KR20060130179A - 아릴 에테르의 제조 방법 - Google Patents

아릴 에테르의 제조 방법 Download PDF

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파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은
(a) 하기 화학식 I의 화합물을 광학적 활성 화합물의 존재하에 산화제로 비대칭 에폭시화시켜 광학적 활성 에폭시드 (여기서, R1 및 m은 상기 정의된 바와 같음)를 수득하는 단계; 및
(b) 이어서, 광학적 활성 에폭시드를 염기의 존재하에 페놀 유도체와 반응시키는 단계
를 포함하며, 광학적 활성 에폭시드의 단리 없이 수행하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 거울상이성질체 선택적 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006058761007-PCT00043
<화학식 IV>
Figure 112006058761007-PCT00044
식 중, R1 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
아릴 에테르, 항우울제, 광학적 활성, 비대칭 에폭시화, 광학적 활성 에폭시드, 거울상이성질체 선택적 제조 방법

Description

아릴 에테르의 제조 방법 {METHOD FOR THE PREPARATION OF ARYL ETHERS}
본 발명은 특정 아릴 에테르의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에서 유용한 중간체와 이러한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,229,449호에서는 하기 화학식 A의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 개시하고 있다.
Figure 112006058761007-PCT00001
식 중, n 및 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각각의 R 및 R1기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소; 할로겐; 할로-C1-C6알킬; 히드록시; C1-C6알콕시; 임의로 치환된 C1-C6알킬; 임의로 치환된 아릴-C1-C6알킬; 임의로 치환된 아릴-C1-C6알콕시; -NO2; NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 독립적 으로 수소 또는 C1-C6알킬임)이거나, 또는 인접한 2개의 R기들 또는 인접한 2개의 R1기들이 함께 -O-CH2-O-라디칼을 형성하고;
R2는 수소; 임의로 치환된 C1-C12알킬, 또는 아릴-C1-C6알킬이고;
각각의 R3 및 R4기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 임의로 치환된 아릴-C1-C4알킬, 임의로 치환된 C3-C7시클로알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S 및 N의 군에 속하는 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로모노시클릭 라디칼을 형성하거나; 또는
R2와 R4는 함께 -CH2-CH2-라디칼을 형성한다.
상기 화합물이 항우울제 활성을 갖는다고 기재되어 있다.
특히, 미국 특허 제4,229,449호에서는 하기 화학식의 화합물 2-[α-(2-에톡시페녹시)벤질]모르폴린 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이 개시되어 있으며, 이는 유용한 항우울제 활성을 갖는다. 이 화합물은 또한 레복세틴으로도 알려져 있다.
Figure 112006058761007-PCT00002
레복세틴은 대부분의 항우울제와 같이 작용하지 않는다. 트리시클릭 항우울 제, 및 심지어 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와는 달리, 레복세틴은 8-OH-DPAT 저체온 시험에 효과적이지 않으며, 이는 레복세틴이 SSRI가 아님을 나타낸다. 문헌 [Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression. "European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1 pp. S11-6 and S71-3 (April 1997)]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 인용된다. 레복세틴은 단지 최저의 세로토닌 재흡수 억제 활성을 가지며 도파민 재흡수 억제 활성은 없는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 레복세틴은 상이한 동물 모델에서 항콜린성 결합 활성을 나타내지 않고, 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제 활성이 실질적으로 결여되어 있다.
다수의 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하는데, 즉 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학적 활성 화합물의 기재에서, 접두사 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 D 및 L, 또는 (+) 또는 (-)는 화합물에 의해 평면 편광의 회전을 표시하며, L 또는 (-)는 화합물이 좌회전성인 것을 의미한다. 반대로, 접두사 D 또는 (+)를 갖는 화합물은 우회전성이다. 절대 입체화학 및 거울상이성질체의 회전에 대한 명명법 간에 상관관계는 없다. 따라서, D-락트산은 (-)-락트산과 같고, L-락트산은 (+)-락트산과 같다. 주어진 화학 구조에 대해, 거울상이성질체의 쌍 중 각각이 서로 겹칠 수 없는 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로서 인용될 수도 있고, 이러한 이성질체의 혼합물이 거울상이성질체성 또는 라세미 혼합물로 종종 칭해진다.
2개의 키랄 중심이 한 분자에 존재하는 경우에, 4개의 가능한 입체이성질체 (R,R), (S,S), (R,S), 및 (S,R)이 존재한다. 이들 중에, (R,R) 및 (S,S)는 1쌍의 거울상이성질체 (서로 각각의 거울상)의 예이며, 이들은 단지 임의의 다른 거울상이성질체성 쌍과 같이 전형적으로 화학적 특성 및 융점을 공유한다. 그러나, (R,R) 및 (S,S)의 거울상은 (R,S) 및 (S,R)에 대해 겹쳐질 수 없다. 이러한 관계는 부분입체이성질체성이라 칭해지고, (S,S) 분자는 (R,S) 분자의 부분입체이성질체인 반면에, (R,R) 분자는 (S,R) 분자의 부분입체이성질체이다.
화학적으로, 레복세틴은 2개의 키랄 중심을 가지고, 따라서 (R,R) 및 (S,S) 거울상이성질체 쌍, 및 (R,S) 및 (S,R) 거울상이성질체 쌍인 부분입체이성질체의 2개의 거울상이성질체 쌍으로서 존재한다. 현재, 레복세틴은 비율 1:1인 거울상이성질체 (R,R) 및 (S,S)의 라세미 혼합물로서만 상업적으로 입수가능하며, 본원에서 언급되는 일반명 "레복세틴"은 거울상이성질체성 또는 라세미 혼합물을 나타낸다. 레복세틴은 상표명 EDRONAX(상표명), PROLIFT(상표명), VESTRA(상표명), 및 NOREBOX(상표명)로 상업적으로 판매된다.
이제, 레복세틴의 (S,S)-거울상이성질체가 세로토닌 재흡수보다 노르에피네프린 재흡수에 대해 매우 개선된 선택성을 갖는 것으로 공지되어 있다 (WO 01/01973 참조, 참고로 그 전문이 인용됨). 따라서, WO 01/01973에는 노르에피네프린의 재흡수를 선택적으로 억제하는 방법, 개체에게 치료 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 및 약 5000 이상의 세로토닌 (Ki)/노르에피네프린 (Ki)의 약리학상 선택성을 갖는 화합물을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 상기 문헌은 만성 통증, 말초 신경병증, 실금 (복압성 실금, 진성 복압성 실금, 및 복합성 실금 포함), 섬유근육통 및 다른 신체형장애, 및 편두통의 치료에서의 (S,S)-레복세틴의 용도를 비롯한 (S,S)-레복세틴의 다수의 신규 용도가 또한 개시되어 있다.
미국 특허 제5,068,433호 및 동 제5,391,735호 뿐만 아니라 GB-A-2162517에서는 하기 화학식 VIb의 화합물의 단일 부분입체이성질체를 제조하는 유용한 방법 및 중간체를 기재하고 있다.
Figure 112006058761007-PCT00003
식 중, R은 C1-C6알콕시 또는 트리-할로메틸이다. 이들 부분입체이성질체가 레복세틴을 포함한 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체임이 기재되어 있다. 하지만, 이들 특허와 미국 특허 제4,229,449호에 기재되어 있는 방법은 비효율적이고 상업적 규모로 실행할 때 화학식 A의 화합물의 전체 수율이 낮다. 또한 상기 방법들에는 비싼 시약의 사용이 요구되고 상당한 제조 시간을 요한다. 따라서, 이들 특허에 기재된 방법을 사용하여 상업적 규모로 화학식 A의 화합물을 제조하는 것은 비경제적이다.
WO 00/39072는
a) 임의로 치환된 트란스-신나밀 알콜을 산화시켜 하기 화학식 Ia의 에폭시드 중간체를 얻는 단계;
b) 상기 에폭시드를 임의로 치환된 페놀과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 디올을 얻는 단계;
c) 상기 디올을 실릴화제와 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 알콜을 얻는 단계;
d) 상기 화학식 IIIa의 알콜을 술폰산의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 화학식 IVa의 화합물을 얻는 단계;
e) 상기 화학식 IVa의 화합물로부터 P를 제거하여 하기 화학식 Va의 알콜을 얻는 단계;
f) 술포닐옥시기를 치환시켜 하기 화학식 VIa의 에폭시드를 얻는 단계; 및
g) 상기 에폭시드를 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 VIIa의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 VIIa의 아민을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112006058761007-PCT00004
Figure 112006058761007-PCT00005
Figure 112006058761007-PCT00006
Figure 112006058761007-PCT00007
Figure 112006058761007-PCT00008
Figure 112006058761007-PCT00009
Figure 112006058761007-PCT00010
식 중, P는 실릴-가교 라디칼이고;
Ra은 술폰산의 잔기이다.
WO 00/39072는 또한
h) 하기 화학식 VIIa의 화합물을 화학식 HOOCCH2L (여기서, L은 이탈기임)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 화학식 VIIIa의 아미드를 얻는 단계;
i) 상기 화학식 VIIIa의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 IXa의 화합물을 얻는 단계; 및
j) 상기 화학식 IXa의 화합물을 환원시켜 하기 구조식의 상응하는 화합물을 얻는 단계
를 포함하는, 상기 아민으로부터의 라세미 레복세틴의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006058761007-PCT00011
<화학식 VIIa>
Figure 112006058761007-PCT00012
Figure 112006058761007-PCT00013
Figure 112006058761007-PCT00014
식 중, R, R1, n 및 n1은 상기 인용된 미국 특허 제4,229,449호에 정의된 바와 같다.
상기 간행물 모두에는 레복세틴 및 관련 화합물을 (R,R)- 및 (S,S)-거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 제조하는 방법이 개시되어 있다. 추가 분할 단계가 더 효능 있는 (S,S)-거울상이성질체를 단리하기 위해 요구된다.
(S,S)-레복세틴의 다른 합성은 GB-A-2167407에 기재되어 있다. 이 문헌에는 키랄 페닐글리시드산으로부터 출발하는 (S,S)-레복세틴의 키랄 합성이 개시되어 있다. 그러나, 페닐글리시드산의 적절한 키랄 합성이 존재하지 않아서 키랄산이 분할에 의해 제조되어야 하며, 이는 효율적이지 않다. 페닐글리시돌의 후속 환원은 수율이 낮다. 이 단계 후에, GB-A-2167407에 기재된 합성은 라세미 합성과 필적한데: 상기 언급한 바와 같이, 이 합성은 빈약한 선택성을 나타내고, 수율이 낮고, 효율적이지 않다.
원치않는 (R,R)-거울상이성질체의 생성을 극복하고, 선행 기술의 합성보다 (S,S)-레복세틴을 더 효율적이고, 더 높은 수율 및 순도로 제조하는 (S,S)-레복세틴의 제조에 유용한 (S,S)-아릴 에테르의 거울상이성질체 선택적 합성을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 신규 합성이 (S,S)-레복세틴의 합성에 유용한 중간체를 거울상이성질체 선택적이고 효율적으로, 그리고 높은 수율 및 순도로 제조할 수 있게 한다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
<발명의 요약>
한 측면에서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 I의 화합물을 광학적 활성 화합물의 존재하에 산화제로 비대칭 에폭시화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 이어서, 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하며, 화학식 II의 화합물의 단리 없이 수행하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006058761007-PCT00015
Figure 112006058761007-PCT00016
Figure 112006058761007-PCT00017
Figure 112006058761007-PCT00018
식 중, n 및 m은 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 5이고;
각각의 R 및 R1기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로겐; 할로-C1-C6알킬; 히드록시; C1-C6알콕시; 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시 및 NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -CONR5R6이며, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임)으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치 환된 C1-C6알킬; 아릴-C1-C6알킬 (여기서, 아릴 고리는 C1-C6알킬, 할로겐, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임); 아릴-C1-C6알콕시 (여기서, 아릴 고리는 C1-C6알킬, 할로겐, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임); -NO2; NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임)이거나, 또는 인접한 2개의 R기들 또는 인접한 2개의 R1기들이 함께 -O-CH2-O-라디칼을 형성한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 후속적인 화학식 II의 화합물의 단리 없이 단계 (a) 및 (b)를 수행하는 것이 화학식 IV의 화합물을 거울상이성질체 선택적이고, 우수한 수율 및 순도로 제조할 수 있게 한다는 것을 발견하였다. 이는 합성 및 후처리에 사용되는 제제로부터 화학식 II의 화합물 단리가 필요하리라고 고려되어 왔던 예상과는 다른데, 이는 이들 제제의 존재가 화학식 IV의 화합물의 합성 및 정제를 방해할 것이라고 예상되어 왔기 때문이다.
본 발명은 추가로
(a) 상기 방법에 따라 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식 IV의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식 V의 화합물을 화학식 R'SO2X (여기서, R'은 술폰산 잔기이고, X는 이탈기임)의 술포닐화제와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;
(d) 실릴 보호기를 제거하여 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 술포닐옥시기를 치환하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계; 및
(f) 화학식 VIII의 화합물을 암모니아 또는 암모늄 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 화학식 IX의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006058761007-PCT00019
Figure 112006058761007-PCT00020
Figure 112006058761007-PCT00021
Figure 112006058761007-PCT00022
Figure 112006058761007-PCT00023
식 중, R, R1, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고,
P는 실릴 보호기이고,
R'은 술폰산 잔기이다.
바람직하게는, 상기 방법은 화학식 V, VI, VII 및 VIII의 화합물의 단리 없이 수행된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다.
<화학식 V>
Figure 112006058761007-PCT00024
식 중, R, R1, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고,
P는 실릴 보호기이다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
<화학식 VI>
Figure 112006058761007-PCT00025
식 중, R, R1, n, m, P 및 R'은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
화학식 I 내지 IX의 화합물에서, 각각의 R 및 R1기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로겐; 할로-C1-C6알킬; 히드록시; C1-C6알콕시; 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시 및 NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -CONR5R6이며, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임)으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬; 아릴-C1-C6알킬 (여기서, 아릴 고리는 C1-C6알킬, 할로겐, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임); 아릴-C1-C6알콕시 (여기서, 아릴 고리는 C1-C6알킬, 할로겐, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임); -NO2; NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임)이거나, 또는 인접한 2개의 R기들 또는 인접한 2개의 R1기들이 함께 -O-CH2-O-라디칼을 형성하고; n 및 m은 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 5이다.
용어 "알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
용어 "알콕시"는 "알킬-O-"를 의미하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미한다.
적합하게는, R 및 R1기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시 및 C1-C6알콕시로부터 선택된다. 바람직하게는, R은 메톡시 또는 에톡시, 더 바람직하게는 에톡시이다.
바람직하게는, n은 1 또는 2, 더 바람직하게는 1이다.
바람직하게는, m은 0 또는 1, 더 바람직하게는 0이다.
특히 바람직한 실시양태에서, n은 1이고, m은 0이고, R은 페닐 고리의 2-위치에서의 에톡시이다.
단계 1
본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 광학적 활성 화합물의 존재하에 산화제로 비대칭 에폭시화시켜 화학식 II의 (R,R) 거울상이성질체를 수득하는 것으로 시작한다.
화학식 I의 화합물의 비대칭 에폭시화는 광학적 활성 화합물의 존재하에 산화제로 달성된다. 산화제 및 광학적 활성 화합물의 정확한 특성은 이들이 올레핀을 비대칭 방식으로 에폭시화시켜 화학식 II의 화합물의 (R,R) 거울상이성질체를 수득할 수 있다면 중요하지 않다. 산화제는 그 자체로 광학적 활성일 수 있으며, 이 경우에 별도의 광학적 활성 화합물을 제공할 필요가 없다.
적합한 산화제의 예에는 히드로퍼옥시드, 예컨대 t-부틸 히드로퍼옥시드, 쿠멘 히드로퍼옥시드, α,α-디메틸헵틸 히드로퍼옥시드, 비스 디이소부틸-2,5-디히드로퍼옥시드, 1-메틸시클로헥실 히드로퍼옥시드, 또는 시클로헥실 히드로퍼옥시드, 또는 디옥시란, 특히 문헌 [Yian Shi et al, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224-11235]에 기재된 유형의 키랄 디옥시란이 포함된다. 키랄 디옥시란의 경우에, 디옥시란이 그 자체로 키랄이기 때문에 별도의 광학적 활성 화합물의 제공이 필요 없다.
적합한 광학적 활성 화합물의 예에는 광학적 활성 유기산의 염 및 에스테르, 특히 타르타르산 에스테르가 포함된다. 광학적 활성 화합물의 특히 바람직한 예가 (-)-디이소프로필 타르트레이트이다.
반응은 추가 제제의 존재하에 임의로 수행될 수 있으며, 이것의 예에는 티탄 알콕시드, 예컨대 티탄 메톡시드, 에톡시드, n-프로폭시드, 이소프로폭시드, n-, s-, i-, 또는 t-부톡시드가 포함된다. 티탄 이소프로폭시드가 바람직하다.
비대칭 에폭시화가 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 5974-5976 ("Sharpless asymmetric epoxidation")]에 기재된 조건하에 수행되는 것이 특히 바람직하며, 여기서 산화제는 t-부틸 히드로퍼옥시드이고, 광학적 활성 화합물은 (-)-디이소프로필 타르트레이트이고, 반응은 티탄 이소프로폭시드의 존재하에 수행된다. 공정에 대한 추가 정보는 미국 특허 제4,471,130호 및 문헌 [K. B. Sharpless et al, J. Am. Chem. Soc. 1987, 110, 5765-5780]에서 알 수 있다.
반응은 보통 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 상기 용매의 특성은 용매가 반응에 불활성이고, 반응물을 적어도 어느 정도 용해할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 용매의 예에는 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄, 노난, 또는 데칸, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄, 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 용매가 메틸렌 클로라이드 및 지방족 탄화수소의 혼합물인 것이 바람직하다.
반응 온도는 각종 인자, 예컨대 제제 및 용매의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 -50 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 0 ℃이다.
반응 시간은 각종 인자, 예컨대 제제, 용매 및 온도의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 10분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 12시간, 더 바람직하게는 1 내지 6시간이다.
반응은 바람직하게는 무수 조건하에 수행된다. 분자 체는 바람직하게는 반응 혼합물에 존재하여 존재하는 임의의 물을 흡수한다.
반응 완료 후에, 켄칭제는 존재하는 임의의 과량의 산화제의 켄칭을 위해 전형적으로 첨가된다. 켄칭제의 특성은 대부분의 통상적 켄칭제가 비효과적이거나 또는 생성물이 그의 존재하에 불안정하기 때문에 중요하다. 바람직한 켄칭제는 (C1-C6)알킬 포스파이트, 예컨대 트리메틸 포스파이트 및 트리에틸 포스파이트이다. 트리에틸 포스파이트가 특히 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 반응 혼합물로부터 단리되지 않는다. 오히려, 화학식 II의 화합물 및 켄칭제를 함유한 반응 혼합물은 다음 단계에서 화학식 III의 화합물과 직접적으로 반응된다.
단계 2
다음 단계에서, 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.
염기의 특성은 상기 염기가 염기로서 작용할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 염기의 예에는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐 및 수산화세슘, 테트라(C1-C6)알킬암모늄 수산화물, 예컨대 테트라메틸암모늄 수산화물 및 테트라에틸암모늄 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐 및 탄산세슘, 및 유기 아민, 예컨대 트리메틸아민 및 트리에틸아민이 포함된다. 알칼리 금속 수산화물이 바람직하고, 수산화나트륨이 특히 바람직하다.
반응은 보통 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 상기 용매의 특성은 용매가 반응에 불활성이고, 반응물을 적어도 어느 정도 용해할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 용매의 예에는 물, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, DMA, 및 NMP, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 디메톡시에탄 및 이들의 혼합물이 포함된다. 용매가 메틸렌 클로라이드 및 물의 2상 혼합물인 것이 바람직하다.
반응은 바람직하게는 상 이동 촉매의 존재하에 수행되며, 상기 상 이동 촉매의 기능은 염기성 음이온, 예컨대 히드록시드 이온을 유기 층으로 이동시키는 것이다. 적합한 상 이동 촉매의 예에는 테트라(C1-C6)알킬암모늄 및 벤질트리(C1-C6)알킬암모늄 염, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드가 포함된다. 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 각종 인자, 예컨대 제제, 염기 및 용매의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 실온 내지 80 ℃, 더 바람직하게는 35 ℃ 내지 70 ℃이다.
반응 시간은 각종 인자, 예컨대 제제, 용매 및 온도의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 10분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 12시간, 더 바람직하게는 1 내지 6시간이다.
반응의 완료 후에, 화학식 IV의 화합물을 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리한다. 예를 들어, 화합물은 유기 용매로 추출할 수 있고, 유기층을 수용액, 예컨대 물, 수산화나트륨 또는 염화나트륨으로 세척하여 존재하는 임의의 이온성 종을 제거하고, 임의의 고형물을 여과 제거하고, 용매를 농축 제거할 수 있다. 생성물을 통상적 방법, 예컨대 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
단계 3
이 단계에서, 화학식 IV의 아릴 에테르를 실릴화시켜 화학식 V의 화합물을 제조한다. 전환은 염기의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 달성된다.
이 단계에서 부착되는 실릴 보호기 P의 정확한 특성은 상기 실릴 보호기 P가 히드록실기를 일반적으로 보호할 수 있다면 본 발명에 중요하지 않다. 바람직하게는, 실릴 보호기는 2급 히드록실기의 존재하에 1급 히드록실기를 보호할 수 있다. 적합한 실릴기의 예에는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 tert-부틸디페닐실릴기가 포함되며, 이들 중에 트리메틸실릴기가 바람직하다.
실릴화제는 전형적으로 실릴 할라이드, 바람직하게는 클로라이드이다.
염기의 특성은 상기 염기가 염기로서 작용할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 염기의 예에는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐 및 수산화세슘, 테트라(C1-C6)알킬암모늄 수산화물, 예컨대 테트라메틸암모늄 수산화물 및 테트라에틸암모늄 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐 및 탄산세슘, 및 유기 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 메틸디에틸아민, 디메틸에틸아민, 트리 n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 및 고급 트리알킬아민, 피콜린, 루티딘, 및 콜리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘 (론자 피리딘), 2,6-디-t-부틸피리딘, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 및 알킬 퀴놀린 및 이소퀴놀린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 및 이들 화합물의 고급 알킬 유사체가 포함된다. 유기 아민이 바람직하고, 트리에틸아민이 특히 바람직하다.
반응은 보통 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 상기 용매의 특성은 용매가 반응에 불활성이고, 반응물을 적어도 어느 정도 용해할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 용매의 예에는 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄 및 디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 용매가 할로겐화된 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드인 것이 바람직하다.
반응 온도는 각종 인자, 예컨대 실릴화제, 염기 및 용매의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 -78 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 -10 ℃이다.
반응 시간은 각종 인자, 예컨대 제제, 용매 및 온도의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 5분 내지 2시간, 바람직하게는 10분 내지 1시간이다.
화학식 V의 화합물은 신규하고, 따라서 본 발명의 부분을 형성한다.
화학식 V의 화합물은 반응 혼합물로부터 보통 단리된다. 오히려, 화학식 V의 화합물을 함유한 용액은 다음 단계에서 술포닐화제와 직접적으로 반응된다.
단계 4
이 단계에서 화학식 V의 실릴-보호 화합물을 술포닐화시켜 화학식 VI의 화합물을 제조한다. 이 전환은 화학식 V의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R'SO2X의 술포닐화제와 반응시킴으로써 달성된다.
술포닐화제의 특성은 상기 술포닐화제가 히드록시기를 술포닐화하기 위해 일반적으로 사용될 수 있다면 본 발명에 특별히 중요하지는 않다. 술폰산 잔기 R'의 예에는 (C1-C6)알킬기, 할로-(C1-C6)알킬기 및 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐기가 포함되며, 바람직한 예에는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 페닐 및 p-톨릴이 포함된다. 이탈기 X의 예에는 할로겐 원자 및 화학식 R'O의 술포닐옥시기 (여기서, R'은 상기 언급한 술폰산 잔기 중 하나임)가 포함되며, 할로겐 원자가 바람직하다. 술포닐화제의 바람직한 예에는 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술폰산 무수물이 포함되며, 메탄술포닐 클로라이드가 특히 바람직하다.
염기의 특성은 상기 염기가 염기로서 작용할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 염기의 예에는 유기 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 메틸디에틸아민, 디메틸에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 및 고급 트리알킬아민, 피콜린, 루티딘, 및 콜리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘 (론자 피리딘), 2,6-디-t-부틸피리딘, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 및 알킬 퀴놀린 및 이소퀴놀린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 및 이들 화합물의 고급 알킬 유사체가 포함되며, 트리에틸아민이 특히 바람직하다.
반응은 보통 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 상기 용매의 특성은 용매가 반응에 불활성이고, 반응물을 적어도 어느 정도 용해할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 용매의 예에는 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, DMA, 및 NMP, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄 및 디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 용매가 할로겐화된 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드인 것이 바람직하다.
반응 온도는 각종 인자, 예컨대 술포닐화제, 염기 및 용매의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 -78 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 -10 ℃이다.
반응 시간은 각종 인자, 예컨대 제제, 용매 및 온도의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 5분 내지 2시간, 바람직하게는 10분 내지 1시간이다.
화학식 VI의 화합물은 신규하고, 따라서 본 발명의 부분을 형성한다.
화학식 VI의 화합물은 반응 혼합물로부터 단리되지 않는다. 오히려, 화학식 VI의 화합물을 함유한 용액은 다음 단계에서 탈보호제와 직접적으로 반응된다.
단계 5
이 단계에서, 실릴 보호기를 제거하여 화학식 VII의 화합물을 제조한다. 이 단계는 탈보호제와 반응시켜 달성된다.
이 단계에서, 탈보호제의 정확한 특성은 상기 탈보호제가 히드록실기로부터 실릴 보호기를 제거하기 위해 일반적으로 사용될 수 있다면 중요하지 않다. 적합한 탈보호제의 예에는 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 아세트산, 및 플루오르화물 이온원, 예컨대 플루오르화칼륨 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오르화물이 포함된다. 산이 바람직하고, 염산이 특히 바람직하다.
반응은 보통 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 상기 용매의 특성은 용매가 반응에 불활성이고, 반응물을 적어도 어느 정도 용해할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 용매의 예에는 물, 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄 및 디옥산, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 용매가 할로겐화된 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드, 및 물의 2상 혼합물인 것이 바람직하다.
반응 온도는 각종 인자, 예컨대 탈보호제, 염기 및 용매의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 0 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 각종 인자, 예컨대 제제, 용매 및 온도의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 2 내지 48시간, 바람직하게는 6 내지 24시간, 더 바람직하게는 8 내지 16시간이다.
반응 완료 후에, 화학식 VII의 화합물을 함유한 용액은 통상적 방법에 의해 후처리될 수 있다. 예를 들어, 용액은 존재하는 임의의 이온성 종을 제거하기 위해 수용액, 예컨대 물, 중탄산나트륨 또는 염화나트륨으로 세척하거나 또는 임의의 고형물을 여과 제거할 수 있다. 그러나, 화학식 VII의 화합물은 용액으로부터 단리되지 않는다. 오히려, 화학식 VII의 화합물을 함유한 용액은 다음 단계에서 즉시 반응되어 술포닐옥시기를 치환한다.
단계 6
이 단계에서, 화학식 VII의 화합물은 술포닐옥시기를 분자내 치환시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시킨다. 이는 바람직하게는 화학식 VII의 화합물을 염기와 반응시켜 달성된다.
염기의 특성은 상기 염기가 염기로서 작용할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 염기의 예에는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐 및 수산화세슘, 테트라(C1-C6)알킬암모늄 수산화물, 예컨대 테트라메틸암모늄 수산화물 및 테트라에틸암모늄 수산화물, 및 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐 및 탄산세슘이 포함된다. 알칼리 금속 수산화물이 바람직하고, 수산화나트륨이 특히 바람직하다.
반응은 보통 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 상기 용매의 특성은 용매가 반응에 불활성이고, 반응물을 적어도 어느 정도 용해할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 용매의 예에는 물, 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄, 에테르, 예컨대 디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 용매가 메틸렌 클로라이드 및 물의 2상 혼합물인 것이 바람직하다.
반응은 바람직하게는 상 이동 촉매의 존재하에 수행되며, 상기 상 이동 촉매의 기능은 염기성 음이온, 예컨대 히드록시드 이온을 유기 층으로 이동시키는 것이다. 적합한 상 이동 촉매의 예에는 테트라(C1-C6)알킬암모늄 및 벤질트리(C1-C6)알킬암모늄 염, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드가 포함된다. 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 각종 인자, 예컨대 제제, 염기 및 용매의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃, 더 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 각종 인자, 예컨대 제제, 용매 및 온도의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 5분 내지 12시간, 바람직하게는 10분 내지 6시간, 더 바람직하게는 30분 내지 3시간이다.
반응의 완료 후에, 화학식 VIII의 화합물을 함유하는 용액을 통상적 방법에 의해 후처리할 수 있다. 예를 들어, 용액은 존재하는 임의의 이온성 종을 제거하기 위해 수용액, 예컨대 물 또는 염화나트륨으로 세척하거나, 임의의 고형물을 여과 제거하거나, 또는 또다른 적합한 용매 (이것의 예는 상기에 나타나 있음)에 재용해할 수 있다. 그러나, 화학식 VIII의 화합물은 용액으로부터 단리되지 않는다. 오히려, 화학식 VIII의 화합물을 함유한 용액은 다음 단계에서 암모니아 또는 암모늄 화합물과 즉시 반응된다.
단계 7
이 단계에서, 화학식 VIII의 에폭시드를 암모니아 또는 암모늄 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제조한다.
전환은 반응 암모니아와 반응시켜 달성되며, 상기 암모니아의 정확한 공급원은 특별히 중요하지는 않다. 암모니아는 기체 암모니아 또는 용매 (예컨대, 물, 메탄올 또는 에탄올)에 용해된 암모니아일 수 있다. 달리, 암모니아는 암모늄 염 (예컨대, 암모늄 클로라이드 또는 암모늄 아세테이트)을 염기 (이것의 예는 단계 2 및 6에 나타나 있음)와 반응시켜 계내에서 생성될 수 있다.
반응은 보통 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 상기 용매의 특성은 용매가 반응에 불활성이고, 반응물을 적어도 어느 정도 용해할 수 있다면 특별히 중요하지는 않다. 적합한 용매의 예에는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, DMA, 및 NMP, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대 디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 용매가 알콜, 특히 메탄올인 것이 바람직하다.
반응 온도는 각종 인자, 예컨대 제제 및 용매의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 30 ℃ 내지 50 ℃이다.
반응 시간은 각종 인자, 예컨대 제제, 용매 및 온도의 특성에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 10분 내지 12시간, 바람직하게는 30분 내지 6시간, 더 바람직하게는 2 내지 4시간이다.
반응 완료 후에, 화학식 IX의 화합물은 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리한다. 예를 들어, 화합물은 유기 용매로 추출하고, 용매를 농축 제거할 수 있다. 화합물을 산, 예컨대 염산의 첨가에 의해 산 부가 염으로서 물에 추출하고, 염기, 예컨대 수산화나트륨의 첨가에 의해 중화시키고, 이어서 유기 용매로 추출하고, 용매를 농축 제거할 수 있다. 생성물을 통상적 방법, 예컨대 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
본 발명의 방법을 이제 하기 실시예에 참고로 추가로 기재할 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하려는 의도이지 그의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1. (2R,3R)-2,3-에폭시-3- 페닐프로판올
Figure 112006058761007-PCT00026
신나밀 알콜 (150 g), 분말화된 4A 분자 체 (60 g), 및 D-디이소프로필 타르트레이트 (39.3 g)를 메틸렌 클로라이드 (2.25 L)와 교반하고, 혼합물을 -15 내지 -20 ℃로 냉각시켰다. Ti(OiPr)4 (33.2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -20 내지 -25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이소옥탄 중의 t-부틸히드로퍼옥시드의 무수 용액 (500 mL, 4.47 M, 0.1% 미만의 KF)을 1시간 초과의 기간에 걸쳐 -20 ℃ 미만의 온도로 유지하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 3시간 동안 약 -20 ℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 때에, 트리에틸포스파이트 (210 mL)를 +20 ℃ 미만의 온도로 유지하는 냉각과 함께 서서히 첨가하였다. 혼합물을 이어서 셀라이트(Celite)(상표명) 상에서 여과하여 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
실시예 2. (2R,3S)-3-(2- 에톡시페녹시 )-2-히드록시-3- 페닐프로판올
Figure 112006058761007-PCT00027
수산화나트륨 (49.2 g), 테트라 n-부틸암모늄 클로라이드 (15.5 g), 및 2-에톡시페놀 (169.9 g)을 물 (1080 mL)에 용해하였다. 실시예 1로부터의 (2R,3R)-2,3-에폭시-3-페닐프로판올의 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 40 ℃의 내부 온도로 가열하고, 메틸렌 클로라이드를 증류시켰다. 내부 온도를 65 ℃로 점진적으로 증가시키며, 메틸렌 클로라이드를 증류시키고, 메틸렌 클로라이드 제거의 완료 후에 3시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 30 ℃로 냉각시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르 (1.5 L)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 제거하였다. 유기층을 1 M NaOH (2 x 1 L), 물 (1 L) 및 NaCl 포화 수용액 (1 L)으로 세척하였다. KF가 약 0.9%가 될 때까지 유기 용액을 딘-스탁 (Dean-Stark) 트랩으로 환류시킴으로서 건조시켰다. 고온 용액은 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (950 mL)를 여액으로부터 증류시키고, 이소옥탄 (200 mL)을 첨가하였다. 추가 200 mL의 용매를 증류시켰다. 이소옥탄 (200 mL)을 첨가하고, 결정이 형성되기 시작될 때까지 용액을 냉각시켰다. 결정화가 일단 시작되면, 이소옥탄 (700 mL)을 약 1시간에 걸쳐 3부로 나누어서 첨가하였 다. 슬러리를 15분 동안 교반하고, 이어서 -20 ℃로 냉각시키고, -20 ℃에서 1시간 동안 두었다. 모액을 스틱 필터로 제거하고, 고형물을 이소옥탄 (500 mL)으로 세척하였다. 세척물을 스틱 필터로 제거하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (300 mL)를 고형물에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 고형물을 용해하였다. 용액을 약 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 이소옥탄 (400 mL)을 약 30분에 걸쳐 50 mL 부로 첨가하였다. 슬러리를 이어서 -15 ℃로 서서히 냉각시켰다. 슬러리를 -15 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 결정을 이소옥탄 (300 mL)으로 세척하고, 이어서 질소압 상에서 건조시켜 표제 화합물 206 g을 수득하였다. 이 물질을 97% 거울상이성질체 과량에서 분석하였다.
키랄 HPLC 분석:
칼럼: 키라셀(Chiracel) OD-H
이동상 90:10 헥산:이소프로판올
유속 1 mL/분
검출기 215 nm
운행 시간 20분
체류 시간
(2S,3R)-3-(2-에톡시페녹시)-2-히드록시-3-페닐프로판올 8.7분
(2R,3S)-3-(2-에톡시페녹시)-2-히드록시-3-페닐프로판올 10.8분
융점(mp) 91.9 내지 93.4 ℃
Figure 112006058761007-PCT00028
실시예 3 및 4
Figure 112006058761007-PCT00029
실시예 3. (2R,3S)-3-(2- 에톡시페녹시 )-2- 메실옥시 -3- 페닐 -1-히드록시프로판
(2R,3S)-3-(2-에톡시페녹시)-2-히드록시-3-페닐프로판올 (40.00 g) 및 트리에틸아민 (23.4 mL)을 메틸렌 클로라이드 (400 mL)에 용해하고, 용액을 약 -20 ℃ 로 냉각시켰다. CH2Cl2 (28 mL) 중의 트리메틸실릴 클로라이드 (18.7 mL)의 용액을 내부 온도 -15 ℃ 미만으로 유지하며 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 약 15분 동안 -15 ℃ 미만에서 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (13.2 mL)를 -20 내지 -15 ℃의 온도로 유지하며 용액에 첨가한 후에, 이어서 포트 온도를 -20 내지 -15 ℃로 다시 유지하며 트리에틸아민 (19.5 mL)을 첨가하였다. 트리에틸아민 첨가 완료 후에 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 염산 (1 M, 140.6 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 용액을 5% (w/v) 중탄산나트륨 수용액 (131 mL)으로 세척하였다. 수상을 분리하여 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
실시예 4. (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(2- 에톡시페녹시 )-3- 페닐프로판
수산화나트륨 (25 g), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 (1.92 g), 및 물 (100 mL)을 고형물이 용해될 때까지 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 중에 실시예 3으로부터의 (2R,3S)-3-(2-에톡시페녹시)-2-메실옥시-3-페닐-1-히드록시프로판의 용액을 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 고속으로 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (76 mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 진공하에 60 mL로 농축하였다. 메탄올 (300 mL)을 첨가하고, 용액을 60 mL로 농축하였다. 메탄올 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 용적 60 mL로 증류시켜 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
실시예 5. (2S,3S)-3-(2- 에톡시페녹시 )-2-히드록시-3- 페닐프로필아민
Figure 112006058761007-PCT00030
실시예 4로부터의 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(2-에톡시페녹시)-3-페닐프로판, 메탄올 (280 mL), 및 진한 수산화암모늄 (450 mL)의 용액을 자기 교반기를 장착한 1 L 프레숴 플라스크에 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고, 40 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (340 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 용적 450 mL로 증류시켰다. 메틸렌 클로라이드 (250 mL)를 생성물 용액에 재첨가하였다. 유기상을 물 (375 mL)로 세척하고, 수상을 메틸렌 클로라이드 (150 mL)로 추출하고, 메틸렌 클로라이드 용액을 합하였다. 염산 (0.5 M, 375 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 이어서 정치시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물 (375 mL)로 세척하였다. 수상을 합하고, 메틸렌 클로라이드 (70 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 (220 mL)를 첨가하고, 이어서 pH가 12 초과될 때까지 50% NaOH 용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 고형물로 증류시켰다. 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)를 첨가하고, 증류시켰다. 에틸 아세테이트 (116 mL) 및 헵탄 (116 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 급속한 교반과 함께 20 내지 25 ℃로 서서히 냉각시켰다. 슬러리 의 온도가 20 내지 25 ℃에 도달하는 때에, 헵탄 (116 mL)을 첨가하고, 슬러리를 -15 ℃로 냉각시키고, 15 ℃에서 1시간 동안 두었다. 고형물을 여과하고, 질소압 상에서 건조시켜 표제 화합물 25 g을 수득하였다.
Figure 112006058761007-PCT00031

Claims (15)

  1. (a) 하기 화학식 I의 화합물을 광학적 활성 화합물의 존재하에 산화제로 비대칭 에폭시화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 이어서, 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하며, 화학식 II의 화합물의 단리 없이 수행하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006058761007-PCT00032
    <화학식 II>
    Figure 112006058761007-PCT00033
    <화학식 III>
    Figure 112006058761007-PCT00034
    <화학식 IV>
    Figure 112006058761007-PCT00035
    식 중, n 및 m은 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 5이고;
    각각의 R 및 R1기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로겐; 할로-C1-C6알킬; 히드록시; C1-C6알콕시; 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시 및 NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -CONR5R6이며, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임)으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬; 아릴-C1-C6알킬 (여기서, 아릴 고리는 C1-C6알킬, 할로겐, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임); 아릴-C1-C6알콕시 (여기서, 아릴 고리는 C1-C6알킬, 할로겐, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임); -NO2; NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임)이거나, 또는 인접한 2개의 R기들 또는 인접한 2개의 R1기들이 함께 -O-CH2-O-라디칼을 형성한다.
  2. (a) 제1항의 방법에 따라 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 IV의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식 V의 화합물을 화학식 R'SO2X (여기서, R'은 술폰산 잔기이고, X는 이탈기임)의 술포닐화제와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 실릴 보호기를 제거하여 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계;
    (e) 술포닐옥시기를 치환하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (f) 화학식 VIII의 화합물을 암모니아 또는 암모늄 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 화학식 IX의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112006058761007-PCT00036
    <화학식 VI>
    Figure 112006058761007-PCT00037
    <화학식 VII>
    Figure 112006058761007-PCT00038
    <화학식 VIII>
    Figure 112006058761007-PCT00039
    <화학식 IX>
    Figure 112006058761007-PCT00040
    식 중, R, R1, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고,
    P는 실릴 보호기이고,
    R'은 술폰산 잔기이다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 V, VI, VII 및 VIII의 화합물의 단리 없이 수행하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 에톡시인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, m이 0인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, R이 페닐 고리의 2-위치에서의 에톡시인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 사용하는 산화제가 히드로퍼옥시드인 방법.
  8. 제9항에 있어서, 단계 (a)에서 사용하는 산화제가 t-부틸 히드로퍼옥시드인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 사용하는 광학적 활성 화합물이 (-)-디이소프로필 타르트레이트인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (a)를 티탄 이소프로폭시드의 존재하에 수행하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 완료 후에, 존재하는 임의의 과량의 산화제를 켄칭시키기 위해 켄칭제를 첨가하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 켄칭제가 트리에틸 포스파이트인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (b)를 상 이동 조건하에 수행하는 방법.
  14. 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112006058761007-PCT00041
    식 중, R, R1, n 및 m은 제1항에 정의된 바와 같고,
    P는 실릴 보호기이다.
  15. 하기 화학식 VI의 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure 112006058761007-PCT00042
    식 중, R, R1, n 및 m은 제1항에 정의된 바와 같고,
    P 및 R'은 제2항에 정의된 바와 같다.
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