JP2006508190A - 高眼圧治療用眼科組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、強力なカリウムチャネル遮断薬インダゾール誘導体、または緑内障および患者の目の眼内圧上昇を導く他の状態を治療するためのこれらの調合物に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトの目に神経保護作用をもたらすためのこうした化合物を使用にも関する。

Description

緑内障は、眼内圧が高すぎて目が正常に機能できない目の変性疾患である。結果として、視神経乳頭に障害が発生し、回復不能な視覚機能の欠損が生じる。治療しなければ、緑内障は、最終的には失明につながることもある。高眼圧症（すなわち、視神経乳頭の損傷または特徴的な緑内障性視野欠損を伴わない眼内圧上昇状態）は単に緑内障の発症の早期を表すにすぎないと、大多数の眼科医が現在考えている。

緑内障および眼内圧上昇を治療するための治療法は幾つかあるが、これらの薬剤の有効度および副作用のプロフィールは、理想的ではない。最近、カリウムチャネル遮断薬が、
目の眼内圧を低下させ、そのため高眼圧およびそれに関連した眼部変性状態の治療へのアプローチをさらにもう一つ提供することが、判明した。カリウムチャネルを遮断することにより、体液の分泌を減少させることができ、また状況によっては、平滑筋収縮を増大させることができ、ＩＯＰの低下が期待され、目の神経保護作用を生じることができる（米国特許第５，５７３，７５８号および同第５，９２５，３４２号；Ｍｏｏｒｅ，ら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ ３８，１９９７；国際公開公報第８９／１０７５７号、同第９４／２８９００号および同第９６／３３７１９号参照）。

（発明の要約）
本発明は、緑内障および患者の目の眼内圧上昇に関連する他の状態の治療における、強力なカリウムチャネル遮断薬またはその調合物の使用に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトの目に神経保護作用をもたらすためのこうした化合物の使用にも関する。さらに詳細には、本発明は、下記構造式Ｉ：

［式中、
Ｒは、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｘは、−（ＣＨＲ_７）_ｐ−、または−（ＣＨＲ_７）_ｐＣＯ−を表し；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−、ＣＨ_２、または−ＣＨ（ＯＲ）−を表し；
Ｑは、ＣＲｙを表し；
Ｒｙは、Ｈ、またはＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ_ｗは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_６〜１０アリール、ＮＯ_２、ＣＮまたは−ＣＯＮ（Ｒ）_２を表し；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール（前記アルキル、へテロシクリルまたはアリールは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_８、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ_８）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ_８）ＣＯ_２Ｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ_８）ＣＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ（Ｒ_８）、アリール、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）_２ＣＯ_２Ｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ_８、ニトロ、シアノまたはハロゲン（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；または
Ｒ_２およびＲ_３は、介在するＱと一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲ^ａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている３〜１０員単環式もしくは複素環式炭素環を形成しており；または
Ｒ_２およびＲ_３は、介在するＱと一緒に、ＯＲを表し；
Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ_ｑＣ_１−６アルキル、ＣＯＣ_１−６アルキル、ＳＯ_３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｎ（Ｒ）_２、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノまたはハロゲンを表し；
Ｒ_６は、水素_１−１０アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｎ（（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル、−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル、Ｎ（（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル）_２、（Ｃ_６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ_２Ｒ（前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し、この場合、Ｒ^ａ（複数を含む）は、いずれの炭素原子に、またはＮおよびＳから選択されるいずれのヘテロ原子に結合していてもよく；
Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルＳＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１〜６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜８シクロアルキルを表し；または
Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲ^ａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ）_２を表し、
Ｒ_８は、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルコキシまたは−（ＣＨ_２）_ｎＣ_５〜１０ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_６〜１０アリール（前記へテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｏ−、−ＣＯＲ_８、−ＣＯＮＨＲ_８、−ＣＯＮ（Ｒ_８）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＳＲ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＮＲ_ｗ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ^１−Ｃ（＝Ｚ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ_２−６アルケニル）ＮＲ_ｗ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_２−６アルケニル）−Ｃ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_２−６アルケニル）−Ｚ^１−Ｃ（＝Ｚ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＰＯ（ＯＲ）_２、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_１−Ｃ_１０アルキル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＮ（Ｒ）_２およびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、ＮＲ_ｗ、Ｏ、ＣＨ_２またはＳを表し；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；および
ｑは、０〜２である。］
を有する新規イミダゾール化合物を使用する緑内障および／または高眼圧（眼内圧上昇）の治療に関する。

本発明のこのおよび他の局面は、全体として本発明を閲覧することにより、充分に理解されよう。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの新規カリウムチャネル遮断薬に関する。上記式Ｉのカリウムチャネル遮断薬および医薬適合性の担体を含有する組成物を投与すること、好ましくは局所または眼房内投与することにより、上昇した眼内圧を低下させる方法または緑内障を治療する方法にも関する。

本発明の一つの実施態様は、ｐが１〜３である時、実現される。

本発明のもう一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎであり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。本発明の一つの副次的実施態様は、ｎが、０である時、実現される。

本発明のもう一つの実施態様は、Ｙが、ＣＨ（ＯＲ）であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。

もう一つの実施態様において、Ｒ_ｗは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２から選択され、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。

もう一つの実施態様において、Ｘは、−（ＣＨＲ_７）_ｐ−であり、ｐは、１〜３であり、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。

もう一つの実施態様において、Ｘは、−（ＣＨＲ_７）_ｐＣＯ−であり、ｐは、１〜３であり、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。

本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｒ_６が、Ｃ_１〜１０アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６〜１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜１０ヘテロシクリル、ＮＲ_ｃＲ_ｄまたは（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜８シクロアルキル（前記アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されており、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである）である時、実現される。

本発明のなおもう一つの実施は、Ｒ_６が、Ｃ_１〜１０アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６〜１０アリールまたは（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜１０ヘテロシクリル（前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されており、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである）である時、実現される。

本発明のなおもう一つの実施態様は、Ｒ_７が、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、他のすべての可変項が、当初記載されているとおりである時、実現される。

本発明のなおもう一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎであり、ｎが、０である時、実現される。

本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎであり、Ｒ_２が、Ｃ_１〜１０アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＯＲであり、Ｒ_３が、Ｃ_１〜１０アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜１０ヘテロシクリルであり、Ｘが、−（ＣＨＲ_７）_ｐＣＯ−であり、およびｐが、１〜３である（この場合、前記へテロシクリルおよびアルキルは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている。）時、実現される。本発明の一つの副次的実施態様は、ｎが０である時、実現される。

本発明のもう一つの実施態様は、Ｒ^ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｏ−、−ＣＯＮＨＲ_８、−ＣＯＮ（Ｒ_８）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ_３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＳＲ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＮＲ_ｗ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ^１−Ｃ（＝Ｚ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ_２−６アルケニル）ＮＲ_ｗ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_２−６アルケニル−Ｚ^１−Ｃ（＝Ｚ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＰＯ（ＯＲ）_２、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_１−Ｃ_１０アルケニル（前記アルキルおよびアルケニルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣＯＯＲから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）から選択される時、実現される。

本発明において用いることができる化合物の例は、下記表１および２にあるものまたはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物である：

特に別様に記載されていない限り、下で定義する用語を用い、本発明を本明細書にて詳細に説明する。

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして発生することがあり、また光学異性体を含むすべての可能な異性体が、本発明に包含される（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）、特に１１１９〜１１９０頁参照）。

いずれかの可変項（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ^１、Ｒ^６など）が、いずれかの成分において一度以上出現する時、各出現時のこの定義は、その他すべての出現時の定義と無関係である。また、置換基／または可変項の組合せは、こうした組み合わせが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許される。

Ｒ^ａが、−Ｏ−であり、炭素に結合している時、それをカルボニル基と呼び、これが、窒素原子（例えば、ピリジル基上の窒素原子）または硫黄原子に結合している時、それをそれぞれＮ−オキシドおよびスルホニルオキシドと呼ぶ。

用語「アルキル」は、別様に定義されていない限り、炭素原子１から１０個を含有するラジカル由来の一価アルカン（炭化水素）を指す。これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、または環状であってもよい。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。アルキル基がアルキル基で置換されていると言われる時、これは、「分枝鎖アルキル基」と同義で用いられている。

シクロアルキルは、別様に定義されていない限り、炭素原子３から１５個を含有するアルキルの一種であり、炭素原子間の交互または共鳴二重結合を有さない。融合している環を１から４個含有していることもある。こうしたシクロアルキル要素の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。

アルケニルは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルである。

アルコキシは、酸素架橋により結合されている、指示された炭素原子数のアルキル基であって、本明細書に記載されているように場合によっては置換されているアルキル基を指す。前記の基は、直鎖または分枝鎖いずれかの構造の指定長の基であり、炭素原子２個以上の長さの場合には、二重結合または三重結合を含むことがある。こうしたアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。

ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を指す。

アリールは、芳香族環、例えばフェニル、置換フェニルなど、ならびに融合している環、例えばナフチル、フェナントレニルなどを指す。従って、アリール基は、少なくとも６個の原子を有する環を少なくとも１個含有し、こうした環は５個以下存在し、これらの中に２２個の原子が含まれ、また隣接する炭素原子間または適するヘテロ原子間には交互（共鳴）二重結合が存在する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントレニル、アントリルまたはアセナフチルおよびフェナントレニル、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。アリール基は、同様に、定義されているとおり置換されていてもよい。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、飽和されているか、不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子からなる安定な３〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式複素環を表し、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合している二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造を作るあらゆるヘテロ原子または炭素原子での結合が可能である。融合複素環構造は、炭素環を含むことができ、一つだけは複素環を含む必要がある。用語「複素環」または「複素環の」は、ヘテロアリール部分を包含する。こうした複素環要素の例には、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルが挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、複素環は、２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。

用語「ヘテロ原子」は、独立して選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一個のヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮを含有する環原子数５もしくは６の単環式芳香族炭化水素基または原子数８から１０の二環式芳香族基であって、炭素または窒素原子が、結合点であり、さらなる炭素原子１または２個が、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、さらなる炭素原子１から３個が、窒素へテロ原子により場合によっては置換されている基を指し、前記アリール基は、本明細書に記載されているように場合によっては置換されている。こうした複素環要素の例には、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。追加の窒素原子が、最初の窒素および酸素または硫黄とともに存在してもよい（例えば、チアジアゾールを生じる）。

本発明は、その必要がある患者に、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールなどのβ−アドレナリン遮断薬；エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、ｐ−アミノクロニジンなどの副交感神経作動模倣薬；ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬；ＥＰ４作動薬（国際公開公報第０２／２４６４７号、同第０２／４２２６８号、欧州特許第１１１４８１６号、国際公開公報第０１／４６１４０号、および同第０１／７２２６８号に記載されているものなど）；ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号、同第５，２９６，５０４号、同第５，４２２，３６８号、および同第５，１５１，４４４号に記載の化合物）などのプロスタグランジン；ルミガンおよび米国特許第５，３５２，７０８号に記載されている化合物などの血圧降下性脂質；米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護物質、メマンチンを含む、特に、国際公開公報第９４／１３２７５号に記載されているようなエリプロジルおよびＲ−エリプロジル；またはＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載されているような５−ＨＴ２受容体作動薬、特に、フマル酸１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンと併用で式Ｉの化合物の一つを投与することにより、高眼圧または緑内障を治療する組成物および方法にも関する。血圧降下性脂質（その基本プロスタグランジン構造のα鎖結合のカルボン酸基が、電気化学的に中性の置換基で置換されている）の一例は、そのカルボン酸基が、ＯＣＨ_３などのＣ_１〜６アルコキシ基で置換されているもの（ＰＧＦ_２ａ１−ＯＣＨ_３）、またはヒドロキシ基で置換されているもの（ＰＧＦ_２ａ１−ＯＨ）である。

好ましいカリウムチャネル遮断薬は、カルシウム活性化カリウムチャネル遮断薬である。さらに好ましいカリウムチャネル遮断薬は、高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネル遮断薬である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、ニューロン組織、平滑筋組織および上皮組織において優性である、ならびに膜電位および細胞内Ｃａ^２＋に依存するイオンチャネルの一ファミリーである。

本発明は、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、遮断されると、正味の溶質およびＨ_２Ｏの流出を抑制することにより眼房水の生産を抑制し、従ってＩＯＰを低下させるという発見に基づくものである。この発見は、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬が、黄斑浮腫および黄斑変性などの他の眼科的機能不全の治療に有効であることを示唆している。ＩＯＰの低下が網膜および視神経への血流を促進することは、公知である。従って、本発明の化合物は、黄斑浮腫および／または黄斑変性の治療に有用である。

ＩＯＰを低下させるＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、神経保護作用の提供に有用であると考えられる。ＩＯＰを低下させることにより網膜および視神経乳頭の血流速度の上昇ならびに網膜および視神経の酸素の増加に有用であると考えられ、これらが組み合わさると視神経の健康に有益である。結果として、本発明は、さらに、網膜および視神経乳頭の血流速度の上昇、網膜および視神経の酸素張力の増加ならびに神経保護作用の提供またはそれらの組合せのための方法に関する。

多数の市販薬が、カリウムチャネル拮抗薬として機能する。これらの中で最も重要なものには、化合物ギルブリド（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）およびトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）が挙げられる。これらのカリウムチャネル拮抗薬は、抗糖尿病薬として有用である。本発明の化合物をこれらの化合物の一つ以上と併用して、糖尿病を治療することができる。

カリウムチャネル拮抗薬は、人間では、クラス３抗不整脈剤としても、また急性梗塞の治療にも利用されている。アパミン（Ａｐａｍｉｎ）、イベリオトキシン（Ｉｂｅｒｉｏｔｏｘｉｎ）、カリブドトキシン（Ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）、ノキシウストキシン（Ｎｏｘｉｕｓｔｏｘｉｎ）、カリオトキシン（Ｋａｌｉｏｔｏｘｉｎ）、デントロトキシン類（Ｄｅｎｄｒｏｔｏｘｉｎ（ｓ））、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−Ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ；β−ＢＴＸ）を含む多数の自然毒がカリウムチャネルを遮断することが公知である。本発明の化合物をこれらの化合物の一つ以上と併用して、不整脈を治療することができる。

うつ病は、神経伝達物質放出の減少に関係する。現行のうつ病治療には、神経伝達物質取込み遮断薬、および神経伝達物質の寿命を延長するように作用する神経伝達物質分解関与酵素の阻害剤が挙げられる。

アルツハイマー病も神経伝達物質放出減少によって特徴付けられる。抗コリンエステラーゼ薬などのコリン作動性増強薬（例えば、フィゾスチグミン（エゼリン）およびタクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ、テトラヒドロアミノクリジン））；ニューロンの代謝に作用するが他の場所には殆ど作用しない向知性薬（例えば、ピラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、オキシラセタム（Ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ））；およびメシル酸エルゴロイドとニモジピン（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）を含むカルシウムチャンネル遮断薬との混合物などの脳の脈管構造に作用する薬物といった三種類の薬物が、アルツハイマー病の治療のために調査されている。伝えられるところによると、セレジリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ、脳のドーパミンおよびノルエピネフリンを増加させるモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤）は、一部のアルツハイマー病患者において軽度の改善を生じた。アルミニウムキレート剤は、アルツハイマー病がアルミニウム毒に起因すると考えている者に関心を持たれている。行動に影響を及ぼす薬物（神経弛緩薬を含む）および抗不安薬が、用いられている。弱精神安定薬である抗不安薬は、神経弛緩薬より有効性が低い。本発明は、カリウムチャネル拮抗薬として有用である新規化合物に関する。

本発明の範囲内の化合物は、カリウムチャネル拮抗活性を示し、故に、カリウムチャネル機能不全に随伴する疾患に有用である。アルツハイマー病、記憶喪失またはうつ病などの多数の認識障害には、セロトニン、ドーパミンまたはアセチルコリンなどの神経伝達物質の放出増進が有益であり得る。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は、細胞の脱分極を持続させ、従って、これらの活性神経伝達物質の分泌を増進する。

本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療の際、フィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）などの抗コリンエステラーゼ薬、ピラセタム、オキシラセタム、メシル酸エルゴロイドなどの向知性薬、ニモジピンなどの選択的カルシウムチャネル遮断薬、またはセレジリンなどのモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤と併用することができる。本発明の化合物は、不整脈の治療の際、アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン（類）、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）またはそれらの組合せと併用することもできる。さらに、本発明の化合物を、グリブリド、グリピジド、トルブタミドまたはそれらの組合せと併用して、糖尿病を治療することができる。

本明細書の実施例は、特許請求の範囲に記載の本発明を説明するものであり、制限するものではない。特許請求の範囲に記載の各化合物は、カリウムチャネル拮抗薬であり、細胞を脱分極状態で維持して神経伝達物質の最大放出を達成することが望ましい、記載の神経疾患に有用である。本発明において生産される化合物は、安定な公知医薬適合性賦形剤と容易に組合されて、ヒトを含む哺乳動物に投与して有効なカリウムチャネル遮断を達成することができる組成物を生成する。

薬物において使用するための式Ｉの化合物の塩は、医薬適合性の塩である。しかし、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製の際に有用であり得る。本発明の化合物が、酸性である時、適する「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性有機非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^１−ジベンジルエチレンアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テモブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第一、第二および第三アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミン塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。

本発明の化合物が、塩基性である時、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬適合性非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。

上記の医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「製薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に、さらに充分に記載されている。

本明細書で用いられる場合、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物ならびに特定の量で特定の成分を併せることにより直接または間接的に得られるあらゆる生成物を包含するためのものである。

本発明の化合物が、ヒト被験者に投与される時、その日用量は、通常はその処方医により決定され、その用量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答ならびにその患者の症状の重症度によって変わる。

用いられるＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、治療有効量で、静脈内的に、皮下的に、局所的に、経皮的に、非経口的に、または当業者には公知の他のあらゆる方法で投与することができる。

眼科用医薬組成物は、好ましくは、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態で、または固体挿入物として目への局所投与に適応させる。本化合物の眼科調合物は、０．０１ｐｐｍから１％、とりわけ０．１ｐｐｍから１％の薬物を含有する。例えば約１０％といったそれより高い用量、またはそれより低い用量を用いることができるが、但し、その用量が、眼内圧の低下、緑内障の治療、血流速度の上昇または酸素張力の増加に有効であることを条件とする。一回量については、０．００１から５０００ｎｇの間、好ましくは０．１から５００ｎｇ、とりわけ１から１００ｎｇの本化合物をヒトの目に適用することができる。

本化合物を含有する製剤は、非毒性の製剤用担体または非毒性の製剤用無機担体と適便に混合することができる。典型的な医薬適合性担体は、例えば、水、水と水混和製溶媒（低級アルカノールまたはアラルカノールなど）の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー、エチルセルロース、エチルオレエート、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステートおよび他の通常用いられている許容可能な担体である。上記製剤は、乳化剤、保存薬、湿潤剤、増粘剤など（例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００のようなもの）、抗菌成分（第四アンモニウム化合物、低温殺菌特性を有し、使用に際して有害でないフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなど）、緩衝成分（ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝剤など）、および他の通常成分（モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸など）などの非毒性補助物質も含有することができる。加えて、通常のリン酸緩衝ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクルなどを含む適する眼科用ビヒクルを本目的のために担体媒体として用いることができる。上記製剤は、微粒子調合物の形態であることもできる。上記製剤は、固体挿入物の形態であることもできる。例えば、本薬物のための担体として固体水溶性ポリマーを用いることができる。前記挿入物を生成するために用いられるポリマーは、あらゆる水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、などのセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミドなどのアクリレート；ゼラチン、アルジネート、ペクチン、トラガカントゴム、インドゴム、ツノマタ、寒天、アラビアゴムなどの天然産物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン；ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポールおよびキサンタンガム、ジェランガム、および前記ポリマーの混合物などの他の合成誘導体であることができる。

本発明の調合物の投与に適する被験者には、霊長類、ヒトおよび他の動物、特にヒトおよび家庭の動物（ネコおよびイヌなど）が挙げられる。

上記製剤は、使用に際して有害でない抗菌化合物、例えば、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコネート緩衝液などの緩衝成分；ならびにモノオレイン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート。エチレンジアミン四酢酸などの他の通常の成分など非毒性補助物質を含有することができる。

眼科用溶液または懸濁液は、目において許容されるＩＰＯレベルを維持するために必要な頻度で投与することができる。哺乳動物の目への投与は、一日に約一回または二回であろうと考えられる。

眼への局所投与用の本発明の新規調合物は、単位用量が本活性成分の治療有効量または併用療法の場合にはその数倍を含むように調合された、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液または固体挿入物の形態を取ることができる。

例示として与える下記の実施例は、本発明を示すものである。

下記の例の中で用いられる用語の定義は、次のとおりである：
ＳＭ − 出発原料、
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド、
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ − シリカゲルクロマトグラフィー、
ＰｈＭｇＢｒ − 臭化フェニルマグネシウム、
ｈ＝ｈｒ＝時間、
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド、
ｍｉｎ − 分、
ＬＣ／ＭＳ − 液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＨＰＬＣ − 高速液体クロマトグラフィー、
ＰｙＢＯＰ − ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム、
ｅｑｕｉｖ＝ｅｑ＝当量、
ＮＢＳ − Ｎ−ブロモスクシンアミド、および
ＡＩＢＮ − ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル。

本発明の化合物は、適切な場合には修正しつつ、図式１から４に従って、一般には製造することができる。実施例１から３も、図式１および／または２に従って生成される。

図式１および２では、ニトロアニソールを、ＮＢＳ、ＡＩＢＮおよび過酸化ベンゾイルを用いて臭素化する。シアン化カリウムでのそのブロモニトロアニソールの処理によって、シアノニトロアニソールを生じる。そのニトロ基のアミンへの転化を水素化により達成する。その後、そのアミンを亜硝酸ナトリウムおよびＨＣｌで処理して、インダゾール環を生じる。この反応では、そのアニリン部分のニトロ化によってジアゾニウムが生じるとすぐに、それは、その酸性シアン化ベンジルにより分子内に捕捉される。得られた誘導体の互変異性化によって、インダゾール核を得る。グリニャール試薬でのニトリルの処理、得られたイミノ−マグネシウム錯体のその後の加水分解によって、所望のアルキル／アリールケトンを得る。

調製例１

５００ｍＬフラスコに３３６ｍｍｏｌ（１３．４４ｇ；６０％）のＮａＨを充填した。アルゴン下で１５０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、続いて５℃で３２ｍＬのシアノ酢酸エチル（２．２当量；３５２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。すべてを添加した後、反応を１時間かけて室温まで温めた。３０ｇの出発ニトロベンゼン誘導体を粉末として添加した（１６０ｍｍｏｌ）。その反応混合物を９０℃で８時間、密閉系で加熱した。酸化および標準的な処理によって、濁った油性残留物を得、それをシリカゲルカラムで精製して、３９ｇの所望の結晶質生成物を得、それを脱カルボキシル化して、次のとおりベンジルニトリルを得た。上で得られた出発原料の３８ｇを４００ｍＬの１Ｎ炭酸ナトリウムに溶解した。その均質溶液を室温で二日間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。その反応混合物を酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をＳＧＣに付して、所望の生成物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣＬ３：７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７，２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３および８．５Ｈｚ）；４．１７（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９３。

調製例２

１０ｇのベンジルニトリル誘導体を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いて５０ｍＬのメタノールで希釈した。その反応混合物を圧力管に入れ、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％／１０ｍｏｌ％）を添加し、その反応混合物を４０ｐｓｉで水素化した。ＮＯ_２基の還元に必要な量の水素を消費した後、反応を停止させた。ＴＬＣ分析は、スポット・ツー・スポット変換を示した。その反応混合物をセライトにパッドに通して濾過し、固体に濃縮して、次の段階で直接用いた。濁ったアニリン誘導体（５２ｍｍｏｌ）を、５℃に冷却した２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、続いて水１０ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム５．４ｇを添加した。その反応混合物を徐々に室温に温めながら１時間攪拌させた。ＴＬＣ分析は、ＳＭ（出発原料）の完全消費および新しいスポットの生成を示した。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出し、有機相を回収して、乾燥させ、濃縮した。残留物をＳＧＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７４。

調製例３

調製例２から得られたニトリル（１．５ｇ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、アルゴン下、３当量のＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ）を５℃で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。水および１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加により、反応を注意深く停止させた。その停止させた反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体残留物にし、それをトルエンと３回共沸させ、次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。

調製例４

４．１５ｇのインダゾールを計りとり、水をトルエン（１００ｍＬ）と二回共沸させて、洗浄し、回転蒸発によりトルエン共沸混合物を除去した。高真空下で充分に乾燥させ、アルゴンパージを行った。アルゴン下、４０ｍＬの乾燥トルエンおよび９２ｍＬの乾燥エーテルに溶解した。氷水浴内で５℃に冷却した。３当量の塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液６ｍＬ）を充填し、０．５時間、室温で攪拌した。１ＮのＨＣｌ（２４０ｍＬ）を注意深く充填し、１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応をモニターした。ＥｔＯＡｃで抽出し、回転蒸発させて、化合物ｆを生じた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１９。

調製例５

段階Ａ：
４００ｍＬのエチレングリコール中の１００ｇの２−フルオロ−４−メトキシ−アセトフェノンを室温でヒドラジン（０．６２４ｍｏｌ、２０ｇ）とともに４時間攪拌し、その後、その反応混合物を４８時間、１５０℃に加熱した。ＴＬＣ分析は、反応完了を示した。その反応混合物をジクロロメタンとブラインとで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて固体にした。ヘキサン／ジクロロメタンから再結晶させることによって、６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：７．５（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）；６．８（２Ｈ，ｍ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；２．５５（３Ｈ，ｓ）。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６３。

１００ｇのＢＯＣ保護インダゾールを６００ｍＬのＣＣｌ４に溶解し、続いて１．１当量のＮＢＳおよび０．２当量のＢｚ２Ｏを添加した。反応混合物をアルゴンで真空パージし、太陽灯からの光の存在下で５時間還流させた。反応混合物をＳＧのパッドで濾過し、濃縮した。残留油をショートＳＧＣで精製した。一臭化物画分および二臭化物誘導体の混合画分を得た。

一臭化物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：７．７（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）；７．６（１Ｈ，ｂｓ）；６．９５（１Ｈ，ｄｄ）；４．７（２Ｈ，ｓ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；１．７（９Ｈ，ｓ）；
二臭化物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．６（１Ｈ，ｂｓ）；７．０（１Ｈ，ｄｄ）；６．８５（１Ｈ，ｓ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；１．７（９Ｈ，ｓ）。

１１１当量のトリエチルアミン含有する１ＬのＭｅＣＮに、７８ｇの６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールを溶解して、０．２当量のＤＭＡＰを−５℃に冷却し、その後、２００ｍＬのＭｅＣＮ中のＢｏｃ_２Ｏ（１．１当量）をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させて油にし、それをＥｔＯＡｃとブラインとで分配して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をショートＳＧＣにかけ、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離した。蒸発によって、ＢＯＣ保護生成物を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：７．６（１Ｈ，ｂｓ）；７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；２．５（３Ｈ，ｓ）；１．７（９Ｈ，ｓ）。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６３。

酢酸中の二臭化物（２３．２ｇ）の溶液に酢酸ナトリウム（２２．５ｇ）を添加した。その混合物を油浴内に置き、反応が完了するまで２、３時間還流させた。その混合物を室温に冷却し、その後、氷／水に注入して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。その固体を濾過によって単離し、窒素雰囲気で乾燥させた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１０．２３（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｄｄ）；６．９６（１Ｈ，ｄ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）。

段階Ｂ：
段階Ａからの中間体にオルトギ酸トリエチル（４０ｍＬ）を添加し、２、３時間、１３０℃に加熱した。得られた混合物を濃縮乾固して、表題化合物を褐色の固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．０８（１Ｈ，ｓ）；７．９８（１Ｈ，ｄ）；７．２５（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｄｄ）；６．８１（１Ｈ，ｓ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．５２（４Ｈ，ｑ）；１．１１（６Ｈ，ｔ）。

調製例６

ＤＭＦに懸濁させた油非含有ＮａＨ（１２０ｍｇ、鉱物油中６０％のＮａＨをヘキサンで３回洗浄したもの）に室温で調製例２からの中間体（３４６ｍｇ）を添加した。泡立ちが静まった後、その混合物を室温で３０分間攪拌し、ＭＯＭ−Ｃｌ（０．２３ｍＬ）を添加した。反応が完了した後、その混合物を氷／水に注入して、固体として化合物を得た。その粗製材料をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、表題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．７２（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄｄ）；６．９９（１Ｈ，ｄ）；５．７２（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；３．３６（３Ｈ，ｓ）。

調製例７

ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した調製例２からの中間体（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化シクロペンチルマグネシウム（６．３２ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を放置して周囲温度に温め、完了したら、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止させた。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィーによって精製して、５８０ｍｇの所望の生成物を生じた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０２（２Ｈ，ｍ），１．８０３（２Ｈ，ｍ），２．００５（４Ｈ，ｍ），３．９０４（３Ｈ，ｓ），４．０７０（１Ｈ，ｍ），６．９１５（１Ｈ，ｓ），７．０１０（１Ｈ，ｄ），８．２７２（１Ｈ，ｄ）。

調製例８

所望の化合物は、調製例７について記載したものと同様の手順によって調製したが、臭化シクロヘキシルマグネシウムを臭化シクロペンチルマグネシウムの代わりに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２７（１Ｈ，ｍ），１．４７９（２Ｈ，ｍ），１．６０４（２Ｈ，ｍ），１．７８１（１Ｈ，ｍ），１．８６１（２Ｈ，ｍ），２．０００（２Ｈ，ｍ），３．６４１（１Ｈ，ｍ），３．９０２（３Ｈ，ｓ），６．９２３（１Ｈ，ｓ），７．００８（１Ｈ，ｄ），８．２５９（１Ｈ，ｄ）。

上記のとおり得たインダゾール（０．５５ｍｍｏｌ、調製例３からのもの）出発原料をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、その後、水素化ナトリウム（０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、１−ブロモ−ピナコロン（０．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、出発原料の完全消費と同時に新しい生成物のスポットの形成を示した。その反応混合物を、水の添加によって反応停止させた。標準的な水性処理、ＳＧＣによる粗製生成物のその後の精製によって、所望の生成物を白色の固体として得た。

１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣＬ３：８．３（３Ｈ，ｍ）；７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５および７．０Ｈｚ）；７．０４（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝２および９Ｈｚ）；６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；５．４（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；１．４（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５１。

上記のとおり得たインダゾール（０．６０ｍｍｏｌ、調製例４からのもの）出発原料をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、その後、水素化ナトリウム（０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、１−ブロモ−ピナコロン（０．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、出発原料の完全消費と同時に新しい生成物のスポットの形成を示した。その反応混合物を、水の添加によって反応停止させた。標準的な水性処理、ＳＧＣによる粗製生成物のその後の精製によって、所望の生成物を白色の固体として得た。

ＣＤＣＬ中の^１Ｈ ＮＭＲ：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および９Ｈｚ）；６．５（１Ｈ，ｄ Ｊ＝２Ｈｚ）；５．４（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；２．８（１Ｈ，ｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）；１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

ＬＣＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］＝３１７。

調製例４からのインダゾール１３３ｍｇをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、その後、水素化ナトリウム（２４．３ｍｇ、６０％油性分散液）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、０．２ｍＬのヨウ化２−エチル−ヘキシルを添加した。その反応混合物をさらに１０時間攪拌させておいた。標準的な水性処理、ＳＧＣによるその後の精製によって、所望の生成物を得た。

１ＨＮＭＲ ＣＤＣＬ３：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および２Ｈｚ）；６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；２．２（１Ｈ，ｍ）；０．８−１．５（１５ｈ，ｍ）。

実施例３の所望の化合物を多少変形し、実施例１において記載したようなインダゾールのアルキル化により、下に示すような実施例４から１５を製造した。加えて、実施例１および４から１５の類似体は、調製例４のインダゾールあるいは本明細書に記載の手順に従って調製した別のインダゾールを用い、類似の手順に従って調製することができる。

段階Ａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−２−クロロピリジン（２．５６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｉＰｒＭｇＢｒを一滴ずつ添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、調製例５（１．７１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍＬ）として添加した。２時間後、反応を１ＮのＮａＯＨで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）中のその粗製生成物の溶液にＭｎＯ_２（２．１７３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応は完了し、それをセライトのパッドに通して濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを一滴ずつ添加した。ＴＬＣ分析が完了を示すまで、その反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．９００（３Ｈ，ｓ），７．０１３（１Ｈ，ｄ），７．０６２（１Ｈ，ｓ），７．６２７（１Ｈ，ｄ），８．６７２（１Ｈ，ｄ），９．３０６（１Ｈ，ｓ）。

段階Ｂ：
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の段階Ａからの中間体（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．３９６ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に１−クロロピナコロン（０．６８１ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、その反応は完了し、Ｈ_２Ｏで反応を停止させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３４４（９Ｈ，ｓ），３．８８８（３Ｈ，ｓ），６．９４７（１Ｈ，ｓ），７．０４３（１Ｈ，ｄ），７．６２５（１Ｈ，ｄ），８．２２１（１Ｈ，ｄ），８．６２４（１Ｈ，ｄ），９．２５７（１Ｈ，ｄ）。

段階Ｃ：
４０．６ｍｇ（１．０３６ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）をヘキサンで３回洗浄し、窒素下で乾燥させた。エチレングリコール（１ｍＬ）をその乾燥ＮａＨに添加し、その反応混合物を２０分間、６０℃で攪拌した。反応混合物に、段階Ｂからの中間体（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（１．５ｍＬ）として添加した。その反応混合物を６０℃で一晩攪拌し続けた。完了したら、ＴＨＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

１．３７６（９Ｈ，ｓ），３．８８９（３Ｈ，ｓ），４．０２１（２Ｈ，ｍ），４．６０８（２Ｈ，ｍ），５．４２９（２Ｈ，ｓ），６．５４３（１Ｈ，ｓ），６．２２３（１Ｈ，ｄ），７．０５４（１Ｈ，ｄ），８．３３６（１Ｈ，ｄ），８．５４１（１Ｈ，ｄ），９．３１０（１Ｈ，ｓ）。

段階Ａ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（７３６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（２．１５６ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、調製例６（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍＬ）として添加した。出発原料は、２時間後に消費され、１ＮのＮａＯＨで反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。トルエン（２０ｍＬ）中のその粗製生成物の溶液にＭｎＯ_２（０．４１４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応は完了し、それをセライトのパッドに通して濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物をＴＨＦに溶解し、４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを一滴ずつ添加した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２．５５３（３Ｈ，ｓ），３．８３２（３Ｈ，ｓ），７．０００（１Ｈ，ｄ），７．０８９（１Ｈ，ｓ），７．４５１（１Ｈ，ｄ），８．１００（１Ｈ，ｄ），８．４３０（ＩＨ，ｄ），９．２２０（１Ｈ，ｓ）。

段階Ｂ：
この化合物は、実施例１６の段階Ｂに記載したとおり製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ），９．５０（１Ｈ，ｓ）。

段階Ｃ：
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の段階Ｂからの中間体（７４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＭＣＰＢＡ（６７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣは、その反応が、１．５時間後に完了していることを示し、その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗製残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重亜硫酸ナトリウム、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。そのＮ−オキシドをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＴＦＡＡを０℃で一滴ずつ添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７３（９Ｈ，ｓ），３．８９８（３Ｈ，ｓ），４．８８２（２Ｈ，ｓ），５．４２８（２Ｈ，ｓ），６．５６４（１Ｈ，ｓ），７．０６６（１Ｈ，ｄ），７．４２９（１Ｈ，ｄ），８．３５２（１Ｈ，ｄ），８．５８１（１Ｈ，ｄ），９．５４１（１Ｈ，ｓ）。

段階Ａ：
エタノール中の２−ピリジン酢酸、５−ブロモ−α，α−ジフルオロ−、エチルエステル（１３．４ｇ；「Ｅｒｏ，Ｈ．；Ｈａｎｅｋｏ，Ｙ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８，９８２」に従って調製したもの）に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）を少しずつ添加した。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、粗製アルコールを生じた。塩化メチレン中のその粗製アルコールに、０℃でイミダゾール（４．１ｇ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（８．３ｇ）を添加した。その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を０．１ＮのＨＣｌ水溶液に注入し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００％塩化メチレン）によって精製して、所望の化合物を無色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．７５（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；４．２０（２Ｈ，ｔ）；０．８２（９Ｈ，ｓ）；０．０２（６Ｈ，ｓ）。

段階Ｂ：
調製例１６の段階Ａについて記載したものと同様の手順により、所望の化合物を調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．３５（１Ｈ，ｄ）；８．６５（１Ｈ，ｄｄ）；８．１４（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．１０（１Ｈ，ｄ）；７．０３（１Ｈ，ｄｄ）；４．０５（２Ｈ，ｔ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）。

ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４．２。

段階Ｃ：
実施例１６の段階Ｂについて記載したものと同様の手順により、所望の化合物を調製した。この化合物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、ヘキサン／酢酸エチルから結晶させた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ_３）：δ９．５３（１Ｈ，ｄ）；８．７１（１Ｈ，ｄｄ）；８．３５（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．０８（１Ｈ，ｄｄ）；６．５７（１Ｈ，ｄ）；５．４４（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｔ）；３．９１（３Ｈ，ｓ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）。

ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．３。

段階Ａ：
トルエン中の２，５−ジブロモピリジン（２．４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、トリブチルアリル錫（３．４ｍＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ）を添加した。その混合物を２、３時間還流させ、減圧下で濃縮した。残留物を「湿性エーテル」に溶解し、ＤＢＵ（３ｍＬ）をゆっくりと添加して、濁った溶液を得た。その混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール＝１／１溶液に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液を、その反応混合物が青色になるまで、オゾンによりバブリングした。反応を０℃に温め、臭化水素酸ナトリウム（０．５ｇ）を少しずつ添加した。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、濁ったアルコールを生じた。そのアルコールをシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、所望のアルコールを得た。塩化メチレン中のアルコールの溶液に、０℃で、イミダゾール（０．４ｇ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（０．８ｇ）を添加した。その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を０．１ＮのＨＣｌ水溶液に注入し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００％塩化メチレン）によって精製して、所望の化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．６１（１Ｈ，ｄ）；７．７３（１Ｈ，ｄｄ）；７．１４（１Ｈ，ｄ）；３．９７（２Ｈ，ｔ）；２．９６（２Ｈ，ｔ）；０．８６（９Ｈ，ｓ）；−０．０２（６Ｈ，ｓ）。

段階Ｂ：
実施例１６の段階ＡおよびＢについて記載したものと同様の手順により、所望の化合物を調製した。この化合物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）によって精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ_３）：δ９．５３（１Ｈ，ｄ）；８．５４（１Ｈ，ｄｄ）；８．３５（１Ｈ，ｄ）；７．３７（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄｄ）；６．５６（１Ｈ，ｄ）；５．４５（２Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｔ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）；３．１８（２Ｈ，ｔ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）。

ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９６．２。

段階Ａ：
ＤＭＦ中のクロロヨードピリジン（１．２ｇ）、ピロリジン（１．２ｍＬ）および炭酸カリウム（２．０ｇ）の溶液を１３０℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、氷／水に注入して、粗製固体材料を得た。ヘキサン／酢酸エチルから表題化合物を結晶させた（０．７３ｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．３０（１Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｄｄ）；６．２３（１Ｈ，ｄ）；３．４３（４Ｈ，ｍ）；２．０３（４Ｈ，ｍ）。

段階Ｂ：
ＴＨＦ中の段階Ａからの中間体（２７４ｍｇ）の溶液に、−７８℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（０．５ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｎ）を添加した。その混合物を２、３時間、室温に温めて、ヨウ化物−マグネシウム交換を完了させ、−７８℃に再び冷却し、この時、調製例５（１１０ｍｇ）をその反応混合物に添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、１ＮのＮａＯＨで反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物を９６％ギ酸に溶解し、１６時間、１００℃に加熱した。室温に冷却後、その混合物を１ＮのＮａＯＨで希釈してｐＨ＝９にした。その混合物をＥｔＯＡｃ、ブラインで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製材料を得た。

段階Ｃ：
表題化合物は、クロロピナコロンをＭＯＭ−Ｃｌの代わりに用い、調製例６に記載したとおり調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．４６（１Ｈ，ｄ）；８．４０（１Ｈ，ｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．００（１Ｈ，ｄｄ）；６．５３（１Ｈ，ｄ）；６．４８（１Ｈ，ｄ）；５．４３（２Ｈ，ｓ）；３．８９（３Ｈ，ｓ）；−３．６３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；２．０８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；１．３７（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２１．４。

段階Ａ：
表題化合物は、実施例２０の段階Ａについて記載したものと同様の手順により調製した。その反応では、塩酸ジメチルアミンおよび炭酸カリウムをピロリジンの代わりに用いた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．６４（１Ｈ，ｄｄ）；６．３７（１Ｈ，ｄ）；３．０８（６Ｈ，ｓ）。

段階Ｂ：
表題化合物は、実施例２０の段階Ａの代わりに実施例２１の段階Ａからの中間体を用いることにより、実施例２０の段階ＢおよびＣについて記載したものと同様の手順により調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．４１（１Ｈ，ｄ）；８．４１（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．０１（１Ｈ，ｄｄ）；６．６０（１Ｈ，ｄ）；６．５３（１Ｈ，ｄ）；５．４２（２Ｈ，ｓ）；３．８９（３Ｈ，ｓ）；３．２４（６Ｈ，ｓ）；１．３７（９Ｈ，ｓ）。

ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．４。

ＴＨＦ中の実施例２１の段階Ａからの中間体の溶液に、−７８℃で塩化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｎ）を添加した。その混合物を２、３時間、室温に温めて、ヨウ化物−マグネシウム交換を完了させ、−７８℃に再び冷却し、この時、調製例６（１１０ｍｇ）をその反応混合物に添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、１ＮのＮａＯＨで反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。シリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１０／１）によって表題化合物を精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．４６（１Ｈ，ｄ）；８．４５（１Ｈ，ｄｄ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．０４（１Ｈ，ｄｄ）；６．９８（１Ｈ，ｄ）；６．６２（１Ｈ，ｄ）；５．７７（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；３．３９（３Ｈ，ｓ）；３．２５（４Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２．２。

段階Ａ：
ＴＨＦ中の２−クロロ−５−ヨードピリジンの溶液に、−７８℃で塩化イソプロピルマグネシウム（０．５ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｎ）を添加した。その混合物を２、３時間、室温に温めて、ヨウ化物−マグネシウム交換を完了させ、−７８℃に再び冷却し、この時、調製例２からの中間体をその反応混合物に添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、１ＮのＮａＯＨで反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。

段階Ｂ：
表題化合物は、クロロピナコロンをＭＯＭ−Ｃｌの代わりに用い、調製例６に記載したとおり調製した。その最終化合物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．４１（１Ｈ，ｄ）；８．５３（１Ｈ，ｄｄ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；７．４９（１Ｈ，ｄｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄｄ）；６．５８（１Ｈ，ｄ）；５．４３（２Ｈ，ｓ）；３．９１（３Ｈ，ｓ）；１．３７（９Ｈ，ｓ）。

ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８６．３。

ＴＨＦ中の実施例２３からの中間体の溶液にナトリウムメトキシド（３当量、メタノール中２５％）を添加した。その混合物を反応が完了するまで還流させ、１ＮのＨＣｌで反応を停止させた。その混合物を酢酸エチル、ブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．３５（１Ｈ，ｄ）；８．５０（１Ｈ，ｄｄ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；７．０４（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；６．５５（１Ｈ，ｄ）；５．４３（２Ｈ，ｓ）；４．０６（３Ｈ，ｓ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）。

ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８６．３。

１９５ｍｇのＮａＨ（ヘキサンで洗浄した油中の６０％分散液）にＤＭＦ（１０ｍＬ）および調製例７（５９７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、１−クロロピナコロン（３．８１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、Ｈ_２Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して生じた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６１（９Ｈ，ｓ），１．６８３（２Ｈ，ｍ），１．７８８（２Ｈ，ｍ），１．９７４（４Ｈ，ｍ），３．８７２（３Ｈ，ｓ），４．０２９（１Ｈ，ｍ），５．３７２（２Ｈ，ｓ），６．５１４（１Ｈ，ｓ），６．９８６（１Ｈ，ｄ），８．２６７（１Ｈ，ｄ）。

調製例８を用い、実施例２５に記載したとおりこの化合物を調製した。表題化合物は、ＳｉＯ_２分取プレートクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８５−１．５７５（１５Ｈ，ｍ），１．８３３（２Ｈ，ｄ），１．９９４（２Ｈ，ｄ），３．６１５（１Ｈ，ｍ），３．８６０（３Ｈ，ｓ），５．３７２（２Ｈ，ｓ），６．４９０（１Ｈ，ｓ），６．９８１（１Ｈ，ｄ），８．２５４（１Ｈ，ｄ）。

実施例２３からの中間体を用い、実施例１６の段階Ｃに記載したとおりこの化合物を調製したが、２−メトキシ−エタノールをエチレングリコールの代わりに用いた。ＳｉＯ_２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７１（９Ｈ，ｓ），３．４７５（３Ｈ，ｓ），３．８０２（２Ｈ，ｔ），３．８８９（３Ｈ，ｓ），４．６２０（２Ｈ，ｔ），５．４２４（２Ｈ，ｓ），６．５４２（１Ｈ，ｓ），６．９２３（１Ｈ，ｄ），７．０４３（１Ｈ，ｄ），８．３３７（１Ｈ，ｄ），８．５０１（１Ｈ，ｄ），９．２９９（１Ｈ，ｓ）。

ジ−ｔ−ブチル ４−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１−Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝ヒドロキシエチルベンジル
段階１

４００ｍＬのエチレングリコール中の１００ｇのフルオロ−アセトフェノンを、４時間、ヒドラジン（０．６２４ｍｏｌ、２０ｇ）とともに室温で攪拌し、その後、その反応混合物を４８時間、１５０℃に加熱した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。その反応混合物をジクロロメタンとブラインとで分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて固体にした。ヘキサン／ジクロロメタンからの再結晶によって、インダゾールを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：７．５（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）；６．８（２Ｈ，ｍ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；２．５５（３Ｈ，ｓ）ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６３。

段階２

１．１当量のトリエチルアミン含有する１ＬのＭｅＣＮに７８ｇのインダゾールを溶解して、０．２当量のＤＭＡＰを−５℃に冷却し、その後、２００ｍＬのＭｅＣＮ中のＢｏｃ２Ｏ（１．１当量）をゆっくりと添加した。室温でその反応混合物を２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させて油にし、それをＥｔＯＡｃとブラインとで分配して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をショートＳＧＣにかけ、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離した。蒸発させることによって生成物を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：７．６（１Ｈ，ｂｓ）；７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；２．５（３Ｈ，ｓ）；１．７（９Ｈ，ｓ）ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６３。

段階３

１００ｇのインダゾールを６００ｍＬのＣＣｌ４に溶解し、その後、１．１当量のＮＢＳおよび０．２当量のＢｚ２Ｏを添加した。反応混合物をアルゴンで真空パージし、太陽灯からの光の存在下で５時間還流させた。反応混合物をＳＧのパッドで濾過し、濃縮した。残留油をショートＳＧＣで精製した。８５ｇの純粋な臭化物を得た。画分を混合することによって、ジブロモ誘導体を生じた。

一臭化物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：７．７（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）；７．６（１Ｈ，ｂｓ）；６．９５（１Ｈ，ｄｄ）；４．７（２Ｈ，ｓ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；１．７（９Ｈ，ｓ）；
二臭化物；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．６（１Ｈ，ｂｓ）；７．０（１Ｈ，ｄｄ）；６．８５（１Ｈ，ｓ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；１．７（９Ｈ，ｓ）；
段階４：

５ｇの臭化物を、０℃に冷却した１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、その後、２．５当量のＴＭＡＮＯ（トリメチルアミンＮ−オキシド）を添加した。反応混合物を０．５時間攪拌し、その後、標準的な処理およびＳＧパッド濾過によって所望の生成物を定量的に得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：１０．２（１Ｈ，ｓ）；８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．６（１Ｈ，ｂｓ）；７．０（１Ｈ，ｄｄ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；１．７（９Ｈ，ｓ）；
段階５：

ガラス器具類を高真空下で火炎乾燥した。フラスコの中の純ヨード−ベンジルアルコール誘導体（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、イソプロピルＭｇＣｌ（５ｍＬ、２Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。室温で２時間攪拌した後、１５ｍＬのＴＨＦ中のインダゾール誘導体（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していることを示した。その反応混合物を３０ｍＬの飽和ＮＨ４ＣＬに混入し、その後、４０ｍＬのエーテルを添加した。有機層を分離し、水性層をエーテル（４０ｍＬ）によって抽出した。併せた有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、その残留物をさらに精製せずに次の段階の反応に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９９。

段階６および７

２０ｍＬのジクロロメタン中のインダゾール（段階５からの粗製生成物）の溶液に、５ｇのセライトおよび４．３ｇのＰＣＣ（分子量２１５．５６、〜２当量）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していることを示した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７。その反応混合物を濾過した。溶媒を除去し、残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解して、２０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを添加した。１時間、室温で攪拌した後、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析は、反応完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、残留物をさらに精製せずに次の段階の反応に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２８３。

段階８

１５ｍＬのアセトン中のインダゾール（３４２ｍｇ、段階７からの粗製生成物、〜１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５ｇのＫ２ＣＯ３および１．５ｍＬのブロモピナコロン（分子量１７９．０６、密度１．３２６、２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を封管内で２時間、８０℃で攪拌した。塩を濾過した後、溶媒を除去し、残留物をＨＰＦＣによって精製して、白色の生成物を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）＝８．３（３Ｈ，ｍ）；７．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．０５（１Ｈ，ｄｄ）；７．６（１Ｈ，ｂｓ）；５．４（２Ｈ，ｓ）；４．８（２Ｈ，ｂｓ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８１。

機能分析
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャネル
Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の特定は、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ法を用いて達成することができ、発現されたＭａｘｉ−Ｋチャネルが、ＴｓＡ−２０１細胞においてそのチャネルのαおよびβ両方のサブユニットの一過性トランスフェクション後に細胞の静止電位を設定する能力に基づく。阻害剤不在の状態では、細胞は、Ｅ_Ｋ（−８０ｍＶ）に近い、細胞内が負の過分極化した膜電位を示し、これは、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの活性の結果である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は、細胞の脱分極を生じさせる。膜電位の変化は、二つの成分、ドナーのクマリン（ＣＣ_２ＤＭＰＥ）およびアクセプタのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ_２（３））、を使用する電位感受性蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）色素ペアを用いて判定することができる。オキサノールは、親油性アニオンであり、膜電位に従って膜を横断して分布する。通常の条件下では、細胞の内部は、外部に対して負であり、オキサノールは、膜の外層に蓄積されており、クマリンの励起によってＦＲＥＴが生じることとなる。膜の脱分極を導く条件は、そのオキサノールを細胞の内部に再び分布させ、結果としてＦＲＥＴを低下させる。それ故、その比率変化（ドナー／アクセプタ）は、膜の脱分極後に増大する。

ＴｓＡ−２０１細胞におけるＭａｘｉ−Ｋチャネルの一過性トランスフェクションは、トランスフェクション試薬としてＦＵＧＥＮＥ６（商標）を用い、以前に記載された（Ｈａｎｎｅｒら，（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１６２８９−１６２９６）とおり行うことができる。トランスフェクションから２４時間後、細胞をＣａ^２＋−Ｍｇ^２＋非含有ダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）中に回収し、遠心分離に付して、９６ウエルのポリ−ｄ−リシン被覆プレートに細胞数６０，０００／ウエルでプレーティングし、一晩インキュベートする。その後、細胞をＤ−ＰＢＳで１回洗浄し、Ｄ−ＰＢＳ中４μＭのＣＣ_２ＤＭＰＥ−０．０２％プルロニック−１２７を１００μＬ負荷する。細胞を暗所、室温で３０分間インキュベートする。その後、細胞をＤ−ＰＢＳで２回洗浄し、［１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］中６μＭのＤｉＳＢＡＣ_２（３）を１００μＬ負荷する。試験化合物をこの溶液に入れて希釈し、同時に添加する。細胞を暗所、室温で３０分間インキュベートする。

プレートを電位／イオンプローブリーダー（ｖｏｌｔａｇｅ／ｉｏｎ ｐｒｏｂｅ ｒｅａｄｅｒ；ＶＩＰＲ）装置に装填し、ＣＣ_２ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ_２（３）の両方の蛍光放出を１０秒間記録する。この時点で、１００μＬの高カリウム溶液［１４０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］を添加し、さらに１０秒間、両方の色素の蛍光放出を記録する。高カリウム溶液添加前のＣＣ_２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ_２（３）比は、１である。阻害剤が一切存在しない場合、高カリウム溶液添加後のその比率は、１．６５〜２．０の間で変化する。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、既知標準物質または試験化合物のいずれかによって完全に阻害された時、この比率は、１のままである。従って、その蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによって、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の活性を力価測定することができる。

本発明の化合物は、約１ｎＭから約２０μＭ、より好ましくは約１０ｎＭから約５００ｎＭの範囲のＩＣ_５０で前記蛍光比の濃度依存性阻害を生じることが判明した。

Ｂ． 高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルに対する化合物の効果の電気生理学的アッセイ
ヒト非着色線毛上皮細胞
ヒト非着色線毛上皮細胞における高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネルの活性を、電気生理学的方法を用いて判定した。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルを通る電流は、ピペット溶液がそのチャネルの細胞外側に面し、バス溶液が細胞内側に面している、内側外側逆の配置のパッチクランプ法で記録した。摘出したパッチは、１から約５０のＭａｘｉ−Ｋチャネルを含んでいた。Ｍａｘｉ−Ｋは、それらの大きな単一チャネルコンダクタンス（２５０〜３００ｐＳ）、および膜電位および細胞内カルシウム濃度をゲートするチャネルの感度によって特定した。膜電流は、標準的な電気生理学的方法を用いて記録した。ガラスピペット（Ｇａｒｎｅｒ ７０５２）は、Ｋｏｐｆプーラー（モデル７５０）を用いて二段階で抜き取り、電極抵抗は、食塩水を満たした時、１〜３メグオームであった。膜電流は、ＥＰＣ９（ＨＥＫＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）増幅器で記録し、デジタル変換は、ＩＴＣ−１６インターフェース（Ｉｎｓｔｒｕｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ．）で行った。ピペットを１５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１ｍＭ ＣａＣｌ_２、３．６５ｍＭ ＫＯＨ（ｐＨ７．２０）で満たした。カルシウムを除去し、１ｍＭ ＥＧＴＡを添加し、２０ｍＭ ＫＣｌの代わりに２０ｍＭのＫＦを用いてカルシウムを排除して、チャネルのゲーティングのカルシウム感度について試験した幾つかの場合を除き、バス（細胞内）溶液は同じであった。薬物は、バス潅流によってチャネルの細胞内側に適用した。

ヒト非着色線毛上皮細胞を、記載されている（Ｍａｒｔｉｎ−Ｖａｓａｌｌｏ，Ｐ．，Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．，ａｎｄ Ｃｏｃａ−Ｐｒａｄｏｓ，Ｍ．，１９８９，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４１，２４３−２５２）とおりに組織培養で増殖させ、使用前にカバーガラスにプレーティングした。高抵抗シール（＞１ＧΩ）をピペットと細胞表面の間に作り、内側外側逆のパッチを摘出した。パッチ内のＭａｘｉ−Ｋチャネルを、それらのゲーティング特性（膜脱分極に応じて増大したチャネル開放確率、および上昇した細胞内カルシウム）によって特定した。薬理分析に用いたパッチでは、細胞内カルシウムの除去により、電位型電流を削除した。Ｍａｘｉ−Ｋ電流は、チャネル開放に起因する電位脱分極段階またはランプの後、測定した。

本発明の化合物を適切な濃度（０．００１から１００μＭ）でチャネルの細胞内側に適用した。本化合物は、チャネル開放確率を低下させ、この効果は、実験チャンバから化合物をウォッシュアウトすると逆転した。これらの条件下でＭａｘｉ−Ｋチャネルを遮断するための本発明の化合物のＩＣ５０は、約０．５ｎＭから約１０μＭの範囲であった。

Claims (12)

1. 下記構造式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒは、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
   Ｘは、−（ＣＨＲ_７）_ｐ−、または−（ＣＨＲ_７）_ｐＣＯ−を表し；
   Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−、ＣＨ_２、または−ＣＨ（ＯＲ）−を表し、
   Ｑは、ＣＲｙを表し；
   Ｒｙは、Ｈ、またはＣ_１〜６アルキルを表し；
   Ｒ_ｗは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_６〜１０アリール、ＮＯ_２、ＣＮまたは−ＣＯＮ（Ｒ）_２を表し；
   Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール（前記アルキル、へテロシクリルまたはアリールは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
   Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_８、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ_８）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ_８）ＣＯ_２Ｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ_８）ＣＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ（Ｒ_８）、アリール、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）_２ＣＯ_２Ｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ_８、ニトロ、シアノまたはハロゲン（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；または
   Ｒ_２およびＲ_３は、介在するＱと一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲ^ａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている３〜１０員単環式もしくは複素環式炭素環を形成しており；または
   Ｒ_２およびＲ_３は、介在するＱと一緒に、ＯＲを表し；
   Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ_ｑＣ_１−６アルキル、ＣＯＣ_１−６アルキル、ＳＯ_３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｎ（Ｒ）_２、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノまたはハロゲンを表し；
   Ｒ_６は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｎ（（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル、−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル、Ｎ（（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル）_２、（Ｃ_６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ_２Ｒ（前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し、この場合、Ｒ^ａ（複数を含む）は、いずれの炭素原子に、またはＮおよびＳから選択されるいずれのヘテロ原子に結合していてもよく；
   Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルＳＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１〜６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜８シクロアルキルを表し；または
   Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲ^ａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
   Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ）_２を表し、
   Ｒ_８は、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルコキシまたは−（ＣＨ_２）_ｎＣ_５〜１０ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_６〜１０アリール（前記へテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている。）を表し；
   Ｒ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｏ−、−ＣＯＲ_８、−ＣＯＮＨＲ_８、−ＣＯＮ（Ｒ_８）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＳＲ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＮＲ_ｗ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ^１−Ｃ（＝Ｚ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ_２−６アルケニル）ＮＲ_ｗ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_２−６アルケニル）−Ｃ_３−１０ヘテロシクリル−Ｒ_ｗ、−（Ｃ_２−６アルケニル）−Ｚ^１−Ｃ（＝Ｚ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＰＯ（ＯＲ）_２、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_１−Ｃ_１０アルキル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＮ（Ｒ）_２およびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
   Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、ＮＲ_ｗ、Ｏ、ＣＨ_２またはＳを表し；
   ｍは、０〜３であり；
   ｎは、０〜３であり；
   ｐは、０〜３であり；および
   ｑは、０〜２である。］
   の化合物またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物。
2. Ｒ_６が、Ｃ_１〜１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６〜１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜１０ヘテロシクリル、ＮＲ_ｃＲ_ｄまたは（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜８シクロアルキル（前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒ^ａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎであり、ｎが、０であり、Ｒ_２が、Ｃ_１〜１０アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＯＲであり、Ｒ_３が、Ｃ_１〜１０アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜１０ヘテロシクリルであり、Ｘが、（ＣＨＲ_７）_ｐＣＯ−であり、およびｐが、１〜３である（この場合、前記へテロシクリルおよびアルキルは、Ｒ^ａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている。）、請求項１に記載の化合物。
4. 表１または表２の化合物：
   

   

   

   

   

   

   またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物。
5. 高眼圧または緑内障の治療方法であって、このような治療が必要な患者に治療有効量の請求項１に記載の構造式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法。
6. 黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭血流速度上昇、網膜および視神経乳頭酸素張力増加を治療する、ならびに／または神経保護作用を扱う方法であって、このような処置が必要な患者に医薬有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む、前記方法。
7. 医薬有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む、その必要がある患者において、カリウムチャネルを有する哺乳動物細胞の再分極もしくは過分極を予防する、またはアルツハイマー病、うつ病、認識障害および／もしくは不整脈疾患を治療する方法。
8. 医薬有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む、糖尿病の治療の必要がある患者における糖尿病の治療方法。
9. 請求項１に記載の式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
10. 式Ｉの化合物が局所調合剤として適用され、前記局所調合剤が溶液または懸濁液として投与されおよび場合よりキサンタンガムまたはゲランガムを含む、請求項９に記載の組成物。
11. β−アドレナリン遮断薬、副交感神経作動模倣薬、交感神経作動模倣薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ＥＰ４作動薬、プロスタグランジンもしくはその誘導体、血圧降下性脂質、神経保護物質および／または５−ＨＴ２受容体作動薬から成る群に属する活性成分が、場合によって添加される、請求項９に記載の組成物。
12. 前記β−アドレナリン遮断薬がチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロールまたはレボブノロールであり、前記副交感神経作動模倣薬がピロカルピンであり；前記交感神経作動模倣薬がエピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジンまたはｐ−アミノクロニジンであり、前記炭酸脱水酵素阻害薬がドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドであり、前記プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラまたはＳ１０３３であり、前記血圧降下性脂質がルミガンであり、前記神経保護物質がエリプロジル、Ｒ−エリプロジルまたはメマンチンであり、前記５−ＨＴ２受容体作動薬がフマル酸１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールまたは２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１１に記載の組成物。