, 예를 들면, 곤충 해충을 포함한다. 곤충 해충은 저장된 곡물을 공격할 수 있는 것들, 예를 들면, Tribolium sp., Tenebrio sp.를 포함한다. 기타 농업 해충은 거미 진드기(Tetranychus sp.), 진디(Acyrthisiphon sp.), 이주성 직시류 [예: 메뚜기], 및 식물 조직상에서 거주하는 미성숙 단계의 곤충[예: 남부 병정 연충(Southern army worm) 및 멕시칸 딱정벌레 유충]을 포함한다.
농업적 중요성을 갖는 추가의 해충은, 예를 들면, 아크로바시스 백시니(Acrobasis vaccinii), 아그로티스 종(Agrotis spp), 알소필라 포메타리아(Alsophila pometaria), 아칩스 종(Archips spp), 아르기로타에니아 시트라나(Argyrotaenia Citrana), 에이 벨루티나나(A velutinana), 오토그라파 칼리포르니카(Autographa californica), 바실러스 툴링기에니스(BaCillus thuringiensis), 칼로피스트리아 플로리덴시스(Callopistria floridensis), 코리스토네우라 푸미페라나(Choristoneura fumiferana), 씨 옥시덴탈리스(C occidentalis), 씨 피누스(C pinus), 씨 로사세아나(C rosaceana), 크립토펠비아 옴브로델타(Cryptophlebia ombrodelta), 시디아(라스페이레시아) 포모넬라[Cydia (Laspeyresia) pomonella], 씨 카리아나(C caryana), 다시키라 피니콜라(Dasychira pinicola), 다타나 미니스트라(Datana ministra), 데스미아 푸네랄리스(Desmia funeralis), 디아트레아 삭카랄리스(Diatrea saccharalis), 디코크로시스 퍼닉틸페랄리스(DichocroCls punctiferalis), 디오릭트리아 짐머만(Dioryctria Zimmerman), 엑트로피스 엑스쿠르사리아(Ectropis excursaria), 에마투르가 아미타리아(Ematurga amitaria), 엔노모스 서브시그나리아(Ennomos subsignaria), 에오레우마 로프티니(Eoreuma loftini), 에피피아스 포스비타나(Epiphyas postvittana), 유프록티스 크리소르호에아(Euproctis chrysorrhoea), 그라폴리타 팩카르디(Grapholita packardi), 헬룰라 로가탈리스(Hellula rogatalis), 호모에오소마소마 바겔라(Homoeosoma vagella), 히판트리아 쿠니아(Hyphantria cunea), 람브디나 피스셀라리아(Lambdina fiscellaria), 리포판 안테나타(Liphophane antennata), 로베시아 보트라나(Lobesia botrana), 로포캄파 마쿨라타(Lophocampa maculata), 리만트리아 디스파르(Lymantria dispar), 말라코소마 종(Malacosoma spp), 만두카 종(Manduca spp), 메갈로피게 오페르쿨라리스(Megalopyge opercularis), 므네삼펠라 프리바타(Mnesampela privata), 오르기아 슈도트수가타(Orgyia pseudotsugata), 오 베투스타(O vetusta), 오스트리나 누빌랄리스(Ostrinia nubilalis), 플라티노타 플라베다나(Platynota flavedana), 피 스툴타나(P stultana), 슈달레티아 우니푸닉타(Pseudaletia unipuncta), 로포보타 나에바나(Rpobota naevana), 리아시오니아 종(Rhyacionia spp), 스포도테라 에리다니아(Spodoptera eridania), 에스 엑시구나(S exigua), 에스 프루기페르다(S frugiperda), 에스 오르니토갈리(S ornithogalli), 타우마토포에아 피티오캄파(Thaumatopoea pityocampa), 트리도프테릭스 에페메라에포르미스(Thridopteryx ephemeraeformis), 티린제니아 아르노비아(Thyrinzeina arnobia), 및 너무 많아서 언급하기 힘든 기타의 것들을 포함한다.
농작물 관련 해충으로 인한 감염을 박멸, 제거 또는 제공(present)하기 위해 처리될 수 있는 농작물은, 예를 들면, 자주개자리(alfalfa), 사과, 아보카도, 블루베리, 브라시카스(brassicas), 빵나무(breadfruit), 브로콜리(brocolli), 덩쿨 딸기, 양배추, 장과(cane berries), 체리, 가뮬, 감귤 오일, 클로버, 콜 작물(cole crops), 면화, 오이, 덩쿨월귤(cranberries), 까치밥나무, 사과, 유칼립투스, 포레스트리(forestry), 비트의 뿌리(beet root) 및 상부, 포도, 그레이프푸르트(grapefruit), 구스베리, 건초, 허클베리, 키위열매, 잎과 과실이 많은 야채(leafy and fruiting vegetable), 콩류(legume), 레몬, 라임, 마카다미아 너트(macadamia nut), 민트, 오렌지, 오나멘탈(ornamental), 복숭아, 배, 피칸, 후추, 플럼, 이과 과일(pome fruit), 감자, 나무딸기, 관목, 대두, 스타프루트(starfruit), 사탕수수, 해바라기, 호박(squash), 사탕무(table beet), 탄제린, 트리넛트(treenut), 나무, 순무, 호두, 옥수수(corn 또는 maize), 밀, 호밀, 벼, 귀리, 보리, 스펠트밀, 기장을 포함하는 각종 벼과 풀을 포함한다.
감수성 기생충
본 발명의 화합물은 내외부살충제(endectoparasiticide)로 광범위하게 기술되는데, 본 발명의 화합물은 농작물 및 저장된 곡식에서 약탈하는 해충[거미 진드기(spider mite), 진디(aphid), 쐐기벌레, 메뚜기와 같은 이동하는 메뚜기목]을 포함하는, 외부기생충(절지동물, 진드기 등) 및 내부기생충[연충, 예를 들면, 선충, 흡충, 조충, 구두충(canthocephalans) 등]에 대해 활성인 것들을 포함한다. 원충 기생충[편모충, 육질충류 킬리오포라(Sarcodina Clliophora) 및 포자충 등]이 또한 본 발명의 화합물로 치료되는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물은 또한 집안 해충, 및 특히 거미, 진드기, 및 파리, 모기, 개미, 흰개미, 좀벌레, 바퀴, 옷좀나방 및 가구에 해를 입히는 무수한 딱정벌레 및 딱정벌레 유충을 포함하는 곤충에 대해 활성이다.
1. 연충
연충증으로 일반적으로 기술되는 질병 또는 질병의 그룹은 연충으로 알려진 기생충 벌레에 의한 동물 숙주의 감염에 기인한다. 연충증은 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 가축과 같은 가충화된 동물에서 우세하며 심각한 경제적 문제이다. 연충증중에서, 선충으로 기술된 벌레의 그룹이 각종의 동물에서 광범위하고 때때로 심감한 감염을 유발한다. 본 발명의 화합물로 치료되는 것으로 고려되는 선충은 다음 속을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다:
아칸토케일로네마(Acanthocheilonema), 아엘루로스트로길루스(Aelurostrongylus), 안킬로스토마(Ancylostoma), 안지오스트론길루스(Angiostrongylus), 아스카리디아(
Ascaridia), 아스카리스(Ascaris), 브루기아(Brugia), 부노스토뭄(Bunostomum), 카필라리아(Capillaria), 차베르티아(Chabertia), 쿠페리아(Cooperia), 크레노소마(Crenosoma), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 디옥토핌(Dioctophyme), 디페탈로네마(Dipetalonema), 디필로보트리움(Diphyllobothrium), 디플리디움(Diplydium), 디로필라리아(Dirofilaria), 드라쿤쿨루스(Dracunculus), 엔테로비우스(Enterobius), 필라로이데스(Filaroides), 해몬쿠스(Haemonchus), 헤테라키스(Heterakis), 라고킬라스카리스(Lagochilascaris), 로아(Loa), 만소넬라(Mansonella), 무엘레리우스(Muellerius), 나노피에투스(Nanophyetus), 네카토르(Necator), 네마토디루스(Nematodirus), 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum), 오피스토르키스(Opistorchis), 오스테르타기아(Ostertagia), 옥시우리스(Oxyuris), 파라필라리아(Parafilaria), 팔라고니무스(Paragonimus), 파라스카리스(Parascaris), 피살로프테라(Physaloptera), 프로토스트론길루스(Protostrongylus), 세타리아(Setaria), 스피로케르카(Spirocerca), 스피로메트라(Spirometra), 스테판노필라리아(Stephanofilaria), 스트론길로이데스(Strongyloides), 스트론길루스(Strongylus), 텔라지아(Thelazia), 톡사스카리스(Toxascaris), 톡소카라(Toxocara), 트리키넬라(Trichinella), 트리초네마(Trich온ma), 트리초스트론길루스(Trichostrongylus), 트리츄리스(Trichuris), 운키나리아(UnClnaria) 및 우케레리아(Wuchereria).
상기 종 중에서, 상기 언급된 동물을 감염시키는 선충의 가장 일반적인 종은 해몬쿠스(Haemonchus), 트리초스트론길루스(Trichostrongylus), 오스테르타기아(Ostertagia), 네마오디루스(Nemaodirus), 쿠페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뭄(Bunostomum), 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum), 차베르티아(Chabertia), 트리추리스(Trichuris), 스트론길루스(Strongylus), 트리초네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxiuris), 안킬로스토마(Ancylostoma), 우니키나리아(UniClnaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다. 네마토디루스, 쿠페리아 및 오에소파고스토뭄과 같은 이들중 특정의 것들은 주로 장관을 공격하는 반면, 해몬쿠스 및 오스테르타기아와 같은 다른 것들은 위에서 더욱 우세하며, 딕티오카울루스와 같은 다른 것들은 폐예서 발견된다. 여전히 다른 기생충이 심장 및 혈관, 피하 및 림프 조직 등과 같은 다른 조직에 존재할 수 있다. 하기 표 1A는 경제적으로(의학적 및 수의학적) 중요한 다수의 이들 과 및 종을 나열한다.
| 부류 | 과 | 종(예) |
| 흡충 | 파스키오리다에 | 파스키올라 |
| 조충 | 아노플로세팔리다에 | 모니에지아 |
| 딜레피디다에 | 디필리디움 | |
| 타에니다에 | 타에니아, 에키노코쿠스 | |
| 선충 | 스트론길로이디다에 | 스톤길로이데스 |
| 스트론길리다에 | 스트론길루스, 오에소파고스토뭄 | |
| 신가미다에 | 신가무스 | |
| 트리초스트론길리다에 | 트리초스트론길루스 쿠페리아 | |
| 헬리그모넬리다에 | 닢폰스트론길루스 | |
| 딕티오카울리다에 | 딕티오카울루스 | |
| 아스카리디다에 | 아스카리스 | |
| 톡소카리다에 | 톡사카라 | |
| 옥시우리다에 | 옥시우리스 | |
| 필라리다에 | 파라필라리아 | |
| 옥초케르키다에 | 온초케르카 | |
| 트리키넬리다에 | 트리키넬라 | |
| 트리추리다에 | 트리추리스 | |
| 카릴라리다에 | 카필라리아 |
사람의 위장관의 기생충의 가장 일반적인 종은 안킬로스토마, 네카토르, 아스카리스, 스트론길로이뎃, 트리친넬라, 카필라리아, 트리쿠리스 및 엔테로비우스이다. 위장관 외부의 혈액 또는 기타 조직 및 기관에서 발견되는 기생충의 다른 의학적으로 중요한 종은 우케레리아(Wuchereria), 브루기아(Brugia), 온초케르카(Onchocerca) 및 로아(Loa), 드라쿤쿨루스(Dracunculus) 및 외부 장 단계의 장충인 스트론길로이데스 및 트리치넬라(Trichinella)와 같은 사상충이다.
다수의 다른 연충 속 및 종은 당해 분야에 공지되어 있으며 또한 본 발명의 화합물로 치료되는 것으로 고려된다. 이들은 이의 둘다의 내용 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: TEXTBOOK OF VETERINARY CLINICAL PARASITOLOGY, VOLUME 1 , HELMINTHS, by E.J. L Soulsby, Publ. F.A. Davis Co., Philadelphia, Pennsylvania; HELMINTHS . ARTHROPODS AND PROTOZOA (Sixth Ed. of MONNIG'S VETERINARY HELMINTHOLOGY AND ENTOMOLOGY, by E.J. L. Soulsby, Publ. The Williams and Wilkins Co., Baltimore, Maryland]에 상세히 기술되어 있다.
연충으로 알려진 기생충의 감염은 빈혈, 영양실조, 쇠양, 체중 감소, 장관 벽 및 기타 조직과 기관의 심각한 손상을 초래하며, 치료하지 않을 경우 감염된 숙주의 죽음을 초래할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 이들 기생충에 대해 예상치 않은 높은 활성을 지니며 또한 개에서 디로필라리아(Dirofilaria), 및 설치류에서 나마토스피로이데스(Namatospiroides), 시파키아(Syphacia), 아스피쿨루리스(Aspiculuris)에 대해 활성이다. 본 발명의 화합물은 또한 토양 선충 및 멜로이도기네 아종(Meloidogyne spp.)과 같은 식물 기생충의 박멸을 위한 살선충제로서 유용하다.
2. 절지동물
본 발명의 화합물은 또한 동물의 다수의 외부기생충, 예를 들면, 포유동물 및 조류의 절지동물 외부기생충에 대해 효과적인 것으로 고려된다. 절지동물은 다음과 같은 표 1B에 요약된 것들을 포함한다.
| 아문 | 부류 | 목 | 예 | |
| 트릴로비타(Trilobita) 첼리케라탁(Cheliceratac) 헬리케라(helicera) 및 페디팔프스(pedipalps) | ||||
| 메로스토마타 (Merostomata) 거미강 | ||||
| 거미목 전갈목 진드기목 | 거미 전갈 좀진드기 및 진드기 | |||
| 우나라미아(Uniramia) | 지네류 노래기류 소각류 곤충강 | 벌목 인시목 호프테라(Hoptera)목 쌍시목 매미목 초시목 | 지네 노래기 연질 동체의 다족류 벌 말벌 나방 나비 메뚜기 참파리 홍줄노린재 딱정벌레 | |
따라서, 곤충 해충은 예를 들면, 파리 및 모기, 좀진드기, 진드기, 이, 벼룩, 빈대(true bug), 기생성 구더기와 같은 무는 곤충을 포함한다.
무는 곤충은 예를 들면, 소에서 하이포데르마 종(Hypoderma sp.)과 같은 이동하는 디페로우스(diperous) 유충, 말에서 가스트로필루스(Gastrophilus) 및 설치류에서 쿠테레브라 종(Cuterebra sp.), 및 모든 종류의 무는 파리 및 모기를 포함한다. 예를 들어, 피를 빠는 성충 파리는 예를 들면, 뿔파리 또는 해마토비아 이리탄스(Haematobia irritans), 말파리 또는 타바누스 아종(Tabanus spp.), 안정한 파리 또는 스토목시스 칼키트란스(Stomoxys calCltrans), 블랙 파리 또는 시물리움 아종(Simulium spp.), 사슴파리(deer fly) 또는 크리소프스 아종(Chrysops spp.), 이파리(louse fly) 또는 파에니키아 아종(PhaeniCla spp.), 및 양모벌레를 포함한다. 모기는 예를 들면, 쿨렉스 아종(Culex sp.), 아노펠레스 아종(Anopheles spp.) 및 아에데스 아종(Aedes spp.)을 포함한다.
좀진드기는 메소스티그마타 아종, 예를 들면, 닭 좀진드기, 데르마니쑤스 갈리나에(Dermanyssus gallinae), 사르코프티다에 아종(Sarcoptidae spp.), 예를 들면, 사르코프테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei)와 같은 가려움 또는 딱지 좀ㅈㄴ드기; 초리오프테스 보비스(Chorioptes bovis) 및 프소로프테스 오비스(Psoroptes ovis)를 포함하는 프소로프티다에 아종(Psoroptidae spp)과 같은 옴 좀진드기; 진드기유충, 예를 들면, 트롬비쿨리다에 아종(Trombiculidae spp.), 예를 들면, 북아메리카 진드기유충, 트롬비쿨라 알프레드두게시(Trombicula alfreddugesi)를 포함한다.
진드기는 예를 들면, 아르가시다에 아종(Argasidae spp.), 예를 들면, 아르가스 아종(Argas spp.) 및 오르니토도로스 아종(Ornithodoros spp.)을 포함하는 연질 동체의 진드기; 익소디다에 아종(Ixodidae spp.), 예를 들면, 리피케팔루스 산귀네우스(Rhipicephalus sanguineus) 및 부필루스 아종(Boophilus spp.)을 포함하는 경질 동체 진드기를 포함한다.
이는 예를 들면, 빠는 이, 예를 들면, 메노폰 아종(Menopon spp.) 및 보비톨라 아종(Bovicola spp.); 무는 이, 예를 들면, 해마토피누스 아종(haematopinus spp.), 리노그나투스 아종(Linognathus spp.) 및 솔레노포테스 아종(Solenopotes spp.)을 포함한다.
벼룩은 예를 들면, 개 벼룩[크테노케팔리데스 카니스(Ctenocephlides canis)] 및 고양이 벼룩[크테노케팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)]와 같은 크테로케팔리데스 아종(Ctenocephlides spp.); 오리엔탈 랫트 벼룩(oriental rat flea)[크세노프실라 체오피스(Xenopsylla cheopis)]와 같은 크세노프실라 아종(Xenopsylla spp.); 및 사람 벼룩[풀렉스 이리탄스(Pulex irritans)]와 같은 풀렉스 아종(Pulex spp.)을 포함한다.
빈대는 예를 들면, 키미키다에(ClmiCldae) 또는 예를 들면, 일반적인 빈대(bed bug)[키멕스 렉툴라리우스(Clmex lectularius)]; 키씽 빈대(kissing bug)로도 또한 알려진 트리아토미드 빈대(triatomid bug), 예를 들면, 로드니우스 프롤릭수스(Rhodnius prolixus) 및 트리아토마 아종(Triatoma spp.)을 포함한다.
일반적으로, 파리, 벼룩, 이, 모기, 각다귀(gnat), 좀진드기, 진드기 및 기생충은 가축 및 반려 동물 섹터에 대해 엄청난 손실을 유발한다. 절지동물 기생충 또한 사람에게 유해하며 사람 및 동물에서 질병-유발 유기체를 매개할 수 있다.
다수의 다른 절지동물 해충 및 외부기생충은 당해 분야에 공지되어 있으며, 또한 본 발명의 화합물로 치료되는 것으로 고려된다. 이들은 둘다의 내용 전체가 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: MEDICAL AND VETERINARY ENTOMOLOGY, by D.S. Kettle, Publ. John Wiley & Sons, New York and Toronto; CONTROL OF ARTHROPOD PESTS OF LIVESTOCK : A REVIEW OF TECHNOLOGY, by R.O. Drummand, J. E. George, and S. E. Kunz, Publ. CRC Press, Boca Raton, Florida]에 상세히 열거되어 있다.
3. 원생동물
본 발명의 화합물은 또한 다음과 같은 표 1C에 요약된 것들을 포함하는 동물의 다수의 원생동물 내부기생충에 효과적인 것으로 또한 고려된다.
| 문 | 아문 | 대표 속 | 사람 질병 또는 장애 |
| 육질편모충문 (편모, 위족 또는 둘다를 지님) | 육질편모충 | 리슈만편모충증 트리판소마 (Trypansoma) 편모충증 트리코모나스 (Trichomonas) | 내장, 피부 및 점막 피부 감염 수면병 샤가스병 설사 질염 |
| 육질충(위족) | 이질아메바 이핵아메바 자유아메바 및 가시아메바 바베시아(Babesia) | 이질, 간 농양 결장염 중추신경계 및 각막 궤양 바베스열원충증 | |
| 첨단복합체 [정단 복합체 (apical complex) | 열원충 이소스포라(Isospora) 근육포자충 크립토스포리둠 (Cryptosporidum) 톡소포자충 | 말라리아 설사 설사 설사 톡소포자충증 | |
| 미포자충문 킬리에포라(Clliephora)(섬모를 지님) 분류되지 않음 | 엔테로시토존 (Enterocytozoon) 발란티디움 (Balantidium) 프네우모시스티스 (Pneumocystis) | 설사 이질 폐렴 |
4. 일반적인 동물 해충
가축 해충은 기생충, 절지동물 및 원생동물로서 위에서 확인된 기생충을 포함할 것이다. 또한, 및 단순한 예에서, 다수의 농업 절지동물 해충은, 이들 해충이 경제적으로 중요한 예시적인 가축과 함께 하기 표 1D에 요약한다.
| 반려 동물, 예를 들면, 개과 및 고양이과 | 파리, 벼룩, 진드기, 좀진드기 |
| 말 | 말 쇠파리, 말 파리 및 양 파리 |
| 소 | 뿔파리, 집 파리, 핑크아이(Pinkeye) 및 이 |
| 양 | 양 파리(Sheep keds)(무는 파리) |
| 가금류 | 작은 바구미(Lesser Mealworm) 또는 리터 딱정벌레(Litter beetle) |
| 일반적인 해충 | 랫트-꼬리 구더기, 알레페니 마운드 개비(Allegheny mound ant)를 포함하는 개미 |
5. 작물 해충
단순한 예로서, 다수의 농작물 해충이 이들 해충이 경제적으로 중요한 예시적인 작물과 함께 표 1E에 나타낸다.
| 작물 | 기생충 또는 해충 |
| 알파파 | |
| 일반적으로 땅가뢰(Blister beetle) | |
| 클로버 뿌리 바구미(Clover Root curculio) | |
| 감자 잎멸구(Potato leafhopper) | |
| 옥수수 | |
| 아르미웜(Armyworm) | |
| 옥수수 나무좀(Corn borer), 예를 들면, 일반적인 줄기 나무좀 및 유럽 옥수수 나무좀 | |
| 옥수수 잎 진디(Corn Leaf aphid) | |
| 커트웜(Cutworm) | |
| 작은 옥수수대 나무좀(Lesser Cornstalk borer) | |
| 종자옥수수 구더기 | |
| 남서부 옥수수 나무좀(Southwestern Corn Borer) | |
| 스틴크 빈대(Stink bug) | |
| 와이어웜(Wireworm) | |
| 대두 | |
| 딱정벌레, 예를 들면, 일본 및 콩잎 딱정벌레(Japanese and the Bean Leaf beetle) | |
| 커트웜 | |
| 그린 클로버웜(Green cloverworm) | |
| 종자옥수수 구더기(Seedcorn maggot) | |
| 대두 포드웜(Soybean podworm) | |
| 작은 곡물 | |
| 진디 및 보리 옐로우 드와프(Barley Yellow Dwarf) | |
| 예를 들면, 작은 곡물에서 일반적인 아르미웜 | |
| 곡식 및 딱정벌레 | |
| 헤시안 플라이(Hessian fly) | |
| 화이트 플라이(Whitefly) | |
| 감자 | |
| 콜로라도 감자 딱정벌레(Colorado Potato beetle) | |
| 후추 | |
| 비트 아르미웜(Beet Armyworm) | |
| 유럽 옥수수 나무좀(European Corn borer) | |
| 후추 구더기 | |
| 기타 야채 | |
| 양배추 나방유충 | |
| 일반적인 양배추 곤충 | |
| 스퀴시 바인 나무좀(Squash Vine Borer) 및 스쿼시 버그(Squash Bug) | |
| 온실 | |
| 일반적인 부유 식물 해충 | |
| 시클라멘 좀진드기(예를 들면, 온실에서) | |
| 나무 과일 | |
| 체리 과일 파리 | |
| 코들링 나방(Codling moth) | |
| 유럽 레드 좀진드기(European Red mite) | |
| 그린 플루우트웜(Green fruitworm) | |
| 리프호퍼(Leafhopper)(예를 들면, 사과에서) | |
| 리프 폴러(Leaf roller) | |
| 동양 과일 나방 | |
| 배나무 천공충 | |
| 장밋빛 사과 진디 | |
| 산 조세 스켈레(San Jose scale) | |
| 밀 스트라이드 모자이크 바이러스(Wheat Streak Mosaic virus) 및 밀 컬 좀진드기(Wheat Curl mite) | |
| 스토레드 곡물 | |
| 딱정벌레, 예를 들면, 카델레 딱정벌레(Cadelle beetle) 및 플로우 딱정벌레(Flour beetle) | |
| 인디안밀(Indianmeal moth) | |
| 작은 곡물 나무좀(Lesser Grain borer) | |
| 온실 식물 | |
| 시클라멘 조민드기(Cyclamen Mite) | |
| 일반적인 부유 식물 해충 | |
| 스프링테일스(Springtails) | |
| 일반적인 작물 해충 | |
| 진디 | |
| 비트 아미웜(Beet armyworm) | |
| 가든 플레아호퍼(Garden fleahopper) | |
| 그라스 호퍼(Grasshopper), 예를 들면, 붉은다리의 2개 줄무늬의 차별화된 그라스호퍼 | |
| 일본 딱정벌레(Japanese beetle) | |
| 종자 구더기 | |
| 2-점 거미 좀진드기(Two-spotted Spider mite) | |
| 울리 사과 진디(Woolly Apple aphid) | |
| 작은 복숭아나무 나무좀(Lesser Peachtree borer) | |
| 플럼 부르쿨리오(Plum vurculio) | |
| 땅콩 | |
| 땅콩 위빌스(Nut weevils) | |
| 페칸 곤충(Pecan Insect) | |
| 포도 | |
| 포도 베리 나방(Grape Berry moth) | |
| 포도 칸 갈마커(Grape Cane Gallmaker) | |
| 포도 칸 길르들러(Grape Cane Girdler) | |
| 포도 플레아 딱정벌레(Grape Flea beetle) | |
| 일반적인 포도 해충 | |
| 예를 들면, 포도에서 필록세라(phylloxera) | |
| 포도 뿌리 나무좀 | |
| 장과 | |
| 레드넥 및 라스베리 줄기 나무좀 | |
6. 가정 해충
본 발명의 화합물은 또한 바퀴, 블라텔라 종(Blatella so.), 옷좀나방, 티네올라 종(Tineola sp.), 카페트 딱정벌레, 아트게누스 종(Attageus sp.), 및 집파리, 무스카 도메스티카(Musca domestica)에 대해 활성인 것으로 고려된다. 특히, 감수성 가정 해충은 다름과 같이 거주 및 사무 공간 및 물질과 함께 위생 또는 경제적 문제점을 유발하는 것들을 포함한다.
카르펜터(Carpenter) 개미[캄포노투스 아종(Camponotus spp.)], 파베먼트(Pavement) 개미[테트라모리움 카에스피툼(Tetramorium caespitum)], 파라오(Pharaoh) 개미[모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis)], 띠프(Thief) 개미[솔레놉시스 몰렛타(Solenopsis molesta)], 황색 개미[아칸토미옵프 아종(Acanthomyops spp.)], 적색 개미를 포함하는 개미;
빈대[시멕스 아종(Clmex spp.)];
딱정벌레, 예를 들면, 카페트[아타게누스 아종(Attagenus spp.), 하늘소과(Longhorned), 플로우(Flour)[트리볼리움 아종(Tribolium spp.)], 약국[스ㅔ고비움 파니케움(Stegobium paniceum)], 엘름 잎(Elm Leaf), 딱정벌레(Ladybird)[하르모니아 악시리디스(Harmonia axyridis)];
오래된 집 나무좀 및 비단벌레류 나무좀(Flatheaded Wood Borer), 패밀리 부프레스티다에(Family Buprestidae), 명칭은 있으나 소수;
박스엘더 버그(Boxelder Bug)[보이세아 트리비타타(Boisea trivittata)];
카프렌테르 벌(Carpenter bee);
예를 들면, 미국 바퀴[페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana), 독일 바퀴(German cockroach([블라텔라 게르마니카(Blattella germanica)], 갈색 밴드의 바퀴(Brownbanded cockroach)[수펠라 론기팔파(Supella longipalpa)], 동양 바퀴[블라타 오리엔탈리스(Blatta orientalis), 명칭은 있으나 소수;
집게벌레[포르피쿨라 종(Forficula sp.)];
야외 귀뚜라미;
집단 파리(Cluster fly), 폴레니아 루디스(Pollenia rudis); 과일 파리, 나방 파리, 프시코다 아종(Psychoda spp.), 예를 들면, 진균 모기(Fungus gnat), 스키아라 아종(SClara spp.)을 포함하는 각다귀(gnap), 포리드(Phorid), 패밀리 포리다에(Family Phoridae);
좀진드기, 예를 들면, 클로버 좀진드기;
모기, 예를 들면, 쿨렉스 아종(Culex spp.), 아노펠레스 아종(Anopheles spp.) 및 아에데스 아종(Aedes spp.);
옷[티네올라 종(Tineola sp.), 티네아 종(Tinea sp.)]을 포함하는 나방; 및 인지안 밀(Indian Meal)[플로디아 인테르푼크텔라(Plodia interpunctella)];
다듬이벌레(PsoCld)[리포스켈리스 종(Liposcellis sp.)];
좀벌레[리포스켈리스 아종(Liposcellis sp.)];
쥐며느리(Sowbug);
예를 들면, 블랙 위도우(Black Widow)[락트로덱투스 아종(Lactrodectus spp.)] 및 올브 위버(Orb Weaer)플 포함하는 거미류;
톡토기(Springtail), 콜렘볼라 목(Order Collembola);
진드기, 예를 들면, 미국 개 진드기, 롱 스타 진드기(Long Star tick)[암블리옴마 아메리카니움(Amblyomma americanium)]; 및
옐로우자켓(Yellowjacket)[돌리초베스풀라 아종(Dolichovespula spp.) 및 베스풀라 아종(Vespula spp.)]과 같은 말벌.
동물의 기생충 만연의 치료 및 억제
본 발명의 방법 및 화합물이 동물의 조직 또는 체액속에 존재하는, 예를 들면, 상기 나열된 것들을 포함하는, 기생충 및 원생동물의 존재와 관련된 것으로 알려진 질병 및 장애를 치료하는데 유용하다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것이다.
이러한 감염 또는 만염을 위해, 전신계적 투여가 바람직한데, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경구 또는 직장 경로, 비경구 경로, 예를 들면, 귀내, 근육내, 정맥내, 기관내, 피하 주사 또는 기타 유형의 주사 또는 주입중에서 선택된 경로로 투여한다. 투여된 본 발명의 화합물은 임의로 약제학적으로 허용되는 경구 또는 비경구 조성물의 형태로, 또는 하기 보다 상세히 논의되는 바와 같은 다른 액체 조성물의 형태로 제공된다.
일반적으로, 동물 체중 kg당 약 0.001 내지 100mg, 또는 더욱 특히 , 동물 체중 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 본 발명의 화합물을 사용하여 우수한 결과를 수득하며, 이러한 총 투여량은 1 내지 5일과 같은 비교적 단시간에 걸쳐 분복 투여량으로 제공된다. 기술된 본 발명의 화합물을 사용하여, 예를 들면, 동물 체중 kg당 약 0.025 내지 50mg을 단일 투여량으로, 또는 보다 특히, 동물 체중 kg당 약 0.025 내지 5mg을 단일 투여량으로 투여함으로써 동물에서 이러한 기생충을 탁월하게 발멸한다. 재-감염을 박멸하는데 요구되는 경우 반복된 치료를 제공하며 기생충의 종류 및 사용된 사육 기술에 따른다. 동물에게 이들 물질을 투여하는 기술은 숙련가에게 알려져 있다. 제공된 본 발명의 화합물의 정확한 양은 물론 선택된 특정 화합물, 치료하는 동물, 동물을 감염시킨 기생충(들), 감염 중증도 등을 포함하는 몇가지 인자에 따르며, 모은 이러한 인자는 과도한 실험없이 요구되는 유효 투여량을 계산하는데 있어 숙련가에 의해 고려된다.
하나의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 동물에게, 캅셀제, 환제 또는 정제와 같은 경구 단위 용량형으로, 또는 동물에서 구충제로서 사용되는 경우 액체 드렌치(drench)로서 투여된다. 드렌치는 일반적으로 벤토나이트와 같은 현탁화제 및 습윤제 등의 부형제와 함께 일반적으로 수중 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 분산액이다. 예로써, 드렌치 제형은 일반적으로 본 발명의 화합물 0.0001 내지 약 50 중량%을 함유한다. 바람직한 드렌치 제형은 본 발명의 화합물 약 0.001 내지 약 10 중량%을 함유한다. 보다 바람직한 드렌치 제형은 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 5 중량%를 함유한다. 드렌치 캅셀제 및 환제는 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 또는 이-칼슘 포스페이트와 같은 담체 비히클과 혼합된 활성 성분을 포함한다. 특정의 임의 양태, 예를 들면, 대형 동물의 경우, 이러한 드렌치 제형은 국소 적용되며 예를 들면 약 0.001㎍/cm2 내지 약 10000.001㎍/cm2 , 또는 보다 바람직하게는 약 0.010.001㎍/cm2 내지 약 1000.001㎍/cm2 범위의 본 발명의 화합물의 농도를 제공함으로써 기생충을 사멸시키거나 또는 제어하는 표면 농도로 동물에게 제공된다.
특정의 다른 임의 양태에서, 본 발명의 화합물은 조절된 방출형, 예를 들면, 피하 서방성 제형, 또는 소위 플레아콜라(fleacollar)라고 불리는 동물에 부착된 조절된 방출 장치의 형태로 투여될 수 있다. 발려 동물에서 벼룩 감염에 대한 장기간의 보호를 위한 살충제의 조절된 방출용 콜라(Collar)는 당해 분야에 공지되어 있으며, 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제3,852,416호, 제4,224,901호, 제5,555,848호, 및 제5,184,573호에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물을 무수 상태로 투여하는 것이 바람직한 경우, 고체 단위 용량형, 바람직한 양의 활성 화합물을 함유하는 캅셀제, 환제 또는 정제를 일반적으로 사용한다. 이들 용량형은 바람직하게는 활성 성분을 적합하게 미분된 희석제, 충전제, 붕해제 및/또는 전분, 락토즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 야채 검 등과 같은 결합제와 친밀하게 및 균질하게 혼합하여 제조한다. 이러한 단위 용량 제형은 치료될 숙주 동물의 유형, 감염 중증도 및 유형 및 숙주의 체중과 같은 인자에 따라 항기생충제의 총 중량 및 성분과 관련하여 광범위하게 변할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물 사료와 함께 투여하는 경우, 이는 사료 속에 긴밀하게 분산되거나, 또는 최종 사료에 가해질 수 있거나 임의로 따로 공급될 수 있는 펠렛의 형태 또는 상부 드레싱으로서 사용된다.
달리는, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 귀내로, 근육내, 기관내 또는 피하 주사에 의해 비경구적으로 동물에게 투여될 수 있으며, 여기서, 활성 성분은 액체 담체 비히클속에 용해되거나 또는 분산된다. 비경구 투여를 위해, 활성 물질은 바람직하게는 다양한 식물유, 예를 들면, 땅콩유, 면화씨유 등의 허용되는 비히클과 적합하게 혼합한다. 솔케탈(solketal), 글리세롤 포르말 및 수성 비경구 제형을 사용하는 유기 제제와 같은 기타 비경구 비히클을 또한 사용한다. 선택된 본 발명의 화합물은 투여용의 비경구 제형속에 용해시키거나 또는 현탁시키며; 이러한 제형은 일반적으로 0.005 내지 5 중량%의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 기생충, 예를 들면, 진드기, 이, 벼룩, 좀진드기 및 가금류를 포함하는 가축 동물에서 기타 무는 곤충과 같은 절지동물 기생충에 의해 유발된 질병을 예방하고 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 사람을 포함하는 다른 동물에서 발생하는 기생출 질병을 치료하는데 효과적이다. 최대 결과를 위해 사용되는 최적 양은 물론 사용된 특정 화합물, 치료하는 동물의 종 및 기생충 감염 또는 만연의 유형 및 중증도에 따를 것이다.
본원에 기술된 화합물을 동물의 사료의 성분으로서, 또는 음료수속에 용해시키거나 현탁시켜 투여하는 경우, 활성 화합물 또는 화합물들이 불활성 담체 또는 희석제속에 친밀하게 분산된 조성물이 제공된다. 불활성 담체는 항기생충제제와 반응하지 않을 것이며 동물에 안정하게 투여될 수 있는 것이다. 바람직하게는, 사료 투여용 담체는 동물 사료의 성분인, 또는 성분일 수 있는 것이다.
적합한 조성물은, 활성 성분이 비교적 다량으로 존재하고 동물에게 직접 공급하기에 적합하거나, 또는 중간 희석 또는 배합 단계시 직접 또는 단계후에 사료에 첨가하기에 적합한 사료를 포함한다. 이러한 조성물에 적합한 통상의 담체 또는 희석제는 예를 들면, 증류기 건조된 곡물, 옥수수 밀, 감귤 밀, 발효 잔사, 미분된 굴껍질, 밀단, 당즙 가용물, 옥수수 대 밀, 식용가능한 콩 미분 사료, 대두분, 파쇄된 석회석 등을 포함한다. 활성의 본 발명의 화합물은 분쇄, 교반, 제분 또는 텀블링(tumbling)과 같은 방법으로 담체 전체에 친밀하게 분산된다. 약 0.05 내지 약 5.0 중량%, 또는 약 0.005 내지 약 2.0 중량%의 활성 화합물을 함유하는 사료 보충물을 동물에게 직접 공급한다.
이러한 보충물은 기생충 질병을 치료 및 방제하기에 적합한 활성 화합물의 농도를 최종 사료에 제공하는 양으로 동물 사료에 가해진다. 비록 활성 화합물의 바람직한 농도가 위에서 언급한 인자들 및 사용된 특정 화합물 유도체에 따라 변할 것이라고 해도, 본 발명에서 기술된 화합물은 바람직한 항기생충 결과를 달성하기 위해 일반적으로 사료속에 약 0.0001 내지 약 0.02% 또는 약 0.0001 내지 약 0.002%의 농도로 공급된다. 본 발명의 화합물은 또한 성장하거나 또는 저장하는 동안 작물에 손상을 입히는 농업 해충을 박멸하는데 유용하다. 화합물은 스프레이, 분진, 에멀젼(emulsion) 등과 같은 공지의 기술을 사용하여 성장하거나 저장된 작물에 적용됨으로써 이러한 농업 해충으로부터 효과적으로 보호한다.
동물에 대한 투여 경로
본원에 사용된 것으로서, "투여하다" 또는 "투여"는 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물을 함유하는 약제학적 조성물을 동물에서 기생충 만연을 치료하거나 또는 예방할 목적으로 유기체에 전달하는 것을 말한다.
적합한 투여 경로는 경구, 비경구, 국소, 점막을 통해, 근육내, 피하내, 골수내, 수막내, 직접적인 방실내, 정맥내, 유리체내, 복강내, 비강내, 귀에 또는 안구내를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 투여경로는 경구 및 비경구이다.
달리는, 예를 들면 감염된 부위에 직접 적용시키는 연고 또는 국소 적용된 제형으로써 제조하거나, 또는 감염된 조직내로 화합물을 직접 주사함으로써 전신계적 방식보다는 국소적으로 화합물을 투여할 수 있다. 다른 경우, 서방성 제형이 사용될 수 있다.
즉, 순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로서 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 어떠한 허용되는 투여 유형 또는 유사한 용도를 제공하는 제제를 통해 수행할 수 있다. 투여 경로는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 어떠한 분야의 인지된 형태, 예를 들면, 고체, 반-고체, 동결건조된 분말, 또는 액체 용량형, 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캅셀제, 산제, 액제, 현탁제 또는 에어로졸 등으로, 정밀한 용량의 단순한 투여에 적합한 단일 또는 다중 용량형으로 제공된다. 조성물은 통상의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함할 것이며, 활성 화합물로서 본 발명의 화합물은 또한 다른 의학 제제, 약제, 담체 등을 포함할 수 있다.
수생 동물 종, 예를 들면, 경골 어류 종의 경우, 본 발명의 화합물을 투여하는 방법은 예를 들면 유효 화합물을 양식 어류 등의 사료속에 혼합시키거나 또는 주사에 의한 앞서의 방법을 포함한다. 수생 동물 종에 투여하는 방법은 또한 어류를 유효 농도의 본 발명의 화합물을 포함하는 물속에 담그거나, 어류에 유효 농도의 본 발명의 화합물을 분무하는 것을 포함하나, 어류는 물 등으로부터 금방 분리되어야 한다.
동물용 조성물/제형
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에 잘 공지된 방법, 예를 들면, 각종의 잘 공지된 혼합, 용해, 과립화, 당의제-제조, 매끄럽게 함(levigating), 에멀젼화, 캅셀하, 인트랩핑(entrapping) 또는 동결건조 과정을 사용하여 제조할 수 있ㄷ. 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하기에 용이한 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화시킬 수 있다.
정맥내, 근육내 및 피하 주사를 포함하나, 이에 한정되지 않는 주사의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하게는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 생리학적으로 사용성인 완충제, 및 숙련가에게 공지된 기타 부형제 또는 기타 물질속에서 제형화할 수 있다. 경점막 투여를 위해, 침투할 장벽에 적합한 침투제를 제형속에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 활성 화합물을 당해 분야에 잘 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 결합시킴으로서 제형화할 수 있다. 이러한 담체는, 본 발명의 화합물이 정제, 환제, 로젠지제, 당의제, 캅셀제, 액제, 겔제, 시럽제, 페이스트제, 슬러리, 용액, 현탁액, 농축 용액 및 환자의 음료수에 희석시키기 위한 현탁액, 환자의 음식물속에 희석시키고 환자에 의해 경구 섭취시키기 위한 예비혼합물 등으로 제형되되도록 한다. 경우용의 약제학적 제제는 고체 부형제을 사용하여, 임의로 수득되는 혼합물을 분쇄하고, 경우에 따라 다른 적합한 보조제를 가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의제를 수득함으로써 제조할 수 있다. 유용한 부형제는 특히, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 벼 전분 및 감자 전분과 같은 셀룰로즈 제제, 및 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필-메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시-메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 기타 물질과 같은 충전제이다. 경우에 따라, 가교-결합된 PVP, 아가, 또는 알긴산과 같은 붕해제를 가할 수 있다. 나트륨 알기네이트와 같은 염을 또한 사용할 수 있다.
당의제 코어에는 적합한 피복물이 제공된다. 당해 목적을 위해, 농축 당 용액을 사용할 수 있으며, 이는 검 아라빅, 활석, PVP, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료를 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 확인하거나 특성화하기 위해 정제 또는 당의제 피복물에 가할 수 있다.
사용가능한 약제학적 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캅셀제(push-fit capsule), 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캅셀을 포함한다. 푸쉬-핏 캅셀제는 락토즈와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파리핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체속에 용해시키거나 또는 분산시킬 수 있다. 안정화제를 또한 이들 제형에 가할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 가압 팩 또는 네블라이저(nebulizer) 및 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소를 포함하나 , 이에 한정되지 않는 것들을 사용하여 에어로졸 분무의 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 가압된 에어로절의 경우, 용량 단위는 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 조절할 수 있다. 흡입제 또는 취입기(insufflator)속에 사용하기 이한 젤라틴의 캅셀 및 카트리지는 화합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
화합물은 또한 비경구 투여용, 예를 들면, 거환 주사 또는 연속 주입으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 용량형, 예를 들면, 앰플 또는 다-투여량 용기속에 존재할 수 있다. 유용한 조성물은 유성 또는 수성 비히클속의 현탁액, 용액 또는 에멀젼을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 약제학적 조성물은 활성 화합물의 염과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 수용성 형태의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 성분의 현탁액은 친지성 비히클속에서 제조할 수 있다. 적합한 친지성 비히클은 참깨유와 같은 지방유, 에틸 올레이트 및 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀과 같은 물질을 포함한다. 수성의 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 및/또는 화합물의 가용성을 증가시킴으로써 고 농축 용액의 제제가 가능하도록 하는 제제를 함유할 수 있다. 달리는 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들면, 발열질이 없는 물로 구성하기 위한 산제형일 수 있다.
화합물은 또한 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상의좌제 기재를 사용하여 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화할 수 있다.
상기 기술된 제형외에, 화합물은 또한 데포트 제제(depot preparation)로 제형화할 수 있다. 이러한 장기 작용하는 제형은 삽관(예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 또는 피하내 주사로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 약제학적으로 허용되는 오일과의 에멀젼)과 함께, 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 염과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 난용성 유도체로서 당해 투여 경로를 위해 제형화시킬 수 있다.
비교적 소수성인 약제학적 화합물을 위한 기타 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물용 전달 비히클 또는 담체의 잘 공지된 예이다. 또한, 디메틸설폭사이드와 같은 유기 용매를 경우에 따라, 사용할 수 있다.
추가로, 당해 화합물은 예를 들면 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반-투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달할 수 있다. 각종의 서방성 물질이 확립되어 있으며 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 서방성 캅셀제는 이들의 화학적 특성에 따라, 화합물을 수주 내지 100일에 걸쳐 방출한다. 특정 화합물의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라서, 추가의 안정화 방법을 사용할 수 있다. 본원에 유용한 약제학적 조성물은 또한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종의 당, 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
식물/작물로의 전달, 시설, 서식지
본 발명의 화합물은 일반적으로 식물내 또는 식물상에서, 및 특히 작물에서 내부 또는 외부기생충을 사멸시키거나, 제어하거나 또는 억제하기 위해, 예를 들면, 상기 열거한 매우 많은 식물 해충중 어느 것을 사멸시키거나 제어하기 위해 당해 분야에 잘 공지된 방법으로 용이하게 제형화할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 선택된 환경 지역내로 적용시키거나 또는 분산시켜 경우에 따라 내부기생충 또는 외부기생충을 사멸시키거나 또는 제어할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법으로, 이러한 적용에 적합한 조성물내로 용이하게 제형화된다. 이러한 조성물은 임의로 각각 활성의 최적 스펙트럼을 위해 선택된 본 발명의 화합물 하나 이상을 포함한다. 특정의 임의 양태에서, 조성물은 다른 제제, 예를 들면, 유용한 보충적 또는 상승적 항-기생충 효과를 제공할 수 있는, 위에서 열거한 것으로서 당해 분야에 잘 공지된 항기생충제, 살충제 등을 포함한다.
또한, 조성물은 효과적인 농업 경영을 위해, 임의로 잡초 박멸제, 비료 등을 포함하는 기타 유용한 제제를 포함한다.
이러한 분포를 위한 조성물은 위에서 논의한 본 발명의 화합물(들)의 용액, 현탁액 및 건조 형을 포함한다. 이러한 조성물의 이러한 투여 방법은 당해 분야에 잘 공지된 방법으로 달성할 수 있다. 이들은 선택된 지영에서 당해 분야에 공지된 장비를 사용하여 분무하거나, 붓질하거나, 침지시키거나, 세정하거나, 세척하거나, 살포함을 포함한다. 선택된 지역은 임의로 식물, 예를 들면, 작물 및/또는 동물을 포함한다.
따라서, 이러한 방법으로 치료하기 위해 고려되는 환경 지역은 예를 들면, 들판, 온실, 정원(garden) 등, 정원(landscaping))을 포함하는 빌딩 및 이들의 환경; 저장 시설, 수송 또는 고정된 저장 용기 또는 유사한 구조물 및 구조 성분, 예를 들면, 벽, 마루, 지붕, 울타리, 창문 및 창문 스크린 등을 포함한다. 동물이 사는 공간은 또한 예를 들면, 동물 우리, 닭장, 산호, 헛간 등을 포함한다. 사람 집 및 기타 사람 주거지, 사업 또는 상업 및 교육 시설이 또한 위에서 기술된 본 발명의 화합물 또는 조성물로 치료하거나 접촉시키기 위해 고려된다.
적용은 당해 분야에 공지된 분무 장치, 예를 들면, 자가-가압된에어로졸 용기, 압축 공기 또는 원심분리 분포를 사용하는 보다 큰 장치, 및 작물 살포기(duster) 등을 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 유도체의 하기 제조 실시예는 본 발명의 추가의 올바른 인식을 위해 제공되나, 어떠한 방식으로도 본 발명의 유효 영역을 제한함을 의미하지는 않는다.
실시예
1
N-(2-아세틸-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드(화합물 19)의 제조
하기 화합물은 도 4에 나타낸 반응식에 따라 제조하였다.
a) -20℃에서 훈증 HNO3 (17 mL) 및 농 H2SO4(2.5 mL)의 신속히 교반된 용액 에 15분에 걸쳐 3-클로로아세토페논 (5.0 g, 32.34 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온되도록 하고 5시간 동안 당해 온도에서 교반한 후 빙-수(75 mL)를 가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 5회 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 4:1로 용출)를 통해 여과하여 담녹색 오일을 수득하고 이를 Et2O/PE로부터 재결정화하여 1-(5-클로로-2-니트로페닐)에타논 17 (5.45 g, 84%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
b) EtOH(80mL)중 1-(5-클로로-2-니트로페닐)에타논 17 (4.40 g, 22.05 mmol), PtO2 (40 mg) 및 목탄(400 mg)의 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 1기압의 수소 대기하에 신속하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이드 패드를 통해 여과하고(잔사를 CH2Cl2로 세척하였다) 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 4:1로 용출)를 통해 여과하여 담녹색 오일을 수득하고 이를 Et2O/PE로부터 재결정화시켜 담녹색 결정으로서 1-(2-아미노-5-클로로페닐)에타논 18 (3.30 g, 88%)을 수득하였다.
c) 0℃에서 무수 디클로로메탄(150mL)중 1-(2-아미노-5-클로로페닐)에타논 18 (4.72 g, 27.83 mmol)의 용액에 무수 CH2Cl2 (30 mL)중 (CF3SO2)2O (7.0 mL, 41.74 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 3:7로 용출)를 통해 여과하여 황색 오일을 수득하고 이를 Et2O/PE로부터 재결정화시켜 N-(2-아세틸-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 19 (6.88 g, 82%)를 담황색 결정으로서 수득하였다. 융점 36 내지 38℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 12.01 , brs, 1H; 7.91 , d, J=2.2Hz, 1H; 7.75, d, J=8.8Hz, 1H; 7.55, dd, J=2.2 및 8.8Hz, 1H; 2.71, s, 3H.
실시예
1A: N-{2-[1-(2,4-
비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노
)에틸]-4-
클로
로페닐)
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 2)의 제조.
EtOH(20mL)중 N-(2-아세틸-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 19 (150 mg, 0.50 mmol), 0-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (154 mg, 0.52 mmol) 및 무수 NaOAc (43 mg, 0.52 mmol)의 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 7:3로 용출)를 통해 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 7.5:92.5 내지 1:9로 용출시킴)로 정제하여 담황색 고체를 수득하고 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여 N-{2-[1-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸]-4-클로로페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 2 (240 mg, 89%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 10.96, brs, 1H; 7.96, s, 1H; 7.85, d, J=8.0Hz, 1H; 7.72, d, J=8.0Hz, 1H; 7.60, d, J=8.8Hz, 1H; 7.49, d, J=2.2Hz, 1H; 7.33, dd, J=2.2 및 8.8Hz, 1H; 5.46, s, 2H; 2.39, s, 3H. HRMS (M+) 542.0102.
0-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드의 제조.
a) DMF(7mL)중 N-하이드록시프탈이미드 (1.33 g, 8.14 mmol)의 용액에 NEt3 (1.25 mL, 8.96 mmol) 및 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.53 mL, 8.14 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 15시간 동안 신속하게 교반하였다. MeOH (2 mL) 및 H2O (20 mL)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하며 고체를 온수(약 40℃)로 세척하고 감압하에 건조시켜 N-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질옥시)프탈이미드 (3.10 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다.
b) N-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질옥시)프탈이미드 (3.10 g, 7.96 mmol) 및 n-BuNH2 (0.79 mL, 7.96 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH2Cl2 (100mL) 속에 용해하고 가열 맨틀의 보조하에 가온시켰다. 3N HCl (10 mL)을 따뜻한 반응 혼합물에 가하고 이를 5분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 여과하며, 고체를 감압하에 건조시켜 O-(2,4- 비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.24 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
1B: N-{2-[1-(2,5-
비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노
)에틸]-4-
클로
로페닐)
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 120)의 제조.
MeOH(5mL) 및 H2O(15mL)중 N-(2-아세틸-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 19 (300 mg, 0.99 mmol), 0-(2,5-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (296 mg, 1.0 mmol) 및 무수 NaOAc (53 mg, 0.65 mmol)의 용액을 AcOH를 사용하여 pH 4.5로 조절하고 15시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2로 용출시킴)를 통해 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:19 내지 1:9로 용출)로 정제하여 N-{2-[1-(2,5- 비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸]-4-클로로페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 120 (100 mg, 19%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 융점 73 내지 75℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 10.94, br s, 1H; 7.88-7.71 , m, 3H; 7.60, d, J=8.8Hz, 1H; 7.50, d, J=2.4Hz, 1H; 7.33, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 5.46, s, 2H; 2.41, s, 3H.
O-(2,5-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드의 제조.
a) DMF(25mL)중 N-하이드록시프탈이미드 (5.30 g, 32.49 mmol)의 용액에 NEt3 (4.96 mL, 35.58 mmol) 및 2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (10.0 g, 32.57 mmol)를 가하고 반응물을 15시간 동안 실온에서 신속하게 교반하였다. MeOH (2 mL) 및 H2O (100 mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하 고, 여과하며 고체를 온수(약 40℃)로 세척하고 감압하에 건조시켜 N-(2,5-비스트리플루오로메틸벤질옥시)프탈이미드 (12.0 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
b) N-(2,5-비스트리플루오로메틸벤질옥시)프탈이미드 (12.0 g, 30.83 mmol) 및 H-BuNH2 (3.10 mL, 31.31 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH2Cl2 (200 mL)속에 용해하고 가열 멘틀의 보조로 가온시켰다. 3N HCl (20 mL)을 따뜻한 반응 혼합물에 적가하고 이를 5분 동안 교반하였댜. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 O-(2,5-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (7.30 g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
1C: N-{4-
클로로
-2-[1-(3-
트리플루오로메틸페녹시이미노
)에틸]
페닐
}트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 134)의 제조.
EtOH(18mL)중 N-(2-아세틸-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 19 (310 mg, 1.03 mmol), O-(3-트리플루오로메틸페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (220 mg, 1.03 mmol) 및 무수 NaOAc (93 mg, 1.13 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출)를 통해 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피 (CH2Cl2/PE, 1:5로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[1-(3-트리플루오로메틸페녹시이미노)에틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 134 (430 mg, 91%)를 담황색 고체 로서 수득하였다. 융점 63 내지 64℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 11.00, br s, 1H; 7.71 , d, J=9.0Hz, 1H; 7.60, d, J=2.2Hz, 1H; 7.56-7.35, m, 5H; 2.58, s, 3H.
0-(3-트리플루오로메틸페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 문헌[참조: Petrassi, M. H.; Sharpless, K. B.; Kelly, J. W. Org. Lett., 2001, 3, 139-142]의 과정으로 2 단계로 제조하였다.
실시예
1D: N-{4-
클로로
-2-[1-(4-
플루오로페녹시이미노
)에틸]
페닐
}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 129)의 제조.
EtOH(16mL)중 N-(2-아세틸-4-클로로페닐I)트리플루오로메탄설포닐아미드 19 (350 mg, 1.16 mmol), 0-(4-플루오로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (190 mg, 1.16 mmol) 및 무수 NaOAc (104 mg, 1.27 mmol)의 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출)를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피 (CH2Cl2/PE, 1:4로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[1-(4- 플루오로페녹시이미노)에틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 129 (458 mg, 96%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 융점 71 내지 73℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 11.23, brs, 1H; 7.69, d, J=9.0Hz, 1H; 7.59, d, J=2.4Hz, 1H; 7.40, dd, J=2.4 및 9.0Hz, 1H; 7.18-7.03, m, 4H; 2.55, s, 3H.
O-(4-플루오로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드의 제조.
a) N-하이드록시프탈이미드 (1.0 g, 6.12 mmol), CuCl(606 mg, 6.12 mmol), 미분된 새로이 활성화시킨 4Å 분자체 (1.53 g) 및 4-플루오로페닐보론산 (1.72 g, 12.29 mmol)에 1,2-DCE (32 mL) 및 피리딘 (0.544 mL, 6.73 mmol)을 가하였다. 녹색/갈색 현탁액을 CaCb 보호 튜브로 보호하고 실온에서 63시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (~20 g)을 가하고 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(PE; CH2Cl2/PE, 7:3 내지 1:4로 용출)를 통해 여과하고 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (CH2Cl2/PE, 1:1 내지 3:2로 용출)위에서 제조 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-플루오로페녹시)프탈이미드 (460 mg, 29%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
b) MeOH (2.6 mL) 및 CHCl3 (23.4 mL)중 N-(4-플루오로페녹시)프탈이미드 (690 mg, 2.68 mmol)의 용액에 N2H4·H2O (390μL, 8.04 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (~6 g)을 가하고 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 4:1로 용출)를 통애 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 암황색 오일을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O (15 mL)속에 용해하고, 0℃로 냉각시키고 디옥산(1mL)중 4N HCl로 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 Et2O로 3회 세척하고 감압하에 건조시켜 O-(4-플루오로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (400 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
1E: N-[4-
클로로
-2-(1-
사이클로펜틸옥시이미노에틸
)
페닐
]
트리플루오
로메탄설포닐아미드 (화합물 163)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (254 μL, 2.20 mmol)를 EtOH(5mL)중 N-(사이클로펜틸옥시)프탈이미드 (345 mg, 1.50 mmol)의 용액에 가하고 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 빙초산(2 mL)를 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후 EtOH (2 mL)중 N-(2-아세틸-4- 클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 19 (302 mg, 1.0 mmol)의 용액을 가하고 반응물을 실온에서 2.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:19로 용출)로 정제하여 N-[4-클로로-2-(1-사이클로펜틸옥시이미노에틸)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 163 (185 mg, 48%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) δ 12.18, br s, 1H; 7.67, d, J=8.8Hz, 1H; 7.49, d, J=2.4Hz, 1H; 7.31 , dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 4.80, m, 1H; 2.30, s, 3H; 1.89, m, 4H; 1.74, m, 2H; 1.64, m, 2H. HRMS (M+) 384.0518. N-(사이클로펜틸옥시)프탈이미드를 문헌[참조: Ishikawa, T.; Kamiyama, K.; Matsunaga, N.; Tawada, H.; lizawa, Y.; Okonogi, K.; Miyake, A. J. Antibiot, 2000, 53, 1071-1085]의 과정으로 제조하였다.
실시예 1F: N-{4-클로로-2-[1 -(2- 메톡시에톡시이미노)에틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 185)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (2.54 mL, 22.0 mmol)을 EtOH (50 mL)중 N-(2-메톡시에톡시)프탈이미드 (3.32 g, 15.0 mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(20 mL)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후, EtOH (2 mL)중 N-(2-아세틸-4- 클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 19 (3.02 g, 10.0 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 1:1로 용출)를 통애 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:9 내지 1:1로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[1-(2- 메톡시에톡시이미노)에틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 185 (3.0 g, 80%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) δ 11.40, br s, 1H; 7.65, d, J=8.8Hz, 1H; 7.47, d, J=2.4Hz, 1H; 7.33, dd, J=2.4 and 8.8Hz1 1H; 4.37, m, 2H; 3.71 , m, 2H; 3.41 , s, 3H; 2.32, s, 3H. HRMS (M+) 374.0308.
N-(2-메톡시에톡시)프탈이미드를 실시예 1A에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예
1G: N-[4-
클로로
-2-(1-
사이클로프로필메톡시이미노에틸
)
페닐
]
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 187)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (254 //L, 2.20 mmol)을 EtOH (5 mL)중 N-(사이클로프로필메톡시)프탈이미드 (326 mg, 1.50 mmol)의 용액에 가하고 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(2 mL)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후 EtOH (2 mL)중 N-(2-아세틸-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 19 (302 mg, 1.0 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:1로 용출)로 정제하여 N-[4-클로로-2-(1-사이클로프로필메톡시이미노에틸)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 187 (300 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. M.p. 53-54℃. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) δ 11.84, br s, 1H; 7.65, d, J=8.8Hz, 1H; 7.49, d, J=2.4Hz, 1H; 7.32, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 4.03, d, J=7.2Hz, 2H; 2.34, s, 3H; 1.22, m, 1H; 0.64, m, 2H; 0.34, m, 2H.
N-(사이클로프로필메톡시)프탈이미드의 제조.
0℃에서 THF (10 mL)주 사이클로프로필 메탄올 (562 //I, 6.93 mmol), 트리페닐포스핀 (2.02 g, 7.63 mmol) 및 N-하이드록시프탈이미드 (1.28 g, 7.63 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL)중 디에틸아조디카복실레이트 (1.20 mL, 7.63 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 후 용매를 진공하에 제거하여 건조시켰다. Et2O (15 mL)를 가하여 트리페닐포스핀 옥사이드 및 디에틸하이드라진디카복실레이트를 연마하고, 이를 여과제거하고 소량의 Et2O로 세척하였다. 에테르성 용액을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 실리카 패드(EtOAc/PE, 3:7로 용출)를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 담황색 고체를 수득하고 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화시켜 N- (사이클로프로필메톡시)프탈이미드 (1.30 g, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
1H: N-{4-
클로로
-2-[1-(5-
클로로티오펜
-2-
일메톡시이미노
)에틸]
페닐
}트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 194)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (178μL, 1.54 mmol)를 EtOH (5 mL)중 N-(5-클로로티오펜-2-일메톡시)프탈이미드 (220 mg, 0.75 mmol)의 용액에 가하고 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(1 mL)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후 EtOH (2 mL)중 N-(2-아세틸-4- 클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 19 (211 mg, 0.70 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:1로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[1-(5-클로로티오펜-2-일메톡시이미노)에틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 194 (280 mg, 90%)를 백색 결정으로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) 
11.37, br s, 1H; 7.63, d, J=8.8Hz, 1H; 7.48, d, J=2.4Hz, 1H; 7.33, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 6.94, d, J=3.8Hz; 6.81, d, J=3.8Hz; 5.24, s, 2H; 2.33, s, 3H. HRMS (M+) 445.9540.
N-(5-클로로티오펜-2-일메톡시)프탈이미드를 미국 특허 제4,071,533호에 보고된 과정을 사용하여 제조하였다.
표 8 및 8A에 나열된 것으로서, 다음 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에 테르 화합물을 유사한 제조 방법을 사용하여 제조하였다:
화합물 1, 3, 4, 13-23, 25-29, 32, 33, 35, 36, 38-60, 73, 121-127, 132, 135, 137, 140, 141, 143, 144, 147, 149, 151 , 158, 160, 161 , 172-175, 181 , 185, 186, 188-190, 202, 203, 223, 242, 244, 246, 249, 253, 255, 258, 260, 261 , 263, 264, 266, 267, 269, 270, 272, 273, 275, 276, 278-280, 282, 283, 285, 286, 288 및 289.
상기 실시예 1의 화합물에 대한 추가의 데이타를 하기 표 2에서 제공한다.
실시예
2
N-(4-
클로로
-2-
프로피오닐페닐
)
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 22)
다음 화합물들을 도 5에 나타낸 반응식에 따라 제조하였다.
a) -20℃에서 훈증 HNO3 (9 mL) 및 농 H2SO4 (1.3 mL)의 신속히 교반된 용액에 3-클로로프로피오페논 (2.50 g, 14.82 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온시키고 당해 혼도에서 2.25시간 동안 교반한 후 빙-H2O (75 mL)를 가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 5회 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 7:3로 용출)를 통해 여과하여 1-(5- 클로로-2-니로페닐)프로판-1-온 20 (2.99 g, 94%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
b) EtOH (20 mL) 및 H2O (10 mL)중 1-(5-클로로-2-니트로페닐)프로판-1-온 20 (2.49 g, 11.66 mmol)의 용액에 철 분말(3.25 g, 58,28 mmol) 및 NH4Cl (312 mg, 5.83 mmol)을 가하고 반응물을 90℃에서 30분 동안 신속하게 교반하였다. 더운 반응 혼합물을 여과(잔사를 EtOAc로 세척하였다)하고 추가로 EtOAc 및 H2O를 가하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 7:3로 용출)를 통애 여과하여 1-(2-아미노-5-클로로페닐)프로판-1-온 21 (1.95 g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.
c) 0℃에서 무수 디클로로메탄 (80 mL)중 1-(2-아미노-5-클로로페닐)프로판-1-온 21 (2.12 g, 11.54 mmol)의 용액에 무수 CH2Cl2 (30 mL)중 (CF3SO2)2O (2.91 mL, 17.32 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고 반응물을 실온에서 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리파 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출)를 통해 여과하고 황색 오일을 수득하고 이를 Et2O/PE로 부터 재결정화시켜 N-(4-클로로-2-티오펜닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 22 (3.12 g, 86%)를 담황색 결정으로서 수득하였다. M.p. 54-55℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 12.06, br s, 1H; 7.93, d, J=2.4Hz, 1H; 7.75, d, J=9.0Hz, 1H; 7.54, dd, J=2.4 및 9.0Hz, 1H; 3.09, q, J=7.2Hz, 2H; 1.24, t, J=7.2Hz, 3H.
실시예
2A: N-{2-[1-(2,4-
비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노
)프로필]-4- 클로로페닐}
트리플루오로메탄설폰아미드
(화합물 76)의 제조.
EtOH (120 mL)중 N-(4-클로로-2-프로피오닐페닐)트리플루오로메탄설폰아미드 22(3.21 mg, 10.17 mmol), O-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.16 mg, 10.68 mmol) 및 무수 NaOAc (876 mg, 10.68 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 2:3로 용출)를 통해 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:9로 용출)로 정제하여 담황색 고체를 수득하고 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화시켜 N-{2-[1-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노)프로필]-4-클로로페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 76 (3.70 g, 65%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 10.96, br s, 1H; 7.96, s, 1H; 7.85, d, J=8.4Hz, 1H; 7.72, d, J=8.4Hz, 1H; 7.61 , d, J=8.8Hz, 1H; 7.49, d, J=2.4Hz, 1H; 7.33, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 5.45, s, 2H; 2.88, q, J=7.6Hz, 2H; 1.21, t, J=7.6 Hz, 3H. HRMS (M+) 556.0254.
O-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1A에 기술된 과정으로 제조하였다.
실시예
2B: N-{4-
클로로
-2-[1-(4-
클로로벤질옥시이미노
)프로필]
페닐
}
트리플
루오로메탄설포닐아미드 (화합물 11)의 제조.
EtOH (80 mL)중 N-(4-클로로-2-티오펜닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 22 (1.75 g, 5.54 mmol), 0-(4-클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.13 g, 5.82 mmol) 및 무수 NaOAc (477 mg, 5.82 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출)를 통해 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피 (CH2Cl2/PE, 1:9로 용출)로 정제하여 담황색 고체를 수득하고 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여 N-{4-클로로-2-[1-(4-클로로벤질옥시이미노)프로필]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 11 (1.74 mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. 융점 54 내지 55℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
11.55, br s, 1H; 7.63, d, J=8.8Hz, 1H; 7.47, d, J=2.2Hz, 1H; 7.39-7.29, m, 5H; 5.17, s, 2H; 2.84, q, J=7.6Hz, 2H; 1.18, t, J=7.6Hz, 3H.
0-(4-클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1A에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 2개 단계로 제조하였다.
실시예
2C: N-{4-
클로로
-2-[1-4-
클로로페녹시이미노
)프로필]
페닐
}
트리플루오
로메탄설포닐아미드 (화합물 128)의 제조.
EtOH (23 mL)중 N-(4-클로로-2-티오펜닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 22 (450 mg, 1.43 mmol), 0-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (257 mg, 1.43 mmol) 및 무수 NaOAc (125 mg, 1.52mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CH2CVPE, 3:2로 용출)를 통해 여과하였다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피 (CH2Cl2/PE, 1:5로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[1-(4- 클로로페녹시이미노)프로필]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 128 (455 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. 융점 87 내지 88℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 11.18, br s, 1H; 7.71 , d, J=8.8Hz, 1H; 7.58, d, J=2.6Hz, 1H; 7.41 , dd, J=2.6 and 8.8Hz, 1H; 7.35, d, J=8.8Hz, 2H; 7.11 , d, J=8.8Hz, 2H; 3.02, q, J=7.6Hz, 2H; 1.30, t, J=7.6 Hz, 3H.
0-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드의 제조.
a) N-하이드록시프탈이미드 (1.0 g, 6.12 mmol), CuCl (606 mg, 6.12 mmol), 미분된 새로이 활성화시킨 4Å 분자체(1.53 g) 및 4-클로로페닐보론산(1.92 g, 12.28 mmol)을 1,2-DCE (32 mL) 및 피리딘 (0.544 mL, 6.73 mmol)에 가하였다. 녹/갈색 현탁액을 CaCl2 보호 튜브로 보호하고 실온에서 29시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (~10 g)을 가하고 반응 혼합물을 감압하에 용매를 농축시킴으로써 흡수시켰다. 잔사를 실리카 겔 (EtOAc/PE, 1:9로 용출)위에서 제조 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-클로로페녹시)프탈이미드 (1.02 g, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다.
b) MeOH (2.5 mL) 및 CHCl3 (22.5 mL)중 N-(4-클로로페녹시)프탈이미드 (660 mg, 2.41 mmol)의 용액에 N2H4-H2O (0.35 mL, 7.23 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (~6g)을 가하고 반응 혼합물을 용매를 진공하에 농축시킴으로써 흡수하였다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 4:1로 용출)를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 담황색 오일을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O (15 mL)속에 용해하고, O℃로 냉각시키고, 디옥산(1mL)중 4N HCl로 산성화하여 백색 침전물을 수득하였다. 용매를 침전물로부터 경사분리하고 이를 Et2O로 2회 세척하고 감압하에 건조시켜 O-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (340 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
2D: N-{4-
클로로
-2-[1-(4
플루오로페녹시이미노
)프로필]
페닐
}
트리플
루오로메탄설포닐아미드 (화합물 130)의 제조.
EtOH (18 mL)중 N-(4-클로로-2-티오펜닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 22 (386 mg, 1.22 mmol), O-(4-플루오로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.22 mmol) 및 무수 NaOAc (110 mg, 1.34 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출)를 통해 여과하였다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피 (CH2Cl2/PE, 1:4로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로- 2-[1-(4-플루오로페녹시이미노)프로필]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 130 (420 mg, 81%)을 담황색 고체로서 수득하였다. M.p. 47-48℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
11.25, br s, 1H; 7.71 , d, J=8.8Hz, 1H; 7.58, d, J=2.4Hz, 1H; 7.40, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 7.18- 7.02, m, 4H; 3.02, q, J=7.6Hz, 2H; 1.31 , t, J=7.6Hz, 3H.
O-(4-플루오로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1D에 기술된 과정으로 제조하였다.
실시예
2E: N-[4-
클로로
-2-(1-
사이클로헥실메톡시이미노프로필
)
페닐
]
트리플
루오로메탄설포닐아미드 (화합물 104)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.53 mL, 13.18 mmol)를 EtOH (30 mL)중 N-(사이클로헥실메톡시)프탈이미드 (2.33 g, 8.99 mmol)의 용액에 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(5 mL)을 가하고 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후 EtOH (10 mL)중 N-(4-클로로-2- 티오펜닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 22 (1.89 g, 5.99 mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 Et2O (50 mL) 속에 용해하고 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 3:4 내지 1:3로 용출)로 정제하여N-[4-클로로-2-(1-사이클로헥실메톡시이미노프로필)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 104 (2.34 g, 91%)를 무색 결정으로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) δ 12.01 , br s, 1H; 7.67, d, J=8.8Hz, 1H; 7.48, d, J=2.4Hz, 1H; 7.32, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 4.02, d, J=6Hz, 2H; 2.81 , q, J=7.6Hz, 2H; 1.74, m, 6H; 1.27, m, 3H; 1.19, t, J=7.6Hz, 3H; 1.01 , m, 2H. HRMS (M+) 426.0971.
N-(사이클로헥실메톡시)프탈이미드의 제조.
실온에서 DMF (40 mL)중 N-하이드록시프탈이미드 (10.0 g, 61.30 mmol)의 교반 용액에 NEt3 (9.40 mL, 67.43 mmol)를 가하고, (브로모메틸)사이클로헥산 (9.41 mL, 67.43 mmol)을 적가하였다. 이후에, 반응물을 50℃에서 15시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔사를 Et2O (100 mL) 속에 용해하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2CVPE, 1:1 내지 3:1로 용출)로 정제하여 N-(사이클로헥실메톡시)프탈이미드 (8.40 g, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2F: N-[2-(1-알릴옥시이미노프로필)-4-클로로페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 156)의 제조.
EtOH (5 mL)중 N-(4-클로로-2-티오펜닐phehyl)트리플루오로메탄설포닐아미드 22 (316 mg, 1.0 mmol), O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드 (119 mg, 1.05mmol) 및 무수 NaOAc (86 mg, 1.05 mmol) 의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(EtOAc/PE, 1:9로 용출)를 통해 여과하였다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:99 내지 1:19로 용출)로 정제하여 N-[2-(1- allyl옥시이미노프로필)-4-클로로페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 156 (116 mg, 31%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) δ 11.57, br s, 1H; 7.67, d, J=8.8Hz, 1H; 7.48, d, J=2.4Hz, 1H; 7.33, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 6.00, m, 1H; 5.42, d, 3J=I 7.2Hz, 1H; 5.36, d, 3J=I 0.4Hz, 1H; 4.68, d, J=6.0Hz, 2H; 2.83, q, J=7.6Hz, 2H; 1.19, t, J=7.6Hz, 3H. HRMS (M+) 370.0350.
실시예
2G: N-[4-
클로로
-2-(1-
사이클로프로필메톡시이미노프로필
J
페닐
O
트리
플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 196)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (254 μL, 2.20 mmol)를 EtOH (5 mL)중 N-(사이클로프로필메톡시)프탈이미드 (326 mg, 1.50 mmol)의 용액에 가하고 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(2 mL)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후, EtOH (2 mL)중 N-(4-클로로-2- 티오펜닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 22 (316 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잘사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, l:1)로 용출시켜 N-[4-클로로-2-(사이클로프로필메톡시이미노프로필)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 196 (205 mg, 53%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) δ 11.88, br s, 1H; 7.66, d, J=8.8Hz, 1H; 7.49, d, J=2.4Hz, 1H; 7.33, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 4.02, d, J=7.2Hz, 1H; 2.83, q, J=7.6Hz, 2H; 1.22, m, 4H; 0.64, m, 2H; 0.33, m, 2H. HRMS (M+) 384.0515.
N-(사이클로프로필메톡시)프탈이미드를 실시예 1G에 기술된 과정으로 제조하였다.
실시예
2H: N-{4-
클로로
-2-[1-(티오펜-2-
일메톡시이미노
)프로필]
페닐
}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 207)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (254 μL, 2.20 mmol)를 EtOH(5 mL)중 N-(티오펜-2-yI메톡시)프탈이미드 (365 mg, 1.50 mmol)의 용액에 가하고 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(1 mL)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후 EtOH (2 mL)중 N-(4-클로로-2- 티오펜닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 22 (316 mg, 1.0 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:1로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[1-(티오펜-2- 일메톡시이미노)프로필]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 207 (364 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. 융점 53 내지 54℃. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) 
11.49, br s, 1H; 7.64, d, J=8.8Hz, 1H; 7.47, d, J=2.4Hz, 1H; 7.33, m, 2H; 7.16, m, 1H; 7.01 , m, 1H; 2.82, q, J=7.6Hz, 2H; 1.17, t, J=7.6Hz, 3H. HRMS (M+) 426.0065.
N-(티오펜-2-일메톡시)프탈이미드의 제조.
0℃에서 THF (120 mL)중 2-티오펜메탄올 (4.15 mL, 43.64 mmol), 트리페닐포스핀 (12.59 g, 48.01 mmol) 및 N-하이드록시프탈이미드 (7.83 g, 48.01 mmol)의 현탁액에 THF (20 mL)중 디에틸아조디카복실레이트 (7.56 mL, 48.01 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 후 용매를 진공하에 제거하여 건조시켰다. Et2O (50 mL)를 가하여 트리페닐포스핀 옥사이드 및 디에틸하이드라진디카복실레이트를 연마하고, 이를 여과제거하며 소량의 Et2O로 세척하였다. 에테르성 용액을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 실리카 패드(EtOAc/PE, 3:7로 용출)를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 N-(티오펜- 2-일메톡시)프탈이미드 (1.50 g, 13%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
표 8 및 8A에 나열된 것으로서 다음 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물들을 유사한 제조 방법으로 제조하였다:
화합물 5-10, 12, 34, 37, 72, 74, 75, 77, 79, 84-86, 91 , 93, 94, 103, 105-107, 109, 131, 133, 136, 138, 139, 142, 145, 146, 148, 150, 152-157, 159, 170, 171, 183, 184, 197, 204-206, 207, 208, 224, 243, 245, 247, 248, 250, 254, 256, 257, 259, 262, 265, 268, 271, 274, 277, 281, 284, 287 및 290.
실시예 2의 화합물들에 대한 추가의 데이타를 하기 표 3에 제공한다.
실시예
3
N-(4-클로로-2-포르밀페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드(화합물 24)의 제조
하기 화합물들을 도 6에 나열된 반응식에 따라 제조하였다.
a) 45℃에서 H2O (500 mL)중 Na2S2O4 (tech., -85%) (29.72 g, 145.09 mmol) 및 Na2CO3 (12.98 g, 122.46 mmol)의 용액에 MeOH (100 mL)중 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드(tech., -80%) (5.31 g, 22.89 mmol)를 25분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 실온으로 냉각시키고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 H2O로 세척하고, 건조시키고 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 4:1로 용출)를 통해 여과하고 용매를 감압하에 농축시켜 2-아미노-5-클로로벤즈알데히드 23 (2.12 g, 60%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
b) -78℃에서 무수 디클로로메탄 (120 mL)중 2-아미노-5-클로로벤즈알데히드 23 (2.12 g, 13.62 mmol) 및 Et3N (1.99 mL, 14.31 mmol)의 용액에 무수 CH2Cl2 (30 mL)중 (CF3SO2)2O (2.41 mL, 14.31 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 15시간에 걸쳐 가온시키고, 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 3:7 내지 100% CH2Cl2로 용출)를 통해 여과하여 N-(4-클로로-2-포르밀페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 24 (938 mg, 24%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
a 11.11 , br s, 1H; 9.89, s, 1H; 7.79-7.74, m, 2H; 7.62, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H. HRMS (M+) 286.9629.
실시예
3A: N-{2-[(2,4-
비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노
)
메틸
]-4-
클로로
페닐}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 65)의 제조.
EtOH (10 mL)중 N-(4-클로로-2-포르밀페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 24 (180 mg, 0.63 mmol), O-(2,4- 비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (342 mg, 1.16 mmol) 및 무수 NaOAc (141 mg, 1.72 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CHCl3로 용출)를 통해 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:9 내지 3:7로 용출)로 정제하여 N-{2-[(2,4-비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노)메틸]-4-클로로페닐}-트리플루오로메탄설포닐아미드 65 (192 mg, 58%)를 황색 고체로서 수득하였다. 융점 65 내지 67℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ10.38, br s,-1H;~8.20, s, 1H; 7.97, s, 1H; 7.86, d, J=8.0Hz, 1H; 7.75, d, J=8.0Hz, 1H; 7.65, d, J=8.8Hz, 1H; 7.35, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 7.28, d, J=2.4Hz, 1H; 5.44, s, 2H.
0-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1A에 기술된 과정으로 제조하였다.
실시예
3B: N-{4-
클로로
-2-[(3,4-
디클로로벤질옥시이미노
)
메틸
]
페닐
}
트리플
루오로메탄설포닐아미드 (화합물 97)의 제조.
EtOH (10 mL)중 N-(4-클로로-2-포르밀페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 24 (163 mg, 0.57 mmol), O-(3,4-디클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (130 mg, 0.57 mmol) 및 무수 NaOAc (77 mg, 0.94 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CHCl3로 용출)를 통해 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:9로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[(3,4-디클로로벤질옥시이미노)메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 97 (172 mg, 66%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 10.65, br s, 1H; 8.14, s, 1H; 7.66, d, J=8.8Hz, 1H; 7.51-7.45, m, 2H; 7.35, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 7.27-7.22, m, 2H; 5.12, s, 2H. HRMS (M+) 459.9422.
0-(3,4-디클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1A에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 2개 단계로 제조하였다.
하기 표 8 및 8A에 나열된 것으로서 다음 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 유사한제조 방법을 사용하여 제조하였다: 화합물 67, 70, 81, 95 및 96.
실시예 3의 화합물들에 대한 추가의 데이타를 하기 표 4에 제공한다:
실시예
4
N-(2-벤조일-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 25)의 제조
다음 화합물들을 도 7에 나타낸 반응식에 따라 제조하였다.
0℃에서 무수 CH2Cl2 (30 mL)중 2-아미노-5-클로로벤조페논 (500 mg, 2.16 mmol)의 용액에 무수 CH2Cl2 (10 mL)중 (CF3SO2)2O (545μL, 3.24 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 반응물을 실온에서 15시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 7:3로 용출시킴)를 통해 여과하여 N-(2-벤조일-4- 클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 25 (710 mg, 90%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.69, m, 3H; 7.66-7.51 , m, 5H. HRMS (M+) 362.9928.
실시예 4A: N-{4-클로로-2-[(3,4- di클로로벤질옥시이미노)페닐메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 87)의 제조.
EtOH (50 mL)중 N-(2-벤조일-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 25 (710 mg, 1.95 mmol), 0-(3,4-디클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (468 mg, 2.05 mmol) 및 무수 NaOAc (168 mg, 2.05 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2ZPE, 3:2로 용출시킴)를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. E- 및 Z-옥심 에테르 유도체의 이성체 혼합물을 수득하고, 이를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 7.5:92.5 내지 1:5로 용출)로 분리하였다. 주요 이성체를 담황색 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화시켜 N-{4-클로로-2-[(3,4- di클로로벤질옥시이미노)페닐메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 87 (535 mg, 51%)를 담황색 결정으로서 수득하였다. 융점 87 내지 88℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 11.18, br s, 1H; 7.65, d, J=8.8Hz, 1H; 7.55-7.40, m, 5H; 7.34-7.14, m, 4H; 6.88, d, J=2.2Hz, 1H; 5.09, s, 2H. 소량의 이성체는 담황색 고체(315 mg, 30%)로서 수득하였다.
O-(3,4-디클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드을 실시예 1A에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 2개 단계로 제조하였다.
실시예 4B: N-{2-[(4-브로모벤질옥시이미노)페닐메틸]-4- 클로로페닐j트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 64)의 제조.
EtOH(20 mL)중 N-(2-벤조일-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 25 (370 mg, 1.02 mmol), O-(4-브로모벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (270 mg, 1.13 mmol) 및 무수 NaOAc (90 mg, 1.10 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출)를 통해 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:9로 용출)로 정제하여 N-{2-[(4-브로모벤질옥시이미노)페닐메틸]-4-클로로페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 64 (210 mg, 38%)를 황색 고체로서 수득하였다. 융점 55 내지 56℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 11.32, br s, 1H; 7.66, d, J=9.0Hz, 1H; 7,55-7.48, m, 5H; 7.33-7.20, m, 5H; 6.88, d, J=2.4Hz, 1H; 5.11 , s, 2H.
O-(4-브로모벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1A에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 2개 단계로 제조하였다.
실시예 4C: N-{4-클로로-2-[(4- 클로로페녹시이미노)페닐메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 164)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (82 μL, 0.75 mmol)를 EtOH (15 mL)중 O-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (141 mg, 0.51 mmol)의 현탁액에 가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 다음에, 빙초산(3 mL)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후 EtOH (5 mL)중 N-(2-벤조일-4- 클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 25 (170 mg, 0.47 mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 63시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2 (50 mL) 속에 용해하고, 물(2회)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 3:7로 용출)를 통해 여과하고 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:19 내지 1:4로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[(4-클로로페녹시이미노)페닐메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 164 (140 mg, 61%)를 오렌지-갈색 고체로서 수득하였다. 융점 86 내지 87℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 10.99, br s, 1H; 7.73, d, J=8.8Hz, 1H; 7.54, m, 3H; 7.43-7.27, m, 5H; 7.07, m, 1H; 7.01 , m, 2H.
0-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 2C에 기술된 과정으로 제조하였다.
실시예 4D: N-{4-클로로-2-[(4-플루오로페녹시이미노)페닐메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 165)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (121 μL, 1.10 mmol)를 EtOH (15 mL)중 O-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (194 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(4 mL)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후 EtOH (5 mL)중 N-(2-벤조일-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 25 (250 mg, 0.69 mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2 (50 mL) 속에 용해하고, 물(2회)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 패드(CH2Cl2/PE, 1:1로 용출)를 통해 여과하고 방사상 박층 크로마토그래피 (CH2Cl2/PE, 1:9로 용출)로 정제하여 N-{4-플루오로-2-[(4-클로로페녹시이미노)페닐메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 165 (110 mg, 34%)를 오렌지-갈색 고체로서 수득하였다. 융점 90 내지 93℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) δ 11.05, br s, 1H; 7.73, d, J=8.8Hz, 1H; 7.55, m, 3H; 7.43-7.34, m, 3H; 7.07, s, 2H; 7.04, d, J=3.0Hz, 2H; 7.00, d, J=2.6Hz, 1H.
O-(4-플루오로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1D에 기술된 과정으로 제조하였다.
실시예 4E: N-[4-클로로-2-(에톡시이미노페닐메틸)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 177)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (254 μL, 2.20 mmol)를 EtOH (5 mL)중 N-에톡시프탈이미드 (287 mg, 1.50 mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(2 mL)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후 N-(2-벤조일-4- 클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 25 (364 mg, 1.0 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 Et2O (50mL)속에 용해하고 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:99 내지 1:9로 용출)로 정제하여 N-[4-클로로-2- (에톡시이미노페닐메틸)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 177 (48 mg, 12%)의 단일의 syn(Z) 또는 anti(E)-이성체를 무색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) δ 11.70, br s, 1H; 7.70, d, J=8.8Hz, 1H; 7.50, m, 3H; 7.32, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 7.26, m, 2H; 4.25, q, J=7.2Hz, 2H; 1.32, t, J=7.2Hz, 3H. HRMS (M+) 406.0358.
syn(Z) 및 anti(E)-N-[4-클로로-2-(에톡시이미노페닐메틸)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 178)를 또한 무색 오일로서 분리하였다(360 mg, 88%).
N-에톡시프탈이미드를 실시예 1A에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 4F: N-{4-클로로-[(2-메톡시에톡시이미노)페닐메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 234)의 제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민 (254 μL, 2.20 mmol)를 EtOH (5 mL)중 N-(2-메톡시에톡시)프탈이미드 (332 mg, 1.50 mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(2 mL)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조절한 후, N-(2-벤조일-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 25 (364mg, 1.0 mmol)를 가하고, 반응물을 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 Et2O (50 mL) 속에 용해하고 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:19로 용출)로 정제하여 N-{4-클로로-[(2-메톡시에톡시이미노)페닐메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 234 (324 mg, 74%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) (E- 및 Z- 이성체의 1:1 혼합물) δ 11.06, br s, 1H; 8.87, br s, 1H; 7.67, d, J=8.8Hz, 1H; 7.54-7.31 , m, 13H; 7.10, d, J=2.4Hz, 1H; 6.92, d, J=2.4Hz, 1H; 4.33, m, 4H; 3.67, m, 4H; 3.46, s, 3H; 3.38, s, 3H. HRMS (M+) 436.0465.
N-(2-메톡시에톡시)프탈이미드를 실시예 1A에 기술된 것가 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
하기 표 8 및 8A에 나열된 것으로서 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물들을 유사한 제조 방법을 사용하여 제조하였다: 화합물 24, 30, 31, 61-63, 66, 68, 69, 71, 78, 80, 82, 83, 88-90, 162, 176, 178-180, 232, 233, 251 및 252.
실시예 4의 화합물들에 대한 추가의 데이타를 하기 표 5에 제공한다.
실시예
5
도 8에 설명된 반응식에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
실시예
5A: N-{4-
클로로
-2-[1-(4-
클로로페녹시이미노
)부틸]
페닐
}
트리플루오로메탄
설폰아미드(
화합물 166)의
제조.
EtOH (30 mL) 중의 N-(2-부티릴-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 29A (333 mg, 1.0 mmol), O-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.10 mmol) 및 무수 NaOAc (91mg, 1.10mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 1:4로 용출시킴)를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl/PE, 1:19 내지 3:7)하여 N-{4-클로로-2-[1-(4- 클로로페녹시이미노)부틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 166 (283mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. 융점: 62.5-64.5℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
11.27, br s, 1 H; 7.72, d, J=8.8Hz, 1 H; 7.57, d, J=2.4Hz, 1 H; 7.41 , dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1 H; 7.35, d, J=8.8Hz, 2H; 7.11 , d, J=8.8Hz, 2H; 2.98, m, 2H; 1.71 , sextet, 2H; 1.09, t, J=7.4 Hz, 3H.
N-(2-부티릴-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설폰아미드(화학식 29A)의 제조.
a) THF (40 mL) 중의 3-클로로벤조니트릴 (2.Og, 14.54 mmol) 및 n-프로필마그네슘 클로라이드(Et2O 중 2M) (8.0mL, 15.99 mmol)의 교반 용액에 CuCl (29 mg, 0.29 mmol)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 냉 1N HCl(10 mL)을 주의깊게 가하고, THF를 감압하에 제거하고, 추가로 1N HCl(30 mL)을 가하고 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 당해 냉각된 반응 혼합물에 물(20 mL) 및 CH2Cl2(50 mL)를 가하고, 상들을 분리시키고, 수성 상을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2로 용출시킴)를 통해 여과하여 1-(3-클로로페닐)부탄-1-온 26A (3.14g, 97%)를 황색 액체로서 수득하였다.
b) 급속히 교반된 1-(3-클로로페닐)부탄-1-온 26A (2.86g, 15.66mmol)에 약 -20℃에서 -20℃로 냉각시킨 훈연 HNO3 (11mL) 및 진한 H2SO4 (1.5mL)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온시키고, 당해 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 빙-수(75 mL) 속으로 부어넣고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출시킴)로 여과하여 1-(5-클로로-2-니트로페닐)부탄-1-온 27A (3.40g, 95%)를 담녹색 고체로서 수득하였다.
c) EtOH (40 mL) 및 H2O (20 mL) 중의 1-(5-클로로-2-니트로페닐)부탄-1-온 27A (3.40 g, 14.94 mmol)의 혼합물에 철 분말(4.17 g, 74.68 mmol) 및 NH4Cl (400 mg, 7.47 mmol)을 가하고, 반응물을 90℃에서 30분 동안 급속히 교반하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하가 잔사를 EtOAc로 세정하고, 추가로 H2O를 가하였다. 상들을 분리시키고, 유기물을 물, 염수로 세척하고,MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 1-(2-아미노-5-클로로페닐)부탄-1-온 28A (2.81g, 95%)를 황색 고체로서 수득하였다.
d) 무수 디클로로메탄(50mL) 중의 1-(2-아미노-5-클로로페닐)부탄-1-온 28A (2.81 g, 14.22mmol)의 용액에 0℃에서 (CF3SO2)2O (3.59 mL, 21.32 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물은 물, 염수로 세척하고, MgSQ4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 3:7)를 통해 여과하여 N-(2-부티릴-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 29A (3.89 g, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
12.05, br s, 1 H; 7.93, d, J=2.4Hz, 1 H; 7.76, d, J=8.8Hz, 1 H; 7.54, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1 H; 3.02, t, J=7.0Hz, 2H; 1.78, sextet, 1 H; 1.02, t, J=7.4Hz, 3H. HRMS (M+) 329.0098.
0-(4-클로로페닐)하이드록시l아민 하이드로클로라이드를 실시예 2C에 기술된 과정으로 제조하였다.
실시예
5B:N-[4-
클로로
-2-(1-
에톡시이미노부틸
)
페닐
]
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 193)의 제조
N,N-디메틸에틸렌디아민 (254μL, 2.20 mmol)을 EtOH (5 mL) 중의 N-에톡시프탈이미드(287 mg, 1.50 mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(2 mL)를 가하여 혼합물을 pH 4로 조정한 다음, N-(2-부티릴-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 29A (330 mg, 1.0 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 Et2O (50 mL)에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 1:1로 용출시킴)를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:19로 용출시킴)하여 N-[4-클로로-2-(1-에톡시이미노부틸)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 193 (82 mg, 22%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3)
12.10, br s, 1 H; 7.67, d, J=8.8Hz, 1 H; 7.47, d, J=2.4Hz, 1 H; 7.32, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1 H; 4.27, q, J=7.2Hz, 2H; 2.78, m, 2H; 1.59, sextet, 2H; 1.37, t, J=7.2Hz, 3H; 1.02, t, J=7.6Hz, 3H. HRMS (M+) 372.0514.
N-(2-부티릴-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 29A를 실시예 5A에 기술된 과정으로 제조하였다.
N-에톡시프탈이미드를 실시예 1A에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예
5C: N-{4-
클로로
-2-[1-(4-
클로로페녹시이미노
)2,2-디메틸프로필]
페
닐}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 182)의 제조.
EtOH (20 mL) 중의 N-[4-클로로-2-(2,2-디메틸프로피오닐)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 29C (300mg, 0.87mmol), O- (4-클로로페닐)하이드록시l아민 하이드로클로라이드(173 mg, 0.96 mmol) 및 무수 NaOAc (80 mg, 0.96mmol)의 용액을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 3:7를 사용하여 용출시킴)를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화함으로써 정제하여 N-{4-클로로-2-[1-(4-클로로페녹시이미노)부틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 182 (40 mg, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다. M.p. 69-7O0C. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCI3) 
7.52, d, J=8.8Hz, 1 H; 7.43, dd, J=2.2 및 8.8Hz, 1 H; 7.25, d, J=9.2Hz, 2H; 7.18, d, J=2.2Hz, 1 H; 7.01 , d, J=9.2Hz, 2H; 6.43, br s, 1 H; 1.33, s, 9H.
N-[4-클로로-2-(2,2-디메틸프로피오닐)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드(화학식 29C)의 제조.
a) THF (10 mL) 중의 3-클로로벤조니트릴(2.Og, 14.54mmol) 및 3급-부틸마그네슘 클로라이드(THF 중 1M) (15.99 mL, 15.99 mmol)의 교반된 용액에 CuCl (29mg, 0.29mmol)을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 냉 1N HCl (10 mL)을 조심스럽게 가하고, THF를 감압하에 제거하고, 추가로 1N HCl (20 mL)을 가하고 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이러한 냉각된 반응 혼합물에 물(20mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 가하고, 상들을 분리시키고, 수성 상을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 1-(3-클로로페닐)2,2-디메틸프로판-1-온 26C (2.50 g, 87%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
b) 신속히 교반된 1-(3-클로로페닐2,2-디메틸프로판-1-온 26C (2.50g, 12.71mmol)에 약 -20℃에서, -20℃로 냉각된 훈증 HNO3(10mL)와 진한 H2SO4(1.0mL)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온시키고, 당해 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 빙-수(75 mL) 속에 부어 넣고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출시킴)를 통해 여과하여 1-(5-클로로-2-니트로페닐)2,2-디메틸프로판-1-온 27C (2.6g, 85%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
c) EtOH (10mL) 및 H2O (5mL) 중의 1-(5-클로로-2-니트로페닐)2,2-디메틸프로판-1 -온 27C (1.50g, 6.21mmol)의 혼합물에 철 분말(1.73g, 31.03mmol) 및 NH4Cl (166 mg, 3.10 mmol)을 가하고, 반응물을 90℃에서 30분 동안 신속하게 교반하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 EtOAc로 세정하고, 추가로 H2O를 가하였다. 상들을 분리시키고 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 1-(2-아미노-5-클로로페닐)2,2-디메틸프로판-1-온 28C (920 mg, 70%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
d) 0℃에서 무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 1-(2-아미노-5-클로로페닐)2,2-디메틸프로판-1-온 28C (920 mg, 4.35 mmol)의 용액에 무수 CH2Cl2(5 mL) 중의 (CF3SO2)2O (1.10 mL, 6.52 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 3:7를 사용하여 용출시킴)를 통해 여과하여 N-[4-클로로-2-(2,2-디메틸프로피오닐)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 29C (1.44 g, 96%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
10.05, br s, 1H; 7.87, d, J=2.4Hz, 1H; 7.69, d, J=8.8Hz, 1H; 7.49, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1H; 1.40, s, 9H.
0-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 2C에 기술된 과정으로 제조하였다.
실시예
5D: N-{4-
클로로
-2-[1-(4-
플루오로페녹시이미노
)2,2-디메틸프로필]
페
닐}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 198)의 제조.
EtOH (20mL) 중의 N-[4-클로로-2-(2,2-디메틸프로피오린)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 29C (280 mg, 0.82 mmol), O-(4-플루오로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.22 mmol) 및 무수 NaOAc(100 mg, 1.22 mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:4 내지 2:3로 용출시킴)하여 N-{4-클로로-2-[1-(4-플루오로페녹시이미노)2,2-디메틸프로필]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 198 (40mg, 11%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
7.52, d, J=8.8Hz, 1H; 7.42, dd, J=2.2 및 8.8Hz, 1 H; 7.19, d, J=2.2Hz, 1 H; 7.00, m, 4H; 6.49, br s, 1H; 1.32, s, 9H. HRMS (M+) 452.0576.
N-[4-클로로-2-(2,2-디메틸프로피오닐)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 29C를 실시예 5C에 기술된 과정으로 제조하였다.
O-(4-플루오로페닐)하이드록시l아민 하이드로클로라이드를 실시예 1D에 기술된 과정으로 제조하였다.
실시예
5E: N-{4-
클로로
-2-[(4-
플루오로페녹시이미노
)
사이클로헥실메틸
]
페닐
}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 169)의 제조.
EtOH (20 mL) 중의 N-(4-클로로-2-사이클로헥산카보닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 29E(410mg, 1.11mmol), O-(4-플루오로페닐)하이드록시l아민 하이드로클로라이드(200mg, 1.22mmol) 및 무수 NaOAc (100 mg, 1.22 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 3:7 내지 CH2Cl2로 용출시킴)하여 N-{4-클로로-2-[(4-플루오로페녹시)사이클로헥실메틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 169 (200 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
7.54, d, J=8.8Hz, 1 H; 7.43, dd, J=2.2 및 8.8Hz1 1 H; 7.24, d, J=2.2Hz, 1 H; 7.12-6.95, m, 5H; 2.56, m, 1 H; 2.14, m, 1 H; 1.93-1.65, m, 5H; 1.29, m, 4H.
N-(4-클로로-2-사이클로헥산카보닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 (화학식 29E)의 제조.
a) THF (20 mL) 중의 3-클로로벤조니트릴 (2.Og, 14.54mmol) 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(Et2O 중 2M) (8.0mL, 15.99mmol)의 교반된 용액에 CuCl (29 mg, 0.29 mmol)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 냉 1N HCl(10mL)을 조심스럽게 가하고, THF를 감압하에 제거하고, 추가로 1N HCl(30mL)을 가하고 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 물(20mL) 및 CH2Cl2(50 mL)를 가하고, 상들을 분리시키고, 수성 상을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공하게 증발시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2로 용출시킴)를 통해 여과하여 (3-클로로페닐)사이클로헥실메탄온 26E (3.14 g, 97%)를 황색 액체로서 수득하였다.
b) -20℃에서 신속히 교반된 (3-클로로페닐)사이클로헥실메탄온 26E (3.14g, 14.10mmol)에 -20℃로 냉각시킨 훈증 HNO3 (12 mL) 및 진한 H2SO4 (1.6 mL)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온시키고, 당해 온도로 2시간 동안 교반한 후, 이를 빙-수(75 mL) 속에 부어 넣고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출시킴)를 통해 여과하고 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여 (5-클로로-2-니트로페닐)사이클로헥실메탄온 27E (2.50g, 66%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
c) EtOH (6 ml) 및 H2O (3 ml) 중의 (5-클로로-2-니트로페닐)사이클로헥실메탄온 27E (580mg, 2.17mmol)의 혼합물에 철 분말(605mg, 10.83mmol) 및 NH4Cl(58mg, 1.08mmol)를 가하고, 반응물을 9O℃에서 30분 동안 교반하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 EtOAc로 세정하고, 추가로 H2O를 가하였다. 상들을 분리시키고 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카의 패드(EtOAc/PE; 1:1로 용출시킴)를 통해 여과하여 (2-아미노-5-클로로페닐)사이클로헥실메탄온 28E (470mg, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다.
d) 0℃에서 무수 디클로로메탄(10mL) 중의 (2-아미노-5-클로로페닐)사이클로헥실메탄온 28E (470mg, 1.98mmol)의 용액에 무수 CH2Cl2(3 ml) 중의 (CF3SO2)2O (499㎕, 2.97mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온으로 60시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 2:3으로 용출시킴)를 통해 여과하여 N-(4-클로로-2-사이클로헥산카보닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 29E (340 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
11.95, br s, 1 H; 7.89, d, J=2.4Hz, 1 H; 7.75, d, J=8.8Hz, 1 H; 7.54, dd, J=2.4 and 8.8Hz, 1 H; 3.25, m, 1 H; 1.95-1.70, m, 5H; 1.53- 1.28, m, 5H.
0-(4-플루오로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1D에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예
5F: N-[4-
클로로
-2-(
사이클로헥실이소프로폭시이미노메틸
)
페닐
]
트리플루오로메탄설포닐아미드
(
화합물 210)의
제조.
N,N-디메틸에틸렌디아민(254㎕, 2.20mmol)을 EtOH(5 ml) 중의 N-이소프로폭시프탈이미드(308mg, 1.50mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 빙초산(2ml)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 조정한 다음, N-(4-클로로-2- 사이클로헥산카보닐페닐)-트리플루오로메탄설포닐아미드 29E (370mg, 1.0mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 15시간ㄴ 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 Et2O(50 ml)에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:1로 용출시킴)로 정제하여 N-[4-클로로-2-(사이클로헥실이소프로폭시이미노메틸)페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 210 (390mg, 91%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) (E- 및 Z-이성체의 1:1 혼합물) 
10.59, br s, 1 H; 8.11 , br s, 1 H; 7.61 , d, J=8.8Hz, 1 H; 7.49, d, J=8.8Hz, 1 H; 7.46, d, J=2.4Hz, 1 H; 7.42, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1 H; 7.30, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1 H; 7.24, d, J=2.4Hz, 1 H; 4.49, m, 1 H; 4.39, m, 1 H; 2.97, m, 1 H; 2.45, m, 1 H; 1.97-1.71 , m, 14H; 1.34-1.24, m, 18H. HRMS (M+) 426.0983.
N-(4-클로로-2-사이클로헥산카보닐페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 29E를 실시예 5E에 기술된 과정으로 제조하였다.
N-이소프로폭시프탈이미드를 문헌[참조: Ishikawa, T.; Kamiyama, K.; Matsunaga, N.; Tawada, H.; lizawa, Y.; Okonogi, K.; Miyake, A. J. Antibiot, 2000, 53, 1071-1085]의 과정에 따라 제조하였다.
하기한 표 8 및 8A에 나열된 바와 같은, 다음 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 유사한 제조방법을 사용하여 제조하였다: 화합물 168, 191 , 192, 195, 209 및 211-213.
실시예 5의 화합물에 대한 추가의 데이타는 하기 표 6에 제공한다.
실시예
6
도 9에 설명된 반응식에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
실시예
6A: N-{4-
클로로
-2-[1-(2,4-
디클로로벤질옥시이미노
)부틸]}
트리플루
오로메탄설포닐아미드(
화합물 100)의
제조.
a) 0℃에서 BCl3 (CH2Cl2 중 1M) (37.62mL, 37.62mmol) 및 1,2-DCE (30 mL)에 1,2-DCE (30 mL) 중의 4-클로로아닐린(7.38g, 57.90mmol)을 적가하고, 빙-냉 용액을 30분 동안 교반되도로 하였다. 부티로니트릴(2.52mL, 28.93mmol) 및 AICl3(5.02g, 37.6mmol)을 연속해서 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 O℃로 냉각시키고, 2N HCl (60 mL)을 가한 다음, 9O℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 9:1로 용출시킴)를 통해 여과하고 농축시켜 1-(2-아미노-5-클로로페닐)부탄-1-온 28A (2.68g, 47%)를 황색 고체로서 수득하였다.
b) N-(2-부티릴-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 29A를 실시예 5A에 기술된 과정으로 제조하였다.
c) EtOH (10ml) 중의 N-(2-부티릴-4-클로로페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 29A (243mg, 0.74mmol), O-(2,4-디클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(176mg, 0.77mmol) 및 무수 NaOAc(86mg, 1.05mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카의 패드(CHCl3로 용출시킴)를 통해 여과하였다. 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 7.5:82.5 내지 3:17로 용출시킴)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[1-(2-클로로-4-메틸벤질옥시이미노)부틸]}트리플루오로메탄설포닐아미드 100 (189mg, 51%)을 담황색 고체로서 수득하였다. M.p. 65-66℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
11.45, br s, 1 H; 7.63, d, J=9.0Hz, 1 H; 7.46, d, J=2.6Hz, 1 H; 7.44, d, J=1.8Hz, 1 H; 7.41-7.34, m, 2H; 7.30-7.25, m, 1 H; 5.27, s, 2H; 2.80, m, 2H; 1.60, m, 2H; 1.02, t, J=7.4Hz, 3).
O-(2,4-디클로로벤질)하이드록시l아민 하이드로클로라이드를 실시예 1A에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 2단계로 제조하였다.
실시예
6B: N-{2-[1-(2,4-
비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노
)-2-
메틸프로
필]-4-
클로로페닐
}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 116)의 제조.
a) 0℃에서 BCI3 (CH2Cl2 중의 1M) (37.62 ml, 37.62mmol) 및 1,2-DCE(30ml)에 1,2-DCE(30ml) 중의 4-클로로아닐린(7.38g, 57.90mmol)을 적가하고, 빙-냉 용액을 30분 동안 교반시켰다. 이소부티로니트릴(2.63ml, 28.94mmol) 및 AICl3 (5.02g, 37.62mmol)을 연속해서 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 9O℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2N HCl (60 ml)을 가한 다음, 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 4:1로 용출시킴)를 통해 여과하고 용매를 농축시켜 1-(2-아미노-5- 클로로페닐)-2-메틸프로판-1-온 3OB (2.08g, 36%)를 황색 고체로서 수득하였다.
b) 0℃에서 무수 CH2Cl2 (100ml) 중의 1-(2-아미노-5-클로로페닐)-2-메틸프로판-1 -온 3OB (2.08g, 10.52mmol) 및 Et3N (1.54ml, 11.05mmol)의 용액에 무수 CH2Cl2(100ml) 중의 (CF3SO2)2O (1.86mL, 11.05mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 4:1로 용출시킴)를 통해 여과하여 N-(4-클로로-2-이소부티릴페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 31B (2.93g, 84%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
11.91 , br s, 1 H; 7.92, d, J=2.6Hz, 1 H; 7.76, d, J=9.1 Hz, 1 H; 7.55, dd, J=2.6 및 9.1 Hz, 1 H, 3.58, quintet, J=7.0Hz, 1 H; 1.24, d, J=7.0Hz, 6H. HRMS (M+) 329.0093.
c) EtOH(20ml) N-(4-클로로-2-이소부티릴페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 31B (300mg, 0.91mmol), 0-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(270mg, 0.91mmol) 및 무수 NaOAc (75mg, 0.91mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카의 패드 (CH2Cl2/PE, 9:1로 용출시킴)를 통해 여과하였다. 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:19로 용출시킴)로 정제하여 N-{2-[1-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질옥시이미노)-2-메틸프로필]-4-클로로페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 116 (120mg, 23%)을 담항색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
9.43, br s, 1H; 7.98, s, 1H; 7.89, d, J=8.0Hz, 1H; 7.74, d, J=8.0Hz, 1H; 7.56, d, J=8.8Hz, 1H; 7.44, d, J=2.4Hz, 1H; 7.33, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H; 5.45, s, 2H; 3.47, quintet, J=7.0Hz, 1H; 1.37, d, J=7.0Hz, 6H. HRMS (M+) 570.0417.
0-(2,4-비스트리플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1A에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예
6C: N-{4-
클로로
-2-[1-(4-
클로로페녹시이미노
)-2-
메틸프로필
]
페닐
}
트
리플루오로메탄설포닐아미드(
화합물 215)의
제조.
EtOH(10 ml) 중의 N-(4-클로로-2-이소부티릴페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 31B (244mg, 1.11mmol), O-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드(200mg, 0.91mmol) 및 무수 NaOAc (91mg, 1.11mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반을 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 3:7로 용출시킴)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[1 -(4-클로로페녹시이미노)-2-메틸프로필]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 215 (80mg, 24%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
7.56, d, J=8.8Hz, 1 H; 7.45, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1 H; 7.27, d, J=9.0Hz, 2H; 7.23, d, J=2.4Hz, 1 H; 7.07, d, J=9.0Hz, 2H; 2.94, m, 1 H; 1.37, s, 3H; 1.19, s, 3H.
syn(Z) 및 anti(E)-N-{4-클로로-2-[1-(4-클로로페녹시이미노)-2- 메틸프로필]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드의 이성체성 혼합물을 또한 오렌지색 오일로서 분리(210mg, 62%)시켰다.
N-(4-클로로-2-이소부티릴페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 31B를 실시예 6B에 기술된 과정으로 제조하였다.
0-(4-클로로페닐)하이드록시l아민 하이드로클로라이드를 실시예 2C에 기술된 과정으로 제조하였다.
하기한 8 및 8A에 나열된 바와 같은, 다음의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 유사한 제조방법을 사용하여 제조하였다: 92, 98, 99, 101, 102, 108, 110-115, 117-119, 121 및 216.
실시예 6의 화합물에 대한 추가의 데이타를 하기 표 7에 제공한다.
실시예
7
도 10에 설명된 반응식에 따라 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예 7A: N-{2-[1-(4-클로로페녹시이모)에틸]-5- 트리플루오로메틸페닐j트리플루오로메탄설포닐아미드(화합물 199)의 제조.
EtOH (15 mL) 중의 N-(2-아세틸-5-트리플루오로메틸페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 35 (250 mg, 0.75 mmol), O-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드(148 mg, 0.82 mmol) 및 무수 NaOAc (67 mg, 0.82 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2로 용출시킴)를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여 N-{2-[1-(4-클로로페녹시이미노)에틸]-5-트리플루오로메틸}페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 199 (310mg, 90%)를 담황색 고체로서 수득하였다. M. p. 89-9O0C. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCI3) 
11.41 , br s, 1 H; 8.02, s, 1 H; 7.76, d, J=8.6Hz, 1 H; 7.56, m, 1 H; 7.36, d, J=9.2Hz, 2H; 7.12, d, J=9.2Hz, 2H; 2.60, s, 3H.
N-(2-아세틸-5-트리플루오로메틸페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 35의 제조.
a) DMSO(60 mL) 중의 수소화나트륨(1.60 g, 66.50 mmol)의 현탁액에 DMSO (20 mL)에 용해된 니트로에탄 (1.91 mL, 26.60 mmol) 및 4-클로로-3-니트로벤조트리플루오라이드 (3.0 g, 13.30 mmol)의 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙초산/물(1:1)을 가하여 혼합물을 약 pH 4로 만들고, EtOAc (50 mL)를 가하고, 상들을 분리시키고, 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 2회 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE; 1:1로 용출시킴)를 통해 여과하여 2-니트로-1-(1-니트로에틸)-4-트리플루오로메틸벤젠 32 (3.05g, 87%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
b) 2-메틸-2-프로판올(20 mL) 중의 수소화나트륨(313 mg, 13.02 mmol)에 2-니트로-1-(1-니트로에틸)-4-트리플루오로메틸벤젠 32 (1.72 g, 6.51 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉 EtOAc (60 mL)를 가하고, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 얼음(-30 g) 및, 물(40 mL) 중의 과망간산칼륨 및 붕산(403 mg, 6.51 mmol)의 냉 용액(1.03 g, 6.51 mmol)을 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후에, 나트륨 메타비스설파이트(1M, 14mL) 및 황산(1N, 26mL)을 가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE; 1:1로 용출시킴)를 통해 여과하여 1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)에탄온 33 (607mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
c) EtOH(30mL) 및 H2O(15mL) 중의 1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)에탄온의 혼합물에 철 분말(1.72g, 30.88 mmol) 및 NH4Cl (165 mg, 3.09 mmol)을 가하고, 반응물을 9O℃에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 EtOAc로 세정하고, 추가로 H2O를 가하였다. 상들을 분리시키고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카의 패드(EtOAc/PE; 1:1로 용출시킴)를 통해 여과하여 1-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)에탄온 34 (1.20 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다.
d) O℃에서 무수 디클로로메탄(50 mL) 중의 1-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)에탄온 34 (1.21 g, 5.96 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (25 mL) 중의 (CF3SO2)2O (2.0mL, 11.91mmol)을 30분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온에서 60시간 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2로 용출시킴)를 통해 여과하여 N-(2-아세틸-5-트리플루오로메틸페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 35 (1.23g, 62%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
12.15, br s, 1 H; 8.09, m, 2H; 7.53, m, 1 H; 2.77, s, 3H.
0-(4-클로로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 2C에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예
7B: N-{2-[1-(4-
플루오로페녹시이미노
)에틸]-5-
트리플루오로메틸페닐
}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 200).
EtOH (15mL) 중의 N-(2-아세틸-5-트리플루오로메틸페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 35 (280 mg, 0.84 mmol), 0-(4-플루오로페닐)하이드록실아민 하이드로클로라이드(150 mg, 0.92 mmol) 및 무수 NaOAc (75 mg, 0.92 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2CI2/PE; 1:1 내지 4:1로 용출시킴)로 정제하고 용매를 감압하에 제거하였다. CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여 N-{2-[1-(4-플루오로페녹시이미노)에틸]-5- 트리플루오로메틸페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 200 (300mg, 81%)을 무색 결정으로서 수득하였다. M.p. 95-96℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
11.48, br s, 1 H; 8.01 , s, 1 H; 7.76, d, J=8.4Hz, 1 H; 7.55, m, 1 H; 7.19-7.04, m, 4H; 2.60, s, 3H.
0-(4-플루오로페닐)하이드록시l아민 하이드로클로라이드를 실시예 1D에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예
7C: N-[2-(1-
알킬옥시이미노에틸
)-5-
트리플루오로메틸페닐
]
트리플루오로메탄설포닐아미드
(
화합물 241)의
제조.
EtOH (3mL) 중의 N-(2-아세틸-5-트리플루오로메틸페닐)트리플루오로메탄설포닐아미드 35 (168 mg, 0.50 mmol), O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드(60mg, 0.53 mmol) 및 무수 NaOAc (43 mg, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:99로 용출시킴)로 정제하여 N-[2-(1-알릴옥시이미노에틸)-5-트리플루오로메틸페닐]트리플루오로메탄설포닐아미드 241 (155 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) 
11.82, br s, 1H; 7.98, s, 1H; 7.65, d, J=8.2Hz, 1H; 7.49, d, J=8.2Hz, 1H; 6.02, m, 1H; 5.44, d, 3J=17.2Hz, 1H; 5.37, d, 3J=10.4Hz, 1H; 4.72, d, J=6.0Hz, 2H; 2.38, s, 3H. HRMS (M+) 390.0465.
표 8 및 8A에 나열된 바와 같은 다음의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 유사한 제조방법을 사용하여 제조하였다: 화합물 201 , 214, 217-222 및 235-240.
실시예 7의 화합물에 대한 추가의 데이타는 하기 표 10에 제공한다.
실시예
8
도 11에 설명된 반응식에 따라 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예 8A: N-{4- 클로로 -2-[5-(2,4- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 페닐 } 트리플루오로메탄설포닐아미드 ( 화합물 229)의 제조.
a) 무수 CHCl3 (30 mL) 중의 4-[1-(2,4-디클로로페닐)비닐]모폴린 (1.23g, 4.77mmol) 및 Et3N (731μL, 5.25mmol)의 용액에 무수 CHCl3 (15mL) 중의 5-클로로-2-니트로벤조하이드록시오밀 클로라이드 37(1.18g, 5.02mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 이후에, 반응 혼합물을 H2O (2 x 30mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 THF (22mL)에 용해시키고, 2N HCl (42mL)을 가하고, 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 가열하였다. 일단 반응 혼합물이 냉각되면, 5% Na2CO3 (110mL)를 가하고, 이를 CH2Cl2 (2 x 75mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (75mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시ㅣ고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출시킴)를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 농축시켜 3-(5-클로로-2-니트로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸 38A (1.23g, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCI3) 
8.04, d, J=8.8Hz, 1H; 7.96, d, J=8.6Hz, 1H; 7.75, d, J=2.2Hz, 1H; 7.63, dd, J=2.2 및 8.6Hz, 1H; 7.56, d, J=2.2Hz, 1H; 7.43, dd, J=2.2 및 8.8Hz, 1H; 7.06, s, 1H.
b) MeOH (90mL) 중의 3-(5-클로로-2-니트로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸 38A (919mg, 2.49mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 이에 Na2CO3 (1.32g, 12.43mmol)를 가하고, H2O (35mL) 중의 Na2S2O4 (2.49g, 12.43mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 70℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. EtOAc (120mL)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 추가로 EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 분배하고 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시킨 다음, 실리카의 패드(EtOAc/PE, 1:1로 용출시킴)를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 농축시켜 4-클로로-2-[5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]페닐아민 39A (554mg, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
7.93, d, J=8.8Hz, 1 H; 7.58, d, J=2.2Hz, 1 H; 7.50, d, J=2.2Hz, 1 H; 7.42, dd, J=2.2 및 8.8Hz, 1 H; 7.27, s, 1 H; 7.17, dd, J=2.2 및 8.8Hz, 1 H; 6.75, d, J=8.8Hz, 1 H.
c) 0℃에서 무수 클로로메탄 (25mL) 중의 4-클로로-2-[5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]페닐아민 39A (84mg, 0.25mmol)의 용액에 무수 클로로메탄 (10mL) 중의 CF3SO2)2O (62μL, 0.37 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 이어서 염수로 세척한 다음, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 4:1로 용출시킴)를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:9 내지 1:4로 용출시킴)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 229 (54mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. M. p. 142-144℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
10.46, br s, 1 H; 7.96, d, J=8.4Hz, 1 H; 7.79, d, J=9.0Hz, 1 H; 7.70, d, J=2.4Hz, 1 H; 7.61 , d, J=1.8Hz, 1 H; 7.46, m, 2H; 7.34, s, 1 H.
5-클로로-2-니트로벤조하이드록시모일 클로라이드 37의 제조
a) EtOH (10mL) 중의 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드(2.85g, 15.40mmol) in EtOH (10mL)의 용액에 H2O(10mL), 얼음(~7mL), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.12g, 16.18mmol), 50% NaOH (307μL, 3.84mmol) 및 EtOH (50mL)를 순차적으로 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, H2O (10mL)를 가하고, 혼합물을 Et2O (2 x 75mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압하에 약 10mL로 농축시켰다. 이후에, H2O (50mL)를 신속히 가하고, 이는 침전물을 형성하며, 이를 여과로 회수하여 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드 옥심 36 (2.65g, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다.
b) 약 0℃에서 1,2-DCE (25 mL) 및 2-PrOH (6.3 mL) 중의 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드 옥심 36 (1.0g, 4.99mmol)의 용액에 t-부틸 하이포클로라이트(780μL, 6.48mmol)를 전부 즉시 가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 신속하게 교반시켰다. 용매를 감압하에(50℃에서) 제거하여 5-클로로-2-니트로벤조하이드록시오밀 클로라이드 37(1.11g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
8.56, br s, 1 H; 7.96, d, J=8.4Hz, 1 H; 7.59, m, 2H.
실시예
8B: N-{4-
클로로
-2-[5-(2,4-
디플루오로페닐
)
이속사졸
-3-일]
페닐
}
트리
플루오로메탄설포닐아미드 (화합물 231)의 제조.
a) 무수 CHCl3 (20 mL) 중의 4-[1-(2,4-디클로로페닐)비닐]모폴린 (500mg, 2.22mmol) 및 Et3N (340μL, 2.44mmol)의 용액에 무수 CHCl3 (10mL) 중의 5-클로로-2-니트로벤조하이드록시오밀 클로라이드 37(548mgg, 2.33mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 이후에, 반응 혼합물을 H2O (2 x 30mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 THF (10mL)에 용해시키고, 2N HCl (20mL)을 가하고, 혼합물을 75℃에서 7시간 동안 가열하였다. 일단 반응 혼합물이 냉각되면, 5% Na2CO3 (50mL)를 가하고, 이를 CH2Cl2 (2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (50mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 3:2로 용출시킴)를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 농축시켜 3-(5-클로로-2-니트로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸 38B (1.23g, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
8.01 , m, 2H; 7.73, d, J=2.2Hz, 1H; 7.62, dd, J=2.2 and 8.4Hz, 1H; 7.12-6.93, m, 2H; 6.77, d, J=3.6Hz, 1H.
b) MeOH (25mL) 중의 3-(5-클로로-2-니트로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸 38B (250mg, 0.74mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 이에 Na2CO3 (394mg, 3.71mmol)를 가한 다음, H2O (35mL) 중의 Na2S2O4 (760mg, 3.71mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 70℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. EtOAc (30mL)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 추가로 EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 분배하고 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시킨 다음, 실리카의 패드(EtOAc/PE, 1:1로 용출시킴)를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 농축시켜 4-클로로-2-[5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]페닐아민 39B (71mg, 34%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
7.99, m, 1H; 7.50, d, J=2.4Hz, 1H; 7.17, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H; 7.11-6.95, m, 3H; 6.74, d, J=8.8Hz, 1H.
c) 0℃에서 무수 클로로메탄(25mL) 중의 4-클로로-2-[5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]페닐아민 39B (71mg, 0.23mmol)의 용액에 무수 클로로메탄(10mL) 중의 CF3SO2)2O (43μL, 0.26mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 이어서 염수로 세척한 다음, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 패드(CH2Cl2/PE, 4:1로 용출시킴)를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/PE, 1:9 내지 3:7로 용출시킴)로 정제하여 N-{4-클로로-2-[5-(2,4-플루오로페닐)이속사졸-3-일]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 231 (33mg, 32%)를 황색 고체로서 수득하였다. M. p. 117-119℃. 1H n.m.r. (200 MHz, CDCl3) 
10.46, br s, 1H; 8.02, m, 1H; 7.79, d, J=8.8Hz, 1H; 7.70, d, J=2.4Hz, 1H; 7.46, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H; 7.15-6.98, m, 3H.
하기한 표 9 및 9A에 나열된 바와 같은, 다음의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 유사한 제조방법을 사용하여 제조하였다: 화합물 225 내지 228, 230 및 291 내지 295.
실시예 8의 화합물에 대한 추가의 데이타를 하기한 표 11에 제공한다.
실시예
9
도 12에 설명된 반응식에 따라 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예
9A: N-아세틸-N-{4-
클로로
-2-[1-(4-
클로로벤질옥시이미노
)프로필]
페닐
}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(
화합물 307)의
제조.
아세톤(5mL) 중의 N-{4-클로로-2-[1-(4-클로로벤질옥시이미노)프로필]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드(화합물 11)(150mg, 0.33mmol) 및 K2CO3 (137mg, 0.99mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(70μL, 0.99mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 CHCl3 (20mL)에 용해시키고, H2O (15mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(EtOAc/PE, 1:19로 용출시킴)하여 N-아세틸-N-{4-클로로-2-[1-(4-클로로벤질옥시이미노)프로필]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 307 (156mg, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. M.p. 64-66℃. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) 
7.51 , d, J=2.4Hz, 1H; 7.42, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H; 7.30, m, 4H; 7.23, d, J=2.4Hz, 1H; 5.12, m, 2H; 2.83, m, 1H; 2.67, m, 1H; 1.91 , s, 3H; 1.18, t, J=7.6Hz, 3H.
실시예
9B: N-
카보닐에톡시
-N-{4-
클로로
-2-[1-(4-
플루오로페녹시이미노
)에틸]
페닐
}
트리플루오로메탄설포닐아미드
(화합물 310)의 제조.
아세톤(5 mL) 중의 N-{4-클로로-2-[1-(4-플루오로페녹시이미노)에틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드(화합물 129) (150mg, 0.37mmol) 및 K2CO3 (151mg, 1.10mmol)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(105μL, 1.10mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 21시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 Et2O (50mL)에 용해시키고, H2O(40mL) 및 이어서 염수(40mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 방사상 박층 크로마토그래피(EtOAc/PE, 1:19로 용출시킴)하여 N-카보닐에톡시-N-{4-클로로-2-[1-(4-플루오로페녹시이미노)에틸]페닐}트리플루오로메탄설포닐아미드 310 (85mg, 회복된 출발물질을 기본으로 하여 63%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H n.m.r. (400 MHz, CDCl3) 
7.52, d, J=2.4Hz, 1 H; 7.45, dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1 H; 7.26, d, J=2.4Hz, 1 H; 7.14, m, 2H; 6.98, m, 2H; 4.24, m, 1 H; 4.15, m, 1 H; 2.41 , s, 3H; 1.15, t, J=7.2Hz, 3H. HRMS (M+) 482.0316.
하기한 표 13에 나열된 다음의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 유사한 제조방법을 사용하여 제조하였다: 화합물 296 내지 306, 308, 309 및 311 내지 323.
실시예 9의 화합물에 대한 추가의 데이타를 다음 표 12에 제공한다.
실시예
10
예시된 화합물의 목록
총 323개의 화합물을 상기한 실시예 1 내지 9의 방법에 따라 제조하였다. 이들은 이후에 나타낸 표 8, 8A, 9, 9A 및 13에 요약하여 나타내었다.
표 8, 8A, 9, 9A 및 13에서의 약자
"C#"는 화합물 번호이고; "[M+]"은 고분해능 질량 분광법이며; "MP"는 화합물의 융점(℃)이다.
단지 편의상, 이들 표에 있는 모든 화합물은 C=N 결합에 대하여 단일의 anti(E)-이성체로서 도시되었다. 그러나, 본 발명의 화합물은 이와 같이 제한하려는 의도는 아니며, 이보다는 도시된 구조가 또한 상기한 바와 같은 입체이성체, 및/또는 이들의 혼합물 등을 나타내는 것을 의미한다.
표 8은 상기한 화학식 I을 근거로 한 화합물 1 내지 224를 제공한다.
표 8A는 상기한 화학식 I을 근거로 한 화합물 232 내지 290을 제공한다.
표 9는 상기한 화학식 II를 근거로 한 화합물 225 내지 231을 제공한다.
표 9A는 상기한 화학식 II를 근거로 한 화합물 291 내지 295을 제공한다.
표 13은 상기한 화학식 V를 근거로 한 화합물 296 내지 323을 제공한다.
실시예
11
다음 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 살기생충 활성을 측정하였다. 시험한 화합물들은 상기 실시예 1 내지 9에 따라 제조하였다. 특정의 경우, 하나 이상의 검정을 실험 1 및 실험 2로서 표지된 2개의 상이한 실험으로 수행하였다. 검정의 특성으로 인해, 특정의 예에서 결과는 적량적이라기 보다는 오히려 정성적이다. 그러나, 화합물들의 궁극적인 효능은 여전히 확립될 수 있다.
a) 해몬쿠스 콘토르투스 살유충 검정:
유충 발달시 화합물의 효과를 길(Gill) 등의 문헌(참조: 1995, International Journal of Parasitology 25:463-470)에 기술된 검정으로 측정하였다. 요약하면, 당해 검정에서, 선충 알을 시험 화합물을 함유하는 아가 매트릭스의 표면에 적용시킨 후 L3, 감염성 단계(6일)까지 발달하도록 하였다. 각각의 희석의 모든 화합물(최대 내지 최저 농도)에 대해 웰을 관찰하여 발달이 존재하는 선충 유충의 99%(LD99)를 억제하는 최저 농도에 상응하는 웰 수를 측정하였다. 웰 수는 각각의 화합물의 2배 일련의 희석에 상응하므로, 역가(희석 인자)는 2n-1로 생성되며, 여기서, n은 웰의 수이다. 시험한 최대 농도를 역가로 나눔으로써 LD99 값을수득할 수 있으며, 이는 존재하는 선충 유충의 99%에서 발달을 억제하는데 요구되는 농도를 나타낸다. 고체 및 점성 액체로서 공급된 화합물을 DMSO 속에 용해하였다. DMSO 용액중 12개의 일련의 1/2 희석물을 스톡 용액으로부터 제조한 후, 이들 각각을 물을 사용하여 1/5로 희석시켰다. 각각의 희석물의 분취량(10㎕)를 생검정 플레이트로 이전시켜 0.024 내지 50㎍/ml의 최종 농도 범위를 수득하였다.
b) 크테로세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) 살성충 검정: 씨. 펠리스 단일 검정 스크린
본 실시예의 목적은, 샘플 화합물들 또는 제형이 처리한 유리 표면과 접촉시킨 소 벼룩에 대한 현저한 살곤충 활성을 나타내는 것을 확인하기 위함이다. 벼룩의 치사도는 검정의 주요 종점이었다. 벼룩은 움직이지 않거나 옆으로 누워있거나 스스로 걷거나 일어설 수 없는 경우 죽은 것으로 간주하였다. 스크리닝 검정에서, 시험 화합물의 단일 농도를 선택하여 살곤충 활성을 입증하였다. 선택된 농도(1.26㎍/cm2)는 참조 화합물인, 페르메트린을 사용하여 소 벼룩의 90%를 사멸(LC90)시키는 것으로 공지된 것보다 더욱 높았다.
시험 종은 소 벼룩(크테노세팔리데스 펠리스)였다. 사용된 균주는 푸페(pupae)로서 외부 공급업자로부터 입수하였으며 성충이 나타날 때까지 시험 조건하에 실험실에 두었다. 15 마리의 벼룩을 단일 농도 수준(대략 60마리의 벼룩)에 대해 최소 4회 반복하여 사용하였다. 곤충은 성충 단계인 것을 선택하였으며 출현후 3 내지 7일째였다.
시험될 화합물은 고체로서 제공하였으며 시험에 앞서 하기 기술된 바와 같이 아세톤속에서 제조하였다. 샘플을 달리 명시하지 않는 한 냉장고(5±1℃)에 저장하였다.
치사도 시험 동안, 온도는 25±1℃로 유지하였다. 습도는 75±5%로 유지하였다. 기본(영역=159mm2)의 100mL들이 유리 에를렌메이어(Erlenmeyer)(원뿔) 플라스크를 시험 표면으로 제공하였다. 벼룩을 CoatasilTM 유리 처리로 예비 처리하여 이들이 유리 표면에 대해 결합하는 것을 방지함으로써 시험 화합물의 생-이용성을 최대화하였다. 100mL 들이의 에를렌메이어 플라스크의 바닥을 아세톤중 0.5mL의 시험 샘플로 처리하고 약하게 와동시켰다. 당해 용적은 플라스크의 바닥을 덮는데 충분하였다. 플라스크를 벼룩에 노출시키기 전 24시간 동안 건조되도록 하였다.
성충 소 벼룩을 분류된 챔버내로 위치시키며, 당해 챔버는, 벼룩이 에클렌메이어 플라스크내로 뛰도록 하였다. 15마리의 성충 소 벼룩을 각각의 플라스크내에서 수집하였다. 이후 플라스크의 상부를 ParafilmTM 으로 덮고 작은 구멍을 내어 가스가 교환되도록 하였다. 0.5mL의 용적의 아세톤을 용매 대조군으로서 에를렌메이어 플라스크의 바닥에 적용시키고 시험을 상기 기술한 바와 동일한 방식으로 진행시켰다. 처리 용기내 소 벼룩을 8, 24 및/또는 48시간동안 시험 조건하에 유지시켰다. 치사도를 8, 24, 8 및 24, 또는 24 및 48시간째에 기록하였다. 혼주된, 8, 24, 8 및 24, 24 및 48시간 치사도 데이타를 퍼센트로 전환시키고 하기 표 14, 14A 및 14B에 요약한다.
c) 크테노세팔리데스 펠리스 살성충 검정: 씨. 펠리스 투여량 반응
본 실시예의 목적은 고양이 벼룩을 상기 기술한 샘플 화합물 또는 제형으로 처리한 유리 표면과 접촉시키는 경우 LC50을 측정하는 것이었다. 벼룩의 치사도는 다음과 같이 정의하였다: 벼룩은 움직이지 않거나 옆으로 누워있거나 스스로 걷거나 일어설 수 없는 경우 죽은 것으로 간주하였다. LC50: 치사 농도 50 - 벼룩의 50%가 사멸하는 유리 표면 처리의 농도. 시험 종은 고양이 벼룩(크테노세팔리데스 펠리스)였다. 사용된 균주는 푸페(pupae)로서 외부 공급업자로부터 입수하였으며 성충이 나타날 때까지 시험 조건하에 실험실에 두었다. 15 마리의 벼룩을 각각의 투여량 수준(투여량 수준당 총 60마리의 벼룩)에 대해 최소 4회 반복하여 사용하였다. 곤충은 성충 단계인 것을 선택하였으며 출현후 3 내지 7일째였다.
시험될 화합물은 시험하기 전에 아세톤속에 용해하였다. 화합물의 샘플을 달리 명시하지 않는 한 냉장고(5±1℃)에 저장하였다. 치사도 시험 동안, 온도는 25±1℃로 유지하였다. 습도는 75±5%로 유지하였다. 기본(영역=159mm2)의 100mL들이 유리 에를렌메이어(Erlenmeyer)(원뿔) 플라스크를 시험 표면으로 제공하였다. 플라스크를 CoatasilTM 유리 처리로 예비 처리하여 이들이 유리 표면에 대해 결합하는 것을 방지함으로써 시험 화합물의 생-이용성을 최대화하였다.
일련 희석물 형태의 시험 샘플의 6개 투여량 수준(농도)은 파일러트 연구로부터 기원하였으며 매우 낮은 치사도로부터 매우 높은 치사도로 수득된 범위를 커버하였다. 100mL 들이의 에를렌메이어 플라스크의 바닥을 아세톤중 0.5mL의 시험 샘플로 처리하고 약하게 와동시켰다. 당해 용적은 플라스크의 바닥을 덮는데 충분하였다. 플라스크를 벼룩에 노출시키기 전 24시간 동안 건조되도록 하였다. 성충 소 벼룩을 냉각시켜 약하게 마취시킨 후 분류 챔버내로 두어, 벼룩이 깨어나서 에클렌메이어 플라스크내로 뛰도록 하였다. 15마리의 성충 소 벼룩을 각각의 플라스크내에서 수집하였다. 이후 플라스크의 상부를 ParafilmTM 으로 덮고 작은 구멍을 내어 가스가 교환되도록 하였다. 0.5mL의 용적의 아세톤을 용매 대조군으로서 에를렌메이어 플라스크의 바닥에 적용시키고 시험을 상기 기술한 바와 동일한 방식으로 진행시켰다. 처리 용기내 소 벼룩을 24시간동안 시험 조건하에 유지시켰다. 치사도를 8 및 24시간째에 기록하였다. 처리로부터 수득되는 치사도를 8 및 24시간째에 기록하였다. 혼주된, 24시간 치사도 데이타를 프로빗(probit) 분석에 적용시켜 농도 반응 데이타(LC50)를 수득하였다(참조: Finney, D.J., 1971. Probit Analysis. 3rd ed. Cambridge Univ. Press, London).
d) 갈색 개 벼룩에서 국소 적용시키기 위한 신속한 스크리닝 프로토콜[리피케팔루스 산귀네우스(Rhipicephalus sanguineus)]
본 시험의 목적은 갈색 개 벼룩에 국소 적용시키는 경우 샘플 화합물 또는 제형에 있어서 현저한 살진드기 활성의 존재를 측정하기 위한 것이다. 벼룩을 약하게 건드리고 1분 동안 관측한 경우에 명백한 반응이 없으면 사멸한 것으로 간주하였다. 살진드기 활성에 대해 시험 화합물을 평가하기 위해, 단일 투여량 수준을 시판되는 활성 참조 화합물을 사용한 앞서의 시험으로부터의 공지된 결과를 기준으로 선택하였다. 페르메트린 및 피프로닐 둘다를 참조 화합물로서 사용하였다. 시험한 곤충 종은 갈색 개 벼룩(리피케팔루스 산귀네우스)였다. 혼합된 6마리의 성충 벼룩을 시험에 사용하였다. 사용된 균주는 기관(von Berky Veterinary Services, Woody Point, QLD, AU)에서 배양하여 굶긴 성충 벼룩(성별 혼합)으로 공급하였다. 벼룩을 조절된 조건(온도: 18±2℃, 습도 75±5% RH)하에 유지시켰다.
시험 화합물(제형 또는 활성 성분)을 달리 명시하지 않는 한 냉장고(5±1℃)에 저장하였다. 온도를 25±1℃에서 유지시키고 습도는 주위 상태로 유지시켰다. 선택된 스크리닝 투여량은 참조 화합물을 사용하여 곤충의 90%를 사멸(LD90)시킨 것으로 공지된 것보다 높았다. 성충 벼룩에게 활성 화합물을 국소 적용하는 경우, 참조 화합물은 피프로닐이었고 선택된 투여량은 벼룩당 10㎍(=피프로닐 10㎍/1㎕의 아세톤) 활성 화합물이었다. 벼룩을 복부에 1μL의 단일 투여량 수준의 아세톤중 시험 샘플로 각각 처리하고, 10마리의 벼룩을 각각의 시험에서 아세톤만으로 용매로 처리하였다. 시험을 4회 반복하였다(총 40 마리의 벼룩을 처리하였다). 벼룩을 24시간 동안 적절한 사육 조건하에 유지시킨 회복 용기에 유지시켰다. 처리로부터 수득되는 치사도를 24시간째에 기록하였다. 혼주된 24시간 치사도 데이타를 퍼센트로 전환시켰다.
e) 갈색 개 벼룩(리피케팔루스 산귀네우스)에서 국소 적용하기 위한 투여량 반응 프로토콜: 당해 시험은 갈색 개 벼룩에게 국소 적용하는 경우 샘플 화합물 또는 제형의 살곤충 활성의 수준을 측정한다. 샘플 화합물을 달리 명시하지 않는 한, 냉장고(-5±1℃)에서 사용하기 전에 저장하였다.
정의:
치사도: 벼룩을 약하게 건드리거나 약하게 숨쉬는 경우, 30초 동안 관측하여 명백한 반응이 없으면 사멸한 것으로 정의한다.
·LD50(치사 투여량 50): 50%의 개 벼룩이 사멸하는 국소 적용된 처리의 투여량
· 참조 화합물: 현저한 살진드기 활성에 대해 시험 화합물을 평가하기 위해서 단일 투여량 수준을 선택하며, 이는 시판되는 유용한 활성 화합물, 예를 들면, 참조 화합물을 사용한 앞서의 시험으로부터의 공지된 결과를 기초로 한 것이다. 선택된 참조 화합물은 일반적으로 사용된 것, 및 갈색 개 벼룩(예를 들면, 시험 종)에 대해 유사한 작용 유형을 지닌 것이다.
· 회수 용기: 회수 용기는 115mm 직경 및 70mm 높이로 측정되고 공기 교환을 위해 삽입된 10개의 작은(~ 1mm) 구멍이 있는 단단하게 알맞은 뚜껑을 지닌 500ml 들이의 환저 플라스틱 용기로 이루어져 있다. 여과기 종이의 90mm 직경 조각을 용기의 바닥에 두고 1mL의 멸균수로 습윤화하였다.
성충의 성별이 혼합된 갈색 개 벼룩(리피케팔루스 산귀네우스)를 다음과 같이 사육하였다: (i) 배양하고, (ii) 굶긴 상태로 시험실에 이동시킨 후, (iii) 조절된 조건(예를 들면, 온도: 18±2℃, 습도 75±5% RH)하에서 유지시켰다. 사용된 벼룩을 시험전 활력, 예를 들면, 건드리는 경우 활성적으로 걷거나 반응할 수 있거나 또는 약하게 숨쉴 수 있는 것에 대해 선택하였다.
시험 동안 온도를 25±1℃로 유지시키고, 습도는 주위 습도이었다. 아세톤중 일련 희석물 형태의 샘플 화합물의 7개 투여량 수준(농도)은 파일럿트 연구로부터 기원하였으며 매우 낮은 치사도로부터 매우 높은 치사도를 생성한 범위를 커버하였다. 10마리의 벼룩의 그룹을 복부에 1μL의 단일 투여량 수준의 샘플 화합물을 국소 처리하였다. 각각의 시험을 예를 들면, 각각의 샘플 화합물의 투여량 수준당 총 40마리의 벼룩을 사용하여 4회 반복하였다. 대조군으로서, 10마리의 벼룩을 각각의 시험에 대해 단지 아세톤 용매를 사용하여 처리하였다. 처리 후, 벼룩을 24시간 동안 적절한 사육 조건하에서 유지시킨 회복 용기에 유지시켰다. 처리로부터 수득되는 치사도를 24시간째에 기록하였다. 혼주된 24시간 치사도 데이타를 프로빗 분석에 적용시켜 농도 반응 데이타(LC50)를 수득하였다[참조: Finney, D.J., Probit Analysis 3rd ed., Cambridge Univ. Press, London (1971)].
배치되지 않은 모든 장치를 PYRONEGTM 세척제의 1%(최소) 용액속에서 밤새 침지시켜 탈오염시켰다. PYRONEGTM을 60% 알칼리성 염을 함유하는 발열적으로 네가티브인 클리너(cleaner)이다. 표면은 재-사용전 침지 및 이중 세정 후에 약하게 긁었다.
하기 제공한 표 14A, 14B 및 14C에서 본 발명에 따라서 선택된 화합물에 대한 해몬쿠스 콘투르투스(Haemonchus contortus) LD99 값(㎍/mL로 측정), 크테노케팔리데스 펠리스 신속 스크리닝 값(1% 치사도로 측정됨), 크테노케팔리데스 펠리스 LD50 값(㎍/cm2으로 측정됨), 리피케팔루스 산귀네우스 LD50 값(㎍/벼룩으로 측정됨)을 나열하였다. 표화된 데이타는, 본 발명의 화합물이 나타낸 바와 같이, 내부기생충 및 외부기생충 둘다에 대해 월등한 항기생충 활성을 지닌다.
추가의 화합물 225 내지 231 및 291 내지 295은 표 14A에 나타낸 바와 같은 다음 결과를 제공하였다.
추가의 화합물 296 내지 313은 표 14B에 나타낸 바와 같은 다음 결과를 제공하였다.
결론
시험 화합물의 실질적인 수는 최대 또는 모든 시험 유기체에 대해 효과적인 사멸을 나타내었다.
비록 본 발명을 상기 설정한 특정 양태와 함께 기술하였다고 하더라도, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 대안, 변형 및 변화 모두는 본 발명의 취지 및 영역내에 포함되는 것으로 고려된다.
Claims (43)
- 다음 화학식 I의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물:화학식 I
상기식에서,R1, R2, R3 및 R4는 수소, 포르밀, 카복실, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 티올, 할로, 및 다음의 임의 치환된 잔기들: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알카노에이트, 아릴로에이트, 헤테로사이클릴로에이트, 헤테로아릴로에이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 헤테로사이클릴설포네이트, 헤테로아릴설포네이트, 알킬아미노, 알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카보닐아 미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오, 알케닐티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알케닐티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알케닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알케닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알킬설포네이트, 할로알킬카보닐아미노, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐 및 할로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R5는 수소, 할로겐, 시아노, 및 다음의 임의 치환된 잔기들: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐로부터 선택되고;R6은 수소 및 다음의 임의 치환된 잔기들: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, 시아노알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알 킬, 알킬설포닐알킬, 사이클로알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,R2 및 R3이 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 동일한 융합된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴의 일부인 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물.
- 제1항에 있어서,R4 및 R5가 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 동일한 융합된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴의 일부인 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물.
- 제1항에 있어서,R5 및 R6이 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 동일한 융합된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴의 일부인 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물.
- 제1항에 있어서,R1이 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;R2가 수소, 할로 또는 (C1-C6)할로알킬이고;R3이 수소, 할로 또는 (C1-C6)할로알킬이고;R2 및 R3이 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 동일한 융합된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;R4가 수소이고;R5가 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (임의 치환된)아릴이고;R6이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알케닐(C1-C6)알킬, 및 다음의 임의 치환된 잔기들: 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C2-C6)할로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물.
- 제1항에 있어서,R1이 수소, 메틸 또는 메톡시이고;R2가 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;R3이 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고;R2 및 R3이 함께 메틸렌 디옥시 환의 일부이고;R4가 수소이고;R5가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 사이클로헥실 또는 페닐이고;R6이 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 2급-부틸, -CH(CH2CH3)2, 알릴, 프로파길, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3-사이클로헥세닐, 트랜스-신남일, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -(CH2)2OCH3, -CH2SCH3, -CH2CF3, 및
중의 하나로 이루어진 그룹[여기서, n은 0, 2 또는 3이고; m은 2 또는 3이고; p는 2이고; Y는 수소 또는 염소이며; Z는 염소 또는 브롬이다]으로부터 선택되는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물. - 다음 화학식 II의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 화합물:화학식 II
상기식에서,R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,R13 및 R14는 수소, 포르밀, 카복실, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 티올, 할로, 및 다음의 임의 치환된 잔기들: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알카노에이트, 아릴로에이트, 헤테로사이클릴로에이트, 헤테로아릴로에이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 헤테로사이클릴설포네이트, 헤테로아릴설포네이트, 알킬아미노, 알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오, 알케닐티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알케닐티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알케닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알케닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알킬설포네이트, 할로알킬카보닐아미노, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐 및 할로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 다음 화학식 III에 상응하는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물:화학식 III
상기식에서,R1 및 R7은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R2는 수소 또는 (C1-C6)할로알킬이고;R3은 수소, 할로 또는 (C1-C6)할로알킬이고;R4는 수소이고;R5는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (임의 치환된)아릴이고;R8 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로 또는 (C1-C6)할로알킬이고;R9 및 R11은 독립적으로 수소, (임의 치환된)아릴옥시, (임의 치환된)헤테로아릴옥시, 할로 또는 (C1-C6)할로알킬이며;R10은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (임의 치환된)아릴, (C1-C6)알콕시카보닐, 시아노, (C1-C6)알콕시, 니트로, 할로 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제8항에 있어서,R1 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;R2는 수소 또는 트리플루오로메틸이고;R3은 수소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;R4는 수소이고;R5는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 페닐이고;R8는 수소, 시아노, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;R9는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는
중의 하나이고;R10은 수소, t-부틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시카보닐, 시아노, 메톡시, 니트로, 불소, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고;R11은 수소, 불소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이며;R12는 수소, 불소 또는 염소인 .트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물. - 화학식 IV에 상응하는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물:화학식 IV
상기식에서,R1은 수소이고;R2는 수소 또는 (C1-C6)할로알킬이고;R3은 수소, 할로 또는 (C1-C6)할로알킬이고;R4는 수소이고;R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (임의 치환된)아릴이고;R8 및 R12는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R9 및 R11은 독립적으로 수소, 할로 또는 (C1-C6)할로알킬이며;R10은 수소, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)할로알콕시이다. - 제9항에 있어서,R1은 수소이고;R2는 수소 또는 트리플루오로메틸이고;R3은 수소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;R4는 수소이고;R5는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 사이클로헥실 또는 페닐이고;R8은 수소 또는 메틸이고;R9는 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고;R10은 수소, 메틸, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;R11은 수소이며;R12는 수소인 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물.
- 다음 화학식 V에 상응하는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 프로드럭 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물:화학식 V
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고,A는 다음의 임의 치환된 잔기들: 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 아릴카보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴카보닐옥시알킬, 헤테로아릴카 보닐옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 아릴옥시카보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴옥시카보닐옥시알킬, 헤테로아릴옥시카보닐옥시알킬, 알킬아미노카보닐옥시알킬, 아릴아미노카보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노카보닐옥시알킬, 헤테로아릴아미노카보닐옥시알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴카보닐아미노알킬, 헤테로사이클릴카보닐아미노알킬, 헤테로아릴카보닐아미노알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 헤테로사이클릴설포닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 알카노일, 아로일, 헤테로사이클로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클릴아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 표 8에 나타낸 바와 같은 화합물 1 내지 224로부터 선택되는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물.
- 제7항에 있어서, 표 9에 나타낸 바와 같은 화합물 225 내지 231로부터 선택되는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물.
- 치료학적 유효 용량의 제1항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 기생충에 감염된 동 물 치료용 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물이 표 8에 나타낸 화합물 1 내지 224, 및 이들의 조합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효 용량의 제7항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 기생충에 감염된 동물 치료용 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물이 표 9에 나타낸 화합물 225 내지 231 중의 하나, 및 이들의 조합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효 용량의 제8항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 기생충에 감염된 동물 치료용 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효 용량의 제10항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 기생충에 감염된 동물 치료용 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효 용량의 제12항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 기생충에 감염된 동물 치료용 약제학적 조성물.
- 유효량의 제1항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 동물에게 투여함을 포함하여, 기생충 감염으로부터 동물을 치료 또는 예방하는 방법.
- 유효량의 제7항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 동물에게 투여함을 포함하여, 기생충 감염으로부터 동물을 치료 또는 예방하는 방법.
- 유효량의 제8항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 동물에게 투여함을 포함하여, 기생충 감염으로부터 동물을 치료 또는 예방하는 방법.
- 유효량의 제10항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 동물에게 투여함을 포함하여, 기생충 감염으로부터 동물을 치료 또는 예방하는 방법.
- 유효량의 제12항에 따르는 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 동물에게 투여함을 포함하여, 기생충 감염으로부터 동물을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제22항에 있어서, 기생충이 절지동물 또는 연충인 방법.
- 제23항에 있어서, 기생충이 절지동물 또는 연충인 방법.
- 제24항에 있어서, 기생충이 절지동물 또는 연충인 방법.
- 제25항에 있어서, 기생충이 절지동물 또는 연충인 방법.
- 제26항에 있어서, 기생충이 절지동물 또는 연충인 방법.
- 절지동물 또는 연충을 유효량의 제1항의 화합물과 접촉시킴으로 포함하는, 절지동물 또는 연충의 박멸 또는 성장 억제 방법.
- 절지동물 또는 연충을 유효량의 제7항의 화합물과 접촉시킴으로 포함하는, 절지동물 또는 연충의 박멸 또는 성장 억제 방법.
- 절지동물 또는 연충을 유효량의 제8항의 화합물과 접촉시킴으로 포함하는, 절지동물 또는 연충의 박멸 또는 성장 억제 방법.
- 절지동물 또는 연충을 유효량의 제10항의 화합물과 접촉시킴으로 포함하는, 절지동물 또는 연충의 박멸 또는 성장 억제 방법.
- 절지동물 또는 연충을 유효량의 제12항의 화합물과 접촉시킴으로 포함하는, 절지동물 또는 연충의 박멸 또는 성장 억제 방법.
- 절지동물 또는 연충을 유효량의 제1항의 화합물과 접촉시킴으로 포함하여, 절지동물 또는 연충 감염(infestation)으로부터 식물을 치료 또는 보호하는 방법.
- 절지동물 또는 연충을 유효량의 제7항의 화합물과 접촉시킴으로 포함하여, 절지동물 또는 연충 감염으로부터 식물을 치료 또는 보호하는 방법.
- 절지동물 또는 연충을 유효량의 제8항의 화합물과 접촉시킴으로 포함하여, 절지동물 또는 연충 감염으로부터 식물을 치료 또는 보호하는 방법.
- 유효량의 제10항의 화합물을 투여함을 포함하여, 절지동물 또는 연충 감염으 로부터 식물을 치료 또는 예방하는 방법.
- 유효량의 제12항의 화합물을 투여함을 포함하여, 절지동물 또는 연충 감염으로부터 식물을 치료 또는 예방하는 방법.
- 유효량의 제13항의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 투여함을 포함하여, 기생충 감염으로부터 식물을 치료 또는 예방하는 방법.
- 유효량의 제14항의 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물을 투여함을 포함하여, 기생충 감염으로부터 식물을 치료 또는 예방하는 방법.
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| PL2568980T3 (pl) * | 2010-05-12 | 2016-05-31 | Merial Inc | Pasożytobójcze preparaty lewamizolu i laktonów makrocyklicznych do wstrzykiwania |
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Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852416A (en) | 1971-05-27 | 1974-12-03 | L Grubb | Tick and flea collar of solid solution plasticized vinylic resin-carbamate insecticide |
| US3950360A (en) | 1972-06-08 | 1976-04-13 | Sankyo Company Limited | Antibiotic substances |
| US3984564A (en) | 1972-06-08 | 1976-10-05 | Sankyo Company Limited | Antibiotic substances B-41, their production and their use as insecticides and acaricides |
| SE434277B (sv) | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| US4199569A (en) | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| ES8104203A1 (es) | 1979-02-05 | 1981-04-16 | Schering Corp | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto d-(treo-1-aril-2-acilamido-3-fluor-1-propanol |
| US4224901A (en) | 1979-04-16 | 1980-09-30 | Carey Jr Sam H | Combination inner flea-tick collar and outer protective collar, for animals |
| JPS55151570A (en) | 1979-05-15 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture |
| JPS57156407A (en) * | 1981-03-24 | 1982-09-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | Insecticide and acaricide containing trifluoromethanesulfon anilide derivative as an active ingredient |
| US4820695A (en) | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
| US5105009A (en) | 1983-06-02 | 1992-04-14 | Zambon S.P.A. | Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives |
| IT1173213B (it) | 1984-02-03 | 1987-06-18 | Zambon Spa | Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi |
| US5332835A (en) | 1984-02-03 | 1994-07-26 | Zambon S.P.A. | Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process |
| US4973750A (en) | 1984-09-19 | 1990-11-27 | Schering Corporation | Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols |
| US4582918A (en) | 1984-09-19 | 1986-04-15 | Schering Corporation | Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols |
| DE3523705A1 (de) * | 1985-07-03 | 1987-01-08 | Hoechst Ag | Arzneimittel und deren verwendung |
| ES8800986A1 (es) | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| DK483586A (da) | 1985-10-21 | 1987-04-22 | Rohm & Haas | Insecticide n'-substituerede-n,n'-diacylhydraziner |
| US4916154A (en) | 1986-09-12 | 1990-04-10 | American Cyanamid Company | 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds |
| US5227494A (en) | 1988-09-14 | 1993-07-13 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
| US4876352A (en) | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
| IL98599A (en) | 1990-06-28 | 1995-06-29 | Merck & Co Inc | Stable salts of "4-deoxy-" 4-epi-methylamino abramectin and insecticides containing them |
| PL166385B1 (en) | 1990-10-25 | 1995-05-31 | Schering Corp | Method of obtaining oxazoline compound |
| US5177465A (en) | 1991-09-09 | 1993-01-05 | Bunce Donald E | Trailer low tire pressure indicator apparatus |
| US5184573A (en) | 1992-02-21 | 1993-02-09 | Stevens Jr John L | Animal collar |
| US5352832A (en) | 1992-12-18 | 1994-10-04 | Schering Corporation | Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates |
| US5399717A (en) | 1993-09-29 | 1995-03-21 | Merck & Co., Inc. | Glycosidation route to 4"-epi-methylamino-4"-deoxyavermectin B1 |
| JPH08291146A (ja) * | 1995-02-20 | 1996-11-05 | Sankyo Co Ltd | 除草性ｎ−（置換フェニル）スルホンアミド化合物 |
| US5555848A (en) | 1995-05-17 | 1996-09-17 | Trujillo; Wendy J. | Pet/flea collar |
| JPH107657A (ja) * | 1996-06-19 | 1998-01-13 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド化合物 |
| US5958888A (en) | 1996-07-02 | 1999-09-28 | Merial, Inc. | Water miscible macrolide solutions |
| JPH1017419A (ja) * | 1996-07-03 | 1998-01-20 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド誘導体とピラゾール誘導体を含有する除草性組成物 |
| US6271255B1 (en) | 1996-07-05 | 2001-08-07 | Biotica Technology Limited | Erythromycins and process for their preparation |
| JPH1025213A (ja) * | 1996-07-09 | 1998-01-27 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド誘導体とプレチラクロールを含有する除草性組成物 |
| US5663361A (en) | 1996-08-19 | 1997-09-02 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| JPH1160562A (ja) * | 1997-06-11 | 1999-03-02 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | スルホンアニリド誘導体及び除草剤 |
| US6339063B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-01-15 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |
| JP2003512290A (ja) | 1997-09-10 | 2003-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド |
| AUPP105497A0 (en) | 1997-12-19 | 1998-01-15 | Schering-Plough Animal Health Limited | Aqueous insecticidal pour-on treatment |
| AP9801420A0 (en) | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| US6239112B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-05-29 | Merial, Inc. | Water miscible macrolide solutions |
| CA2411293A1 (en) | 1999-01-28 | 2000-07-28 | Pfizer Products Inc. | Novel azalides and methods of making same |
| TW581657B (en) | 1999-04-28 | 2004-04-01 | Sumitomo Chemical Co | Pesticidal composition and method for controlling pests |
| TWI236342B (en) | 1999-04-28 | 2005-07-21 | Sumitomo Chemical Co | Pesticidal composition and method of controlling pests using the same |
| IL139199A (en) | 1999-11-02 | 2006-10-31 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Derivatives of aminoquinazolinone (thion) or their salts, their intermediates, pesticides and method of use |
| PT1250343E (pt) | 2000-01-27 | 2003-11-28 | Pfizer Prod Inc | Composicoes de antibioticos de azalida |
| EP1303503B1 (en) * | 2000-07-18 | 2010-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aniline derivatives |
| BR0209241A (pt) | 2001-04-27 | 2004-06-15 | Pfizer Prod Inc | Processo para preparação de derivados de9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a 4-substituida |
| IL163749A0 (en) | 2002-03-08 | 2005-12-18 | Schering Plough Ltd | Novel florfenicol-type antibiotics |
| GB0214117D0 (en) * | 2002-06-19 | 2002-07-31 | Syngenta Participations Ag | N-sulphonylaminoacetonitriles having pesticidal properties |
| WO2004011429A1 (ja) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体及び除草剤並びにその使用方法 |
| TWI262181B (en) | 2003-12-23 | 2006-09-21 | Schering Plough Ltd | Florfenicol prodrug having improved water solubility |
| WO2005066119A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Schering-Plough Ltd. | Antibacterial 1-(4-mono-and di-halomethylsulphonylphenyl)-2-acylamino-3-fluoropropanols and preparation thereof |
| WO2005066177A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |
| EP1811841B1 (en) | 2004-11-19 | 2009-10-28 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives |
| US20060281695A1 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Control of parasites in animals by N-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and N-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives |
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