KR20070034124A - 치환된 ｎ-아실-2-아미노티아졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 치환 N-아실-2-아미노티아졸뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007015240115-PCT00016
상기 식에서,
R, R1 및 X는 본 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
이 화합물은 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사의 치료에 유용하다.

Description

치환된 Ｎ-아실-2-아미노티아졸{SUBSTITUTED N-ACYL-2-AMINOTHIAZOLES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 치환된 N-아실-2-아미노티아졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007015240115-PCT00001
상기 식에서,
X, R 및 R1은 본원에 기재되어 있다. 이들 화합물은 아데노신 2B 수용체 길항제로서 주로 작용함으로써 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사를 치료할 수 있는 것으로 생각되고 있다.
아데노신은 4가지 수용체 하위유형(subtype), 즉 A1, A2A, A2B 및 A3을 통해 다양한 기능을 매개하기 위해 많은 조직에서 생성되는 자기조절물질(autocoid)이다. 이 4가지 수용체 모두는 친수성 세포외 및 세포내 루프에 의해 연결되어 있 는, 원형질막에 걸쳐 있는 7개의 나선형 소수성 도메인을 보유하는 G-단백질 커플링 수용체(GPCR) 부류에 속한다. A1 및 A3 수용체는 Gi 및 Go 단백질에 커플링되어 있는 반면, A2A 및 A2B 수용체는 Gs 단백질에 커플링되어 있다. 이러한 차이점 때문에, 아데노신은 A2A 및 A2B 수용체를 통한 그의 작용을 통해 세포내 cAMP 수준을 증가시키라는 신호를 보내고, A1 및 A3 수용체를 통한 그의 작용을 통해 세포내 cAMP 수준을 감소시키라는 신호를 보낸다. 또한, 아데노신은 Gq 단백질과 커플링함으로써 A2B 수용체를 통해 세포내 칼슘 이온 수준을 증가시킨다.
화학식 I의 화합물은 CHO-A2B-cAMP 분석에서 측정된 바와 같이 강력한 인간 A2B 수용체 길항제 활성을 가진다. 또한, 이 화합물은 방사선표지 리간드 결합 분석에서 측정된 바와 같이 강력한 인간 A1 및 인간 A2A 길항제 활성도 가진다.
다양한 세포 유형에 대한 A2B 수용체의 기능적 활성 역할에 대한 연구는 다른 세 가지 수용체와 비교하여 선별적 A2B 작용제 및 길항제의 부재에 의해 복잡해졌다. 전형적으로, A2B 수용체의 기능적 활성은 강력한 비-선별적 아데노신 수용체 작용제인 NECA를 사용하여 반응을 일으키면서 다른 3 가지 아데노신 수용체에 대한 선별적 작용제 및 길항제의 효과가 없는 경우에 유추된다. 일반적으로, 주어진 세포 유형에 대한 A2B 수용체의 역할은 하기와 같은 특정한 작용제 효능 순서가 관찰된 때 확인된다: NECA(비-선별적) > PIA(A1-선별적 작용제) > IB-MECA(A3-선별적 작용제) > CGS-21680(A2A-선별적 작용제).
상기 4 가지 수용체에 대한 아데노신의 상대적 작용제 효능은 A1(EC50 - 0.31 μM) > A3(EC50 - 0.29 μM) > A2A(EC50 - 0.7) > A2B(EC50 - 24 μM)인 것으로 측정되었는데, 이는 고혈당증, 비만 세포 활성화 및 위장관 염증을 포함하나 이에 한정되지 않는 만성 고 산화적 스트레스 증상 동안에 A2B 수용체에 대한 특정한 역할을 암시한다. A2B 수용체에 대한 아데노신의 낮은 작용제 효능에도 불구하고, 높은 A2B 수용체 길항제 효능을 가진 다수의 화합물이 보고되어 있다.
에자이(Eisai) 연구원들은 특정한 작용제 및 길항제를 사용하여, 간 글루코스 생성을 억제하는 데 있어서 A2B 수용체 길항작용의 핵심 역할을 입증하였고, 또한 래트 1차 간세포에서의 글루코스 생성의 억제제이면서 강력한 A2B 수용체 길항제가 잘 알려진 타입 2 당뇨병 모델인 KK-Ay 마우스에서 공복 글루코스 수준 및 식후 글루코스 수준을 저하시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 타입 2 당뇨병을 예방하고/하거나 치료하는 데 유용하다.
A2B 수용체는 내피세포의 원형질막에도 존재하고 내피세포의 성장을 자극하는 것으로 밝혀져 있다. 이것이 신생 혈관의 성장(혈관신생)을 초래할 것이기 때문에, 본 발명의 목적은 비정상적 혈관 성장을 특징으로 하는 질환 예컨대, 당뇨병성 망막병증을 예방하고/하거나 치료하는 것이다.
특정한 항-인간 A2B 항체를 사용한 면역-형광 기법의 이용을 통해, 기관지폐포 세포 세척에 의해 천식환자로부터 얻어진 인간 폐 비만 세포에 A2B 수용체가 존재한다는 것이 확인되었다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 천식, 기관지경직 질환 및 알레르기성 질환뿐만 아니라, 다른 폐쇄성 기도-유형 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법을 제공한다.
A2B 수용체는 장 내피세포의 기저외측(basolateral) 도메인 내의 결장에서 발견되었고, 예를 들면, 설사와 같은 질환에 있어서 위장관 염증에 대한 반응에서 염화물 이온 분비를 증가시킨다. 그러므로, 화학식 I의 화합물은 설사를 비롯한 염증성 위장관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 A2B 수용체 외에 A1 및 A2A 수용체에 대해서도 강력한 길항제 활성을 가진다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 아데노신 A1, A2A 및 A2B 수용체 길항작용이 소정의 역할을 하는 질환 예를 들면, 우울증, 파킨슨병 및 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 치환된 N-아실 아미노티아졸이 당분야에 공지되어 있는데, 예를 들면 인데노티아졸릴 포스포네이트는 미국 특허 제5,480,874호에 개시되어 있고; 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸은 미국 특허 제4,929,623호에 개시되어 있으며; 2-벤조일아미노나프토[1,2-d]티아졸은 문헌[Synthetic Communications (1993), 23(17), 2347-53]에 개시되어 있고; 벤즈아미도- 및 2-아세트아미도벤조티아졸 유도체는 문헌[Indian Drugs, (1985), 23(3), 146-51]에 개시되어 있으며; 일부 아실아미노티아졸 유도체는 미국 특허 제5,189,049호에 개시되어 있다. 미국 특허 제4,877,876호에는 본원에서 권리로서 청구된 화합물과 유사한 2-치환-8H-인데노(1,2-d)-티아졸 유도체가 개시되어 있다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007015240115-PCT00002
상기 식에서,
X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CHCH-, -(CH2)3- 또는 0(CH2)-이고;
R은 알킬 기; 알케닐 기; -NHR'; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리는 할로겐, 히드록시, 저급-알킬, 아세트아미도메틸, 알콕시카르보닐 아미도메틸, 니트릴 기, 술폰아미도 기, 알킬술포닐, 알콕시, 벤질, 벤조일, 아릴술포닐 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 벤질, 벤조일 또는 아릴술포닐은 할로겐, 트리할로-저급-알킬, 저급-알킬, 알콕시, 알킬술포닐 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않으며;
R1은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 알콕시 및 니트릴 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
R'는 알킬; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리는 할로겐, 저급-알킬, 니트릴 기, 알킬술포닐, 알콕시 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 아데노신 A2B 길항제로서 주 활성을 보이고, 따라서 상기 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들면, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사의 예방 및 치료에 있어서 활성제로서 사용될 수 있다. 아데노신 A1 및 A2A 수용체의 2차적 길항작용은 본 발명의 화합물이 우울증, 파킨슨병 또는 고혈압의 예방 또는 치료에 있어서도 사용될 수 있게 한다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 거울상이성질체, 이 화합물들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 질환의 조절 또는 예방 특히, 상술한 질환 또는 장애의 조절 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 화합물들을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 개별적으로 바람직하며, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
상술한 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112007015240115-PCT00003
상기 식에서
X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CHCH-, -(CH2)3- 또는 0(CH2)-이고;
R은 알킬 기; -NHR'; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리는 할로겐, 저급-알킬, 니트릴 기, 알킬술포닐, 알콕시 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R'는 알킬 기; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리는 할로겐, 저급-알킬, 니트릴 기, 알킬술포닐, 알콕시 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
R이 알킬 기; 알케닐 기; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리가 할로겐, 히드록시, 저급-알킬, 아세트아미도메틸, 알콕시카르보닐 아미도메틸, 니트릴 기, 술폰아미도 기, 알킬술포닐, 알콕시, 벤질, 벤조일, 아릴술포닐 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 벤질, 벤조일 또는 아릴술포닐이 할로겐, 트리할로-저급-알킬, 저급-알킬, 알콕시, 알킬술포닐 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 것인 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
보다 바람직한 화합물은 X가 -CH2-인 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 R1이 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시인 화합물이다. 수소, 할로겐 및 저급-알콕시는 R1에 대한 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 R이 저급-알킬; 저급-알케닐; 페닐; 또는 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 및 피페리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로환 고리이고, 여기서 페닐 또는 헤테로환 고리가 할로겐, 히드록시, 니트릴, 저급-알킬, 술폰아미도, 저급-알킬-술포닐, 저급-알콕시-카르보닐, 저급-알콕시-C(O)-NH-CH2-, CF3로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, CF3로 치환되거나 치환되지 않은 벤조일, 및 CF3로 치환되거나 치환되지 않은 페닐술포닐로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것인 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 R이 저급-알케닐; 또는 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 및 피페리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로환 고리이고, 여기서 헤테로환 고리가 할로겐, 히드록시, 니트릴, 저급-알킬, 술폰아미도, 저급-알킬-술포닐, 저급-알콕시-카르보닐, 저급-알콕시-C(O)-NH-CH2-, CF3로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, CF3로 치환되거나 치환되지 않은 벤조일, 및 CF3로 치환되거나 치환되지 않은 페닐술포닐로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것인 화합물이다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 있어서, 특히 X가 -CH2-이고 R1이 수소인 경우 R은 페닐, 4-NO2-페닐 또는 4-Cl-페닐이 아닌 것이 바람직하다. 더욱이, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 있어서, 특히 X가 -CH2CH2-이고 R1이 수소 또는 알콕시인 경우 R은 페닐, 4-NO2-페닐 또는 4-Cl-페닐이 아닌 것이 바람직하다. 더욱이, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 있어서, 특히 X가 -CH2CH2-이고 R1이 수소인 경우 R은 알킬이 아닌 것이 바람직하다.
아래 및 실시예에서 언급된 화합물들에서와 같이 개별적으로 및 각 조합으로 예시된 치환기 X, R 및 R1 각각은 개별적으로, 바람직하게는 위에서 및 실시예에서 언급된 화합물들에서와 같이 특정한 조합으로 바람직한 실시양태를 구성한다.
특히 바람직한 화합물에는
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-플루오로-N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-시아노-N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-4-메틸-벤즈아미드,
티오펜-2-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)니코틴아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)이소니코틴아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드,
1H-피라졸-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드,
N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일)-이소니코틴아미드,
N-(4H-크로메노[4,3-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드,
N-나프토[1,2-d]티아졸-2-일-이소니코틴아미드,
3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드 트리플루오로아세테이트,
4-(8H-인데놀[1,2-d]티아졸-2-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르,
3-(트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 (9H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일-아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-플루오로벤즈아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-히드록시벤즈아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-메틸펜트-5-에노일아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-메틸부타노일아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 5-메틸술포닐티오펜-2-카르복시아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-푸로일아미드,
N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-아미노술포닐)벤즈아미드,
N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-t-부톡시카르보닐메틸)벤즈아미드,
N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드,
N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드,
N-(4,5-디히드로-7-메톡시나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
N-(4,5-디히드로-7-메톡시나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 5-메틸술포닐티오펜-2-카르복시아미드,
N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-클로로-4-히드록시벤즈아미드, 및
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-아미노술포닐)벤즈아미드
가 포함된다.
상기 언급된 화합물 각각은 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.
상술한 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물은
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-플루오로-N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-시아노-N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-4-메틸-벤즈아미드,
티오펜-2-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)니코틴아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)이소니코틴아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드,
1H-피라졸-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드,
N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일)-이소니코틴아미드,
N-(4H-크로메노[4,3-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드,
N-나프토[1,2-d]티아졸-2-일-이소니코틴아미드, 및
3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드 트리플루오로아세테이트
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다.
상술한 바와 같은 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은
4-(8H-인데놀[1,2-d]티아졸-2-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테 르,
3-(트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 (9H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일-아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-플루오로벤즈아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-히드록시벤즈아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-메틸펜트-5-에노일아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-메틸부타노일아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 5-메틸술포닐티오펜-2-카르복시아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-푸로일아미드, 및
N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다.
상술한 바와 같은 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은
N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-아미노술포닐)벤즈아미드,
N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-t-부톡시카르보닐메틸)벤즈아미드,
N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드,
N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드,
N-(4,5-디히드로-7-메톡시나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
N-(4,5-디히드로-7-메톡시나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 5-메틸술포닐티오펜-2-카르복시아미드,
N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드,
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-클로로-4-히드록시벤즈아미드, 및
N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-아미노술포닐)벤즈아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명에 있어서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 R-C(O)Cl과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007015240115-PCT00004
상기 식에서, R, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
적절한 반응 조건은 반응식 1 및 2뿐만 아니라 실시예에도 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 청구의 범위 제 9 항에 따른 방법에 의해 제조된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
달리 명시하지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명의 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 기재된 것이다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1개 내지 6개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 기를 의미하는 것으로 사용된다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 알킬 기는 바람직하게는 1개 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. 아래에 기재된 바와 같은 저급-알킬 기 또한 바람직한 알킬 기이다.
"저급-알킬" 기는 C1-C6 알킬 기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 일반적으로, 저급-알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C3 알킬이다.
"트리할로-저급-알킬"은 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급-알킬 기를 의미한다. CF3은 바람직한 트리할로-저급-알킬 기이다.
"알콕시"는 -O-알킬을 의미한다. "저급-알콕시"는 -O-저급-알킬을 의미한다.
"알케닐" 기는 하나의 올레핀 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기 예컨대, 2-프로페닐을 말한다.
용어 "탄소환"은 고리 예컨대, 아릴 고리를 보유하는 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소를 말한다.
용어 "헤테로환"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 5-원 또는 6-원의 고리 예컨대, 테트라히드로피리딘, 디히드로푸란, 디히드로피란, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디아지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 이미다졸릴을 말한다. 헤테로환 기는 아릴 기로 치환될 수 있거나 치환되지 않는다. 상술한 바와 같이, 헤테로환 기는 다양한 치환기로 치환될 수 있고, 벤질, 벤조일 및 아릴술포닐 치환기의 경우 이들 치환기는 할로, 트리할로-저급-알킬, 저급-알킬, 알콕시, 알킬술포닐 또는 시아노로 더 치환될 수 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소 및 브롬으로부터 선택된 원자를 의미한다.
"유효량"은 치료받을 환자의 질환을 예방하거나, 질환의 증상을 완화시키거나, 질환의 증상을 개선시키거나, 또는 치료받을 환자의 생존을 연장시키는 데 효과적인 양을 의미한다.
"헤테로원자"는 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.
"IC50"은 측정된 특정 활성의 50%를 억제하는 데 필요한 특정한 화합물의 농 도를 의미한다. IC50은 특히 후술하는 바와 같이 측정할 수 있다.
"아릴"은 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄소환 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 5원 내지 6원의 방향족 고리 시스템을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 페닐이다.
"아실"은 -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)H 또는 C(O)-O 알킬을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"는 카르복실 기를 가진, 화학식 I의 통상적 에스테르화 화합물을 말하고, 이 에스테르는 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하며 생체 내에서(유기체 내에서) 상응하는 활성 카르복실산으로 분해된다.
약학적 화합물의 전달을 위한 에스테르 및 에스테르의 사용에 관한 정보는 문헌[Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)]에서 이용할 수 있다. 문헌[H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191] 또한 참조한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하며 적절한 무독성 유기산 또는 무기산, 또는 무독성 유기 염기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염을 말한다. 예시적 산-부가염에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유래된 산-부가염, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 산-부가염이 포함된다. 예시적 염기-부가염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 수산화암모늄 예컨대, 수산화테트라메틸암모늄으로부터 유래된 염기-부가염이 포함된다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 얻기 위해, 약학적 화합물(즉, 약물)을 염으로 화학적으로 변형시키는 것은 약학적 화학자에게 잘 공지되어 있는 기술이다. 예를 들면, 문헌[H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457]을 참조한다.
"약학적으로 허용가능한" 예컨대, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은 특정한 화합물이 투여되는 환자에게 약리학적으로 허용될 수 있으며 실질적으로 무독성을 나타낸다는 것을 의미한다.
"치환된"은 치환이 1개 이상의 위치에서 일어날 수 있고, 달리 명시하지 않는 한, 각 치환 부위에서의 치환이 구체화된 선택적 치환으로부터 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되거나, 또는 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 당분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 장내 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면, 정제, 피복정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있거나, 예를 들면, 좌제의 형태로 직장 투여될 수 있거나, 예를 들면, 주사액 또는 관주액의 형태로 비경구 투여될 수 있거나, 또는 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 경우에 따라 다른 치료적으로 유용한 물질과 함께 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 병용가능한 적절한 무독성 불활성 고상 또는 액상 담체 물질 및, 필요한 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여형으로 제제화함으로써 당업자에게 공지된 방식으로 수행할 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반-고상 폴리올 및 액상 폴리올 (그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수 있음)이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반-액상 폴리올 및 액상 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 글 리세라이드, 합성 글리세라이드, 수소화유, 액상 왁스, 액상 파라핀, 액상 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다. 통상의 안정화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹 물질 및 항산화제를 약학 보조제로서 고려할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절될 질환, 환자의 연령 및 개별 증상, 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 mg 내지 1000 mg, 특히 약 1 mg 내지 100 mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 심각도 및 정확한 약동학적 프로필에 따라, 화합물을 1회 내지 수회 1일 투여량 단위 예를 들면, 1회 내지 4회 투여량 단위로 투여할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 아데노신 A2B 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 아데노신 A2B 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질환, 특히, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사 특히, 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질로서, 특히 아데노신 A2B 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서, 구체적으로 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사 특히 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상술한 바와 같은 화합물을 포괄한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 아데노신 A2B 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법, 구체적으로 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사 특히 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아데노신 A2B 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방, 구체적으로 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사 특히 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명은 아데노신 A2B 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방, 구체적으로 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사 특히 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 조치이다.
하기 반응식 및 이와 관련된 설명은 본 발명의 신규 화합물의 제조를 위한 일반적 방법론을 기술하고 있다.
Figure 112007015240115-PCT00005
반응식 1의 설명:
적절한 케톤(I)과 티오우레아 및 요오드의 혼합물을 용매의 부재 하에 90℃ 내지 100℃로 가열하여 티아졸 중간체(II)를 수득하였다. 탄산칼륨 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 가열하면서 상기 중간체(II)를 아로일 또는 헤테로아로일 클로라이드로 아실화시켜 아실 생성물(III)을 수득하였다. 별법으로, 상기 중간체(II)를 수소화나트륨과 같은 강염기로 탈수소화시킨 후 아로일 또는 헤테로아로일 클로라이드로 아실화시켜 아실 생성물(III)을 생성시켰다.
화학식 III의 화합물은 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 p-톨루엔 술포닐 클로라이드와 N-메틸이미다졸의 조합물을 커플링제로서 사용하여 아민(II)을 아릴 카르복실산과 커플링시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure 112007015240115-PCT00006
반응식 2의 설명:
트리플루오로아세트산을 사용한, 화합물(IV)의 탈보호는 중간체 피페리딘 화합물(V)을 수득하게 하였다. 그 다음, 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재 하에 화합물(V)을 적절한 아릴 할라이드, 벤조일 할라이드 또는 는 아릴술포닐 할라이드와 반응시켜 화합물들(VI, VII 및 VIII)을 수득할 수 있다.
상기 반응에 대한 반응 조건은 일정한 정도까지 다양할 수 있다. 상술한 반응 및 공정을 수행하기 위한 방법은 당분야에 공지되어 있거나, 실시예로부터 유사하게 유추될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 설명하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
N-(8H- 인데노[l,2-d]티아졸 -2-일)- 벤즈아미드
단계 1: 8H- 인데노[1,2-d]티아졸 -2- 일아민 히드로요오다이드
1-인다논(6.0O g; 45.4 mmol), 티오우레아(6.92 g; 90.8 mmol) 및 요오드(11.52 g; 45.4 mmol)의 혼합물을 교반하면서 95℃로 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 미정제 고체를 무수 에탄올로 분쇄하고 여과하였다. 밝은 황색 고체를 무수 에탄올로 2회 세척한 후, 공기 건조하여 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(1a) 9.13 g을 수득하였다.
단계 2: 8H- 인데노[1,2-d]티아졸 -2- 일아민
인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(1a)(9.13 g)를 실온에서 1 N 수산화나트륨 100 ㎖와 함께 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 물(3 x 20 ㎖)로 세척한 후 공기 건조하여 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민(1b) 5.30 g을 수득하였다.
단계 3: N-(8H- 인데노[1,2-d]티아졸 -2-일)- 벤즈아미드
벤조일 클로라이드(0.12 ㎖; 0.96 mmol)를 피리딘(2 ㎖) 중의 인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(1a)(100 mg; 0.32 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃의 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 추출물을 2 M 탄산나트륨 용액과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였 다. 이어서, 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출제: 10% 에틸 아세테이트/헥산 내지 40% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드(2) 53 mg을 수득하였다. C17H12N2OS에 대한 EI-HRMS m/e 이론치 292.0670, 실측치 292.0666.
실시예 2
4- 플루오로 -N-(8H- 인데노[l,2-d]티아졸 -2-일)- 벤즈아미드
실시예 1의 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(1a)(실시예 1의 단계 1에서 제조됨, 100 mg; 0.32 mmol)를 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.116 ㎖; 0.96 mmol)로 아실화시켜 4-플루오로-N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드(3) 35 mg을 수득하였다. C17H11FN2OS에 대한 EI-HRMS m/e 이론치 310.0576, 실측치 310.0577.
실시예 3
4- 시아노 -N-(8H- 인데노[l,2-d]티아졸 -2-일)- 벤즈아미드
실시예 1의 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(1a)(실시예 1의 단계 1에서 제조됨, 100 mg; 0.32 mmol)를 4-시아노벤조일 클로라이드(164 mg; 0.96 mmol)로 아실화시켜 4-시아노-N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드(4) 26 mg을 수득하였다. C18H14N2OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 306.0827, 실측치 306.0827.
실시예 4
N-(8H- 인데노[l,2-d]티아졸 -2-일)-4- 메틸 - 벤즈아미드
실시예 1의 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(1a)(실시예 1의 단계 1에서 제조됨, 100 mg; 0.32 mmol)를 4-메틸벤조일 클로라이드(0.130 ㎖; 0.96 mmol)로 아실화시켜 N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-4-메틸-벤즈아미드(5) 25 mg을 수득하였다. C16H11N3OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 293.0623, 실측치 293.0621.
실시예 5
티오펜-2- 카르복실산 (8H- 인데노[l,2-d]티아졸 -2-일)-아미드
실시예 1의 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(1a)(실시예 1 단계 1에서 제조됨, 100 mg; 0.32 mmol)를 2-티오펜카르보닐 클로라이드(0.106 ㎖; 0.96 mmol)로 아실화시켜 티오펜-2-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드(6) 17 mg을 수득하였다. C15H10N2OS2에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 298.0235, 실측치 298.0233.
실시예 6
N-(8H- 인데노[l,2-d]티아졸 -2-일)- 니코틴아미드
디클로로에탄 중에 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(1a)(실시예 1의 단계 1에서 제조됨, mg; mmol), 니코티노일 클로라이드 히드로클 로라이드(92 mg; 0.50 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.50 ㎖; 2.77 mmol)을 함유하는 현탁액을 마이크로파 오븐 내의 밀봉된 튜브 내에서 120℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 2 M 탄산나트륨 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조하고(황산나트륨), 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출제 = 50% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-니코틴아미드(7) 43 mg을 수득하였다. C16H11N4OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 293.0623, 실측치 293.0620.
실시예 7
N-(8H- 인데노[l,2-d]티아졸 -2-일)- 이소니코틴아미드
질소 하에 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(959 mg; 5.10 mmol)를, 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민(1b)(실시예 1의 단계 2에서 제조됨, 640 mg; 3.4 mmol)과 탄산칼륨(5.4O g; 39.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 슬러리를 18시간 동안 가열 환류시켰다. 18시간이 되는 시점에서, 탄산칼륨(5.4O g; 39.1 mmol) 및 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(959 mg; 5.10 mmol)를 첨가하고 22시간 동안 계속 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 불용성 물질을 여과하고 염화메틸렌 및 물로 세척하고 마지막으로 디에틸 에테르로 분쇄하여 N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드(8) 253 mg을 수득하였다. C16H11N3OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 293.0623, 실측치 293.0621.
실시예 8
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카르복실산 (8H- 인데노[l,2-d]티아졸 -2-일)-아미드
질소 하에 2-메틸-2H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드(516 mg; 3.57 mmol)를, 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중의 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민(1b)(실시예 1의 단계 2에서 제조됨, 320 mg; 1.70 mmol)과 탄산칼륨(3.1O g; 22.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 슬러리를 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 용액 50 ㎖에 이어서 염수 용액으로 세척하고 건조하고(황산나트륨) 여과한 다음 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 정제함으로써 2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드(9) 155 mg을 수득하였다. C15H12N4OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 296.0732, 실측치 296.0731.
실시예 9
N-(6- 클로로 -8H- 인데노[l,2-d]티아졸 -2-일)- 이소니코틴아미드
단계 1: 6- 클로로 -8H- 인데노[1,2-d]티아졸 -2- 일아민 히드로요오다이드
5-클로로-1-인다논(1.OO g; 6.00 mmol), 티오우레아(0.917 g; 12.0 mmol) 및 요오드(1.55 g; 6.10 mmol)를 함유하는 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 물로 분쇄하고 여과하였다. 그 다음, 고체를 무수 에탄올로 분쇄하고, 여과한 다음 무수 에탄올로 수회 세척하여 6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(10) 0.60 g을 수득하였다.
단계 2: N-(6- 클로로 -8H- 인데노[1,2-d]티아졸 -2-일)- 이소니코틴아미드
무수 테트라히드로푸란 중에 6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(10)(80 mg; 0.23 mmol), 탄산칼륨(138 mg; 1.0 mmol) 및 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(89 mg; 0.5 mmol)를 함유하는 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80℃로 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고(황산나트륨), 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(용출제: 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드(11) 20 mg을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. C16H10ClN3OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 327.0233, 실측치 327.0217.
실시예 10
1H- 피라졸 -4- 카르복실산 (8H- 인데노[1,2-d]티아졸 -2- 일 )-아미드
단계 1: 4- 피라졸카르보닐 클로라이드
티오닐 클로라이드(5 ㎖) 중의 4-피라졸카르복실산(600 mg) 혼합물을 질소 하에 90℃로 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 중에서 제거하여 4-피라졸카르보닐 클로라이드(12) 579 mg을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계(단계 2)에서 사용하였다. C16H11N3OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 293.0623, 실측치 293.0621.
단계 2: 1H- 피라졸 -4- 카르복실산 (8H- 인데노[1,2-d]티아졸 -2-일)-아미드
실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법으로 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민(1b)(실시예 1의 단계 2에서 제조됨, 377 mg; 2.00 mmol)을 4-피라졸카르보닐 클로라이드(12)(208 mg; 1.6 mmol)로 아실화시켜 1H-피라졸-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드(13) 190 mg을 어두운 분말로서 수득하였다.
실시예 11
3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 카르복실산 (8H- 인데노[1,2-d]티아졸 -2-일)-아미드 트리플루오로아세테이트
실온에서 디이소프로필에틸 아민(0.55 ㎖; 3.13 mmol)을, 무수 염화메틸렌 중에 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민(1b)(실시예 1의 단계 2에서 제조됨, 94 mg; 0.50 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(65 mg; 0.50 mmol) 및 BOP 시약(443 mg; 1.0 mmol)을 함유하는 혼합물에 적가하였다. 96시간 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (황산나트륨) 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 역상 HPLC(용출제: 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산)를 이용하여 정제함으로써 화합물(14) 70 mg을 수득하였다. C15H12N4OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 296.0732, 실측치 296.0728.
실시예 12
N-(4,5- 디히드로 - 나프토[1,2-d]티아졸 -2-일)- 이소니코틴아미드
단계 1: 4,5- 디히드로 - 나프토[1,2-d]티아졸 -2- 일아민 히드로요오다이드
1-테트랄론(5.00 ㎖; 37.6 mmol), 티오우레아(5.72 g; 75.2 mmol) 및 요오드(9.54 g; 37.6 mmol)를 함유하는 혼합물을 교반하면서 95℃로 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 고화시키고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 200 ㎖로 희석하고, 고체 물질을 여과한 다음 무수 에탄올로 분쇄하였다. 고체를 무수 에탄올로 수회 세척하여 4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(15) 4.00 g을 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 2: N-(4,5- 디히드로 - 나프토[1,2-d]티아졸 -2-일)- 이소니코틴아미드
질소 하에 실온에서 수소화나트륨(26 mg; 1.1 mmol)을, 무수 테트라히드로푸란 중의 4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(15)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 15분 후, 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(107 mg; 0.60 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 고체를 여과하였다. 역상 HPLC(용출제: 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산)를 이용하여 정제함으로써 N-(4,5-디히 드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드(16) 20 mg을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. C17H13N3OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+H) 이론치 308.0852, 실측치 308.0851.
실시예 13
N-(5,6- 디히드로 -4H-3- 티아 -l- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2-일)- 이소니코틴아미드
단계 1: 5,6- 디히드로 -4H-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 일아민 히드로요오다이드
1-벤조수베론(1.00 ㎖; 6.7 mmol), 티오우레아(1.02 g; 13.4 mmol) 및 요도드(1.7O g; 6.7 mmol)를 함유하는 혼합물을 교반하면서 95℃로 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 200 ㎖로 희석하고, 고체 물질을 여과하고 물 25 ㎖로 2회 세척한 후 디에틸 에테르(3 X 20 ㎖)로 세척하여 5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일아민 히드로요오다이드(17) 1.50 g을 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 2: N-(5,6- 디히드로 -4H-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2-일)- 이소니코틴아미드
질소 하에 실온에서 수소화나트륨(17 mg; 0.7 mmol)을, 무수 테트라히드로푸란 중의 5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일아민 히드로요오다이드(17)(80 mg; 0.23 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 15분 후, 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(62 mg; 0.35 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고 고체 물질을 여과하였다. 역상 HPLC(용출제: 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트 산)를 이용하여 정제함으로써 N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일)-이소니코틴아미드(18) 20 mg을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. C18H15N3OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+) 이론치 321.0936, 실측치 321.0935.
실시예 14
N-(4H- 크로메노[4,3-d]티아졸 -2-일)- 이소니코틴아미드
단계 1: 4H- 크로메노[4,3-d]티아졸 -2- 일아민 히드로요오다이드
4-크로마논(2.00 g; 13.5 mmol), 티오우레아(2.06 g; 27.0 mmol) 및 요오드(3.43 g; 13.5 mmol)을 함유하는 혼합물을 교반하면서 95℃로 가열하였다. 4.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화메틸렌으로 분쇄하고, 고체 물질을 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 더 분쇄하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 4H-크로메노[4,3-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(19) 3.00 g을 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 2: N-(4H- 크로메노[4,3-d]티아졸 -2-일)- 이소니코틴아미드
질소 하에 실온에서 수소화나트륨(19 mg; 0.8 mmol)을, 무수 테트라히드로푸란 중의 4H-크로메노[4,3-d]티아졸-2-일아민 히드로요오다이드(19)(90 mg; 0.27 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 15분 후, 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(62 mg; 0.35 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조하고(황산나트륨), 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 역상 HPLC(용출제: 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산)를 이용하여 정제함으로써 N-(4H-크로메노[4,3-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드(20) 12 mg을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. C16H11N3OS에 대한 EI-HRMS m/e (M+H) 이론치 310.0645, 실측치 310.0646.
실시예 15
N-나프토[1,2-d]티아졸-2- 일 -이소니코틴 아미드
단계 1: 나프토[1,2-d]티아졸 -2- 일아민 히드로브로마이드
실온에서 브롬(0.26 ㎖; 5.14 mmol)을 무수 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 2-나프탈렌 티오우레아(800 mg; 3.96 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 가열 환류시켰다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 수회 세척하여 나프토[1,2-d]티아졸-2-일아민 히드로브로마이드(21) 1.12 g을 수득하였다.
단계 2: N- 나프토[1,2-d]티아졸 -2-일- 이소니코틴아미드
질소 하에 실온에서 수소화나트륨(73 mg; 2.89 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 중의 화합물(21)(90 mg; 0.27 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 30분 후, 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(150 mg; 0.84 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화된 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(황산나트륨), 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 역상 HPLC(용출제: 아 세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산)를 이용하여 정제함으로써 N-나프토[1,2-d]티아졸-2-일-이소니코틴아미드(22) 26 mg을 수득하였다. C17H11N3OS에 대한 ES-HRMS m/e (M+H) 이론치 306.0696, 실측치 306.0691.
실시예 16
4-(8H- 인데놀[1,2-d]티아졸 -2- 일카르바모일 )-피페리딘-1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
실온에서 1-메틸이미다졸(200 ㎖, 2.52 mmol, Aldrich)을, CH3CN(10 ㎖) 중의 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르(195 mg, 0.848 mmol)의 자기 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕조 내에서 냉각시킨 후 p-톨루엔술포닐 클로라이드(192 mg, 1.01 mmol, Aldrich)로 충전시켰다. 빙욕조 내에서 30분 동안 교반시킨 후, 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민(160 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 표시하였다. 반응 혼합물을 여과하고 생성된 고체를 아세토니트릴로 세척하여 4-(8H-인데놀[1,2-d]티아졸-2-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(330 mg, 99% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. C21H25N3O3S에 대한 HRMS (M+H)+ 이론치 400.169, 실측치 400.169
실시예 17
3-( 트리플루오로메틸 - 벤조일 )-피페리딘-4- 카르복실산 (8H- 인데노[1,2-d]티아 졸-2-일)-아미드(44 mg , 55.2% 수율)
단계 1:
공지된 방법에 따라 TFA를 사용하여 4-(8H-인데놀[1,2-d]티아졸-2-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(350 mg, 0.876 mmol)를 탈보호시킴으로써 피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드 TFA 염(306 mg, 84.5% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. C16H17N3OS에 대한 HRMS (M+H)+ m/z = 300.12.
단계 2
실온에서 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(25 ㎖; 0.169 mmol)를, 염화메틸렌 10 ㎖ 중의 피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드(70 mg; 0.169 mmol)와 트리에틸아민(59 ㎖; 0.42 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 24시간 동안 정치한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고(황산나트륨), 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(75% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용한 구배 용출)로 정제하여 3-(트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드(44 mg, 55.2% 수율)를 수득하였다. C24H20N3O3F3S에 대한 HRMS (M+H)+ 이론치 472.1301, 실측치 472.1301.
실시예 18
유사한 방식으로 피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드(실시예 17의 단계 1에서 제조됨)(60 mg, 0.145 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(42.6 mg, 0.174 mmol) 및 트리에틸아민으로부터 1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일-아미드(58 mg, 78.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. C23H20N3O3F3S2에 대한 HRMS (M+H)+ 이론치 508.0971, 실측치 508.0971.
실시예 19
1-(3- 트리플루오로메틸 -벤질)-피페리딘-4- 카르복실산 (9H- 인데노[1,2-d]티아졸 -2-일)-아미드
실온에서 탄산세슘(0.5 g, 0.0153 mmol)에 이어서 3-(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드(26 ㎖, 0.169 mmol, Aldrich)를 DMF(15 ㎖, Aldrich) 중의 피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드(실시예 17의 단계 1에서 제조됨)(70 mg, 0.169 mmol)의 자기 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 역상 HPLC(용출제: 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산)를 사용하여 정제함으로써 1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 (9H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드 TFA 염(33 mg, 34.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C24H22N3OF3S에 대한 HRMS (M+H)+ 이론치 458.1509, 실측치 458.1506.
실시예 20
생성물 1-19 아미드를 병렬식으로 상기 반응식 1 및 하기 절차에 따라 제조하였다. 카르복실산의 N-메틸피롤리딘-2-온(NMP) 용액(0.3 M, 1 ㎖, 0.3 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, HATU(0.3 M, 1 ㎖, 0.3 mmol) 및 순수 디이소프로필에틸아민(0.05 ㎖, 0.3 mmol)을 함유하는 혼합물을 실온의 12 ㎖ 튜브 내에서 20분 동안 진탕하였다. 그 다음, NMP 중의 아미노티아졸(0.2 M, 1 ㎖, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 캡으로 밀봉하고 90℃에서 12시간 동안 진탕하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 ㎖) 및 수산화나트륨 용액(0.5 M, 2 ㎖)으로 희석하였다. 추출을 위해 튜브를 볼텍싱하고 층 분리를 위해 원심분리하였다. 유기층을 20 ㎖ 섬광 바이알로 옮겼다. 수층을 상술한 바와 같이 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 그 후, 모은 에틸 아세테이트 추출물을 함유하는 섬광 바이알을 제네백(Genevac) 증발기 상에 로딩하여 모든 유기 용매를 제거하였다. 미정제 생성물의 순도를 HPLC로 조사한 후 HPLC로 정제하여 순수 아미드를 수득하였다.
생성물 1: N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-플루오로벤즈아미드. 37 mg(60% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 311.06, 실측치 311.03).
생성물 2: N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-히드록시벤즈아미드. 2 mg(3% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 309.07, 실측치 309.05).
생성물 3: N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-메틸펜트-5-에노일아미드. 31 mg(55% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 285.1, 실측치 285.08).
생성물 4: N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-메틸부타노일아미드. 28 mg(51% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 273.1, 실측치 273.09).
생성물 5: N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 5-메틸술포닐티오펜-2-카르복시아미드. 63 mg(84% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 377.01, 실측치 377.03).
생성물 6: N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-푸로일아미드. 53 mg(95% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 283.05, 실측치 283.04).
생성물 7: N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드. 2 mg(3% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 328.05, 실측치 328.06).
생성물 8: N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-아미노술포닐)벤즈아미드. 7 mg(9% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 390.03, 실측치 390.03).
생성물 9: N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-t-부톡시카르보닐메틸)벤즈아미드. 14 mg(16% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 440.14, 실측치 440.19).
생성물 10: N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드. 10 mg(16% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 317.08, 실측치 317.07).
생성물 11: N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드. 4 mg(6% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 234.08, 실측치 324.08).
생성물 12: N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드. 10 mg(16% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 213.04, 실측치 313.03).
생성물 13: N-(4,5-디히드로-7-메톡시나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시 니코틴아미드. 2 mg(3% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 354.09, 실측치 354.09).
생성물 14: N-(4,5-디히드로-7-메톡시나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 5-메틸술포닐티오펜-2-카르복시아미드. 15 mg(18% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 421.03, 실측치 421.02).
생성물 16: N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일) 4-히드록시니코틴아미드. 10 mg(15% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 338.09, 실측치 338.19).
생성물 17: N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드. 22 mg(34% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 327.06, 실측치 327.12).
생성물 18: N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-클로로-4-히드록시벤즈아미드. 16 mg(23% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 343.03, 실측치 343.07).
생성물 19: N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-아미노술포닐)벤즈아미드. 10 mg(13% 수율). 100% 순도(LR-LCMS, 이론치 372.04, 실측치 373.06).
실시예 21
인간 아데노신 A2B 수용체를 발현하는 CHO . K1 세포에서의 NECA -유도 시클릭 AMP 생성에 대한 억제 활성
인간 아데노신 A2B 수용체 cDNA 4b로 안정하게 형질감염시킨 차이니스 햄스 터 난소(CHO.K1) 세포를 본 분석에서 사용하였다. 37℃에서 5% CO2/95% O2 대기 하에, 10% 태아소 혈청(Invitrogen, Grand Island, NY), 100 U/㎖ 페니실린(Invitrogen, Grand Island, NY), 100 U/㎖ 스트렙토마이신(Invitrogen, Grand Island, NY), 1 mg/㎖ G418(Invitrogen, Grand Island NY) 및 0.2 mg/㎖ 하이그로마이신 B(Invitrogen, Carlsbad, CA)가 함유된 DMEM 및 D-MEM/F-12(1:1 혼합물) 배지(Invitrogen, Grand Island, NY) 중에서 세포를 배양하였다. 실험 배양물을 384-웰 조직 배양 플레이트(0.06 ㎖/웰 - 7500 세포/웰) 내에서 단일층으로서 밤새 생장시켰다. 각 웰을 크렙(Kreb) 완충제 0.1 ㎖로 1회 세척하였다. 100 μM 포스포디에스터라제 억제제 Ro20-1724(Roche), 100 nM NECA(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0.02% BSA 분획 V(Roche Biochemicals) 및 시험 화합물(적절한 농도)을 함유하는 크렙 완충제 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. DMSO의 최종 농도는 1.1%이었다. 30-45분 동안 인큐베이션한 후, 웰을 비우고 종이 타월 상에 블롯팅하여 잔류 용액을 제거하였다. 부착된 세포를 위해 디스커버X(DiscoverX)로부터 입수한 히트헌터(상표명; HitHunter) cAMP 분석 키트를 사용하여 세포를 분해하고 cAMP 농도를 측정하였다. 실시예 1 내지 20의 화합물은 5 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 하기 표에는 실시예 화합물들 중 일부 실시예 화합물에 대해 측정된 IC50이 기재되어 있다:
Figure 112007015240115-PCT00007
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 피복정을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007015240115-PCT00008
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화한다. 과립물을 소듐 스타치 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 언급된 필름막의 수용액/현탁액으로 도포한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007015240115-PCT00009
성분들을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007015240115-PCT00010
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사액용 물의 혼합물(부)에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조정한다. 잔류량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ㎖로 조절한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버리지(overage)를 사용하여 바이알 내로 충전시키고 멸균한다.
실시예 D
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007015240115-PCT00011
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분들을 함유하는 사셰(sachet)를 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007015240115-PCT00012
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립물을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고, 사셰 내로 충전시킨다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007015240115-PCT00013
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CHCH-, -(CH2)3- 또는 0(CH2)-이고;
    R은 알킬 기; 알케닐 기; -NHR'; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리는 할로겐, 히드록시, 저급-알킬, 아세트아미도메틸, 알콕시카르보닐 아미도메틸, 니트릴 기, 술폰아미도 기, 알킬술포닐, 알콕시, 벤질, 벤조일, 아릴술포닐 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 벤질, 벤조일 또는 아릴술포닐은 할로겐, 트리할로-저급-알킬, 저급-알킬, 알콕시, 알킬술포닐 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R1은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 알콕시 및 니트릴 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R'는 알킬 기; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리는 할로겐, 저급-알킬, 니트릴 기, 알킬술포닐, 알콕시 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IA
    Figure 112007015240115-PCT00014
    상기 식에서
    X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CHCH-, -(CH2)3- 또는 0(CH2)-이고;
    R은 알킬 기; -NHR'; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리는 할로겐, 저급-알킬, 니트릴 기, 알킬술포닐, 알콕시 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R'는 알킬 기; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리는 할로겐, 저급-알킬, 니트릴 기, 알킬술포닐, 알콕시 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R이 알킬 기; 알케닐 기; 또는 1개 이상의 헤테로원자를 보유하거나 보유하지 않은 5-원 또는 6-원의 포화 또는 불포화 탄소환 또는 헤테로환 고리이고, 이 고리는 할로겐, 히드록시, 저급-알킬, 아세트아미도메틸, 알콕시카르보닐 아미도메틸, 니트릴 기, 술폰아미도 기, 알킬술포닐, 알콕시, 벤질, 벤조일, 아릴술포닐 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 벤질, 벤조일 또는 아릴술포닐은 할로겐, 트리할로-저급-알킬, 저급-알킬, 알콕시, 알킬술포닐 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -CH2-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R이 저급-알킬; 저급-알케닐; 페닐; 또는 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 및 피페리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로환 고리이고, 여기서 페닐 또는 헤테로환 고리는 할로겐, 히드록시, 니트릴, 저급-알킬, 술폰아미도, 저급-알킬-술포닐, 저급-알콕시-카르보닐, 저급-알콕시-C(O)-NH-CH2-, CF3로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, CF3로 치환되거나 치환되지 않은 벤조일, 및 CF3로 치환되거나 치환되지 않은 페닐술포닐로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R이 저급-알케닐; 또는 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 및 피페리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로환 고리이고, 여기서 헤테로환 고리는 할로겐, 히드록시, 니트릴, 저급-알킬, 술폰아미도, 저급-알킬-술포닐, 저급-알콕시-카르보닐, 저급-알콕시-C(O)-NH-CH2-, CF3로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, CF3로 치환되거나 치환되지 않은 벤조일, 및 CF3로 치환되거나 치환되지 않은 페닐술포닐로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-시아노-N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-4-메틸-벤즈아미드,
    티오펜-2-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 니코틴아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 이소니코틴아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
    N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드,
    1H-피라졸-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
    N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드,
    N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일)-이소니코틴아미드,
    N-(4H-크로메노[4,3-d]티아졸-2-일)-이소니코틴아미드,
    N-나프토[1,2-d]티아졸-2-일-이소니코틴아미드, 및
    3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드 트리플루오로아세테이트
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    4-(8H-인데놀[1,2-d]티아졸-2-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르,
    3-(트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
    1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 (9H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-아미드,
    1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-카르복실산 (8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일-아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-플루오로벤즈아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-히드록시벤즈아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-메틸펜트-5-에노일아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-메틸부타노일아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 5-메틸술포닐티오펜-2-카르복시아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 2-푸로일아미드, 및
    N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-아미노술포닐)벤즈아미드,
    N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-t-부톡시카르보닐메틸)벤즈아미드,
    N-(6-플루오로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드,
    N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
    N-(4,5-디히드로-나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드,
    N-(4,5-디히드로-7-메톡시나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
    N-(4,5-디히드로-7-메톡시나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 5-메틸술포닐티오펜-2-카르복시아미드,
    N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일) 4-히드록시니코틴아미드,
    N-(5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일) 티오펜-3-카르복시아미드,
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) 3-클로로-4-히드록시벤즈아미드, 및
    N-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일) (4-아미노술포닐)벤즈아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 R-C(O)Cl과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112007015240115-PCT00015
    상기 식에서,
    R, R1 및 X는 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 11 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    아데노신 A2B 수용체의 길항작용(antagonism)에 의해 매개되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 아데노신 A2B 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질환, 특히, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사를 치료하고/하거나 예방하는 방법.
  17. 아데노신 A2B 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사를 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 아데노신 A2B 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 또는 설사를 치료하고/하거나 예방하기 위한, 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 본원에 정의된 발명.
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