TW200922916A - Method for the preparation of aryl ethers and intermediates thereof - Google Patents

Description

200922916 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種用於製備特定芳基社改良方法。本 發明亦關於該方法中有用的中間體，及用於製備該等中間 體之方法。 【先前技術】 美國專利案4,229,449揭示式（a)之化合物

其中 η及nl獨立地為1、2或3 ; 每個尺及R!基團’可能相同或不同，其係氫、鹵素、齒基 -Ci-C6烧基、羥基、C〗-C6烧氧基、視情況經取代之^^^^烷 基、視情況經取代之方基-C1 - C6烧基、視情泥經取代之芳基 -(^-(^烷氧基、-N〇2、NR5R6，其中R5及R6獨立地為氫或 C 1 -C6烧基’或兩個相鄰R基或兩個相鄰h基一起形成 -0-CH2-0-基； R2為氫、視情況經取代之Ci-Ci2烧基，或芳基院基； 每個R3及R4基團’可能相同或不同，其係氫、視情況經 取代之CVC6烧基、C2-C4烯基、G-C4炔基、視情況經取代 之芳基-CrC4烷基、視情況經取代之C3_C7環烷基，或結合 於氮原子的R3及R4，其形成五元或六元、飽和或不飽和、 136681.doc 200922916 其它屬於Ο、S及 視情況經取代之雜單環基，其視情況含有 N類的雜原子； 或一起形成-CH2-CH2-基的心及R4 ; 或其醫藥學上可接受的鹽。 該等化合物揭示了其擁有抗抑鬱活性。 詳言之，美國專利案4,229,4竹揭示化合物： 2_[α-(2-乙氧基苯氧基）苄基]嗎啉：

及其醫藥學上可接受的鹽，其擁有抗㈣特性。該化合物 亦稱為瑞波西；;丁（reb〇xetine)。 瑞波西、;T的作用不像大多數抗抑營劑那樣。不像三環抗 抑營劑’及甚至有選擇的血清素再吸收抑制劑⑻叫，瑞 波西、;丁在8-OH-DPAT降低體溫的測試中無效，指示瑞波西 丁不疋 SSRI。參見 Bnan E Le〇nard，"N〇radrenaline in 以士 models of depression." European-Neuropsychopharmacol, 7 卷，1 PP· Sn-6及S71-3(1997年，四月），其全文以引用的 方式併入本文中，瑞波西汀係有選擇的降腎上腺素再吸收 抑制劑，僅具有邊緣企清素及沒有多巴胺再吸收抑制活 性。瑞波西汀在不同的動物模型中顯示不具有抗膽鹼結合 ’舌性’且幾乎完全沒有單胺氧化酶（MAO)抑制活性。 許夕有機化合物存在於光學活性形式中，意即，其具有 136681.doc 200922916 旋轉平面極化光平面的能力。在描述一種光學活性化合物 中月丨』綴R及S用作為表示分子的關於其掌性中心的絕對組 態°前綴D及L ’或（+)或’表示經由化合物的平面極化光 的旋轉記號，L或（-)意謂化合物係左旋的。相反，前綴為D 或（+)的化合物係右旋的。用於絕對立體化學的術語及用於 對掌異構體的旋轉的術語之間不相關。因此D_乳酸與（_)_ 乳酸相同’且L-乳酸與（+)_乳酸相同。對於一種給定的化學 結構’每一對對掌異構體係相同的除非他們係彼此的非重 豐鏡像。特殊的立體異構體亦可能被稱為對掌異構體，且 該異構體的混合物常稱為對掌異構體或外消旋混合物。 S兩個草性中心存在於一個分子中時，有四種可能的立 體異構體：（R，R)、（S，S)、（R，S)及（S，R)。其中（R,R)及（S，S) 為一對對掌異構體（彼此的鏡像）的實例，其就像其它對掌異 構體對那樣通常共用化學特性及熔點。但是（R,R)及（s，s)的 鏡像不會疊加在（R，S)及（S，R)上。該關係稱為非對掌異構 的，且（S,S)分子係（R，s)分子的非對掌異構體，反之，（R,R) 分子係（S，R)分子的非對掌異構體。 化學上’瑞波西汀具有兩個掌性中心且，因此，作為非 對掌異構體的兩對對掌異構體對而存在，（R,R)及（s，s)對掌 異構體對及（R，S)及（S，R)對掌異構體對。當前，瑞波西汀僅 作為對掌異構體的（以1:丨比例的（R，R)及（s，s))外消旋混合 物有市售，且文中提到的屬名”瑞波西汀"涉及到該對掌異 構體或外消旋混合物。瑞波西汀以edr〇NAXtM、 PROLIFTTM、VESTRA™及NOREBOX™的商標出售。 136681.doc 200922916 現已知（參見wo 01/01973,其全文以引用的方式併入本 文中）瑞波西汀的（s，s)_對掌異構體擁有降腎上腺素再吸收 對於血清素再吸收極大改良的選擇性。因此wo 〇1/01973 揭示-種降腎上腺素的有選擇的抑制再吸收的方法，該方 法包含向個體投於治療有效劑量之組合物的步驟，該組合 物包含具有血清素（Ki)/降腎上腺素（Ki)的醫藥選擇性至少 、力為5000的化合物。該文獻進一步揭示許多的（s，s)_瑞波西 的’斤穎用途，包括（S，S)-瑞波西汀在慢性疼痛、周邊神經 病、失禁（包括塵抑性失帛、真正的壓抑性失禁，及混合失 禁）、肌肉纖維疼痛及#它身長形#奈亂及偏頭痛的治㈣ 的用途。 美國專利案 5，G68,433及 5,391，735，以及GB-A.2162517， 揭不用於製備單一非對掌異構體之式（VIb)之化合物的過 程及中間體：

”中R係C^c：6烷氧基或三鹵曱基。揭示此等非對掌異構體 用作製備包括瑞波西；丁的式（A)之化合物的中間體。但是在 此等專利及美國專利案4,229,449中揭示的過程當在工業規 模上進行時效率低且提供式（A)之化合物的低的總產率。另 外該過程需要使用昂貴的試劑且需要顯著的生產時間。因 而，使用此等專利中揭示的過程來工業規模的製備式（A)之 化合物不經濟。 136681.doc 200922916 WO 00/39072提供一種製備式Vila之胺的方法：

VHa 其包含： a)氧化視情況經取代的反-苯丙烯醇以得到式la之中間體 環氧化物：

b)將該環氧化物與視情況經取代的苯酚反應以得到式Ila

(Ri)nl c)將該二醇與矽烷化試劑反應以得到式Ilia之醇：

其中P係矽烷交聯基； d)將式Ilia之醇與磺酸之反應性衍生物反應以得到式IVa 之化合物： 136681 .doc 10 200922916

IVa 其中113係績酸之殘基； e)自式IVa之化合物中移除P以得到式Va之醇：

Va f)替換磺醯基氧基以得到式Via之環氧化物：

Via ί 且 g) 將該環氧化物與氨反應以得到式Vila之化合物。 WO 00/39072亦提供用於自上述胺來製備外消旋瑞波西 汀之方法，其包含： h) 將式Vila之化合物： 136681.doc 11 200922916

(K-l)nl 與式H00CCH2L2羧酸或其反應性衍生物反應，其中L係脫 離基，以得到式Villa之胺：

i)式Villa之化合物反應以得到式IXa之化合物：

〇 IXa 及 j)還原IXa之化合物以得到下式之相應化合物：

在上式中，R、R]、η及nl如上面提到的美國專利案 4,229,449中所定義。 上述公開案全部揭示生產瑞波西汀及呈（R，R)-及（S，S)-對 136681 .doc -12- 200922916 旱異構體外消旋混合物形式的相關化合物之方法。需要進 一步分解步驟來分離更有效的（s，s)·對掌異構體。 (S，S)_瑞波西汀之另—種合成在GB-A-2丨67407中描述。該 =獻揭示自掌性苯基縮水甘油酸出發的（s，s)_瑞波西j之 掌性合成。但是，不存在苯基縮水甘油酸之適當的掌性合 成，所以莩性酸必須通過分離來製備，其效率不高。隨後 的還原至苯基縮水甘油係低產率的。在該步驟之後，在 GB-A-2167407中描述的合成與外消旋合成相⑽：如上所 述，該合成展示低選擇性及低產率及低效率。 將需要提供用於生產（S，S)_瑞波西汀中的（s，s)_芳基醚 (其避免生成不需要的（R，R)_對掌異構體且允許（s，s)_瑞波 西’丁更有效率的生成且較通過先前技術來合成的產率及純 度更高）的對掌體選擇合成。 吾人驚奇地發現根據本發明之新穎的合成允許對掌選擇 地、有效率地且以高產率及高純度生成用於（s斗瑞波西汀 合成中的中間體。 【發明内容】 之方法 本發明之一態樣係提供製備式（IV)之化合物

中 其

)m (R1

V 136681.doc 200922916 η及m獨立地為〇或自1至5的整數； 每個R及R1基團’可能相同或不同，其係鹵素；鹵基_C]_C6 烷基；羥基；C〗-<：6烷氧基；視情況經一或多個選自鹵素、 羥基、CVCe烷氧基、NR5R6的取代基取代的匚广。烷基，其 中R及R獨立地為氫或C|_c6烷基，或_c〇nR5R6，其中R5 及R6獨立地為氫或Cl_C0烷基；芳基_Ci_C6烷基，其中該芳 環視情況經一或多個選自C|_C6烷基、鹵素、鹵基_C〗_C6烷 基6、羥基、Cl-C6烷氧基及NR5R6的取代基取代，其中R5及 :獨立地為氫或Cl'C6烷基；芳基-Ci-C6烷氧基，其中該芳 環視情況經一或多個選自Ci_c6烷基、齒素、_基_。丨_c6烷 基/經基、Cl_C6院氧基及NR5R6的取代基取代，其中尺5及 R獨立地為氫或Cl_C6燒基；-N02 ; NR5R6，其中R5及R6獨 立地為盘式p h # - ^ 6烷基，或兩相鄰R基或兩相鄰Ri基一起形 成-〇-ch2-〇_ 基； 其包含： (a)將式（I)之化合物：

其中R1及m如上所定羞产， (1) 劑進行不對稱r 學活性化合物的存在下以氧> 不對私續氣化，以提供式⑼之化合物： Π

ΌΗ 13668l.doc -14- (II) 200922916 其中R1及m如上所定義，接著 (b)在鹼的存在下將式（II)之化合物與式（ΠΙ)之化合物反 應：

OH v (III) 其中R及η如上所定義； 其中該方法係不分離式（II)之化合物地進行。

吾人驚奇地發現不分離式（11)之化合物地依序進行步驟 (a)及（b)允許選擇對掌體地生產式（IV)之化合物且獲得高產 率及純度。此與預期認為必需自用於合成及處理中的試劑 分離出式（II)之化合物才能得到的結果相反：吾人預期此等 試劑的存在將干擾式（IV)之化合物的合成及純化。 本發明進一步提供一種製備式（ΙΧ)之化合物的方法：

i. 其中R、R1、η及Π1如上所定義，其包含： (a) 根據上述方法製備式（IV)之化合物； (b) 將式(IV)之化合物與矽烷化試劑反應以 化合物： V㈠之 136681.doc 200922916

H

OP (V) 其中R、R1、n及m如上所定義，且p係矽烷基保護基； (c)將式（V)之化合物與式r's〇2X之磺醯化試劑反應，其中 R係化、酸殘基且X係脫離基，以生成式（VI)之化合物：

殘基； i (d)除去矽烷基保護基以生成式（v⑴之化合物

(R1)m (VII) 其中R、R1、11及1!1如上所定義，且R，如上所定義； (e)替換磺醯基氧基以提供式（νπι)之化合物： 136681.doc 16 200922916

其中汉、汉1、η及m如上所定義；且 (f)將式（VIII)之化合物與氨或銨化合物反應以提供式 (IX)之化合物。 °玄方法較佳係不分離該等式（V)、（VI)、（VII)及（VIII)之 化合物地進行。 本么月之另一態樣係提供式（V)之化合物：

其中R、R1、η及m如上所定義，且P係矽烷基保護基。 本發明之另一態樣係提供式（VI)之化合物： R)

(R1)巾 Η

OP 其中R、Rl、η、m、Ρ及R1如上所定義。 136681.doc (VI) 200922916 【實施方式】 在式⑴之化合物到式（IX)之化合物中，每個R及R1基團， 可能相同或不同’其係鹵素；鹵基_Ci_C6烷基；羥基；Ci_C6 烷氧基；視情況經—或多個選自鹵素、羥基'G-C6烷氧基、 NR5R6的取代基取代的C,-C6烷基，其中R5及R6獨立地為氫 或C丨-C6烷基或_C〇NR5R6，其中R5&R6獨立地為氫或c丨 烧基，芳基C!-C0燒基，其中該芳環視情況經一或多個選自 (VC6烷基、_素、自基_Ci_c6烷基、羥基、^-仏烷氧基及 NR5R6的取代基取代，其中RjR6獨立地為氫或烷 基芳基c〗c0烧氧基，其中該芳環視情況經一或多個選自 Ci-C6烷基、齒素、_基·Ci_C6烷基、羥基、〇1_4烷氧基及 nr5r6的取代基取代’其中Rw獨立地為氫或烧 基卜N02; NR5R6,其中RW獨立地為氫或Ci_c6院基， 或兩個相鄰R基或兩個相鄰Rl基_起形成_〇_CH2_〇-基；且η 及m獨立地為〇或自1至5的整數。 術語"院基"意謂直鏈或支鏈的含有⑴個碳原子的飽和 烴基。 術語"_基烧基”意謂如上所定義之烧基，#經—或多個 齒原子取代。 術語"烷氧基"意謂"烷基，其中該烷基如上所定義。 術語''芳基”意謂苯基或萘基。 R及R1基團’其適當地可能係相同的或不同的，選自羥基 及C,销氧基。R較佳為f氧基或乙氧基佳為乙氧基。 η較佳為1或2 ’更佳為i。 136681.doc •18· 200922916 m較佳為〇或1 ’更佳為〇。 在尤其較佳實施例中， R係乙氧基。 步驟1 下以式⑴之化合物在光學活性化合物的存在 下與减劑的不對稱的環氧化開始，以得到式（Π)之化合物 之（R，R)對掌異構體。

式⑴之化合物的不對稱的環氧化係在光學活性化合物的 1 子在下使用氧化劑來獲得。氧化劑及光學活性化合物的精 特性並不重要，倘若其能夠以不對稱的方式達到稀煙的 %乳化以得到式⑼之化合物之（R，R)對掌異構體。氧化劑可 能其本身係具光學活性的，在彼等情況下不需要提供分離 的光學活性化合物。 / 1.. m為〇且在該笨環之2位置的 "適當的氧化劑包括諸如第三丁基氫過氧化物、異丙笨基 氫過氧化物、α.α-二甲基庚基氫過氧化物、雙二異丁基2 二氫過氧化物、丨_甲基環己基氫過氧化物，或環己基土氣過 氧化物，或二氧雜環丙烷（di〇xirane)、特別係別丨 J· Am」Chem. s〇c. 1997, 1 19, 1 1224_ll235描述之類型的掌 性二氧雜環丙烷。在掌性二氧雜環丙烷之情形中，因為二 氧雜環丙烷係其本身的掌性所以不需要提供分離的光學活 性化合物。 ' 、f當的光學活性化合物之實例包括光學活性有機酸的鹽 或醋’特別為酒石酸酯。光學活性化合物的尤其較佳實例 係酒石酸（_)_二異丙酯。 136681.doc .19- 200922916 該反應視情況可在其它試劑，例如包括諸如甲醇鈦、乙 醇鈦、正丙醇鈦、異丙醇欽'正、第二、異.或第三丁醇欽 之鈦醇鹽的存在下進行。異丙醇鈦較佳。

尤其較佳不對稱的環氧化在J. Am. Chem. Soc., 1980, ! 02, 5974-5976(”緩和的不對稱環氧化”）_描述的條件下進 行，其甲該氧化劑係第三丁基氫過氧化物、該光學活性化 。物係/酉石g夂㈠-一異丙酯且該反應在異丙醇鈦存在下進 行程序上的其它仏息可在美國專利案4,471，別及K B

Sharpless et al, J. Am. Chem. Soc. 1987, 1 ! 0, 5765-5780 t 找到。 該反應通常及較佳在溶劑存在下進行，其特性並不特別 重要’偶若其對該反應係情性的且至少在某種程度上能夠 溶解反應物。適當的溶劑之實例包括諸如戊院、己院、庚 院及辛院、壬烧，或癸烧之脂族煙、諸如笨、甲苯及二甲 苯之芳族煙、諸如二氣甲烧' 氯仿及二氯乙烧之函化 Μ、诸如甲基第三丁基_之料其混合物。溶劑較佳為二 氯曱烷及脂族烴之混合物。 反應溫度視諸如試劑的特性及溶劑之各種因素而定。但 是，通常自-5 0 °C至t、、田 α + 至丨皿’且較佳為-30°C至0。(：。 反應時間視諸如試杳，丨的杜认 戎Μ的特性、溶劑及溫度之 定。但是，通常自1〇八於s， 刀、里至24小時，較佳為自3 0分鐘至12 小時，且更佳為丨至6小時。 重主 反應較佳在無水條件下# 人私士 + 件下進仃。分子_較佳存在於反應混 δ物中來吸收任何存在的水。 13668l.doc -20- 200922916 在反應完成後，通常加入抑制劑以抑制任何存在的過量 氧化劑。抑制劑的特性係重要的，因為最習知的抑制劑係 無效的或產物在其存在下不穩定。較佳的抑制劑係諸如亞 磷酸三甲酯及亞磷酸三乙酯之亞磷酸（Ci_C6)烷酯。尤其較

佳為亞鱗酸二乙S旨D 式（II)之化合物不自反應混合物中分離。反而令包含弋 (II)之化合物及抑制劑的反應混合物在下—步驟中直接與 式（III)之化合物反應。 步驟2 在下一步驟中在鹼的存在下式（„)之化合物與式（Η〗）之 化合物反應。 負 鹼之特性並不特別重要，倘若其能夠用作鹼。適當鹼的 實例包括諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化铷 及氫氧化鉋之鹼金屬氫氧化物、諸如氫氧化四甲基胺及氫 氧化四乙基胺之氫氡化四（Cl-C6)烷基胺、諸如碳酸鋰、碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸铷及碳酸绝之鹼金屬碳酸鹽，及諸2 二曱胺及三乙胺之有機胺。較佳為鹼金屬氫氧化物且尤其 較佳為氫氧化納。 ' 該反應通常及較佳在溶劑存在下進行，其特性並不特別 重要，倘若其對反應係惰性的且至少纟某種程度上具有溶 解反應物的能力。適當溶劑的實例包括水、諸如二/曱基； 酿胺、DMA及NMP之醯胺、諸如戊院、己烧、庚烧及μ 之脂族烴、諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香烴、諸如二氣； 烷、氣仿及1，2-二氯乙烷之_化烴、諸如四氫呋喃、甲基第 136681.doc -21 · 200922916 —丁基醚、一噁烷、二乙 _ —異丙醚，及二甲氧基乙烷 之&：，及其混合物。溶劑較 _ # 為一鼠甲燒及水的兩相混合 物0 諸= ΐ相轉移催化劑的存在下進行，其功能係轉移 二 <鹼性陰離子至有機層中。適當相轉移催化 劑的實例包括諸如氯化四· 秒惟化 丁基胺及鼠化苄基三乙基胺 之四（c丨-c6)烷基胺鹽及苄基r 化四-正丁基胺。 -(。樣基胺鹽。較佳為氣 / —反應溫度視諸如試劑的特性、驗及溶劑之各種因素而 疋。但是，通常自室溫至_，且較佳為自饥至⑽。 一反應時間視諸如試劑的特性、溶劑及溫度之各種因素而 疋。但是，通常自10分鐘至24小時，較佳為自3〇分鐘至12 小時’且更佳為1至6小時。 ，在反應完成後’式（IV)之化合物不自反應混合物中藉由 習去方法刀離。例如’該化合物可由使用有機溶劑來萃取， 有機層可用諸如水、氫氧化納或氯化納之水溶液洗來除去 任何存在的離子種類’經過攄來除去任何固體物質，且經 I缩來除去溶劑。產物可進一步藉由諸如結晶或管柱層析 法之習知方法來純化。 步驟3 在該步财石夕院化式（IV)之芳基喊以生成式（V)之化人 物。在驗的存在τ藉由與找化試劑的反應來完成該轉化。 在°亥步驟中附掛之石浅保護基？之精確特性對本發明並 不特別重要，倘若其通常能__基。料保護基在第 13668! .doc •22· 200922916 二經基的存在下較佳能夠保護第一羥基。適當矽烷基的實 例包括三曱基矽烷基、第三丁基二曱基矽烷基、三乙基矽 烷基、三異丙基矽烷基及第三丁基聯笨基矽烷基，其中較 佳為甲基秒院基。 石夕院化試劑通常係_化矽烷’較佳為氣化物。 驗之特性並不特別重要，倘若其能夠用作鹼。適當鹼的 實例包括諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化铷 及氫氧化鉋之鹼金屬氫氧化物、諸如氫氧化四甲基胺及氫 氧化四乙基胺之氫氧化四（c丨_C6)烷基胺、諸如碳酸鋰、碳 酉文鈉、奴酸鉀、碳酸铷及碳酸鉋之鹼金屬碳酸鹽，及諸如 三曱胺、三乙胺、口比咬、甲基二乙基胺、二甲基乙基胺、 三正丙基胺、三異丙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺之 有機胺，及較高碳數三烷基胺、曱基吡啶、二曱基吡啶及 三曱基吡啶、2-甲基-5_乙基吡啶(龍沙吡啶)、2,6-二-第三- 丁基比定、2,6-一-第二-丁基_4_曱基吡啶及烷基喹啉及異喹

啉、N-甲基哌啶、沁甲基吡咯啶、冰甲基嗎啉，及此等化 合物之較高碳數烷基相似物。較佳為有機胺且尤其較佳為 三乙胺。 反應通常及較佳在溶劑存在下進行，其特性並不特別重 要’偽若其對反應係、惰性的且至少在某種程度上能夠溶解 反應物。適當溶劑的實例包括諸如二甲基甲醯胺之酿胺、 諸如㈣、己院、庚院及辛烧之脂族烴、諸如苯、甲苯及 二甲苯之芳族烴、諸如二氯甲烧、氣仿及U·二氯乙烧之齒 化經、4如二乙峻、甲基第三丁基鍵、四氫。夫喃、二異丙 136681.doc -23 · 200922916 醚、二甲氧基乙烧及二。惡燒之喊、諸如乙酸乙醋之 其混合物。溶劑較佳為齒化烴， 兀具較佳為二氯曱烷。 反應溫度視諸如似試劑的特性、鹼及溶劑之各種因 素而定。但是，通常自-78t；至室溫，且較佳為，。。至-阶。 反應時間視諸如試劑的特性、溶劑及溫度之各種因素而 定。但是，通常自5分鐘至2小時，且較 ' t 1較佳為自1 〇分鐘至1小 時0 式(V)之化合物係新的，且因此形成本發明之部分。 式⑺之化合物通常不自反應混合物中分離。反而令含有 式⑺之化合物的溶液在下—步驟中直接與續醢化試劑反 應。 步称4 在該步驟中磺醯化式（V)之受矽烷保護化合物以生成式 (VI)之化合物。該轉化係在鹼的存在下藉由式（¥)之化合物 與式R S〇2X之績醯化試劑的反應來完成。 磺醯化試劑之特性對本發明並不特別重要’倘若其通常 用於磺醯化羥基。磺酸殘基Rt的實例包括（Ci_c0)烷基、鹵 基-(q-C6)烷基及視情況經！至3(Ci_C6)烷基或鹵素原子取 代的苯基，且較佳的實例包括曱基、乙基、三氟甲基、苯 基及對甲苯基。脫離基X的實例包括鹵素原子及式R,〇之磺 醢基氧基，其中R，係上面提及的磺酸殘基之一，且較佳為 i素原子。磺醯化試劑的較佳實例包括甲磺醯氯、苯續醯 氣、對甲笨續醌氣及對甲苯績酸酐’且尤其較佳為甲續醯 氯。 136681.doc -24- 200922916 鹼之特性並不特別重要，倘若其能夠用作鹼。適當鹼的 實例包括諸如三甲胺、三乙胺、吡啶、曱基二乙基胺、二 甲基乙基胺、三正丙基胺、三異丙基胺、二異丙基乙基胺、 三丁基胺之有機胺及較高碳數之三烷基胺、甲基吡啶、二 甲基0比咬及三甲基啦σ定、2-甲基-5-乙基0th咬（龍沙0比啶）、 2,6-二-第三-丁基吡啶、2,6_二-第三-丁基_4_曱基吡啶及烷 基喹琳及異喹啉、N-曱基哌啶、N-曱基吡咯啶、N-甲基嗎 嚇’及此等化合物之較高碳數烷基相似物，且尤其較佳為 三乙胺。 該反應通常且較佳係在溶劑存在下進行，其特性並不特 別重要’倘若其對反應係呈惰性且至少能夠某程度地溶解 反應物。適當溶劑的實例包括諸如二甲基曱醯胺、DMa及 NMP之醯胺 '諸如戊烷、己烷、庚烷及辛烷之脂族烴、諸 如苯、甲苯及二曱苯之芳族烴、諸如二氯甲烷、氯仿及丨，2_ 二氣乙烷之鹵化烴、諸如二乙醚、甲基第三丁基醚、四氫 呋喃、二異丙醚、二甲氧基乙烷及二噁烷之醚、諸如乙酸 乙酯之酯及其混合物。溶劑較佳為卣化烴，尤其較佳為二 氣甲烷。 反應溫度係視諸如磺醯化試劑的特性、鹼及溶劑之各種 因素而定。但是，其通常係自_78〇C至室溫，且較佳為自_5〇它 至-10°C。 反應時間係視諸如試劑的特性、溶劑及溫度之各種因素 而定。但是，其通常係自5分鐘至2小時，且較佳為自咐 鐘至1小時。 136681 .doc -25- 200922916 式（νι)之化合物係新的，且因此形成本發明之—部分。 式(VI)之化合物不自該反應混合物中分離。反而令含有 式(VD之化合物的溶液在下一步驟中直接與去保護試劑反 應。 步驟5 在該步驟中除去石夕炫保護基以生成式（VII)之化合物。藉 由去保護試劑來完成該步驟。 在該步驟中，去保護試劑之精確特性並不重要，倘若其 通常用於自經基中除切絲護基。適當去保護試劑的實 例包括諸如鹽酸、氫錢、硫酸及乙酸之酸，及諸如氣化 鉀及氟化四-正丁基胺之說化物離子源。較佳為酸且尤其較 佳為鹽酸。 反應通常及較佳在溶劑存在τ進行，其特性並不特別重 要，倘若其對反應係惰性的且至少在某種程度上能夠溶解 反應物。適當溶劑的實例包括水、諸如甲醇及乙醇之醇、 諸如二甲基甲醯胺之醯胺、諸如戊烷、己烷、庚烷及辛烷 之脂族烴、諸如苯、甲苯及二甲苯之芳族烴、諸如二氣甲 烷、氯仿及U·二氯乙烷之幽基烴、諸如二乙醚、曱基第三 丁基醚、四虱呋喃、二異丙醚、二曱氧基乙烷及二噁烷之 醚及其混合物。溶劑較佳為_化煙尤其為二氯Κ ϋ 的兩相混合物。 反應溫度視諸如去保護試劑的特性、鹼及溶劑之各種因 素而定。但是’通常自吖至聊，且較佳為室溫。 反應時間視諸如試劑的特性、溶劑及溫度之各種因素而 136681.doc • 26 - 200922916 定。但是，通常自2至48小時，且較佳為6至24小時，且更 佳為8至1 6小時。 在反應完成後’含有式（VII)之化合物的溶液可藉由習知 方法處理。例如，溶液可用諸如水、重碳酸鈉或氯化鈉之 水溶液洗來除去任何存在的離子種類，或經過遽來除去任 何固體物質。但是，式（VII)之化合物不自該溶液中分離。 反而令含有式（VII)之化合物的溶液在下一步驟中經歷中間 反應以替換磺醯基氧基。 步驟6 在遠步驟中，式（VII)之化合物經歷績醯基氧基的分子内 替換以形成式（VIn)之化合物，佳藉由式（VII)之化合物與 鹼的反應來完成該步驟。 驗心将性並不特別重要 實例包括諸如氫氧化鐘、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化敛 ，氫氧化鉋之驗金屬氫氧化物、諸如氫氧化四甲基胺及氯 氧化四乙基胺之氫氧化四（CVC6)院基胺，及諸如碳酸鐘、 碳酸納、碳酸鉀、碳·及碳酸铯之驗金屬碳酸鹽。較佳 為鹼金屬氫氧化物且尤其較佳為氫氧化納。 =反^常及較佳在溶劑存在下進行，其特性並不特別 重要，偶若其對反雁& & 解反摩物总a 性的且至少在某種程度上能夠溶 ==‘溶劑的實例包括水 '諸”醇及乙醇之醇、 5#如一 f基尹醯胺之醯 、__ 烷、己俨、东P 啫如一甲亞颯之亞砜、諸如戊 之芳於；元及辛烷之脂族烴、諸如苯、甲苯及二甲苯 …=如二㈣貌、氯仿及1，2-二氯乙燒之南化烴、 i3668l.doc -27· 200922916 諸如一甲氧基乙烧、二乙峻、二異丙趟、四n南及二口惡 烧之醚’及其混合物。溶劑較佳為二氣甲烧及水的兩相混 合物。 該反應較佳在相轉移催化劑的存在下進行，其功能係轉 移諸如氫氧離子之驗性陰離子至有機層中。適當相轉移催 化劑的實例包括諸如氣化四·正丁基胺及氯化节基三乙基 胺之四（CVC6)烧基胺鹽及节基三（Ci_c6)院基胺鹽。較佳為 氣化四正丁基胺。 反應溫度視諸如試劑的特性、驗及溶劑之各種因素而 定^是’通常自代至溶劑之沸^較佳為抓至㈣， 且更佳為室溫。 反應時間視諸如試劑的特性、溶劑及溫度之各種因素而 定。但是’通常自5分鐘至12小時，較佳為自1G分鐘至6小 時，且更佳為30分鐘至3小時。 在反應完成後，含有式（VIII)之化合物的㈣可藉由習知

方法處理。例如，溶液可用語石P 用者如水或氯化鈉之水溶液洗滌 來除去任何存在的離子種類’經過濾來除去任何固體物 質’或再溶解在諸如上述給定溶劑之另㈣當的溶劑中。 但是’式（νπι)之化合物不自溶液中分離。反而令含有式 (vm)之化合物的溶液在下一步驟中與氨或敍化合物經歷 中間反應。 步驟7 在該步驟令，式Ο之環氧化物與氨或銨化合物反應以 生成式（IX)之化合物。 13668 丨.doc -28· 200922916 藉由與氨的反應來完成該轉化，其精確源並不特別重 要。氨可以係氣態氨或溶於溶劑（例如水、甲醇或乙醇）的 氨。另外，氨可當場藉由銨鹽（例％氣化錢或乙酸⑹與驗（在 步驟2及6中給出的實例）的反應來產生。 該反應通常及較佳在溶劑存在下進行，其特性並不特別 重要，偶若其對反應係情性的且至少在某種程度上能夠溶 解反應物。適當溶劑的實例包括諸如甲醇、乙醇及里丙醇 之醇、諸如二甲基甲醯胺、DMA及ΝΜρ之酿胺、諸如戊院、 己炫、庚院及辛燒之脂族烴、諸如苯、甲苯及二子苯之芳 族烴、諸如二子氧基乙炫、二乙 及二噁烷之醚及其混合物。溶劑較佳為醇，尤其為甲醇。 反應溫度視諸如試劑的特性及溶劑之各種因素而定。但 是’通常自室溫至溶劑H且較佳為自3代至聊。 反應時間視諸如試劑的特性、溶劑及溫度之各種因素而 定。但是，通常自10分鐘至12小時，較佳為自30分鐘至6小 時’且更佳為2至4小時。 在反應π成後’式（IX)之化合物自反應混合物中藉由習 知方法分離。例如’化合物可由使用有機溶劑來萃取且經 濃縮來除去溶劑。化合物可通過諸如錢之酸的加入作^ 酸加成鹽被萃取至水中，通過加入諸如氫氧化納之驗來中 和，且然後用有機溶劑來萃取且經濃縮來除去溶劑。產物 可進一步藉由諸如結晶或管柱層析法之習知方法來純化。 實例 本發明之方法將進一步引用下面的實例來描述。此等實 136681.doc •29- 200922916 例意欲闡明而非限制本發明之範圍。 實例1 (2R，3R)-2,3-環氧基-3-苯丙醇

苯丙烯醇

Ti(0-i-Pr)4,D (-)-DIPT

t-BuOOHJA分子篩 CH2C12 -20 °C (R,R)苯基環氧丙醇

t-BuOOH + (EtO)3P -— t-BuOH + (EtO)3PO 將苯丙烯醇（150 g)、粉末狀的4A分子篩（60 g)，及酒石 酸D-二異丙酯（39.3 g)與二氣曱烷（2.25 L)攪拌且將混合物 冷卻至-15°C 至-20°C。加入 Ti(〇iPr)4(33.2 mL)且在-20°C 至 -2 5 C下搜拌反應混合物3 〇分鐘。在超過1小時的時期中在 維持溫度低於-20X：下加入第三丁基氫過氧化物於異辛烷 (500 mL’ 4,47 M, KF少於〇·ι%)中之乾溶液。在加入完成 後’在約-20°C下攪拌混合物3小時。當反應完成，在冷卻 維持溫度低於+20°C下緩慢加入亞磷酸三乙酯（21 〇 mL)。通 過CeliteTM過濾混合物以得到標題化合物之溶液。 實例2 (2R，3S)-3_(2-乙氧基苯氧基）-2-羥基·3_苯丙醇

[Ργ^、'、、、0Η (R.R)苯基頊氧丙醇 將氫氧化鈉（49.2 g)、氣化四正丁基胺（15 5 g)，及2_乙氧 基苯盼（109.9 g)溶於水中（1〇8〇 mL)。加入來自實例1的 (2R，3R)-2,3-環氧基-3 -苯丙醇之溶液且加熱混合物至約 4〇°C内部溫度且蒸餾出二氯曱烷。當蒸餾出二氯甲烷時該 136681.doc -30- 200922916

内部溫度逐漸升至65°C且在除去二氯甲烷完成後持續加熱 3小時。冷卻反應混合物至3 0°C。加入曱基第三丁基_(1.5 L)且攪拌混合物30分鐘。允許相分離且除去水相。用1 M

NaOH (2x1 L) ’水（1 L)及飽和NaCl溶液（1 L)洗滌有機層。 藉由用Dean-Stark收集器回流來乾燥有機溶劑直到KF為約 0.9%。通過0.2 μπι濾紙過濾熱溶液。自濾液中蒸餾出甲基 弟二丁基驗（950mL)且加入異辛烧（soomL)。蒸潑出另外的 200 mL溶劑。加入異辛烷（2〇〇 mL)且冷卻溶液直到晶體開 始形成。一旦結晶開始，在超過約1小時分三部分加入異辛 烷（700 mL)。攪拌該漿料15分鐘，然後冷卻至·2(Γ(：，且在 -20°C下持續1小時。用棒過濾器除去母液且用異辛烷（5〇〇 mL)洗猶:固體。用棒過濾器除去洗務液。加入曱基第三丁基 醚（300 mL)至固體中且加熱混合物至溶解固體。冷卻溶液 至約20 C至25 C且經約30分鐘以5〇 mL部分加入異辛烷（4〇〇 mL)。然後緩慢冷卻漿料至_15t。在_15t下攪拌該漿料} 小時且過濾。用異辛烷（300 mL)洗滌晶體且然後在氮氣壓 下乾燥以獲得206 g標題化合物。該物質經檢定有97%對掌 異構體過量。 掌性HPLC檢定：

管柱： Chiracel 〇D_H 流動相 90:10己烷：異丙醇 流速 1 mL/分鐘 偵測器 2 1 5 nm 運行時間 20分鐘 136681.doc 31 200922916 滯留時間 (2S,3R)-3-(2-乙氧基苯氧基）-2-羥基-3-苯丙醇 8.7分鐘 (2R，3S)-3-(2-乙氧基苯氧基）-2-羥基-3-苯丙醇 10.8分鐘 熔點 91.9-93.4°C [α]20〇 (c=10) + 8.33° 'H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.51 (t, J = 6.6Hz, 3H), 3.24 (dd, J=3.5Hz, 9.5Hz, 1H), 3.33 (d, J=8Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.96 (d, J=3.5Hz, 1H), 4.12 (q, J= 6.6Hz, 2H), 5.28 (d, J= 3.5Hz, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 6.67-6.75 (m, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.26-7.41 (m，5H)。 13C NMR (100.62 MHz, CDC13) δ 14.76, 62.02, 74.28, 86.30, 1 12.37, 1 16.09, 120.72, 122.34, 126.33, 128.12, 128.75, 137.85 ° 實例3及4

〇Si(CH3)3

136681.doc •32 200922916

實例3 (2R，3S)_3-(2-乙氧基苯氧基）_2•甲確醯氧基_3_苯 基_1-經丙貌 將（2R，3S)-3-(2-乙氧基苯氧基）_2-羥基-3-苯丙醇（40.00 g)及三乙胺（23.4 mL)溶於二氣甲烷（4〇〇 mL)且冷卻溶液至 約-20°C。加入氯化三曱基矽烷（18 7 mL)於ch2C12(28 mL) 中的溶液保持内部溫度低於_15。〇。在加入完成後，在·15<t 下攪拌混合物約15分鐘。將氯化曱磺醯（13 2 mL)加入至溶 液中’保持溫度在-2(TC至-15°C之間，接著加入三乙胺（19.5 mL) ’再次維持罐溫度在·2〇。(：至_15。(：之間。在完成三乙胺 的加入後授拌混合物丨5分鐘。將鹽酸（丨M, 140.6 mL)加入 至反應混合物中。加熱混合物至20-25Ό且攪拌12小時。分 離相且用5%(w/v)重碳酸鈉溶液（131 mL)洗滌有機溶液。分 離水相以得到標題化合物之溶液。 實例4 (2S，3S)-1，2-環氧_3_(2_乙氧基苯氧基）_3_苯丙烷 授掉氫氧化鈉（25 g)、氣化四正丁胺（1.92 g)，及水（100 mL)直到固體溶解。加入來自實例3的（2R，3S)-3-(2-乙氧基 I3668l.doc •33- 200922916 苯氧基）-2-曱續醯氧基_3_苯基-i_羥丙烧於二氯甲烧中的溶 液且以高速攪拌混合物直到反應完成。分離相且用二氯甲 烧（100mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液（76mL)洗滌結合 有機相。在真空下濃縮有機溶液至6〇 mL ^加入甲醇（300 mL)且濃縮溶液至60 mL。加入曱醇（300 mL)且蒸餾混合物 至60 mL體積以得到標題化合物之溶液。 實例5 (2S，3S)-3-(2-乙氧基苯氧基）_2_羥基-3-苯丙胺

饋入來自實例4的（2S，3S)-1，2-環氧-3-(2-乙氧基苯氧 基）-3-苯丙烷、曱醇（280 mL)，及濃縮的氫氧化銨（45〇 mL) 至配有磁性攪拌器的1 L的耐壓燒瓶中。密封燒瓶且加熱至 40°C 3小時。冷卻混合物且加入二氣曱烷（34〇 mL)。分離相 且用二氣曱烷（2 xl5〇 mL)萃取水相。結合有機相且蒸顧至 450 mL的體積。加入二氯甲烷（250 mL)至產物溶液中。用 水（375 mL)洗滌有機相’用二氯甲烷（15〇 mL)萃取水相且紗 合二氣甲烷溶液。加入鹽酸（0.5 Μ，375 mL)且授掉混人物 且然後沉澱。分離相且用水（375 mL)洗滌有機相。結人水 相且用二氣甲院（70mL)洗蘇。分離且丟棄有機相。加入一 氯甲烷（220 mL)且然後加入50% NaOH溶液吉ττ , 狀直到pH大於 12。分離相且用二氯曱烷（100 mL)萃取水相。姓人士， 〜δ有機相 且蒸餾成固體。加入乙酸乙酯（2x250 mL)且蒗如 …、’田。力口入乙 136681.doc -34- 200922916 酸乙酯（116 mL)及庚院（116 mL)。加熱混合物直到固體溶 解。以快速攪拌緩慢冷卻溶液至20-25°C。當漿料溫度達到 20-25°C時，加入庚烷（116 mL)且冷卻漿料至_15。〇且保持 15°C 1小時。過濾固體且在氮氣壓下乾燥以獲得25 g標題化 合物。 mp 98.5-99.9°C [a]20D (c=10) + 37.04° 'H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.51 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.5-2.7 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.75 (d，J=8.1Hz，1H)，6.62-6.86 (m，4H), 7.23-7.40 (m, 5H)。 丨3C NMR (100.62 MHz, CDC13) δ 14.83，43,1 1, 64.21， 87.77, 112.84, 119.58, 120.82, 123.32, 127.25, 128.60, 148.06 〇 136681.doc -35-

Claims (1)

1. 200922916 十、申請專利範圍： * i· 一種式（v)之化合物， 鬌 中 其 (R)

   g V η及m獨立地為〇或自1至5的整數； 每個R及R1基團，可能相同或不同，其係函素；自基 -Ci-C6院基’·羥基；Ci-C6烧氧基；視情況經一或多個 選自豳素、羥基、C「C6烷氧基、NR5R6或_CONR5r6& 取代基取代的C〗-C0烷基’其中R5及R6獨立地為氫或 C1-C6院基，芳基_c〗-C6烧基’其中該芳環視情況經— 或多個選自C〗-C6烷基、鹵素、鹵基烷基、羥基、 Ci-C6烷氧基及NR5R6的取代基取代，其中R5及R6獨立 地為氫或Ci-C：6烷基；芳基-Cj-Ce烷氧基，其中該芳環 視情況經一或多個選自Cl-C6烷基、鹵素、鹵基-C^-Ce 烷基、羥基、（^-(^烷氧基及NR5R6的取代基取代，其 中R5及R6獨立地為氫或Ci_C6烧基；_N02 ; NR5R6，其 中R5及R6獨立地為氫或Ci_C6炫基，或兩個相鄰R基或兩 個相鄰Rl基一起形成-0-CH2-0-基；且 P係矽烷基保護基。 2. —種式（VI)之化合物， 136681.doc 200922916

   η及m獨立地為〇或自1至5的整數； 每個R及R1基團，可能相同或不同，其係鹵素；_基 -Ci-C6烧基，經基，C!-C6烧氧基；視情況經一或多個 選自_素、羥基、CVC6烷氧基、NR5R6或-conr5r6的 取代基取代的C〗-C6烧基’其中R5及R6獨立地為氣咬 CrC6烧基；芳基-CrC：6烷基’其中該芳環視情況經_ 或多個選自CVC6烷基、鹵素、鹵基_CKC6烷基、經基、 C^C：6烷氧基及NR5R6的取代基取代，其中R5&R6獨立 地為氫或匕-匕烷基；芳基_crC6烷氧基，其中該芳環 視情況經一或多個選|Cl_C6烷基、画素、函基-CI_C6 烷基、羥基、CrCe烷氧基及Nw的取代基取代，其 中R5及R6獨立地為氫或Cl_C6烷基；_N〇2 ; nr5r6，其 中R5及R6獨立地為氫或C,-匕惊美，式a y 1匕6坑暴或兩個相鄰R基或兩 個相鄰R1基一起形成-〇_Ch2-〇-基； P係矽烷基保護基；且 R係確酸殘基。 \36681.doc 200922916 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） . (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (V)

   (VI) 136681.doc