KR20050072805A - 고안압증을 치료하기 위한 안과용 조성물 - Google Patents

고안압증을 치료하기 위한 안과용 조성물 Download PDF

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KR20050072805A
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제임스 비 도허티
멘-흐신 첸
루핑 류
스와미나탄 알 나타라잔
로버트 엠 티네보
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 강력한 칼륨 채널 차단제인 화학식 I의 화합물, 또는 녹내장 및 환자의 눈에서 안압 상승을 유도하는 기타 병리상태의 치료를 위한 이의 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물 종, 특히 사람의 눈에서 신경보호적 효과를 제공하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

고안압증을 치료하기 위한 안과용 조성물{Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension}
녹내장은 안압이 너무 높아 정상적 안 기능을 할 수 없도록 하는 눈의 퇴행성 질환이다. 결과적으로, 시신경두(optic nerve head)에 손상이 일어나서, 회복될 수 없는 시력 상실을 초래한다. 치료받지 않는 경우에, 녹내장은 결국 실명으로 이어질 수 있다. 고안압증, 즉 시신경두 손상 또는 특징적인 녹내장성 시야 결손을 수반하지 않는 안압 상승 상태가 단순히 녹내장 발병의 가장 초기를 나타내는 것으로 현재 대부분의 안과의사는 믿고 있다.
녹내장 및 안압 상승을 치료하기 치료제로는 여러가지가 있으나, 이들 약제의 효능 및 부작용 측면에서 이상적이 않다. 최근에, 칼륨 채널 차단제가 눈의 안압을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 이에 따라 고안압증 및 이와 관련된 퇴행성 안질환의 치료를 위한 더 많은 연구법이 제공된다. 칼륨 채널의 차단은 체액 분비를 감소시킬 수 있고, 어떤 환경하에서는 평활근 수축을 증가시킬 수 있으므로, IOP를 낮추고 눈의 신경보호적 효능을 가질 것으로 기대된다[참조 문헌: 미국 특허 제,573,758호 및 제5,925,342호; Moore, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 38, 1997; WO 89/10757, WO94/28900, 및 WO 96/33719].
발명의 개요
본 발명은 녹내장 및 환자 눈의 안압 상승과 관련된 기타 병리상태를 치료하는데 있어서의 강력한 칼륨 채널 차단제 또는 이의 제형의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물 종, 특히 사람의 눈에 신경보호적 효과를 제공하는 상기와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 상세히, 본 발명은, 화학식 I의 인다졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 혼합물을 사용한 녹내장 및/또는 안압(상승된 안압)의 치료에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 수소 또는 C1-6알킬이고;
Ry는 H 또는 C1-6알킬이며;
Rw는 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1-6알킬, -SO2N(R)2, -SO2C1-6알킬, -SO2C6-10아릴, NO2, CN 또는 -C(O)N(R)2이며;
R2는 수소, C1-10알킬, OH, C2-6알케닐, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nC1-6알콕시, -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nC3-10헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)nC6-10아릴이고, 이때 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 아릴은 Ra로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;
R3은 수소, C1-10알킬, -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nC3-10헤테로사이클릴, -(CH2)nCOOR, -(CH2)nC6-10아릴, 니트로, 시아노 또는 할로겐이고, 이때 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 Ra로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알콕시, OH, C1-6알킬, COOR, SOqC1-6알킬, COC1-6알킬, SO3H, -O(CH2)nN(R)2, -O(CH2)nCO2R, -OPO(OH)2, CF3, OCF3 -N(R)2, 니트로, 시아노, C1-6알킬아미노 또는 할로겐이고;
R6은 수소, C1-10알킬, -(CH2)nC6-10아릴, -(CH2)nC3-10헤테로사이클릴 또는 -(CH2)nC3-8사이클로알킬이고, 이때 아릴, 헤테로사이클릴 및 알킬은 Ra로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, Ra(들)은 임의의 탄소 원자 또는 N 및 S로 부터 선택된 이종원자에 결합될 수 있고;
R8은 -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)n3-10헤테로사이클릴, C1-6알콕시 또는 -(CH2)nC5-10헤테로아릴, -(CH2)nC6-10아릴이고, 이때 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 Ra로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
Ra는 F, Cl, Br, I, CF3, N(R)2, NO2, CN, -O-, -COR8, -CONHR8, -CON(R8)2, -O(CH2)nCOOR, -NH(CH2)nOR, -COOR, -OCF3, CF2CH2OR, -NHCOR, -SO2R, -SO2NR2, -SR, (C1-C6알킬)O-, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nC1-6알콕시, (아릴)O-, -(CH2)nOH, (C1-C6알킬)S(O)m-, H2N-C(NH)-, (C1-C6알킬)C(O)-, (C1-C6알킬)OC(O)NH-, -(C1-C6알킬)NRw(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6알킬)O(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6알킬)S(CH2)nC3-10헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6알킬)-C3-10헤테로사이클릴-Rw, -(CH2)n-Z1-C(=Z2)N(R)2, -(C2-6알케닐)NRw(CH2)nC3-10헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6알케닐)O(CH2)nC3-10헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6알케닐)S(CH2)nC3-10헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6알케닐)-C3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6알케닐)-Z1-C(=Z2)N(R)2, -(CH2)nSO2R, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nPO(OR)2, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, C3-10헤테로사이클릴, C2-6알케닐 및 C1-C10알킬이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 헤테로사이클릴 및 아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, (CH2)nOH, CN, NO2, CON(R)2 및 COOR로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 NRw, O, CH2, 또는 S이고;
m은 0 내지 3이고;
n은 0 내지 3이고;
q는 0 내지 2이다.
본 발명의 상기 및 기타 양상은 본 발명을 전체로서 검토할 때 실현될 것이다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 칼륨 채널 차단체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기된 화학식 I의 칼륨 채널 차단제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 투여하여, 바람직하게는 국소 또는 카마랄내(intra-camaral) 투여하여, 상승된 안압을 감소시키고 녹내장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, Rw는 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬 및 -C(O)N(R)2로 부터 선택되고, 모든 다른 가변체는 처음 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양은, R6이 C1-10알킬, (CH2)nC3-8사이클로알킬이고, 당해 알킬이 Ra의 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, 모든 다른 가변체는 처음 기재된 바와 같을 때, 달성된다.
본 발명의 또 다른 태양은, R6이 C1-10 알킬이고, 당해 알킬이 Ra의 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, 모든 다른 가변체는 처음 기재된 바와 같을 때, 달성된다.
본 발명의 또 다른 태양은, Ry가 C1-6 알킬이고, 모든 다른 가변체는 처음 기재된 바와 같을 때, 달성된다.
본 발명의 또 다른 태양은, R2가 C1-10알킬 또는 -(CH2)nC3-8사이클로알킬이고, R3이 C1-10알킬이거나, (CH2)nC3-10헤테로사이클릴이고, 이때 당해 헤테로사이클릴 및 알킬이 Ra의 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환될 때, 달성된다. 본 발명의 아태양은 n이 0일 때 달성된다.
본 발명의 또 다른 태양은, Ra가 F, Cl, Br, I, CF3, N(R)2, NO2, CN, -O-, -CONHR8, -CON(R8)2, -O(CH2)nCOOR, -NH(CH2)nOR, -COOR, -OCF3, -NHCOR, -SO2R, -SO2NR2, -SR, (C1-C6알킬)O-, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nC1-6알콕시, (아릴)O-, -OH, (C1-C6알킬)S(O)m-, H2N-C(NH)-, (C1-C6알킬)C(O)-, (C1-C6알킬)OC(O)NH-, -(C1-C6알킬)NRw(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(CH2)n-Z1-C(=Z2)N(R)2, -(C2-6알케닐)NRw(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6알케닐)-Z1-C(=Z2)N(R)2,-(CH2)nSO2R, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nPO(OR)2, C2-6알케닐 및 C1-C10알킬로 부터 선택되고, 이때 당해 알킬 및 알케닐이 C1-C6 알킬 및 COOR로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환될 때, 달성된다.
본 발명에 사용된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 이의 혼합물의 예는 표 1에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은, 다른 언급이 없는 한, 아래에서 정의된 용어를 사용하여 본원에서 상세히 기술된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 카랄 축 및 키랄 면을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개개의 부분입체이성체로서 존재하며, 광학적 이성체를 포함한 모든 가능한 이성체가 본 발명에 포함된다[참조 문헌: E.L. Eliel and S.H. Wilen Stereochemistry of Carbon Compounds (John Wiley and Sons, New York 1994, 특히 1119-1190)].
모든 가변체(예: 아릴, 헤테로아릴, R1, R6 등)가 모든 구성에서 1회 이상 존재할 때, 각 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우에 대해 독립적이다. 또한, 치환체/가변체의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 형성할 때만 허용될 수 있다.
Ra가 -O- 이고 탄소 원자에 결합되는 경우에, 이는 카보닐 그룹으로 지칭되며, 질소 원자(예: 피리딜 그룹 상의 질소 원자) 또는 황 원자에 결합되는 경우에, 이는 각각 N-옥사이드 및 설폭시드 그룹으로 지칭된다.
"알킬"이란 용어는, 달리 정의되지 않는한, 탄소수 1 내지 10의 라디칼로 부터 유도된 일가 알칸(탄화수소)을 말한다. 이는 직쇄, 분지쇄 또는 환형일 수 있다. 바람직한 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 사이클로프로필 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 알킬 그룹이 알킬 그룹으로 치환된다고 하는 경우, 이는 "분지쇄 알킬 그룹"과 상호교환적으로 사용된다.
사이클로알킬은, 달리 정의되지 않는 한, 탄소 원자 사이에 교대적 또는 공명적 이중 결합이 없는 탄소수 3 내지 15의 알킬 종을 말한다. 이는 융합되어진 1 내지 4개의 환을 함유할 수 있다. 이러한 사이클로알킬 요소에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
알케닐은 C2-C6 알케닐이다.
알콕시는 일정 수의 탄소 원자가 산소 가교를 통해 결합된 알킬 그룹을 말하며, 당해 알킬 그룹은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 상기 그룹은 직쇄 또는 분지쇄 형태의 일정 길이의 그룹이며, 2개 이상의 탄소 원자가 있는 경우에, 이들은 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 이러한 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥소시, 이소헥소시, 알릴옥시, 프로파르길옥시 등이 있다.
할로겐(할로)은 염소, 불소, 요오드 또는 브롬을 말한다.
아릴은 방향족 환, 예를 들면 페닐, 치환된 페닐 등 뿐만 아니라, 융합된 환, 예를 들면 나프틸, 펜안트레닐 등을 말한다. 따라서, 아릴 그룹은 6개 이상의 원자를 갖는 하나 이상의 환을 함유하며, 이러한 환이 5개까지 존재하고, 그 속에 최대 22개의 원자를 함유하며, 인접 탄소 원자 또는 적합한 이종원자 사이에 교대적(공명적) 이중 결합이 존재한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐, 펜안트릴, 안트릴 또는 아세나프틸 및 펜안트레닐이 있으며, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 펜안트레닐이다. 아릴 그룹은 마찬가지로 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용된 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭이란 용어는, 포화되거나 불포화되며, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자로 이루어진 안정한 3- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 안정한 8- 내지 11-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환을 나타내며, 위에서 정의된 헤테로사이클릭 환이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭을 포함한다. 헤테로사이클릭 환은 임의의 이종 원자 또는 탄소 원자에 결합되어, 안정한 구조를 형성할 수 있다. 융합된 헤테로사이클릭 환 시스템은 카보사이클릭 환을 포함할 수 있으며, 단지 하나의 헤테로사이클릭 환을 포함할 필요가 있다. 당해 용어 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭은 헤테로아릴 잔기를 포함한다. 이러한 헤테로사이클릭 요소의 예로는 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오피라닐 설폰, 디하이드로피롤릴, 1,3-디옥솔라닐, 푸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥사제피닐, 옥사졸릴, 2-옥소피레라지닐, 2-옥소피페르디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피레리딜, 피레라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐 및 티에닐이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 2-아제피노닐, 벤즈이미다졸릴, 2-디아제피노닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 2-이미다졸리디노닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피롤리디닐, 2-피페리디노닐, 2-피리미디노닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 티에닐로 부터 선택된다.
"이종 원자"란 용어는 독립적으로 선택된 O, S 또는 N을 의미한다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 하나 이상의 이종원자, O, S 또는 N를 함유하는, 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 그룹 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족 그룹을 말하며, 이때 탄소 원자 또는 질소 원자가 결합 지점이고, 1 또는 2개의 추가적 탄소 원자가 O 또는 S로 부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 치환되며, 1 내지 3개의 추가적 탄소 원자가 질소 이종원자로 임의로 치환되며, 이러한 헤테로아릴 그룹은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 헤테로사이클릭 요소의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오피라닐 설폰, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 티에닐 및 트리아졸릴이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가적 질소 원자가 제1 질소 및 산소 또는 황과 함께 존재하여, 예를 들면 티아디아졸을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은, 하나의 화학식 I의 화합물을 β-아드레날린성 차단제(예를 들어, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카테올롤, 레보부놀롤), 부교감신경흥분제(예를 들어, 에피네프린, 요피딘, 브리모니딘, 클로니딘, 파라-아미노클로니딘), 탄산탈수소효소 억제제(예를 들어, 도르졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 또는 브린졸아미드), EP4 효능제 (예를 들어, WO 02/24647, WO 02/42268, EP 1114816, WO 01/46140 및 WO 01/72268에 기재된 것들), 프로스타글란딘(예를 들어, 라타노프로스트, 트라바프로스트, 우노프로스톤, 레스큘라(rescula), S1033 ( 미국 특허 제5,889,052호, 제5,296,504호, 제5,422,368호, 및 제5,151,444호에 기재된 화합물); 혈압강하성 지질(예를 들어, 루미간 및 미국 특허 제5,352,708호 기재된 화합물); 미국 특허 제4,690,931호 기재된 신경보호제, 특히 WO 94/13275에 제시된 엘리프로딜 및 R-엘리프로딜, 예를 들어 메만틴; PCT/US00/31247에 제시된 5-HT2 수용체의 효능제, 특히 1-(2-아미노프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-6-올 푸마레이트 및 2-(3-클로로-6-메톡시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 고안압증 또는 녹내장을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 혈압강하성 지질(염기성 프로스타글란딘 구조의 α-쇄 연결 상의 카복실산 그룹이 전기화학적으로 중성인 치환체로 치환된다)의 예는, 카복실산 그룹이 OCH3 (PGF2a 1-OCH3)와 같은 C1-6 알콕시 그룹, 또는 하이드록시 그룹 (PGF2a 1-OH)으로 치환된 것이 있다.
바람직한 칼륨 채널 차단제는 칼슘-활성화 칼륨 채널 차단제이다. 보다 바람직한 칼륨 채널 차단제는 고 전도도의 칼슘-활성화 칼륨 (Maxi-K) 채널 차단제이다. Maxi-K 채널은 신경세포 조직, 평활근 조직 및 상피 조직에서 우세하고, 막전위 및 세포내 Ca2+에 의해 개폐되는 이온 채널의 계열이다.
본 발명은, Maxi-K 채널이 차단되는 경우 순 용질 및 H2O 유출을 억제함으로써 수성 체액 생성을 억제하고, 이로써 IOP이 낮아진다는 발견을 기반으로 한다. 이러한 발견은, Maxi-K 채널 차단제는 다른 안과학적 기능장애, 예를 들면 황반 부종 및 황반 변성을 치료하는데 유용하다. IOP이 낮아지면, 망막 및 시신경으로의 혈액의 흐림이 촉진된다는 것이 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 황반 부종 및/또는 황반 변성을 치료하는데 유용하다.
IOP를 낮추는 Maxi-K 채널이 신경보호 효과를 제공하는데 유용하다고 여겨진다. 이는 또한 IOP를 낮춤으로써 망막 및 시신경두 혈액 속도를 증가시키고 망막 및 시신경 산소를 증가시키는데 효과적인 것으로 여겨지며, 이 둘이 합해지면 시신경 건강에 유익하다. 결과적으로, 본 발명은 추가로 망막 및 시신경두 혈액 속도를 증가시키고, 망막 및 시신경 산소 분압을 증가시킬 뿐 만 아니라, 신경보호적 효과 또는 이들 모두의 효과를 제공하는 방법에 관한 것이다.
시판되는 수 많은 약물이 칼륨 채널 길항제로서 작용한다. 이들 중 가장 중요한 것은 글리부리드(Glyburide), 글리피지드(Glipizide) 및 톨루부타미드(Tolbutamide)이다. 이들 칼륨 채널 길항제는 항당뇨제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 이들 화합물과 배합되어 당뇨병을 치료할 수 있다.
칼륨 채널 길항제는 또한 제3형 항부정맥제로서, 사람에게서 급성 경색증을 치료하는데 사용된다. 다수의 천연 독소가 칼륨 채널을 차단하는 것으로 알려졌으며, 이에는 아파민(Apamin), 이베리오톡신(Iberiotoxin), 카리브도톡신(Charybdotoxin), 녹시우스톡신(Noxiustoxin), 칼리오톡신(Kaliotoxin), 덴드로톡신(Dendrotoxin)(들), 비만 세포 탈과립 (MCD) 펩티드 및 β-분가로톡신(Bungarotoxin) (β-BTX)가 포함된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 이들 화합물과 배합되어 부정맥을 치료할 수 있다.
우울증은 신경전달물질 분비의 감소로 인한 것이다. 현재 우울증 치료제로는 신경전달물질 흡수의 차단제, 및 신경전달물질의 존속기간을 연장하는 작용을 하는 신경전달물질 분해 관련 효소의 억제제가 포함된다.
알츠하이머 질환은 신경전달물질 분비의 감소를 특징으로 한다. 3종의 약물, 즉 콜린성 강화제, 예를 들면 항콜린에스테라제 약물(예: 피소스티그민 (에세린) 및 타크린(Tacrine) (테트라하이드로아미노크리딘)); 다른 곳에서는 거의 영향을 주지 않으면서 신경세포 대사에 영향을 미치는 뇌보약(nootropics)(예: 피라세탐(Piracetam) 및 옥시라세탐(Oxiracetam)); 및 뇌혈관계에 영향을 주는 약물들, 예를 들면 에르골로이드 메실레이트(ergoloid mesylates)와 니모디핀(Nimodipine)을 포함한 칼슘 채널 차단제의 혼합물이 알츠하이머 질환의 치료를 위하여 연구되고 있다. 뇌 도파민 및 노르에피네프린을 증가시키는 모노아민 옥시다제 B 억제제인 셀레길린(Selegiline)이 일부 알츠하이머 환자에게서 경미한 개선을 일으키는 것으로 보고되었다. 알츠하이머 질환이 알루미늄 독성으로 인한 것이라고 믿는 사람들은 알루미늄 킬레이트화제에 관심을 갖게 되었다. 신경이완제 및 항불안제를 포함하여 행동에 영향을 미치는 약물이 사용되었다.
약한 신경안정제인 항불안제는 신경이완제 보다 덜 효과적이다. 본 발명은 칼륨 채널 길항제로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 범위내의 화합물은 칼륨 채널 길항제 활성을 나타내므로, 칼륨 채널 기능장애와 관련된 질환에 유용하다. 수 많은 인지 장애, 예를 들면 알츠하이머 질환, 기억 상실 또는 우울증은 신경전달물질, 예를 들면 세로토닌, 도파민 또는 아세틸콜린 등의 증가된 분비로 부터 효과를 볼 수 있다. Maxi-K 채널의 차단은 세포 탈분극화를 유지하므로, 이들 필수적인 신경전달물질의 분비를 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환의 치료시에 항콜린에스테라제 약물(예: 피소스티그민 (에세린) 및 타크린(Tacrine) (테트라하이드로아미노크리딘)), 뇌보약(nootropics)(예: 피라세탐(Piracetam) 및 옥시라세탐(Oxiracetam)), 에르골로이드 메실레이트, 선택적 칼슘 채널 차단제(예: 니모디핀(Nimodipine)), 또는 모노아민 옥시다제 B 억제제(예: 셀레길린)과 배합될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 부정맥의 치료시에 아파민(Apamin), 이베리오톡신(Iberiotoxin), 카리브도톡신(Charybdotoxin), 녹시우스톡신(Noxiustoxin), 칼리오톡신(Kaliotoxin), 덴드로톡신(Dendrotoxin)(들), 비만 세포 탈과립 (MCD) 펩티드 및 β-분가로톡신(Bungarotoxin) (β-BTX) 또는 이의 혼합물과 배합될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병을 치료하기 위하여 글리부리드(Glyburide), 글리피지드(Glipizide), 톨루부타미드(Tolbutamide) 또는 이의 혼합물과 배합될 수 있다.
본원의 예들은 청구된 발명을 설명하는 것이지 제한하는 것은 아니다. 각각의 청구된 발명은 칼륨 채널 길항제이므로, 최대 신경전달물질 분비를 달성하기 위하여 세포를 탈분극 상태로 유지하는 것이 바람직한 상기된 신경학적 질환에서 유용하다. 본 발명에서 제조된 화합물은 공지된 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제와 용이하게 배합되어 조성물을 형성할 수 있고, 이는 사람을 포함한 포유동물에 투여되어 효과적인 칼륨 채널 차단을 달성할 수 있다.
의학적으로 사용하기 위하여, 화학식 I의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염일 것이다. 그러나, 기타 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우에, 적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기로 부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로 부터 유도된 염은 알루미늄, 암모니아, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리륨, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모니아, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로 부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 천연 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N1-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피레리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라브아민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 산으로 부터 제조될 수 있다. 이러한 산에는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무스산(mucic acid), 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 특히 바람직한 산은 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다.
상기된 약제학적으로 허용되는 염 및 기타 전형적인 약제학적으로 허용되는 염의 제조법은 문헌[Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19]에 보다 충분히 기재되어 있다.
본원에서 사용된 "조성물"이란 용어는 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 산물 뿐만 아니라, 특정 성분을 특정 양으로 배합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 모든 산물을 포괄하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화합물이 사람 피험체에게 투여되는 경우에, 1일 용량은 통상적으로 처방 의사에 의해 결정될 것이며, 이때 1일 용량은 일반적으로 개개 환자의 연령, 체중, 성별 및 반응 뿐만 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
사용된 Maxi-K 채널 차단제는 치료학적 유효량으로 정맥내, 피하, 국소, 경피, 비경구로, 또는 당업계에 공지된 기타 모든 방법에 의해 투여될 수 있다.
안과용 약제학적 조성물은 바람직하게는 용액제, 현탁액제, 연고제, 크림제, 또는 고형 삽입물의 형태로 눈에 국소 투여하기에 적합하도록 제조된다. 본 발명의 안과용 제형은 0.01 ppm 내지 1%, 특히 0.1 ppm 내지 1%의 약제를 함유할 수 있다. 안압을 감소시키고, 녹내장을 치료하고, 혈류 속도 또는 산소 분압을 증가시키는데 효과적이라면, 보다 많은 용량, 예를 들면 약 10% 또는 보다 적은 용량이 사용될 수 있다. 단일 투여의 경우에, 0.01 내지 5000 ng, 바람직하게는 0.1 내지 500 ng, 특히 1 내지 100 ng의 화합물이 사람의 눈에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제제는 편의상 비-독성의 약제학적 유기 담체, 또는 비-독성의 약제학적 무기 담체와 혼합될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 전형적인 예로는 물, 물과 수-혼화성 용매, 예를 들면 저급 알칸올 또는 아르알칸올과의 혼합물, 식물성 기름, 폴리알킬렌 글리콜, 석유-기제된 젤리, 에틸 셀룰로스, 에틸 올레에이트, 카복시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필 미리스테이트 및 기타 통상적으로 사용되는 허용되는 담체가 있다. 또한, 약제학적 제제는 비-독성의 보조 물질, 예를 들면 유화제, 보존제, 습윱제, 보형제 등, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400 및 600, 카보왁스 1,000, 1,500, 4,000, 6,000 및 10,000, 항세균 성분(예: 4급 암모늄 화합물), 냉 멸균 특성을 가지는 것으로 공지된 사용시 유해하지 않은 페닐수은염, 티메로살, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알콜올, 페닐 에탄올, 완충 성분(예: 붕산나트륨, 아세트산나트륨 및 글루코네이트 완충제), 및 기타 통상적 성분(예: 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미틸레이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 모노티오글리세롤, 티오소르비톨, 에틸렌디아민 테트라아세트산 등을 함유할 수 있다. 추가적으로, 적합한 안과용 비히클, 예를 들면 통상적 완충제 비히클 시스템, 등장성 붕산 비히클, 등장성 염화나트륨 비히클, 등장성 붕산나트륨 비히클 등이 본 발명의 목적을 위하여 담체 매질로서 사용될 수 있다. 또한, 약제학적 제제는 미세입자 제형 형태일 수 있다. 또한, 약제학적 제제는 고형 삽입물의 형태일 수 있다. 예를 들면, 환자는 고형의 수용성 중합체를 약물의 담체로서 사용할 수 있다. 삽입물을 형성하는데 사용된 중합체는 임의의 수용성 비-독성 중합체, 예를 들면, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, (하이드록시저급알킬 셀룰로스), 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 아크릴레이트, 예컨대 폴리아크릴산 염, 에틸아크릴레이트, 폴리아크릴아미드; 천연 산물, 예컨대 젤라틴, 알기네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야, 콘드루스, 아가, 아카시아; 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트, 하이드록시메틸 전분 에테르, 하이드록시프로필 전분 뿐만 아니라, 기타 합성 유도체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비밀 피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 중화된 카보폴 및 크산탄 검, 젤란 검, 및 상기 중합체의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 제형을 투여하기에 적합한 피험체에는 영장류, 사람 및 기타 동물, 특히 사람 및 사육 동물, 예를 들면 고양이 및 개가 포함된다.
약제학적 제제는 비-독성의 보조 물질, 예를 들면 사용시 유해하지 않은 항세균 성분, 예컨대 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질도데시늄 브로마이드, 벤질 알코올 또는 페닐에탄올; 완충 성분, 예컨대 염화나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 글루코네이트 완충제; 및 기타 통상적 성분, 예컨대 소르비탄 모노라울레이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미틸레이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산 등을 함유할 수 있다.
안과용 용액제 또는 현탁액제는 눈에서 허용되는 IOP 수준을 유지하는데 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 포유동물 눈에는 하루에 약 1회 또는 2회 투여하는 것이 고려된다.
눈에 국소 투여하는 경우에, 본 발명의 신규한 제형은 용액제, 겔제, 연고제, 현탁액제 또는 고형 삽입물의 형태를 취할 수 있으며, 단위 용량이 당해 활성 성분의 치료학적 유효량 또는 병행 치료의 경우에 이의 몇 배량을 포함하도록 제형화될 수 있다.
예로서 제공된 아래의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
실시예에서 사용된 용어의 정의는 다음과 같다:
SM - 출발 물질,
DMSO - 디메틸 설폭시드,
TLC - 박층 크로마토그래피,
SGC - 실리카 겔 크로마토그래피,
PhMgBr - 페닐마그네슘브로마이드,
h = hr = 시간,
THF - 테트라하이드로푸란,
DMF - 디메틸포름아미드,
min - 분,
LC/MS - 액체 크로마토그래피/질량 분석,
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피,
PyBOP - 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸 아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트,
equiv = eq = 당량,
NBS - N-브로모석신아미드, 및
AIBN - 2,2'-아조비스이소부티로니트릴.
본 발명의 화합물은, 경우에 따라 반응식 1에 따라 변형될 수 있다. 실시예 1 내지 3은 또한 반응식 1에 따라 제조된다.
반응식 1에서, 니트로아니솔을 NBS, AIBN 및 벤조일 퍼옥사이드를 사용하여 브롬화시킨다. 브로모니트로아니솔을 시안화칼륨으로 처리하면, 시아노니트로아니솔이 수득된다. 니트로 그룹의 아민으로의 전환은 수소화에 의해 이루어진다. 이어서, 아민을 아질산나트륨 및 HCl로 처리하면, 인다졸 환이 수득된다. 이러한 반응에서, 디아조늄이 아닐린 잔기의 니트로소화에 의해 생성되자 마자, 이를 산성 벤질 시아니드에 의해 분자내로 포획한다. 생성된 유도체의 토토머화에 의해 인다졸 핵이 생성된다. 니트릴을 그린냐르(Gringard)로 처리한 후, 생성된 이미노-마그네슘 착물을 가수분해시키면, 목적하는 알킬/아릴 케톤이 생성된다.
제조 실시예 1
500 mL의 플라스크 속에 336 mmole (13.44g; 60%)의 NaH를 충전시켰다. 아르곤하에, 150 mL의 DMSO를 첨가한 후, 32 mL의 에틸 시아노아세테이트(2.2 당량; 352 mmloe)을 5℃에서 적가하였다. 모두 첨가한 후, 반응물을 1 시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 30 g의 출발 니트로 벤젠 유도체를 분말로서 첨가하였다(160 mmole). 당해 반응 혼합물을 밀폐된 계내에서 8 시간 동안 90℃로 가열하였다. 산성화 및 표준 후처리에 의해 조악한 오일 잔사가 생성되면, 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 39 g의 목적하는 결정성 생성물을 수득하고, 이를 아래와 같이 탈카복실화시켜 벤질 니트릴을 수득하였다. 상기에서 수득된 38 g의 SM을 400 mL의 1N 탄산나트륨 중에 용해시켰다. 균질한 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100 mL X 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 잔사를 SGC하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR CDCL3: 7.72 (1H, d, J = 3 Hz); 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7,25 (1H, dd, J = 3 및 8.5 Hz); 4.17 (2H, s); 3.94 (3H, s). LCMS [M+H] = 193.
제조 실시예 2
10g의 벤질니트릴 유도체를 THF 20 mL 중에 용해시킨 후, 50 mL의 메탄올로 희석시켰다. 반응 혼합물을 압력 튜브 속에 넣고, Pd-C (10% wt/ 10 mole %)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 psi에서 수소화시켰다. NO2 그룹의 환원에 필요한 양의 수소를 소모시킨 후, 반응을 종료시켰다. TLC 분석은 반점(spot) 전환에 대한 반점을 나타낸다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 고체로 농축시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 조 아닐린 유도체 (52 mmole)을 2N HCl (150 mL) 중에 용해/현탁시키고, 5℃로 냉각시킨 다음에, 10 mL의 물 중의 5.4g의 아질산나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 점차 실온으로 가온하면서, 1 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 SM의 완전한 소모 및 새로운 반점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL X 4)로 추출하고; 유기상을 수집하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 SGC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS [M+H] = 174
제조 실시예 3
4.15 g의 인다졸을 칭량하고, 물을 2 톨루엔 (100 ml) 세척물로 공비시키고, 회전 증발기로 톨루엔 공비물을 제거하였다. 고 진공하에서 철저히 건조시키고, 아르곤 퍼징(purging)을 수행하였다. 아르곤하에서 40 ml 무수 THF 및 92 ml 무수 에테르 중에 용해시켰다. 빙수 욕에서 5℃로 냉각시켰다. 3 당량의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중의 6 ml의 2M 용액 )을 충전시키고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 조심스럽게 1N HCl (240 ml)을 충전시키고, 1 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터하였다. EtOAc로 추출하고, 회전증발시키고, 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS [M+H] = 219
제조 실시예 4
단계 A:
400 mL의 에틸렌 글리콜 중의 100 g의 2-플루오로-4-메톡시-아세토페논을 실온에서 하이드라진 (0.624 mol, 20 g)과 함께 4 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 48시간 동안 150℃로 가열하였다. TLC 분석은 완료된 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 염수로 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 고체를 수득하였다. 헥산/디클로로메탄으로 부터 재결정화하여, 6-메톡시-3-메틸-1H-인다졸을 수득하였다.
1H NMR (CDCL3): 7.5 (1H, d, 7.5 Hz); 6.8 (2H, m); 3.8 (3H, s); 2.55 (3H, s)
LCMS [M+H] = 163
78g의 6-메톡시-3-메틸-1H-인다졸을, 1.1 당량의 트리-에틸 아민을 함유하는 1L의 MeCN 중에 용해시키고, 0.2 당량의 DMAP를 -5℃로 냉각시킨 다음에, 200 mL의 MeCN 중의 Boc2O (1.1 당량)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 반응물을 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 EtOAc와 염수 사이에 분배시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 짧은 SGC에 적용하여, 헥산 중의 15% EtOAc로 용출시켰다. 증발시켜 Boc-보호된 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCL3): 7.6 (1H, bs); 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.85 (1H, dd); 3.8 (3H, s); 2.5 (3H, s); 1.7 (9H, s)
LCMS [M+H] = 263
100 g의 BOC-보호된 인다졸을 600 mL의 CCl4 중에 용해시킨 다음에, 1.1 당량의 NBS 및 0.2 당량의 Bz2O을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 진공-퍼징하고, 태양등으로 부터의 빛의 존재하에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 SG의 패드로 여과하고, 농축시켰다. 잔류 오일을 짧은 SGC로 정제하였다. 모노-브로마이드 및 디-브로마이드의 혼합 분획을 수득하였다.
모노-브로마이드: 1H NMR (CDCL3): 7.7 (1H, d, 7.5 Hz); 7.6 (1H, bs); 6.95 (1H, dd); 4.7 (2H, s); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s);
디-브로마이드: 1H NMR (CDCL3): 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.6 (1H, bs); 7.0 (1H,dd); 6.85 (1H, s); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s);
아세트산 중의 디브로마이드 (23.2g)이 용액에, 아세트산나트륨 (22.5g)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 오일 욕속에 넣고, 반응이 완료될 때까지, 2시간 동안 환류시켰다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 얼음/물을 부어서, 목적하는 화합물을 회색성 흰색 고체로서 수득하였다. 당해 고체를 여과에 의해 분리하고, 질소 대기하에서 건조시켰다.
1H NMR (CDCl3) : d 10.23 (1H, s); 8.19 (1H, d); 7.02 (1H, dd); 6.96 (1H, d); 3.90 (3H, s).
단계 B:
단계 A로 부터의 중간체에 트리에틸 오르토포르메이트 (40ml)를 첨가하고, 2 시간 동안 130℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축 건조시키며, 목적하는 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO) : d 10.08 (1H, s); 7.98 (1H, d); 7.25 (1H, d); 7.02 (1H, dd); 6.81 (1H, s); 3.82 (3H, s); 3.52 (4H, q); 1.11 (6H, t).
제조 실시예 5
THF (15 mL) 중에 용해된, 제조 실시예 2로 부터의 중간체 (1.00 g, 5.75 mmol)의 용액에, 사이클로펜틸 마그네슘 브로마이드 (6.32 mL, 12.65 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에까 가온시키고, 완료시 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 SiO2 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 580 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 1.702 (2 H, m), 1.803 (2 H, m), 2.005 (4 H, m), 3.904 (3 H, s), 4.070 (1 H, m), 6.915 (1 H, s), 7.010 (1 H, d), 8.272 (1 H, d).
제조 실시예 6
목적하는 화합물을, 사이클로헥실 마그네슘 브로마이드를 사이클로펜틸 마그네슘 대신 사용하는 점을 제외하고는, 제조 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 1.327 (1 H, m), 1.479 (2 H, m), 1.604 (2 H, m), 1.781 (1 H, m), 1.861 (2 H, m), 2.000 (2 H, m), 3.641 (1 H, m), 3.902 (3 H, s), 6.923 (1 H, s), 7.008 (1 H, d), 8.259 (1 H, d).
실시예 1
상기와 같이 수득된 인다졸 (0.60 mmole, 제조 실시예 3으로 부터 수득) 출발 물질을 DMF (3 mL) 중에 용해시킨 다음에, 수소화나트륨 (0.88 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음에, 3급-부틸 브로모 아세테이트 (0.669 mmole)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS 분석은 출발 물질의 완전한 소모와 함께 새로운 생성물 반점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 급냉시켰다. 표준 수성 후처리한 다음에, 조 생성물을 SGC로 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
CDCL 중의 1H NMR: 8.22 (1H, d, J = 9 Hz); 6.97 (1H, dd, J = 2 및 9 Hz); 6.5 (1H, d J = 2 Hz); 5.4 ( 2H, s); 3.94 ( 3H, s); 2.8 (1H, m); 1.38 (9H, s); 1.27 (6H, d, J = 6.5 Hz).
LCMS = [M+H] = 317
실시예 2
1-(3-{[6-(2하이드록시에틸)피리딘-3-일]카보닐}-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)-3,3-디메틸부탄-2-온
단계 A:
톨루엔 중의 2,5-디브로모피리딘 (2.4g)의 용액에, 트리부틸알릴틴 (3.4 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.7g)을 질소 대기하에 첨가하였다. 당해 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 "습윤 에테르" 중에 재-용해시키고, DBU (3ml)를 서서히 첨가하여 탁한 용액을 수득하였다. 당해 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 염화메틸렌/메탄올=1/1 용액 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 반응 혼합물이 청색이 될 때까지, 오존을 통해 발포시켰다. 반응물을 0℃로 가온시키고, 나트륨 보로하이드리드 (0.5g)을 분할하여 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N NaOHaq, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 조 알코올을 수득하였다. 당해 알코올을 실리카 겔(염화메틸렌/ 에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 목적하는 알코올을 수득하였다. 염화메틸렌 중의 알코올 용액에, 이미다졸 (0.4g) 및 TBS-Cl (0.8g)을 0℃에서 첨가하였다. 당해 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1 N HClaq에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (100% 염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 8.61 (1H, d); 7.73 (1H, dd); 7.14 (1H, d); 3.97 (2H, t); 2.96 (2H, t); 0.86 (9H, s); -0.02 (6H, s).
단계 B:
목적하는 화합물을 실시예 5, 단계 5, 6, 7 및 8에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 이 화합물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트=1/3)로 정제하였다.
1H NMR (CHCl3): δ 9.53 (1H, d); 8.54 (1H, dd); 8.35 (1H, d); 7.37 (1H, d); 7.07 (1H, dd); 6.56 (1H, d); 5.45 (2H, s); 4.11 (2H, t); 3.90 (3H, s); 3.18 (2H, t); 1.38 (9H, s).
LC-MS (M+H)=396.2.
아래에 제시된 실시예 3 내지 5는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 인다졸을 알킬화시킴으로써, 제조 실시예 6의 목적하는 화합물을 다소 변형시켜 제조된다. 추가로, 실시예 1 및 4의 동족체는, 제조 실시예 4의 인다졸 또는 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 또 다른 인다졸을 사용하여, 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 3
195 mg의 NaH (헥산으로 세척된 오일 중의 60 % 분산액)에 DMF (10 mL) 및 중간체 3 (597 mg, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1-클로로피나콜론 (3.81 mL, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 20 분 후에, 반응물을 H2O로 급냉시키고, EtOAc로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.361 (9 H, s), 1.683 (2 H, m), 1.788 (2 H, m), 1.974 (4 H, m), 3.872 (3 H, s), 4.029 (1 H, m), 5.372 (2 H, s), 6.514 (1 H, s), 6.986 (1 H, d), 8.267 (1 H, d).
실시예 4
제조 실시예 8을 사용하여, 본 화합물을 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 SiO2 제조식 판 크로마토그래피(preparatory plate chromatography)을 통해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 1.285-1.575 (15 H, m), 1.833 (2 H, d), 1.994 (2 H, d), 3.615 (1 H, m), 3.860 (3 H, s), 5.372 (2 H, s), 6.490 (1 H, s), 6.981 (1 H, d), 8.254 (1 H, d).
실시예 5
디-3급-부틸 4-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일]카보닐}하이드록실 에틸 벤질
단계 1
400 mL의 에틸렌 글리콜 중의 100 g의 플루오로-아세토페논을 실온에서 하이드라진 (0.624 mol, 20 g)과 함께 4 시간 동안 교반한 후, 당해 반응 혼합물을 48 시간 동안 150℃로 가열하였다. TLC 분석은 완료된 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 디클롤메탄과 염수 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 고체로 증발시켰다. 헥산/디클로로메탄으로 부터 재결정화하여, 인다졸을 수득하였다.
1H NMR (CDCL3): 7.5 (1H, d, 7.5 Hz); 6.8 (2H, m); 3.8 (3H, s); 2.55 (3H, s)
LCMS [M+H] = 163
단계 2
78g의 인다졸을, 1.1 당량의 트리-에틸 아민을 함유하는 1L의 MeCN 중에 용해시키고, 0.2 당량의 DMAP를 -5℃로 냉각시킨 다음에, 200 mL의 MeCN 중의 Boc2O (1.1 당량)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 EtOAc와 염수 사이에 분배시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 짧은 SGC에 적용하여, 헥산 중의 15% EtOAc로 용출시켰다. 증발시켜 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCL3): 7.6 (1H, bs); 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.85 (1H, dd); 3.8 (3H, s); 2.5 (3H, s); 1.7 (9H, s)
LCMS [M+H] = 263
단계 3
100 g의 인다졸을 600 mL의 CCl4 중에 용해시킨 다음에, 1.1 당량의 NBS 및 0.2 당량의 Bz2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 진공-퍼징시키고, 태양등으로 부터의 빛의 존재하에서 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 SG의 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔존 오일을 짧은 SGC를 통해 정제하였다. 85 g의 순수한 브로마이드가 수득되었다. 분획을 혼합하여, 디-브로모 유도체를 수득하였다.
모노-브로마이드: 1H NMR (CDCL3): 7.7 (1H, d, 7.5 Hz); 7.6 (1H, bs); 6.95 (1H, dd); 4.7 (2H, s); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s);
디-브로마이드: 1H NMR (CDCL3): 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.6 (1H, bs); 7.0 (1H,dd); 6.85 (1H, s); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s);
단계 4
5 g의 브로마이드를 10 mL의 DMSO 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음에, 2.5 당량의 TMANO (트리메틸아민 N-옥사이드)를 첨가하였다. 반응물을 0.5 시간 동안 교반한 다음에, 표준 후처리 및 SG 패드 여과를 통해 목적하는 생성물 정량적으로 수득하였다. LCMS [M+H] = 277
1H NMR (CDCL3): 10.2 (1H, s); 8.1 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.6 (1H, bs); 7.0 (1H, dd); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s);
단계 5
유리 그릇을 고 진공하에 화염 건조시켰다.
플라스크 내의 순수한 요도-벤질 알코올 유도체 (3.6 g, 10 mmol)에 이소프로필MgCl ( 5 mL, 2M 용액)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 15 mL THF 중의 인다졸 유도체 (1.1g, 4 mmol)를 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는, 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 30 mL 포화 NH4Cl에 부은 다음에, 40 mL 에테르를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르 (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 K2CO3 (2x30 mL), 물 (40 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS [M+H] = 499
단계 6 및 7
20 mL 디클롤메탄 중의 인다졸 용액 (단계 5로 부터의 조 생성물)에 5 g의 셀리트 및 4.3 g의 PCC (MW 215.56, ~2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료하였음을 보여주었다. LCMS [M+H] = 497. 당해 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 10 mL MeOH 중에 용해시키고, 20 mL 2N HCl를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, LCMS 및 TLC 분석은 완료된 반응을 나타내었다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+H] = 283
단계 8
15 mL 아세톤 중의 인다졸 (342 mg, 단계 7로 부터의 조 생성물, ~10 mmol) 용액에 1.5 g의 K2CO3 및 1.5 mL 브로모피나콜론 (Mw179.06, d1.326, 2.0 g, 11mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 염을 여과하여 제거한 후, 용매를 제거하고, 잔사를 HPFC로 정제하여 백색 고체 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCL3) = 8.3 (3H, m); 7.5 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.05 (1H, dd); 7.6 (1H, bs); 5.4 (2H, s); 4.8 (2H, bs); 3.9 (3H, s); 1.38 (9H, s)
LCMS [M+H] = 381
기능 분석
A. Maxi-K 채널
Maxi-K 채널의 억제제의 확인은 아우로라 바이오사이언스(Aurora Biosciences) 기법을 사용하여 이루어질 수 있으며, 이는 TsA-201 세포 내 채널의 α 및 β 아단위 둘 모두의 일시적 형질감염 후 세포 휴지 전위를 고정할 수 있는 발현된 Maxi-K 채널의 능력을 기초로 한다. 억제제의 부재시, 세포는 내부가 EK (-80 mV)에 가까운 음전기인 과분극된 막 전위를 나타내는데, 이는 Maxi-K 채널의 활성의 결과이다. Maxi-K 채널의 차단은 세포 탈분극을 일으킬 것이다. 막 전위의 변화는, 공여체인 코우마린 (CC2DMPE) 및 수용체인 옥사놀 (DiSBAC2(3))의 두 성분을 이용하는 전압-민감성 형광 공명 에너지 전달 (FRET) 염료 쌍에 의해 결정될 수 있다. 옥사놀은 친지성 음이온이고, 막 전위에 따라 막 전반에 분포된다. 정상적 상태하에서, 세포 내부가 외부에 비해 음전기인 경우에, 옥사놀은 막의 외부 첨판에 축적되고, 코우마린의 흥분으로 FRET이 나타날 것이다. 막 탈분극을 일으키는 상태하에서, 옥사놀이 세포 내부로 재분배될 것이며, 이 결과, FRET가 감소된다. 막 탈분극 후, 비율 변화(공여체/수용체)가 증가한다.
TsA-201 세포내 Maxi-K 채널의 일시적 형질감염은, FUGENE6TM을 형질감염 시약으로 사용하여 문헌[Hanner et al. (1998) J. Biol. Chem. 273, 16289-16296]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 형질감염 후 24 시간이 지나, 세포를 Ca2+-Mg2+-부존재 둘베코(Dulbecco) 포스페이트-완충 염수 (D-PBS) 중에 수집하고, 원심분리시키고, 96-웰의 폴리-d-리신 피복된 플레이트 상에 60,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 밤새 항온배양한다. 이어서, 세포를 D-PBS로 1회 세척하고, D-PBS 중 100 ㎕의 4 μM CC2DMPE-0.02% 플루오닉(pluronic)-127를 가한다. 세포를 실온의 암실에서 30분 동안 항온배양한다. 이후, 세포를 D-PBS로 2회 세척하고, 140 NaCl, 0.1 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 20 Hepes-NaOH, pH 7.4, 10 글루코스 (mM) 중의 100 ㎕의 6 μM DiSBAC2(3)를 가한다. 시험 화합물을 상기 용액으로 희석시키고, 동시에 첨가한다. 세포를 실온의 암실에서 30분 동안 항온배양한다.
플레이트를 전압/이온 프로브 판독기 (VIPR) 계기에 넣고, CC2DMPE 및 DiSBAC2(3)의 형광 방출을 10초 동안 기록한다. 이 시점에, 100 ㎕의 고-칼륨 용액 (mM) (140 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 20 Hepes-KOH, pH 7.4, 10 글루코스)를 첨가하고, 상기 두 염료의 형광 방출을 추가로 10초 동안 기록한다. 고-칼륨 용액의 첨가 전에는 CC2DMPE/DiSBAC2(3)의 비가 1이다. 모든 억제제의 부재하에서, 고-칼륨 용액의 첨가 후, 상기 비는 1.65 내지 2.0 범위에서 상이하다. Maxi-K 채널이 공지된 표준 또는 시험 화합물에 의해 완전히 억제되어진 경우에, 상기 비는 1을 유지한다. 따라서, 형광 비의 농도-의존적 변화를 모니터함으로써 Maxi-K 채널 억제제의 활성을 적정하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은, 형광 비의 농도-의존적 억제를 약 1nM 내지 약 20 μM, 보다 바람직하게는 약 10 nM 내지 약 500 nM 범위의 IC50으로 일으킨다는 것이 밝혀졌다.
B. 고-전도도 칼슘-활성화 칼륨 채널에 대한 화합물 효과의 전기생리학적 분석
사람 비-착색된 섬모 상피 세포
사람 비-착색된 섬모 상피 세포 내의 고-전도도 칼슘-활성화 칼륨 (Maxi-K) 채널의 활성을 전기생리학적 방법을 사용하여 측정하였다. Maxi-K 채널을 통하는 전류를 패치 클램프(patch clamp) 기법의 내부-외향 배치(inside-out configuration)에서 기록하였는데, 이때 피펫 용액은 채널의 세포외면과 접하고 욕 용액은 채널의 세포내면과 접하였다. 잘라낸 패치는 1 내지 약 40개의 Maxi-K 채널을 함유하였다. Maxi-K 채널을, 이의 거대 단일 채널 전도도 (250-300 pS), 및 막 전위 및 세포내 칼슘 농도에 대한 채널 개폐의 민감도에 의해 확인하였다. 막 전류를 표준 전기생리학적 기법을 사용하여 기록하였다. 유리 피펫 (Garner 7052)을 Kopf 풀러 (모델 750)을 사용하여 두 개의 스테이지에서 뽑아내고, 염수를 채웠을 때 전극 저항은 1 내지 3 ㏁ 이였다. 막 전류를 EPC9 (HEKA 기기) 또는 Axopatch 1D (Axon 기기) 증폭기를 사용하여 기록하고, 디지탈 전환을 ITC-16 인터페이스 (Instrutech Corp)를 사용하여 수행하였다. 피펫에 다음 성분을 채웠다: 150 KCl, 10 Hepes, 1 MgCl2, 0.01 CaCl2, 3.65 KOH, pH 7.20 (mM). 욕 (세포내) 용액은 동일하였으나, 단 일부 경우에, 칼슘을 제거하고, 1 mM EGTA을 첨가하고, 20 mM KCl을 20 mM KF로 대체하여 칼슘을 제거하여, 채널 개폐의 칼슘 민감도에 대해 시험하였다. 약물을 욕 관류에 의해 세포내면에 적용하였다.
사람 비-착색된 섬모 상피 세포를 문헌[Martin-Vasallo, P., Ghosh, S., 및 Coca-Prados, M., 1989, J. Cell. Physiol. 141, 243-252]에 기재된 바와 같이 조직 배양으로 성장시켰으며, 사용 전에 유리 커버 슬립 위에 플레이팅시켰다. 고 저항 밀봉(>1 Gohm)이 피펫과 세포 표면사이에 형성되었으며, 내부-외향(inside out) 패치를 잘라냈다. 패치 내의 Maxi-K 채널을 이의 개폐 특성에 의해 확인하였다; 채널 개방 가능성이 막 탈분극에 반응하여 증가하였으며, 세포내 칼슘을 증가시켰다. 약리학적 분석에 사용된 패치에서, 세포내 칼슘을 제거하면, 전압-출입 전류가 제거되었다. 채널 개방을 일으키는 전압 단 또는 램프를 탈분극시킨 후에, Maxi-K 전류를 측정하였다.
본 발명의 화합물을 적당한 농도 (0.001 내지 100 μM)로 채널의 세포내면에 적용하였다. 당해 화합물은 채널 개방 가능성을 감소시키고, 이 효과는 실험 챔버로 부터 화합물을 씻어낸 후에 반전되었다. 이러한 상태하에서, 본 발명의 화합물의 Maxi-K 채널 차단에 대한 IC50은 약 0.5 nM 내지 약 10 μM 범위였다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 혼합물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Ry는 H 또는 C1-6알킬이며;
    Rw는 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1-6알킬, -SO2N(R)2, -SO2C1-6알킬, -SO2C6-10아릴, NO2, CN 또는 -C(O)N(R)2이며;
    R2는 수소, C1-10알킬, OH, C2-6알케닐, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nC1-6알콕시, -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nC3-10헤테로사이클릴 또는 -(CH2)nC6-10아릴이고, 이때 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 아릴은 Ra로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;
    R3은 수소, C1-10알킬, -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nC3-10헤테로사이클릴, -(CH2)nCOOR, -(CH2)nC6-10아릴, 니트로, 시아노 또는 할로겐이고, 이때 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 Ra로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알콕시, OH, C1-6알킬, COOR, SOqC1-6알킬, COC1-6알킬, SO3H, -O(CH2)nN(R)2, -O(CH2)nCO2R, -OPO(OH)2, CF3, OCF3 -N(R)2, 니트로, 시아노, C1-6알킬아미노 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, C1-10알킬, -(CH2)nC6-10아릴, -(CH2)nC3-10헤테로사이클릴 또는 -(CH2)nC3-8사이클로알킬이고, 이때 아릴, 헤테로사이클릴 및 알킬은 Ra로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, Ra(들)은 임의의 탄소 원자 또는 N 및 S로 부터 선택된 이종원자에 결합될 수 있고;
    R8은 -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)n3-10헤테로사이클릴, C1-6알콕시 또는 -(CH2)nC5-10헤테로아릴, -(CH2)nC6-10아릴이고, 이때 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 Ra로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    Ra는 F, Cl, Br, I, CF3, N(R)2, NO2, CN, -O-, -COR8, -CONHR8, -CON(R8)2, -O(CH2)nCOOR, -NH(CH2)nOR, -COOR, -OCF3, CF2CH2OR, -NHCOR, -SO2R, -SO2NR2, -SR, (C1-C6알킬)O-, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nC1-6알콕시, (아릴)O-, -(CH2)nOH, (C1-C6알킬)S(O)m-, H2N-C(NH)-, (C1-C6알킬)C(O)-, (C1-C6알킬)OC(O)NH-, -(C1-C6알킬)NRw(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6알킬)O(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6알킬)S(CH2)nC3-10헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6알킬)-C3-10헤테로사이클릴-Rw, -(CH2)n-Z1-C(=Z2)N(R)2, -(C2-6알케닐)NRw(CH2)nC3-10헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6알케닐)O(CH2)nC3-10헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6알케닐)S(CH2)nC3-10헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6알케닐)-C3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6알케닐)-Z1-C(=Z2)N(R)2, -(CH2)nSO2R, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nPO(OR)2, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, C3-10헤테로사이클릴, C2-6알케닐 및 C1-C10알킬이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 헤테로사이클릴 및 아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, (CH2)nOH, CN, NO2, CON(R)2 및 COOR로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 NRw, O, CH2, 또는 S이고;
    m은 0 내지 3이고;
    n은 0 내지 3이고;
    q는 0 내지 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R6이 C1-10알킬 또는 (CH2)nC3-8사이클로알킬이고, Ry가 C1-6 알킬이고, 이때 알킬이 Ra의 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 C1-10알킬 또는 (CH2)nC3-8사이클로알킬이고, R3이 C1-10알킬 또는 (CH2)nC3-10헤테로사이클릴이고, 이때 헤테로사이클릴 및 알킬이 Ra의 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 화합물.
  4. 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 혼합물.
    표 1
  5. 치료학적 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 고안압증 또는 녹내장을 치료하는 방법.
  6. 약제학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 혼합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 황반 부종 및 황반 변성을 치료하고, 망막 및 시신경두 혈액 속도를 증가시키고, 망막 및 시신경 산소 분압을 증가시키는 방법.
  7. 약제학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 혼합물을 투여함을 포함하여, 칼륨 채널을 함유하는 포유동물 세포의 재분극 또는 과분극을 방지하거나, 치료를 필요로 하는 환자에게서 알츠하이머 질환, 우울증, 인지 장애 및/또는 부정맥 질환을 치료하는 방법.
  8. 약제학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 혼합물을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 당뇨병을 치료하는 방법.
  9. 제1항의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 국소 제형으로서 적용되고, 당해 국소 제형이 용액제 또는 현탁액제로서 투여되고, 임의로 크산탄 검 또는 젤라틴 검을 함유하는 조성물.
  11. 제9항에 있어서, β-아드레날린성 차단제, 부교감신경흥분제, 교감신경흥분제, 탄산탈수소효소 억제제, EP4 효능제, 프로스타글란딘 또는 이의 유도체, 혈압강하성 지질, 신경보호제, 및/또는 5-HT2 수용체의 효능제로 이루어진 그룹에 속하는 활성 성분이 임의로 첨가된 조성물.
  12. 제11항에 있어서, β-아드레날린성 차단제가 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카테올롤 또는 레보부놀롤이고; 부교감신경흥분제가 필로카르핀이고; 교감신경흥분제가 에피네프린, 브리모니딘, 요피딘, 클로니딘 또는 파라-아미노클로니딘이고; 탄산탈수소효소 억제제가 도르졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 또는 브린졸아미드이고; 프로스타글란딘이 라타노프로스트, 트라바프로스트, 우노프로스톤, 레스큘라(rescula) 또는 S1033이고; 혈압강하성 지질이 루미간이고; 신경보호제가 엘리프로딜, R-엘리프로딜 또는 메만틴이고; 5-HT2 수용체의 효능제가 1-(2-아미노프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-6-올 푸마레이트 또는 2-(3-클로로-6-메톡시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민인 조성물.
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