ES2280962T3 - Tripeptidos y derivados de los mismos para aplicaciones cosmeticas para la estructura de la piel. - Google Patents

Tripeptidos y derivados de los mismos para aplicaciones cosmeticas para la estructura de la piel. Download PDF

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ES2280962T3 ES04731572T ES04731572T ES2280962T3 ES 2280962 T3 ES2280962 T3 ES 2280962T3 ES 04731572 T ES04731572 T ES 04731572T ES 04731572 T ES04731572 T ES 04731572T ES 2280962 T3 ES2280962 T3 ES 2280962T3
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Abstract

Derivados tripeptídicos de fórmula general (I) en la que R1 representa H, -C(O)-R6, -SO2-R6 o -C(O)-XR6 R2 y R4, independientemente entre sí, representan (CH2)n-NH2 o (CH2)3-NHC(NH)NH2, n es igual a 1-4, R3 representa C1-C4-alquilo lineal o ramificado que se encuentra opcionalmente sustituido con hidroxilo, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno, (C1-C24)-alquilo opcionalmente sustituido, C2-C24-alquenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido o 9-fluorenilmetilo, X representa oxígeno (-O-) o -NH-; o XR5 con X = O representa asimismo los ésteres de a-tocoferol, tocotrienol o retinol, con la condición de que ninguno de entre R1 y R5 represente hidrógeno y X oxígeno simultáneamente, ni que R1 represente a-metoxiacrilo, R2 y R4 (CH2)4-NH2, X oxígeno y R5 metilo simultáneamente.

Description

Tripéptidos y derivados de los mismos para aplicaciones cosméticas para la estructura de la piel.
Introducción
Es sabido que el envejecimiento endógeno (relacionado con la edad) o exógeno (inducido por la luz) conduce a una degeneración irreversible de los tejidos, en particular de la piel. Tales modificaciones son consecuencia de una reducción de las reacciones anabólicas (síntesis) y a un incremento de las reacciones catabólicas (degradación) del colágeno y la elastina, los dos constituyentes principales de la matriz de la piel.
Las reacciones de síntesis en la matriz de la piel están reguladas principalmente mediante polipéptidos, los denominados factores de crecimiento y citocinas. De entre los polipéptidos, el TGF\beta1 es un o de los reguladores más importantes implicados en las reacciones sintéticas de dicha matriz de la piel. Lo segregan en la matriz los queratinocitos y los fibroblastos en forma latente y debe ser activado para poder ser reconocido por los receptores celulares y para que pueda inducir una respuesta biológica (síntesis de colágeno y elastina). Existen dos formas de TGF\beta1 latente disponibles:
- un complejo pequeño latente compuesto de 2 cadenas de TGF\beta unidas de modo no covalente a la denominada "proteína asociada a latencia" (LAP).
- un complejo grande, de TGF\beta1 latente, en el que el complejo latente de TGF\beta1 pequeño se encuentra covalentemente unido (puentes de disulfuro), mediante la LAP, a otra proteína denominada "proteína de unión a TGF\beta1" (LTBP). Se ha descubierto recientemente que en la piel humana el complejo grande de TGF\beta1 latente se encuentra unido a fibrilina, una molécula que genera microfibrillas; tales microfibrillas se encuentran unidas a elastina. Por consiguiente, el complejo grande de TGF\beta1 latente constituye el mayor reservorio de TGF\beta1 latente en la piel.
Existen múltiples mecanismos fisiológicos de activación del TGF\beta1. El principal procedimiento in vivo es la activación del TGF\beta1 latente mediante la trombospondina-1 (TSP-1), una proteína secretada por las células de la piel. Tal activación se basa en la interacción entre la LAP del TGF\beta1 latente y la secuencia de tripéptido RFK (Arg-Phe-Lys) de TSP-1, siendo XFX (en la que X = aminoácido básico) la secuencia más pequeña necesaria para la activación de TGF\beta1 latente.
Durante el proceso de envejecimiento la biodisponibilidad y la actividad de TGF\beta1 se reducen debido a una reducción en la expresión genética y a la modificación de la capacidad de unirse a los receptores de los fibroblastos. Tales modificaciones debilitan las reacciones de síntesis de fibras de elastina y colágeno. Las reacciones de degradación en la matriz de la piel las producen principalmente los enzimas proteolíticos, las proteinasas de la matriz (MMP).
Las MMP-1 (o colagenasa) y MMP-2 (o gelatinasa A) secretadas por los fibroblastos de la piel están implicadas en los procesos de envejecimiento crono inducidos. Su número se incrementa en la piel que envejece, lo que conduce a la modificación de las fibras de colágeno y elastina. En los procesos de envejecimiento fotoinducidos se encuentran implicadas la MMP-9 (o gelatinasa B) y la MMP-3 (elastasa leucocitaria). Éstas son secretadas por los queratinocitos y/o los neutrófilos polimorfonucleados durante los procesos inflamatorios inducidos por la luz UV, mediante los que se degradan y reducen las fibras de colágeno y elastina (elastosa).
En consecuencia, la reducción del anabolismo y el incremento del catabolismo de las macromoléculas en la matriz de la piel conducen a un desequilibrio que es responsable de la aparición de los síntomas clínicos siguientes: atrofia de la piel, pérdida de las propiedades mecánicas con pérdida de relieve y elasticidad, flacidez de la piel, arrugas de imitación profundas y desaparición de las líneas naturales de la piel.
Con el fin de evitar las modificaciones mencionadas anteriormente y los síntomas clínicos y con el fin de mejorar la apariencia de la superficie de la piel, en particular mediante la reducción de las arrugas profundas y la eliminación de las arrugas finas, sería conveniente aplicar sustancias capaces de ejercer simultáneamente los siguientes efectos:
-
Activación de las reacciones de síntesis de la matriz de la piel mediante la estimulación de la actividad del factor de crecimiento (TGF\beta1) responsable del anabolismo de las macromoléculas de la matriz extracelular.
-
Reducción de las reacciones de degradación en la matriz de la piel mediante la modulación de la actividad de las metaloproteinasas responsables del catabolismo de las macromoléculas en la matriz extracelular y la protección de estos componentes contra la influencia de tales enzimas.
Debido a que el colágeno representa aproximadamente el 80% de las proteínas de la piel, es fácilmente comprensible que una pequeña disminución en la concentración de este tejido pueda tener consecuencias considerables para las propiedades fisiológicas y mecánicas de la piel.
Se ha descubierto de manera inesperada que es posible sintetizar tripéptidos cosméticamente activos y derivados de los mismos (en adelante denominados "compuestos de la presente invención") y composiciones cosméticas de aplicación tópica contra el envejecimiento de la piel crono y foto inducido (productos contra el envejecimiento) que se pueden difundir rápidamente y en concentración suficiente a través de la membrana celular hasta el lugar de acción intracelular y producir una rápida y potente estimulación de la síntesis de colágeno. Esto es consecuencia de la capacidad que tienen los compuestos de la presente invención para activar las reacciones sintéticas en la matriz de la piel mediante la estimulación específica del factor de crecimiento TGF\beta1 responsable del anabolismo de las moléculas de la matriz de la piel.
En consecuencia, los compuestos de la presente invención ejercen un efecto estimulante sobre la matriz extracelular, que influencia decisivamente la apariencia fisiológica y mecánica de la piel.
Se podría demostrar que el reemplazo del aminoácido central en la secuencia del tripéptido RFK (Arg-Phe-Lys) de TSP-1 por un aminoácido portador de una cadena alquílica opcionalmente sustituida por hidroxilo como cadena lateral, junto con la sustitución del péptido con un grupo lipofílico, amplificador de la penetración, produce una difusión más rápida a través de la membrana celular hasta los lugares intracelulares de acción y en concentraciones más elevadas y que los compuestos de la presente invención, por consiguiente, producen una estimulación mayor y más rápida de la síntesis de colágeno que el compuesto elaidil-Lys-Phe-Lys que representa el estado de la técnica y que está descrito en la solicitud de patente FR 2810323 publicada el 21-12-01.
La patente JP 53 936477 B describe el tripéptido antimicrobiano modificado MOA-Lys-Thr-Lys-Ome (en el que MOA se refiere a \beta-metoxiacrilato).
La presente invención se refiere a tripéptidos y derivados de tripéptidos de fórmula general:
1
en la que
R^{1} representa H, -C(O)-R^{6}, -SO_{2}-R^{6} o -C(O)-XR^{6}
R^{2} y R^{4}, independientemente entre sí, representan (CH_{2})_{n}-NH_{2} o (CH_{2})_{3}-NHC(NH)NH_{2},
n es igual a 1-4,
R^{3} representa alquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{4} que se encuentra opcionalmente sustituido por hidroxilo,
R^{5} y R^{6}, independientemente entre si, representan hidrógeno, (C_{1}-C_{24})-alquilo opcionalmente sustituido, C_{2}-C_{24}-alquenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo opcionalmente sustituido o 9-fluorenilmetilo,
X representa oxígeno (-O-) o -NH-; o
XR^{5} en la que X = O también representa los ésteres de \alpha-tocoferol, tocotrienol o retinol.
Con la condición de que ni R^{1} ni R^{5} representen simultáneamente hidrógeno y X oxígeno, ni que R^{1} represente simultáneamente \beta-metoxiacrilo, R^{2} y R^{4} (CH_{2})_{4}-NH_{2}, X oxígeno y R^{5} metilo, como racematos o como enantiómeros puros, así como también las sales de los mismos. Estos compuestos y sus sales son adecuados para su aplicación como agentes cosméticos activos.
La utilización anterior, en términos generales se define como sigue: alquilo se refiere a grupos alquilo lineales y ramificados. Los ejemplos de éstos son metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-undecanoilo, n-dodecanoilo, n-tridecanoilo, n-hexadecanoilo, n-hetadecanoilo, n-octadecanoilo, o n-nonadecanoilo como residuos no ramificados e isopropilo, terbutilo, isobutilo, secbutilo, isoamilo como residuos ramificados. R^{5} y R^{6}, como alquilos opcionalmente sustituidos e independientes entre sí, representan preferentemente (C_{2}-C_{24})-alquilo, preferentemente (C_{3}-C_{18})-alquilo.
Alquenilo se refiere a un grupo alquilo mono- o poliinsaturado opcionalmente sustituido, tal como p. ej., 8(Z)-heptadecenilo, 8(Z), 11(Z)-heptadecadienilo, 4(Z), 7(Z), 10(Z), 13(Z)-nonadecatetraenilo, 8(Z)-11-hidroxioctadecenilo. \alpha-Tocoferol se refiere a (D), (L)- o (DL)-2,5,7,8-tetrametil-2-(4'-8'-12'-trimetiltridecil)-6-cromanilo. Tocotrienilo se refiere a uno cualquiera de entre los isómeros de 2,5,7,8-tetrametil-2-(4',8',12'-trimetil-3',7',11'-tridecatrienil)-6-cromanilo y retinilo se refiere a 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ilo.
Los compuestos de fórmula general (I) junto con ácidos pueden formar sales mono- o polivalentes, homogéneas o mezcladas, p. ej., con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico; o con los ácidos carboxílicos adecuados, p. ej., ácidos alifáticos mono- o dicarboxílicos, tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido maleíco, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido cítrico, ácido láctico o ácido tartárico; o con ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico o ácido salicílico; o con ácidos aromáticos-alifáticos carboxílicos, tales como el ácido mandélico o el ácido cinámico; o con ácidos heteroaromáticos carboxílicos, tales como ácido nicotínico; o con ácidos alifáticos o aromáticos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico o ácido toluensulfónico. Se prefieren las sales dermatológicamente tolerables. La fórmula general (I) comprende todos los isómeros posibles así como también las mezclas de los mismos, p. ej., las mezclas racémicas y las mezclas de rotámeros.
Los compuestos de fórmula general (I), en los que
R^{1} se refiere a -C(O)-R^{6},
R^{2} y R^{4}, independientemente entre sí, se refieren a (CH_{2})_{n}-NH_{2},
R^{3} se refiere a un alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada,
R^{5} se refiere a hidrógeno, (C_{1}-C_{24})-alquilo, (C_{2}-C_{24})-alquenilo, fenilo, fenil-(C_{1}-C_{4})-alquilo, preferentemente hidrógeno, y
R_{6} se refiere a (C_{1}-C_{24})-alquilo o C_{2}-C_{24}-alquenilo que son preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los siguientes compuestos son preferidos:
Elaidoil-Lys-Val-Lys-OH
Elaidoil-Lys-Thr-Lys-OH
Palm-Lys-Thr-Lys-OH
Palm-Lys-Val-Lys-OH
Palm-Orn-Val-Lys-OH
Palm-Orn-Val-Dab-OH
Palm-Orn-Val-Dap-OH
Palm-Dab-Val-Lys-OH
Palm-Dab-Val-Dab-OH
Palm-Dab-Val-Dap-OH
Palm-Dap-Val-Lys-OH
Palm-Dap-Val-Dab-OH
Palm-Dap-Val-Dap-OH
Palm-Arg-Val-Lys-OH
Palm-Arg-Val-Dab-OH
Palm-Arg-Val-Dap-OH
Palm-Lys-Val-Lys-OH
Palm-Lys-Val-Orn-OH
Palm-Lys-Val-Dab-OH
Palm-Lys-Val-Dap-OH
Palm-Lys-Val-Arg-OH
Palm-Lys-Leu-Lys-OH
Palm-Lys-Ile-Lys-OH
Palm-Lys-Ile-Dab-OH
Palm-Lys-Nva-Dab-OH
Palm-Lys-tBuGly-Dab-OH
Palm-Lys-Leu-Dab-OH
Palm-Lys-Ile-Dap-OH
Palm-Lys-Nva-Dap-OH
Palm-Lys-tBuGly-Dap-OH
Palm-Lys-Leu-Dap-OH
Palm-Lys-Nle-Lys-OH
Palm-Lys-Ala-Lys-OH
Palm-Lys-Ser-Lys-OH
Palm-Lys-HSe-Lys-OH
Palm-Arg-Val-Arg-OH
Pentadecanoil-Lys-Val-Dab-OH
Pentadecanoil-Lys-Val-Dap-OH
Heptadecanoil-Lys-Val-Dab-OH
Hepatdecanoil-Lys-Val-Dap-OH
Miristoil-Lys-Val-Lys-OH
Miristoil-Lys-Val-Dab-OH
Miristoil-Lys-Val-Dap-OH
Lauroil-Lys-Val-Lys-OH
Caprinoil-Lys-Val-Lys-OH
Estearoil-Lys-Val-Lys-OH
Estearoil-Lys-Val-Dab-OH
Estearoil-Lys-Val-Dap-OH
Oleolil-Lys-Val-Lys-OH
Palm-Lys-Val-Dab-OMe
Palm-Lys-Val-Dab-OOctil
Palm-Lys-Val-Dab-OCetil
Palm-Lys-Val-Dab-NH_{2}
Palm-Lys-Val-Dab-NHBu
Palm-Lys-Val-Dab-NHOctil
Palm-Lys-Val-Dab-NHCetil
Palm-Lys-Val-Dap-OMe
Palm-Lys-Val-Dap-OOcetil
Palm-Lys-Val-Dap-OCetil
Palm-Lys-Val-Dap-NH_{2}
Palm-Lys-Val-Dap-NHBu
Palm-Lys-Val-Dap-NHOctil
Palm-Lys-Val-Dap-NHCetil
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Ile-Dab-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Val-Dap-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Arg-Val-Arg-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Dab-Val-Dap-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Ile-Dap-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Val-Dab-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Dap-Val-Dap-OH
C_{16}H_{33}-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
C_{18}H_{37}-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
Boc-Lys-Val-Lys-OH
Ac-Lys-Val-Lys-OH
Z-Lys-Val-Lys-OH
Fmoc-Lys-Val-Lys-OH
C_{8}H_{17}-SO_{2}-Lys-Val-Lys-OH
C_{16}H_{33}-SO_{2}-Lys-Val-Lys-OH
H-Lys-Val-Lys-NH_{2}
H-Lys-Val-Lys-OOCtil
H-Lys-Val-Lys-OCetil
H-Lys-Val-Lys-ORetinil
H-Lys-Val-Lys-OTocoferil
H-Lys-Val-Lys-OBn
H-Lys-Val-Lys-NH-Cetil
H-Lys-Val-Lys-NH-Octil
H-Lys-Val-Lys-NH-Bn
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en concentraciones comprendidas entre 0,5 y 5.000 ppm (peso/peso), preferentemente comprendidas entre 1 y 1.000 ppm (peso/peso), en el producto cosmético final. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de disolución, dispersión, emulsión o encapsulados en vehículos tales como macro- o micro o nanocápsulas, en liposomas o en quilomicrones, o incluidas en macro-, micro- o nanopartículas o en microesponjas o absorbidos en polvos de polímeros orgánicos, talco, bentonita y otros vehículos inorgánicos.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en una forma galénica cualquiera: emulsiones O/W y W/O, leche, lociones, ungüentos, polímeros tensoactivos o emulsionantes gelatinosos o viscosos, pomadas, champús, jabones, geles, polvos, barras y lápices, aerosoles, aceites corporales, máscaras faciales y parches.
Los compuestos de la presente invención así como las composiciones cosméticas que los contienen se utilizan como productos para el cuidado de la piel, en particular contra la formación y el agravamiento de las arrugas y contra las consecuencias del envejecimiento natural o acelerado (rayos solares, polución) de la piel.
Las composiciones siguientes constituyen otro aspecto de la presente invención:
Los derivados de tripéptidos de fórmula general (I) se pueden componer con por lo menos un componente activo adicional para el cuidado de la piel. Tales composiciones pueden contener asimismo vehículos dermatológicamente aceptables adicionales.
Principios activos para el cuidado de la piel adicionales: En una forma de realización preferida de la presente invención, en la que la composición deberá estar en contacto con el tejido córneo humano, los componentes adicionales deberán ser adecuados para la aplicación al tejido córneo, es decir, cuando se incorporen a la composición deberán ser adecuados para su utilización en contacto con el tejido córneo sin una toxicidad excesiva, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica y semejantes en el ámbito de un juicio médico sólido. El CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Segunda Edición (1992) describe una multiplicidad de ingredientes cosméticos y farmacéuticos comúnmente utilizados en la industria del cuidado de la piel, que son adecuados para su utilización en composiciones de la presente invención. Los ejemplos de dichas clases de ingredientes comprenden: abrasivos, absorbentes, componentes estéticos tales como fragancias, pigmentos, colorantes, colores, aceites esenciales, sensibilizadores de la piel, astringentes, etc., (p. ej., aceite de clavo, mentol, alcanfor, aceite de eucalipto, eugenol, mentil lactato, destilado de avellano brujo, agentes antiacné, agentes antiapelmazantes, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos, (p. ej. iodopropenilbutilcarbamato), antioxidantes, ligantes, aditivos biológicos, agentes tamponantes, agentes de relleno, agentes quelantes, aditivos químicos, colorantes, astrigentes cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, astringentes farmacológicos, analgésicos externos, generadores de película o materiales de películas, p. ej., polímeros para auxiliar en las propiedades generadoras de películas y en la sustantividad de las composiciones (p. ej., copolímero de eicoseno y vinil pirrolidona), agentes opacantes, ajustadores del pH, propelentes, agentes reductores, secuestrantes, agentes decolorantes y aclaradores de la piel (p. ej., arbutina \alpha y \beta, hidroxiquinona, ácido kójico, ácido ascórbico, fosfato ascorbil magnésico, ascorbil glucosamina), agentes acondicionadores de la piel (p. ej., humectantes, que incluyen los misceláneos y los oclusivos), agentes suavizantes y/o cicatrizantes de la piel (p. ej., pantenol y derivados, p. ej., etilpantenol), aloe vera, ácido pantoténico y sus derivados, alantoína, bisabolol y glicirricinato dipotásico), agentes tratantes de la piel, espesantes y vitaminas y sus derivados.
En cualquiera de las formas de realización de la presente invención, sin embargo, los principios activos de utilidad en la presente memoria se pueden categorizar por el beneficio que proporcionan o por su forma de acción postulada. Sin embargo, se deberá entender que los principios activos en la presente memoria pueden, en algunos casos, proporcionar más de un beneficio u operar mediante más de un modo de acción. Por consiguiente, las clasificaciones de la presente memoria se realizan por conveniencia y no se pretende que limiten los principios activos a la aplicación particular o aplicaciones descritas.
Farnesol: Las composiciones tópicas de la presente invención pueden comprender una cantidad segura y eficaz de farnesol. El farnesol es una sustancia natural que se considera que actúa como precursor y/o intermediario en la biosíntesis del escualeno y los esteroles, en particular el colesterol. El farnesol está asimismo implicado en la modificación de proteínas y su regulación (p. ej., la farnesilación de las proteínas) y existe un receptor celular nuclear que responde al farnesol.
Químicamente, el farnesol es [2E,6E]-3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrien-1-ol y tal como se utiliza en la presente memoria "farnesol" comprende los isómeros y tautómeros del mismo. El farnesol se encuentra comercialmente disponible, p. ej., bajo la marca comercial farnesol (una mezcla de isómeros de Dragoco, 10 Gordon Drive, Totowa, N.J., USA) y trans-trans-farnesol (Sigma Chemical Company, P.O. Box 14508, St.Luis, MO., USA).
Fitantriol: Las composiciones tópicas de la presente invención pueden contener una cantidad segura y efectiva de fitantriol. Fitantriol es el nombre común de la sustancia química conocida como 3,7,11,15-tetrametilhexadecano-1,2,3-triol. El fitantriol es de utilidad como, por ejemplo, un agente de reparación de las arañas capilares rojas, agente reparador de las ojeras oscuras, agente reparador de depresiones, agente reparador flacidez, agente antipicor, como agente espesante de la piel, como agente reductor de poros, como agente reductor del brillo aceitoso, como agente reductor de la hiperpigmentación postinflamatoria, como agente para el tratamiento de las heridas, como agente anticeluítico, como agente regulador de la textura de la pie, lo que incluye las arrugas y líneas delgadas.
Principios activos descamantes: Se puede utilizar una cantidad segura y efectiva de principios activos desescamantes en las composiciones de la presente invención, más preferentemente una cantidad comprendida entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10%, todavía más preferentemente entre aproximadamente el 0,2% y aproximadamente el 5%, también preferentemente entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 4%, en peso de la composición. Los principios activos desescamantes amplifican las mejoras en apariencia de la piel de la presente invención. Por ejemplo, los principios activos desescamantes tienden a mejorar la textura de la piel (p. ej. la suavidad). Un sistema desescamante adecuado para su utilización en la presente memoria contiene compuestos de sulfidrilo y tensoactivos zwitteriónicos y se describe en la patente US-A-5.681.852 de Bissett, que se cita en la presente memoria como referencia. Otro sistema desescamante adecuado para su utilización en la presente memoria es el ácido salicílico y los tensoactivos zwitteriónicos que se describen en la patente US-A-5.652.228 de Bissett, que se cita en la presente memoria como referencia. Los tensoactivos zwitteriónicos tales como los descritos en dicha memoria también son potentes agente descamantes en la presente memoria, siendo particularmente preferida la cetil betaína.
Principios activos antiacné: Las composiciones de la presente invención pueden contener una cantidad segura y efectiva de un o más principios activos antiacné. Los ejemplos de principios activos antiacné incluyen el resorcinol, azufre, ácido salicílico, peróxido de benzoilo, eritromicina, zinc, etc. En la patente US-A-5.607.980 concedida a McAtee el 4 Marzo de 1997 se dan ejemplos adicionales de principios activos antiacné adecuados.
Principios activos antiarrugas/antiatrofia: Las composiciones de la presente invención pueden contener además una cantidad segura y efectiva de uno o más principios activos antiarrugas o antiatrofia. Los principios ejemplificativos activos antiarrugas o antiatrofia adecuados para su utilización en las composiciones de la presente invención incluyen los aminoácidos D y L que contienen azufre y sus derivados y sales, en particular los derivados N-acetilo, un ejemplo preferido es N-acetil-L-cisteína; tioles, por ejemplo, etanotiol; hidroxiácidos (p. ej., alfa hidroxiácidos tales como el ácido láctico y el ácido glicólico o los beta hidroxiácidos tales como el ácido salicílico y los derivados del ácido salicílico tales como los derivados de octanoilo), ácido fítico, ácido lipoico; ácido lisofosfatídico, agentes para pelar la piel (p. ej., fenol y semejantes), compuestos de la vitamina B3 y retinoides que incrementan la apariencia de las mejoras del tejido córneo de la presente invención, especialmente al regular el aspecto del tejido queratinoso, p. ej., la condición de la piel:
a) Compuestos de la vitamina B3: Las composiciones de la presente invención pueden contener una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la vitamina B3. Los compuestos de la vitamina B3 son de utilidad especial con el fin de regular el estado de la piel tal como se describe en la patente US nº 08/834.010 en trámite registrada el 11 de Abril, 1997 (correspondiente a la publicación internacional WO 97/39733 A1, publicada el 30 de Octubre, 1997). Los derivados ejemplares de los compuestos de vitamina B3 comprenden los ésteres del ácido nicotínico, que comprenden los ésteres no-vasodilatantes del ácido nicotínico (p. ej., nicotinato de tocoferilo), nicotinil aminoácidos, nicotinil ésteres alcohólicos de ácidos carboxílicos, N-óxido de ácido nicotínico y N-óxido de niacinamida.
b) Retinoides: Las composiciones de la presente invención pueden también contener un retinoide. En la presente memoria, "retinoide" comprende todos los análogos naturales y sintéticos de la vitamina A o los compuestos semejantes al retinol que poseen la actividad biológica de la vitamina A en la piel, así como los isómeros geométricos y estereoisómeros de dichos compuestos. El retinoide es preferentemente retinol, ésteres de retinol (p. ej., los alquilésteres C_{2} a C_{22} de retinol, que incluyen palmitato de retinilo, acetato de retinilo, propionato de retinilo) retinal y/o ácido retinoico (que comprende todos los ácidos trans retinoicos y/o ácido 13-cis-retinoico), más preferentemente los retinoides diferentes del ácido retinoico. Otros retinoides adecuados son el retinoato de tocoferilo [el éster de tocoferol del ácido retinoico (trans- o cis-), adaptaleno ácido {6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico}, y nicotinato de (etil 6-[2-(4,4-dimetiltiocromano-6-ilo)-etinilo] tazaroteno. Los retinoides preferidos son retinol, retinil palmitato, retinil acetil, retinil propionato, retinal y las combinaciones de los mismos. Las composiciones de la presente invención pueden comprender una cantidad segura y efectiva del retinoide, de manera que la composición resultante sea segura y eficaz en la regulación del estado de los tejidos córneos, preferentemente con el fin de regular las discontinuidades visibles y/táctiles de la piel, más preferentemente con el fin de regular los síntomas del envejecimiento de la piel, todavía más preferentemente con el fin de regular las discontinuidades visibles o táctiles de la textura de la piel asociadas al envejecimiento de la piel.
c) Hidroxi ácidos: Las composiciones de la presente invención pueden comprender una cantidad segura y efectiva de un hidroxi ácido. Los hidroxi ácidos preferidos con el fin de ser utilizados en la presente invención comprenden el ácido salicílico y sus derivados.
Péptidos: En la presente invención se pueden incluir cantidades seguras y efectivas de péptidos adicionales, que comprenden, aunque no de modo limitante, di-, tri-, tetra- y pentapéptidos y sus derivados. Tal como se utilizan en la presente memoria "péptido" se refiere tanto a los péptidos naturales como a los péptidos sintéticos y también comprende los péptidomiméticos y los complejos metálicos de "péptidos". También son de utilidad en la presente memoria las composiciones naturales y comercialmente disponibles que contienen péptidos.
Los péptidos adecuados para ser utilizados en la presente memoria comprenden carnosina (\beta-Ala-His). Los tripéptidos adecuados para ser utilizados en la presente memoria incluyen Gly-His-Lys, Arg-Lys-Arg y His-Gly-Gly. Los tripéptidos preferidos y los derivados de los mismos comprenden palmitoil-Gly-His-Lys, que se pueden adquirir como Biopeptide CL^{TM} (100 ppm de palmitoil-Gly-His-Lys comercialmente disponible de Sederma, Francia); péptido CK (Arg-Lys-Arg); péptido CK+ (Ac-Arg-Lys-Arg-NH_{2}); y los complejos de cobre de Gly-His-Lys o His-Gly-Gly que se pueden adquirir bajo la marca comercial Lamin de Sigma (St. Louis, Mo., USA). Los tetrapéptidos adecuados para su utilización en la presente memoria incluyen el péptido E, Arg-Ser-Arg-Lys. Los ejemplos de pentapéptido son Matrixil (palmitoil-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser) disponibles de Sederma, Francia, y los descritos en WO 03/037933 (Pentapharma, Switzerland).
Antioxidantes/secuestradores de radicales: Las composiciones de la presente invención pueden incluir una cantidad segura y eficaz de antioxidantes/secuestradores de radicales. Los antioxidantes/secuestradores de radicales son de especial utilidad con el fin de proporcionar protección contra la radiación UV que produce la excesiva descamación o cambios de textura en el estrato córneo y contra otros agentes ambientales que pueden causar daño en la piel.
Se pueden utilizar antioxidantes/secuestradores de radicales tales como el ácido ascórbico (vitamina C) y sus sales, ésteres de ascorbilo de los ácidos grasos, derivados del ácido ascórbico (p. ej., fosfato ascorbil magnésico, fosfato ascorbil sódico, sorbato de ascorbilo), tocoferol (vitamina E), sorbato de tocoferol, acetato de tocoferol, otros ésteres de tocoferol, ácidos hidroxibenzoicos butilados y sus sales, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico (comercialmente disponible bajo la marca comercial Trolox^{TM}), ácido gállico y sus alquil ésteres, especialmente galleato de propilo, ácido úrico y sus sales y los ésteres alquílicos, ácido sórbico y sus sales, ácido lipoico, aminas (e.g., N,N-dietilhidroxilamina, amino-guanidina), compuestos de sulfidrilo (e.g., glutatión), ácido hidroxifumárico y sus sales, pindolato de licina, pindolato de arginina, ácido nordihidroguaiarético, bioflavonoides, curcumino, lisina, 1-metionina, prolina, superóxido dismutasa, silimarina, extractos de té, extractos de piel de uva/semilla, melanina y extractos de romero. Los antioxidantes preferidos/secuestrasdores de radicales se seleccionan de entre sorbato de tocoferol y otros ésteres de tocoferol, más preferentemente sorbato de tocoferol. Por ejemplo, la utilización de sorbato de tocoferol en composiciones tópicas aplicables en la presente invención se describe en la patente US-A-4.847.071 concedida el 11 de Julio de 1989 a Donald L. Bissett, Rodney D. Bush y Ranjit Chartterjee.
Quelantes: Las composiciones de la presente invención pueden asimismo contener una cantidad segura y efectiva de un quelante o agente quelante. Tal como se utiliza en la presente memoria, "quelante" o "agente quelante" significa un principio activo capaz de eliminar iones metálicos del sistema mediante la formación de un complejo de modo que el ión metálico no puede participar o catalizar con facilidad una reacción química. La inclusión de un agente quelante es de utilidad especial con el fin de proporcionar protección contra la radiación UV que puede contribuir al descamado excesivo o los cambios texturales de la piel y contra otros agentes ambientales que pueden dañar la piel.
Los agentes quelantes ejemplares de utilidad en la presente memoria se dan a conocer en la patente US-A-5.487.884, concedida el 30 de Enero de 1996 a Bissett et al., Publicación Internacional nº 91/16035, Bush et al., publicada el 31 de Octubre 1995 y la International Publication nº 91/16034, Bush et al., publicada el 31 de Octubre de 1995. Los quelante preferidos, de utilidad en la presente invención son furildioxima, furilmonoxima y los derivados de las mismas.
Flavonoides: Las composiciones de la presente invención pueden opcionalmente comprender un compuesto flavonoide. Los flavonoides se describen con amplitud en las patentes US nº US-A-5.686.082 y US-A-5.686.367, que se incorporan en la presente memoria como referencia. Los flavonoides adecuados para su utilización en la presente invención son los flavonoides seleccionados de entre las flavanonas no-sustituidas, las flavanonas mono-sustituidas y las mezclas de las mismas; las chalconas seleccionadas de entre las chalconas no-sustituidas, las chalconas mono-sustituidas, las chalconas di-sustituidas, las chalconas tri-sustituidas y las mezclas de las mismas; flavonas seleccionadas de entre las flavonas no-sustituidas, flavonas mono-sustituidas, flavonas di-sustituidas y mezclas de las mismas; una o más isoflavonas; coumarinas seleccionadas de entre coumarinas no-sustituidas, coumarinas di-sustituidas, coumarinas tri-sustituidas y mezclas de las mismas; cromonas seleccionadas de entre cromonas no-sustituidas, cromonas mono-sustituidas, cromonas di-sustituidas y mezclas de las mismas; uno o más dicoumaroles; uno o más cromanones; uno o más cromanoles; isómeros (p. ej., cis/trans-isómeros) y mezclas de los mismos. El término "sustituido" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a flavonoides, en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido independientemente reemplazados con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, O-glicosido y semejantes o mezclas de tales sustituyentes.
Los ejemplos de flavonoides adecuados incluyen, pero sin resultar limitativos, flavanona no-sustituida, mono-hidroxi flavanonas (p. ej., 2'-hidroxi flavanona, 6-hidroxi flavanona, 7-hidroxi-flavanona, etc.), mono-alcoxi flavanonas (p. ej., 5-metoxi flavanona, 6-metoxi flavanona, 7-metoxiflavanona, 4'-metoxiflavanona etc.); chalconas no-sustituidas (especialmente la trans-chalcona no sustituida), mono-hidroxi chalconas (p. ej., 2'-hidroxi chalcona, 4'-hidroxi chalcona, etc.), di-hidroxi chalconas (p. ej., 2',4-dihidroxi chalcona, 2',9'-dihidroxi chalcona, 2,2'-dihidroxi chalcona, 2',3-dihidroxi chalcona, 2',5'-dihidroxi chalcona, etc.) y tri-hidroxi chalconas (p. ej., 2',3',4'-trihidroxi chalconas, 4,2',4'-trihidroxi chalcona 2,2',4'-trihidroxi chalcona, etc.), flavona no sustituida, 7,2'-dihidroxi flavona, 3',9'-dihidroxi naftoflavona, 4'-hidroxi flavona, 5,6-benzoflavona y 7,8-benzoflavona, isoflavona no sustituida, daidzeina (7,4'-dihidroxi isoflavona), 5,7-dihidroxi-4'-metoxi isoflavona, isoflavonas de la soja (una mezcla extraída de la soja), coumarina no sustituida, 4-hidroxicoumarina, 7-hidroxicoumarina, 6-hidroxi-4-metil coumarina, cromona no sustituida, 3-formil cromona, 3-formil-6-isopropil cromona, dicoumarol no sustituido, cromanona no sustituida, cromanol no sustituido y mezclas de los mismos.
Los preferidos para su utilización en la presente memoria son la flavanona no sustituida, metoxi flavanonas, chalcona no sustituida, 2'-9-dihidroxi chalcona y las mezclas de las mismas. Las más preferidas son la flavanona no sustituida, chalcona no sustituida (especialmente el isómero trans) y las mezclas de los mismos.
Agentes antiinflamatorios: Los agentes antiinflamatorios amplifican las mejoras en la apariencia de la piel de la presente invención, p. ej., tales agentes contribuyen a un tono o color de la piel más uniforme y aceptable.
Los agentes antiinflamatorios esteroideos que se pueden utilizar incluyen, sin resultar limitativos, los corticoesteroides tales como hidrocortisona, hdroxiltriamcinolona, \alpha-metildexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonide, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonido de fluclorolona, fluoro cortisona, pivalato de flumetasona, acetonido de fluosinolona, fluocinonido, butiléster de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednidene (fluprednilideno), flurandrenolona, hacinonido, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonido de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonido, diacetato de difluorosona, fluradrenolona, acetato de diflurosona, acetonido de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, ancinafide, betametasona y el equilibrio de sus ésteres, cloroprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, diflurprednate, flucloronido, flunisolide, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona y las mezclas de los mismos. El antiinflamatorios esteroideo preferido es la hidrocortisona.
Una segunda clase de agentes antiinflamatorios de utilidad en las composiciones incluye los agentes antiinflamatorios no-esteroideos. La multiplicidad de compuestos comprendidos en dicho grupo es bien conocida por los expertos en la materia. Para una exposición detallada de la estructura química, síntesis, efectos secundarios, etc., de los agentes antiinflamatorios no-esteroideos, se puede hacer referencia a los textos estándar, que incluyen Anti-Inflamatory and Anti-Rheumatic Drugs, K. D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton, (1985), y Anti-Inflamatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, I.R.A. Scherrer et al., Academic Press, New York (1974).
Los agentes antiinflamatorios no-esteroideos específicos de utilidad en las composiciones de la presente invención comprenden, aunque no de forma limitativa:
1. los oxicams, tales como el piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam y CP-14.304;
2. los salicilatos, tales como la aspirina, disalcid, benorilato, trilisato, safaprin, solprin, diflunisal y fendosal;
3. los derivados del ácido acético, tales como el diclofenac, fenclofenac, indometacina, sulindac, tolmetin, isoxepac, furofenac, tiopinac, cidometazin, acematacin, fentiazac, zomepirac, clindanac, oxepinac, felbinac y ketorolac;
4. los fenamatos, tales como los ácido mefenámico, meclofenámico, flufenámico, niflúmico y tolfenámico;
5. los derivados del ácido propiónico, tales como el ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaproxino, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno y ácido tiaprofenico; y
6. los pirazoles, tales como la fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona y trimetazona.
Se pueden utilizar las mezclas de estos agentes antiinflamatorios no esteroides así como también las sales dermatológicamente aceptables y ésteres de estos agentes. Por ejemplo, el etofenamato, un derivado del ácido flufenámico, es de particular utilidad para la aplicación tópica. De entre los agentes antiinflamatorios no esteroides, el ibuprofeno, naproxeno, ácido flufenámico, etofenamato, aspirina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam y felbinac son los preferidos; el ibuprofeno, napoxeno, ketoprofeno, etofenamato, aspirina y ácido flufenámico son los más preferidos.
Finalmente, los denominados agentes antiinflamatorios "naturales" son de utilidad en los procedimientos de la presente invención. Tales agentes se pueden obtener adecuadamente mediante los procedimientos físico y/o químicos de aislamiento a partir de fuentes naturales (p. ej., plantas, hongos, productos secundarios de microorganismos) o se pueden preparar sintéticamente. Por ejemplo, se puede utilizar, cera de candelilla, bisabolol (p. ej., \alpha-bisabolol), aloe vera, esteroles vegetales (p. ej., fitosterol), Manjistha (extraído de plantas del género Rubia, en particular de Rubia Cordifolia) y Guggal (extraído de plantas del género Commifora, particularmente Commifora Mukull), extracto de cola, camomila, extracto de clavo rojo y de algas de mar.
Los agentes antiinflamatorios adicionales de utilidad en la presente memoria comprenden compuestos de la familia del regaliz (la planta del género/especie Glicirriza glabra), que incluyen el ácido glicirrético, ácido glicirrícico y los derivados de los mismos (p. ej., las sales y ésteres). Las sales adecuadas de los compuestos anteriores comprenden las sales metálicas y de amonio.
Agentes anticelulíticos: Las composiciones de la presente invención también pueden asimismo comprender una cantidad segura y efectiva de un agente anticelulítico. Los agentes adecuados comprenden, aunque sin quedar limitados a ellos, los compuestos de xantina (p. ej., cafeína, teofilina, teobromina y aminofilina).
Principios activos bronceadores de la piel: Dihidroxiacetona, que es asimismo conocida como DHA o 1,3-dihidroxi-2-propanona, es un polvo cristalino blanco o blanquecino. El compuesto puede existir como una mezcla de monómeros y dímeros, predominando los dímeros en el estado cristalino sólido. Con el calentamiento o en el fundido, los dímeros se rompen para producir monómeros. Dicha conversión de la forma dimérica a monomérica también tiene lugar en disolución acuosa. Otro ejemplo es la eritrulosa, disponible de Pentapharm, Switzerland. La DHA y la eritrulosa se pueden administrar en combinación.
Agentes aclaradores de la piel: Los agentes aclaradores de la piel comprenden los conocidos en la materia, que comprenden el ácido kojico, arbutina, alfa-arbutina, ácido ascórbico y los derivados de los mismos (p. ej., fosfato ascorbil magnésico, fosfato ascorbil sódico) y extractos (p. ej., extracto de mora, extracto de placenta).
Principios activos suavizantes y cicatrizantes de la piel: Las composiciones de la presente invención pueden comprender una sustancia activa suavizante y cicatrizante de la piel. Los principios activos suavizantes o cicatrizantes de la piel adecuados para la utilización en la presente invención comprenden los derivados del ácido pantoténico (que comprenden pantenol, dexpantenol, etil pantenol), aloe vera, allantoina, bisabolol y glicirricinato dipótásico.
Bisabolol: Las composiciones tópicas de la presente invención también pueden comprender una cantidad segura y efectiva de bisabolol. El bisabolol es una alcohol terpénico monocíclico insaturado de fórmula:
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Es el componente activo principal del extracto/aceite de camomila. El bisabolol puede ser de origen sintético (d,1-alfa-isómero o (+/-)-alfa-isómero) o natural (-)-alfa-isómero) y se puede utilizar en forma esencialmente pura o como mezcla de compuestos (p. ej., extractos de fuentes naturales tales como la camomila). La forma alfa del bisabolol (a-bisabolol) se utiliza en múltiples productos cosméticos como condicionante de la piel o agentes suavizantes. Tal como se utiliza en la presente memoria, "bisabolol" comprende extracto de camomila o aceite y los isómeros y tautómeros de los mismos. Los compuestos de bisabolol adecuados se encuentran comercialmente disponibles como materiales naturales de Dragoco (Totowa, N.J., USA) bajo el nombre comercial alfa-bisabolol natural y como un material sintético de Fluka (Milwaukee, Wis., USA) bajo la marca comercial alfa-bisabolol.
Principios activos antimicrobianos y antifúngicos: Las composiciones de la presente invención pueden comprender un principio activo antimicrobiano o antifúngico. Tales principios activos son capaces de destruir microbios, previniendo el desarrollo de microbios o evitando la acción patógena de los microbios. Los ejemplos preferidos de los principios activos de utilidad en la presente memoria comprenden los seleccionados de entre ácido salicílico, peróxido de benzoilo, ácido 3-hidroxi benzoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 4-hidroxi benzoico, ácido acetil salicílico, ácido 2-hidroxibutanoico, ácido 2-hidroxipentanoico, ácido 2-hidroxihexanoico, ácido cis-retinoico, ácido transretinoico, retinol, ácido fítico, N-acetil-L-cisteína, ácido lipoico, ácido azelaico, ácido araquidónico, tetraciclina, ibuprofeno, naproxeno, hidrocortisona, acetaminofeno, resorcinol, fenoxietanol, fenoxipropanol 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxi difenil éter, 3,4,4'-triclorocarbanilido, octopirox, clorhidrato de lidocaina, clortrimazol, miconazol, cetoconazol, sulfato de neocicina y mezclas de los mismos.
Principios activos de protección solar: La exposición a la luz ultravioleta puede producir un descamado excesivo y cambios en la textura del estrato córneo. Por consiguiente, las composiciones de la presente invención pueden, opcionalmente, comprender un principio activo de protector solar. Tal como se utiliza en la presente memoria, "principio activo de protección solar" comprende tanto los agentes de protección solar como los bloqueadores físicos del sol. Los principios activos de protección solar adecuados pueden ser orgánicos o inorgánicos.
Los protectores solares inorgánicos de utilidad en la presente memoria comprenden los siguientes óxidos metálicos: dióxido de titanio, óxido de zinc, óxido de zirconio, óxido de hierro y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de protectores solares orgánicos son 2-etilhexil-p-metoxicinamato (comercialmente disponible bajo la marca comercial PARSOL MCX), 4,4-t-butil metoxidibenzoil-metano (comercialmente disponible como PARSOL 1789), 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, ácido octildimetil-p-aminobenzoico, digalloiltrioleato, 2,2-dihidroxi-4-metoxibenzofenona, etil-4-(bis(hidroxi-propil)) aminobenzoato, 2-etilhexil-2-ciano-3,3-difenilacrilato, 2-etilhexilsalicilato, gliceril-p-aminobenzoato, 3,3,5-trimetilciclohexilsalicilato, metilantranilato, ácido p-dimetilaminobenzoco o amiobenzoato, 2-etilhexil-p-dimetilaminobenzoato, 2-fenilbenzimidazol-5-ácido sulfónico, ácido 2-(p-dimetilaminofenil)-5-sulfonicobenzoxazoico, octocrileno, 2,2'-metilen-bis-[6-(2H-benotriazol-2-ilo)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol] disponible de Ciba SC bajo la marca comercial TINOSORB^{TM} M, 2,4-bis-[(4-(2-etilhexiloxi)-2-hidroxil)-fenil]-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina disponible de Ceba SC bajo la marca comercial TINOSORB^{TM} S y mezclas de los mismos.
Son asimismo de particular utilidad en las composiciones los principios activos de protección solar dados a conocer en la patente US-A-4.937.370 concedida a Sabatelli el 26 de Junio de 1990, y la patente US-A-4.999.186 concedida a Sabatelli & Spirnak el 12 de Marzo de 1991. Los agentes de protección solar dados a conocer en la presente memoria tienen, en una sola molécula, dos partes cromóforas diferentes que muestran diferentes espectros de absorción ultra violeta. Uno de los cromóforos absorbe predominantemente en el intervalo UVB de frecuencias ultravioleta y el otro absorbe fuertemente en el intervalo de radiación UVA.
Los compuestos preferidos de esta clase de protectores solares son el éster del ácido 4-N,N-(2-etihexil)metil-aminobenzoico de 2,4-dihidroxibenzofenona; éster de ácido N,N-di-(2-etilhexil)-4-aminobenzoico de 4-hidroxidibezoilmetano; éster del ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metil-aminobenzoico y 4-hidroxidibenzoilmetano; éster del ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metil-aminobenzoico de 2-hidroxi-4-(2-hidroxietoxi)benzofenona; éster del ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzoico de 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano; éster del ácido N,N-di-(2-etilhexil)-4-aminobenzoico de 2-hidroxi-4-(2-hidroxietoxi)benzofenona y el éster del ácido N,N-di-(2-etilhexil)-4-aminobenzoico de 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano y las mezclas de los mimos. Las cantidades exactas dependerán del protector solar o de los protectores solares y del factor de protección deseado (SPF).
Agentes acondicionadores: Las composiciones de la presente invención pueden comprender un agente acondicionador seleccionado de entre humectantes, agentes humectantes de la piel o acondicionadores de la piel. Tales materiales comprenden, a título no limitativo, guanidina, urea, ácido glicólico y sales de glicolato (p. ej., amonio y alquilamonio cuaternario), ácido salicílico; ácido láctico y sales de lactato (p. ej., sales de amonio y alquilamonio cuaternario), aloe vera en una cualquiera de sus múltiples formas (p. ej., gel de aloe vera); alcoholes polihidroxílicos tales como el sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, glicerol, hexanotriol, butanotriol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol y semejantes; polietilenglicoles; azúcares (p. ej., melibiosa) y almidones, derivados del azúcar y almidón (p. ej., glucosa alcoxilada, fructosa, glucosamina), ácido hialurónico, lactámido de monoetanolamina, monoetanolamina acetamida, pantenol, alantoina y mezclas de los mismos. También son de utilidad en la presente memoria los gliceroles propoxilados descritos en la patente US-A-4.976.953 concedida a Orr et al., el 11 de Diciembre de
1990.
También son de utilidad los múltiples monoésteres C_{1}-C_{30} y los poliésteres de los azúcares y materiales relacionados. Tales ésteres que se derivan de un azúcar y un poliol y uno o más ácidos carboxílicos.
Preferentemente, el agente acondicionador se selecciona de entre urea, guanidina, poliésteres de sacarosa, pantenol, dexpantenol, alantoina y combinaciones de los mismos.
Vehículos dermatológicamente aceptables: Las composiciones tópicas de la presente invención también comprenden un vehículo dermatológicamente aceptable. La frase "vehículo dermatológicamente aceptable", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que el vehículo es adecuado para su aplicación tópica al tejido córneo, tiene buenas propiedades estéticas, es compatible con los agentes activos de la presente invención y cualquier otro componente y no producirá problemas de seguridad o toxicidad.
El vehículo puede encontrarse en una multiplicidad de formas. Por ejemplo, son de utilidad en la presente memoria los vehículos de emulsión, que comprenden, aunque a título no limitativo, emulsiones de aceite en agua, agua en aceite, agua en aceite en aceite y aceite en agua en silicona.
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A) Emulsión agua en silicona
Las emulsiones de agua en silicona contienen una fase continua de silicona y una fase acuosa dispersa.
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B) Emulsiones de aceite en agua
Otros vehículos tópicos preferidos incluyen emulsiones de aceite en agua que comprenden una fase acuosa continua y una fase hidrófoba, insoluble en agua ("fase oleosa") dispersa en la misma. Los ejemplos de emulsiones de aceite en agua adecuadas se describen en la patente US-A-5.073.371 concedida a D.J. Turner et al., el 17 de Diciembre de 1991 y la patente US-A-5.073.372 concedida a D.J. Turner et al., el 17 de Diciembre de 1991.
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Ejemplos
La invención se ilustrará a partir de los ejemplos siguientes a título no limitativo de su alcance. Las abreviaciones siguientes se utilizan en el texto y en los Ejemplos 1 a 7:
AcOH: ácido acético
AC: anticuerpo
Boc: ter-Butiloxicarbonilo
BSA: Albúmina de suero bovino
Dab: ácido 2,4-diaminobutírico
Dap: ácido 2,3-diaminopropiónico
DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undeca-7-eno(1,5-5)
FCS: suero bovino fetal
TFA: ácido trifluoroacético
Gly: glicina
Hse: homoserina
Ile: isoleucina
MEM: medio mínimo esencial
NEAA: aminoácidos no esenciales
Nle: norleucina
Nva: norvalina
Orn: ornitina
Palm: palmitoil
PBS: disolución salina tamponada con fosfato
Pe: éter de petróleo
RT: temperatura ambiente
tBu: ter-butilo
tBuGly: ter-butilglicina
TBTU: O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N',-tetrametiluronium-tetrafluoroborato
TGF\beta1: factor de crecimiento transformante-\beta1
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Ejemplo 1 Determinación de la estimulación de la síntesis de colágeno tipo I en los cultivos de fibroblastos mediante el tratamiento con los derivados de tripéptidos de la presente invención
Se detectó el colágeno tipo I en los cultivos in vitro de fibroblastos mediante un ELISA (Ensayo de inmunoabsorbente unido a enzima). El incremento en la producción de colágeno de las células se cuantificó en presencia de los agentes activos peptídicos mediante la utilización de dicho procedimiento.
Se aislaron fibroblastos de piel de prepucio humano y se cultivaron en medio de cultivo.
Después de una incubación de 72 horas con los péptidos correspondientes (agentes activos) se realizó la determinación cuantitativa utilizando un anticuerpo específico para el colágeno I.
Materiales
3
El 1º AC (MAB1340; Chemicon) y el 2º AC (31430; Socochim S.A.) se diluyen 1/500 con disolución de dilución de AC.
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Procedimiento
Se cultivan los fibroblastos hasta la confluencia a una densidad aproximada de 5000 células por pocillo en placas de 96 pocillos en medio de cultivo (37ºC/5% CO_{2}) durante 3 días. El medio se reemplaza con medio de ensayo que contiene tres concentraciones diferentes de la sustancia de ensayo por triplicado. Los siguientes controles se ensayan por triplicado:
4
Después de la incubación de las dos placas durante 72 horas adicionales, el colágeno I precipitado se detecta y cuantifica según el siguiente protocolo:
-
Descartar el medio y lavar con 200 \mul/pocillo de PBS
-
Fijar con 100 \mul/pocillo de metanol durante 15 minutos a RT/agitador a 600 rpm
-
Descartar el metanol y bloquear con 200 \mul/pocillo de disolución de leche durante 30 minutos a RT/agitación a 600 rpm
-
Descartar la disolución de leche e incubar con 100 \mul/pocillo de la dilución del 1º AC durante 2 h a RT/agitación a 600 rpm
-
Descartar la 1º dilución de AC y lavar 3X con 200 \mul/pocillo de tampón de lavado
-
Incubar con 100 \mul/pocillo de la dilución del 2º AC durante 3 horas a RT/ agitación a 600 rpm
-
Descartar la 2º dilución de AC; lavar 3X con 200 \mul/pocillo de tampón de lavado y 1X con 100 \mul/pocillo de PBS
-
Añadir 100 \mul/pocillo de disolución de sustrato durante 20 minutos a RT/agitación a 600 rpm
-
Parar la reacción con 50 \mul/pocillo de H_{2}SO_{4} (2M) y medir a 492 nm.
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TABLA 1 Estimulación del colágeno mediante ELISA
5 
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Ejemplo 2 Formulación de un ungüento
Procedimiento: Los ingredientes 1-5 (A) se calientan a 70ºC. Los ingredientes 6-7 (B) se calientan a 75ºC. Con agitación se añade B a A, se enfría a 50ºC, se homogeniza y se enfría a 30ºC. A continuación, se añaden los ingredientes 8-9 (C) y el ingrediente 10 (D) uno después del otro y se agita la mezcla en frío.
6
Ejemplo 3 Formulación de un gel
Procedimiento: Los ingredientes 2 a 6 (A) se disuelven uno después del otro en agua desionizada. El pH se ajusta a 6,0 con el ingrediente 7 (B), y se añade a continuación el ingrediente 8 (C).
7
Ejemplos 4 a 8
Las siguientes formas de realización 4 a 8 describen la síntesis de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención y las sales de tales compuestos. Los eluídos y productos obtenidos según los ejemplos se analizaron utilizando NMR de protones, HPLC, MS de electrorociado o microanálisis. Los compuestos se pueden producir según procedimientos descritos a continuación (instrucciones generales de M. Bodanszky "The Practice of Peptide Síntesis", Springer, 2^{nd} Edition, 1994). En consecuencia, el aminoácido, p. ej., lisina, se une a una resina mediante el extremo carboxi en una síntesis en fase sólida, mediante la que su grupo amino se protege con un grupo protector, p. ej., mediante el grupo protector Fmoc. La cadena lateral se protege con, p. ej., el grupo protector Boc o t-butil. Si es necesario, los grupos protectores se separan selectivamente con el fin de unir el siguiente derivado de aminoácido mediante los reactivos comúnmente utilizados en la síntesis de péptidos hasta que se construye por completo la cadena deseada. A continuación, se separa el péptido de la resina por el extremo carboxi y el péptido crudo se precipita mediante instilación en la mezcla disolvente adecuada. La mezcla se purifica mediante HPLC, opcionalmente se intercambia en los iones opuestos y la sustancia se liofiliza.
Ejemplo 4
Elaidoil-Lys-Thr-Lys-OH *2TFA
El péptido protector se construye en 1,00 g (0,78 mmol) de resina H-Lys(Boc)-2-clorotritilo utilizando Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH y elaidoil-OSu. La resina se trata durante 30 min. Con 8 ml de 95% TFA y la disolución se vierte gota a gota sobre 100 ml de Et_{2}O. El precipitado pipetea, se lava, se purifica mediante HPLC después de secarlo y se liofiliza.
Rendimiento: 73 mg (0,097 mmol, 12%).
Ejemplo 5
H-Lys-Thr-Lys-OH *3TFA
El péptido protector se construye sobre 3,00 g (2,58 mmol) de resina H-lys (Boc)-2-clorotritil utilizando Fmoc-Thr-(tBu)-OH y Z-Lys(Z)-OH. La resina se trata durante 30 minutos con 20 ml de TFA 95% y la disolución se vierte gota a gota sobre 400 ml de tBuOMe:PE (1:1). El precipitado se pipetea, se lava y se purifica mediante HPLC preparativa después de secado.
El péptido parcialmente protegido se disuelve en 50 ml de dioxano:agua (4:6), se mezcla con 200 mg Pd/C y 3 Eq. De TFA y se reduce durante 5 h bajo una atmósfera de H_{2}. La mezcla se filtra a través de celita, se evapora, se purifica mediante HPLC preparativa y se liofiliza.
Ejemplo 6
Palm-Lys-Val-Lys-OH *2AcOH
El péptido protector se construye en 1,00 g (0,80 mmol) de resina H-Lys(Boc)-2-clorotritil utilizando Fmoc-Val-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH y Palm-OSu. La resina se trató durante 30 min. con 8 ml de TFA del 95% y la disolución se instila en 100 ml de Et_{2}O. El precipitado se pipeteó, se lavó y purificó mediante HPLC preparativa después de secarlo. La sustancia se diluye en 30 ml de dioxano:agua (4:6), se trató durante la noche con 2,0 g de resina BioRad (forma acetato), se filtró, se evaporó y liofilizó.
Rendimiento: 110 mg (0,15 mmol, 19%).
Ejemplo 7
H-Lys-Val-Lys-NH-Cetil *3TFA
El péptido protector se construyó en 13,5 g (10,8 mmol) de resina H-Lys(Boc)-2-clorotritil utilizando Fmoc-Val-OH y Boc-Lys(Boc)-OH. La resina se trata durante 3 x 10 min. Con 80 ml de TFA 1% en cloruro de metileno y la disolución se neutralizó con disolución de piridina:metanol y se purificó mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH 4,66 g (6,915 mmol, 64%).
84 \mul (0,441 mmol) de DIPEA, 78,5 mg (0,245 mmol) de TBTU y 59,1 mg (0,245 mmol) de cetil amina se añadieron a 150 mg (0,223 mmol) de Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH en 5 ml de DMF. Después de 30 min. la disolución de reacción se sometió a una extracción acuosa y el residuo de la fase orgánica se trató durante 30 min. con 95% TFA y se purificó mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: H-Lys-Val-Lys-NH-Cetil *3TFA 48,2 mg (0,051 mmol, 23%)
Ejemplo 8
H-Lys-Val-Lys-O-Octil *3TFA
10 ml de octanol se enfriaron a -10ºC y se añadieron cuidadosamente 75 \mul de SOCl_{2} (1,03 mmol). Después de 10 minutos se añadieron 150 mg (0,223 mmol) de Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH y la mezcla se agitó durante 3 días. El producto se obtuvo mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: H-Lys-val-Lys-O-Octil *3TFA 165,6 mg (0,200 mmol, 90%).

Claims (18)

1. Derivados tripeptídicos de fórmula general (I)
8
en la que
R^{1} representa H, -C(O)-R^{6}, -SO_{2}-R^{6} o -C(O)-XR^{6}
R^{2} y R^{4}, independientemente entre sí, representan (CH_{2})_{n}-NH_{2} o (CH_{2})_{3}-NHC(NH)NH_{2},
n es igual a 1-4,
R^{3} representa C_{1}-C_{4}-alquilo lineal o ramificado que se encuentra opcionalmente sustituido con hidroxilo,
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, (C_{1}-C_{24})-alquilo opcionalmente sustituido, C_{2}-C_{24}-alquenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo opcionalmente sustituido o 9-fluorenilmetilo,
X representa oxígeno (-O-) o -NH-; o
XR^{5} con X = O representa asimismo los ésteres de \alpha-tocoferol, tocotrienol o retinol,
con la condición de que ninguno de entre R^{1} y R^{5} represente hidrógeno y X oxígeno simultáneamente, ni que R^{1} represente \beta-metoxiacrilo, R^{2} y R^{4} (CH_{2})_{4}-NH_{2}, X oxígeno y R^{5} metilo simultáneamente.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} representa -C(O)-R^{6}.
3. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{2} y R^{4} representan (CH_{2})_{n}-NH_{2}.
4. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{5} representa hidrógeno.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los compuestos de fórmula I junto con los ácidos pueden formar sales mono- o polivalentes, homogéneas o mezcladas, preferentemente con ácidos inorgánicos, o con ácidos orgánicos carboxílicos alifáticos saturados o insaturados adecuados, o con ácidos carboxílicos aromáticos, o con ácidos carboxílicos aromático-alifáticos, o con ácidos carboxílicos heteroaromáticos, o con ácidos sulfónicos alifáticos o aromáticos, preferentemente con ácido acético, ácido trifluoroacético y/o ácido láctico.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque se encuentran presentes como isómeros puros o como mezclas de diferentes isómeros y como mezclas de rotámeros.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque
R^{1} representa -C(O)-R^{6},
R^{2} y R^{4}, independientemente entre sí, representan (CH_{2})_{n}-NH_{2},
n es igual a 1-4,
R^{3} representa C_{1}-C_{4}-alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con hidroxilo,
R^{5} representa hidrógeno, (C_{1}-C_{24})-alquilo opcionalmente sustituido o C_{2}-C_{24}-alquenilo opcionalmente sustituido,
R^{6} representa (C_{1}-C_{24})-alquilo opcionalmente sustituido o C_{2}-C_{24}-alquenilo opcionalmente sustituido, y
X representa oxígeno (-O-) o -NH-; o
XR^{5} con X = O representa asimismo los ésteres de \alpha-tocoferol, tocotrienol o retinol.
8. Compuestos de fórmulas:
Elaidoil-Lys-Val-Lys-OH
Elaidoil-Lys-Thr-Lys-OH
Palm-Lys-Thr-Lys-OH
Palm-Lys-Val-Lys-OH
Palm-Orn-Val-Lys-OH
Palm-Orn-Val-Dab-OH
Palm-Orn-Val-Dap-OH
Palm-Dab-Val-Lys-OH
Palm-Dab-Val-Dab-OH
Palm-Dab-Val-Dap-OH
Palm-Dap-Val-Lys-OH
Palm-Dap-Val-Dab-OH
Palm-Dap-Val-Dap-OH
Palm-Arg-Val-Lys-OH
Palm-Arg-Val-Dab-OH
Palm-Arg-Val-Dap-OH
Palm-Lys-Val-Lys-OH
Palm-Lys-Val-Orn-OH
Palm-Lys-Val-Dab-OH
Palm-Lys-Val-Dap-OH
Palm-Lys-Val-Arg-OH
Palm-Lys-Leu-Lys-OH
Palm-Lys-Ile-Lys-OH
Palm-Lys-Ile-Dab-OH
Palm-Lys-Nva-Dab-OH
Palm-Lys-tBuGly-Dab-OH
Palm-Lys-Leu-Dab-OH
Palm-Lys-Ile-Dap-OH
Palm-Lys-Nva-Dap-OH
Palm-Lys-tBuGly-Dap-OH
Palm-Lys-Leu-Dap-OH
Palm-Lys-Nle-Lys-OH
Palm-Lys-Ala-Lys-OH
Palm-Lys-Ser-Lys-OH
Palm-Lys-Hse-Lys-OH
Palm-Arg-Val-Arg-OH
Pentadecanoil-Lys-Val-Dab-OH
Pentadecanoil-Lys-Val-Dap-OH
Heptadecanoil-Lys-Val-Dab-OH
Heptadecanoil-Lys-Val-Dap-OH
Miristoil-Lys-Val-Lys-OH
Miristoil-Lys-Val-Dab-OH
Miristoil-Lys-Val-Dap-OH
Lauroil-Lys-Val-Lys-OH
Caprinoil-Lys-Val-Lys-OH
Estearoil-Lys-Val-Lys-OH
Estearoil-Lys-Val-Dab-OH
Estearoil-Lys-Val-Dap-OH
Oleolil-Lys-Val-Lys-OH
Palm-Lys-Val-Dab-OMe
Palm-Lys-Val-Dab-OOctil
Palm-Lys-Val-Dab-OCetil
Palm-Lys-Val-Dab-NH_{2}
Palm-Lys-Val-Dab-NHBu
Palm-Lys-Val-Dab-NHOctil
Palm-Lys-Val-Dab-NHCetil
Palm-Lys-Val-Dap-OMe
Palm-Lys-Val-Dap-OOctil
Plam-Lys-Val-Dap-OCetil
Palm-Lys-Val-Dap-NH_{2}
Palm-Lys-Val-Dap-NHBu
Palm-Lys-Val-Dap-NHOctil
Palm-Lys-Val-Dap-NHCetil
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Ile-Dab-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Val-Dap-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Arg-Val-Arg-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Dab-Val-Dap-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Ile-Dap-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Lys-Val-Dab-OH
C_{14}H_{29}-NH-CO-Dap-Val-Dap-OH
C_{16}H_{33}-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
C_{18}H_{37}-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH
Boc-Lys-Val-Lys-OH
Ac-Lys-Val-Lys-OH
Z-Lys-Val-Lys-OH
Fmoc-Lys-Val-Lys-OH
C_{8}H_{17}-SO_{2}-Lys-Val-Lys-OH
C_{16}H_{33}-SO_{2}-Lys-Val-Lys-OH
H-Lys-Val-Lys-NH_{2}
H-Lys-Val-Lys-OOctil
H-Lys-Val-Lys-OCetil
H-Lys-Val-Lys-ORetinil
H-Lys-Val-Lys-OTocoferil
H-Lys-Val-Lys-OBn
H-Lys-Val-Lys-NH-Cetil
H-Lys-Val-Lys-NH-Octil
H-Lys-Val-Lys-NH-Bn
y sus sales de adición de ácido.
9. Procedimiento para la síntesis de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque mediante la aplicación de procedimientos conocidos por sí mismos en la química de los péptidos, comprende ensamblar en su totalidad el compuesto de fórmula I, rompiendo opcionalmente los grupos protectores restantes y acilando o sulfonilando opcionalmente un grupo amino libre y/o convirtiendo los compuestos obtenidos en una sal de adición de ácido y/o una sal de adición de ácido obtenida en la base conjugada correspondiente o en otra sal.
10. Utilización de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 como un principio activo cosmético, en particular para incrementar la producción de colágeno y/o elastina en la piel humana y/o para retardar o tratar el envejecimiento de la piel.
11. Utilización de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de composiciones cosméticamente activas, en particular como productos para el cuidado de la piel, en particular con el fin de evitar la formación y agravamiento de las arrugas y contra todas las consecuencias del envejecimiento (endógeno) o acelerado (exógeno) de la piel.
12. Composición cosméticamente activa que comprende por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre 0,5 ppm y 1.000 ppm (peso/peso), preferentemente entre 1 ppm y 100 ppm (peso/peso), calculada sobre el peso del compuesto de la presente invención y de lo(s) vehículos(s).
13. Composición cosméticamente activa caracterizada porque comprende
a)
por lo menos un derivado de tripéptido de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 8, y
b)
una cantidad segura y eficaz de por lo menos un principio activo adicional para el cuidado de la piel seleccionado de entre el grupo que comprende principios activos de descamación, agentes antiacné, compuestos de vitamina B3, retinoides, di-, tri-, tetra- y pentapéptidos y derivados de los mismos, hidroxiácidos, secuestradores de radicales, agentes antiinflamatorios, principios activos bronceadores de la piel, agentes blanqueadores de la piel, agentes anticelulíticos, flavonoides, principios activos antimicrobianos, agentes cicatrizantes de la piel, principios activos antifúngicos, protectores solares, farnesol, fitantriol, alantoína, glucosamina y mezclas de los mismos.
14. Composición para el cuidado de la piel según la reivindicación 13, que comprenden un vehículo dermatológicamente aceptable.
15. Composición según una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada porque puede estar en forma de una disolución, una dispersión, una emulsión o encapsulada en vehículos, preferentemente en macro-, micro- o nanocápsulas, en liposomas o quilomicrones, o contenida en macro-, micro- o nanopartículas o en microesponjas o absorbida en polímeros orgánicos en polvo, talco, bentonita y otros vehículos minerales.
16. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada porque puede estar en forma de una emulsión, una leche, una loción, un ungüento, un polímero emulsionante y tensoactivo, gelificante y viscoso, una pomada, un champú, un jabón, un gel, un polvo, una barra o lápiz, un aerosol, un aceite corporal, una máscara facial o un emplasto para su aplicación transdermal.
17. Composición según una de las reivindicaciones 12 a 16 como agente cosméticamente activo, en particular destinado a incrementar la producción de colágeno y elastina en la piel humana, como producto para el cuidado de la piel, en particular para evitar la formación y el agravamiento de las arrugas y contra todas las consecuencias del envejecimiento natural (endógeno) o acelerado (exógeno) de la piel.
18. Procedimiento cosmético destinado a incrementar la producción de colágeno y/o elastina en la piel humana y/o a retardar o tratar el envejecimiento de la piel, caracterizado porque se aplica a la piel un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8.
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