KR20060008941A

KR20060008941A - 개선된 결정성 형태의 수크랄로즈, 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20060008941A
Application number: KR1020057020558A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 제이. 카타니; 캐롤라인 엠. 머켈; 니콜라스 엠. 버논
Original assignee: 테이트 앤드 라일 퍼블릭 리미티드 컴파니
Priority date: 2003-04-30
Filing date: 2004-04-26
Publication date: 2006-01-27
Also published as: US20040220398A1; JP2006525295A; JP2011225591A; AU2004234113B2; CA2523806C; CN1777617A; ZA200508735B; JP4809763B2; CN100378115C; US6943248B2; CA2523806A1; EP2567962A1; BRPI0409905A; KR101088727B1; TW200510439A; TWI365881B; US20050203290A1; AU2004234113A1; AR044135A1; EP1618118B1

Abstract

수클라로즈의 결정성 형태, 및 그 제조 방법. 상기 방법은 상기 용기 내용물의 연속적인 제거 및 재순환을 제공하며, 상기 시스템에서 수크랄로즈에 대해 긴 체류 시간을 제공하는 공정에 의하여 수용액으로부터 수크랄로즈를 연속적으로 결정화하는 단계를 포함한다. 이와 같이 형성된 결정들은 길이/지름 비율이 상대적으로 낮고, 비대칭적인 형태를 가지며, 우수한 안정성을 보여준다. 특히 더 큰 크기의 결정들이 선행 기술 생성물들의 막대 같은 형태의 더 큰 크기의 결정들에 비해 테이퍼된 형태를 가진다.

수크랄로즈

Description

개선된 결정성 형태의 수크랄로즈, 및 그 제조 방법{Improved crystalline form of sucralose, and method for producing it}

본 발명은 향상된 취급 특성을 가지는 안정한 수크랄로즈 결정 및 상기 결정을 제조하는 방법에 관한 것이다.

수크랄로즈,4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리디옥시갈락토수크로즈, 당도가 설탕의 수백배인 감미료,는 설탕의 4, 1', 6' 위치의 수산기를 염소로 치환시켜 제조된다. 수크랄로즈의 합성은 기술적으로 어려운데 이것은 특정 수산기를 염소로 선택적으로 치환시키면서도 반응성이 매우 높은 1급 수산기를 포함하는 다른 수산기를 그대로 유지하여야 하기 때문이다. 이러한 합성을 위한 많은 접근 방법이 개발되었다. 예를 들어, 명세서 전체로서 본원에 참고 문헌으로 포함된 미국특허등록 4,362,869, 4,826,962, 4,980,463, 및 5,141,860 을 참조하라.

결정화는 설탕, 수크랄로즈 및 관련된 물질들을 포함하는, 이에 한정되지 않는다, 화합물들을 정제하고 회수하는데 널리 사용된다. 결정화는 용액에서 결정의 형성을 유도하고, 이어서 결정을 잔존하는 용액("모액(mother liquor)"),으로부터 분리함으로써, 즉 결정을 회수함으로써 이루어진다.

수크랄로즈는 통상적으로 물로부터 바늘 형태의 결정으로 얻어지며, 이는 예 를 들어, 미국특허등록 4,343,934, 5,136,031, 4,980,463, 4,977,254, 5,530,106, 5,498,709 및 4,950,746에 기재된 바와 같다. 이러한 많은 결정들은 통상적으로 길이-지름(L/D) 비율이 약 4:1 내지 약 10:1의 범위이고, 어떤 경우에는 심지어 더 높다. 실제로, 출원인들이 알고 있는 모든 기존에 알려진 결정화 방법들은 이러한 타입의 결정을 생산한다. 통상적으로, 많은 그러한 바늘들이 부서져 바람직하지 않는 먼지를 생성한다. 그럼에도 불구하고, 적어도 상기 바늘들의 상당한 부분이 높은 L/D 비율을 가진다. 그러한 결정성 수크랄로즈는 열악한 흐름성을 포함하여 열악한 취급 특성을 가져, 다른 첨가제와 함께 처방에 투입하는 것이 어렵다.

이러한 어려움을 극복하려는 시도들이 특허 문헌에 보고되었다. 예를 들어, Sankey의 미국특허등록 5,932,720는 결정성 물질을 상온의 유동층(fluidized bed)에서 물을 첨가하며 처리하고, 이어서 유동화된 건조 상(phase)으로 처리하여 결정성 수크랄로즈의 유동성을 증가시키는 방법을 개시한다.

Jackson 등의 미국특허등록 4,918,182에는, 평균 입자 크기가 겨우 10마이크론(바람직하게는 5마이크론)이고, 최대 입자 크기도 단지 평균값의 2배(바람직하게는 겨우 10마이크론)를 가지는 것으로 언급되는 수크랄로즈 결정이 개시된다. 이 생성물은 열에 대해 향상된 안정성을 보이는 것으로 언급된다. 수크랄로즈 결정의 열적 안정성을 향상시키는 방법도 또한 개시되어 있으며, 입자 크기를 감소시키기 위하여 수크랄로즈를 젯밀링(jet milling)하고, 최대 크기가 평균값의 2배 정도가 되도록 크기를 분포시키는 단계를 포함한다.

상기에도 불구하고, 우수한 흐름 특성을 가지며, 바람직하게는 결정 형태를 수정하기 위하여 결정화 후 공정이 요구되지 않는 안정한 수크랄로즈 결정에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명의 일 태양은 수크랄로즈 용액으로부터 안정한 수크랄로즈 결정을 제조하는 방법이다.

상기 방법은 시스템으로 수크랄로즈 용액의 공급 스트림(stream)을 도입하는 단계;

상기 시스템에서 수크랄로즈 결정을 연속적으로 형성시키는 단계;

상기 시스템으로부터 수크랄로즈 결정을 포함하는 수크랄로즈 용액의 배출 스트림을 제거하는 단계;

연속적으로 배출 스트림의 일부를 상기 시스템으로 재순환시키고, 상기 배출 스트림의 나머지 부분에서 수크랄로즈 결정을 분리하는 단계; 및

여기서, 도입, 제거, 및 순환 속도가 조절되어 상기 시스템을 통과하는 수크랄로즈가 평균적으로 상기 시스템에서 적어도 4시간의 체류 시간을 가지며;

분리된 수크랄로즈 결정이 약 85℉ 이하의 건조 온도에서 건조되는 단계;를 포함한다.

본 발명의 다른 태양은 수크랄로즈 결정을 포함하는 조성물로서, 상기 수크랄로즈 결정의 적어도 일부가 각각 복수의 결정성 수크랄로즈 영역을 포함한다.

본 발명의 또 다른 태양은 일반적으로 테이퍼된 형태의 안정한 수크랄로즈 결정을 포함하는 조성물이다.

본 발명은 도면을 참조하여 기재된다. 이러한 도면들은 한정을 위해서라기 보다 예시를 위한 것으로서, 본 발명의 설명을 용이하게 하기 위해 여기에 포함된다. 도면들은 본 발명을 실시하기 위한 공정 장치를 나타내며 비율을 정하기 위한 것이 아니며, 설계 도면으로 사용하기 위한 의도가 아니다.

도 1 을 참조하여, 본 발명의 예시적인 일 구현예에 따른 안정한 수크랄로즈 결정을 제조하는데 적합한 결정화 시스템이 개략적인 형태로 보여진다. 결정화 용기(10)는 분산된 수크랄로즈 결정(13)을 포함하는 수크랄로즈 수용액(12)을 포함한다. 재순환 펌프(14)가 용기(10)로부터의 나오는 스트림의 일부를 재순환 스트림(16)으로 재순환시키며, 상기 재순환 스트림은 열교환기(18)를 통과하여 가열되며 결정화 용기(10)로 다시 흘러들어 간다. 따라서, 순환하는 수크랄로즈 결정이 존재하게 된다. 비록 외부 열 교환기가 도 1에 보여 지지만(열교환기(18)), 다른 가열 수단이 또한 사용될 수 있으며, 용기(10) 상의 내부 가열 코일 또는 가열 자켓을 예로 들 수 있다. 용기(10)로부터 나오는 스트림의 일부가 원심 펌프(20)에 의해 유출되어 원심 분리기(22)와 같은 결정 분리 장치로 보내지고 여기서 축축한 수크랄로즈 결정(24)을 모액(26)으로부터 분리한다. 이러한 모액은 각각의 결정화 유닛(미도시)으로 전달되거나, 용기(10)로 되돌아오거나, 버려지거나 또는 이들의 조합이 된다. 축축한 수크랄로즈 결정(24)은 건조기(40)를 통과하여 이하에서 다시 검토되는 바와 같은 최종 생성물로서의 건조된 수크랄로즈 결정(42)을 제공한다.

도 1의 예시적인 구현 예에서 보여지는 바와 같이, 진공 펌프(30)에 의해 결정화 용기(10)로부터 수증기가 선택적으로 추출될 수 있고 응축기(32)에서 응축되어 버려지는 액상의 물 스트림(34)을 형성할 수 있다. 다르게는, 열교환기(18)를 사용하여 재순환 스트림(16)의 온도를 조절하거나 및/또는 물을 제거함으로써 용기(10) 내에서 용액(12)의 온도를 조절하여 수크랄로즈의 농도가 포화점까지 증가하여 더 많은 수크랄로즈 결정을 생성한다. 새로운 수크랄로즈 수용액이 공급 스트림(36)으로서 결정화 용기에 공급되며, 상기 공급 스트림은 본 구현예에서 재순환 스트림(16)에 부가된다. 선택적인 교반 어셈블리(38)는 수크랄로즈 용액(12)의 순환 및/또는 난류(turbulence)를 증가시켜, 순환하는 수크랄로즈 결정(13)이 분산되거나 및/또는 상기 결정들의 적어도 일부가 분쇄되는 것을 도와주도록 적용될 수 있다.

공급 스트림(36)은 수용액에서 수크랄로즈를 1%로 부터 포화점, 통상적으로 약 20중량%까지 포함할 수 있다. 공급 스트림(36)은 결정화 시스템으로 약 100℉ 의 온도로 도입될 수 있다. 본 발명의 가르침으로부터 벗어남이 없이, 더 높거나 더 낮은 수크랄로즈 농도 및 더 높거나 더 낮은 온도가 사용될 수 있음은 당해 기술 분야의 당업자가 인식할 수 있을 것이다.

공급 스트림(36)의 유속은 상기 공정으로부터 물(34), 축축한 수크랄로즈 결정(24), 및 모액(26)을 제거하는 속도와 함께, 수크랄로즈 용액(12)의 부피와 비교하여, 결정화 용기(10)에서 최소한 약 4 시간, 바람직하게는 약 6 시간, 더욱 바람직하게는 약 12 시간의 수크랄로즈 체류시간을 제공하기 위해 통상적으로 조절된다. 통상적으로, 체류 시간은 약 100 시간 미만이며, 바람직하게는 약 50 시간 미만이며, 가장 바람직하게는 약 24 시간 미만이 될 것이다.

도 1의 구현 예에서 보여지는 공급 스트림(36)이 열교환기(18)에 앞서 재순환 루프(loop)로 들어가지만, 상기 열교환기 다음에 공급 루프에 들어갈 수 있으며, 또는 직접 결정화 용기(10)에 들어갈 수도 있다.

열 교환기(19)는 통상적으로 튜브 모양의 열 교환기이나, 다른 타입들도 사용될 수 있다. 그것은 통상적으로 재순환 스팀(16)에서 약 2℉의 온도 증가를 제공하도록 조절된다. 결정화 용기(10)에서의 온도는 통상적으로 약 75℉ 내지 약100℉의 범위 내에서 조절되고, 압력은 통상적으로 약 0.7psi(pounds/in²) 내지1.2 psi,절대값,에서 조절된다. 열교환기에서의 온도 증가, 용기 온도, 및 용기 압력의 다양한 조합이 사용될 수 있으며, 이러한 인자들이 당해 기술 분야에서 알려진 수단들에 의해 서로 상대적으로 특정되어 수면 아래 비등 없이 물을 증기화시켜 제거할 수 있음이 결정화 분야의 당업자들에 의해 인식될 수 있다. 그러므로, 만일 온도가 순환 수크랄로즈 결정(13)의 녹는점을 초과하지 않고 결정화 용기(10)의 압력이 물을 충분히 증기화 및 제거할 정도로 충분히 낮다면 온도와 압력의 다른 조합도 사용될 수 있다. 결과적으로, 모든 이러한 변수들이 상관되고 조절되어 용기(10)에서 수크랄로즈 결정을 형성하도록 한다.

가열된 재순환 스트림(16)은 통상적으로 결정화 용기(10)의 상부(head) 공간으로 도입되며, 여기서 혼합된 공급 및 재순환 스트림(17)에서 물의 일부가 용기(10)로 들어가면서 증기화되며, 이로써 액체를 냉각시키고 수크랄로즈의 농도를 증가시킨다.

재순환 펌프(14)는 약 2 내지 약 15 분, 바람직하게는 약 4 분 내지 약 8 분 내에 결정화 용기(10)의 내용물의 턴오버를 제공하기에 충분한 재순환 스트림(16)의 유속을 생성한다. 여기에서 사용되는 "턴오버(turnover)"라는 용어는 결정화 용기(10)의 수크랄로즈 용액(12)의 총 부피와 같은 부피의 액체가 재순환 펌프(14)를 통과하는 것을 말한다. 재순환 펌프(14)는 연속적으로 작동한다.

여기에 사용된 바와 같이, 수정되지 않은 "연속적인" 및 "연속적으로"라는 용어들은, 배치 작동과 구별하여, 완전히 연속적인 작동 및 간헐적인 작동 모두를 포함하는 것으로 이해될 수 있을 것이다. 어떠한 특정한 설명 또는 이론에 구속되려는 의도는 아니지만, 출원인들은 여기에 기재된 바와 같이 제공되는 연속적인 턴오버가 본 발명에 따른 수크랄로즈 결정을 형성하는데 중요하다고 생각한다.

도 1 에 도시된 본 발명의 구현예에서, 생성물의 분리는 축축한 수크랄로즈 결정(24)을 원심 분리기(22)로부터 통상적으로 함수율 3중량%로 방출하는 것으로 시작한다. 원심 분리기로부터 결정이 스크류 호퍼(hopper)로 공급되며, 상기 호퍼가 건조기로의 공급을 조절하면서 결정들을 보유한다. 하나의 적합한 건조기는 프로세다인사(Brunswick, NJ)로부터 입수할 수 있는 프로세다인(Procedyne) 연속 유동층 건조기이다. 본 발명에 따른 용도에 적합한 다른 건조기들은 본원에 명세서 전체로서 참고 문헌으로 포함된 2002년 8월 29일자 미국특허공개 2002/0120134 A1 에 기재되어 있다. 건조기로의 공급은 공기 차단 장치로 작용하는 로타리 밸브를 통과한다. 프로세다인 건조기를 사용하여, 공기가 바닥의 분배기로부터 수크랄로즈 결정을 통과하여 공급되며, 이렇게 함으로써 베드(bed)를 유동화시키고 세라믹 필터를 통해 건조기로부터 나온다. 공기가 건조되어, 습기가 응축되도록 하고, 재압축되며, 특정 온도로 가열되며, 반환되어 건조기의 바닥으로 다시 들어간다. 공기 대신에 질소가 건조 매질로 사용될 수 있다. 건조기에서 수크랄로즈 결정 유동층이 일정 수준에 도달할 경우, 수크랄로즈 결정이 방출 파이프를 통해 넘치며, 이어서 다른 공기 차단기가 작동되고, 이어서 저장을 위해 모아진다. 건조된 수크랄로즈 결정(42)의 수분 함량은 약 0.2% 내지 약 10%, 통상적으로 약 0.5%가 될 수 있다.

본 발명의 다른 예시적인 구현예에서, 진공 펌프(30) 및 응축기(32)는 도 1에 보여지는 구현 예에서 생략될 수 있으며, 수크랄로즈의 결정화는 용기(10)에서 용액(12)에 냉각에 의해 영향받을 수 있으며, 이로써 용해도 한계를 초과하게 되고 수크랄로즈 결정이 형성된다. 이러한 냉각은 열 교환기(18) 또는 용액(12)을 냉각시키는 어떤 동등한 수단에 의해 영향을 받는다. 다시, 외부 열교환기가 도 1에 보여지지만, 다른 냉각 수단들도 또한 사용될 수 있으며, 용기(10) 상의 내부 냉각 코일 또는 냉각 자켓을 예로 들 수 있다. 용액(12)을 냉각시킴으로써, 수크랄로즈의 농도가 포화점까지 증가하고, 결과적으로 수크랄로즈 결정을 형성한다. 이러한 다른 구현 예에서, 새로운 수크랄로즈 수용액이 공급 스트림(36)으로서 수크랄로즈 용액(12)의 온도보다 더 높은 온도로 결정화 용기에 도입된다. 바람직하게는, 공급 스트림(36)이 수크랄로즈로 거의 포화되어 우수한 수율의 수크랄로즈 결정이 얻어질 수 있다. 제 1 구현예에서와 같이, 선택적인 교반기 어셈블리(38)가 수크랄로즈 용액(12)의 순환 및/또는 난류를 증가시기 위해 도입될 수 있다.

이 구현 예에서, 통상적으로 물에 약 50 중량%의 수크랄로즈를 포함하는, 공급 스트림(36)이 약 200℉ 의 온도로 결정화 시스템 내부로 도입된다. 열교환기(18), 통상적으로 튜브 형태의 열 교환기,가 재순환 스트림(16)에서 약 2℉ 의 온도 감소를 제공하기 위해 조절된다. 결정화 용기(10)의 온도는 약 75℉ 내지 약 110℉ 의 범위 내가 되도록 조절된다. 공급 스트림(36)은 시스템 내부로 완전히 연속적으로 공급되거나 간헐적으로 공급될 수 있다.

또 다른 구현 예들은 상기에 기재된 두 가지 구현 예들의 어떠한 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 건조된 수크랄로즈 결정(42)의 저장 수명이 더 길지만, 선행 기술의 결정들보다 건조 조건에 보다 더 민감하며, 결정 내에 포함된 습기의 양에 더욱 민감한 것으로 밝혀졌다. 수크랄로즈 결정의 저장 수명은 통상적으로 가속화된 에이징(aging) 시험을 수행하여 평가된다. 이 시험에서 결정들이 50℃(122℉)에서 조절된 분위기에 보존되고 주기적으로 시료가 채취된다. 각각의 시료는 물에 녹이고 10% 용액의 pH는, 약간의 수크랄로즈 분해를 보여주는, pH가 1단계 감소하는데 걸리는 시간을 결정하기 위하여 추적된다. 전통적인 방법으로 제조된 결정들은 이 시험에서 적어도 3일까지 그러한 분해가 나타나지 않을 경우에 안정한 것을 간주된다. 이것은 주위 조건하에서 약 8 년의 저장 수명과 동등한 것으로 간주된다.

본 발명에 따른 안정한 결정성 수크랄로즈, 즉 상기 저장 수명 시험을 만족시키는 결정성 수크랄로즈,를 얻기 위하여, 결정성 생성물이 건조되는 온도를 약 85℉ 이하로 제한하는 것이 중요하다. 약 50℉ 내지 약 70℉ 범위의 건조 온도가 바람직하며, 약 60℉의 온도가 통상적이다. 또한, 미국특허출원공개 2002/0120134 A1에 개시된 바와 같이 결정성 생성물의 수분 함량이 안정성에 상당한 영향을 주며, 함량이 높을수록 안정성을 향상시키는 경향이 있다. 본 발명에 따른 안정한 결정성 생성물을 공급하기 위하여 약 0.2중량% 와 약 10중량% 사이의 습도 수준이 적합하며, 0.5중량% 가 바람직하다. 바람직한 온도에서 그리고 종래 결정들이 가속화된 조건에서 3일 내에 주목할만한 pH 감소를 보여주는 통상적인 습도 수준으로 건조되었을 경우에, 새로운 결정은 적어도 3일, 보다 통상적으로 4-6일, 그리고 흔히 6일 이상 pH 감소를 보여주지 않았다.

건조된 결정(42)의 저장 수명 또는 안정성은 또한 결정화기에서 수크랄로즈 용액(12)의 pH를 조절함으로써 향상될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 수크랄로즈 용액의 pH를 약 5.5 내지 약 8.5로, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7.8로, 그리고 더욱 바람직하게는 약 7 내지 7.8로 완충시키는 것이 도움이 된다. 예시적인 완충액은 아세테이트 나트륨염을 포함하나 다른 것들도 사용될 수 있다.

이제 도 2 내지 5를 주목하면, 이들은 선행 기술 수크랄로즈 결정 및 본 발명에 따른 결정의 현미경 사진이다. 도 2 는 통상적인 선행기술 수크랄로즈 결정의 분류되지 않은 시료를 보여주고, 도 3 은 본 발명에 따라 제조된 통상적인 생성물의 분류되지 않은 시료를 보여준다.

도 4 는 80-메쉬 체(seive)를 통과하지만, 140-메쉬 체에서 걸러지는 수크랄로즈 결정의 통상적인 선행 기술 시료로부터 얻어진 재료를 보여준다. 도 5 는 80-메쉬 체를 통과하지만, 140-메쉬 체에서 걸러지는 본 발명에 따른 수크랄로즈 결정의 통상적인 시료로부터 얻어진 재료를 보여준다. 따라서, 도 4 및 도 5는 각각 선행 기술 및 본 발명의 수크랄로즈 생성물에 존재하는 결정의 더 큰 크기를 가지는 부분을 더 선명한 모습으로 보여준다.

도 3에 보여지는 바와 같이, 본 발명의 수클라로즈 결정은 일반적으로 다소 연장되고 비대칭적인 외관을 가진다. 완전한(분리되지 않은) 시료를 나타내는 결정들은 통상적으로 시료의 90중량%가 약 30㎛ 내지 약 150㎛, 더욱 통상적으로는 약 40㎛ 내지 약 100㎛, 미만의 입자 크기를 가지며, 이에 반해 10중량%는 약 3㎛ 내지 40㎛, 더욱 통상적으로는 약 4㎛ 내지 약 9㎛ 미만의 입자 크기를 가진다. 본 발명에 따라 제조된 수크랄로즈 결정은 또한 일반적으로 소정의 시료에 대해 평균적으로 약 6 미만의, 바람직하게는 약 4 미만의 길이 대 지름(L/D) 비율을 가진다. 여기에 사용된 바와 같이, 결정 길이는 결정의 가장 긴 크기의 길이로서 채택되고, 폭은 상기 가장 긴 크기에 수직인 각도에서 측정할 수 있는 최대 폭이 채택된다.

도 4 및 도 5를 비교하여 보여질 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 수크랄로즈 결정들의 입자 크기가 더 큰 부분(fraction)은 선행 기술 수크랄로즈의 입자 크기가 더 큰 부분이 통상적으로 포함하는 길고, 가늘며, 통상적으로 대칭인 바늘과는 다른 형태의 결정을 포함한다. 오히려, 본 발명의 크기가 더 큰 부분의 결정들은 일반적으로 실질적으로 모든 결정상에 평행한 표면이 없는 특징을 가지며, 대신에 예를 들어 테이퍼된 형태(tapered)거나 원형으로 테이퍼된 부분을 포함하는 특징을 가지려는 경향이 있다. 결정들의 많은 부분이 하나의 테이퍼된 부분을 포함하며, 결정의 대부분이 명백한 대칭 없이 불규칙한 형태를 가진다.

어떠한 특정한 이론이나 설명에 구속되려는 의도가 없이, 출원인은 본 발명의 수크랄로즈 결정의 일반적이지 않고 유용한 형태 및 특징들이 결정화 시스템을 통한 결정의 연속적인 재순환, 및 시스템에서 수크랄로즈에 상대적으로 긴 체류 시간을 주기 위해 투입 및 배출 속도를 조절하는데 기인한다고 생각한다. 이러한 조건 하에서, 수크랄로즈 결정들이 충분한 기계적 섭동을 받게 되어 적어도 결정들의 일부가, 특히 초기에 형성될 수 있는 길고 가는 결정들이 파괴되는 것으로 생각된다. 파괴는 재순환 펌프(14), 열 교환기(18), 시스템 파이프들의 굴곡에서 결정들간의 접촉 및/또는 다른 방법들에 의해 발생할 것이다.

결정의 그러한 파괴는 적어도 부분적으로 본 발명에 따라 형성되는 결정들의 상대적으로 낮은 L/D 비를 설명한다. 또한, 이러한 조건하에서, 존재하는 결정들에 발생하는 결정 성장을 위한 새로운 사이트들, 및 이후의 용액으로부터 이러한 사이트들로의 수크랄로즈의 증착이 결과적으로 본 발명의 비대칭적이고 불규칙한 형태의 결정을 형성하는 것으로 생각된다. 아마, 새로운 사이트들에서의 이러한 결정 성장에 더하여 또는 그 대신에, 시스템에서 수크랄로즈의 상대적으로 긴 체류 시간이 주어진다면, 더 작은 결정들의 응집이 본 발명에 따른 수크랄로즈 결정에서 통상적으로 보여지는 불규칙한 형태를 형성할 것이다. 그러한 결정 성장 및/또는 응집에 기인하여 본 발명의 많은 결정들이 복수의 결정성 수크랄로즈 영역을 포함하는 것으로 또한 생각된다.

본 발명에 따른 수크랄로즈 결정들은 우수한 취급 특성 및 유동성을 가진다. 이러한 특성들의 한 척도는 안식각(angle of repose)이며, 이것은 결정 더미에서 유지될 수 있는 (수평선에 대해) 가장 가파른 각도로서 정의된다. 낮은 안식각은 수크랄로즈를 포함하는 처방에서 다른 성분들과의 혼합의 용이성외에, 잘 흐르며, 바람직한 취급 특성을 가지는 분말을 표시한다. 본 발명에 따른 수크랄로즈 결정은 일반적으로 약 42도 미만의 안식각을 가진다. 선행 기술의 결정화 방법을 따라 만들어진 수크랄로즈 결정들은 통상적으로 다소 더 높은 안식각을 보여준다.

본 발명의 수크랄로즈 결정들의 다른 유리한 특징은 (일부 선행 기술 공정의 경우에서와 같이)분리된 결정에 기계적인 감쇄 공정이 행해지지 않기 때문에 생성물이 상대적으로 먼지가 없다.

이제 도 6 및 도 7로 돌아와, 본 발명에 따른 수크라로즈 결정의 XPRD 패턴이 선행 기술 수크랄로즈 결정의 XPRD 패턴과 비교되었다.

XPRD 분석은 Cu Kα 광선을 사용하는 시마즈(Shimadzu) XRD-6000 X-선 분말 회절계를 사용하여 행해졌다. 기기는 미세 초점 X-선 튜브가 장착되었다. 튜브 전압 및 전류량은 각각 40kV 및 40mA 로 정해졌다. 분산 및 산란 슬릿들이 1°로 설정되었고 수신 슬릿이 0.15mm로 설정되었다. 회절된 광선은 NaI 섬광 검출기로 검출되었다. 3°/분(0.4초/0.02°단계)으로 세타 내지 2세타 연속 스캔이 2.5 내지 40°2θ까지 사용되었다. 실리콘 표준 시료가 장치 정열을 확인하기 위해 분석되었다. 데이타가 수집되고 XRD-6000 v.4.1을 사용하여 분석되었다.

도 6은 선행 기술 수크랄로즈의 XPRD 패턴을 보여주며, 도 7은 본 발명에 따른 수크랄로즈 결정의 XPRD 패턴을 보여준다. 상대적인 피크 세기의 차이가 보여질 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 결정성 수크랄로즈를 제조하는데 적합한 결정화 시스템의 개략도이다.

도 2는 선행 기술 수크랄로즈 결정의 현미경 사진이다.

도 3은 본 발명에 따른 수크랄로즈 결정의 현미경 사진이다.

도 4는 선행 기술 수크랄로즈 결정의 체로 걸러진 부분의 현미경 사진이다.

도 5는 본 발명에 따른 수크랄로즈 결정의 체로 걸러진 부분의 현미경 사진이다.

도 6은 선행 기술 수크랄로즈 결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.

도 7은 본 발명에 따른 수크랄로즈 결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.

도 1에 보여지는 바와 같은 시스템이 결정화 용기로서 수직 실린더형 탱크를 포함한다. 상기 용기는 4피트 지름, 12피트 수직면, 45° 원뿔형 바닥, 및 8인치 바닥 배출 노즐을 가진다.

결정화 재순환 펌프(14)는 모델 MPAF 축방향 흐름 원심 펌프를 포함하며, 여기선 입구, 출구, 및 임펠러가 모두 10인치 지름이다(제조사: Coulds Pumps of Seneca Falls, NY). 펌프는 약 5분 마다 용기 내용물의 턴오버를 제공하기에 충분한 속도로 완전히 연속적으로(즉, 간헐적이 아닌) 작동한다.

결정화 용기 내부로 재순환 스트림의 투입 지점은 액체의 접선 방향 투입을 제공하도록 구성되어 순환하는 수크랄로즈 결정들이 용기 내용물에서 분산된 상태를 유지하도록 도와주는 난류 또는 소용돌이 운동을 야기한다. 시스템은 TEMA 급 BEM 쉘-및-튜브 단일 경로 열 교환기(18)가 장착된다. 그러한 열 교환기들은 많은 제조사들로부터 입수할 수 있으며, 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 열 교환기는 0.5 인치 내지 1.5 인치 크기의 튜브를 가지며, 정적인 액체 헤드가 열교환기 위로 2 내지 5 피트로 유지되도록 결정화 용기(10)에 대해 상대적으로 위치하며, 이로써 용기의 상부 공간으로 들어가기 전에 가열된 재순환 스트림으로부터 수증기가 조기에 플래싱(flashing) 되는 것을 방지한다. 통상적으로, 시스템에서 액체의 비등은 결정화기의 내부 표면상에서 수크랄로즈 결정의 퇴적층 형성 외에, 수크랄로즈 결정의 조절되지 않는 핵 형성을 피하기 위해 최소화된다.

원심 분리기(22)는 크라우스-매피 공정 기술사(Krauss-Maffei Process Technology Inc. Florence, KY)로부터 입수할 수 있는 모델 HZ 1250 Ph(제약용) 수평 박피 원심 분리기이다. 상기 장치는 보조 방출 장치, 지름 49.2"× 깊이 25.125"의 개구부(opening), 거친 내장 배킹(backing)을 구비한 1개의 균일한 폴리에스터 스크린 하우징이 장착되어 있다. 건조기는 프로세다인 연속 유동층 건조기이다.

용기(10)는 약 절반 정도 채워서 작동한다. 20% 수크랄로즈 수용액 공급 스트림이 간헐적으로 열교환기(18)에 앞서 약 100℉ 의 온도로 재순환 루프 내부로 도입되고, 열교환기가 재순환 스트림을 약 2℉ 가열하도록 설정된다. 용기 내용물들은 약 100℉ 의 온도로 유지되며, 열교환기에 의한 열 공급과 물의 플래시 증발 에 의한 증발 냉각의 균형에 의해 조정이 이루어지며, 상기 증발 냉각은 용기의 상부 공간의 압력을 약 1.0 psi(절대값)로 조절하여 제어된다.

공급 스트림의 유속은 상기 공정으로부터 물, 축축한 수크랄로즈 결정, 및 모액의 제거 속도와 함께 결정화 용기에서 약 24 시간의 수크랄로즈 체류 시간을 제공하기 위해 조절된다. 결정들은 간헐적으로 원심분리기에 의해 수집되고, 약60℉ 의 건조기 온도에서 상기에 기재된 프로세다인 건조기를 사용하여 건조되어 약 0.5중량% 의 수분 함량을 가지는 최종 생성물을 제공한다.

생성물의 입자 크기 분석은 쿠틀러사(Coutler Corporation, Miami, Florida) 에서 입수할 수 있는 쿠틀러 LS100Q 입자 크기 분석기를 사용하여 수행된다. 분석기는 분산 매질로서 엑손모빌 화학(ExxonMobil Chemical, Houston, TX)에서 입수할 수 있는 이소파라핀 유체, Isopar^TM G를 사용하여 빛 산란에 의해 작동한다. 수크랄로즈 생성물 결정은 시료의 90중량%가 62㎛ 미만의 입자 크기를 가지는 반면, 10중량%가 약 4㎛ 미만, 평균 30㎛의 입자 크기를 가지는 입자 크기 분포를 가진다.

상기에 기재된 가속화된 에이징 시험에서 이러한 생성물의 안정성은 적어도 3일이며, 이는 통상적인 주변 저장 조건에서 약 8 년의 저장 수명에 해당한다.

본 발명이 여기에 구체적인 구현예를 참조하여 예시되고 기재되었으나, 본 발명의 상세한 내용을 제한하려는 의도가 아니다. 오히려, 본 발명의 진정한 사상과 범위로부터 벗어남이 없이 청구 범위와 동등한 범위 및 영역 내에서 다양한 수정이 상세한 내용에서 이루어질 수 있다.

본 발명은 우수한 흐름 특성을 가지며, 바람직하게는 결정 형태를 수정하기 위하여 결정화 후 공정이 요구되지 않는 안정한 수크랄로즈 결정을 제공한다.

Claims

수크랄로즈 용액으로부터 안정한 수크랄로즈 결정을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이,

시스템으로 수크랄로즈 용액의 공급 스트림(stream)을 도입하는 단계;

상기 시스템에서 수크랄로즈 결정을 연속적으로 형성시키는 단계;

상기 시스템으로부터 수크랄로즈 결정을 포함하는 수크랄로즈 용액의 배출 스트림을 제거하는 단계;

연속적으로 배출 스트림의 일부를 상기 시스템으로 재순환시키고, 상기 배출 스트림의 나머지 부분에서 수크랄로즈 결정을 분리하는 단계; 및

여기서, 도입, 제거, 및 순환 속도가 조절되어 상기 시스템을 통과하는 수크랄로즈가 평균적으로 상기 시스템에서 적어도 4시간의 체류 시간을 가지며;

분리된 수크랄로즈 결정이 약 85℉ 이하의 건조 온도에서 건조되는 단계;를 포함한다.
제 1 항에 있어서, 상기 도입, 재순환 및 제거 단계 중 적어도 하나가 완전히 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 도입 및 제거 단계 중 적어도 하나가 간헐적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 도입 단계가 상기 공급 스트림 및 상기 배출 스트림의 재순환된 부분 중의 적어도 하나를 시스템 내용물에 접선 방향으로 도입하여 내용물의 소용돌이 운동을 일으키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 도입 단계 전에 상기 공급 스트림 및 상기 배출 스트림의 재순환된 부분을 혼합하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 체류 시간이 약 6 시간 내지 약 50 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 체류 시간이 약 12 시간 내지 약 24 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 배출 스트림을 제거하는 단계가 시스템에서 약 2 분 내지 약 15 분의 액체 턴오버 시간을 제공하는 속도로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 배출 스트림을 제거하는 단계가 시스템에서 약 4 분 내지 약 8 분의 액체 턴오버 시간을 제공하는 속도로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 재순환 단계가 상기 수크랄로즈 결정이 적어도 이들의 일부가 파괴되도록 충분한 기계적 섭동을 받는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 수크랄로즈 결정이 시스템으로부터 물을 제거하는 단계 및 상기 시스템을 냉각시키는 단계 중의 하나에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 압력 및 온도를 조절하는 단계가 시스템에서 물의 일부를 증기화시키기 위해 상기 압력 및 온도를 선택하는 단계를 포함하며, 상기 방법이 상기 시스템으로부터 증기화된 물을 제거하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 압력이 약 0.7psi 내지 1.2psi 사이이며, 상기 온도가 약 75℉ 내지 약 110℉ 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 압력 및 온도를 조절하는 단계가 시스템에서 상기 액체를 냉각시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 수크랄로즈 결정을 건조시키는 단계가 약 50℉ 내지 약 70℉ 사이의 온도에서 행해지며, 상기 분리된 결정이 약 0.2중량% 내지 약 10중량%의 수분 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 수크랄로즈 결정을 분리하는 단계 다음에, 약 60℉ 의 온도에서 상기 결정을 건조시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
안정한 수크랄로즈 결정을 포함하며, 각각의 상기 수크랄로즈 결정의 적어도 한 부분이 복수의 결정성 수크랄로즈 영역을 포함하는 조성물.
제 17 항에 있어서, 안식각이 42° 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17 항에 있어서, 상기 수크랄로즈 결정 각각이 결정 길이를 가지며, 상기 결정 길이가 이들의 가장 긴 크기가 되며, 최대 결정 폭이 상기 결정 길이의 직각에서 측정되며, 여기서 상기 결정 길이의 최대 결정 폭에 대한 비율이 평균적으로 6 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17 항에 있어서, 상기 수크랄로즈 결정 각각이 이들의 결정 길이를 가지며, 상기 결정 길이가 가장 긴 크기가 되며, 최대 결정 폭이 상기 결정 길이의 직각에서 측정되며, 여기서 상기 결정 길이의 최대 결정 폭에 대한 비율이 평균적으로 4 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17 항에 있어서, 상기 시료의 90중량%가 약 30㎛ 내지 약 150㎛ 미만의 입자 크기를 가지며, 10중량%가 약 3㎛ 내지 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17 항에 있어서, 상기 수크랄로즈 결정이 약 0.2% 내지 약 10%의 수분 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
안정한 수크랄로즈 결정을 포함하며, 상기 수크랄로즈 결정이 일반적으로 테이퍼 형태인 조성물.
제 23 항에 있어서, 각각의 수크랄로즈 결정이 결정 길이를 가지며, 상기 결정 길이가 이들의 가장 긴 크기가 되며, 최대 결정 폭이 상기 결정 길이의 직각에서 측정되며, 여기서 상기 결정 길이의 최대 결정 폭에 대한 비율이 평균적으로 6 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 23 항에 있어서, 각각의 수크랄로즈 결정이 결정 길이를 가지며, 상기 결정 길이가 이들의 가장 긴 크기가 되며, 최대 결정 폭이 상기 결정 길이의 직각에서 측정되며, 여기서 상기 결정 길이의 최대 결정 폭에 대한 비율이 평균적으로 4 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 23 항에 있어서, 상기 시료의 90중량%가 약 30㎛ 내지 약 150㎛ 미만의 입자 크기를 가지며, 10중량%가 약 3㎛ 내지 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 23 항에 있어서, 안식각이 42° 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 23 항에 있어서, 상기 수크랄로즈 결정이 약 0.2% 내지 약 10%의 수분 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항의 방법에 의해 제조되는 안정한 수크랄로즈 결정.