KR20060009007A - 피부구조를 향상시키는 트리펩타이드 및 그 유도체의 미용용도 - Google Patents

피부구조를 향상시키는 트리펩타이드 및 그 유도체의 미용용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 I의 화합물 및 그의 미용적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112005064297209-PCT00008
식 중에서,
Rl 은 H, C (0)-R6, -SO2-R6 또는 C (O)-XR6 이며;
R2 및 R4 는 각각 독립적으로 (CH2)n-NH2 또는 (CH2)3 NHC(NH)NH2 이며;
n 은 1-4이며;
R3 는 필요에 따라 하이드록시기로 치환되며, 선형 또는 분지형의 Cl-C4-알킬이며;
R5 및 R6 는 서로 독립적으로, 선택적으로 치환된 (C1-C24) 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C24 알케닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐-C1-C4 알킬 또는 9-플루오레닐메틸을 나타내고,
X 는 산소 (- O -) 또는 H이며; 또는
X = 0 인 XR5는 알파-토코페롤, 토코트리에놀 또는 레티놀의 에스테르를 의미함.
트리펩타이드, 광노화, 피부노화, 콜라겐, 엘라스틴

Description

피부구조를 향상시키는 트리펩타이드 및 그 유도체의 미용 용도 {TRIPEPTIDES AND DERIVATIVES THEREOF FOR COSMETIC APPLICATION IN ORDER TO IMPROVE SKIN STRUCTURE}
본 발명은 하기 일반식 (I)의 트리펩타이드 또는 그의 유도체, 또는 미용활성성분용으로서의 그 염, 라세미체, 거울상이성질체를 포함한다:
Figure 112005064297209-PCT00001
(I)
상기 일반식 (I)에서,
R1= H, -C(O)-R6, -SO2-R6, 또는 -C(O)-XR6이고,
R2 및 R4는 각각 독립적으로, (CH2)n-NH2 또는 (CH2)3-NHC(NH)NH2이고,
n= 1-4이고,
R3는 선택적으로 하이드록시기로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬을 나타내고,
각각의 R5 및 R6는 서로 독립적으로, 선택적으로 치환된 (C1-C24) 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C24 알케닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐-C1-C4 알킬 또는 9-플루오레닐메틸을 나타내고,
X는 산소(-O-), 또는 -NH-이거나, 또는
X=O인 경우, XR5는 α-토코페롤, 토코트리엔올, 또는 레티놀의 에스테르를 나타내되, 단, 각각의 R1 및 R5는 수소를 나타내지 않으며, 이와 동시에 X는 산소를 나타내지 않음.
내인성(시간의 경과에 따른 노화) 또는 외인성(광노화) 노화가 조직, 특히 피부조직을 불가역적으로 파괴한다는 것은 공지된 사실이다. 이러한 변화는 피부 매트릭스의 중요한 두 가지 성분인 콜라겐 및 엘라스틴의 동화반응(합성)의 감소 및 이화반응의 증가를 초래한다.
피부 매트릭스에서의 합성반응은 주로, 성장인자 및 사이토카인에 의해 조절된다. 이들 펩타이드 중에서, TGFβ1은 피부 매트릭스의 합성반응에 관여하는 가장 중요한 조절제 조절제이다. 매트릭스에서 각질형성세포 및 섬유아세포의 수용체에 결합하여 생체 반응(콜라겐 및 엘라스틴 합성)을 유발하기 위해서는 잠복상태의 TGFβ1가 활성화되어야만 한다. 두 가지의 잠복기 상태의 TGFβ1가 존재한다; 소위 "잠복기연관단백질(Latency Associated protein" (LAP))과 비공유결합으로 연 결된 두 개의 TGFβ 사슬 유래의, 작은 잠복성 복합체; - 큰 잠복성 TGFβ1 복합체로, 작은 잠복성 TGFβ1 복합체에, 이황화결합에 의해 LAP에 연결된 소위 잠복성 TGFβ1 결합 단백질(LTBP)를 포함한다.
최근에 인간 피부조직에서 상기 큰 잠복성 TGFβ1 복합체가 피블릴린에 부착되어 있는 것이 발견되었으며, 피블릴린은 마이크로피브릴의 주 구성성분이다; 상기 마이크로피브릴은 엘라스틴에 결합하여 있다. 상기 큰 잠복성 TGFβ1 복합체는 따라서 피부의 가장 큰 잠복성 TGFβ1의 저장고를 형성한다.
TGFβ1을 활성화하는 수 개의 생리적 기전이 있다. 생체내의 주요 방법은 피부세포에 의해 분비되는 단백질인 트롬보스폰딘-1(TSP-1)에 의한 잠복성 TGFβ1의 활성화이다. 이러한 활성화는 잠복성 TGFβ1의 LAP 및 TSP-1의 트리펩타이드 서열 RFK (Arg Phe Lys)간의 상호작용을 기본으로 하며, 여기에서 TGFβ1의 활성화에 필요한 최소 서열은 XFX (X = 염기성 아미노산)이다.
노화과정에서 섬유아세포에서의 TGFβ1 수용체의 발현 감소 및 이의 변화된 능력으로 인해 TGFβ1의 생체이용가능성 및 TGFβ1의 활성이 나빠진다. 이러한 변화는 엘라스틴 및 콜라겐 합성 반응을 약하게 한다. 피부 매트릭스의 분해성 반응은 주로 단백질 분해효소인 메트릭스분해효소(MMP)에 의해 유발된다.
상기 노화에 의해 유도된 변화는 MMP1 (또는 콜라겐분해효소) 및 MMP-2 (또는 젤라틴분해효소 A)를 야기한다. 노화된 피부에서의 이러한 분해효소의 증가는 콜라겐 및 엘라스틴의 분해를 초래한다. 광노화와 관련된 인자는 MMP-9 (또는 젤라틴분해효소 B) 및 MMP-3 (또는 Stromelysin, 스트로멜리신)이다. 이는 UV-유도 된 염증반응 동안에 각질형성세포 및/또는 다핵성 호중성백혈구가 분비한다. 따라서, 엘라스틴 및 콜라겐 섬유가 감소하게 된다(엘라스틴분해).
피부 매트릭스의 거대분자의 감소된 동화반응 및 증가된 이화반응은 다음의 임상적 증상의 발생을 야기하는 불균형을 초래한다: 피부위축증, 피부의 탄력저하를 수반하는 피부의 기계적 성질의 손상, 피부처짐, 깊은주름의 생성, 주름형성 촉진 및 천연 피부선의 소멸.
상기와 같은 임상적 증상 및 변화를 예방하고, 피부의 향상을 위하여 특히 깊은 주름을 감소시키는 것을 물론 동시에 다음의 효과를 가지는 물질이 필요하다:
- 세포외 메트릭스의 거대분자의 동화반응을 담당하는 성장인자 (TGFβ1) 활성 촉진을 통한 피부 매트릭스에서의 합성반응의 활성화,
- 세포외 메트릭스의 거대분자의 이화반응을 담당하는 금속단백질분해효소 활성을 조절하여 피부매트릭스의 분해반응의 감소 및 거대분자의 금속단백질분해효소의 활성으로부터 보호.
콜라겐은 피부 단백질의 약 80%를 구성하기 때문에 콜라겐이 약간만 감소해도 피부의 생리적 및 기계적 특성에 지대한 영향이 있다는 것은 명백한 사실이다.
본 발명에서는 놀랍게도 미용효과가 우수한 트리펩타이드 및 그 유도체 (이하 본 발명의 화합물이라 칭함), 및 피부세포막을 신속하게 통과하여 콜라겐 합성을 강하게 자극할 수 있는 고 농도로 세포내 존재하여, 노화 및 광노화된 피부의 회복을 위한 화장조성물을 발견하였다. 본 발명은 성장인자 TGFβ1 활성 촉진을 통하여, 세포외 메트릭스의 거대분자의 합성을 촉진하여 피부 메트릭스의 합성반응 을 활성화하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 따라서 세포외 매트릭스를 자극하며, 이는 피부의 기계적 및 물리적 외관에 중대한 영향을 미친다.
트리펩타이드 TSP-1의 서열 RFK (Arg Phe Lys)의 중간 아미노산 하나를, 알킬사슬, 또는 필요한 경우 수산기를 갖는 다른 아미노산으로 대체하는, 아미노산 측쇄의 친지질성기로의 치환은 세포막으로의 침투 확산을 신속하게 하여, 세포내 농도를 증가시키며, 이는 효과 발생에 유리한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 콜라겐 합성은 종래 프랑스 특허출원 FR 2810323 (1001. 12.21)에 기재된 엘라이딜 Lys-Phe-Lys 보다 휠씬 신속하고 강하게 콜라겐 합성을 자극할 수 있다.
본 발명은 하기 일반식 I의 트리펩타이드 또는 그의 유도체, 또는 미용활성성분용으로서의 그 염, 라세미체, 거울상이성질체를 포함한다:
Figure 112005064297209-PCT00002
식 중에서,
Rl 은 H, C (0)-R6, -SO2-R6 또는 C (O)-XR6 이며;
R2 및 R4 는 각각 독립적으로 (CH2)n-NH2 또는 (CH2)3 NHC(NH)NH2 이며;
n 은 1-4이며;
R3 는 선택적으로 하이드록시기로 치환된 선형 또는 분지형의 Cl-C4-알킬이며;
R5 및 R6 는 서로 독립적으로, 선택적으로 치환된 (C1-C24) 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C24 알케닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐-C1-C4 알킬 또는 9-플루오레닐메틸을 나타내고,
X 는 산소 (- O -) 또는 H이며; 또는
X=0 인 경우, XR5는 α-토코페롤, 토코트리엔올, 또는 레티놀의 에스테르를 나타내되, 단, 각각의 R1 및 R5는 수소를 나타내지 않으며, 이와 동시에 X는 산소를 나타내지 않음.
상기 사용된 일반적 표현의 정의는 다음과 같다:
알킬은 선형 또는 분지형의 알킬기 모두를 의미한다. 예로는 선형 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트리데카닐, n-헥사데시말 데카닐, n-헵타데카닐, n-옥타데카닐 또는 n-노나데타닐 등이 있으며, 분지형 알킬로는 아이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소아밀 등이 있다. R5 및 R6 이 치환된 알킬을 의미하는 경우, 이들은 각각 독립적으로 바람직하게는 (C2-C24)-알킬, 더욱 바람직하게는 (C3-Cl8)-알킬이다.
알케닐은 하나 또는 수개의 불포화 결합을 가지며, 필요에 따라 알킬기로 수회 치환되며, 예컨대, z. B. 8(Z)-헵타데세닐, 8(Z), 1l(Z)-헵타데카디에닐, 4 (Z), 7(Z), 10(Z), 13(Z)-노나데카테트라에닐, 8(z)-11-하이드록시 옥타데세닐이 있다. 알파-토코페릴은 (D)-, (L)- 또는 (DL) -2, 5.7, 8-테트라메틸-2 (4 ', 8 ', 12'-트리메틸트리데실)-6-크로마닐을 의미하며, 2,5,7,8-테트라메틸-2 (4 ', 8', 12'-트리메틸-3 ', 7 ', ll'-트리데카트리에닐)-6-크로마닐 및 레티닐의 임의의 이성질체 토코트리에닐은 3,7-디메틸-9 (2, 6, 6-트리메틸-1 사이클로헥세닐)-2,4.6,8-노나테트라엔-1-일이다.
일반식 (I)의 화합물은 다기능의 단일 또는 복수의 산과의 염, 예를 들면, 무기산, 예컨대 수소, 염소, 브롬수 물질, 황산 도는 인산과의 혼합염; 또는 적합한 카르본산, 예를 들면, 지방족 모노 또는 디카르본산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 푸마르산, 말론산, 말레산, 옥살산, 프탈산, 시트르산, 락트산 또는 타르타르산과의 염; 또는 방향족 카르본산, 예컨대 벤조산, 또는 살리실산과의 염; 방향족 지방족 카르본산, 예컨대 알몬드산, 시나몬산과의 염; 또는 헤테로방향족 카르본산, 예컨대 니코틴산과의 염; 또는 지방족 또는 방향족 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 또는 톨루올설폰산과의 염을 형성할 수 있다.
피부에 적합한 염이 바람직하다.
일반식 (I)은 가능한 모든 이성질체 및 그 혼합물, 라세미체 혼합물 및 회전이성질체 혼합물을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물은 바람직하게는 하기이다:
식 중에서,
Rl 은 - C (O)-R6 이며;
R2 및 R4 는 각각 독립적으로 (CH2)n-NH2 이며;
R3 는 선형 또는 분지형의 Cl-C4-알킬이며;
R5 는 수소, (C1-C24)-알킬, (C2-C24)-알케닐, 페닐, 페닐(C1-C4)-알킬이며, 바람직하게는 수소이며;
R6 는 (C1-C24)-알킬 또는 C2-C24-알케닐이다.
나아가 하기의 화합물이 바람직하다:
엘라이도일-Lys-Val-Lys-OH
엘라이도일-Lys-Thr-Lys-OH
Palm-Lys-Thr-Lys-OH
Palm-Lys-Val-Lys-OH
Palm-Orn-Val-Lys-OH
Palm-Orn-Val-Dab-OH
Palm-Orn-Val-Dap-OH
Palm-Dab-Val-Lys-OH
Palm-Dab-Val-Dab-OH
Palm-Dab-Val-Dap-OH
Palm-Dap-Val-Lys-OH
Palm-Dap-Val-Dab-OH
Palm-Dap-Val-Dap-OH
Palm-Arg-Val-Lys-OH
Palm-Arg-Val-Dab-OH
Palm-Arg-Val-Dap-OH
Palm-Lys-Val-Lys-OH
Palm-Lys-Val-Orn-OH
Palm-Lys-Val-Dab-OH
Palm-Lys-Val-Dap-OH
Palm-Lys-Val-Arg-OH
Palm-Lys-Leu-Lys-OH
Palm-Lys-ILe-Lys-OH
Palm-Lys-ILe-Dab-OH
Palm-Lys-NVa-Dab-OH
Palm-Lys-tBuGly-Dab-OH
Palm-Lys-Leu-Dab-OH
Palm-Lys-ILe-Dap-OH
Palm-Lys-NVa-Dap-OH
Palm-Lys-tBuGly-Dap-OH
Palm-Lys-Leu-Dap-OH
Palm-Lys-NLe-Lys-OH
Palm-Lys-Ala-Lys-OH
Palm-Lys-Ser-Lys-OH
Palm-Lys-HSe-Lys-OH
Palm-Arg-ValArg-OH
펜타데카노일-Lys-Val-Dab-OH
펜타데카노일-Lys-Val-Dap-OH
헵타데카노일-Lys-Val-Dab-OH
헵타데카노일-Lys-Val-Dap-OH
미리스토일-Lys-Val-Lys-OH
미리스토일-Lys-Val-Dab-OH
미리스토일-Lys-Val-Dap-OH
라우로일-Lys-Val-Lys-OH
카프리노일-Lys-Val-Lys-OH
스테아로일-Lys-Val-Lys-OH
스테아로일-Lys-Val-Dab-OH
스테아로일-Lys-Val-Dap-OH
올레올릴(oleolyl)-Lys-Val-Lys-OH
Palm-Lys-Val-Dab-OMe
Palm-Lys-Val-Dab-O옥틸
Palm-Lys-Val-Dab-O세틸
Palm-Lys-Val-Dab-NH2
Palm-Lys-Val-Dab-NHBu
Palm-Lys-Val-Dab-NH옥틸
Palm-Lys-Val-Dab-NH세틸
Palm-Lys-Val-Dap-OMe
Palm-Lys-Val-Dap-O옥틸
Palm-Lys-Val-Dap-O세틸
Palm-Lys-val-Dap-NH2
Palm-Lys-Val-Dap-NHBu
Palm-Lys-Val-Dap-NH옥틸
Palm-Lys-Val-Dap-NH세틸
C14H29-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
C14H29-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH
C14H29-NH-CO-Lys-Ile-Dab-OH
C14H29-NH-CO-Lys-Val-Dap-OH
C14H29-NH-CO-Arg-Val-Arg-OH
C14H29-NH-CO-Dab-Val-Dap-OH
C14H29-NH-CO-Lys-Ile-Dap-OH
C14H29-NH-CO-Lys-Val-Dab-OH
C14H29-NH-CO-Dap-Val-Dap-OH
C16H33-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
C18H37-NH-Co-Lys-Val-Lys-OH
Boc-Lys-Val-Lys-OH
Ac-Lys-Val-Lys-OH
z-Lys-Val-Lys-OH
Fmoc-Lys-Val-Lys-OH
C8H17-SO2-Lys-Val-Lys-OH
C16H33-SO2-Lys-Val-Lys-OH
H-Lys-Val-Lys-NH2
H-Lys-Val-Lys-OH
H-Lys-Thr-Lys-OH
H-Lys-Val-Lys-O옥틸
H-Lys-Val-Lys-O세틸
H-Lys-Val-Lys-O레티닐
H-Lys-Val-Lys-O토코페릴
H-Lys-Val-Lys-OBn
H-Lys-Val-Lys-NH-세틸
H-Lys-Val-Lys-NH-옥틸
H-Lys-Val-Lys-NH-Bn.
본 발명의 화합물은, 포함되는 최종 화장 조성물에 따라 그 양이 변할 수 있지만, 0.5 내지 5.000 ppm (w/w), 바람직하게는 1 내지 1000 ppm (w/w)의 농도로 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 용액, 분산액, 및 에멀젼으로 또는 마크로-, 마이크로 또는 나노-캡슐과 같은 담체에 포함되어, 또는 마크로-, 마이크로- 또는 나노 입자 또는 마이크로 스폰지에 포함되어 사용될 수 있거나 또는 분말의 유기 폴리머, 탈크, 벤토나이트 및 기타 무기질과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다음 각각의 형태로 사용될 수 있다: 에멀젼 H/E 및 E/H, 우유, 로션, 연고, 젤라틴 및 비스코스, 탄력성 강화 및 에멀젼화 폴리머, 포마드, 샴푸, 비누, 젤, 프로펠런트, 스틱 및 펜슬형, 스프레이, 바디오일, 안면마스크, 석고.
본 발명에 따른 화합물 및 이를 포함하는 화장 조성물은 피부관리용 제품으로서, 이는 특히 주름의 형성 및 악화 억제에 사용되며, 자연적 또는 유도된 노화의 결과로 인한 모든 증상에 사용된다. 추가의 양태에서 본 발명은 하기의 조성물이다: 하기 일반식 (I)의 트리펩타이드 유도체는 하나 이상의 피부관리용 활성 물질과 혼합될 수 있다. 나아가, 상기 조성물은 추가로 피부학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
추가적인 피부 케어 활성 물질: 바람직한 형태로, 상기 조성물은 인간의 피부 조직(Horngewebe)과 접촉되며, 상기 추가적인 성분들은 피부 조직에 적용되기에 적합하여야 하며, 따라서 이는 인간의 피부 조직과의 접촉용 조성물내에 사용하기에 적합하며, 의학적으로 부적합한 독성이 없는 범위임을 의미한다(Unvertrag-lichkeit, Instabilitat, allergische Reaktion und dergleichen zu ergeben. Das CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 2.). Auf- lage(1992)는 발명에 있어 피부 케어 산업에서 일반적으로 사용되는 지금까지 승인된 매우 다양한 화장료 및 약학적 성분들을 함께 사용할 수 있는 적합한 것으로 개시하지 않았다. 이러한 성분들의 클래스 예로는 이하를 포함한다: 연마제, 흡수제, 심미적 성분(asthetische Komponenten), 예컨대 향기성 물질, 색소/착색제/염료, 에테리세 오일(etherische oil), 피부 감각 인지제, 에드스트린겐티엔(Adstringentien) 등(예, 카네이션 오일(Nelkenol), 멘톨, 캠퍼, 유칼립투스 오일, 유제놀, 메틸락테이트, 하마멜리스-데스틸레트(Hamamelis Destillat), 항-여드름제, 주사멘클루펜(Zusammenklumpen), 기포방지제, 항균제(예, 요오드프로피닐 부틸카르바메이트), 항산화제, 결합제, 생물학적 첨가제, 완충화제, 냉각제(Fullmittel), 킬레이트제, 화학 첨가제, 착색제(Farbungsmittel), 화장료 아스트리젠트(Adstrin-gentien), 화장료 살생물제, 분해제(denaturation medium), 의약제 아스트리젠트, 외용 진통제, 필름 형성제 또는 필름 물질, 예, 필름 특성(dungseigenschaften) 및 조성물의 활성(Substantivitat)을 지지하기 위한 폴리머(Filmbil)(예, 아이코젠(Eicosen) 및 비닐피롤리돈의 공중합체), 오파지피지에룽스제(Opazifizierungsmittel), pH 조정제, 추진제(Treibmittel), 경감제, 격리제(Sequestrierungsmittel), 피부 미백 및 정화제(예, 알파- 또는 베타-알부틴, 하이드로티논, 코지산, 아스코르브산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아스코르빌글루코사민), 피부 컨디셔닝제(예, 여러가지 보다 더 포괄적인 물질을 포함한 보습제), 피부 진정제 또는 피부 치료제(예, 판테놀 및 유도체(예, 에틸판테놀), 알로에 베라, 판토텐산 및 그의 유도체, 알란토인, 비자볼롤(Bisabolol) 및 디칼륨글리시리지네트(Dikaliumglycyrrhizinat)), 피부 핸들링제(Hautbehandlungsmittel), 스웰링제(Verdickungsmittel), 비타민 및 그것의 유도체.
본 발명에 이용가능한 형태로, 적용가능한 활성 물질은 이용에 따라 또는 이들의 선결 효과 모드에 따라 카테고리화될 수 있다. 그러나 상기 활성 물질들은 많은 경우에 사용될 수 있거나 또는 더 많은 효과 모드에 따라서 작용될 수 있다. 또한 용이성을 위해 분류되지만, 활성 물질은 이 특정 세분화된 적용 또는 이러한 특정 세분화된 적용들에 한정되는 것은 아니다.
파네솔(Farnesol): 본 발명에 따른 국소 조성물은 안전하고 효과적인 함량으로 파네솔을 함유할 수 있다. 파네솔은 천연적으로 생성된 물질로, 스쿠알렌 및 스테롤렌(Sterolen), 특히 콜레스테롤의 생합성의 전구 및/또는 중간 단계에서 작용하는 것으로 여겨진다. 파네솔은 또한 단백질 수식 및 조절(예, 단백질의 파네실화)에 관여하며, 이는 파네솔에 반응하는 세포 핵 리셉터에 제공한다.
파네솔, [2E, 6E]-3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데-카트리엔-1-올, 및 "파네솔"은 본원에서 이의 이성질체 및 호변체를 포함한다. 파네솔은 상업적으로 구입가능하며, 예컨대 상표 파네솔(드라고코(Dragoco) 이성질체의 혼합물, 10 Gordon drive, Totowa, N. J., the USA) 및 트랜스-트랜스-파네솔(sigma Chemical company, P. 0. Box 14508, St. Louis, Mo., the USA)이 있다.
피탄트리올(Phytantriol): 본 발명에 따른 국소 조성물은 안전하고 표과적인 함량의 피탄트리올을 포함할 수 있다. 피탄트리올의 통상적인 화합물 명은 3,7,11,15-테트라메틸헥사데칸-1,2,3-트리올이다. 피탄트리올은 예컨대 피부의 스피넨말레(Spinnenmale)/붉은 반점 회복제, 다크 서클/눈 부기 치료제, 창백함 회복제, 연약한 피부 치료제, 가려움 제거제, 피부 스웰링제제, 모공 축소제, 올리그케이트(Oligkeit)/글란즈(Glanz) 감소제, 염증후 색소 과다 침착 치료제, 상처 치유제, 항-봉와직염(cellulitis)제 및 피부 표면 상태 즉 주름 및 붓기에 사용가능한 조절제이다.
박피(Desquamation) 활성 물질: 안전하고 유효한 함량의 박피 활성 물질은 본 발명의 조성물에 포함될 수 있으며, 특히 약 0.1% 내지 약 10%, 더 바람직하기로는 약 0.2% 내지 약 5%로 포함될 수 있으며, 또한 바람직하게는상기 조성물에 대해 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%이다. 박피에 작용하는 활성 물질들은 피부 외양적인 측면에서 본 발명의 효과를 증강시킨다. 박피 활성 물질은 피부 표면의 질감(예, 견고성)을 개선시킨다. 국소 사용에 적합한 시스템은, 설프하이드릴 화합물 및 양쪽이온성 계면활성제를 포함하며, 이는 Bissett beschrie ben의 US-A-5,681,852에 개시되어 있으며 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 그외 국소 사용에 적합한 시스템은, 살리실산 및 양쪽이온성 계면활성제를 포함하며, 이는 Bissett의 US-A-5,652,228에 개시되어 있으며 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 전술한 바와 같이, 양쪽이온성 계면활성제는 또한 박피제로 유용하며, 특히 세틸베타인이 바람직하다.
항-여드름제 성분: 본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 함량의 1종 이상의 항-여드름 활성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 항 여드름 활성 물질의 예로는, 레소르신(Resorcin), 황, 살리실산, 벤조일페록사이드, 에리트로마이신, 아연 등을 포함한다. 추가적인 항-여드름 활성 물질의 예는, 1997년 3월 4일자 US-A-5,607,980에 개시되어 있다.
항-주름 활성 물질/항-위축 활성 물질: 또한 본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 함량의 1종 이상의 항-주름 활성 물질 또는 항-위축 활성 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함되는 적합한 항 주름/항-위축 활성 물질의 예로는, 설폰아미드 D- 및 L-아미노산 및 그의 유사체 및 염, 특히 N-아세틸유도체가 있으며, N-아세틸-L-시스테인의 바람직한 예는 다음과 같다: 티올, 예컨대 에탄티올; 하이드록시산(예, 알파-하이드록시산계 락트산 및 글리콜산 또는 베타-하이드록시산 및 살리실산 유도체, 옥타노일유도체계), 피틴산, 리폰산; 리소포스페이트 지방산, 피부 필링제(예, 페놀 등), 비타민 B3-화합물 및 레티노이드. 이들은 피부 조직의 외양적인 측면, 특히 피부 조직의 상태, 예컨대 피부 상태 조절에 있어 본 발명의 이점을 개선시킨다.
a) 비타민 B3- 화합물: 본 발명의 화합물은 안전하고 유효한 함량의 비타민 B3 화합물을 포함할 수 있다. 비타민 B3 화합물은 특히 현재 계류중인 1997년 4월 11일자 미국 특허 출원 NR. 08/834,010(국제 특허 1997년자 10월 30일자 공개된 97/39733 A1)에서 처럼 피부 상태 조절에 유용하다. 상기 비타민 B3 화합물에 대한 유도체의 예로는, 니코틴산의 혈관확장성 에스테르(예, 토코페릴니코틴)를 제외한 니코틴산 에스테르, 니코티닐아미노산, 카르본산의 니코티닐알콜 에스테르, 니코틴 산 옥사이드 및 니아신아미드 N-옥사이드가 있다.
b) 레티노이드: 본 발명의 화합물은 또한 레티노이드를 포함한다. "레티노이드"는 피부에서 비타민 A 의 생물학적 효능을 가지는 모든 천연 및/또는 합성 비타민 A 유사체 또는 레티놀화(retinolartigen) 화합물 뿐만 아니라 기하학적 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 레티노이드는 레티놀, 레티놀에스테르(예,레틸팔미테이트, 페틸아세테이트, 레틸프로피오네이트를 포함한 레티놀의 C2-비스 C22-알킬에스테르), 레티날 및/또는 레틴산(모든 트랜스-레신산 및/또는 13-cis-레틴산), 특히 리틴산의 그외 레티노이드가 바람직하다. 그외 적합한 레티노이드로는, 토코페릴레티노에이트(레틴산의 토코페롤에스테르(트랜스 또는 시스)), 아댑탈렌(Adaptalen)(6-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-2-나프토산)(6-(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoesaeure) 및 타자로텐(Tazaroten)(에틸-6-(2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-에티닐)니코틴에이트)(Ethyl-6-(2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)nicotinat)가 있다. 바람직한 레티노이드는 레티놀, 레티닐팔미테이트, 레티닐아세테이트, 레티닐프로피오테이트, 레티날 및 이들의 조합이다. 본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 함량의 레티노이드를 포함할 수 있어, 피부 조직의 상태 조절에 안전하고 효과적인, 제조된 조성물은 바람직하게는 피부의 가시적 및 촉감적 비연속성, 특히, 노인 피부 특성을 조절하며, 더 바람직하게는 피부 노화와 관련된 피부특성의 가시적 및 촉감적 비연속성을 조절한다.
(c) 하이드록시산: 본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 함량의 하이드록시산을 포함할 수 있다. 상기 조성물내에 사용하기에 바람직한 하이드록시산로는 살리실산 및 살리실산 유도체를 포함한다.
펩타이드: 본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 함량의 펩타이드를 추가적으로 포함할 수 있며, 펩타이드는 디-, 트리-, 테트라 및 펜타펩타이드 및 유도체로 한정되는 않는다. "펩타이드"는 천연 펩타이드 및 합성 펩타이드를 모두 포함하며, 또한 펩타이드모방체(Peptidmimetika)와 "펩타이드" 금속 복합체도 포함한다. 펩타이드를 함유한 천연의 구입가능한 물질 역시 이용할 수 있다.
국소 이용에 적합한 디펩타이드로는, 카르노신(Carnosin)(β-Ala-His)가 있다. 국소 이용에 적합한 트리펩타이드로는 Gly-His-Lys, Arg-Lys-Arg, His-Gly-Gly이 있다. 바람직한 트리펩타이드 및 그것의 유도체로는 Biopeptid CLTM에서 수득가능한 팔미토일-Gly-His-Lys(100 ppm Palmitoyl-Gly-His-Lys, 상업적으로 이용가능함, Sederma, France), 펩타이드 CK(Arg-Lys-Arg), 펩타이드 CK+(ac-Arg-Lys-Arg-NH2) 및 시그마사(st. Louis, Mo., USA)의 라민으로 구입가능한 Gly-His-Lys 또는 His-Gly-Gly의 구리 복합체가 있다. 국소 이용에 적합한 테트라펩타이드로는, 펩타이드 E, Arg-Ser-Arg-Lys이 있다. 국소 이용에 적합한 펜타펩타이드로는, 마트릭실(Matrixyl)(팔미토일-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser), Sederma, France, wo 03/037933 (Pentapharm, Switzerland)이 있다.
항산화제/라디칼 억제제: 본 발명에 따른 조성물은 안전하고 효과적인 양의 항산화제/라디칼 억제제를 포함할 수 있다. 항산화제/라디칼 억제제는, 추가적인 벗겨짐이나 각질층에서의 표면 조직의 변경을 유발하는 UV-조사나, 피부 손상을 유발하는 기타 환경적 인자로부터의 보호에 특히 적당하다.
아스코르브산(비타민 C) 및 그들의 염, 지방산 아스코르브 에스테르, 아스코르브산 유도체(예를 들면, 망간 아스코르브포스페이트, 아스코르브포스페이트 나트륨, 아스코르브소르베이트), 토코페롤(비타민 E), 토코페롤소르베이트, 토코페롤아세테이트, 토코페롤의 기타 에스테르, 부틸화 하이드록시벤조산 및 그들의 염, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카보네이트(상품명 TroloxTM로 구매 가능), 갈루스산 및 그들의 알킬 에스테르, 특히 프로필gallat, 요소산 및 그들의 염 및 알킬 에스테르, 소르브산 및 그들의 염, 리포산, 아민(예들 들면, N,N-디에틸히드록실-아민, 아미노구아니딘), 술포히드릴 화합물(예들 들면, 글루타티온), 디하디드록시푸마르산 및 그들의 염, 리신미돌레이트(lycinpidolat), 아르기닌피돌레이트(Argininpidolat), 노르디히드로구아이아레틴산, 바이오플라보노이드, 쿠르쿠민(Curcumin), 리신(lysin), 1-메티오닌(1-Methionin), 프롤린(Prolin), 퍼옥사이드 디스무타아제, 실리마린(silymarin), 차 추출물, 트라우벤홀트(traubenhaut)/코어-추출물, 멜라민 및 로스마린 추출물 등을 사용할 수 있다. 특히 바람직한 항산화제/라디칼 억제제는 토코페롤소르베이트, 및 토코페롤, 특히 토코페롤소르베이트의 에스테르에서 선택된다. 본 발명에서 사용 가능한 토피스첸(topischen) 조성물에서의 토코페롤소르베이트의 사용은, , Donald L. Bissett, Rodney D. Bush 및 Ranjit Chatterjee, 1989-07-11, US-A-4,847,071에 그 예가 개시되어 있다.
킬레이트화제: 본 발명에 따른 조성물은 안전하고 유효한 양의 킬레이트화제 또는 킬레이트화 흡착제를 포함할 수도 있다. 여기서 활성 물질로 사용되는 "킬레이트화제" 또는 "킬레이트화 흡착제"는 복합체를 제거함으로써 형성되는 시스템에서 메탈리온(Metallion)이므로, 메탈리온은 용이하게 화학 반응에 참여하거나 촉매로 사용되지 못한다. 킬레이트화 흡착제를 포함하는 것은, 과도한 벗겨짐이나 피부 손상을 유발하는 기타 환경적 요인에 의한 피부 표면 조직 변화를 야기하는 UV 조사로부터 보호에 특히 유용하다.
본 발명에서 유용한 킬레이트화제는, Bissett et al., 1996-1-30, US-A-5,487,884, Bush et al., 1995-10-31에 발행된 국제 공보 NR. 91/16035 및 Bush et al., 1995-10-31에 발행된 국제 공보 NR. 91/16034에 개시되어 있다.
킬레이트화제와 유용하게 사용될 수 있는 화합물은 푸릴디옥심(Furildioxim), 푸릴모노옥심(Furilmonoxim) 및 그 유도체이다.
플라보노이드: 본 발명의 조성물에는 필요에 따라서 플라보노이드 화합물을 포함시킬 수 있다. 플라보노이드는 본 발명에서 참조로 사용한 US-A-5,686,082 및 US-A-5,686,367에 자세하게 개시되어 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 플라보노이드는, 치환되지 않은 플라바논, 모노 치환된 플라바논 및 이들이 혼합물로부터 선택되는 플라바논; 치환되지 않은 찰콘, 모노 치환된 찰콘, 디 치환된 찰콘, 트리 치환된 찰콘 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 찰콘; 치환되지 않은 플라본, 모노 치환된 플라본, 디 치환된 플라본 및 이들의 혼합물, 하나 이상의 이소플라본에서 선택되는 플라본; 치환되지 않은 쿠마린, 모노 치환된 쿠마린, 디 치환된 쿠마린 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 쿠마린; 치환되지 않은 크로몬, 모노 치환된 크로몬, 디 치환된 크로몬 및 이들의 혼합물; 하나 이상의 디쿠마로렌(Dicoumarolen); 하나 이상의 크로마노넨(Chromanonen); 하나 이상의 크로마놀렌(Chromanolen); 이들의 이성질체(예를 들면, 시스/트랜스 이성질체) 및 혼합물이다.
여기에서, 플라보노이드의 "치환체"는 하나 이상의 수소가 하이드록실, C1-비스 C8-Alkyl, C1-bis C4-알콕실, 0-글리코시드로 독립적으로 치환된 것이며, 상기 치환체 및 복수의 이들 치환체는 치환된다.
플라바논 단위로 치환된 적절한 플라보노이드의 예는 모노히드록시플라바논(예를 들면, 2'-히드록시플라바논, 6-히드록시플라바논, 7-히드록시플라바논 등), 모노알콕시플라바논(예를 들면, 5-메톡시플라바논, 6-메톡시플라바논, 7-메톡시플라바논, 4'-메톡시플라바논 등), 치환되지 않은 칼콘 (특히 치환되지 않은 트랜스 칼콘), 모노히드록시칼콘(예들 들면, 2'-히드록시칼콘, 4'-히드록시칼콘 등), 디히드록시칼콘(예를 들면, 2',4-디히드록시칼콘, 2',4'-디히드록시칼콘, 2,2'-디히드록시칼콘, 2',3-디히드록시칼콘, 2',5'-디히드록시칼콘 등) 및 트리히드록시칼콘(예를 들면, 2',3',4'-트리히드록시칼콘, 4,2',4'-트리히드록시칼콘, 2,2',4'-트리히드록시칼콘 등), 치환되지 않은 플라본, 7,2'-디히드록시플라본, 3',4'-디히드록시나프토플라본, 4'-히드록시플라본, 5,6-벤조플라본 및 7,8-벤조플라본, 치환되지 않은 이소플라본, Daidzein (7,4'-디히드록시이소플라본), 5,7-디히드록시-4'-메톡시이소플라본, Soja-이소플라본(Soja에서 추출된 혼합물의 일종), 치환되지 않은 쿠마린, 4-히드록시쿠마린, 7-히드록시쿠마린, 6-히드록시-4-메틸쿠마린, 치환되지 않은 크로몬, 3-포르밀크로몬, 3-포르밀-6-이소프로필크로몬, 치환되지 않은 디쿠마롤, 치환되지 않은 크로마논, 치환되지 않은 크로마놀 및 이들의 혼합물.
치환되지 않은 플라바논으로 바람직한 것은 메톡시플라바논, 치환되지 않은 칼콘, 2',4'-디히드록시칼콘 및 이들의 혼합물이다. 치환되지 않은 플라바논, 치환되지 않은 칼콘(트랜스 이성질체에서 분리) 및 이들의 혼합물이 특히 바람직하다.
용제: 용제는 피부의 외관을 향상시키는 본 발명의 장점을 향상시키는데, 즉 이 수단에 의해 피부의 색조 및 색상이 더욱 균질해진다.
하이드로코르티손, 하이드록시트리암시놀론, α-메틸텍스메타손, 덱스메타손포스페이트, 베크로메타손디프로피오네이트, 클로베타솔발레에이트(Clobetasolvalerat), 데소니드(Desonid), 데스옥시메타손(Desoxymethason), 데스옥시코르티코스테로아세테이트(Desoxycorticosteronacetat), 덱사메타손(Dexamethason), 디클로리손(Dichlorison), 디플로라손디아세테이트(Diflorasondiacetat), 디플루코르토론발레에이트(Diflucortolonvalerat), 플루아드레놀론(Fluadrenolon), 플루클로로론아세토니드(Fluclorolonacetonid), 플루드로코르티손(Fludrocortison), 플루메타손피발레이트(Flumethasonpivalat), 플루오시노론아세토니드(Fluosinolonacetonid), 플루오시노니드(Fluocinonid), 플루코르틴부틸에스테르(Flucortinbutylester), 플루오코르톨론(Fluocortolon), 플루프레디닐리덴 아세테이트, 플루안드레놀론(Flurandrenolon), 할시노니드(Halcinonid), 하이드로코르티손아세테이트, 수화 코르티손부티레이트, 메틸프레드니솔론(Methylprednisolon), 트리암시놀로아세토니드(Triamcinolonacetonid), 코르티손, 코르토독손, 플루세토니드, 플루드로코르티손(Fludrocortison), 디플루오로손디아세테이트(Difluorosondiacetat), 플루라드레놀론(Fluradrenolon), 플루드로코르티손(Fludrocortison), 디플루로손디아세테이트(Diflurosondiacetat), 플루라드레놀론아세토니드(Fluradrenolonacetonid), 메드리손(Medryson), 암시나펠(Amcinafel), 암시나피드(Amcinafid), 베타메타손(Betamethason) 및 이들의 에스테르 잔류물, 클로로프레디니손(Chloroprednison), 클로로프레디니손아세테이트(Chlorprednisonacetat), 클로코르텔론(Clocortelon), 클레스시놀론(Clescinolon), 디클로리손(Dichlorison), 디플루르프레드네이트(Diflurprednat), 플루클로로니드(Flucloronid), 플루니솔리드(Flunisolid), 플루오로메탈론(fluoromethalon), 플루페롤론(Fluperolon), 플루프레드니솔론(Fluprednisolon), 하이드로크로티손발레에이트(Hydrocortisonvalerat), 하이드로코르티손시클로펜틸프로피오네이트(Hydroecortisoncyclopentylpropionat), 하이드로코르타메이트(Hydrocortamat), 메프레드니손(Meprednison), 파라메타손(Paramethason), 프레드니솔론(Prednisolon), 프레드니손(Prednison),베클로메타손디프로피오네이트(Beclomethasondipropionat), 트리암시놀론(Triamcinolon), 및 이들의 혼합물과 같은 코르티손스테로이드를 스테로이드성 용제로 사용할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 항염증 수단은 하이드로코르티손이다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 제2 용제는 스테로이드성 용제가 아니다. 당업자는 상기의 여러 가지 변형을 용이하게 알 수 있을 것이다. 비스테로이드성 용제의 화학적인 구조, 합성 방법, 부산물 등과 관련해서는, Anti- inflammatory and Anti-rheumatism Drugs, K. D Rainsford, Band I 내지 III, CRC, Boca Raton (1985) 및 Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, R. A. Scherrer et al., Acad. Press, New York(1974)에 개시되어 있다.
특히, 본 발명의 조성물에서 유용하게 사용할 수 있는 비스테로이드성 용제를 아래와 같이 나타낼 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
1) 옥시캠(Oxicame), 예를 들어, 피록시캠(Piroxicam), 이족시캠(Isoxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 슈독시캠(Sudoxicam) 및 CP-14,304;
2) 살리실레이트, 예를 들어, 아스피린, 디살라시드(Disalcid), 베놀리라트(Benorylat), 트릴리사트(Trilisat), 사파프린(Safapryn), 솔프린(Solprin), 디플루니살(Diflunisal) 및 펜도살(Fendosal);
3) 아세트산 유도체, 예를 들어, 디클로페낙(Diclofenac), 펜클로페낙(Fenclofenac), 인도메타신(Indomethacin), 술린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 이소제팩(Isoxepac), 푸로페낙(Furofenac), 티오피낙(Tiopinac), 지도메타신(Zidometacin), 아세마타신(Acematacin), 펜티아작(Fentiazac), 조메피락(Zomepirac), 클린다낙(Clindanac), 옥세피낙(Oxepinac),펠비낙( Felbinac) 및 케토롤락(Ketorolac);
4) 페나메이트(Fenamate), 예를 들어, 메페타민-(Mefenamin-), 메클로페타민(Meclofenamin-), 플로페나민(Flufenamin-), 니플루민(Niflumin-), 및 톨페나민( Tolfenamin) ; 5) 프로피온산 유도체, 예를 들어, 이브푸로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen), 베녹사프로펜(Benoxaprofen), 플루비프로펜(Flurbiprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 펜부펜(Fenbufen), 인도프로펜(Indopropfen), 피르프로펜(Pirprofen), 칼프로펜(Carprofene), 옥사프로진(Oxaprozin), 프라노프로펜(Pranoprofen), 미로프로펜(Miroprofen), 티옥사프로펜(Tioxaprofen), 수프로펜(Suprofen), 알미노프로펜(Alminoprofen) 및 티아프로펜산; 및,
6) 피라졸(Pyrazole), 예를 들어, 페닐뷰타존(Phenylbuetazon), 옥시펜부타존(Oxyphenbutazon), 페프라존(Feprazon), 아자프로파존(Azapropazon) 및 트리메타존(trimethazon).
또한, 이들의 혼합물은, 비스테로이드성(nicht steroidalen) 재용매, 피부학적으로 허용가능한 염과 이들 매질의 에스테르이 사용될 수 있다. 에토페나매트(Etofenamat),즉, 플루펜아민산(Flufenaminsaeure) 유도체는, 예를 들어, 국부적 응용에 특히 유용하다. 비-스테로이드계 재용매로서, 나프톡센(Naptoxen), 플루펜아민산(Flufenaminsaeure) 에토페나메트(Etofenamat), 아스피린, 메펜아민산(Mefenamin acid), 메클로페나민산(Meclofenaminsaeure), 피록시캠(Piroxicam) 및 펠비낙(Felbinac)이 바람직하다; 이브푸로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen), 케토프로펜(Ketoprofen), 에토페나메트, 아스피린 및 플루펜아민산(Flufenaminsaeure)이 특히 바람직하다.
나아가, 매질(mittel)을 구속하는 이른바 "천연" 항염증제(entzuendungs) 가 본 발명의 방법에 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 수단은, 수용되는 천연 공급원 (예를 들어, 식물, 버섯류, 미생물의 부산물)으로부터 물리적 및/또는 화학적 분리에 의해 분리되는 적절한 것일 수 있거나, 혹은 합성적을 제조될 수 있다. 예를 들어, 칸델리라왁스(Candelillawachs), 비사볼로(Bisabolol) (즉, A-Bisabolol), 알로에 베라, 식물성 스테롤 (Pflanzensterole) (예를 들어, 피토스티롤 Phytostyrol), 만지스타 (루비아 종류의 식물로부터 유래됨, 특히 루비아 콜디포리아(Rubia Cordifolia) 추출물) 및 종류들(guttal) (코미포라(Commiphora) 종의 식물, 특히 코미포라 무쿨 (Commiphora Mukul)의 추출물), 콜라추출물(Kolaextrakt), 카모밀라(Chamomilla: 케모마일(chamomile) 종), 정향 추출물 및 해초 추출물을 사용할 수 있다.
본 발명에서 유용한 추가의 항 염증성 매질은, 글리시리자산(Glycyrrhetsaeure), 글리시진산(Glycyrrhizinsaeure) 및 그의 유도체 (예를 들어, 염과 에스테르)를 포함한 감초 추출물의 화합물 (Verbindungen der Lakritze) (예를 들어, 글리시리자 글라브라 (Glycyrrhiza glabra) 식물 종/종류)을 포함한다. 전술한 화합물들의 적절한 염은, 금속염 및 암모늄염을 포함한다.
항 연조직염 물질(Anti-Cellulitismittel): 본 발명은 안전 및 유효량의 항 연조직염물질을 포함할 수 있다. 적절한 매질은, 크산틴 화합물 (Xanthinverbindungen) (예를 들어, 카페인, 테오필린(Theophyllin), 테오브로민(theobromin) 및 아미노필린(Aminophyllin)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피부 태닝 물질(Hautbraeunungsmittel): 디히드록시아세톤, 즉, DHA 또는 1,3-디시드록시 2-프로파논(1,3-Dihydroxy-2-propanon)은 백색 내지 흐린 백색의 결정성 분말이다. 이 화합물은, 단량체(monomer) 또는 이량체(dimer)의 형태로 존재할 수 있으며, 고상 결정 상태의 다이머가 우세하다. 가온 또는 용융시, 다이머가 갈라져서 단량체를 형성한다. 이러한, 이량체로부터 단량체 형태로의 전환은 수용액 내에서 일어난다. 추가의 예는 에리쓰룰로오즈(Erythrulose)로서, 이는 스위스의 Penta pharm 으로부터 구할 수 있다. DHA 및 에리쓰룰로즈는 조합으로 제공될 수 있다. .
피부 정화 물질: 적절한 피부 정화 물질은, 당해 기술분야에서 받아들여지고 있는 것으로, 코지산(Kojisaeure), 알부틴, A-알부틴, 아스코르브산(ascorbic acid) 및 그 유도체(예를 들어, 마그네슘아스코르빌포스페이트(Magnesiumascorbylphosphat) 또는 나트륨아스코르빌포스페이트(Natriumascorbylphosphat)) 및 추출물 (예를 들어. 마울비어(Maulbeer) 추출물, 플라센타 추출물(Placentaextrakt))을 포함한다.
피부 진정 물질 및 피부 치료(skin healing) 물질: 본 발명에 따른 조성물은, 피부 진정화 또는 피부 치료 활성 물질을 포함할 수 있다. 피부진정 또는 피부 치료 활성 물질은, 국부적 사용에 적합한 것으로, 판토텐산 유도체(Panthothensaeurederivate) [예를 들어, 판테놀, 덱스판테놀, 에틸판테놀], 알로레 베라, 알라토인(Allantoin), 비자볼롤(Bisabolol) 및 디칼륨글리시리지네트( Dikaliumglycyrrhizinat)]를 포함한다.
비자볼롤(Bisabolol): 본 발명에 따른 조성물은, 추가로, 안전 및 유효량의 비자볼롤을 포함할 수 있다. 비자볼롤은 천연 발생의 불포화 모노시클릭 터펜알코올로서, 하기 화학식을 가진다:
Figure 112005064297209-PCT00003
이는, 캐모마일 추출 오일의 주요 활성 성분이다. 비자볼롤은 합성적 (d,l-α 이성질체 또는 (+/-)-α이성질체) 이거나, 천연성 ((-)-α-이성질체) 기원일 수 있고, 필수적으로 순수한 화합물로서 또는 (예를 들어, 천연 공급원, 캐모마일로부터의 추출물과 같은) 화합물의 혼합물로서 사용될 수 있다. 비자볼롤의 α-형태 (a-비자볼롤)는, 스킨 컨디셔닝 또는 진정제로서 다양한 화장품에 사용되고 있다. 본 명세서에서, "비자볼롤(bisabolol)"은, 케모마일 추출물 또는 오일 및 임의의 이성질체와 이들의 토토머(tautomere)를 포함한다. 적절한 비자볼롤 화합물은, Dragoco (Totowa, N. J., 미국)로부터 α-Bisabolol natural라는 상표명하에 천연 물질로 시판되고 있으며, Fluka (Milwaukee, Wis., the USA)로부터 α-until abolol 라는 상품명으로 시판되고 있다.
항균 및 항진균 활성 물질: 본 발명에 따른 조성물은, 항균 및 항진균 활성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 활성 물질은, 미생물의 발달을 방지하거나, 혹은 미생물의 발병 효과를 방지한다. 본 발명에서 바람직한 활성 물질의 예는, 살리실산(Salicylsaeure), 벤조일퍼옥시드(Benzoylperoxid), 3-히드록시벤조산(3-Hydroxybenzoesaeure), 글리콜산(glycol acid), 락트산(lactic acid), 4-히드록시벤조산(4-Hydroxybenzoesaeure), 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 2-히드록시부탄산(2-Hydroxybutansaeure), 2-히드록시펜탄산(2-Hydroxypentansaeure), 2-히드록시헤사산(2-Hydroxyhexan acid), 시스레틴산(cis Retinsaeure), 트렌스 레틴산(trans Retinsaeure), 레티놀(Retinol), 파이틴산(Phytin acid), n-아세틸시스테인(n-acetyl-l-cystein), 리포인산(Lipoinsaeure), 아젤라인산(Azelainsaeure), 아카리돈산(Arachidonsaeure), 벤조일퍼옥시드(Benzoylperoxid), 테트라시클린(Tetracyclin), 이브프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen), 히드로코르티손(Hydrocortison), 아세토미노펜(Acetominophen), 레소르신(Resorcin), 페녹시에탄올(Phenoxy ethanol), 페녹시프로판올(Phenoxypropanol), 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시디페닐에테르(2.4,4'-Trichlor-2'-hydroxy diphenylether), 3,4,4-트리클로로카르바닐리드(3,4,4'-Trichlorcarbanilid), 옥토피록스(Octopirox), 리도카인히드로클로리드(Lidocainhydrochlorid), 클로트리마졸(Clotrimazol), 미코나졸(Miconazol), 케토코나졸(Ketoconazol), 네오시신술페이트(Neocycinsulfat) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
자외선 차단 활성 물질(Sun protection active substance): 자외선의 효과는, 각질층에 있어, 과도한 박피 및 표면 조직의 변화를 가져온다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은, 필요한 경우, 태양광 활성 물질을 포함한다. "자외선 차단 활성 물질(Sonnenschutzwirk stoff)"은, 본 명세서에서, 태양광 보호제 및 물리적 선블록을 포함한다. 자외선 차단 활성을 가진 적절한 물질은 유기 또는 무기성이다.
본 발명에서 유용한 무기 자외선 차단활성 물질은, 하기의 금속 산화물을 포함한다: 티타늄 디옥사이드(tanium dioxide), 아연 산화물(zinc oxide), 지르코늄 산화물(zirconium oxide), 철 산화물(ferric oxide) 및 이들의 혼합물.
유기계 자외선 차단 활성물질은, 2-에틸헥실-p-메톡시신나메이트(2-Ethyl hexyl p methoxycinnamat: PARSOL MCX로 시판됨),4,4'-t-부틸메톡시벤조일-메탄(4,4'-t-Butylmethoxydibenzoyl-methan: PARSOL 1789로 시판됨), 2-히드록시-4-메톡시벤조페논(2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon), 옥틸디메틸-p-아미노벤조산(Octyldimethyl-p-aminobenzoesaeure), 디갈로일트리올리에이트(Digalloyltrioleat), 2,2디히드록시-4-메톡시벤조페논(2,2Dihydroxy-4-methoxybenzophenon), 에틸-4-(비스(히드록시-프로필)아미노벤조에이트(Ethyl-4(bis(hydroxy-propyl))aminobenzoat), 2-에틸헥실-2-시아노-3,3-디페닐 아크릴레이트(2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenyl acrylate), 2-에틸헥실살리실레이트(2-Ethylhexylsalicylat), 글리세릴-p-아미노벤조에이트(Glyceryl-p-aminobenzoat), 3,3,5-트리메틸시클로헥실살리실레이트(3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat), 메틸안트라닐에이트(Methylanthranilat), p-디메틸아미노벤조산(p-Dimethylaminobenzoesaeure) 또는 아미노벤조에이트, 2-에틸헥실-p디메틸아미노벤조에이트 (2-Ethylhexyl-p dimethylaminobenzoat), 2-페닐벤즈이미다졸-5-술폰산 (2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsaeure), 2-(p-디메틸아미노페닐)-5-술폰벤족사족산 (2-(p-Dimethylaminophenyl) -5-sulfonbenzoxazonsaeure), 옥토크릴렌(Octocrylen), 2,2'-메틸렌-비스[6-(2H-벤조트리아졸-2-일)4-(1,1,3,3,-테트라메틸부틸)페놀] (2,2'-Methylen-bis [6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4 (1, 1, 3,3 tetramethylbutyl) phenol ]) (Ciba sports club 으로부터 TINOSORBE M으로 시판됨), 2,4-비스[(4(2-에틸헥실옥시)2-히드록시)-페닐]-6(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진 (2,4-Bis[(4(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxy)-phenyl]-6(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin) (Ciba Sports club으로부터 TINOSORBTMS로 시판됨) 및 이들 화 d물들의 혼합물을 포함한다.
상기 조성물에서, 또한, 자외선 차단제로서, Sabatelli 의 US-A-4,937, 370 (1990년 6월 26일), 및 Sabatelli과 Spirnak의 US-A-4,999,186 (1991년 3월 12일)에 개시된 것을 특히 유용하게 사용할 수 있다. 본 명세서에서 개시된 자외선 차단제는, 단지 하나의 분자에 2개의 자체 발색단기를 포함하여, 상기 발색단기는, 상이한 자외선 조사 흡수 스펙트럼을 나타낸다. 상기 발색단 기중 하나는, UV-B-영역에서 지배적으로 흡수하고, 다른 하나는, UV-A 영역에서 지배적으로 흡수한다.
자외선 차단제의 바람직한 예는, 2,4-디히드록시벤조페논의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸-아미노벤조산 에스테르 (4-N,N (2-Ethylhexyl) methyl aminobenzoesaeure ester of 2,4-Dihydroxybenzophenon); 4-히드록시디벤조일메탄을 가진 N,N-디-(2-에틸헥실)4-아미노벤조산 에스테르 (N,N-Di(2-ethylhexyl)-4 more aminobenzoesaeureester with 4-Hydroxydibenzoylmethan);4-히드록시디벤조일메탄을 가진 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸-아미노벤조산 에스테르 (4-N,N-(2-Ethylhexyl) methyl aminobenzoesaeureester with 4-Hydroxydi benzoylmethan); 2-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)벤조페논의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸-아미노벤조산 에스테르 (4-N,N(2-Ethylhexyl) methyl aminobenzoesaeure ester of 2-Hydroxy-4 (2-hydroxyethoxy) benzophenon); 4(2-히드록시 에톡시)디벤조일메탄의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸-아미노벤조산 에스테르 (4-N,N (2-Ethylhexyl) methylaminobenzoesaeureester of 4(2-Hydroxy ethoxy) dibenzoylmethan); 2-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)벤조페논의 N,N-디-(2-에틸헥실)4-아미노벤조산 에스테르 (N,N-Di(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoe acid ester of 2-Hydroxy-4 (2-hydroxyethoxy) benzophenon) 및, 4(2-히드록시 에톡시)디벤조일메탄의 N,N-디-(2-에틸헥실)4-아미노벤조산 에스테르 (N,N-Di (2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesaeureester of 4 (2 Hydroxyethoxy) dibenzoylmethan) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 정확한 양은, 선택된 자외선 차단물질(n)과 원하는 자외선 차단 지수(LSF) 에 따라 다르다.
컨디셔닝 물질: 본 발명에 따른 조성물은, 습기 보유물질, 습기 공여제 또는 피부 컨디셔닝 물질로부터 선택된 공지의 컨디셔닝 물질을 포함한다. 이러한 물질은, 구아니딘, 우레아, 글리콜산 및 글리콜염(glykolat salze) (예를 들어, 암모늄 및 4급 알킬암모늄), 살리실산(Salicylsaeure); 락트산 및 락테이트염 (Lactatsalze) (예를 들어, 암모늄 및 4급 알킬암모늄); 다양한 형태의 알로에 베라 (예를 들어, 알로에베라 겔); 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 글리세린, 헥산트리올, 부탄트리올, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 및 유사 물질과 같은 폴리히드록시 알콜; 폴리에틸렌 글리콜; 슈가 (예를 들어, 멜리비오제(Melibiose)) 및 스타치, 슈가 및 스타치 유도체 [예를 들어, 알콕시 글루코오스(alkoxylierte Glucose), 플록토오즈, 글루코사민], 히알루론산(Hyaluronsaeure), 락타이드모노에탄올아민(Lactamidmonoethanolamin), 아세트아미도모노에탄올아민(Acetamidmonoethanol amine), 판테놀(Panthenol), 알란토인(Allantoin) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. Orr 등의 US-A-4,976, 953 (1990. 12. 11)에 기재된 프로폭시 글리세린(propoxylierten Glycerine)도 마찬가지로 유용하다.
슈가의 상이한 C1- 내지 C30-의 모노에스테르 및 폴리에스테르도 유용하다. 이러한 에스테르는, 슈가 또는 폴리올군 및 하나 이상의 카르본산으로부터 유도될 수 있다.
이러한 컨디셔닝 물질은, 바람직하게는, 우레아, 구아니딘, 슈크로즈폴리에스테르, 판테놀, 덱사판테놀, 알란토인 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
피부학적으로 허용가능한 담체(carrier): 본 발명의 국소 조성물은 피부학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 "피부학적으로 허용가능한 담체"란, 각질 조직에 국소 적용하기에 적절한 담체로서, 우수한 미용성을 가지며, 본 발명에 이용 가능한 임의의 활성 성분, 및 기타 성분과 상용 가능하고, 바람직하지 않은 위험성 및 독성 문제를 유발하지 않는다.
상기 담체는 다양한 형태를 가질 수 있다. 에멀젼 형태의 담체를 예시하면, O/W-형(oil-in-water-) 에멀젼, W/O-형(water-in-oil-) 에멀젼, W/O/W-형 에멀젼, 및 O/W/실리콘 에멀젼을 들 수 있다.
A) 물/실리콘 에멀젼
연속적인 실리콘 상, 및 분산된 수상(aqueous phase)을 포함하는 물/실리콘 에멀젼
B) O/W형 에멀젼
그 밖의 바람직한 담체의 예로서는, 연속적인 수상 및 상기 수상 내에 분산된 소수성 물질, 유상("oil phase")을 포함하는 O/W형 에멀젼을 들 수 있다. 본 발명에 적절한 O/W형 에멀젼 담체에 대해서는 미국특허 제5,073,371호, 및 미국특허 제5,073,372호(둘 다, 1991년 12월 17일자의 D. J. Turner 등)에 기재된 것을 참조할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명에 대해 상세하게 설명하나, 본 발명은 하기 실시예에 제한되지 않는다. 본 명세서와 각각의 실시예 1∼7에서 사용한 약어는 다음과 같다:
AcOH: 아세트산
AK: 항체
Boc: Tert.-부틸옥시카르보닐
BSA: 소 혈청 알부민
Dab: 2,4-디아미노부티르산
Dap: 2,3-디아미노프로피온산
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5)
FCS: 소태아혈청
TFA: 트리플루오로아세트산
Gly: 글리신
HSe: 호모세린
ILe: 아이소류신
MEM: 최소 기본 배지
NEAA: 비필수아미노산
NLe: 노르류신
NVa: 노르발린
Orn: 오르니틴(Ornithin)
Palm: 팔미토일
PBS: 인산염 완충 식염수
PE: Petrolether
RT: 실온
tBu: tert.-부틸
tBuGly: Tert.-부틸글리신
TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트
TGFβ1: 전환성장인자-β1
실시예 1: 콜라겐
본 발명에 따른 트리펩타이드 유도체를 이용한 처리에 의해 섬유아세포 조직 내 콜라겐 합성 Typ 1의 자극의 측정
시험관내에서 배양된 피부 섬유아세포의 Typ 1 콜라겐을 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay: 효소면역측정법)에 의해 검출하였다. 펩타이드 활성 성분의 존재 하에, 상기 방법을 이용하여 상기 세포의 콜라겐 생성물의 증가량을 측정하였다.
포피(foreskin)로부터 인간의 피부 섬유아세포를 분리한 다음, 배지 내에서 인큐베이션(incubation)하였다. 적절한 펩타이드(활성 성분)와 함께 인큐베이션한 지 72시간 후에, 콜라겐 I 특이성 항체에 대해 정량적으로 조절하였다.
물질:
배양 배지: 테스트 배지:
- MEM - MEM
- 10% FCS - FCS 불포함
- 100 IU/ml 페니실린 - 100 IU/ml 페니실린
- 0.1 mg/ml 스트렙토마이신 - 0.1 mg/ml 스트렙토마이신
- 1 mM NEAA - 1 mM NEAA
- 1 mM Na-피루베이트 - 1 mM Na-피루베이트
- 2 mM L-글루타민 - 2 mM L-글루타민
- 20 mM HEPES 완충액 - 20 mM HEPES 완충액
세척 완충액: 밀크 용액:
- 0.05 M Tris, pH 8.5 - 세척 완충액
- 0.15 M NaCl - 5% 밀크 분말
- 0.1% BSA
- 0.1% 트윈-20
AK-희석액: 기질 용액:
- 50 ml SuperBlock(37515; Piece) - 1 ImmunoPure® OPD 정제
(34006;Pierce)
- 450 ml H2O - 9 ml H2O
- 0.05% 트윈 - 1 ml 안정한 퍼옥사이드 기질
완충액, 10x (34062; Pierce)
1. AK (MAB1340; Chemicon) 및 2. AK (31430; Socochim S.A.)는 AK-희석물 Lsg 1/500으로 희석되었다.
방법: 섬유아세포를 96-웰 플레이트 내에서 3일간 인큐베이션(37℃/5% CO2)한 결과, 약 5000개/웰의 농도로 되었다. 그리고, 상기 배지를 서로 다른 농도의 테스트 성분을 갖는 삼중의 테스트 배지로 교체하였다. 각각의 대조군을 각각의 플레이트에서 다음과 같이 테스트하였다:
음성 대조군: 양성 대조군:
A) A)
- 세포 포함 - 세포 포함
- 1.AK 불포함; 2. AK 포함 - 1. 및 2. AK 포함
B) B)
- 세포 불포함 - 세포 불포함
- 1. 및 2. AK 포함 - 1. 및 2. AK 포함
- 10 ng/ml TGF-β1 포함
C) 2개의 AK 화합물에 대한 비특이적 결합을 제거하기 위해 각각의 펩타이드에서 세포를 제거하였다. 그런 다음, 콜라겐 I 침전물이 검출되었으며, 상기 콜라겐 I 침전물의 양을 다음과 같이 수행하여 측정하였다:
ㆍ 배지를 제거한 다음, 200 ㎕/웰을 PBS로 세척함.
ㆍ 100 ㎕/웰에 메탄올로 고정시킴 → 15분/실온/600 rpm 으로 교반시킴.
ㆍ 메탄올을 증발시킨 다음, 200 ㎕/웰에 밀크 용액으로 블로킹함 → 30분/실온/600 rpm으로 교반시킴.
ㆍ 상기 밀크 용액을 제거한 다음, 100 ㎕/웰에 1. AK-희석액을 가하여 배양함.
ㆍ AK-희석액을 제거하고, 200 ㎕/웰을 세척 완충액으로 3회 세척.
ㆍ 100 ㎕/웰에 2. AK-희석액을 가하여 배양함 → 3시간/실온/600 rpm으로 교반시킴.
ㆍ 2. AK-희석액을 제거한 다음, 200 ㎕/웰을 세척 완충액으로 3회, 그리고 100 ㎕/웰을 PBS로 1회 세척함.
ㆍ 100 ㎕/웰에 기질 용액을 가함 → 20분/실온/600 rpm으로 교반시킴.
ㆍ 50 ㎕/웰에 H2SO4 (2M)를 가하여 반응을 중단시킨 다음, 파장 492 nm에서 측정함.
표 1: ELISA 분석에 의한 콜라겐 자극
Figure 112005064297209-PCT00004
실시예 2: 연고의 제조
제조 과정: 물질 1-5(A)를 70℃에서 가열하여, 포뮬레이션 (A)를 제조하였다. 또한, 상기 물질 6-7을 75℃에서 가열하여, 포뮬레이션 (B)를 제조하였다. (A)에 (B)를 가하여 교반한 다음, 50℃로 냉각시키고, 균일화한 다음, 30℃로 더 냉각시켰다. 그런 다음, 상기 물질 8-9(C), 및 물질 10(D)을 연속적으로 첨가한 다음, 저온에서 교반시켰다.
Figure 112005064297209-PCT00005
실시예 3: 겔의 제조
제조 과정: 물질 2-6을 연속적으로 탈이온수에 용해하여, 용액(A)를 얻었다. 물질 7(B)로 pH를 6.0이 되도록 조정하였다. 그런 다음, 물질 8(C)을 첨가하였다.
Figure 112005064297209-PCT00006
실시예 4-8:
다음의 실시예에서는 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 및 그의 염을 확인한다. 용출액, 및 각각의 실시예에서 얻어진 및 생성물을 프로톤 NMR, HPLC-전자 스프레이-MS, 또는 원소 분석을 수행하였다. 각각의 화합물은 공 지된 방법에 따라서 실질적으로 제조될 수 있다((M. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, 2nd edition 1994 참조). 아미노산, 예를 들면, 리신(lysin)을 카르복시 말단에서 수지에 고정상으로 고정시킴으로써, 상기 아미노기를 보호기, 예컨대, Fmoc 보호기로 보호할 수 있다. 측쇄는 Boc 또는 t-부틸로 보호된다. 이러한 보호기를 필요에 따라 선택적으로 제거한 다음, 펩타이드 합성 시에 통상적으로 이용하는 시약을 사용하여 그 주위에 추가의 아미노산 유도체를 결합시켜, 목적하는 서열을 얻는다. 그 화합물을 HPLC로 정제하고, 필요한 경우 카운터이온으로 교환하고, 상기 물질을 동결건조시킨다.
실시예 4: 엘라이도일-Lys-Thr-Lys-OH * 2TFA
1.00 g (0.78 mmol)의 H-Lys(Boc)-2-클로로트리틸 수지, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH 및 엘라이도일-OSu를 합하여, 수지에 결합된 보호된 펩타이드를 합성하였다. 상기 수지를 30분간 8 ml의 95% TFA로 처리하고, 상기 용액을 100 ml의 Et20에 적가하였다. 침전물을 수득한 후, 세척하고, 건조하였다. 그런 다음, HPLC로 정제한 다음, 동결건조하였다. 수율: 73mg (0.097 mmol, 12%)
실시예 5: H-Lys-Thr-Lys-OH * 3TFA
3.00 g (2.58 mmol)의 H-Lys(Boc)-2-클로로트리틸 수지, Fmoc-Thr(tBu)-OH 및 Z-Lys(Z)-OH를 합하여, 수지에 결합된 보호된 펩타이드를 합성하였다. 상기 수지를 30분간 20 ml의 95% TFA로 처리하고, 상기 용액을 400 ml의 tBuOMe:PE=1:1에 적가하였다. 침전물을 수득한 후, 세척하고, 건조하였다. 그런 다음, HPLC로 정 제하였다.
200 mg의 Pd/C 및 3 당량의 TFA와 함께, 부분적으로 보호된 펩타이드를 다이옥산:물 = 4:6의 용액 50 ml에 용해한 다음, H2 분위기 하에서 5시간 동안 환원시켰다. 그런 다음, 셀룰라이트 필터로 여과한 다음, 얻어진 결과물을 HPLC에 의해 정제한 후, 동결건조시켰다.
실시예 6: Palm-Lys-Val-Lys-OH * 2AcOH
1.00 g (0.80 mmol)의 H-Lys(Boc)-2-클로로트리틸 수지, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, 및 Palm-OSu를 합하여, 수지에 결합된 보호된 펩타이드를 합성하였다. 상기 수지를 30분간 8 ml의 95% TFA로 처리한 다음, 100 ml의 Et20에 적가하였다.
침전물을 수득한 다음, 세척하고, 건조하였다. 그런 다음, HPLC로 정제하였다. 정제된 물질을 2.0 g의 바이오래드(BioRad) 수지(아세테이트 형태)와 함께, 다이옥산:물 = 4:6의 용액 30 ml에 하룻밤 동안 처리한 다음, 여과한 후, 교반시킨 다음, 동결건조시켰다.
수율 110 mg(0.15 mmol, 19%)
용해한 다음, H2 분위기 하에서 5시간 동안 환원시켰다. 그런 다음, 셀룰라이트 필터로 여과한 다음, 얻어진 결과물을 HPLC에 의해 정제한 후, 동결건조시켰다.
실시예 7: H-Lys-Val-Lys-NH-세틸 * 3TFA
13.5 g (10.8 mmol)의 H-Lys(Boc)-2-클로로트리틸 수지, Fmoc-Val-OH, 및 Boc-Lys(Boc)-OH를 합하여, 수지에 결합된 보호된 펩타이드를 합성하였다. 상기 수지를 3x10분간 디클로로메탄 중의 1% TFA 80 ml로 처리한 다음, 피리딘에 적가하였다. 메탄올 용액으로 중화시킨 다음, HPLC에 의해 정제하였다.
수득물: Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH, 4.66g (6.915 mmol, 64%)
5 ml의 DMF 중에 150 mg (0.223 mmol)의 Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH을 용해시켜 얻은 용액에 84 ml(0.441 mmol)의 DIPEA, 78.5 mg(0.245 mmol)의 TBTU, 및 59.1 mg(0.245 mmol)의 세틸아민을 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응 용액으로터 수상을 제거한 다음, 나머지 유기 상을 95%의 TFA로 처리한 후, HPLC에 의해 정제하여 결과물을 얻었다. 수율: H-Lys-Val-Lys-NH-세틸 * 3TFA, 48.2 mg (0.051 mmol, 23%)
실시예 8: H-Lys-Val-Lys-O-옥틸 * 3TFA
10 ml 옥탄올을 -10℃로 냉각시킨 다음, 75 ml의 SOCl2(1.03 mmol)를 첨가하였다. 첨가 10분 경과 후, 150 mg(0.223 mmol)의 Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH를 더 첨가하여 3일간 교반시켰다. 얻어진 물질을 HPLC에 의해 정제함으로써, 결과물을 얻었다. 수득물: H-Lys-Val-Lys-O-옥틸 * 3TFA, 165.6 mg (0.200 mmol, 90%)

Claims (18)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 트리펩타이드 및 그의 유도체:
    Figure 112005064297209-PCT00007
    (I)
    상기 일반식 (I)에서,
    R1= H, -C(O)-R6, -SO2-R6, 또는 -C(O)-XR6이고,
    R2 및 R4는 각각 독립적으로, (CH2)n-NH2 또는 (CH2)3-NHC(NH)NH2이고,
    n= 1-4이고,
    R3는 선택적으로 하이드록시기로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬을 나타내고,
    각각의 R5 및 R6는 서로 독립적으로, 선택적으로 치환된 (C1-C24) 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C24 알케닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐-C1-C4 알킬 또는 9-플루오레닐메틸을 나타내고,
    X는 산소(-O-), 또는 -NH-이거나, 또는
    X=O인 경우, XR5는 α-토코페롤, 토코트리엔올, 또는 레티놀의 에스테르를 나타내되, 단, 각각의 R1 및 R5는 수소를 나타내지 않으며, 이와 동시에 X는 산소를 나타내지 않음.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (I)에서, R1= -C(0)-R6인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (I)에서, 각각의 R2 및 R4가 (CH2)n-NH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (I)에서, R5가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물이, 다기능의 단일 또는 복수의 산과의 염, 바람직하게는, 무기산, 또는 적절한 유기 알파 치환된 또는 치환되지 않은 카르본산, 또는 방향족 카르본산, 또는 방향족-지방족 카르본산, 또는 헤테로방향족 카르본산, 또는 알파 치환된 또는 방향족 설폰산, 바람직하게는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및/또는 락트산과 염을 형성할 수 있는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    순수한 이성질체 또는 서로 다른 이성질체의 혼합물, 및 회전이성질체(rotamer)로서 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1= -C(O)-R6이고,
    각각의 R2 및 R4는 서로 독립적으로 (CH2)n-NH2이고,
    n= 1-4이고,
    R3는 선택적으로 하이드록시기로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬을 나타내고,
    R5는 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C24) 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C2-C24 알케닐이고,
    R6는 선택적으로 치환된 (C1-C24) 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C2-C24 알케 닐이고,
    X는 산소(-O-) 또는 NH이거나,
    X=O인 경우, XR5는 α-토코페롤, 토코트리엔올, 또는 레티놀의 에스테르를 나타냄.
  8. 하기 일반식으로 표시되는 화합물, 및 그의 산 부가염:
    엘라이도일-Lys-Val-Lys-OH
    엘라이도일-Lys-Thr-Lys-OH
    Palm-Lys-Thr-Lys-OH
    Palm-Lys-Val-Lys-OH
    Palm-Orn-Val-Lys-OH
    Palm-Orn-Val-Dab-OH
    Palm-Orn-Val-Dap-OH
    Palm-Dab-Val-Lys-OH
    Palm-Dab-Val-Dab-OH
    Palm-Dab-Val-Dap-OH
    Palm-Dap-Val-Lys-OH
    Palm-Dap-Val-Dab-OH
    Palm-Dap-Val-Dap-OH
    Palm-Arg-Val-Lys-OH
    Palm-Arg-Val-Dab-OH
    Palm-Arg-Val-Dap-OH
    Palm-Lys-Val-Lys-OH
    Palm-Lys-Val-Orn-OH
    Palm-Lys-Val-Dab-OH
    Palm-Lys-Val-Dap-OH
    Palm-Lys-Val-Arg-OH
    Palm-Lys-Leu-Lys-OH
    Palm-Lys-ILe-Lys-OH
    Palm-Lys-ILe-Dab-OH
    Palm-Lys-NVa-Dab-OH
    Palm-Lys-tBuGly-Dab-OH
    Palm-Lys-Leu-Dab-OH
    Palm-Lys-ILe-Dap-OH
    Palm-Lys-NVa-Dap-OH
    Palm-Lys-tBuGly-Dap-OH
    Palm-Lys-Leu-Dap-OH
    Palm-Lys-NLe-Lys-OH
    Palm-Lys-Ala-Lys-OH
    Palm-Lys-Ser-Lys-OH
    Palm-Lys-HSe-Lys-OH
    Palm-Arg-ValArg-OH
    펜타데카노일-Lys-Val-Dab-OH
    펜타데카노일-Lys-Val-Dap-OH
    헵타데카노일-Lys-Val-Dab-OH
    헵타데카노일-Lys-Val-Dap-OH
    미리스토일-Lys-Val-Lys-OH
    미리스토일-Lys-Val-Dab-OH
    미리스토일-Lys-Val-Dap-OH
    라우로일-Lys-Val-Lys-OH
    카프리노일-Lys-Val-Lys-OH
    스테아로일-Lys-Val-Lys-OH
    스테아로일-Lys-Val-Dab-OH
    스테아로일-Lys-Val-Dap-OH
    올레올릴(oleolyl)-Lys-Val-Lys-OH
    Palm-Lys-Val-Dab-OMe
    Palm-Lys-Val-Dab-O옥틸
    Palm-Lys-Val-Dab-O세틸
    Palm-Lys-Val-Dab-NH2
    Palm-Lys-Val-Dab-NHBu
    Palm-Lys-Val-Dab-NH옥틸
    Palm-Lys-Val-Dab-NH세틸
    Palm-Lys-Val-Dap-OMe
    Palm-Lys-Val-Dap-O옥틸
    Palm-Lys-Val-Dap-O세틸
    Palm-Lys-val-Dap-NH2
    Palm-Lys-Val-Dap-NHBu
    Palm-Lys-Val-Dap-NH옥틸
    Palm-Lys-Val-Dap-NH세틸
    C14H29-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
    C14H29-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH
    C14H29-NH-CO-Lys-Ile-Dab-OH
    C14H29-NH-CO-Lys-Val-Dap-OH
    C14H29-NH-CO-Arg-Val-Arg-OH
    C14H29-NH-CO-Dab-Val-Dap-OH
    C14H29-NH-CO-Lys-Ile-Dap-OH
    C14H29-NH-CO-Lys-Val-Dab-OH
    C14H29-NH-CO-Dap-Val-Dap-OH
    C16H33-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
    C18H37-NH-Co-Lys-Val-Lys-OH
    Boc-Lys-Val-Lys-OH
    Ac-Lys-Val-Lys-OH
    z-Lys-Val-Lys-OH
    Fmoc-Lys-Val-Lys-OH
    C8H17-SO2-Lys-Val-Lys-OH
    C16H33-SO2-Lys-Val-Lys-OH
    H-Lys-Val-Lys-NH2
    H-Lys-Val-Lys-OH
    H-Lys-Thr-Lys-OH
    H-Lys-Val-Lys-O옥틸
    H-Lys-Val-Lys-O세틸
    H-Lys-Val-Lys-O레티닐
    H-Lys-Val-Lys-O토코페릴
    H-Lys-Val-Lys-OBn
    H-Lys-Val-Lys-NH-세틸
    H-Lys-Val-Lys-NH-옥틸
    H-Lys-Val-Lys-NH-Bn.
  9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 제조 방법으로서,
    일반식 (I)로 표시되는 화합물의 합성 방법을 이용하여, 필요한 경우, 잔류하는 보호기를 절단하여, 필요한 경우, 자유 아미노기를 아실화, 설포닐화하고, 및/또는 상기 자유 아미노기와 산 부가염과의 화합물을 형성하고, 및/또는 상기 자유 아미노기와 상기 산 부가염의 화합물을 적절한 짝염기 또는 전환된 기타 염으로 형성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 기재의 화합물의, 특히, 인간의 피부에서 콜라겐 및 엘라스틴의 합성률을 증가시키는 미용 활성 성분으로서의 용도.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 미용학적 용도로서,
    특히 주름의 형성 및 악화를 억제하기 위한 용도, 바람직하게는 자연적(내인성) 또는 유도된 노화(외인성)의 결과로 인한 모든 증상을 억제하기 위한 용도.
  12. 미용 조성물로서,
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 기재의 화합물 중 하나 이상의 화합물을 바람직하게는 0.5 ppm 내지 1000 ppm(w/w), 더욱 바람직하게는 1 ppm 내지 100 ppm(w/w)의 양으로 포함하며,
    기질 및/또는 담체(carrier)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  13. A) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 기재의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 중 하나 이상의 트리펩타이드 유도체; 및
    B) 안전하고 유효한 양의, 박피제, 항여드름제, 비타민 B3 화합물, 레티노이드, 디-, 트리클로로에틸렌-, 테트라- 및 펜타펩타이드 및 그의 유도체, 하이드록시산, 라디칼 억제제, 용해제, 피부태닝제(hautbraeunungswirkstoffen), 피부정화제, 항셀룰라이트제, 플라보노이드, 항박테리아제, 피부 치료제, 항마이코박테리아제, 자외선 차단제, 파네솔(Farnesol), 피탄트리올, 알란토인, 글루코사민, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 피부 케어 활성 성분
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    피부 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액, 분산액, 및 에멀젼으로 또는 마크로-, 마이크로 또는 나노-캡슐과 같은 담체에 포함되는 형태, 또는 마크로-, 마이크로- 또는 나노 입자 또는 마이크로 스폰지에 포함되어 사용되는 형태 또는 분말의 유기 폴리머, 탈크, 벤토나이트 및 기타 무기질 담체에 포함된 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    경피를 통해 적용하기 위한, 에멀젼, 우유, 로션, 연고, 젤라틴 및 비스코스, 탄력성 강화 및 에멀젼화 폴리머, 포마드, 샴푸, 비누, 젤, 프로펠런트, 스틱 및 펜슬형, 스프레이, 바디오일, 안면마스크, 또는 석고의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    미용에 효과가 있는 수단으로서, 바람직하게는 주름의 형성 및 악화 억제하기 위한, 바람직하게는 자연적(내인성) 또는 유도된 노화(외인성)의 결과로 인한 모든 증상을 억제하기 위한, 특히, 콜라겐 및 엘라스틴의 합성률을 증가시키기 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는, 인간 피부 내의 콜라겐 및/또는 엘라스틴의 합성률 증가, 및/또는 피 부 노화의 지연 또는 피부 치료 방법.
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