BRPI0410074B1

BRPI0410074B1 - Compostos, processo para a preparação e uso dos mesmos, composição, e, processo para o incremento da produção de colágeno e/ou elastina na pele humana e/ou para o retardamento ou o tratamento do envelhecimento da pele

Info

Publication number: BRPI0410074B1
Application number: BRPI0410074-3A
Authority: BR
Inventors: Hugo Ziegler; Marc Heidl; Dominik Imfeld
Original assignee: Dsm Ip Assets B.V.
Priority date: 2003-05-08
Filing date: 2004-05-07
Publication date: 2020-03-10
Also published as: EP1625150B1; CA2525476C; JP4769709B2; ES2280962T3; DE502004002556D1; US7863417B2; RU2346949C2; US20070099842A1; WO2004099237A1; PL1625150T3; KR20060009007A; RU2005134130A; CA2525476A1; ATE350389T1; JP2007523841A; JP2011137021A; KR101116528B1; US8420778B2; EP1625150A1; BRPI0410074A

Abstract

"compostos, processo para a preparação e uso dos mesmos, composição, e, processo para o incremento da produção de colágeno e/ou elastina na pele humana e/ou para o retardamento ou o tratamento do envelhecimento da pele". compostos e sais cosmeticamente aceitáveis dos mesmos, que correspondem à fórmula geral (i) sendo que: r^ 1^ representa h, -c(o)-r^ 6^, -so~ 2~-r^ 6^ ou -c(o)-xr^ 6^; r^ 2^ e r^ 4^ = independentemente um do outro, representam (ch~ 2~)~ n~,-nh~ 2~ ou (ch~ 2~)~ 3~nhc(nh)nh~ 2~; n = 1-4; r~ 3~ = c~ 1~-c~ 4~ -alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído por hidroxila; r^ 5^ e r^ 6^ = independentemente um do outro, representam hidrogênio, (c~ 1~-c~ 24~)-alquila opcionalmente substituido, c~ 2-c~ 24~-alquenila opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituído, fenil-c~ 1~-c~ 4~-alquila opcionalmente substituído ou 9-fluorenilmetila; x = oxigênio (-o-) ou -nh-; ou xr 5^ com x = o também representa os ésteres de <244>-tocoferol, tocotrienol ou retinol, com a condição de que r^ 1^ e r^ 5^ não representem hidrogênio e x não represente oxigênio ao mesmo tempo; a preparação dos compostos de fórmula geral (i); composição cosmeticamente ativa que compreende pelo menos um composto de fórmula (i).

Description

“COMPOSTOS, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO E USO DOS MESMOS, COMPOSIÇÃO, E, PROCESSO PARA O INCREMENTO DA PRODUÇÃO DE COLÁGENO E/OU ELASTINA NA PELE HUMANA E/OU PARA O RETARDAMENTO OU O TRATAMENTO DO ENVELHECIMENTO DA PELE” Introdução: É de conhecimento geral que o envelhecimento endógeno (causado pelo envelhecimento) ou exógeno (causado pela luz) manifesta-se numa degeneração irreversível dos tecidos, particularmente da pele. Estas alterações ocorrem por meio de uma redução das reações anabólicas (sínteses) e uma elevação das reações catabólicas (decomposição) de colágeno e elastina colágeno e elastina, os dois componentes principais da matriz da pele.

As reações de síntese na matriz da pele são reguladas, principalmente por polipeptídeos, os assim-chamados fatores de crescimento e citocinas. Entre estes peptídeos, TGFpl é um dos mais importantes reguladores envolvidos nas reações de síntese desta matriz de pele. Ele é secretado na matriz por queratinócitos e fibroblastos em forma latente, e precisa ser ativado para poder ser reconhecido pelos receptores celulares e induzir uma resposta biológica (síntese de colágeno e elastina). há duas formas de TGFpl latente: um complexo pequeno latente, constituído de 2 cadeias TGFp, que são ligadas de maneira não-covalente a uma assim-chamada "Latency Associated Protein" (LAP). um complexo de TGFpl grande latente, em que o complexo de TGFpi pequeno latente é ligado de forma covalente (ponte dissulfeto) por meio da LAP a um outra assim-chamada "Latent TGFp Binding Protein" (LTBP). Descobriu-se há pouco que, na pele humana, este complexo de TGFpi grande latente é ligado à fibrilina, uma molécula formadora de microfibrilas; estas microfibrilas são, elas próprias, ligadas à elastina. O complexo de TGFpl grande latente também forma o maior reservatório de TGFpl latente na pele. Há diversos mecanismos fisiológicos para ativar o TGF31. O principal processo in vivo é a ativação de TGFpl latente por meio de tromboespondina-1 (TSP-1), uma proteína secretada pelas células da pele. Esta ativação baseia-se no efeito altemante entre a LAP do TGFpl latente e a seqüência de tripeptídeos RFK (Arg-Phe-Lys) da TSP-1, em que XFX (com X = aminoácido básico) a menor seqüência necessária para a ativação do TGFpI latente. Durante o processo de envelhecimento reduz-se a biodisponibilidade e a atividade do TGFpl devido à menor expressão genética e à capacidade alterada de fixar-se a receptores de fibroblastos. Estas alterações causam um enfraquecimento das reações de síntese das fibras de elastina e colágeno. As reações de decomposição da matriz da pele são provocadas principalmente por enzimas proteolíticas, as proteinases de matriz (MMPs).

As MMP1 (ou colagenase) e MMP-2 ou gelatinase A) estão envolvidas no processo de envelhecimento induzido pela passagem do tempo. Estas aumentam na pele mais velha e causam uma alteração das fibras de colágeno e elastina. No caso do processo de envelhecimento induzido pela luz estão envolvidas a MMP-9 (ou gelatinase B) e a MMP-3 (elastase de leucócitos). Estas são secretadas por queratinócitos e/ou neutrófilos polinucleares durante processos inflamatórios induzidos com UV. Neste caso, as fibras elásticas e de colágeno são decompostas e reduzidas (Elastose). O anabolismo diminuído e o catabolismo incrementado das macromoléculas na matriz da pele também levam a um distúrbio do equilíbrio que também é responsável pela ocorrência dos seguintes sintomas clínicos: atrofia da pele, perda das propriedades mecânicas com perda do alívio e elasticidade, flacidez da pele, rugas de expressão profundas, formação acelerada de rugas ou estrias e desaparecimento das linhas naturais da pele.

Para evitar os sintomas clínicos e alterações descritas acima, melhorar o aspecto da superfície da pele, principalmente mediante a redução da profundidade das rugas e da distância entre as pequenas rugas, seria conveniente utilizar substâncias que podem exercer simultaneamente os seguintes efeitos: ativação das reações de síntese na matriz da pele por meio de estimulação da atividade do fator de crescimento (TGFpl) que é responsável pelo anabolismo das macromoléculas da matriz extracelular redução das reações de decomposição da matriz da pele mediante modulação da atividade de metaloproteinases que é responsável pelo catabolismo das macromoléculas na matriz extracelular e proteção destes componentes antes da influência destas enzimas.

Como o colágeno constitui cerca de 80 % das proteínas da pele é fácil compreender que a menor redução de sua concentração tecidual pode ter consequências consideráveis sobre as propriedades mecânicas e fisiológicas da pele.

Verificou-se agora, com surpresa, que é possível preparar tripeptídeos cosmeticamente ativos e derivados dos mesmos (denominados a seguir "compostos de acordo com a invenção") e composições cosméticas que podem ser aplicadas topicamente para o controle do envelhecimento da pele crono- e foto-induzido (agente anti-envelhecimento), que podem difundir-se rapidamente através da membrana celular em concentração suficiente até o sítio de ação intracelular, e proporcionar uma estimulação rápida e forte da síntese do colágeno. Isto se dá pela propriedade dos compostos de acordo com a invenção ativarem as reações de síntese da matriz da pele por meio de estimulação específica do fator de crescimento TGFpl responsável pelo anabolismo das macromoléculas na matriz da pele.

Estes compostos de acordo com a invenção apresentam, portanto, uma influência estimuladora sobre a matriz extracelular, que influenciam de forma decisiva o aspecto mecânico e fisiológico da pele.

Assim, verifica-se que a substituição dos aminoácidos médios da seqüência do tripeptídeo RFK (Arg-Phe-Lys) da TSP-1 por um aminoácido que porta, como cadeia lateral, um cadeia alquila opcionalmente substituída por hidroxila, em conjunto com a substituição do peptídeo por um grupo lipófilo incrementador da capacidade de penetração, favorece uma difusão mais rápida através da membrana celular até o sítio de ação intracelular em concentração maior, e, portanto, estes compostos de acordo com a invenção ocasionam uma estimulação mais rápida e intensa da síntese do colágeno do que o composto Elaidil-Lys-Phe-Lys correspondente do estado da técnica e publicado no pedido de patente FR 2810323 em 21.12.01.

A presente invenção compreende tripeptídeos e derivados de tripeptídeos da fórmula geral I em que R1 representa H, -C(O)-R6,-SO2-R6 ou -C(O)-XR6 R2 e R4 independentemente um do outro representam (CH2)n-NH2 ou (CH2)3-NHC(NH)NH2, n representa 1-4, R3 representa C1-C4 alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído por hidróxi, R5 e R6 independentemente um do outro representam hidrogênio, (Ci-C24)-alquila opcionalmente substituído, C2-C24-alquenila opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituído, fenil-CrC4-alquila opcionalmente substituído ou 9-fluorenilmetila, X representa oxigênio (-O-) ou -NH-; ou XR5 com X = O também representa os ésteres de oc-tocoferol, tocotrienol ou retinol, como racemizados ou em sua forma enantiomericamente pura, bem como seus sais, para uso como compostos ativos cosméticos.

As expressões gerais usadas acima são definidas como a seguir: por alquila compreende-se grupos alquila tanto lineares como ramificados. São exemplos metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-undecanila, n-dodecanila, n-tridecanila, n-Hexa-decanila, n-Heptadecanila, n-octadecanila ou n-nonadecanila como não-ramificados e isopropila, t-butila, isobutila, s-butila, isoamila como ramificado. R5 e R6 como alquila opcionalmente substituído, representam, independentemente um do outro, de preferência, (C2-C24)“alquila, de preferência (C3-Cig)-alquila.

Alquenila tem o significado de um grupo alquila mono- ou poliinsaturado, opcionalmente substituído, como p. ex., 8(Z)-heptadecenila, 8(Z), 11 (Z)-heptadecadienila, 4(Z),7(Z), 10(Z), 13(Z)-nonadecatetraenila, 8(Z)-11 -hidroxioctadecenila. oc-tocoferila significa (D)-, (L)- ou (DL)-2,5,7,8-tetra-metil-2-(4',8’,12'-trimetiltridecil)-6-cromanila, tocotrienila um isômero qualquer de 2,5,7,8-tetrametil-2-(4,,8',12'-trimetil-3',7',ir-tridecatrienil)-6-cromanila e retinila é 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1 -cicloexenil)-2,4,6,8-nonatetraen-1 -ila.

Os compostos da fórmula (I) podem formar, com ácidos, sais com uma ou mais valências, individuais ou misturados, p. ex., com ácidos inorgânicos, como cloridreto, bromidreto, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; ou com ácidos carboxílicos apropriados, p. ex., ácidos mono- ou dicarboxílicos alifáticos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido maleínico, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido cítrico, ácido láctico ou ácido tartárico; ou com ácidos carboxílicos aromáticos, como ácido benzóico ou ácido salicílico; ou com ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, como ácido mandélico ou ácido cinâmico; ou com heteroácidos carboxílicos aromáticos, como ácido nicotínico; ou com ácidos sulfônicos alifáticos ou aromáticos, como ácido metanossulfônico ou ácido toluenossulfônico. Prefere-se sais dermatologicamente compatíveis. A fórmula geral (I) compreende todas as formas isoméricas possíveis, e também suas misturas, p. ex., misturas racêmicas e misturas de rotâmeros.

Prefere-se compostos da fórmula geral I, em que R1 representa -C(O)-R6, R2 e R4 independentemente um do outro representam (CH2)n- NH2, R3 representa C]-C4-alquila linear ou ramificado, R5 representa hidrogênio, (Ci-C24)-alquila,(C2-C24)-alquenila, fenila, fenil-(Ci-C4)-alquila, de preferência hidrogênio, e R6 representa (Ci-C24)-alquila ou C2-C24-alquenila. Prefere-se adicionalmente os seguintes compostos: Elaidoil-Lys-Val-Lys-OH

Elaidoil-Lys-Thr-Lys-OH

Palm-Lys-Thr-Lys-OH

Palm-Ly s-V al-Lys-OH

Palm-Om-Val-Lys-OH

Palm-Om-Val-Dab-OH

Palm-Orn-Val-Dap-OH

Palm-Dab-Val-Lys-OH

Palm-Dab-Val-Dab-OH

Palm-Dab-V al-Dap-OH

Palm-Dap-Val-Lys-OH

Palm-Dap-Val-Dab-OH

Palm-Dap-Val-Dap-OH Palm-Arg-V al-Lys-OH Palm-Arg-Val-Dab-OH Palm-Arg-Val-Dap-OH Palm-Lys-Val-Lys-OH Palm-Lys-Val-Om-OH Palm-Lys-Val-Dab-OH Palm-Lys-Val-Dap-OH Palm-Lys-Val-Arg-OH Palm-Lys-Leu-Lys-OH Palm-Lys-ILe-Lys-OH Palm-Lys-ILe-Dab-OH Palm-Lys-NVa-Dab-OH Palm-Lys-tBuGly-Dab-OH Palm-Lys-Leu-Dab-OH Palm-Lys-ILe-Dap-OH Palm-Lys-NVa-Dap-OH Palm-Lys-tBuGly-Dap-OH Palm-Lys-Leu-Dap-OH Palm-Lys-NLe-Lys-OH Palm-Lys-Ala-Lys-OH Palm-Lys-Ser-Lys-OH Palm-Lys-HSe-Lys-OH Palm-Arg-Val-Arg-OH Pentadecanoil-Lys-V al-Dab-OH Pentadecanoil-Lys-Val-Dap-OH Heptadecanoil-Lys-Val-Dab-OH Heptadecanoil-Lys-Val-Dap-OH Miristoil-Lys-Val-Lys-OH

Miristoil-Lys-V al-Dab-OH Miristoil-Lys-Val-Dap-OH Lauroil-Lys-Val-Lys-OH Caprinoil-Lys-V al-Lys-OH Estearoil-Lys-V al-Lys-OH Estearoil-Lys-Val-Dab-OH Estearoil-Lys-Val-Dap-OH Oleolil-Lys-Val-Lys-OH Palm-Lys-Val-Dab-OMe Palm-Lys-V al-Dab-OOctila Palm-Lys-Val-Dab-OCetila Palm-Lys-Val-Dab-NH2 Palm-Lys-Val-Dab-NHBu Palm-Lys-Val-Dab-NHOCtila Palm-Lys-Val-Dab-NHCetila Palm-Lys-Val-Dap-OMe Palm-Lys-V al-Dap-Ooctila Palm-Lys-Val-Dap-OCetila Palm-Lys-Val-Dap-NH2 Palm-Lys-Val-Dap-NHBu Palm-Lys-Val-Dap-NHOCtila Palm-Lys-Val-Dap-NHCetila C14H29-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH C14H29-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH C14H29-NH-CO-Lys-Ile-Dab-OH C14H29-NH-CO-Lys-Val-Dap-OH C14H29-NH-CO-Arg-Val-Arg-OH Ci4H29-NH-CO-Dab- Val-Dap-OH C14H29-NH-CO-Lys-Ile-Dap-OH

Ci4H29-NH-CO-Lys-Val-Dab-OH

Ci4H29-NH-CO-Dap-Val-Dap-OH

Ci6H33-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH

C18H37-NH“CO-LyS“Val"Lys-OH

Boc-Lys-Val-Lys-OH

Ac-Lys-V al-Ly s-OH

Z-Lys-Val-Lys-OH

Fmoc-Lys-Val-Lys-OH

C8H17-SO2-Lys-Val-Lys-OH

Ci6H33-SO2-Lys-Val-Lys-OH H-Lys-Val-Lys-NH2 H-Lys-Val-Lys-OH

H-Lys-Thr-Lys-OH H-Lys-V al-Ly s-OOctila H-Lys-V al-Ly s-OCetila H-Lys-V al-Ly s-ORetinila H-Lys~Val-Lys-OTocoferila H-Lys-Val-Lys-OBn H-Lys-Val-Lys-NH-Cetila H-Lys-Val-Lys-NH-Octila H-Lys-Val-Lys-NH-Bn Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em concentrações que variam entre 0,5 e 5.000 ppm (peso/peso), de preferência entre 1 e 1000 ppm (peso/peso), no produto final cosmético. Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em forma de uma solução, uma dispersão, uma emulsão ou encapsulados em veículos como as macro-, micro-, ou nanocápsulas, em lipossomas ou quilomícrons, ou embutidos em macro-, micro- ou nanopartículas, ou em microesponjas, ou absorvidos sobre polímeros orgânicos em forma de pó, talco, bentonita e outros veículos minerais.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em qualquer forma galênica: emulsões H/E e E/H, leite, loções, cremes, polímeros gelificantes e viscoso, tensoativos e emulsificantes, pomadas, xampus, sabões, géis, pó, bastões e lápis, sprays, óleos corporais, máscaras faciais, emplastros.

Os compostos de acordo com a invenção, bem como as composições cosméticas que os contêm, são usados em produtos de tratamento da pele, principalmente contra a formação e a piora das rugas e contra todas as conseqüências do envelhecimento da pele de tipo natural ou acelerado (heliodermia, ensujamento).

Um aspecto adicional da presente invenção consiste das seguintes composições: Os derivados de tripeptídeo com a fórmula geral (I) podem ser misturados com pelo menos um composto ativo adicional para o tratamento da pele. Estas composições podem conter adicionalmente outros veículos dermatologicamente aceitáveis.

Compostos ativos adicionais para o tratamento da pele: Em uma forma de realização preferida em que a composição deve permanecer em contato com tecido queratinoso humano, os componentes adicionais deveríam ser apropriados para aplicação sobre tecido queratinoso, isto significa que, introduzidos na composição, eles são apropriados para uso em contato com tecido queratinoso humano sem ocasionar, no campo do julgamento clínico razoável, toxicidade inadequada, intolerância, instabilidade, reações alérgicas e similares. A publicação CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 2a edição (1992) descreve uma ampla multiplicidade de componentes cosméticos e farmacêuticos não limitativos que são usados comumente nas composições de acordo com a invenção. Exemplos destas classes de componentes incluem: abrasivos, absorventes, componentes estéticos, como perfumes, pigmentos/colorantes/corantes, óleos etéricos, agentes de sensibilização da pele, adstringentes, etc. (p. ex., óleo de cravo, mentol, cânfora, óleo de eucalipto, eugenol, lactato de mentila, destilado de hamamélis), agentes anti-acne, agentes contra aglomeração, antiespumantes, agentes antimicrobianos (p. ex., carbamato de iodopropinil-butila), antioxidantes, ligantes, aditivos biológicos, tamponantes, cargas, formadores de quelato, aditivos químicos, colorantes, adstringentes cosméticos, biocidas cosméticos, agentes desnaturadores, adstringentes clínicos, analgésicos externos, formadores de película ou materiais, p. ex., polímeros para o veículo das propriedades de formação de película e substantividade da composição (p. ex., copolímero de eicosano e vinilpirrolidona), agentes opacificadores, agentes para o ajuste do valor do pH, agentes propulsores, agentes redutores, agentes seqüestrantes, agentes para alvejamento e clareamento da pele (p. ex., alfa- ou beta-arbutina, hidroquinona, ácido de Koji, ácido ascórbico, fosfato de ascorbila de magnésio, glucosamina de ascorbila), agentes para condicionamento da pele (p. ex., agentes conservadores da umidade, inclusive diversos e oclusivos), agentes calmantes ou regeneradores da pele (p. ex., pantenol e derivados (p. ex., etilpantenol), aloe vera, ácido pantotênico e derivados dos mesmos, alantoína, bisabolol e glicirricinato de dipotássio), agentes para tratamento da pele, espessantes e vitaminas e derivados dos mesmos.

Em cada forma de realização da presente invenção, os compostos ativos utilizáveis podem ser classificados de acordo com a utilidade que eles oferecem, ou de acordo com seu modo de ação postulado. No entanto, deve-se observar que os compostos ativos utilizáveis aqui podem proporcionar, em alguns casos, mais de uma utilidade, ou que podem atuar de acordo com mais de um modo de ação. Portanto, as classificações ocorrem aqui para maior conveniência e não devem limitar o composto ativo a este uso particular indicado ou a estes usos particulares indicados.

Famesol: As composições tópicas de acordo com a invenção podem conter uma quantidade segura e eficaz de Famesol. Famesol é uma substância naturalmente ocorrente que atua provavelmente como precursor e/ou etapa intermediária na biossíntese do esqualeno e esteróis, principalmente colesterol. Famesol também participa da modificação e regulação de proteína (p. ex., famesilação de proteínas), e há um receptor de núcleo celular responsivo ao Famesol.

Quimicamente, o famesol é [2E,6E]-3,7,ll"trimetil-2,6,10-dode-catrien-l-ol, e ”famesol" como utilizado aqui inclui isômeros e tautômeros dos mesmos. Famesol pode ser obtido comercialmente obtenível, p. ex., sob o nome famesol (uma mistura de Isômeros da Dragoco, 10 Gordon Drive, Totowa, N. J., E.U.A.) e trans-trans-famesol (Sigma Chemical Company, P.O. Box 14508, St. Louis, Mo., E.U.A.).

Fitantriol: As composições tópicas de acordo com a invenção podem conter uma quantidade segura e eficaz de fitantriol. Fitantriol é o nome comum para o químico conhecido como 3,7,11,15-tetrametilexadecan-1,2,3-triol. Fitantriol pode ser usado, por exemplo, como agente de regeneração para nevos/manchas vermelhas da pele, agente de regeneração para olheiras/olhos inchados, agente de regeneração para palidez, agente de regeneração para pele flácida, agente contra prurido, agente para o espessamento da pele, agente diminuidor de poros, agente para a diminuição de oleosidade/brilho, agente de regeneração para hiperpigmentação pós-inflamatória, agente para tratamento de feridas, agente anti-celulose e agente para a regulação da constituição superficial da pele, inclusive pequenas rugas e linhas finas.

Compostos ativos da descamação: É possível adicionar uma quantidade segura e eficaz de um composto ativo da descamação às composições de acordo com a invenção, principalmente cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, mais preferivelmente de cerca de 0,2 % a cerca de 5 %, de forma também preferida cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, relativamente ao peso da composição. Compostos ativos que influenciam a descamação reforçam os efeitos positivos da presente invenção sobre o aspecto da pele. Os compostos ativos de descamação tendem, por exemplo, a melhorar constituição superficial (p. ex., lisura) da pele. Um sistema apropriado para a utilização presente contém compostos sulfidrila e tensoativos zwitteriônicos e é descrito na US-A-5.681.852 de Bissett, indicada aqui como incluída por referência. Um outro sistema apropriado para o uso presente contém ácido salicílíco e tensoativos zwitteriônicos e é descrito na US-A-5,652,228 de Bissett, referida aqui como referência. Tensoativos zwitteriônicos, como descritos nestes pedidos, também são utilizáveis como agentes para descamação, sendo que cetilbetaína é particularmente preferida.

Compostos ativos anti-acne: As composições de acordo com a invenção podem conter uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos ativos anti-acne. Exemplos de compostos ativos anti-acne do tipo referido incluem resorcina, enxofre, ácido salicílíco, peróxido de benzoíla, eritromicina, zinco, etc. Exemplos adicionais de compostos ativos anti-acne são descritos de forma mais detalhada na US-A-5.607.980, concedida para McAtee em 4 de março de 1997.

Compostos ativos anti-rugas/compostos ativos anti-atrofia: As composições de acordo com a invenção podem conter adicionalmente uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos ativos anti-rugas ou compostos ativos anti-atrofia. Por exemplo, compostos ativos anti-rugas/anti-atrofia, que são apropriados para uso nas composições de acordo com a invenção, incluem aminoácidos D e L contendo enxofre e seus derivados e sais, principalmente os derivados de N-acetila, sendo que um exemplo preferido para isso é N-acetil-L-cisteína; tióis, p. ex., etanotiol; hidroxiácidos (p. ex., ácidos carboxílicos oc-hidroxilados, como ácidos carboxílicos a-hidroxilados, como ácido láctico e ácido glicólico ou ácidos carboxílicos β- hidroxilados, como derivados de ácido salicílico e ácido salicílico, como os derivados de octanoíla), ácido fítico, ácido lipóico; ácido lisofosfatidínico, produto para raspagem da pele (p. ex., fenol e análogos), compostos de vitamina B3 e retinóides, que melhoram as vantagens da presente invenção relativamente ao aspecto de tecidos queratinosos, principalmente na regulação do estado do tecido queratinoso, p. ex., estado da pele. a) Compostos de vitamina B3: As composições de acordo com a invenção podem conter uma quantidade segura e eficaz de um composto de vitamina B3. Compostos de vitamina B3 são particularmente úteis para a regulação do estado da pele, como descrito no pedido de patente US co-pendente com o número de referência n° 08/834.010, depositado em 11 de abril de 1997 (correspondendo à divulgação WO 97/39733 Al, divulgada em 30 de outubro de 1997). Derivados exemplares dos compostos de vitamina B3 indicados incluem ésteres de ácido nicotínico, inclusive ésteres não-vasodilatadores de ácido nicotínico (p. ex., tocoferilnicotinato), ácidos nicotinilamino, ésteres de álcool de nicotinila de ácidos carboxílicos, N-óxido de ácido nicotínico e N-óxido de Niacinamida. b) Retinóides: As composições de acordo com a invenção também podem conter um retinóide. "Retinóide" inclui, como empregado aqui, todos os análogos naturais e/ou sintéticos de vitamina A ou compostos semelhantes ao retinol, que possuem a atividade biológica da vitamina A na pele, e também os isômeros geométricos e estereoisômeros destes compostos. O retinóide é, de preferência, retinol, éster de retinol (p. ex., alquilésteres com C2-C22 de retinol, inclusive palmitato de retinila, acetato de retinila, propionato de retinila), retinal e/ou ácido retínico (inclusive ácido A\-trans-retínico e/ou ácido 13 -cis-retínico), principalmente de ácido retínico diferentes retinóides. Outros retinóides apropriados são tocoferilretinoato [éster de tocoferol de ácido retínico (trans ou cis)], adaptaleno {ácido 6-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico} e tazaroteno (etil-6-[2-(4,4- dimetiltiocroman-6-il)-etinil]nicotinato). Retinóides preferidos são retinol, palmitato de retinila, acetato de retinila, propionato de retinila, retinal e combinações dos mesmos. As composições de acordo com a invenção podem conter uma quantidade segura e eficaz do retinóide, de modo que a composição resultante seja segura e eficaz para a regulação do estado de tecido queratinoso, de preferência para a regulação de descontinuidades da pele visíveis e/ou perceptíveis pelo tato, principalmente para a regulação de sinais do envelhecimento da pele, mais preferivelmente para a regulação de descontinuidades da constituição da superfície da pele visíveis e/ou perceptíveis pelo tato, que estão relacionadas com o envelhecimento da pele. (c) Hidroxiácidos: As composições de acordo com a invenção podem conter uma quantidade segura e eficaz de um hidroxiácido. Hidroxiácidos preferidos para utilização nas composições de acordo com a invenção incluem derivados de ácido salicílíco e ácido salicílíco.

Peptídeos: Peptídeos adicionais, inclusive, embora sem limitação, di-, tri-, tetra- e pentapeptídeos e derivados dos mesmos podem ser adicionados às composições de acordo com a invenção em quantidades seguras e eficazes. "Peptídeos" refere-se aqui tanto aos peptídeos naturalmente ocorrentes, como também aos peptídeos sintetizados, e também compreende miméticos de peptídeos e complexos de metal de "peptídeos". As composições naturalmente ocorrentes e obteníveis no comércio que contêm peptídeos também podem ser usadas aqui.

Dipeptídeos apropriados para o uso presente incluem camosina (β-Ala-His). Tripeptídeos apropriados para o uso presente incluem Gly-His-Lys; Arg-Lys-Arg, His-Gly-Gly. Tripeptídeos preferidos e derivados dos mesmos incluem Palmitoil-Gly-His-Lys, que pode ser adquirido como Biopeptídeo CL™ (100 ppm de Palmitoil-Gly-His-Lys, comercialmente obtenível da Sederma, França), Peptídeo CK (Arg-LysArg), Peptídeo CK+ (ac-Arg-Lys-Arg-NH2) e um complexo de cobre de Gly-His-Lys ou von His- Gly-Gly, que pode se comercialmente obtenível como Lamin da Sigma (St. Louis, Mo., E.U.A.). Tetrapeptídeos apropriados para o uso presente incluem Peptídeo E, Arg-Ser-Arg-Lys. Exemplos de pentapeptídeos são Matrixyl (Palmitoil-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser), obtenível da Sederma, França, e aqueles descritos no WO 03/037933 (Pentapharm, Suíça).

Antioxidantes/Captadores de radicais: As composições de acordo com a invenção podem incluir uma quantidade segura e eficaz de um antioxidante/captador de radicais. O antioxidante/captador de radicais é particularmente adequado para proporcionar proteção contra radiação UV que pode levar a descamação intensificada ou a alterações da estrutura superficial no Stratum corneum, e contra outros fatores ambientais, que podem carrear danos à pele. E possível usar antioxidantes/captadores de radicais, como ácido ascórbico (Vitamina C) e seus sais, ésteres de ascorbila de ácidos graxos, derivados de ácido ascórbico (p. ex., ascorbil fosfato de magnésio, ascorbil fosfato de sódio, sorbato de ascorbila), tocoferol (vitamina E), sorbato de tocoferol, acetato de tocoferol, outros ésteres de tocoferol, ácidos hidroxibenzóicos butilados e seus sais, ácido 6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico (obtenível comercialmente sob o nome comercial Trolox™), ácido gálico e seus alquilésteres, principalmente gaiato de propila, ácido úrico e seus sais e alquilésteres, ácido sórbico e seus sais, ácido lipóico, aminas (p. ex., Ν,Ν-dietilidroxilamina, Aminoguanidina), compostos sulfidrila (p. ex., glutationa), ácido diidroxifumárico e seus sais, pidolato de licina, pidolato de arginina, ácido nordiidroguaiaretínico, bioflavonóides, curcumina, lisina, 1-metionina, prolina, peróxido-dismutase, silimarina, extratos de chá, extratos de casca/semente de uva, melanina e extratos de rosmarinho. Antioxidantes/captadores de radicais são selecionados de sorbato de tocoferol e ésteres de tocoferol, principalmente sorbato de tocoferol. O uso de sorbato de tocoferol na composição tópica que pode ser empregado na presente invenção encontra-se descrito, por exemplo, na US-A-4.847.071, concedida em 11 de julho de 1989 para Donald L. Bissett, Rodney D. Bush e Ranjit Chatterjee.

Formadores de quelato: As composições de acordo com a invenção também podem conter uma quantidade segura e eficaz de um formador de quelato ou agente quelante. "Formadores de quelato" ou "agentes quelantes" indicam aqui um composto ativo que é capaz de remover um íon metal de um sistema por meio de formação de um complexo, de modo que íons metal não possa participar com facilidade de reações químicas ou catalisar as mesmas. A inclusão de um agente quelante é particularmente útil para fornecer proteção contra radiação UV que pode contribuir para a descamação exagerada ou alterações da estrutura superficial da pele, ou contra outros fatores ambientais, que podem levar a danos à pele.

Formadores de quelato exemplares que podem ser usados aqui são divulgados na US-A-5.487.884, concedida em 30 de janeiro de 1996 para Bissett et al., Pedido Internacional n° 91/16035, Bush et al., divulgado em 31 de outubro de 1995, e a Divulgação Intemacinal n° 91/16034, Bush et al., divulgada am 31 de outubro de 1995. Formadores de quelato preferidos que podem ser usados nas composições de acordo com a invenção são furildioxima, furilmonoxima e derivados dos mesmos.

Flavonóides: As composições de acordo com a invenção podem conter opcionalmente um composto flavonóide. Flavonóides são divulgados de maneira abrangente na US-A-5.686.082 e US-A- 5.686.367, ambas indicadas aqui como incluídas por referência. Flavonóides apropriados para uso de acordo com a invenção são selecionados de flavononas não substituídas, flavononas monossubstituídas e misturas das mesmos; chalconas selecionadas de chalconas não substituídas, chalconas monossubstituídas, chalconas dissubstituídas, chalconas trissubstituídas e misturas das mesmas; flavonas selecionadas de flavonas não substituídas, flavonas monossubstituídas e misturas das mesmas, uma ou mais isoflavonas; cumarinas selecionadas de cumarinas não substituídas, cumarinas monossubstituídas, cumarinas dissubstituídas e misturas das mesmas; cromonas selecionadas de cromonas não substituídas, cromonas monossubstituídas, cromonas dissubstituídas e misturas das mesmas; uma ou mais dicumaróis; um ou mais cromonanas; um ou mais cromanóis; isômeros (p. ex., isômeros cis/trans) dos mesmos e misturas dos mesmos. Com o conceito "substituído" indica-se aqui flavonóides em que um mais átomo(s) de hidrogênio foi/foram substituído(s) independentemente por hidroxila, alquila com CrC8, alcoxila com C1-C4, O-glicosídeo e análogos ou uma mistura destes substituintes.

Exemplos de flavonóides apropriados incluem flavonona não substituída, mono-hidroxiflavanonas (p. ex., 2'-hidroxiflavanona, 6-hidroxiflavanona, 7-hidroxiflavanona, etc.), monoalcoxiflavanona (p. ex., 5-metoxiflavanona, 6-metoxiflavanona, 7-metoxiflavanona, 4'-metoxiflavanona, etc.), chalcona não substituída (principalmente Zraws-chalcona não substituída), monoidroxichalconas (p. ex., 2'-hidroxichalcona, 4*-hidroxichalcona, etc. ), diidroxichalconas (p. ex., 2',4-diidroxichalcona, 2',4'-diidroxichalcona, 2,2’-diidroxichalcona, 2',3-diidroxichalcona, 2’,5’-diidroxichalcona, etc.) e triidroxichalconas (p. ex., 2',3', 4'-triidroxichalcona, 4,2',4'-triidroxichalcona, 2,2',4'-triidroxichalconas, etc.), favona não substituída, 7,2'-diidroxi-flavona, 3',4'-diidroxinaftoflavona, 4'-hidroxiflavona, 5,6-benzoflavona e 7,8-benzoflavona, isoflavona não substituída, daidzeína (7,4'-diidroxiisoflavona), 5,7-diidroxi-4'-metoxiisoflavona, isoflavonas de soja (uma mistura extraída da soja), cumarina não substituída, 4-hidroxicumarina, 7-hidroxicumarina, 6-hidróxi-4-metilcumarina, cromona não substituída, 3-formilcromona, 3-formil-6-isopropilcromona, dicumarol não substituída, cromanona não substituída, cromanol não substituído e misturas dos mesmos, embora sem limitação a estes.

Aqui prefere-se usar flavanona não substituída, metoxiflavanonas, chalcona não substituída, 2’,4’-diidroxichalcona e misturas das mesmos. Prefere-se particularmente flavanona não substituída, chalcona não substituída (principalmente o isômero trans) e misturas das mesmas.

Agentes antiínflamatórios: O agente antiinflamatório acentua as vantagens da presente invenção relativamente ao aspecto da pele, p. ex., referidos agentes contribuem para uma tonalidade da pele mais uniforme e aceitável. É possível usar agentes antiinflamatórios esteróides, inclusive corticoesteróides, como hidrocortisona, hidroxitriamcinolona, a-metildexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonid, desoximetasona, acetato de desoxicorticoesterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasonaa, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, fluclorolonacetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonida de fluosinolona, fluocinonida, buti éster de flucortina, fluocortolona, fluprednideno acetato de (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metylprednisolona, acetonida de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenolona, fludrocortisona, acetato de diflurosona, acetonida de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafid, betametasona e os demais ésteres da mesma, cloroprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, diflurprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona e misturas dos mesmos, embora sem limitação aos listados. O agente antiinflamatório esteróide preferido para uso é a hidrocortisona.

Uma segunda classe de agentes antiinflamatórios que podem ser usados nas composições inclui agentes antiinflamatórios não-esteróides. A multiplicidade de compostos incluídos neste grupo é de conhecimento comum de pessoas versadas na arte. No que se refere à divulgação detalhada da estrutura química, síntese, efeitos colaterais etc. de agentes antiinflamatórios não-esteróides pode-se remeter a obras de referência, incluindo Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, K. D. Rainsford, volume de I a III, CRC Press, Boca Raton (1985) e Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, R. A. Scherrer et aL, Acad. Press, New York (1974).

Agentes antiinflamatórios não-esteróides especiais que podem ser usados nas composições de acordo com a invenção incluem os seguintes, embora sem limitação aos mesmos: 1) as oxicamas, como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam e CP-14,304; 2) os salicilatos, como aspirina, disalcida, benorilato, trilisato, safaprina, solprina, diflunisal e fendosal; 3) os derivados de ácido acético, como diclofenaco, fenclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, isoxepac, furofenaco, tiopinaco, zidometacina, acematacina, fentiazaco, zomepiraco, clindanaco, oxepinaco, felbinaco e cetorolaco; 4) os fenamatos, como ácidos de mefenamina, de meclofenamina, de flufenamina, de niflumina e tolfenamina; 5) os derivados de ácido propiônico, como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indopropfeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno e ácido tiaprofênico e 6) os pirazóis, como fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona e trimetazona.

Também é possível usar misturas destes agentes antiinflamatórios não-esteróides, e também os sais e ésteres dermatologicamente aceitáveis destes agentes. Etofenamato, um derivado de ácido flufenaminínico, por exemplo, é particularmente útil para uso tópico. Dos agentes antiinflamatórios não-esteróides prefere-se ibuprofeno, naptoxeno, ácido flufenamínico, etofenamato, aspirina, ácido mefenamínico, ácido meclofenamínico, piroxicamo e felbinaco; e ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, etofenamato, aspirina e ácido flufenamínico são particularmente preferidos.

Finalmente, os agentes antiinflamatórios assim-chamados "naturais" são úteis nos processos de acordo com a invenção. Referidos agentes podem ser obtidos de maneira vantajosa como extrato por meio de isolamento físico e/ou químico vantajoso a partir de fontes naturais (p. ex., plantas, fungos, produtos secundários de microorganismos) ou podem ser preparados sinteticamente. Por exemplo, é possível usar cera de candelila, bisabolol (p. ex., α-bisabolol), Aloe vera, esteróis vegetais (p. ex., fitoestireno), Manjistha (extraídos de plantas do gênero Rubia, principalmente Rubia Cordifolia) e Guttal (extraído de de plantas do gênero Commiphora, principalmente Commiphora MukuT), extrato de cola, camomila (camomila verdadeira), extrato de trevo vermelho e extrato de algas marinhas.

Agentes antiinflamatórios adicionais úteis incluem compostos da lacrícia (da família do gênero/espécie de plantas Glycyrrhiza glabra), inclusive ácido glicirrético, ácido glicirrizicínico e derivados dos mesmos (p. ex., sais e ésteres). Sais vantajosos dos compostos indicados incluem sais de metal e de amônio.

Agentes anti-celulite: As composições de acordo com a invenção também podem conter uma quantidade segura e eficaz de um agente anti-celulite. Agentes vantajosos incluem compostos de xantina (p. ex., cafeína, teofilina, teobromina e aminofilina), embora sem limitação a estes listados.

Agentes bronzeadores da pele: Diidroxiacetona, que também é conhecida como DHA ou l,3-diidroxi-2-propanona, é um pó cristalino branco até branco-sujo. O composto pode estar presente como mistura de monômeros e dímeros, sendo que os dímeros estão presentes em estado cristalino sólido. Quando submetidos a aquecimento ou fusão, os dímeros são separados formando-se os monômeros. Esta conversão da forma dimérica à forma monomérica também ocorre em solução aquosa. Um exemplo adicional é a eritrulose, que pode ser obtida da Pentapharm, Suíça. DHA e eritrulose podem ser administradas de forma combinada.

Agentes clareadores da pele: Agentes clareadores da pele vantajosos incluem aqueles conhecidos na técnica, inclusive ácido de Koji, arbutina, ot-arbutina, ácido ascórbico e derivados do mesmo (p. ex., ascorbilfosfato de magnésio ou ascorbilfosfato de sódio) e extratos (p. ex., extrato de amora, extrato de placenta).

Compostos ativos calmantes da pele e regeneradores de pele: As composições de acordo com a invenção podem compreender um composto ativo calmante da pele ou regenerador da pele. Compostos ativos calmantes ou regeneradores da pele vantajosos para o presente uso compreendem derivados do ácido pantotênico (inclusive pantenol, dexapantenol, etilpantenol), Aloe vera, alantoína, bisabolol e glicirricinato de dipotássio.

Bisabolol: As composições tópicas de acordo com a invenção também podem conter uma quantidade segura e eficaz de Bisabolol. Bisabolol é um álcool de terpeno monocíclico, insaturado, naturalmente ocorrente com a seguinte estrutura: Ele á o componente ativo principal do extrato/óleo de camomila. Bisabolol pode ser de origem sintética (isômero d, 1 -oc ou isômero (+/-)-a) ou de origem natural (isômero (-)-a) e pode ser usado como compostos ou misturas de compostos essencialmente puros (p. ex., extratos de fontes naturais, como camomila). A forma α de Bisabolol (α-Bisabolol) é usada em uma multiplicidade de produtos cosméticos como agentes condicionadores ou calmantes da pele. "Bisabolol" deve incluir aqui extrato ou óleo de camomila e quaisquer isômeros e tautômeros dos mesmos. Compostos de bisabolol vantajosos podem ser obtidos comercialmente como material natural da Dragoco (Totowa, N. J., E.U.A.) pelo nome de produto oc-Bisabolol natural, e, como material sintético, da Fluka (Milwaukee, Wis., E.U.A.) pelo nome de produto Bisabolol.

Compostos ativos antimicrobianos e antímicóticos: As composições de acordo com a invenção podem conter um composto ativo antimicrobiano ou antimicótico. Compostos do tipo referido têm a condição de destruir micróbios, impedir o desenvolvimento de micróbios ou de impedir o efeito patogênico de micróbios. Exemplos preferidos dos compostos ativos que podem ser usados aqui incluem aqueles selecionados de ácido salicílico, peróxido de benzoíla, ácido 3-hidroxibenzóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 4-hidroxibenzóico, ácido acetil salicílico, ácido 2-hidroxibutanóico, ácido 2-hidroxipentanóico, ácido 2-hidroxiexanóico, ácido cw-retinóico, ácido Zraz/s-retinóico, retinol, ácido fitínico, N-acetil-L-cisteína, ácido lipinóico, ácido azelaínico, ácido araquidônico, peróxido de benzoíla, tetraciclina, ibuprofeno, naproxeno, hidrocortisona, acetominofeno, resorcina, fenoxietanol, fenoxipropanol, 2,4,4'-tricloro-2'-hidróxi-difeniléter, 3,4,4'-triclorocarbanilida, octopirox, cloridrato e lidocaína, clotrimazol, miconazol, cetoconazol, sulfato de neocicina e misturas dos mesmos.

Compostos ativos de proteção solar: A influência de luz ultravioleta pode ocasionar descamação exagerada e alterações da estrutura superficial no Stratum corneum. Portanto, as composições de acordo com a invenção podem conter opcionalmente um composto ativo solar. "Composto ativo solar" inclui aqui tanto agentes de proteção solar, como também bloqueadores solares físicos. Compostos ativos para proteção solar vantajosos podem ser orgânicos ou inorgânicos.

Agentes de proteção solar inorgânicos úteis incluem os seguintes óxidos de metal: dióxido de titânio, óxido de zinco, óxido de zircônio, óxido de ferro e misturas dos mesmos.

Exemplos de agentes de proteção solar orgânicos são 2-etil-hexil-p-metoxicinamato (comercialmente obtenível como PARSOL MCX), 4,4'-t-butilmetoxidibenzoil-metano (comercialmente obtenível como PARSOL 1789), 2-hidróxi-4-metoxibenzofenona, ácido octildimetil-p-aminobenzóico, trioleato de digaloíla, 2,2-diidroxi-4-metoxibenzofenona, aminobenzoato de etil-4-(bis(hidroxipropila)), acrilato de 2-etilexil-2-ciano-3,3-difenila, salicilato de 2-etilexila, gliceril-p-aminobenzoato, 3,3,5-trimetilcicloexilsalicilato, metilantranilato, ácido p-dimetilaminobenzóico ou aminobenzoato, 2-etilexil-p-dimetilaminobenzoato, ácido 2-fenilbenzimidazol-5-sulfônico, ácido 2-(p-dimetilaminofenil)-5- sulfonbenzoxazônico, octocrileno, 2,2’-metileno-bis-[6-(2H-benzotriazol-2-11)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol] obtenível da Ciba SC como TINOSORB™, 2,4-Bis-[(4-(2-etilexilóxi)-2-hidróxi)-fenil]-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina, obtenível da Ciba SC como TINOSORB™ S e misturas destes compostos.

Agentes de proteção solar também são particularmente empregáveis nas composições, como divulgados na US-A-4.937.370, concedida a Sabatelli em 26 de julho de 1990, e US-A-4.999.186, concedida a Sabatelli&Spimak em 12 de março de 1991. Os agentes de proteção solar ali divulgados possuem dois grupos cromóforos próprios em cada molécula individual, que apresentam diferentes espectros de absorção de raios ultravioleta. Um dos grupos cromóforos absorve predominantemente na faixa de radiação UV-B, e o outro absorve intensamente na faixa de radiação UV-A.

Compostos preferidos desta classe de agentes de proteção solar são ésteres do ácido 4-N,N-(2-etilexil)metil-aminobenzóico de 2,4-diidroxibenzofenona; ésteres do ácido N,N-di-(2-etilexil)-4-aminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano; ésteres do ácido 4-N,N-(2-etilexil)-metil-aminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano; ésteres do ácido 4-N,N-(2-etilexil)metil-aminobenzóico de 2-hidróxi-4-(2-hidroxietóxi)benzofenona; éster do ácido 4-N,N-(2-etilexil)-metilaminobenzóico de 4-(2-hidroxietóxi)dibenzoilmetano; ésteres do ácido N,N-Di-(2-etilexil)-4-aminobenzóico de 2-hidróxi-4-(2-hidroxietóxi)benzofenona e ésteres do ácido N,N-di-(2-etilexil)-4-aminobenzóico de 4-(2-hidroxietóxi)dibenzoilmetano e misturas dos mesmos. As quantidades exatas dependem do agente(s) de proteção solar selecionado(s) e do fator de foto-proteção (LSF).

Agentes condicionadores: As composições de acordo com a invenção podem conter um agente condicionador selecionado de agentes de conservação de umidade, fornecedores de umidade ou agentes condicionadores da pele. Estes materiais incluem guanidina, uréia, ácido glicólico e sais de glicolato (p. ex., amônio e alquilamônio quaternário), ácido salicílico; ácido láctico e sais de lactato (p. ex., amônio e alquilamônio quaternário); Aloe vera em qualquer uma de suas diversas formas (p. ex., gel de Aloe vera); alcoóis poliidróxi, como sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, glicerina, hexanotriol, butantriol, propilenoglicol, butilenoglicol, hexilenoglicol e análogos; polietilenoglicóis; açúcar (p. ex., melibiose) e amidos, açúcar e derivados de açúcar (p. ex., glicose alcoxilados, frutose, glucosamina), ácido hialurônico, lactamidomonoetanolamina, acetamidamonoetanolamina, pantenol, alantoína e misturas dos mesmos, embora sem limitação aos mesmos. Também são empregáveis as glicerinas propoxiladas, que foram descritas na US-A-4.976.953, concedida em 11 de dezembro de 1990, de Orr et al.

Também são empregáveis diferentes monoésteres e poliésteres com CrC3o de açúcares e materiais relacionados. Estes ésteres derivam-se de um grupo açúcar ou poliol e um ou mais grupos ácido carboxílico. O agente condicionador é selecionado, de preferência, de uréia, guanidina, poliéster de sacarose, pantenol, dexpantenol, alantoína e combinações dos mesmos.

Veículos dermatológicos aceitáveis: As composições tópicas de acordo com a invenção também contêm veículos dermatologicamente aceitáveis. A expressão "veículo dermatologicamente aceitável" significa aqui que o veículo para uso tópico é apropriado para o tecido queratinoso, que apresenta propriedades estéticas, que é compatível com os compostos ativos da presente invenção e com quaisquer outros componentes, e que não gera preocupações com a segurança ou toxicidade. O veículo pode estar presente em várias formas diferentes. Por exemplo, é possível usar aqui veículos de emulsão que incluem emulsões óleo-em-água, água-em-óleo, água-em-óleo-em-água e óleo-em-água-em-silicone. A) Emulsão água-em-silicone Emulsões água-em-silicone contêm uma fase silicone contínua e uma fase aquosa dispersa. B) Emulsões óleo-em-água Outros veículos tópicos preferidos incluem emulsões óleo-em-água com uma fase aquosa contínua e uma fase hidrofóbica dispersa, insolúvel em água ("fase óleo"). Exemplos de veículos de emulsão óleo-em-água vantajosos encontram-se descritos na US-A-5.073.371 de D. J. Tumer et al., concedida em 17 de dezembro de 1991, e US-A-5.073.372 de D. J. Tumer et al, concedida em 17 de dezembro de 1991.

Exemplos: Os exemplos a seguir visam esclarecer a invenção sem, contudo, limitá-la. Abreviaturas empregados no texto e nos Exemplos de 1-7: AcOH : ácido acético AK: anticorpos Boc: t-butiloxicarbonila BSA: albumina de soro bovino Dab: ácido 2,4-diaminobutírico Dap: ácido 2,3-diaminopropiônico DBU: l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,5-5) FCS: soro de bezerro fetal TFA: ácido trifluoroacético Gly: glicina HSe : homosserina ILe : isoleucina MEM: meio mínimo essencial NEAA: aminoácidos não-essenciais NLe : norleucina NVa: norvalina Om : ornitina Palm: palmitoíla PBS: solução salina tamponada com fosfato Pe: éter de petróleo RT: temperatura ambiente [t.a.] tBu: t-butila tBuGly: t-butilglicina TBTU : tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N',-tetrametilurônio TGFpl : transformação do fator β de crescimento Exemplo 1: Determinação da estimulação da síntese de colágeno de tipo I em culturas de células-fíbroblastos por meio de tratamento com os derivados de tripeptídeos de acordo com a invenção Colágeno de tipo I de fibroblastos da pele cultivados in vitro foi detectado com um ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Na presença dos compostos ativos peptídicos quantificou-se com este método o incremento da produção de colágeno das células.

Os fibroblastos da pele humanos foram isolados da epiderme e cultivados em meio de cultura.

Após 72 h de incubação com os peptídeos correspondentes (composto ativo) ocorre a determinação quantitativa com um anticorpo específico para colágeno I.

Material: Meio de cultura: Meio de teste: - MEM - MEM

-10%FCS -semFCS - lOOIU/ml penicilina - 100 IU/ml penicilina - 0,1 mg/ml estreptomicina - 0,1 mg/ml estreptomicina -lmMNEAA -lmMNEAA - 1 mM piruvato de Na - 1 mM piruvato de Na - 2 mM L-Glutamina - 2 mM L-Glutamina - 20 mM tamponante Hepes - 20 mM tamponante Hepes Tampão de lavagem: Solução de leite: - 0,05 M Tris, pH 8,5 - tamponante de lavagem - 0,15 M NaCI - 5 % de leite em pó -0,1 %BSA - 0,1 % Tween-20 Solução de diluição de AK: Solução de substrato: - 50 ml Superblock (37515; Pierce) - 1 tablete ImmunoPure® OPD

Pierce (34006;

- 450 ml H2O - 9 ml H2O - 0,05 % Tween - 1 ml tampão de substrato de peróxido estável lOx (34062; Pierce) 1. AK (MAB1340; Chemicon) e 2. AK (31430; Socochim S. A.) são diluídos com solução diluída de AK a 1/500. Método: Os fibroblastos são incubados com uma densidade de cerca de 5000 células/poço em placas de 96 poços durante 3 dias até a confluência em meio de cultura (37°C/5 % de CO2. O meio é trocado por meio de teste com 3 concentrações diferentes, em triplicata de substância de teste. Os controles a seguir foram testados conjuntamente sobre cada placa: Controles negativos : Controles positivos : A) A) - com células - com células - sem 1. AK ; com 2. AK - com 1. e 2. AK Β) B) - sem células - com células - com 1. e 2. AK - com 1. e 2. AK - com 10 ng/ml TGF-βί C) Para cada peptídeo testa-se um poço sem células para excluir a ligação não-específíca de ambos os AK.

As placas são incubadas durante mais 72 horas. Após conclusão desse tempo de incubação, o colágeno I precipitado é detectado e quantificado de acordo com o protocolo seguinte: • descartar o meio e lavar com 200 μΐ/poço de PBS • fixar com 100 μΐ/poço de metanol -> 15 min/ t.a/ agitador a 600 rpm • descartar metanol e bloquear com 200 μΐ/poço de solução de leite -> 30 min/ t.a/ agitador a 600 rpm • descartar solução de leite e incubar com 100 μΐ/poço da Ia diluição de AK -> 2h/ t.a/ agitador a 600 rpm • descartar Ia diluição de AK e lavar 3x com 200 μΐ/poço de tampão de lavagem • incubar com 100 μΐ/poço 2. AK diluído -> 3 h/t.a./agitador a 600 rpm • 2. descartar AK diluído; lavar 3x com 200 μΐ/poço de tampão de lavagem e lx com 100 μΐ/poço de PBS • adicionar ΙΟΟμΙ/poço de solução de substrato -> 20 min./t.a./agitador a 600 rpm com 50pl/poço de H2SO4 (2M) interromper a reação e medir a 492 nm.

Tabela 1: Estimulação de colágeno com ELISA: Exemplo 2: Formulação de um creme Procedimento: Os ingredientes 1-5 (A) são aquecidos a 70°C. Os ingredientes 6-7 (B) são aquecidos a 75°C. Sob agitação adiciona-se B em A, resfria-se a 50°C, homogeneíza-se e resfria-se a 30°C. Em seguida, os ingredientes 8-9 (C) e o ingrediente 10 (D) são adicionados em seqüência e misturados a frio.

Exemplo 3: Formulação de um Gel Procedimento: Os ingredientes 2-6 (A) são dissolvidos em seqüência com água deionizada. Com o ingrediente 7 (B) ajusta-se o pH em 6,0. Em seguida, adiciona-se o ingrediente 8 (C).

Exemplos 4-8: Nos exemplos de realização de 4-8 a seguir descreve-se a preparação de compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção e de sais de compostos do tipo referido. A análise dos eluados e produtos obtidos de acordo com os exemplos foi realizada com RMN do próton, HPLC-Electrospray-MS ou análise elementar. Os compostos podem ser preparados de acordo com um dos processo conhecidos per se e descritos a seguir (instruções gerais de M. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, 2a edição 1994). De forma análoga, na síntese de fase sólida, o aminoácido, por exemplo, lisina, é ligado na ponta carboxila, sendo que seu grupo amino é protegido por um grupo protetor, p. ex., pelo grupo protetor de Fmoc. A cadeia lateral é protegida, por exemplo, com Boc ou t-butila. Os grupos protetores são clivados seletivamente, de acordo com a necessidade, para ligar os derivados de aminoácidos adicionais com os reagentes usuais na síntese peptídica até que a seqüência desejada esteja totalmente construída. O peptídeo é então separado da resina na ponta carboxila, e o peptídeo bruto é precipitado por meio de gotejamento em uma mistura de solventes adequada. A mistura é purificada sobre HPLC, se desejado, trocada nos contraíons, e a substância é liofílizada.

Exemplo 4: Elaidoil-Lys-Thr-Lys-OH *2TFA

Sobre 1,00 g (0,78 mmol) de resina de H-Lys (Boc)-2-clortritila constrói-se o peptídeo protegido com Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys (Boc) -OH e Elaidoil-OSu. A resina é tratada durante 30 min. com 8 ml de TFA a 95 %, gotejando-se a solução em 100 ml de Et2O. O precipitado é removido com sucção, lavado novamente e, após a secagem, purificado com HPL prep. e liofilizado.

Rendimento: 73 mg (0,097 mmol, 12 %) Exemplo 5: H-Lys-Thr-Lys-OH *3TFA

Em 3,00 g (2,58 mmol) de resina H-Lys(Boc)-2-clorotritila constrói-se com Fmoc-Thr(tBu)-OH e Z-Lys(Z)-OH o peptídeo protegido na resina. A resina é tratada durante 30 min. com 20 ml de TFA a 95 %, a solução é adicionada por gotejamento em 400 ml de íiuOMeTE = 1:1. O precipitado é removido com sucção, lavado e, após a secagem, purificado com HPLC prep. O peptídeo parcialmente protegido é dissolvido em 50 ml de dioxano:água = 4:6, misturado com 200 mg de Pd/C e 3 eq. de TFA e reduzido durante 5 h sob atmosfera de H2. É filtrado sobre Celite, centrifugado, purificado com HPLC prep. e liofilizado.

Exemplo 6: Palm-Lys-Val-Lys-OH *2AcOH

Em 1,00 g (0,80 mmol) de resina de H-Lys(Boc)-2-clorotritila constrói-se com Fmoc-Val-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH e Palm-OSu o peptídeo protegido na resina. A resina é tratada durante 30 min. com 8 ml de TFA a 95 %, a solução é adicionada por gotejamento em 100 ml de Et2O. O precipitado é removido com sucção, lavado novamente e, após a secagem, purificado com HPLC preparativa. A substância é dissolvida em 30 ml de dioxano:água = 4:6, tratada com 2,0 g de resina BioRad (forma de acetato) de um dia para o outro, filtrada, centrifugada, e liofilizada.

Rendimento: 110 mg (0,15 mmol, 19 %) Exemplo 7: H-Lys-Val-Lys-NH-Cetyl *3TFA

Em 13,5 g (10,8 mmol) de resina de H-Lys(Boc)-2-clorotritila constrói-se com Fmoc-Val-OH e Boc-Lys(Boc)-OH o peptídeo protegido na resina. A resina é tratada durante 3*10 min. com 80 ml de TFA a 1 % em cloreto de metileno, a solução é neutralizada com piridina: solução de metanol e purificada com HPLC preparativa.

Rendimento: Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH de 4,66g (6,915 mmol, 64 %) A 150 mg (0,223 mmol) de Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH em 5 ml de DMF adiciona-se 84 ül (0,441 mmol) de DIPEA, 78,5 mg de (0,245 mmol) de TBTU e 59,1 mg (0,245 mmol) de Cetilamina. Após 30 min. extrai-se a solução de reação por via aquosa. O resíduo da fase orgânica é tratado durante 30 min. com TFA a 95 % e purificado com HPLC preparativa.

Rendimento: H-Lys-Val-Lys-NH-Cetila *3TFA 48,2 mg (0,051 mmol, 23 %) Exemplo 8: H-Lys-Val-Lys-O-Octil *3TFA 10 ml de octanol são resfriados a -10°C e adiciona-se cuidadosamente 75 ml de SOC12 (1,03 mmol). Após 10 min. adiciona-se 150 mg (0,223 mmol) de Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH e deixa-se agitando durante 3 dias. Purificação com HPLC preparativa dá o produto.

Rendimento: H-Lys-Val-Lys-O-Octila *3TFA 165,6 mg (0,200 mmol, 90%) REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam as fórmulas: palm-Lys-Val-Lys-OH palm-Lys-Val-Dab-OH C14H29-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH e seus sais de adição de ácido.

2. Processo para a preparação dos compostos, conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os compostos são construídos completamente, o(s) grupo(s) protetor(es) restante(s) é/são opcionalmente separados e, opcionalmente, um grupo amino livre é acilado ou sulfonilado e/ou o composto obtido é convertido a um sal de adição de ácido e/ou um sal de adição de ácido obtido é convertido à base conjugada correspondente ou a um outro sal, por meio do uso de métodos conhecidos da química dos peptídeos.

3. Uso dos compostos, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser como um composto ativo cosmético.

4. Uso dos compostos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser para o incremento da produção de colágeno e elastina na pele humana.

5. Uso dos compostos, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de composições cosmeticamente ativas.

6. Uso dos compostos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser como um produto para tratamento da pele.

7. Uso dos compostos, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para evitar a formação e a piora das rugas e contra todas as consequências do envelhecimento da pele de tipo natural (endógeno) ou acelerado (exógeno).

8. Composição cosmeticamente ativa, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto conforme definido na reivindicação 1.

9. Composição cosmeticamente ativa, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do composto estar em uma quantidade variando entre 0,5 ppm e 1.000 ppm (peso/peso).

10 . Composição cosmeticamente ativa, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato do composto estar em uma quantidade variando entre 1 ppm e 100 ppm (peso/peso), calculado com base no peso do composto de acordo com a presente invenção e do veículo ou dos veículos.

11 . Composição cosmeticamente ativa, caracterizada pelo fato de que compreende: a) pelo menos um derivado de tripeptídeo conforme definido na reivindicação 1, e b) uma quantidade, que garanta que o(s) derivado(s) de tripeptídeo(s) esteja(m) em uma quantidade variando entre 0,5 ppm e 1.000 ppm (peso/peso), de pelo menos um composto ativo adicional para tratamento da pele selecionado a partir do grupo que compreende compostos ativos para a descamação, compostos anti-acne, compostos de vitamina B3, retinóides, di-, tri-, tetra- e pentapeptídeos e derivados dos mesmos, hidroxiácidos, captadores de radical, agentes antiinflamatórios, compostos ativos para bronzeamento da pele, agentes para o clareamento da pele, agentes anti-celulite, flavonóides, compostos ativos antimicrobianos, agentes para a regeneração da pele, compostos ativos antimicóticos, compostos ativos de proteção solar, farnesol, fitantriol, alantoína, glucosamina e misturas dos mesmos.

12 . Composição cosmeticamente ativa, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende: a) pelo menos um derivado de tripeptídeo conforme definido na reivindicação 1, e b) uma quantidade, que garanta que o(s) derivado(s) de tripeptídeo(s) esteja(m) em uma quantidade variando entre 1 ppm e 100 ppm (peso/peso) , de pelo menos um composto ativo adicional para tratamento da pele selecionado a partir do grupo que compreende compostos ativos para a descamação, compostos anti-acne, compostos de vitamina B3, retinóides, di-, tri-, tetra- e pentapeptídeos e derivados dos mesmos, hidroxiácidos, captadores de radical, agentes antiinflamatórios, compostos ativos para bronzeamento da pele, agentes para o clareamento da pele, agentes anti-celulite, flavonóides, compostos ativos antimicrobianos, agentes para a regeneração da pele, compostos ativos antimicóticos, compostos ativos de proteção solar, farnesol, fitantriol, alantoína, glucosamina e misturas dos mesmos.

13 . Composição para tratamento da pele, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo dermatologicamente aceitável.

14 . Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 13, caracterizada pelo fato de que a mesma pode estar presente na forma de uma solução, uma dispersão, uma emulsão ou encapsulada em veículos.

15 . Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser em macrocápsulas, microcápsulas ou nanocápsulas, em lipossomas ou quilomícrons, ou embutida em macro-, micro- ou nanopartículas ou em microesponjas ou absorvida sobre polímeros orgânicos em forma de pó, talco, bentonita ou outros veículos minerais.

16 . Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 13, caracterizada pelo fato de que está presente na forma de uma emulsão, um leite, uma loção, um creme, um polímero gelificante e viscoso, tensoativo e emulsificante, uma pomada, um xampu, um sabão, um gel, um pó, um bastão ou lápis, um spray, um óleo para o corpo, uma máscara facial ou um emplastro para aplicação transdérmica.

17 . Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 16, caracterizada pelo fato de ser como um agente cosmeticamente ativo.

18 . Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que ser para o incremento da produção de colágeno e elastina na pele humana, como produto para o tratamento da pele.

19 . Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser para evitar a formação e a piora das rugas e contra todas as consequências do envelhecimento da pele de tipo natural (endógeno) ou acelerado (exógeno).

20 . Processo para o incremento da produção de colágeno e/ou elastina na pele humana e/ou para o retardamento ou o tratamento do envelhecimento da pele, caracterizado pelo fato de aplicar um composto, conforme definido na reivindicação 1, sobre a pele.