KR20070053238A - 국소 허혈 모델에서의 가용화 ｕｄｃａ의 신경보호 효과 - Google Patents

국소 허혈 모델에서의 가용화 ｕｄｃａ의 신경보호 효과 Download PDF

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Abstract

본 발명은 허혈성 뇌졸중을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는 뇌에 대한 혈류의 상실과 관련된 적어도 하나의 증상을 치료, 개선 혹은 완화시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 담즙산 화합물 및 탄수화물을 포함할 수 있고, 여기서, 이들 두 물질은 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 해당 용액 상태로 있는 것을 특징으로 한다. 상기 증상은 경색 부피, 기능 회복, 세포자멸사 및/또는 eNOS 발현을 포함할 수 있다.
허혈성 뇌졸중, 담즙산, 전분, 탄수화물

Description

국소 허혈 모델에서의 가용화 ＵＤＣＡ의 신경보호 효과{NEUROPROTECTIVE EFFECT OF SOLUBILIZED UDCA IN FOCAL ISCHEMIC MODEL}
본 발명은 뇌졸중을 감소시킬 수 있는 1종 이상의 담즙산의 투명한(혹은 맑은: clear) 수용액을 제공하는 시스템 및 방법에 대한 것이다.
최근의 미국 통계에 의하면, 해마다 400,000명 이상의 환자가 최초 뇌졸중을 겪는 것으로 추정되고 있다. 또한, 뇌졸중은 장애의 원인 및 사망의 세번째 원인일 수 있다. 남성들은 여성보다 뇌졸중을 일으킬 위험이 높을 수 있다. 모든 뇌졸중의 약 80%는 (예를 들어 두개내(intracranial) 혈전증 혹은 두개외(extracranial) 색전증에 연유한) 급성 허혈성 뇌졸중일 수 있다. 전체 뇌졸중의 약 1/4가 65세 이하의 개인에게 일어나고, 이 특성은 뇌졸중이 중장년층의 질환이라는 인식이어서 다소 의외이다.
허혈 케스케이드는 최초 수 초 내지 수 분에 시작되어 뇌에 대한 관류의 상실을 수반할 수 있고, 따라서, 치료를 개입시키지 않는다면, 신경계 손상이 초래된다. 이 손상은 해당 손상이 비가역적일 수 있는 경색 부위와 상기 손상이 가역적일 수 있는 허혈 반음영 부위(penumbra)의 두 영역으로 나뉠 수 있다. 그러나, 혈행의 손상 후 수 시간 내지 수 일에, 경색에서와 마찬가지로 반음영 부위에서의 손상은 비가역적으로 된다.
발명의 개요
그러므로, 경색 부피를 감소시키고/시키거나 신경계 기능을 보존하는 처치에 대한 요구가 존재한다. 따라서, 본 발명은 경색 부피를 감소시키고/시키거나 허혈성 뇌졸중 후의 기능 회복을 증강시킬 수 있는 담즙산 조성물에 관한 것이다. 일부의 실시형태에 있어서, 작용의 어떠한 특정 메카니즘에도 제한되는 일없이, 이것은 세포자멸사의 억제 및/또는 eNOS 발현의 증진을 통해 일어날 수 있다. 일측면에 있어서, 본 발명은 (1) 담즙산, 담즙산 유도체, 담즙산염 또는 아민에 의해 컨쥬게이트된 담즙산, (2) 물 및 (3) 담즙산과 전분 전화물이 선택된 pH 범위 내의 어떠한 pH에서도 용액 상태로 되도록 충분량의 수가용성 전분 전화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 (1) 담즙산, 담즙산 유도체, 담즙산염 또는 아민에 의해 컨쥬게이트된 담즙산, (2) 물 및 (3) 담즙산과 다당류가 선택된 pH 범위 내의 어떠한 pH에서도 용액 상태로 되도록 충분량의 수가용성 비전분(non-starch) 다당류를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또, 본 발명은 (1) 담즙산, 담즙산 유도체, 담즙산염 또는 아민에 의해 컨쥬게이트된 담즙산, (2) 물, (3) 약제학적 적정량의 약제학적 화합물 및 (4) 담즙산, 약제학적 화합물 및 탄수화물이 선택된 pH 범위 내의 어떠한 pH에서도 용액 상태로 되도록 충분량의 수가용성 전분 전화물 및 수가용성 비전분 전화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 비제한적인 실시형태에 의하면, 약제학적 화합물은 항뇌졸중 치료 분자 혹은 혼합물일 수 있다.
본 발명은 또한 담즙산 조성물의 용액 제형에 관한 것이다. 이들 용액 제형은 담즙산의 개선된 생체이용률 및/또는 흡수성 및/또는 막 투과성을 나타낼 수 있다. 이들 용액 제형은 또한 약제학적 화합물의 개선된 생체이용률 및/또는 흡수성 및/또는 막 투과성도 나타낼 수 있다. 게다가, 담즙산의 존재는 약물의 독성 및/또는 부작용(들)을 감소시키거나 제거시킬 수 있다.
본 발명의 일부의 실시형태에 있어서는, (1) 담즙산, 담즙산 유도체, 담즙산염 또는 아민에 의해 컨쥬게이트된 담즙산, (2) 물 및 (3) 담즙산 성분 및 탄수화물이 선택된 pH 범위 내의 어떠한 pH에서도 용액 상태로 되도록 충분량의 탄수화물을 포함하고, 또 상기 탄수화물이 수가용성 전분 전화물과 수가용성 비전분 다당류의 배합물인 조성물이 제공된다. 가용성 비전분 다당류 및 고분자량 전분 전화물을 모두 함유하는 실시형태에 있어서, 각각의 양은, 상기 조성물 중에 함께 배합된 경우, 담즙산 성분, 고분자량 전분 전화물, 가용성 비전분 다당류 및 약제학적 화합물이 만약에 있다면 선택된 pH 범위 내의 어떠한 pH에서도 용액 상태로 있기에 충분하도록 하면 된다.
본 발명의 실시형태에 있어서는, 약물의 반응강도 혹은 효능을 증가시킬 수 있는 배합 치료 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 저용량의 약제학적 화합물의 투여를 허용하고, 복합 질환을 상이한 지점에서 공격하여, 제거에 영향을 미치고/미치거나, 약제학적 화합물의 흡수를 변경시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 일부의 실시형태에 있어서 약물의 독성 및/또는 부작용의 감소를 가져오거나 기여할 수 있다.
일부의 실시형태에 있어서, 본 발명은 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 허혈성 뇌졸중의 경색 부피를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질; (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및 (c) 물을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서, 상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이며, 경색 부피가 감소된다.
본 발명은, 일부의 실시형태에 있어서, 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 기능 회복을 증강시키는 방법에 관한 것이다. 일부의 실시형태에 의하면, 기능 회복은 소정의 신경계, 인지, 감각 및/또는 운동 기능의 어느 것의 복원도 포함할 수 있지만, 상기 기능은 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 방법은 (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질; (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및 (c) 물을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서, 상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이며, 기능 회복이 향상된다.
일부의 실시형태에 의하면, 본 발명은 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 eNOS의 발현을 증대시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질; (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및 (c) 물을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서, 상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이며, eNOS의 발현이 증대된다.
일부의 실시형태에 있어서, 본 발명은 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 세포자멸사를 억제하고 eNOS의 발현을 증대시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질; (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및 (c) 물을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서, 상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이며, 세포자멸사가 감소되고, eNOS의 발현이 증대된다.
본 발명은 일부의 실시형태에 있어서 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 허혈성 뇌졸중을 치료(허혈성 뇌졸중과 관련된 적어도 하나의 증상을 치료, 개선 또는 완화)하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질; (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및 (c) 물을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이며, 허혈성 뇌졸중(즉, 허혈성 뇌졸중의 적어도 하나의 증상)이 치료된다.
일부의 실시형태에 의하면, 본 발명은 대상에서 담즙산 물질을 뇌에(예를 들어, 혈액 뇌장벽을 가로질러) 전달하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질; (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및 (c) 물을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서, 상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이며, 담즙산 물질이 뇌로 전달된다.
발명의 상세한 설명
담즙산의 주성분인 우르소데옥시콜산(3α-7β-디하이드록시-5β-콜란산)("UDCA") 및 담즙산의 기타 형태는 고도로 소수성이다. 또, 다수가 생리적 및 산성 pH(예를 들어, 약 pH 8.4 이하)에서 수용액에 불용성이다. 게다가, UDCA 및 기타 담즙산은 경구 투여시 충분히 내성이 있을 수 있지만, 이들은 그 맛 및 뒷맛이 심하게 쓰고 불쾌할 수 있다.
UDCA의 약리작용은 용량 의존성, 즉, (1) 독성 담즙산의 대체 및/또는 치환, (2) 세포보호 효과, (3) 세포막의 안정화 및/또는 보호, (4) 항세포자멸 효과, (5) 면역조절 효과(예를 들어, 세포내 글루코코르티코이드 수용체의 활성에 의한), (6) 항염증 효과(예를 들어, NF-kB의 억제 및 산화질소 합성효소의 유도 저해에 의한), (7) 담즙 분비의 자극 및 (8) 세관막 전달체의 세포외유출 및 삽입의 자극을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
담즙산의 소정의 형태는 하나 이상의 병상에 대해 치료제로서 유용할 수 있다. 예를 들어, UDCA는 많은 종류의 간 질환에 대항한 보호를 포함하는(하지만 이들로 한정되는 것은 아님) 하나 이상의 병상의 치료에 유용할 수 있다. 그의 의약적 용도는 방사선 투과성의 담석의 용해, 그리고 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 임신성 간내담즙울체, 낭성 섬유증 관련 간 질환, 소아 간 장애 및 간의 만성 이식편-대-숙주병을 포함하는(하지만 이들로 한정되는 것은 아님) 하나 이상의 담즙 장애를 포함할 수 있다.
치료학적 활성제로서 및 담체 및/또는 애주번트로서 담즙산의 이들 유용한 약리적 성질에도 불구하고, 담즙산의 상업적 용도는 나쁜 용해도 및/또는 생체이용률에 의해 제한받을 수 있다. 예를 들어, 많은 담즙산 제형은 용액 혹은 현탁액 중 입자 및/또는 침강물로서 혹은 정제의 성분으로서 담즙산으로부터의 고형분 형태를 포함한다. 이들 제형은 pH 1 내지 8에서 가용성이 나쁜 담즙산의 결정을 함유할 수 있다. 결정 UDCA의 용해는 극히 느리고 불완전할 수 있다.
일부의 경우에 있어서, 투여된 UDCA의 약 30% 내지 약 60% 이하가 흡수될 수 있다. 이것은 주로 소장에서 용해-제한된 수동적 비이온성 확산에 의해 일어날 수 있다. UDCA 결정에 대한 개선된 가용화는 약 8.4에 걸친 관내 pH에서 가능할 수 있지만, 이 수치는 췌장 혹은 십이지장 분비 동안 생체내에서 얻기 어려운 것이었다. 따라서, 담즙산의 기존의 많은 형태는 불충분한 생체이용률을 지닌다. 다음에, 이것은 기존의 많은 형태의 UDCA의 투여 후의 체순환에서의 담즙 레벨은 극히 낮을 수 있음을 의미한다. 그러므로, 기존의 많은 담즙산 제형은 UDCA를 온몸에 전달하는 제한된 유용성 및 UDCA를 뇌에 전달하는 훨씬 낮은 유용성을 지닌다.
간세포는 UDCA를 취해서 컨쥬게이트시키고 나서, 일차 통과 제거(first-pass clearance)라 불리는 프로세스에서 담즙에 분비할 수 있다. 담즙 중의 UDCA의 농도는 투여후 약 1시간 내지 3시간에서 최고치에 달할 수 있다. 담즙 중에서의 유리 UDCA는 담관세포에 의해 재흡수될 수 있다. 쓸개간 션트(cholehepatic shunt)라 불리는 이 현상은 증가된 담즙 중탄산염 분비에 연관될 수 있다. 만성 섭취 후의 담즙 중의 UDCA 풍부의 정도는 그의 일일-투여 용량과 상관될 수 있다. 일부의 기존의 UDCA 제형을 이용하면, 1일당 10±12 ㎎/㎏을 상회하는 용량은 담즙에서의 UDCA의 비율을 더욱 증가시킬 수 없다. 이것은 케노데옥시콜산에 대한 그의 에피머화 및/또는 일차 담즙산의 간 합성을 억제하는 무능력에 연유할 수 있다. 그러므로, UDCA의 흡수는 기존의 제형을 이용한 UDCA의 용량 증가에 따라 실제로 감소될 수 있다. 따라서, 증가된 용해도, 생체이용률 및/또는 막 투과성을 지닌 담즙 조성물에 대한 필요성이 있다. 또한, UDCA의 CDCA로의 에피머화를 덜 받는 담즙 조성물에 대한 필요성도 존재한다.
본 발명의 일부의 실시형태에 의하면, 우르소데옥시콜산(UDCA)의 염, 전구체 및/또는 유도체는 뇌 조직에 대한 혈액의 공급에 있어서 중단을 경험한 대상에서 유리한 효과를 지닐 수 있다. 담즙산의 뇌에의 치료적 전달은 UDCA의 장간 순환 작용, 혈액 중의 UDCA의 극히 낮은 농도, 그리고 강한 친수성 및 산성 특성으로 인한 저감된 막투과성에 의해 방해를 받을 수 있다. 본 발명의 실시형태는 이들 장애를 개선하거나 극복할 수 있는 담즙 제형을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에 의하면, 가용화된 담즙산 제형의 신경보호 효과를 검사하였다. 63마리의 일과성 국소 허혈 래트가 일과성 국소 허혈 모델로 준비되었다. 가용화된 UDCA는 각각 식염수 단독, 25 ㎎ UDCA/㎏, 100 ㎎ UDCA/㎏, 400 ㎎ UDCA/㎏ 및 400 ㎎ TUDCA/㎏의 5군에서의 재관류 직후 일단 각종 용량으로 정맥내 투여되었다. 각 군에 있어서, 경색 부피 및 기능 성과를 측정하고, 담즙산 분석을 위해 뇌를 획득하였다. 가용화 UDCA에 의해 처치된 래트에서 경색 부피가 감소되었고 행동 점수가 향상되었다. 가용화 UDCA 처치군에서는 반음영 부위내에서의 감소된 TUNEL-양성 세포, 낮은 카스파제(caspase) 활성도 및 UDCA의 높은 대뇌 농도가 관찰되었다. 따라서, 작용의 임의의 특정 기전에 제한되는 일 없지만, 가용화 UDCA는 항세포자멸 기전 및/또는 항염증 작용에 의해 대뇌 허혈에 대한 신경보호 효과를 지닐 수 있다.
일부의 실시형태에 있어서, 가용성 담즙산은 제한 없이 어떠한 유형의 수가용성 담즙산도 포함할 수 있다. 담즙산염은 일부의 실시형태에 있어서 담즙산의 어떠한 수가용성 염일 수 있다. 일부의 실시형태에 의하면, 담즙산의 수성 용해 염은 전술한 담즙산과 아민과의 반응에 의해 형성될 수 있고, 이때의 아민으로는 트리엔틴, 디에틸렌 트리아민, 테트라에틸렌 펜타민 등의 지방족 유리 아민류; 아르기닌, 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산; 암모니아; D-글루카민, N-알킬글루카민 등의 아미노 슈거류; 콜린 등의 4차 암모늄 유도체; 피페라진, N-알킬피페라진, 피페리딘, N-알킬피페리딘, 모르폴린, N-알킬모르폴린, 피롤리딘 등의 복소환식 아민; 트리에탄올아민 및 트리메탄올아민 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 구체적인 실시형태에 의하면, 담즙산과 사이클로덱스트린 및 그의 유도체간의 화합물, 수가용성 O-설폰화 담즙산을 포함한 담즙산의 수가용성 금속 염도 가용성 담즙산염으로서 포함될 수 있다.
본 발명의 가용성 담즙산 유도체는 대응하는 탈유도체화 담즙산보다 수용액 중 가용성이 동일하거나 그보다 큰 유도체일 수 있다. 담즙산 유도체는 할로겐 및 아미노기를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 기타 작용기를 지닌 담즙산의 하이드록실 및 카복실산기에서 형성된 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 가용성 담즙산은 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 인산 및 산성 인산염) 및/또는 유기산(예를 들어, 구연산, 주석산 및 아세트산)과 배합되는 담즙산의 유리산 형태의 수성 제제를 포함할 수 있다.
일부의 실시형태에 의하면, 담즙산으로는 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 콜산, 히오데옥시콜산, 데옥시콜산, 7-옥솔리토콜산, 리토콜산, 아이오도데옥시콜산, 이오콜산, 타우로우르소데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로리토콜산, 글리코우르소데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코콜산, 및 스테로이드 핵에 있는 하이드록실기 혹은 카복실산기에서의 그들의 유도체를 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 그러나, 일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 상기 담즙산(예를 들어, 타우로우르소데옥시콜산)을 배제할 수 있다.
본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 용액 중의 담즙산(예를 들어, UDCA)의 전달은 기존의 제제보다 더욱 높은 생체내 담즙산(예를 들어, UDCA) 레벨을 달성할 수 있다. 따라서, 담즙산(예를 들어, UDCA)의 치료상 잠재성은 기존의 제형에서 보다 충분히 많이 달성할 수 있다. 담즙산은 본 발명의 제형에서 완전히 용해될 수 있으므로, 본 실시형태에서는 낮은 용량이 투여되더라도 더욱 높은 생체내 담즙산 레벨을 달성할 수 있다.
일부의 실시형태에 의하면, 본 발명의 조성물은 제한없이 임의의 유효한 모드를 통해서 대상에게 투여될 수 있다.
호르몬은 제한 없이 임의의 개구부(orifice) 및/또는 피부를 통하는 것을 포함하는 소정의 유효한 모드를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여 경로는 경구 투여, 설하 투여, 비경구 투여, 진피내 주사, 피하주사, 갑상샘내 주사, 정맥내 주사, 비강내 투여, 경피 투여 및 경결막 투여를 포함할 수 있다.
일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 섭취가능한 정제, 구강정, 구내정, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 오블라토, 알약, 과립, 분말, 카시제(cachet), 유화액, 액체, 에어로졸, 연질 혹은 경질 젤라틴 캡슐, 주사용 멸균액, 멸균 분말 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 형태를 지닐 수 있다.
본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 복수의 담즙산을 단일의 제형에 이용할 수 있다. 상이한 소수성 활성의 2종 이상의 담즙산의 혼합물은 중간 소수성 활성의 단일의 담즙염으로서 거동할 수 있다. 그 결과, 상이한 소수성 활성의 2종 이상의 담즙산의 혼합물의 세척성 및 독성은 개별 성분에 대한 것의 중간일 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 탄수화물은 수가용성 전분 전화물 및 수가용성 비전분 다당류를 포함할 수 있다. 본 발명의 일부의 실시형태에 의하면, 수가용성 전분 전화물은 각종 pH 조건하에서 전분의 부분 혹은 불완전 가수분해로부터 직접 얻어진 탄수화물을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로는 말토덱스트린, 덱스트린, 액체 글루코오스, 옥수수 시럽 고형분(액체 글루코오스의 건조 분말) 및 가용성 전분을 들 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 탄수화물은 MALTRIN® M200, MALTRIN® M2050, 옥수수 시럽 고형분, 및 MALTRIN® M700, MALTRIN® M040, MALTRIN® M050, MALTRIN® MlOO, MALTRIN® M150, MALTRIN® M180, 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 이들은 모두 미국 아이오와주의 머스커틴에 소재한 Grain Processing Corporation사의 상품명 GPC®로 제조될 수 있다. 본 실시형태의 목적을 위해서, 용어 "옥수수 시럽"은 옥수수 시럽과 액체 글루코오스를 모두 포함할 수 있다. 전분 전화물이 중합체로 이루어진 경우, 이 중합체는 적어도 하나의 환원 단부와 적어도 하나의 비환원 단부를 지닐 수 있으며, 직쇄 혹은 분기쇄일 수 있다. 또, 분자량은 약 100 질량단위 내지 106 질량단위 이상일 수 있다.
본 발명의 일부의 실시형태에 의하면, 수가용성 비전분 다당류는 각종 가수분해 혹은 합성 기전에 의해 각종 pH 조건하에서 얻어질 수 있다. 비제한적인 예로는 덱스트란, 구아 고무, 펙틴, 소화가 안되는 가용성 섬유를 들 수 있다. 중합체로 이루어진 경우, 해당 중합체는 적어도 하나의 환원 단부와 적어도 하나의 비환원 단부를 지닐 수 있다. 상기 중합체는 직쇄 혹은 분기쇄일 수 있다. 분자량은 약 100 질량단위 내지 106 질량단위 이상일 수 있다.
본 발명의 실시형태에서 사용되는 고분자량의 수가용성 전분 전화물 및/또는 가용성 비전분 다당류의 양은, 적어도 제제에 있어서 선택된 담즙산(들)에 바람직한 농도 및 바람직한 pH 범위에서 가용성을 부여하는 데 필요한 양이다. 본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, UDCA 석출을 방지하는 데 필요한 UDCA에 대한 말토덱스트린의 대략 최소 중량비는 6:1(즉, 물 100 ㎖ 중, UDCA 0.2 g마다 1.2 g, UDCA 1 g마다 6 g 및 UDCA 2 g마다 12 g)일 수 있다. 본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 말토덱스트린의 대략 최소량은 케노데옥시콜산 200 ㎎마다 30 g, 7-케토리토콜산 200 ㎎마다 12 g, 콜산 200 ㎎마다 10 g 및 데옥시콜산 200 ㎎마다 50 g일 수 있다. 본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 수용액 제형으로부터 담즙산의 석출을 방지하는 데 필요한 UDCA에 대한 액체 글루코오스(시판의 저렴한 옥수수 시럽)의 대략 최소 중량비는 약 160:1(즉, 물 100 ㎖ 중 UDCA 500 ㎎마다 80 g 및 물 200 ㎖ 중 우르소데옥시콜산 500 ㎎마다 80 g)일 수 있다. 고분자량 수가용성 전분 전화물 또는 가용성 비전분 다당류의 최소 필요량은 주로 농도보다 오히려 용액 제형에서의 담즙산의 절대량에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 제형은 전분 전화물 및/또는 비전분 다당류 이외에도 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 배제한다.
본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 상기 제형은 식이섬유를 더 포함한다. 식이섬유의 비제한적 예로는 구아 고무, 펙틴, 금불초(psyllium), 귀리 고무, 콩 섬유, 귀리겨, 옥수수피, 셀룰로오스 및 소맥겨를 들 수 있다.
본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 상기 제형은 유화제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 유화제는 유화제 및 현탁제를 포함할 수 있다. 유화제의 비제한적인 예로는 구아 고무, 펙틴, 아카시아, 카라게닌, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 트래거캔스 고무, 크산탄 고무 및 소르비탄 에스테르를 들 수 있다.
제형이 그의 담즙산, 전분 전화물, 가용성 비전분 다당류 및/또는 그의 약제학적 화합물을 석출시키지 않을 선택된 pH 범위는 수계에서 얻어질 수 있는 임의의 범위의 pH 레벨일 수 있다. 예를 들어, 이 범위는 약 pH 1 내지 약 pH 14 사이 또는 약 pH 1 내지 약 pH 10 사이일 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 이 범위는 약제학적 제형이 용액 중에 유지되기에 충분한 수계에서 얻어질 수 있는 임의의 하위세트(subset)의 pH 레벨일 수 있다. 예를 들어, 약물은 투여 방법에 따라 제제로부터 용액 상태로 체내에 투여되어 흡수될 수 있다. 따라서, 조성물은, 약제학적 화합물이 구강, 위 및 창자에서 우세한 pH 레벨에서 석출되는 일없이 용액 상태로 약제학적 제제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 담즙산은 산성 조건하에서 담즙산의 일반적인 불용성에도 불구하고 유리 담즙산으로서 산성 조건하에 용해된 채로 있게 된다.
약제학적 화합물은 다른 약물에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있다(예를 들어, 정량적 및 정성적으로). 예를 들어, 정량적인 효과는 담즙산과의 공동투여가 약제학적 화합물의 치료효과의 강도를 증대시키는 경우 일어날 수 있다. 정량적인 효과는 예를 들어 담즙산과의 공동투여가 생체내 상이한 혹은 추가의 활성 부분의 생성을 초래하는 경우 일어날 수 있다.
본 발명에 의하면, 약물의 광범위한 용도가 상정된다. 비제한적인 예로는 호르몬, 호르몬 길항제, 진통제, 해열제, 항염증 약물, 면역활성 약물, 항신생물성 약물, 항생물질, 항염증제, 교감신경흥분제, 항감염약, 항종양제 및 마취제를 포함한다. 추가의 비제한적인 예는 위장관, 간, 심혈관계 및 호흡계통을 표적으로 하거나 영향을 미치는 약물을 포함한다. 약제학적 화합물의 추가의 비제한적인 예로는 인슐린, 헤파린, 칼시토닌, 암피실린, 옥트레오타이드,
실데나필 구연산염, 칼시트리올, 디하이드로타키스테롤, 아포모르핀, 요힘빈,
트라자돈, 아시클로비르, 아만타딘·HC1, 리만타딘·HCl, 시도포비르,
델라비르딘·메실레이트, 디나노신, 팜시클로비르,
포스카르멧 나트륨(foscarmet sodium), 플루오로우라실, 간시클로비르 나트륨,
이독수리딘, 인터페론-α, 라미부딘, 네비라핀, 펜시클로비르, 리바비린,
스타부딘, 트리플루리딘, 발라사이클로비르·HCl, 잘시타빈, 지도부딘,
인디나비르·H2SO4, 리토나비르, 넬피나비르·CH3SO3H, 사퀴나비르·CH3SO3H,
d-페니실라민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아우로티오글루코오스,
금 티오말산 나트륨, 아우라노핀 레바미솔, 다카바진, 이소프리노신,
메틸 이노신 모노포스페이트, 무라밀 디펩타이드, 디아족사이드,
하이드랄라진·HCl, 미녹시딜, 디피리다몰, 이속수프린·HCl, 니아신,
니리드린·HCl, 펜톨라민, 독사조신·CH3S03H, 프라조신·HCl, 테라조신·HCl,
클로니딘·HCl, 니페디핀, 몰시도민, 아미오다론, 아세틸살리사이클산,
베라파밀, 딜티아젬, 니솔디핀, 이스라디핀, 베프리딜,
이소소르바이드·이질산염, 펜타에리트리톨·사질산염, 니트로글리세린,
시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘, 란소프라졸, 오메프라졸,
미소프로스톨, 수크랄페이트, 메토클로프라미드·HCl, 에리트로마이신,
비스무트 화합물, 알프로스타딜, 알부테롤, 피르부테롤, 테르부탈린·H2SO4,
살메트롤, 아미노필린, 디필린, 에페드린, 에틸노레핀프린, 이소에타린,
이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 네도크로밀, 옥트리필린, 테오필린,
비톨테롤, 페노테롤, 부데소나이드, 플루니솔리드,
베클로메타손·이프로피온산염, 플루티카손·프로피오네이트, 코데인,
황산 코테인, 인산 코데인, 덱스트로메토르판·HBr,
트리암시놀론·에세토나이드, 몬테루카스트 나트륨,
자피르루카스트(zafirlukast), 질레우톤(zileuton), 크로몰린 나트륨,
이프라트로피움 브로마이드, 네도크로밀 나트륨 벤조에이트,
디펜히드라민·HCl, 하이드로코돈·이주석산염, 메타돈·HCl, 황산 모르핀,
아세틸시스테인, 구아이페네신, 탄산 암모늄, 염화 암모늄,
주석산 칼륨 안티몬, 글리세린, 테르핀·수화물, 팔미트산 콜포스세릴,
아토르바스타틴·칼슘, 세르바스타틴·나트륨, 플루바스타틴·나트륨,
로바스타틴, 프라바스타틴·나트륨, 심바스타틴, 피크로르하지아 쿠로아,
안트로그라피스 파니쿨라타, 모린가 올레이페라, 알비찌아 레벡,
아드하토다 바시카, 울굼(curcuma longa), 쓴 참외(momordica charantia),
짐네마 실베스타(gymnema sylvestre), 터미나릴아 아르쥬나(terminalia arjuna),
아자디락타 인디카, 티노스포리아 코르디폴리아, 메트로니다졸, 암포테리신 B,
클로트리마졸, 플루코나졸, 할로프로긴, 케토코나졸, 그리세오풀빈, 이트라코나졸,
테르비나핀·HCl, 에코나졸·HNO3, 미코나졸, 니스타틴, 옥시코나졸·HNO3,
술코나졸·HN03, 세티리진·2HCl, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 프레드니솔론,
코르티손, 카테친 및 그의 유도체, 글리시리진, 글리시리진산, 베타메타손,
플루드로코르티손·아세트산염, 플루니솔리드, 플루티카손·프로피온산염,
메틸 프레드니솔론, 소마토스타틴, 리스프로, 글루카곤, 프로인슐린,
불용성 인슐린, 아카보스, 클로르프로파미드, 글리피자이드, 글리부라이드,
메트포르민·HCl, 레파글리나이드, 톨부타마이드, 아미노산, 콜치신,
설핀피라존, 알로푸리놀, 피록시캄, 톨메틴 나트륨, 인도메타신, 이부프로펜,
디플루니살, 메페남산, 나프록센 및 트리에틴을 들 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약제학적 화합물의 추가의 예로는 본 발명의 제형에 추가될 경우 가용성으로 되거나 용해상태로 있는 임의의 화합물, (예를 들어, 소망의 반응을 증폭시키고, 동일 레벨의 효과를 달성하는 데 필요한 용량을 낮추고, 작용의 기전(들)을 다양화시키고, 또는 흡수를 향상시킴으로써) 다른 제제의 효능을 증진시키는 임의의 화합물, 및 (예를 들어, 동일 시각 및/또는 다른 시각에 투여된) 제제의 독성을 감소시키는 임의의 화합물을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물이 추가의 약제학적 화합물을 포함하는 일부의 실시형태에 의하면, 용액 중의 담즙산은 애주번트, 담체 혹은 증강제로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 담즙산은 추가의 약제학적 화합물의 치료 효과 혹은 대사를 증진시킬 수 있다.
일부의 실시형태에 있어서, 치료적 활성제로는 항응고제(예를 들어,
아니신디온, 디쿠마롤, 와파린 나트륨, 구연산염 포도당(dextrose) 용액,
다나프로이드 나트륨, 헤파린 나트륨), 섬유소 용해 억제제(예를 들어,
아미노카프로산, 트란엑삼산(tranexamic acid)), 항혈소판 화합물(예를 들어,
티클로피딘 HCl, 중황산클로피도그렐, 엡티피바타이드(eptifibatide),
티로피반 HCL), 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀염, 베프리딜 HCL,
딜티아젬 HCL, 펠로디핀, 니페디핀), 코르티코스테로이드(예를 들어,
베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루니솔리드, 하이드로코르티손),
신경절 차단제(예를 들어, 메카밀라민 HCl, 트리메타판 캄실레이트),
조혈성장인자(예를 들어, 에리트로포이에틴, 과립구집락자극인자),
지혈성 화합물(예를 들어, 미세섬유성 콜라겐, 흡수성 젤라틴, 트롬빈),
산화 질소 도너(예를 들어, L-아르기닌, 산화질소 합성효소 저해제),
혈전용해제(예를 들어, 암식시맙(amciximab), 알테플라제, 스트렙토키나제,
유로키나제), 혈관작용제(예를 들어, 디아족사이드, 하이드랄라진 HCl,
미녹시딜), 한약(예를 들어, 단 센(dan shen), 뎅즈한후아(dengzhanhua),
디당 탕(didang tang)), 및 개별 화합물(Individual compounds)(예를 들어,
은행(gin㎏o biloba), 루벨루졸(lubeluzole), 만니톨 용액,
나프티드로푸리(naftidrofury), 펜톡시필린, 프로펜토필린, 펜티필린 피라세탐,
프로스타사이클린, 푸에라린(puerarin), 산치(sanchi), 테오필린, 아미노필린,
티릴라자드, 트리플루살, 빈포세틴)을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일부의 실시형태는 pH 조절제에 의해서 실행될 수 있다. 비제한적인 예로는 HCl, 인산, H2SO4, HNO3, CH3COOH, 구연산, 말산, 주석산, 락트산, 에이데트산, 인산염 및 알칼리성 물질을 들 수 있다.
본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 제형은 액체, 고체, 분말 혹은 정제로서 투여될 수 있도록 변형된다. 본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 제형은 시럽, 농후 시럽 혹은 페이스트로 이루어진다. 시럽의 비제한적인 예는 말토덱스트린의 농도가 1.0 ㎏/ℓ 미만인 말토덱스트린 용액이다. 농후 시럽의 비제한적인 예는 말토덱스트린의 농도가 1.0 ㎏/ℓ 이상 1.2 ㎏/ℓ 이하인 말토덱스트린 용액이다. 페이스트의 비제한적인 예는 말토덱스트린의 농도가 1.2 ㎏/ℓ를 초과하는 말토덱스트린 용액이다.
본 발명의 조성물은 일부의 실시형태에 있어서 보조치료(supportive care), 신경계 합병증의 치료, 항혈전 요법, 혈전용해요법 및 재조합 조직형 플라스미노겐 활성제(rt-PA) 요법을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 기타 뇌졸중 요법과 관련하여 투여될 수 있다.
본 발명의 일부의 실시형태에 의하면, 담즙산 화합물과 탄수화물을 포함하는 수용액은 투명하다(즉, 인간의 눈에 보이는 침전물이 없다). 일부의 실시형태에 따른 투명도(clarity)는 육안 검사법 및/또는 분광광도법(문헌: Dasta JF et al., Am. J. Hospital Pharm. (1988) 45:2361-2366)에 의해 평가될 수 있다. 분광광도법이 사용되는 실시형태에 의하면, 흡광도는 제한없이 260 ㎚, 400 ㎚, 580 ㎚, 680 ㎚ 및 720 ㎚를 포함한 임의의 유용한 파장에서 검출될 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 용액의 흡광도는 담즙산 화합물 없이도 물 단독 혹은 탄수화물을 지닌 물과 비교된다. 일부의 실시형태에 있어서 선택된 파장에서의 비교에 의한 차이는 0.1 흡광도 유닛 미만일 수 있지만, 다른 것에서는 0.05 흡광도 유닛 미만일 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 상기 차이는 0.01 흡광도 유닛 미만 또는 심지어 0.005 흡광도 유닛 미만일 수 있다.
일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 담즙 용액은 건조되어 있을 수 있다("건조 s-UDCA"). 건조 형태는 동결건조, 증발 혹은 당업계에 공지된 탈수의 기타 수단에 의해 담즙산 조성물의 용액 제형으로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 용액은 부분적으로 건조되어 반고체 형태를 생성할 수 있다. 상기 용액은 완전히 건조되어 고체, 분말 및 과립을 형성할 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 건조 형태는 그의 원래의 수분함량의 약 20% 미만을 지닐 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 건조 형태는 그의 원래의 수분 함량의 약 10% 미만을 지닐 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 건조 형태는 그의 원래의 수분 함량의 약 5% 미만을 지닐 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 건조 형태는 그의 원래의 수분 함량의 약 1% 미만을 지닐 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 건조 형태는 그의 원래의 수분 함량의 약 0.2% 미만을 지닐 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 수용액의 건조 형태는 실질적으로 물을 함유하지 않을 수 있다. 건조 형태는 유체 프로세스, 트레이 프로세스, 스프레이 프로세스 및/또는 냉동 프로세스에 의해 건조될 수 있다. 건조 형태는 직접 고체 제형으로서 투여될 수 있거나, 혹은 투여 전에 물과 배합될 수 있다.
일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 2001년 2월 5일자로 출원된 미국특허출원 제 09/778,154호 및/또는 2004년 11월 24일자로 출원된 미국특허 제 10/996,945호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이들 두 특허 출원에 개시된 내용은 전체로서 참조로 본 명세서에 병합되어 있다.
본 출원 파일은 컬러로 표시한 적어도 하나의 도면을 포함한다. 본 출원의 사본 또는 컬러 도면을 지닌 특허출원공보는 요청시 필요한 경비를 지불하고 미국특허청에서 제공받을 수 있다.
본 발명의 일부의 구체적인 실시예는 일부 이하의 설명 및 첨부 도면을 참조함으로써 이해할 수 있을 것이다.
도 1a는 Nissl에 의해 염색된 래트의 뇌의 관상 단면을 표시한 도면;
도 1b는 재관류 후 2일 및 7일째의 경색 부피를 나타낸 그래프(데이터는 평균±표준편차로서 나타냄(각각 n=6));
도 2a는 로타로드 검사(Rotarod test) 결과를 나타낸 그래프(각 군에는 9마리의 래트가 있고; 별표 ("*")는 P<0.05를 나타내며, Mann-Whitney U 검정);
도 2b는 변형된 다리 올려놓기 시험(MLPT: modified limb placing test) 결과를 나타낸 그래프(각 군에는 9마리의 래트가 있고; 별표("*")는 P<0.05를 나타내며, Mann-Whitney U 검정);
도 3a는 TUNEL 표지화 후의 허혈성 반음영 부위에서의 세포의 현미경 사진;
도 3b는 반대쪽 및 같은 쪽 반구에서의 필드당 TUNEL 양성 세포의 수를 나타낸 그래프(데이터는 평균±표준편차(막대) 수치로서 나타냄);
도 3c는 각 처치군에서 관찰된 카스파제 활성도(임의 단위)를 나타낸 그래프(데이터는 평균±표준편차로서 나타냄);
도 4는 웨스턴블롯(Western Blot) 분석에 의해 측정된 eNOS 발현을 표시한 도면.
실시예 1: 가용성 UDCA 제조
자연 그대로의 UDCA 및 낮은 포도당 당량을 지닌 수가용성 전분을 포함하는 가용화 UDCA(s-UDCA)의 투명한 수용액을 제조하였다. 요약하면, 수산화나트륨 펠릿 6.48g을 정제수 500 ㎖에 용해시켰다. 다음에, UDCA 6Og을 실온에서 교반하에 상기 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 이어서, 상기 투명한 용액에 탄수화물(말토덱스트린) 40Og을 조금씩 첨가하고, 교반하였다. 얻어진 투명한 용액에 감미료, 방부제(및/또는 감미료 및 향미료)를 약제학적 제형에 적합한 양으로 첨가하였다. 상기 투명한 용액의 pH를 이인산 나트륨으로 7 내지 7.5로 조정하였다. 정제수를 첨가하여 총 1000 ㎖로 만들었다. 필요한 경우, 상기 투명한 용액을 GP 플러스 멤브레인 및 0.22 ㎛를 지닌 스테리컵 필터 유닛(stericup filter unit)에 의해 여과할 수도 있다.
실시예 2: 가용성 UDCA 제조
자연 그대로의 UDCA 및 낮은 포도당 당량을 지닌 수가용성 전분을 포함하는 가용화 UDCA(s-UDCA)의 투명한 수용액을 제조하였다. 요약하면, 수산화나트륨 펠릿 1.1g을 정제수 500 ㎖에 용해시켰다. 다음에, UDCA 1Og을 실온에서 교반하에 상기 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 이어서, 상기 투명한 용액에 탄수화물(옥수수 시럽 고형분) 50Og을 조금씩 첨가하고, 교반하였다. 얻어진 투명한 용액에 감미료, 방부제(및/또는 감미료 및 향미료)를 약제학적 제형에 적합한 양으로 첨가 하였다. 상기 투명한 용액의 pH를 이인산 나트륨으로 7 내지 7.5로 조정하였다. 정제수를 첨가하여 총 1000 ㎖로 만들었다.
이 조성물의 Cmax는 20.4 ㎍/㎖였고, 이것은 미국 뉴저지주의 뉴어크시에 소재한 Novartis Pharmaceuticals사에서 제조된 악티갈(actigall)에 대해 보고된 것보다 7배 높았다. 이점에 대해서는 문헌["Results of a phase I multiple-dose clinical study of ursodeoxycholic Acid" Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 May; 13 (5): 861-7]으로부터의 데이터를 참조하면 된다. 또한, 이 조성물은 악티갈보다 Tmax가 5.5배 짧았고, 용해도는 2,500배 높았다(50 g/ℓ). 하기 표 1은 본 실시예 2의 제형과 다른 제형과의 비교를 나타낸다.
[경구투여 후의 인간에서의 상이한 UDCA 제형의 약동학적 파라미터]
제형 기재 AUC Cmax Tmax
Simoni 등 장용 코팅 UDCA 500 ㎎ 15.3㎍ 8hr ㎖-1
Parquet 등 캡슐 UDCA 500 ㎎ 4.43 ㎍/㎖
Panini 등 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 복합물 UDCA 426 ㎎ 8.1㎍ 4hr ㎖-1 6.1 ㎍/㎖ 63분
시판의 정제 UDCA 450 ㎎ 3.8㎍ 4hr ㎖-1 2.9 ㎍/㎖ 83분
실시예 2 탄수화물을 지닌 액체 제형 UDCA 500 ㎎ 23 ㎍ 4hr ㎖-1 20.4 ㎍/㎖ 15분
UDCA 650 ㎎ 25.2㎍ 4hr ㎖-1 15 ㎍/㎖ 60분
실시예 3: 가용성 UDCA 제조
자연 그대로의 UDCA 및 낮은 포도당 당량을 지닌 수가용성 전분을 포함하는 가용화 UDCA(s-UDCA)의 투명한 수용액을 제조하였다. 요약하면, 수산화나트륨 펠릿 2.27g을 정제수 100 ㎖에 용해시켰다. 다음에, UDCA 25g을 실온에서 교반하에 상기 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 이어서, 정제수 400 ㎖에 탄수화물(말토덱스트린) 745g을 조금씩 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 얻어진 투명한 탄수화물 용액을 상기 UDCA 용액의 나트륨염과 배합하고 교반하였다. 얻어진 투명한 용액에 감미료, 방부제(및/또는 감미료 및 향미료)를 약제학적 제형에 적합한 양으로 첨가하였다. 상기 투명한 용액의 pH를 이인산 나트륨으로 6.5 내지 7.5로 조정하였다. 정제수를 첨가하여 총 1000 ㎖로 만들었다.
얻어진 용액을 진공(1.3 × 10-1 Pa) 하에 90 내지 95℃에서 회전 증발기에서 건조시켜 가용화 UDCA의 건조 분말형태를 얻었다.
실시예 4: 실험 동물 및 가용성 UDCA 투여
체중 약 250 g의 Sprague-Dawley 수컷 래트(Genomics) 63마리를 케타민 (30㎎/㎏)/실라진 염산염(xylazine hydrochloride)(4㎎/㎏)으로 마취시키고, 안면 마스크를 통해 20% 산소로 환기시켰다. 동맥의 PCo2를 35 내지 40 mm Hg에서 유지하고, 패드의 가열에 의해서 직장 온도를 조절하여 대략 37℃에서 유지하였다. 래트는 시술 1일 전 하룻밤 물에 대한 접근은 자유롭게 하였지만 음식물은 공급하지 않았다.
관내 실 폐색법(intraluminal thread occlusion method)에 의해 국소 MCA(Focal middle cerebral artery: 중간대뇌동맥) 경색을 유발시켰다. 요약하면, 절개해서 왼쪽 목동맥갈림부분을 노출시켰다. 익상구개 분기를 확인하고 결찰시켰다. 실리콘 피복 선단을 지닌 나일론 봉합사에 의해 온목동맥(common carotid artery)의 폐색을 달성하였다. 이것은 중간대뇌동맥의 근원을 차단할 때까지 바깥목동맥으로부터 속목동맥의 내강 속으로 진행되었다(문헌: Yanaka et al., 1996, J. Neurosurg. 85:125). 뇌혈류를 모니터한 바, 혈류가 베이스라인에 대해서 75%만큼 감소된 경우 폐색으로 간주되었다. 봉합사를 완전히 제거함으로써 90분 후에 재관류가 허용되었다.
래트는 5군으로 분리하고, 재관류 직후 각 군에 대해서 비히클(vehicle)(n=18), 25 ㎎ s-UDCA/㎏(n=9), 100 ㎎ UDCA/㎏(n=18), 400 ㎎ UDCA/㎏(n=9) 및 400㎎ TUDCA/㎏(n=9)의 정맥내 단일 주입을 행하였다.
회복 기간 동안, 허혈을 확인하기 위해 래트의 앞다리 굽힘 및 반대쪽 원형돌기(circling)에 대해 평가하였다. MCA 폐색 후의 어떠한 시각에도 실험 동안 발작 사례는 관찰되지 않았다. 직장 온도는 피드백-조절 가열시스템을 이용해서 37 ± 0.5 ℃에서 유지되었다. 마취로부터 회복 후에 음식물과 물에 대한 자유로운 접근을 허용하였다. 래트는 실험기간 동안 24 ± 0.5℃에서 공기가 환기되는 우리 속에서 유지되었다. 2주 후에, 체중을 조절하기 위해, 효과를 보이는 28일까지 펠릿의 양을 30 g/day로 제한하였다.
실시예 5: 혈장 및 뇌의 담즙산 분석
s-UDCA, TUDCA 또는 비히클 주입 후 1시간째에 혈액 및 뇌를 회수하고, 담즙산 분석을 위해 HPLC에 의해 평가를 행하였다. 요약하면, 전체 혈액을 빼내고, 응집시켜, 원심분리하여 혈장을 분리하고 냉동시켰다. 적절한 무통 마취(5% 클로랄 수화물) 및 인산 완충액 경심 관류 후, 뇌를 제거하고, 플래쉬-냉동시켜, -70℃에서 보존하였다. 유리 UDCA 농도를 HPLC(JASCO HPLC 담즙산 분석시스템)에 의해 측정하였다. 예를 들어 2001년 2월 5일자 출원된 미국 특허 출원 제 09/778,154호에 따라 HPLC에 의해 담즙산을 평가하였으며, 상기 특허문헌은 전체 내용이 참조로 본 명세서에 병합되어 있다.
결과는 하기 표 2에 표시되어 있다. 비히클을 주입한 대조군 동물의 뇌와 달리, UDCA를 주입한 동물의 뇌에서의 UDCA 농도는 s-UDCA의 주입량에 따라 증가하였다. TUDCA 400 ㎎을 주입한 동물보다 s-UDCA 25 ㎎을 주입한 동물의 뇌에서 더 높은 UDCA 농도가 관찰되었다. 비히클을 주입한 대조군 동물의 뇌 혹은 혈청에서는 유리 UDCA가 하등 검출되지 않았다.
[각 군의 뇌 및 혈액의 HPLC 담즙 분석결과]
래트 체중당 s-UDCA 래트 뇌 조직에서의 유리 UDCA의 농도 래트 혈액에서의 유리 UDCA의 농도
피크 체류 피크 체류
(nmol/g(뇌)) 시간(분) (μmol/L) 시간(분)
대조군 0 - 0 -
UDCA 26 ㎎/㎏ 8.6 14.108 71.6 14.208
UDCA 100 ㎎/㎏ 9.5 14.108 165.2 14.217
UDCA 400 ㎎/㎏ 103.6 14.258 738.1 14.242
TUDCA 400 ㎎/㎏ 7.3 14.000 0 14.000
실시예 6: 행동 검사
로타로드 검사 및 MLPT(modified limb placement test)를 이미 설명한 바와 같이(문헌: Jeong et al, . 2003, Stroke 34:2258) 폐색 이후 2일 및 7일에 수행하였다. 요약하면, 행동 검사에 할당된 래트는 로타로드 검사(문헌: Chen et al., 2001, Stroke 32:1005)에서의 학습 효과를 완화시키기 위해서 3일 동안 사전-훈련시켰다. 로타로드 검사에 있어서, 가속 로타로드 실린더(4-40 rpm) 상에 래트를 놓고, 이 동물이 로타로드 상에 머무른 시간을 3회 측정하였다.
로타로드 검사 데이터는 내부 베이스라인 대조군(허혈 전)에 비해서 최대 기간의 백분율로서 도 2a에 표시되어 있다. 7일째에 시험한 경우, 비히클만을 수여받은 래트는 베이스라인 시간의 36.6% 동안 상기 실린더 상에 체류한 반면, s-UDCA 100 ㎎/㎏을 수여받은 래트는 베이스라인 시간의 76.3% 동안 체류하였다.
MLPT는 촉감 및 고유 자극에 대한 반응을 체크함으로써 앞다리 및 뒷다리의 감각운동의 통합을 평가하는 두 다리 올려놓기 과업으로 구성되어 있었다(문헌: Jeong et al.; Song et al., 2003, Stroke 34:2215). 먼저, 각 래트를 테이블 위 10 ㎝에 매달고, 그 테이블을 향한 앞다리 뻗기를 관찰하여 평가하였다: 정상 뻗기 0 점; 비정상 굽힘 1 점. 다음에, 각 래트를 상기 테이블의 가장자리를 따라 위치시키고, 그의 앞다리를 상기 가장자리 위에 매달린 테이블로부터 자유롭게 벗어나게 하여 자유로이 움직이게 하였다. 각 앞다리(앞다리-제 2 과업, 뒷다리-제 3 과업)를 서서히 아래쪽으로 잡아당겨, 회복 및 위치를 체크하였다. 마지막으로, 각 래트를 테이블 가장자리를 향해 놓고 앞다리의 횡방향 위치에 대해 체크하였다. 상기 3가지 과업을 다음과 같은 방식으로 점수화하였다: 정상 실행 0 점; 지연(2초) 및/또는 불완전한 실행 1점; 실행 없음 2 점; 7 점은 최대 신경계 결함을 의미하고 0 점은 정상 실행을 의미한다. 결과는 도 2b에 표시되어 있다. 비히클을 단독으로 수여받은 동물은 3.2점인 반면, s-UDCA 100 ㎎/㎏을 수여받은 래트는 1.5점이었다.
s-UDCA로 처치된 동물은 대조군 동물보다 양호하게 실행하였다. 또한, UDCA lOO ㎎을 수여받은 동물 군은 UDCA 25 ㎎ 및 TUDCA 400 ㎎을 수여받은 군보다 유의하게 양호한 성능을 보였다. s-UDCA 100 ㎎으로 처치된 군은 대조군에 비해서 s-UDCA 25 ㎎ 및 TUDCA 400 ㎎군에서 적은 정도로 7일 후 로타로드 및 MLPT에 대한 최상의 실행을 보였다(도 2 참조). 재관류 후 28일째에, 로타로드 실행은 미리 훈련된 레벨의 80% 향상을 보인 반면, 비히클만 주입된 대조군은 40%를 보였다(데이터는 표시 생략). 초기의 체중과 4주 과정을 거친 후의 체중은 마찬가지였다.
실시예 7: 경색 부피
행동 검사 후에, 뇌를 제거하고, 브레인 매트릭스 장치(brain matrix device)를 이용해서 전체 뇌를 통해 1 mm 두께의 연속 절편을 절단하였다. 이어서, 각 절편을 Nissl에 의해 염색하였다. 각 절편의 경색된 반대쪽 영역에서의 피질, 선조(striatal) 및 반구 부피를 추적하여, 화상 분석 시스템(Image-Pro Plus™, Media Cybernetics, 미국 메릴랜드주 실버 스프링시에 소재)을 이용해서 측정하였다. 컴퓨터 화상 분석 시스템을 이용해서 손상의 정도의 정량화를 결정하였다. 이것을 달성하기 위해, 각 절편의 디지틀 화상을 획득하고, 손상 부위에는 Nissl가 감소되지 않은 영역의 윤곽을 찾아 선으로 그렸다. 괴사가 너무 심하여 조직이 실제로 손실되었으므로 경계선이 직접 평가되지 못한 경우에 대해서는, 손상된 뇌의 부피를 추정하기 위해 반대쪽의 윤곽을 이용하였다. 경색의 총 부피는 카발리에리(Cavalieri) 방법에 의해 산출하였다.
경색으로 여겨지는 잘 규정된 연한 부위는 왼쪽 반구에서 볼 수 있다(도 1a). 2일째의 경색 부피는 특히 피질에서 s-UDCA 100 ㎎을 수여받은 동물에 있어서 현저하게 감소되었다(도 1a).
2일째의 s-UDCA 100 ㎎ 처치군의 평균 경색 부피(41.03 ± 29.2 ㎣)는 비히클 주입된 경색(90.59±33.03 ㎣, P<0.05)의 절반 미만이었다(도 1b). 마찬가지 결과가 재관류 후 7일에 관찰되었다; 대조군에서 86.64±18.78 ㎣, s-UDCA 25 ㎎군에서 39.07±26.36 ㎣, UDCA 100 ㎎군에서 26.87±26.63 ㎣(도 1b). s-UDCA 400 ㎎군의 동물의 경색 부피는 대조군의 동물보다 적었지만, 이 특정 실험에서의 차이는 통계학적으로 유의성을 지닌다고 볼 수 없다.
실시예 8: TUNEL 염색
재관류 후 2일 및 7일째에, TUNEL 분석을 이용해서 세포자멸사 세포를 정량화하였다. TUNEL은 DNA 분절 검출키트(cat. no.: QIA33; Oncogene, 미국 매사추세츠주의 보스톤시에 소재)를 이용해서 달성하였다. 3% H2O2 100 ㎕ 중에 5분간 침지한 후, 절편을 습윤실 내의 TdT 표지화 반응혼합물(키트에 의해 공급됨)에서 37℃에서 90분간 배양하고 나서, 정지 완충액(stop buffer)에서 37℃에서 5분간 배양하였다. 절편을 PBS로 세척하고, 차단 완충액(키트에 의해 공급됨)에서 실온에서 30분간 배양하고, 디아미노벤지딘-H202 용액으로 착색하고, 메틸 그린으로 대조염색을 행하였다. 형태학적 기준에 따르면, 염색질 응축에 의한 TUNEL-양성 핵 및 단편 핵은 가능한 세포자멸사 세포로서 여겨졌고, 핵의 확산 연갈색 표지화에 의한 TUNEL-양성 세포 및 세포질은 가능한 괴사세포로서 간주되었다.
정량적 검사는 TUNEL 염색에서 수행되었다. 외측 꼬리 조가비핵(lateral caudoputamen) 및 상부 전두두정 피질(upper frontoparietal cortex)을 분석을 위해 선택하였는데, 그 이유는 이들 두 부위가 허혈성 손상에 의해 전형적으로 영향받아, 피질 뇌기능 감소의 정도가 상이하게 나타나기 때문이다. 따라서, 이 MCA 폐색 모델에 있어서, 외측 꼬리 조가비핵은 허혈 중심에 해당하고, 전두두정 피질은 경계 영역 또는 반음영 부위에 해당하는 것으로 생각된다. 절편당 영역당 5개의 비중첩 현미경 필드 및 뇌당 2개의 절편을 맹목적인 조사자에 의해 분석하였다. 각 영역에서의 세포자멸사 세포의 수를 고배율(×400)로 계수하고, 이것을 개수/㎟로서 표현하였다.
표지화된 조직의 현미경사진은 도 3a에 표시되어 있고, 결과 차트는 도 3b에 표시되어 있다.
도 3a에 표시된 바와 같이, TUNEL-양성 세포자멸사 세포는 재관류 후 7일째에 모든 군의 외측 꼬리 조가비핵 및 전두두정 피질에서 검출되었다(도 3a). 이들 결과는 s-UDCA 25 ㎎ 투여군 및 s-UDCA lOO㎎ 투여군이 MCA 폐색에 대한 반구의 같은 쪽에서의 TUNEL-양성 세포의 개수가 유의하게 감소된 것을 나타낸다.
정량적인 분석 결과 s-UDCA 25 ㎎ 투여군에서 세포자멸사 세포의 약 50% 감소를 보였다. 또한, 보다 높은 용량, 즉, s-UDCA 100 ㎎을 투여한 경우, 세포자멸사 세포의 감소는 약 70%에 도달하였다. 구체적으로는, 비히클 대조군 래트는 필드 당 TUNEL-양성 세포수(hit)(이하 "HEP"(hit per field)라 칭함)가 67.5인 것으로 관찰되었고(도 3b), 이에 대해서, s-UDCA 100 ㎎/㎏을 수여받은 래트는 16.7 HFP를 지니는 것으로 관찰되었다. 세포자멸사 세포는 스튜던트의 t-검정(Student's t-test)을 이용해서 통계적으로 조사하였다.
실시예 9: 카스파제 활성도
재관류 후 7일째에, 단리용 완충액(isolation buffer)에서 전체 뇌를 균질화하고, DEVD-특이적 카스파제 활성도에 대해 평가하기 위해서 4℃에서 15분간 용해 완충액(5 mM Tris-HCl, pH 7.4, 20 mM EDTA 및 0.5% Triton-X 100)에 즉시 놓았다. 다음에 용해질을 1000 g에서 4℃에서 10분간 원심분리하고, 상청액을 17,000 g에서 4℃에서 20분간 원심분리하였다. 이어서, 브래드포드 방법(Bradford method)(Bio-Rad, 미국 캘리포니아주의 리치몬드시에 소재)을 이용해서 단백질 농도를 구하였다. 카스파제-3 활성도 분석을 위해서 Ac-DEVD-AMC[N-아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-AMP(7-아미노-4-메틸쿠마린)](Pharmingen, 미국 캘리포니아주의 샌 디에이고시에 소재)를 이용하고, 96-웰 플레이트의 각 웰에 단백질 200 ㎍, 반응 완충액(20 mM HEPES, pH 7.5, 10% 글리세롤, 4 mM DTT) 200 ㎕ 및 재구성된 Ac-DEVD-AMC 5 ㎕(1 ㎍/㎕)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 37℃에서 1시간 배양하였다. AMC 방출량은 380 ㎚ 여기파장 및 460 ㎚ 방출파장에서 형광 광도계(LS-50B, Perkin- Elmer, 미국 매사추세츠주의 웰즐리시에 소재)를 이용해서 측정하였다.
도 3c에 표시된 결과는 s-UDCA도 카스파제-3의 활성도를 방해하는 것을 나타내었고, 이 활성도는 비색측정 기질(colorimetric substrate) DEVD-pNA를 이용해서 측정하였다. s-UDCA 25 ㎎ 및 100 ㎎을 투여한 군은 재관류 후 7일째에 감소된 카스파제-3 활성도를 나타내었다. 별표("*")는 P<0.05를 나타내고, 이것은 ANOVA에 의한 분석후 피셔의 보호된 최소 유의차 검정(Fisher's protected least significant difference test)을 시행한 바와 같이 대조군과 허혈후의 군간에 유의한 차이를 구성하였다. 카스파제-3 활성도는 재관류 후 7일째에 대조군(0.56± 0.51, n=3)에 비해서 s-UDCA 100 ㎎군(1.72±0.32, n=3)에 있어서 유의하게 감소된 것으로 확인되었다. 또한, 카스파제 활성도는 s-UDCA 25 ㎎ 또는 s-UDCA 400 ㎎가 주입된 동물에 있어서 감소되었지만, s-UDCA 400 ㎎에 의한 감소는 이 실시예에 있어서 통계학적으로 유의하지 않을 수 있다.
실시예 10: 웨스턴 블롯 분석
임의의 신경보호 효과를 더욱 평가하기 위하여, 재관류 후 7일째에 웨스턴 블롯에 의해 eNOS 발현을 평가하였다. 그 결과는 도 4에 표시되어 있다.
작용의 어떠한 기전에도 제한되는 일 없이, 상기 결과는 s-UDCA가 세포자멸사의 저해 및 eNOS 발현의 증대를 통해서 허혈성 뇌졸중 후에 경색 부피를 감소시키는 동시에 기능 회복을 증강시킬 수 있는 것을 나타낼 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, lOO㎎ UDCA/㎏ 용량은 더욱 효과적일 수 있는 반면, 400㎎ UDCA/㎏ 용량은 높은 사망률과 관련될 수 있다. 구체적인 일부의 실시형태에 있어서, 말토덱스트린에 의한 증가된 용액 점도는 증가된 사망률과 관련될 수 있다. 일부의 실시형태에 의하면, s-UDCA는 뇌와 혈액에서의 UDCA 농도와 상호 관련이 있을 수 있다. 그러나, UDCA 농도는 TUDCA 주입후 뇌에서 약간 증대하였지만 UDCA 및 TUDCA 투여 후에 TUDCA는 뇌에서뿐만 아니라 혈액에서도 검출되지 않았다.
실시예 11: 생리적 파라미터
대조군, s-UDCA 25㎎군 및 s-UDCA 100 ㎎군의 동물은 모두 1주일 후 수술에도 불구하고 살아남았다. 그러나, s-UDCA 400 ㎎군은 아마도 점성 s-UDCA 용액의 정맥내 주사에 의한 혈관 막힘으로 인해 빈번하게 호흡곤란 및 사망(사망률 75%)을 보였으며, 이것은 부검에 의해 확인되었다. 살아남은 동물 중에서, 평균 동맥 혈압, 혈액 가스, 혈청 글루코오스 및 체온을 포함한 생리적 파라미터는 경색 전, 동안 혹은 후에 어떠한 실험군에서도 유의한 차이는 없었다.
실시예 12: 통계학적 분석
데이터는 평균±표준편차로서 제공되었다. 생리적 변수의 통계학적 분석은 1차원 분산분석을 이용해서 수행하였다. 스튜던트의 t-검정은 각 군간의 경색 부피 및 세포자멸사 세포의 수에 있어서의 임의의 차이의 유의성을 구하기 위해 사용하였다. 카스파제-3 활성도의 레벨은 분산분석에 이은 피셔의 보호된 최소 유의차 검정에 의해 조사하였다. 0.05보다 작은 P 값은 유의한 것으로 여겨졌다.

Claims (19)

  1. 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 허혈성 뇌졸중의 경색 부피를 감소시키는 방법에 있어서,
    (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질;
    (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및
    (c) 물
    을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이고, 경색 부피가 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 기능 회복을 증강시키는 방법에 있어서,
    (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질;
    (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및
    (c) 물
    을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이고, 기능 회복이 향상되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 eNOS의 발현을 증대시키는 방법에 있어서,
    (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질;
    (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및
    (c) 물
    을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이고, eNOS의 발현이 증대되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 세포자멸사를 억제하고 eNOS의 발현을 증대시키는 방법에 있어서,
    (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질;
    (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및
    (c) 물
    을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이고, 세포자멸사가 감소되며, eNOS의 발현이 증대되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 허혈성 뇌졸중을 지니거나 지닐 위험이 있는 대상에서 허혈성 뇌졸중의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법에 있어서,
    (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질;
    (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및
    (c) 물
    을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이고, 허혈성 뇌졸중의 적어도 하나의 증상이 치료되 는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 대상에서 담즙산 물질을 뇌에 전달하는 방법에 있어서,
    (a) 담즙산, 담즙산의 수가용성 유도체, 담즙산염 및 아마이드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 물질;
    (b) 수가용성 전분 전화물 또는 수가용성 비전분 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물; 및
    (c) 물
    을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 담즙산 물질과 탄수화물은 양쪽 모두 선택된 pH 값 범위 내의 용액의 모든 pH 값에 대해 용액 상태이고, 담즙산 물질이 뇌로 전달되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 1종의 약물을 약제학적 유효량으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 약물은 항응고제, 섬유소 용해 억제제, 항혈소판 화합물, 칼슘 채널 차단제, 코르티코스테로이드, 신경절 차단제, 조혈성장인자, 지혈성 화합물, 산화 질소 도너, 혈전용해제, 혈관작용제, 한약 및 개별 화합물(Individual compound)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 약물은 아니신디온, 디쿠마롤, 와파린 나트륨, 구연산염 포도당 용액, 다나프로이드 나트륨, 헤파린 나트륨, 아미노카프로산, 트란엑삼산(tranexamic acid), 티클로피딘 HCl, 중황산클로피도그렐, 엡티피바타이드(eptifibatide), 티로피반 HCL, 암로디핀염, 베프리딜 HCL, 딜티아젬 HCL, 펠로디핀, 니페디핀, 베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루니솔리드, 하이드로코르티손, 메카밀라민 HCl, 트리메타판 캄실레이트, 에리트로포이에틴, 과립구집락자극인자, 미세섬유성 콜라겐, 흡수성 젤라틴, 트롬빈, L-아르기닌, 산화질소 합성효소 저해제, 암식시맙(amciximab), 알테플라제, 스트렙토키나제, 유로키나제, 디아족사이드, 하이드랄라진 HCl, 미녹시딜, 단 센(dan shen), 뎅즈한후아(dengzhanhua), 디당 탕(didang tang), 은행(gin㎏o biloba), 루벨루졸(lubeluzole), 만니톨 용액, 나프티드로푸리(naftidrofury), 펜톡시필린, 프로펜토필린, 펜티필린 피라세탐, 프로스타사이클린, 푸에라린(puerarin), 산치(sanchi), 테오필린, 아미노필린, 티릴라자드, 트리플루살 및 빈포세틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 투명한 용액(clear solution)인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 물질은 우르소데 옥시콜산, 케노데옥시콜산, 콜산, 히오데옥시콜산, 데옥시콜산, 7-옥솔리토콜산, 리토콜산, 아이오도데옥시콜산, 이오콜산, 타우로우르소데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로리토콜산, 글리코우르소데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코콜산, 및 스테로이드 핵에 있는 하이드록실기 또는 카복실산기에서의 그들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 담즙산 물질은 우르소데옥시콜산인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 조성물은 건조된 가용화 우르소데옥시콜산 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상이 우르소데옥시콜산을 약 25 ㎎/㎏ 내지 약 400 ㎎/㎏ 수여받도록 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 허혈성 뇌졸중 동안 혹은 후에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간 이외의 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 사이클로덱스트린이 첨가되어 있지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 경구 투여, 설하 투여, 비경구 투여, 진피내 주사, 피하 주사, 갑상샘내 주사, 정맥내 주사, 비강내 투여, 경피 투여 및 경결막 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의한 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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