KR20050024336A - 생체적합성 중합체 및 이를 이용한 백혈구 선택 제거필터재 - Google Patents

생체적합성 중합체 및 이를 이용한 백혈구 선택 제거필터재 Download PDF

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Abstract

본 발명은 용출성이 매우 낮고, 생체적합성이 우수한 백혈구 선택 제거 필터에 유용한 중합체를 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 본 발명은 상기 중합체를 갖는 백혈구 선택 제거 필터재, 백혈구 선택 제거 필터 장치 및 백혈구 선택 제거 시스템을 제공하는 것도 과제로 한다. 본 발명에서는 상기 중합체를 폴리알킬렌옥시드쇄를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛 8 몰％ 이상 45 몰％ 이하, 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛 30 몰％ 이상 90 몰％ 이하, 및 수산기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛 2 몰％ 이상 50 몰％ 이하로 구성함으로써 상기 과제를 해결하였다.

Description

생체적합성 중합체 및 이를 이용한 백혈구 선택 제거 필터재 {Biocompatible Polymer and Filter for Selectively Eliminating Leucocytes Using the Same}
본 발명은 생체적합성이 우수한 중합체에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 혈소판 점착성이 낮고, 혈액으로부터 백혈구를 선택적으로 제거하는 백혈구 선택 제거 필터재에 이용할 수 있는 중합체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 수혈이나 체외 순환시 혈액 중의 백혈구를 선택적으로 제거할 목적으로 사용되는 백혈구 선택 제거 필터재, 백혈구 선택 제거 필터 장치, 백혈구 선택 제거 시스템, 및 그것을 이용하는 질환의 처치 방법에 관한 것이다.
최근 면역학, 수혈학의 진보에 따라 종래의 전혈 수혈에 비해 여러가지 질환 치료에 필요한 성분만을 수혈하는 성분 수혈이 보다 널리 행해지고 있다. 성분 수혈은 수혈에 의한 환자에의 부하를 경감시키고, 치료 효과가 높아지는 우수한 수혈 요법이며, 성분 수혈에 사용되고 있는 각종 혈액 제제, 즉 농후 적혈구, 농후 혈소판, 결핍 혈소판 혈장 등은 헌혈에 의해 얻어진 전혈을 원심 분리하여 제조한다. 그러나, 원심 분리된 혈액 제제 중에는 많은 백혈구가 포함되어 있고, 이 혼입 백혈구가 원인이 되어 수혈 후 부작용이 유발되는 것이 밝혀졌다. 수혈 후 부작용으로서는 두통, 구역질, 오한, 비용혈성 발열 반응 등의 비교적 경미한 부작용으로부터, 면역 장애를 갖는 환자에 대하여 수혈된 백혈구가 수혈자의 피부 및 내부 기관에 치명적 영향을 주는 이식편 대 숙주 반응(GVH)의 유발이나, 사이토메갈로바이러스 감염 등의 백혈구 중에 존재하는 바이러스에 의한 감염, 알로 항원 감작 등의 중증의 부작용이 알려져 있다. 이러한 수혈 후 부작용을 방지하기 위해서는 혈액 제제에 혼입되어 있는 백혈구를 제거하는 것이 유효하다.
한편, 전신성 에리테마토데스(erythematodes), 만성 또는 악성 류마티스 관절염, 베체트병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가 면역성 간염, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 급속 진행성 사구체 신염, 전신성 염증 반응 증후군 등의 치료, 또는 이식 전의 면역 억제의 목적으로 환자 말초 혈액으로부터 백혈구를 선택적으로 제거하는 기술에 대한 요구가 증가하고 있다. 또한, 심장 외과 분야에서도 관동맥 우회로 수술 후에 관류하는 혈액으로부터 백혈구를 제거하여, 활성화 백혈구에 의한 장애 작용을 경감시키는 시도가 이루어지고 있다.
혈액으로부터 백혈구를 제거하는 방법은 혈액의 비중차를 이용한 원심 분리 방법, 및 부직포 등의 섬유상 매체나 3차원 망상 연속 구멍을 갖는 다공성 스폰지상 구조물 등을 필터재로 하는 필터법의 두종류로 크게 구별되는데, 백혈구 제거 효율이 좋고, 조작이 간편하며, 비용이 낮다는 이점 때문에 필터법이 널리 이용되고 있다.
그러나, 이들 백혈구 제거 필터를 구성하는 고분자 재료는 일반적으로 소수성이 높은 것이 많고, 백혈구를 제거함과 동시에 다른 혈액 성분, 특히 유용한 혈소판도 점착되어 버려, 백혈구 제거 효율과 혈소판 회수 효율의 균형을 취하는 것이 곤란하였다. 특히, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가 면역성 간염 등 혈소판 감소가 바람직하지 않은 환자에 대해서는 백혈구를 선택적으로 제거하고, 혈소판은 통과시키는 재료가 절실히 요구되었다.
혈소판을 포함한 혈액 등의 수계 액체와 접촉했을 경우, 재료 표면의 친수성이 높을수록 혈소판이 활성화되기 어렵고, 물과 재료의 수소 결합 등에 의해 재료 표면에 수층이 생기기 쉬워 혈소판 및 소수성 단백질의 흡착을 억제하는 이점을 갖게 된다. 따라서, 재료 표면을 개질할 목적으로 여러가지 친수성 중합체가 개발되어, 이들 중합체를 그래프트 중합이나 코팅에 의해 재료 표면에 도입하는 것이 공지된 기술로서 알려져 있다. 일본 특허 공개 제2000-245833호 공보에는 적혈구 및 혈소판은 통과시키지만, 백혈구는 통과시키지 않는 백혈구 선택 제거 필터재가 개시되어 있다. 이 필터재에서는 필터를 구성하는 소재에 친수성 중합체를 코팅함으로써 상기 문제점들을 해소하고 있지만, 코팅을 행했을 경우 염려되는 문제점으로는 친수성 중합체의 용출이 있다. 이 중합체의 수용액에 대한 용출성은 매우 낮지만, 체외 순환 등의 대량 혈액 처리에 사용하기 위해서는 필터재가 혈액 등의 수용액 중에 장시간 접촉했을 때의 안정성을 보장하기 위하여 보다 용출성이 낮은 것이 요구되었다.
또한, 일본 특허 공개 (평)7-25776호 공보에는 소수성 부분과 친수성의 폴리에틸렌옥시드쇄 모두를 갖는 중합체를 코팅에 의해 도입한 필터재가 개시되어 있다. 이것은 중합체 중에 소수성 부분을 도입함으로써 중합체의 수용액에서의 용해도를 낮추어 용출물을 억제한 필터재이다. 그러나, 소수성과 친수성이라는 상반된 성질을 갖는 부분을 중합체 분자 내에 갖기 때문에 필터재를 구성하는 필터 지지체에 중합체를 접착시키는 소수성 부분의 작용이 약해져, 이 기술만으로는 혈액 성능과 용출성의 균형을 취하는 것이 곤란하였다. 최근, 실제로 본 발명자들이 메틸 메타크릴레이트와 폴리에틸렌옥시드쇄를 갖는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜 메타크릴레이트)로 이루어진 중합체를 사용하여 상기 기술을 시험한 결과, 중합체 용출에 의한 수용액의 백탁을 발견하였다.
또한, 본 출원인은 특정한 제거재 표면이 바이러스를 흡착하여 백혈구를 제거하고, 혈소판을 회수할 수 있다는 것을 발견하고 특허 출원을 행하였다(PCT/JP02/10766, WO 03/033035). 이 선원 명세서에는 특정 표면을 형성하기 위한 중합체의 일례로서 본 발명의 중합체와 조성이 동일한 중합체가 기재되어 있지만, 이 선원 발명은 백혈구와 동시에 바이러스도 제거하기 위한 필터의 발명이라는 점에서 본 발명과는 상이하다. 또한, 선원 명세서에 일례로서 기재된 중합체는 본 발명의 중합체와는 중합 및 정제 조건이 다르지만, 본 출원인이 그 중합체를 특정한 지지체에 코팅하여 용출성을 평가한 결과, 시험액이 백탁될 정도는 아니지만 약간의 용출이 발생하였다. 그러나, 의료 용도를 고려하면 물론 한층 더 용출성을 억제하는 것이 바람직하다.
이상과 같이 백혈구 선택 제거 필터에 사용되는 중합체로서 한층 더 높은 안전성과 우수한 혈액 성능을 겸비한 고기능 중합체는 아직 얻어지지 못하는 것이 현실이다.
도 1은 본 발명의 백혈구 제거 필터 장치의 단면 구조를 나타낸 종단면도이다.
도 2는 본 발명의 백혈구 선택 제거 시스템의 일례를 나타낸 모식도이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에서 언급된 "폴리알킬렌옥시드쇄"란 알킬기와 산소 원자가 교호 결합된 반복 구조를 말한다. 알킬기의 탄소 원자수는 2 내지 4가 바람직하고, 예를 들면 폴리에틸렌옥시드쇄, 폴리프로필렌옥시드쇄, 폴리부틸렌옥시드쇄 등을 들 수 있다. 중합체 중의 폴리알킬렌옥시드쇄는 폴리알킬렌옥시드쇄가 갖는 우수한 혈액 적합성에 의해 높은 혈소판 점착 억제 효과를 나타낸다.
본 발명에 사용되는 알킬렌옥시드쇄의 반복 단위수는 2 내지 10의 범위인 것이 바람직하다. 반복 단위수가 2 미만이면 충분한 혈소판 점착 억제 효과를 얻을 수 없고, 반복 단위수가 10 초과이면 필터 지지체와의 접착성이 낮아져 용출되기 쉬워지는 경향이 있기 때문이다. 바람직하게는 반복 단위수가 2 내지 6이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 4이다.
상기 폴리알킬렌옥시드쇄를 갖는 중합성 단량체로서는, 예를 들면 메톡시디에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 에톡시디에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시디프로필렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 에톡시디프로필렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시트리에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시트리프로필렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 에톡시트리에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 에톡시트리프로필렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시테트라에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시테트라프로필렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 에톡시테트라에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 에톡시테트라프로필렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시디에틸렌 글리콜 비닐 에테르, 에톡시디에틸렌 글리콜 비닐 에테르, 메톡시트리에틸렌 글리콜 비닐 에테르, 에톡시트리에틸렌 글리콜 비닐 에테르 등을 들 수 있는데, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이 중에서 메톡시디에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 에톡시디에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시트리에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 에톡시트리에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시테트라에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 에톡시테트라에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트 등의 폴리에틸렌 글리콜쇄를 갖는 (메트)아크릴레이트가 높은 혈소판 점착 억제 효과를 갖기 때문에 바람직하게 사용된다. 또한, 입수가 용이하고 취급이 쉬우며, 중합하기 쉽다는 등의 이유로 메톡시디에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트가 가장 바람직하다. 또한, 본 발명에서 (메트)아크릴레이트는 아크릴레이트 및(또는) 메타크릴레이트를 말한다.
본 발명의 중합체에 있어서, 폴리알킬렌옥시드쇄를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛은 8 몰％ 이상 45 몰％ 이하를 차지하는 것이 필요하다. 8 몰％ 미만에서는 폴리알킬렌옥시드쇄의 혈소판 점착 억제 효과가 충분하지 않고, 혈소판 회수 성능이 저하되는 경우가 있어 바람직하지 않다. 45 몰％를 초과하면 중합체의 소수성이 낮아지기 때문에, 혈액 등의 수용액과 접촉했을 때 용출되기 쉬워진다. 바람직하게는 20 몰％ 이상 40 몰％ 이하이고, 더욱 바람직하게는 25 몰％ 이상 35 몰％ 이하이다.
본 발명에서 언급된 "유닛"이란 중합체 분자 중의 각각의 중합성 단량체 유래의 최소 반복 단위를 의미한다. 유닛에 대해 예시하면, 이중 결합이 단순히 개방되어 부가 중합되는 경우에 대해서는, 화학식 CH2 = CXY(여기서, X는 H 또는 H 이외의 치환기이고, Y는 X 이외의 치환기임)의 비닐 화합물의 중합성 단량체의 유닛으로서 최소 반복 단위가 되는 -(CH2-CXY)-를 들 수 있다. 또한, 중합체를 축중합하여 합성하는 경우를 예시하면, 화학식 A-(R)-B(여기서, R은 중합시 이탈되지 않는 부분이고, A, B는 중합 반응하여 이탈되는 부분임)의 중합체의 전구체로부터 AB가 이탈되어 중합될 때의 최소 반복 단위가 되는 -(R)-을 유닛으로서 예시할 수 있다.
본 발명에서 언급된 "소수성기를 갖는 중합성 단량체"란 온도 20 ℃의 물에서의 용해도가 0 중량％ 이상 50 중량％ 미만이고, 분자 내에 폴리알킬렌옥시드쇄 및 수산기를 포함하지 않는 중합성 단량체이다. 중합체 중의 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛은 중합체의 수용액에서의 용해성을 낮추어 용출을 억제하는 효과가 있음과 동시에, 높은 백혈구 제거능을 발휘시키는 효과가 있다.
또한, 용해도의 측정은 단량체가 고체인 경우에는 노점법, 열분석법, 용액의 기전력이나 전기 전도도를 측정하는 전기적 방법, 기체 크로마토그래피 분석법, 트레이서법 등의 공지된 방법으로 측정할 수 있고, 단량체가 액체인 경우에는 고체와 동일한 방법으로도 측정할 수 있지만, 추가로 용량법, 광산란법, 증기압법 등 공지된 방법에 의해 측정할 수도 있다. 또한, 보다 간편한 방법으로서 단량체가 물보다 충분히 비점이 높은 경우에는, 단량체의 포화 수용액으로부터 물을 증발시켜 잔류물의 중량을 측정하는 방법에 의해 구할 수도 있다.
상기 소수성기를 갖는 중합성 단량체로서는, 예를 들면 스티렌, 메틸스티렌, 부틸 (메트)아크릴레이트, 이소부틸 (메트)아크릴레이트, 프로필 (메트)아크릴레이트, 이소프로필 (메트)아크릴레이트, 에틸 (메트)아크릴레이트, 메틸 (메트)아크릴레이트, 페닐 (메트)아크릴레이트, 에틸헥실 (메트)아크릴레이트, 아세트산 비닐 등을 들 수 있다. 이 중에서 부틸 (메트)아크릴레이트, 이소부틸 (메트)아크릴레이트, 프로필 (메트)아크릴레이트, 이소프로필 (메트)아크릴레이트, 에틸 (메트)아크릴레이트, 메틸 (메트)아크릴레이트 등의 알킬 (메트)아크릴레이트가 적절한 소수성을 갖고, 중합하기 쉽기 때문에 바람직하게 사용된다. 또한, 생체에 대한 안전성이 높다는 점에서 메틸 (메트)아크릴레이트가 가장 바람직하다.
본 발명의 중합체에 있어서, 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛은 30 몰％ 이상 90 몰％ 이하를 차지하는 것이 필요하다. 30 몰％ 미만에서는 중합체의 소수성이 낮아지기 때문에 혈액 등의 수용액과 접촉했을 때 용출되기 쉬워진다. 90 몰％를 초과하면 중합체의 소수성이 높아지기 때문에 필터재 표면으로의 혈소판의 흡착이 증가할 경우가 있어 바람직하지 않다. 바람직하게는 35 몰％ 이상 80 몰％ 이하, 더욱 바람직하게는 40 몰％ 이상 70 몰％ 이하이다.
본 발명에서 언급된 "수산기를 갖는 중합성 단량체"란, 분자 내에 수산기를 가지며, 폴리알킬렌옥시드쇄를 갖지 않는 중합성 단량체이다. 예를 들면, 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 2-히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 3-히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 2-히드록시이소부틸 (메트)아크릴레이트, 3-히드록시이소부틸 (메트)아크릴레이트, 2-히드록시부틸 (메트)아크릴레이트, 3-히드록시부틸 (메트)아크릴레이트, 4-히드록시부틸 (메트)아크릴레이트 등의 알킬 히드록실기를 갖는 중합성 단량체가 바람직하게 사용된다.
본 발명의 중합체에 있어서, 수산기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛은 2 몰％ 이상 50 몰％ 이하를 차지하는 것이 필요하다. 2 몰％ 미만에서는 중합체의 친수성이 낮아지기 때문에 필터재 표면으로의 혈소판 흡착이 증가하는 경우가 있어 바람직하지 않다. 50 몰％를 초과하면 중합체의 소수성이 낮아지기 때문에 혈액 등의 수용액과 접촉했을 때 용출되기 쉬워진다. 바람직하게는 5 몰％ 이상 40 몰％ 이하이고, 더욱 바람직하게는 10 몰％ 이상 30 몰％ 이하이다.
본 발명의 중합체에 있어서, 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛에 대한 수산기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛의 함량비는 0.05 이상 1 이하인 것이 바람직하다. 본 발명에서 언급된 "함량비"란, 수산기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛의 몰 함량을 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛의 몰 함량으로 나눈 값이다. 함량비가 0.05 미만인 경우에는 수산기의 친수성 부여 효과를 소수성기가 막아 중합체의 친수성이 저하되기 때문에, 필터재 표면으로의 혈소판의 흡착이 증가하는 경우가 있어 바람직하지 않다. 함량비가 1을 초과하면 소수성기의 용출 억제 효과를 수산기가 막아 중합체의 소수성이 낮아지기 때문에 혈액 등의 수용액과 접촉했을 때 용출되기 쉬워지므로 바람직하지 않다. 바람직하게는 0.1 이상 0.9 이하이고, 더욱 바람직하게는 0.15 이상 0.8 이하이다.
본 발명의 중합체에 있어서, 수산기를 갖는 중합성 단량체는 온도 20 ℃의 물에서의 용해도가 3 중량％ 이상 50 중량％ 미만인 것이 바람직하다. 이 경우, 중합체 중의 수산기를 갖는 중합성 단량체는 적절한 친수성과 소수성을 갖기 때문에 폴리알킬렌옥시드쇄와 함께 혈소판 및 소수성 단백질의 흡착을 억제하는 효과를 발휘하고, 동시에 강한 소수성 중합성 단량체 유래의 유닛과 함께 중합체의 용출을 억제할 수 있다. 수산기를 갖는 중합성 단량체에서 상기한 용해도를 갖는 것으로서 2-히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 2-히드록시이소부틸 (메트)아크릴레이트가 적절한 친수성과 소수성을 갖는다는 점에서 바람직하게 사용된다. 또한, 적절한 친수성을 갖는다는 점에서 2-히드록시이소부틸 (메트)아크릴레이트가 가장 바람직하다.
또한, 중합체의 화학 조성은 이 중합체가 용해되고, 기재 부분이 용해되지 않는 적당한 용매를 사용하여 추출하고, 공지된 핵자기 공명 스펙트럼, 적외선 흡수 스펙트럼, 원소 분석 등의 수단을 이용하여 해석할 수 있다. 또한, 중합체가 용해되지 않는 경우에는 상기 기재된 방법에 추가하여 X선 광전자 분광 분석 장치(ESCA), 전자선 프로브 X선 마이크로분석기(EPMA) 등의 공지된 표면 분석법에 의해 해석할 수 있다.
본 발명의 중합체의 중량평균 분자량(Mw)의 범위는 10만 이상 300만 이하인 것이 바람직하다. Mw가 10만 미만인 경우, 멸균 처리, 특히 방사선 멸균 처리를 실시했을 때 중합체의 분자량이 저하되어 용출량이 증가하기 때문에 바람직하지 않다. 또한, Mw가 300만을 초과하면 코팅시 용매에서의 용해도가 저하된다. 또한, 중합시 안정적으로 제조할 수 없다는 등의 문제가 있어 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는 15만 이상 200만 이하이고, 가장 바람직하게는 20만 이상 150만 이하이다. 또한, Mw는 여러가지 공지된 방법에 의해 구할 수 있는데, 본 발명에서는 폴리메틸 메타크릴레이트를 표준으로 하는 겔 투과 크로마토그래피(이하, GPC라고 약칭함) 측정에 의한 값을 이용한다.
본 발명의 중합체는 랜덤 공중합체, 블럭 공중합체 중 어느 하나일 수 있지만, 블럭 공중합체는 코팅시 용매에서의 용해도가 저하되는 경향이 있고, 용액 중에서 미셀 형성 등으로 인해 코팅 균일성을 손상시키는 경향이 있기 때문에 랜덤 공중합체가 바람직하다. 또한, 중합체 분자쇄의 형상은, 코팅시 용매에서의 용해도가 저하되는 경향이 있고, 용액 중에서 미셀 형성 등으로 인해 코팅 균일성을 손상시키기 때문에, 분지상보다 직쇄상이 바람직하다.
본 발명의 중합체는 비이온성인 것이 바람직하다. "비이온성"이란 혈액, 체액 등에 의해 중성 pH 부근에서 음이온화 또는 양이온화되지 않는 것을 말하며, 분자 내에 카르복실산기, 술폰산기, 인산기, 페놀기 등의 음전하를 나타내는 관능기, 또는 1급 아미노기, 2급 아미노기, 3급 아미노기, 4급 암모늄기, 피리딜기, 이미다조일기 등의 양전하를 나타내는 관능기를 갖지 않는 것을 말한다.
일반적으로 음전하를 갖는 재료 표면에서는 혈액 응고계의 제XII 인자가 활성화되어 응고계의 연쇄 반응을 야기한다고 알려져 있다. 또한, 양전하를 갖는 재료 표면은 세포 표면의 음전하와의 정전기 상호 작용에 의해 적혈구, 혈소판, 백혈구 등의 혈액 세포를 흡착하기 쉬운 경향이 있다. 일본 특허 공고 (평)6-51060호 공보에는 표면을 미세하게 양으로 하전시킴으로써 혈소판 흡착을 억제한 상태로 백혈구를 보다 효율적으로 제거하는 기술이 개시되어 있지만, 대량의 혈액을 처리하는 경우에는 보다 높은 혈소판 회수성이 필요하여 정전기 상호 작용이 없는 것이 바람직하다. 중합체가 비이온성인 경우, 체외 순환 등의 대량 혈액 처리에 사용하여도 응고계의 활성화가 적고, 안정적인 혈소판 회수성을 달성할 수 있다.
본 발명의 중합체의 합성 방법으로서는 일반적인 중합법을 이용할 수 있다. 연쇄 반응인 부가 중합(비닐 중합) 등을 이용할 수도 있고, 이성질화 중합, 및 순차 반응인 해리 반응, 중부가, 축중합, 부가 축중합 등을 이용할 수도 있다. 중합체를 중합하는 데 있어서, 연쇄 수송체(chain carrier)로서는 라디칼, 이온 등을 사용하는 것이 바람직하다.
중합 방식으로서 용액 중합, 괴상 중합, 석출 중합, 유화 중합 등을 예시할 수 있고, 그 중에서 용액 중합이 바람직하다. 이하에 중합 방법을 예시한다. 중합 용매로서 에탄올을 사용하여 질소 분위기하에 에탄올의 비점 이하의 일정 온도에서 교반하면서, 각 단량체와 디아조계 개시제를 용해시킨 에탄올 용액을 적하하여 반응시킨다. 또한, 안정화제 등을 적절하게 첨가할 수도 있다. 반응 수율은 기체 크로마토그래피법 등의 공지된 방법으로 측정하여 확인한다.
중합 반응의 생성물은 중합체 중에 또는 중합체를 포함하는 반응액 중에 존재하는 저분자량 성분 및 미반응물 등의 불순물을 제거하기 위해 일반적인 화학적 정제 방법으로 정제할 수 있다. 정제 방법을 예시하면, 불순물은 용해시키고 중합체는 용해시키지 않는 침전 용매 중에 반응 혼합물을 부어 중합체를 침전시켜 여과 분리, 데칸테이션 (decantation) 등으로 침전물을 분리하는 방법, 또한 필요에 따라 침전 용매보다 용해성이 약간 높은 용매(침전 용매와 용매의 혼합물)로 침전물을 세정하고, 감압 건조에 의해 침전물을 일정량이 될 때까지 건조하여 고형상 중합체로서 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 중합체는 의료 재료의 표면에 코팅함으로써 생체적합성을 상승시킬 수 있기 때문에 의료 재료 표면에 바람직하게 사용된다. 예를 들면, 인공 혈관, 인공 신장, 인공 간장 등의 인공 장기, 백혈구 제거 필터 등의 혈구 분리 필터, 투석막, 항혈전재 등에 사용할 수 있다. 특히, 혈액, 즉 농후 적혈구 제제, 농후 혈소판 제제, 혈소판 결핍 혈장 제제, 말초혈, 림프액 및 골수액 등의 백혈구 및 혈소판을 포함하는 혈구 부유액으로부터 혈소판 흡착을 억제하고, 백혈구를 선택적으로 제거할 수 있다는 점에서 혈액 제제용 백혈구 선택 제거 필터나 체외 순환용 백혈구 선택 제거 필터로서 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 수용액 중에서 장시간 접촉하여도 용출이 적고 안정적이기 때문에, 혈액의 대량 처리를 목적으로 한 체외 순환용 백혈구 선택 제거 장치에 가장 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 생체적합성 중합체를 필터 지지재의 적어도 표면에 존재시키는 것을 특징으로 하는 백혈구 선택 제거 필터재를 제공한다. "지지재의 적어도 표면에 존재시키는"이란 지지재 표면에 중합체가 존재하여 실질적으로 피복하고 있는 것을 말한다. 필터 표면에 중합체를 존재시키는 방법으로서는 필터 지지체 표면으로의 코팅이나 침전 불용화, 중합체와 필터 지지체를 성형시 상분리시키는 방법 등의 공지된 방법을 이용할 수 있다. 이 중에서 코팅에 의한 방법이 공업적으로도 쉽게 행할 수 있고, 성능 안정성도 우수하기 때문에 가장 바람직하다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 필터재에서의 중합체는 혈액 등의 체액과 접촉하기 때문에 물에 대한 용해성이 매우 낮은 것이 바람직하다. 또한, 중합체의 필터 지지체로부터 박리되는 것을 억제하기 위해 중합체와 필터 지지체와의 접착성이 높은 것이 바람직하다. 중합체의 물에 대한 용해성 및 중합체와 필터 지지체의 접착성을 나타내는 지표로서는 문헌[J. H. Hildebrand, R. L. Scott, "The Solubility of Nonelectrolytes, 3rd Ed."(Dover Pub., NewYork)]에 기재되어 있는 용해도 인자(Solubi1ity Parameter) δ값을 이용할 수 있다. 일반적으로 두 물질의 δ값이 가까울 때, 양자는 강한 접착성을 나타내고 잘 혼합된다. 따라서, 본 발명의 백혈구 선택 제거 필터재에서의 중합체의 δ값은 물의 δ값(23.3)과의 차가 크고, 필터 지지체의 δ값과의 차가 작은 것이 바람직하다. 상기 중합체의 δ값의 범위가 10.0 이상 11.5 이하이고, 상기 필터 지지체의 δ값의 범위가 7.0 이상 15.0 이하이면 물에 대한 용해성이 매우 낮고, 필터 지지체로부터 중합체의 박리가 없는 필터재를 얻을 수 있어 바람직하다. 보다 바람직하게는 상기 중합체의 δ값이 10.0 이상 10.8 이하이고, 상기 필터 지지체의 δ값이 7.2 이상 14.5 이하이며, 더욱 바람직하게는 상기 중합체의 δ값이 10.0 이상 10.5 이하이고, 상기 필터 지지체의 δ값이 7.5 이상 14.0 이하이다. 또한, δ값은 상기 문헌에 기재되어 있는 수학식 1에 의해 산출할 수 있다.
δ=(E/V)1/2
여기서, E는 응집 에너지(cal mol-1)이고, V는 몰 부피(㎤ mol-1)이다. 일본 접착 협회의 "접착 핸드북 제2판"(일간 공업 신문사, 도꾜)에는 지금까지 측정된 용매 및 중합체의 δ값이 기재되어 있으므로 이들 값을 이용할 수 있다. 또한, 수학식 1에서 E나 V가 공지된 것이 아닌 경우에는 고조 시노다(Kozo Shinoda)의 문헌 ["용액과 용해도 (Solution and Solubility)"(Maruzen Co., Ltd.)]에 기재되어 있는 페도스(Fedors)법에 의해 분자 구조식으로부터 δ값을 산출할 수 있다. 페도스법은 화합물의 구조 단위마다 페도스법에 의해 산출되어 있는 e(응집 에너지(cal mol-1))와 v(몰 부피(㎤ mol-1))로부터 적산하여 화합물의 E와 V를 구하고 δ를 산출하는 것으로, 실측과 매우 근사한 값이다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 필터재를 구성하는 필터 지지체는 상기 범위의 δ값을 가지며, 혈구에 손상을 주지 않는 것이면 특별히 제한없이 각종의 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리알킬 (메트)아크릴레이트, 폴리염화비닐, 폴리클로로프렌, 폴리우레탄, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리부타디엔, 부타디엔-아크릴로니트릴 공중합체, 스티렌-부타디엔 공중합체, 에틸렌-비닐 알코올 공중합체, 셀룰로오스 디아세테이트, 에틸 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 이 중에서 폴리에스테르, 폴리올레핀이 바람직하고, 폴리에스테르가 특히 바람직하다.
중합체를 필터 지지체에 코팅하는 방법으로서는 필터 지지체의 세공을 현저하게 폐색하지 않고, 필터 지지체 표면이 어느 정도 범위에서 균일하게 코팅될 수 있는 것이면 특별히 제한없이 각종 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 중합체가 용해된 용액에 필터 지지체를 함침시키는 방법, 중합체가 용해된 용액을 필터 지지체에 분무하는 방법, 중합체가 용해된 용액을 그라비아 롤 등을 이용하여 필터 지지체에 도포·전사하는 방법 등을 들 수 있는데, 본 발명의 코팅 방법이 상기 예시로 한정되는 것은 아니다. 그 중에서도 중합체가 용해된 용액에 필터 지지체를 함침시키는 방법, 중합체가 용해된 용액을 그라비아 롤 등을 이용하여 필터 지지체에 도포·전사하는 방법은 연속 생산성이 우수하고, 비용도 낮기 때문에 바람직한 방법이다.
코팅시 중합체를 용해시키는 용매로서는 필터 지지체를 현저하게 용해시키지 않는 것이면 특별히 한정없이 여러가지 용매를 사용할 수 있다. 예를 들면, 물 및 무기염을 포함하는 수용액, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸 등의 에스테르류, 벤젠, 시클로헥산 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 디메틸 술폭시드 등의 황 함유 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 및 상기한 복수의 용매의 가용 범위에서의 혼합물 등을 들 수 있지만, 상기 예로 한정되는 것은 아니다.
코팅시 중합체의 용액 농도는 0.001 중량％ 이상 10 중량％ 미만인 것이 바람직하다. 용액 농도가 0.001 중량％ 미만이면 표면에 코팅되는 중합체가 적기 때문에 혈소판 비점착성 등의 충분한 생체적합성을 얻기가 곤란해져 바람직하지 않다. 한편, 용액 농도가 10 중량％ 이상인 경우, 용액 점도가 높아져 취급성이 저하될 뿐만 아니라, 의료 재료의 표면 성상을 크게 변화시킬 가능성이 있고, 비경제적이기 때문에 바람직하게 사용되지 않는다. 상기한 관점에서 더욱 바람직한 용액 농도는 0.005 중량％ 이상 7 중량％ 미만이고, 가장 바람직하게는 0.01 중량％ 이상 5 중량％ 미만이다. 또한, 필터 지지체 당 중합체의 보유량은 0.001 중량％ 이상 10 중량％ 미만인 것이 바람직하다. 보유량이 0.001 중량％ 미만인 경우, 표면에 코팅되는 중합체가 적기 때문에 혈소판 비점착성 등의 충분한 생체적합성을 얻기가 곤란해져 바람직하지 않다. 한편, 보유량이 10 중량％ 이상인 경우, 중합체가 지나치게 존재하여 혈액 등의 수용액과 접촉시 용출하기 쉬워지므로 바람직하지 않다. 더욱 바람직하게는 0.005 중량％ 이상 7 중량％ 미만이고, 가장 바람직하게는 0.01 중량％ 이상 5 중량％ 미만이다.
또한, 코팅 후의 건조로서는 기계적인 압축, 중력, 또는 공기나 질소 등의 기체 취입 등으로 과잉의 용액을 제거한 후, 건조 기체 중에서 또는 감압하에서 상온 또는 가온하에 처리하는 등의 방법을 이용할 수 있다. 또한, 중합체의 코팅 후 열처리나, γ선, 전자선 등의 방사선을 조사하는 후가공을 실시하여 필터 지지체와 상기 중합체의 접착성을 더욱 강화시킬 수도 있다. 또한, 코팅은 필터 지지체를 제조할 때 행할 수도 있고, 필터 지지체의 제조 후에 행할 수도 있다.
본 발명의 백혈구 제거 필터재는 중합체에 의한 필터 지지체 표면의 피복률이 40 ％ 이상 90 ％ 이하인 것이 바람직하다. 본 발명에서 언급된 "피복률"이란 필터 지지체의 전체 표면적에 대하여 중합체에 의해 피복된 전체 표면적의 비율을 의미한다. 피복률이 40 ％ 미만인 경우에는 표면에 존재하는 중합체가 적기 때문에 혈소판 비점착성 등의 충분한 생체적합성을 얻기가 곤란해져 바람직하지 않다. 피복률이 90 ％를 초과하면 중합체가 지나치게 존재하여 혈액 등의 수용액과의 접촉시 용출되기 쉬워지므로 바람직하지 않다. 보다 바람직한 피복률의 범위는 45 ％ 이상 85 ％ 이하이고, 더욱 바람직하게는 50 ％ 이상 80 ％ 이하이다.
피복률은 일반적으로 극표면을 해석할 때 이용되는 XPS(X-ray Photoelectron Spectroscopy), TOF-SIMS(Time 0f Flight-Secondary Ion Mass Spectrometry) 등의 해석 장치를 이용하여 구할 수 있다. 본 발명에 있어서, 복수의 해석법으로 표면피복률의 측정이 가능한 경우에는, 표면으로부터 수십 Å(옹스트롬) 내지 100 Å의 정보를 해석할 수 있는 XPS 등으로 얻어지는 값을 올바른 값으로 한다. 단, 표면의 특성상 SIMS 등에 의한 방법에 의해서만 피복률의 측정이 가능한 경우에는 그 값을 올바른 값으로 한다.
피복률의 측정 방법에 대해 구체예를 이용하여 설명한다.
폴리에틸렌 테레프탈레이트로 제조된 부직포를 필터 지지체로 하고, 메톡시디에틸렌 글리콜 메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/2-히드록시이소부틸 메타크릴레이트의 3종의 중합성 단량체로 이루어진 중합체로 코팅한 필터재의 경우, 이하의 방법에 의해 피복률을 산출할 수 있다.
중합체로 코팅한 필터재, 필터 지지체 및 중합체에 대해 각각 XPS 측정 장치에 의해 C1s 스펙트럼을 측정한다. C1s 스펙트럼 상의 -C-O- 성분 유래의 피크(286 eV)와 -C-O-O- 성분 유래의 피크(289 eV)의 높이비를 구한다. 여기서 언급된 "높이비"란 -C-O- 성분 유래의 피크 높이를 -C-O-O- 성분 유래의 피크 높이로 나눈 값이다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트의 경우, 그 분자 구조 상 -C-O-O- 성분 유래 이외의 -C-O- 성분은 갖지 않기 때문에, -C-O- 성분 유래의 피크 높이와 -C-O-O- 성분 유래의 피크 높이는 동일하며, 따라서 높이비는 1이 되지만, 상기 중합체는 -C-O-O- 성분 유래 이외의 -C-O- 성분을 갖기 때문에 중합체의 함유량에 비례하여 그 높이비의 값은 커지게 된다. 따라서, 피복률은 이하의 수학식에 의해 구할 수 있다.
피복률=(A-B)/(C-B)
A: 중합체로 코팅한 필터재의 "높이비"
B: 필터 지지체의 "높이비"
C: 중합체의 "높이비"
본 발명의 백혈구 선택 제거 필터재의 형상은, 액상에서 혈액과의 접촉 빈도를 높이기 위해 표면적이 큰 것이 바람직하다. 예를 들면 부직포, 섬유상, 면상, 실(yarn)상, 다발상, 스크린상, 직포 등의 섬유상 구조체; 스폰지 등의 고분자 다공질체; 또는 비드상, 겔상 등의 구조를 들 수 있다. 특히 백혈구의 흡착성, 분리재로서의 취급 용이성면에서 직포 및 부직포가 바람직하고, 그 중에서도 백혈구와의 다점적인 접촉이 가능하다는 점에서 부직포가 가장 바람직하다.
부직포 등의 섬유상 구조체를 사용하는 경우, 섬유 직경이 세포 흡착 능력에 기여하기 때문에 유효한 평균 섬유 직경의 것을 사용하는 것이 중요하다. 섬유 직경이 지나치게 클 경우에는 백혈구의 흡착량 및 흡착 속도가 저하되고, 지나치게 작은 경우에는 혈소판 흡착량이 증가한다는 점에서 본 발명에서의 필터재의 평균 섬유 직경의 범위는 0.5 ㎛ 이상 50 ㎛ 이하가 바람직하고, 1 ㎛ 이상 40 ㎛ 이하가 더욱 바람직하며, 2 ㎛ 이상 35 ㎛ 이하가 가장 바람직하다.
또한, 본 발명에서의 "평균 섬유 직경"이란, 이하의 방법에 의해 구해지는 값을 말한다. 즉, 필터재를 구성하는 1장(piece) 또는 복수장의 섬유체로부터 실질적으로 균일하다고 확인되는 부분을 샘플링하고, 주사 전자 현미경 등을 이용하여 사진 촬영한다. 샘플링시에는 섬유체의 유효 여과 단면적 부분을 한변이 0.5 cm인 정방형으로 구분하고, 그 중에서 6구획을 무작위로 샘플링한다. 무작위로 샘플링하기 위해서는, 예를 들면 상기 각 부분에 번지를 지정한 후, 난수표를 사용하는 등의 방법으로 필요한 부분의 구획을 선택하면 된다. 또한, 샘플링한 각 구획에 대해 3구획 이상, 바람직하게는 5구획 이상을 확대 배율 2500배로 사진 촬영한다. 샘플링한 각 구획에 대해 중앙 부분 및 그 근방 부분의 사진을 촬영하고, 그 사진에 촬영된 섬유의 합계수가 100을 초과할 때까지 사진 촬영한다. 여기서, "직경"이란 섬유축에 대해 수직 방향의 섬유폭을 말한다. 측정한 모든 섬유의 직경의 합을 섬유수로 나눈 값을 평균 섬유 직경으로 한다. 단, 복수의 섬유가 중첩되어 있어 다른 섬유를 가려 그 폭을 측정할 수 없는 경우, 또는 복수의 섬유가 용융 등으로 인해 굵은 섬유가 되어 있는 경우, 또한 현저하게 직경이 다른 섬유가 혼재되어 있는 등의 경우에는 이들 데이타를 삭제한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 백혈구 선택 제거 필터재를 적어도 입구와 출구를 갖는 용기에 충전한 백혈구 선택 제거 필터 장치를 제공한다. 용기 형상으로서는 입구와 출구를 갖는 용기라면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 백혈구 선택 제거 필터재를 적층상으로 충전할 수 있는 용기나, 원통상 용기, 또는 삼각 기둥상, 사각 기둥상, 육각 기둥상, 팔각 기둥상 등의 각주상 용기, 또는 백혈구 선택 제거 필터재를 원통상으로 권취하여 이것을 충전할 수 있는 용기, 또는 혈액의 흐름이 원통 외주부로 들어가 내측으로 흐르고, 가장 내측에 모여 혈액 유출구로부터 나오는 것을 특징으로 하는 용기 등이 바람직한 형상이 된다. 또한, 단면적이 입구에서 출구를 향함에 따라 감소되는 형상을 갖는 용기 등도 바람직하게 사용된다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 필터재의 용기에의 충전 밀도는 용기 중에 상기백혈구 선택 제거 필터재를 충전했을 때 용기의 일정 부피 당 중량을 말하는데, 상기 용기에의 백혈구 선택 제거 필터재의 충전 밀도는 0.05 g/㎤ 이상 0.5 g/㎤ 이하인 것이 바람직하다. 또한, 백혈구 선택 제거 효율을 증가시켜 블록킹을 억제하고, 압력 손실의 상승을 막아 흐름을 원활하게 한다는 점에서 바람직한 충전 밀도는 0.075 g/㎤ 이상 0.4 g/㎤ 이하이고, 가장 바람직하게는 0.1 g/㎤ 이상 0.35 g/㎤ 이하이다.
이하, 도면을 이용하여 본 발명의 백혈구 선택 제거 필터 장치에 관해 구체적으로 설명한다. 도 1은 본 발명의 백혈구 선택 제거 필터 장치의 일례를 나타내는 종단면도이다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 필터 장치 (1)의 바람직한 실시양태에서, 백혈구 선택 제거 필터재는 원통상으로 권취되어 중공 원통상 필터 (4)를 구성하고, 이 중공 원통상 필터의 양단부 (5, 5)는 혈액이 통과할 수 없도록 액밀(liquid-tight) 밀봉된 상태로 원통상 용기 (2)에 충전된다. 밀봉재로서는 혈액에 접촉했을 때의 적합성이 우수하고, 밀봉에 적합한 액누설이 없는 재질의 것을 사용한다. 구체적으로는 우레탄 등의 공지된 합성 수지를 사용할 수 있다. 혈액 입구 (3)은, 양단면이 밀봉된 중공 원통상 필터의 외주면 또는 내주면에 피처리 혈액을 공급할 수 있는 위치이면 용기의 임의적인 위치에 설치할 수 있다. 혈액 출구 (6)은 피처리 혈액이 중공 원통상 필터의 외주면에 공급되는 경우에는 내주면에, 피처리 혈액이 중공 원통상 필터의 내주면에 공급되는 경우에는 외주면에 연결되도록 설치된다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 필터 장치에서의 중공 원통상 필터는 혈액 제1 접촉층 (4a)의 여과 면적이 50 ㎠ 이상 1000 ㎠ 이하인 것이 바람직하다. 본 발명에서 언급된 "혈액 제1 접촉층"이란, 혈액 입구로부터 공급된 피처리 혈액을 비롯하여 중공 원통상 필터에 접촉하는 부분을 말하며, 중공 원통상 필터의 외주면 또는 내주면 중 어는 한 부분일 수 있다. 일반적으로 혈소판은 높은 전단 응력이 작용하면 GPⅡb/Ⅲa 수용체를 통한 폰 빌레브란트(Von Willebrand) 인자와의 결합이 활발히 행해져 혈소판의 활성화 응집이 진행된다고 알려져 있다. 따라서, 혈소판 회수율을 향상시키기 위해서는 혈액을 저유량으로 혈액 제1 접촉층과 완만하게 접촉시키는 것이 바람직하다. 혈액 제1 접촉층의 여과 면적이 50 ㎠보다 작은 경우, 단위 여과 면적 당 혈액 유량이 증가하여, 혈소판 회수율이 저하되기 때문에 바람직하지 않다. 혈액 제1 접촉층의 여과 면적이 1000 ㎠를 초과하면 필터 장치의 용기 크기가 지나치게 커지기 때문에 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는 80 ㎠ 이상 500 ㎠ 이하이고, 더욱 바람직하게는 100 ㎠ 이상 400 ㎠ 이하이다.
혈소판에 가해지는 전단 응력을 제어한다는 점에서 혈액 제1 접촉층의 부피 기준 비표면적을 적절한 범위로 규정하는 것은 바람직한 실시양태이다. 본 발명에서 언급된 "부피 기준 비표면적"이란 필터재 단위 부피 당 필터재 표면적을 말하며, BET법, 랭뮤어(Langmuir)법 등의 공지된 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 필터재가 섬유인 경우, 평균 섬유 직경치 및 섬유 비중치 등을 이용하여 계산할 수도 있다. 본 발명의 백혈구 제거 필터 장치에서의 중공 원통상 필터는 혈액 제1 접촉층의 부피 기준 비표면적이 0.08 ㎡/㎖ 이상 1.0 ㎡/㎖ 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 0.1 ㎡/㎖ 이상 0.8 ㎡/㎖ 이하이고, 더욱 바람직하게는 0.2 ㎡/㎖ 이상 0.5 ㎡/㎖ 이하이다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 필터 장치에서의 중공 원통상 필터는 시트상의 필터재와 시트상의 스페이서가 적층되어 스크롤상으로 권취되는 양태도 가능하다. 본 발명에서 언급된 "스페이서층"이란 백혈구 선택 제거 필터재에 비해 혈액이 보다 흐르기 쉬운 층이고, 눈이 성긴 망상의 금속이나 합성 수지, 무기 섬유, 합성 섬유, 또는 중공 원통상 필터에 사용되는 부직포보다 평균 섬유 직경이 큰 부직포 등도 사용된다. 스페이서층은 중공 원통상 필터 사이에 혈액이 흐르기 쉬운 부분을 확보하기 위해 백혈구 선택 제거 필터재에 적층되어 스크롤상으로 함께 권취된다. 이 때, 스크롤상으로 권취된 스페이서층의 권취 개시부 및(또는) 권취 말단의 단부는 혈액의 유로를 확보하기 위해 중공 원통상 필터의 외주면 및(또는) 내주면에 노출되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 필터 장치에서의 중공 원통상 필터의 두께는 0.6 mm 이상 12.0 mm 이하인 것이 바람직하다. 두께가 0.6 mm 미만인 경우 필터 여과 길이가 짧아, 혈구 성분과 필터재와의 접촉 회수가 작아지기 때문에 백혈구 제거율이 낮아져 바람직하지 않다. 두께가 12.0 mm보다 큰 경우 필터 여과 길이가 길어, 혈구 성분과 필터재와의 접촉 회수가 커지기 때문에 혈소판 회수율이 저하되어 바람직하지 않다. 보다 바람직한 중공 원통상 필터의 두께 범위는 1.0 mm 이상 10.0 mm 이하이고, 더욱 바람직하게는 1.5 mm 이상 8.0 mm 이하이다.
본 발명의 백혈구 제거 필터 장치에서의 중공 원통상 필터는 혈액 제1 접촉층의 하류측에 혈액 제2 접촉층을 배치할 수도 있다. 혈액 제2 접촉층은 혈액 제1 접촉층에서 제거할 수 없었던 백혈구를 제거하는 기능을 갖기 때문에, 혈액 제1 접촉층보다 부피 기준 비표면적이 큰 것을 사용한다. 혈액 제2 접촉층의 바람직한 부피 기준 비표면적의 범위는 1.0 ㎡/㎖ 이상 20 ㎡/㎖ 이하이고, 보다 바람직하게는 2.0 ㎡/㎖ 이상 15 ㎡/㎖ 이하이다.
또한, 혈액 제1 접촉층에 대한 혈액 제2 접촉층의 적층 두께비는 0.2 이상 10.0 이하인 것이 바람직하다. 본 발명에서 언급된 "적층 두께비"란 혈액 제1 접촉층의 두께를 혈액 제2 접촉층의 두께로 나눈 값이며, 적층 두께비가 0.2보다 작아지면 혈액 제1 접촉층의 여과 길이가 상대적으로 짧아지기 때문에, 혈액 제2 접촉층에서 혈소판이 받는 전단 응력을 혈액 제1 접촉층이 충분히 완화할 수 없고, 혈소판의 회수율이 저하되기 때문에 바람직하지 않다. 반대로, 적층 두께비가 10.0 이상인 경우, 혈액 제1 접촉층의 부피가 매우 커져 용기 크기가 증대화되기 때문에 바람직하지 않다. 이상의 관점에서 적층 두께비의 바람직한 범위는 0.3 이상 8.0 이하이고, 가장 바람직한 범위는 0.5 이상 6.0 이하이다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 필터 장치는 조사 멸균, 습열 멸균, 약제 멸균, 가스 멸균, 건열 멸균 등의 공지된 방법으로 멸균할 수 있지만, 프라이밍(priming) 조작을 간단하게 실시할 수 있다는 점에서 충전액을 사용하여 필터재를 포화 함수율 이상 의 습윤 상태로 유지하여 멸균하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 γ선, 전자선 등의 방사선을 조사하는 조사 멸균 또는 고압 증기 멸균 등의 습열 멸균에 의해 멸균한다. 충전액은 중합체의 열화를 일으키지 않는 액체라면 어떠한 액체라도 양호하게 사용되지만, 물 또는 생체에 해가 적은 수용성 물질의 수용액인 것이 바람직하다.
"생체에 해가 적은 수용성 물질"이란 염화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등의 염류, 글리세린, 시트르산나트륨, 젤라틴, 카세인 등의 수용성 유기 화합물과 같이 물에 용해되는 물질이고, 또한 생체에 해가 적은 물질이다. 생체에 유해한 물질이라도, 다량인 경우에는 프라이밍 조작 정도가 간단한 세정 조작에 의해 혈구 분리 필터 밖으로 상기 물질을 세정해낼 수 있고, 세정 후에 생체에 해가 적은 소량으로 잔존한다면, 사용될 수 있다. 또한, 물에 용해시킴으로써 등장 용액을 만들기 쉬운 물질이 특히 바람직하게 사용된다. 이들 물질은 단독으로 사용할 수도 있고, 혼합하여 사용할 수도 있다. 바람직한 수용성 물질의 예로서는 염화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 피로아황산나트륨을 들 수 있으며, 이 중에서 염화나트륨이 가장 바람직하다.
"포화 함수율 이상의 습윤 상태"란, 필터재가 완전히 물 또는 생체에 해가 적은 수용성 물질의 수용액에 침지된 상태일 수 있으며, 필터재를 미리 충분히 가습시켜 재료 자체의 포화 함수량 이상의 습윤 상태가 되도록 하는 것일 수도 있다. 요컨대, 적어도 필터재가 필터재의 포화 함수량과 동등하거나, 그 이상의 수분에 노출되어 있을 수도 있으며, 그 정도는 상관없다.
바람직한 수용성 물질의 농도는 5.0 중량％ 이하이다. 농도가 5.0 중량％보다 커지면 프라이밍 조작에 따라 수용성 물질을 제거하기 어려워지므로 바람직하지 않다. 또한, 농도가 0.01 중량％ 이상일 때 중합체의 용출을 보다 확실히 억제할 수 있기 때문에 0.01 중량％ 이상 4.0 중량％ 이하가 보다 바람직하고, 0.1 중량％ 이상 3.0 중량％ 이하가 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 혈액 송액 수단, 항응고제액 주입 수단 및 본 발명의 백혈구 선택 제거 필터 장치를 포함하는 백혈구 선택 제거 수단을 포함하는 백혈구 선택 제거 시스템을 제공한다. 본 발명의 백혈구 선택 제거 시스템은 1 내지 10 ℓ의 대량의 혈액을 처리하는 경우에도 안정적인 백혈구 제거 능력을 유지하며, 혈소판의 점착을 억제할 수 있다.
본 발명에서 "혈액 송액 수단"으로서는, 예를 들면 펌프 등을 이용한 모든 공지된 수단을 이용할 수 있다. 펌프의 구조로서는 튜브 롤러 펌프, 핑거 펌프 등이 유용하게 이용되지만, 특히 본 발명에서는 5 ㎖/분 내지 500 ㎖/분의 유량 범위에서 정밀하게 송액할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 시스템에서는 혈액 송액 수단에 의한 혈액 유량이 10 ㎖/분 이상 200 ㎖/분 이하인 것이 바람직하다. 혈액 유량이 10 ㎖/분 미만인 경우에는 백혈구 선택 제거 필터 장치 내에서의 혈액 체류가 발생하기 쉬워지므로 그다지 바람직하지 않다. 한편, 200 ㎖/분 초과인 경우에는 높은 전단 응력이 작용하기 때문에 혈소판 회수율이 저하되어 바람직하지 않다. 이상의 관점에서 혈액 유량의 보다 바람직한 범위는 15 ㎖/분 이상 150 ㎖/분 이하이고, 가장 바람직하게는 20 ㎖/분 이상 100 ㎖/분 이하이다.
본 발명에서 사용되는 항응고제액 주입 수단은 항응고제액을 혈액 유량의 1 ％ 이상 20 ％ 이하의 유량으로 혈액 회로에 주입하는 것이 바람직하다. 항응고제는 직접 또는 희석하여 주입할 수 있다. 이 경우, 혈액 유량에 대하여 1 ％ 미만이면 혈액과 혼합되기 어렵고, 따라서 항응고 작용이 충분히 발휘될 수 없기 때문에 바람직하지 않다. 한편 20 ％보다 큰 경우, 혈액이 지나치게 희석되기 때문에 실용상 바람직하지 않다. 이상의 관점에서 혈액 유량에 대한 바람직한 항응고제액의 주입 비율은 3 ％ 이상 18 ％ 이하이고, 가장 바람직하게는 5 ％ 이상 18 ％ 이하이다.
본 발명에서 사용되는 항응고제액에 포함되는 항응고제의 종류로서는 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨 등의 헤파린, 또는 메실산 나파모스타트나 메실산 가벡사이트 등의 단백분해효소 저해제, 및 ACD-A, ACD-B, CPD 등의 시트르산계 항응고제 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 항응고제는 생리 식염수, 포도당액 등의 항응고 작용에 영향을 주지 않고 혈액 성분을 변성시키지 않는 완충액으로 희석하여 사용했을 경우 보다 유용하게 사용할 수 있다.
혈액 1 ℓ에 대한 항응고제의 주입량은, 예를 들면 헤파린이나 저분자량 헤파린의 경우 100 단위 이상 2000 단위 이하이고, 보다 바람직하게는 300 단위 이상 1500 단위 이하이다. 또한, 메실산 나파모스타트의 경우 2 mg 이상 40 mg 이하이고, 보다 바람직하게는 6 mg 이상 30 mg 이하이다. 또한, ACD-A, ACD-B액의 경우, 20 ㎖ 이상 160 ㎖ 이하이고, 보다 바람직하게는 30 ㎖ 이상 125 ㎖ 이하의 범위에서 유효하게 사용할 수 있다. 항응고제액 주입 수단에는 통상 이용되는 정량 펌프로 대표되는 롤러 튜브 펌프, 핑거 펌프, 수액 펌프, 시린지 펌프 등을 이용한 모든 수단을 이용할 수 있다. 구체적으로는 고정밀도로 미량 주입이 가능한 튜브 롤러 펌프, 핑거 펌프 등이 유용하게 이용된다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 시스템은 상기한 혈액 송액 수단, 항응고제액 주입 수단 및 백혈구 선택 제거 수단을, 백혈구 선택 제거 수단에 혈액을 도입하는 혈액 회로 및 백혈구 선택 제거 수단으로부터 혈액을 도출하는 혈액 회로를 이용하여 연속적으로 액밀 접속함으로써, 체외 순환용의 회로를 형성하여 구성할 수 있다. 회로 구성으로서는, 예를 들면 혈액을 채취하는 수단을 갖는 혈액 도입측 회로 중에 혈액 송액 수단과 항응고제액 주입 수단을 설치하고, 상기 회로를 백혈구 선택 제거 수단의 혈액 입구측에 접속한다. 한편, 백혈구 선택 제거 수단의 혈액 출구측에는 혈액을 환자에게 반혈하는 수단을 갖는 혈액 도출측 회로를 설치하면, 체외 순환에 바람직하게 이용할 수 있다.
도 2는 본 발명의 백혈구 선택 제거 시스템의 일례의 모식도이다. 도 1의 백혈구 선택 제거 시스템에서, 환자로부터 혈액을 채취하는 수단 (7), 채취된 혈액에 항응고제액 (8a)를 송액하는 항응고제액 주입 수단 (8), 항응고제와 혼합된 혈액을 10 내지 200 ㎖/분의 유량으로 송액하는 혈액 송액 수단 (9), 동맥압 모니터 (12a)를 갖는 미소 응집 덩어리 포착 수단 (12), 백혈구 선택 제거 필터 장치를 포함하고, 혈액 입구와 혈액 출구를 갖는 백혈구 선택 제거 수단 (10), 정맥압 모니터 (13a)를 갖는 드립 챔버 (13), 및 혈액을 환자에게 반혈하는 수단 (11)이 이와 같은 순서대로 튜브에 의해 액밀하게 접속되어 있다.
또한, 본 발명은 세포성 면역 이상 질환의 처치를 위한 사용 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 세포성 면역 이상 질환의 환자 혈액을 본 발명의 백혈구 선택 제거 필터재와 접촉시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 방법에서는, 처치를 끝낸 혈액을 환자에게 되돌려 질환의 치료를 완료할 수도 있으며, 이 때 본 발명의 백혈구 선택 제거 시스템과 관련하여 설명한 각종 수단 및 사용 조건을 적용하면 보다 바람직하게 실시할 수 있다. 본 발명에서 언급된 "세포성 면역 이상 질환"이란 체내의 면역 담당 세포, 세포독성 T세포, 염증 세포 등이 이상을 나타내고, 이들이 만들어내는 사이토카인 등의 염증 유발 물질에 의해 신체 조직이 공격받는 질환을 말하며, 예를 들면 만성 및 악성 류마티스 관절염, 전신성 에리테마토데스, 베체트병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가 면역성 간염 등의 자가 면역성 질환, 궤양성 대장염, 크론병 등의 염증성 장질환, 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환, 급속 진행성 사구체 신염, 전신성 염증 반응 증후군 등이 포함된다.
본 발명의 백혈구 선택 제거 시스템에 의한 백혈구 제거 능력에 대해서는 백혈구 제거율이 50 ％ 이상인 것이 바람직하다. 본 발명에서 언급된 "백혈구 제거율"은, 백혈구 선택 제거 수단으로 도입되는 입구측 혈액의 백혈구 농도, 및 백혈구 선택 제거 수단으로부터 도출되는 출구측 혈액의 백혈구 농도로부터 하기 수학식에 의해 구할 수 있다.
백혈구 제거율(％) = (1-출구측 혈액의 백혈구 농도/입구측 혈액의 백혈구 농도)×100
백혈구 제거율이 50 ％ 미만인 경우, 1회의 혈액 처리로 제거되는 백혈구량이 충분하지 않고, 상기한 세포성 면역 이상의 개선 효과가 저하될 가능성이 있기 때문에 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는 백혈구 제거율이 60 ％ 이상이고, 더욱 바람직하게는 백혈구 제거율이 70 ％ 이상이다.
한편, 혈소판 회수 능력에 대해서는 혈소판 회수율이 50 ％ 이상인 것이 바람직하다. 본 발명에서 언급된 "혈소판 회수율"은 백혈구 선택 제거 수단으로 도입되는 입구측 혈액의 혈소판 농도, 및 백혈구 선택 제거 수단으로부터 도출되는 출구측 혈액의 혈소판 농도로부터 하기 수학식에 의해 구할 수 있다.
혈소판 회수율(％) = (출구측 혈액의 혈소판 농도/입구측 혈액의 혈소판 농도) ×100
혈소판 회수율이 50 ％ 미만인 경우, 혈소판수가 적은 혈액(예를 들면, 10만개/㎕ 이하)을 처리했을 때, 충분한 양의 혈소판을 회수할 수 없게 될 가능성이 있으므로 바람직하지 않다. 바람직하게는 혈소판 회수율이 60 ％ 이상이고, 더욱 바람직하게는 혈소판 회수율이 70 ％ 이상이다.
본 발명의 과제는 용출성이 매우 낮으며, 생체적합성이 우수한 신규한 중합체를 제공하는 것이고, 각종 혈액, 특히 전혈 중의 혈소판 흡착을 가능한 한 억제하며, 또한 백혈구를 선택적으로 제거하는 것을 목적으로 하는 백혈구 선택 제거 필터로서 유용한 중합체를 제공하는 것이다. 즉, 혈소판 수혈이나 체외 순환 백혈구 제거에 유효하게 사용할 수 있는 생체적합성이 우수하고, 특히 혈소판의 점착성이 낮으며, 또한 용출성이 낮은 신규한 중합체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 중합체를 갖는 백혈구 선택 제거 필터재, 백혈구 선택 제거 필터 장치 및 백혈구 선택 제거 시스템을 제공하는 것도 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명자들이 예의 검토한 결과, 폴리알킬렌옥시드쇄를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛, 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛, 및 수산기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛을 구성 성분으로 하는 중합체는, 이 중합체 중의 각 단량체 유닛의 조성비를 특정한 범위로 함으로써 놀랍게도 용출성이 현저하게 낮고, 생체적합성이 우수하며, 특히 혈소판의 점착성이 낮고, 백혈구를 선택적으로 제거할 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 폴리알킬렌옥시드쇄를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛이 8 몰％ 이상 45 몰％ 이하이고, 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛이 30 몰％ 이상 90 몰％ 이하이며, 수산기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛이 2 몰％ 이상 50 몰％ 이하이고, 상기 3종의 중합성 단량체 유닛의 총합이 100 몰％인 생체적합성 중합체를 제공한다.
또한, 본 발명에서는 상기 중합체의 중량평균 분자량을 특정한 범위, 즉 10만 이상 300만 이하로 하면 용출성이 더욱 우수하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이하에 본 발명의 실시예를 기재하지만, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
(중합체의 합성)
코팅에 의해 백혈구 선택 제거 필터를 제조하는 경우에 사용하는 중합체의 합성 방법의 일례를 나타낸다. 에탄올 277 ㎖를 환류 장치를 설치한 반응 용기에 넣고, 73 ℃에서 1 시간 동안 질소로 버블링하고, 용액을 교반한 후 질소 분위기를 유지한 상태로 중합성 단량체를 120 분에 걸쳐 계 중에 적하하면서 동시에 개시제 용액을 300 분에 걸쳐 계 중에 적하하고, 개시제 용액 적하 완료 후 2 시간 동안 더 중합하였다.
중합성 단량체는 알킬렌옥시드쇄를 갖는 중합성 단량체에 해당하는 메톡시디에틸렌 글리콜 메타크릴레이트(이하, MDG라고 함)를 4.8 g(30.0 mmol), 소수성기를 갖는 중합성 단량체에 해당하는 메틸메타크릴레이트(이하, MMA라고 함)를 4.3 g(50.0 mmol), 및 수산기를 갖는 중합성 단량체에 해당하는 2-히드록시이소부틸메타크릴레이트(이하, HBMA라고 함)를 2.7 g(20.0 mmol) 포함하는 액체였다. 즉, 각 중합성 단량체의 투입량은 MDG가 30 mol％, MMA가 50 mol％, HBMA가 20 mol％였다. 개시제 용액은 아조비스디메틸발레로니트릴(이하, V-65라고 함)을 0.034 g 포함하는 에탄올 용액이었다. 중합 용액을 순수한 물에 적하하여 중합체를 석출 회수하고, 석출한 중합체를 세밀하게 절단한 것을 다시 순수한 물에 투입하여 1 시간 동안 교반함으로써 중합체를 세정하였다. 이어서, 세정을 완료한 중합체를 60 ℃에서 진공 건조시켜 목적의 중합체를 얻었다.
얻어진 중합체의 조성을 NMR 측정의 적분치로부터 분석한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였고, 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 10.29였다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 6.8×105이었다.
(필터재의 제조 방법)
백혈구 선택 제거 필터재의 제조 방법을 다음과 같이 나타낸다. 얻어진 중합체 1 g을 에탄올과 순수한 물의 혼합 용매 100 ㎖(에탄올:물=70:30)에 용해시키고, 그 용액에 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 제조된 부직포를 침지시켜 여분의 액체를 제거한 후, 실온에서 16 시간 동안 건조시켜 목적한 필터재를 얻었다. 필터 지지체의 δ값은 10.30이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.7 ㎛이며, 밀도는 90 g/㎡이고, 두께는 0.42 mm였다.
(용출물 시험)
이어서, 용출물 시험 방법을 기술한다. 용량 200 ㎖의 용기에 상기에서 제조한 필터재 15 g, 충전액으로서 생리 식염액을 충전한 상태로 γ선 멸균(조사선량 25 kGy)을 실시하였다. 그 후, 실제로 의료 용구를 보관하는 경우 고려할 수 있는 온도 범위에서의 용출물을 확인하기 위해 25 ℃에서 24 시간 보존한 후, 4 ℃에서 24 시간 보존하였다. 보존 후의 충전액의 외관을 관찰한 결과, 무색 투명하여 멸균 전과 비교하여 변화가 확인되지 않았다. 자외선 분광 광도계(닛본 분꼬 가부시끼가이샤(JASCO Corp.)의 V-560)를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 0.04였다.
(혈액 성능 시험)
이어서, 백혈구 제거율 및 혈소판 회수율을 평가하는 시험 방법을 기술한다. 제조한 필터재를 직경 6.8 mm의 디스크형으로 절단하여, 입구와 출구를 갖는 용량 1 ㎖의 칼럼에 7장를 적층하였다. 충전액으로서 생리 식염액을 충전한 상태로 γ선 멸균(조사선량 25 kGy)을 실시하여 성능 평가용 칼럼을 제조하였다. 항응고제로서 ACD-A를 첨가한 인간의 신선한 혈액(백혈구수: 4,500 내지 8,400/㎕, 혈소판수: 150,000 내지 440,000/㎕, 혈액:ACD-A=8:1) 3 ㎖를 시린지 펌프를 이용하여 0.5 ㎖/분의 일정한 유속으로 칼럼 입구로부터 유입하여 처리 후의 혈액을 회수하였다. 칼럼 통과 전후의 혈액 중의 백혈구 농도 및 혈소판 농도를 자동 혈구수 측정 장치(도아 이요 덴시 가부시끼가이샤(Toa Medical Electronics Co., Ltd.)의 시스멕스(Sysmex) SF-3000)로 측정하여 백혈구의 제거율 및 혈소판의 회수율을 산출하였다.
그 결과는 백혈구 제거율이 97.5 ％이고, 혈소판 회수율이 85.0 ％로 선택적인 백혈구 제거가 가능하였다.
<실시예 2>
각 단량체의 투입량을 MDG 40.0 mol％, MMA 50.0 mol％, HBMA 10 mol％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중합체를 합성하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 10.04였다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 8.7×105이었다.
얻어진 중합체를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 필터재를 제조하였다. 필터 지지체의 δ값은 10.30이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.7 ㎛이며, 밀도는 90 g/㎡이고, 두께는 0.42 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관이 무색 투명하여 멸균 전과 비교하여 변화가 확인되지 않았다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 0.05이었다. 또한, 백혈구 제거율이 97.0 ％이고, 혈소판 회수율이 85.0 ％로 선택적인 백혈구 제거가 가능하였다.
<실시예 3>
각 단량체의 투입량을 MDG 20.0 mol％, MMA 60.0 mol％, HBMA 20 mol％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중합체를 합성하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 10.31이었다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 9.2×105이었다.
얻어진 중합체 1 g을 에탄올과 순수한 물의 혼합 용매 100 ㎖(에탄올:물=70:30)에 용해시키고, 그 용액에 폴리프로필렌으로 제조된 부직포를 침지시켜 여분의 액체를 제거한 후, 실온에서 16 시간 동안 건조시켜 필터재를 제조하였다. 필터 지지체의 δ값은 7.90이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.6 ㎛이며, 밀도는 80 g/㎡이고, 두께는 0.51 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관이 무색 투명하여 멸균 전과 비교하여 변화가 확인되지 않았다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 0.08이었다. 또한, 백혈구 제거율이 98.5 ％이고, 혈소판 회수율이 89.4 ％로 선택적인 백혈구 제거가 가능하였다.
<실시예 4>
소수성기를 갖는 중합성 단량체로서 n-부틸 메타크릴레이트(이하, BMA라고 함), 수산기를 갖는 중합성 단량체로서 2-히드록시이소프로필 메타크릴레이트(이하, HPMA라고 함)를 사용하여 각 단량체의 투입량을 MDG 20 mol％, BMA 50 mol％, HPMA 30 mol％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중합체를 합성하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 10.46이었다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 1.1× 105이었다.
얻어진 중합체를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 필터재를 제조하였다. 필터 지지체의 δ값은 10.30이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.7 ㎛이며, 밀도는 90 g/㎡이고, 두께는 0.42 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관이 무색 투명하여 멸균 전과 비교하여 변화가 확인되지 않았다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 0.08이었다. 또한, 백혈구 제거율이 93.8 ％이고, 혈소판 회수율이 83.7 ％로 선택적인 백혈구 제거가 가능하였다.
<실시예 5>
각 단량체의 투입량을 MDG 15 mol％, MMA 40 mol％, HBMA 45 mol％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중합체를 합성하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 10.86이었다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 2.1×105이었다.
얻어진 중합체를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 필터재를 제조하였다. 필터 지지체의 δ값은 10.30이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.7 ㎛이며, 밀도는 90 g/㎡이고, 두께는 0.42 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관이 무색 투명하여 멸균 전과 비교하여 변화가 확인되지 않았다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 0.15이었다. 또한, 백혈구 제거율이 82.2 ％이고, 혈소판 회수율이 80.2 ％로 선택적인 백혈구 제거가 가능하였다.
<비교예 1>
각 단량체의 투입량을 MDG 5.0 mol％, MMA 5.0 mol％, HPMA 90.0 mol％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중합체를 합성하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 12.39였다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 3.2×105이었다.
얻어진 중합체를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 필터재를 제조하였다. 필터 지지체의 δ값은 10.30이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.7 ㎛이며, 밀도는 90 g/㎡이고, 두께는 0.42 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관이 백탁되어 있었고, 멸균 및 보존에 의한 중합체의 용출이 확인되었다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 2.4였다. 또한, 백혈구 제거율이 93.3 ％이고, 혈소판 회수율이 3.1 ％로 혈소판 회수율이 낮은 값을 나타내었다.
<비교예 2>
폴리알킬렌옥시드쇄를 갖는 중합성 단량체로서 메톡시노나에틸렌 글리콜 메타크릴레이트(이하, MNG라고 함)를 사용하고, 각 단량체의 투입량을 MNG 65.0 mol％, MMA 35.0 mol％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중합체를 합성하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 9.64였다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 2.2×105이었다.
얻어진 중합체를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 필터재를 제조하였다. 필터 지지체의 δ값은 10.30이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.7 ㎛이며, 밀도는 90 g/㎡이고, 두께는 0.42 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관은 백탁되어 있었고, 멸균 및 보존에 의한 중합체의 용출이 확인되었다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 5.0 이상이었다. 또한, 백혈구 제거율이 99.5 ％이고, 혈소판 회수율이 52.0 ％였다.
<비교예 3>
각 단량체의 투입량을 MDG 5.0 mol％, MMA 50.0 mol％, HBMA 45.0 mol％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중합체를 합성하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 10.89였다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 1.2×105이었다.
얻어진 중합체 1 g을 에탄올과 순수한 물의 혼합 용매 100 ㎖(에탄올:물=70:30)에 용해시키고, 그 용액에 셀룰로오스로 제조된 부직포를 침지시켜 여분의 액체를 제거한 후, 실온에서 16 시간 동안 건조시켜 필터재를 제조하였다. 필터 지지체의 δ값은 15.65이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 4.1 ㎛이며, 밀도는 18 g/㎡이고, 두께는 0.1 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관은 백탁되어 있었고, 멸균 및 보존에 의한 중합체의 용출이 확인되었다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 5.0 이상이었다.
제조한 필터재를 직경 6.8 mm의 디스크형으로 절단하여, 입구와 출구를 갖는 용량 1 ㎖의 칼럼에 28장 적층한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 성능 시험을 실시하였다. 백혈구 제거율이 85.1 ％이고, 혈소판 회수율이 45.4 ％로 혈소판 회수율이 약간 낮은 값을 나타내었다.
<비교예 4>
각 단량체의 투입량을 MDG 90.0 mol％, MMA 10.0 mol％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중합체를 합성하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 9.70이었다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 3.5×105이었다.
얻어진 중합체를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 필터재를 제조하였다. 필터 지지체의 δ값은 10.30이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.7 ㎛이며, 밀도는 90 g/㎡이고, 두께는 0.42 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관은 백탁되어 있었고, 멸균 및 보존에 의한 중합체의 용출이 확인되었다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 5.0 이상이었다. 혈액 성능은 백혈구 제거율이 97.0 ％이고, 혈소판 회수율이 78.0 ％였다.
<비교예 5>
각 단량체의 투입량을 MDG 40.0 mol％, MMA 25.0 mol％, HBMA 35.0 mol％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중합체를 합성하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 10.58이었다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 4.2×105이었다.
얻어진 중합체를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 필터재를 제조하였다. 필터 지지체의 δ값은 10.30이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.7 ㎛이며, 밀도는 90 g/㎡이고, 두께는 0.42 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관은 백탁되어 있었고, 멸균 및 보존에 의한 중합체의 용출이 확인되었다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 2.3이었다. 혈액 성능은 백혈구 제거율이 85.8 ％이고, 혈소판 회수율이 72.7 ％였다.
<실시예 6>
에탄올 300 ㎖에 대하여 MDG 2.3 g(12 mmol), MMA 2.0 g(20 mmol), HBMA 1.3 g(8 mmol)(몰비 MDG:MMA:HBMA=30:50:20) 및 V-65 0.1 g의 존재하에 70 ℃에서 6 시간 동안 중합을 행하였다. 얻어진 중합 용액을 물 10 ℓ 중에 교반하면서 적하하여, 중합체를 석출시켜 수불용분을 회수하였다. 얻어진 중합체의 조성 분석을 NMR 측정의 적분치로부터 산출한 결과, 투입비와 거의 동일하다는 것을 확인하였다. 얻어진 중합체의 δ값을 페도스법에 의해 산출한 결과, 10.29였다. 또한, GPC 측정에 의한 중량평균 분자량은 4.0×104이었다.
얻어진 중합체 1 g을 70 ％ 에탄올 수용액 99 g에 용해시켜 1 ％의 코팅액을 얻었다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 제조된 부직포 1 g을 1 ％의 코팅액 10 ㎖에 침지시킨 후, 25 ℃에서 12 시간 동안 건조하여 필터재를 얻었다. 필터 지지체의 δ값은 10.30이고, 필터재의 평균 섬유 직경은 2.9 ㎛이며, 밀도는 90 g/㎡이고, 두께는 0.40 mm였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관은 무색 투명하였다. 그러나, 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 0.41로 나타나, 약간의 중합체 용출이 확인되었다. 혈액 성능은 백혈구 제거율이 95.1 ％이고, 혈소판 회수율이 74.3 ％였다.
이상의 결과를 하기 표 1에 정리하였다.
표 1에서 명확한 바와 같이 폴리알킬렌옥시드쇄를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛, 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛, 및 수산기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛을 구성 성분으로 하는 중합체로서, 상기 중합체 중의 각 단량체 유닛의 조성비를 특정한 범위로 한 중합체를 사용한 필터재는 용출물이 적고, 선택적인 백혈구 제거가 가능한 반면, 상기 조건을 충족하지 않는 중합체를 사용한 필터재는 용출물 시험 또는 혈액 성능 시험, 또는 이들 모두를 충족하지 못하는 결과를 나타내었다. 또한, 상기 중합체의 중량평균 분자량이 10만 이상인 중합체를 시용했을 경우, 용출물 시험에서 더욱 우수하다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 7>
중합체 10 g을 에탄올과 순수한 물의 혼합 용매 100 ㎖(에탄올:물=70:30)에 용해시킨 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 필터재를 제조하였다. 얻어진 필터재의 중합체 보유량을 측정한 결과, 실시예 1의 필터재는 2 중량％인 것에 반해, 20 중량％였다. 또한, 중합체 보유량에 대해서는 코팅 전후의 필터재 중량 변화를 측정함으로써 산출하였다.
제조한 필터재를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용출물 시험 및 혈액 성능 시험을 실시하였다. 멸균 및 보존 후의 충전액의 외관은 무색 투명하였다. 자외선 분광 광도계를 이용하여 파장 220 nm 내지 350 nm에서의 충전액의 최대 흡광도를 측정한 결과, 0.21이었다. 혈액 성능은 백혈구 제거율이 92.3 ％이고, 혈소판 회수율이 82.1 ％로 선택적인 백혈구 제거가 가능하였다.
<실시예 8>
(백혈구 선택 제거 필터 장치의 제조 방법)
백혈구 선택 제거 수단에 이용되는 백혈구 선택 제거 필터 장치의 제조 방법의 일례를 나타낸다. 실시예 1의 중합체 4.0 g을 에탄올과 순수한 물의 혼합 용매 500 ㎖(에탄올:물=70:30)에 용해시키고, 그 용액에 평균 섬유 직경 2.7 ㎛, 밀도 90 g/㎡, 두께 0.42 mm의 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 제조된 부직포를 침지시켜 여분의 액체를 제거한 후, 실온에서 16 시간 동안 건조시켜 필터재 (A)를 얻었다. 이어서, 실시예 1의 중합체 0.5 g을 에탄올과 순수한 물의 혼합 용매 500 ㎖(에탄올:물=70:30)에 용해시키고, 그 용액에 평균 섬유 직경 12 ㎛, 밀도 30 g/㎡, 두께 0.20 mm의 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 제조된 부직포를 침지시켜 여분의 액체를 제거한 후, 실온에서 16 시간 동안 건조시켜 필터재 (B)를 얻었다.
필터재 (A)를 폭 150 mm, 길이 250 mm로 절단하여 직경 28 mm의 폴리에틸렌제 원통상 메쉬 주위에 권취하였다. 그 외측에 폭 150 mm, 길이 1660 mm의 필터재 (B)를 권취하여 적층하였다. 추가로 외측에 폭 150 mm, 길이 130 mm의 폴리에틸렌제 메쉬를 권취하여 중공 원통상 필터를 얻었다. 이 원통의 양단을 우레탄으로 폐색하고, 천정부와 바닥부에 각각 혈액의 입구와 출구를 갖는 내경 41 mm의 원통상 폴리카르보네이트 용기에 원통의 외주면이 용기의 혈액 입구로, 내주면이 혈액의 출구로 각각 연결되도록 하였다. 용기 내에 생리 식염액을 충전한 상태로 γ선 멸균(조사선량 25 kGy)을 실시하여 백혈구 선택 제거 필터 장치로 하였다. 이 백혈구 선택 제거 필터 장치에서의 필터재의 충전 밀도는 0.157 g/㎤, 혈액 제1 접촉층의 여과 면적은 174 ㎠, 혈액 제1 접촉층의 부피 기준 비표면적은 0.33 ㎡/㎖, 혈액 제2 접촉층의 부피 기준 비표면적은 1.5 ㎡/㎖, 혈액 제2 접촉층에 대한 혈액 제1 접촉층의 적층 두께비는 4.0, 중공 원통상 필터의 두께는 4.5 mm였다.
(백혈구 선택 제거 시스템에 의한 체외 순환 방법)
궤양성 대장염 환자 혈액의 혈액 처리를 위해 도 2에 나타낸 백혈구 선택 제거 시스템을 제조하였다. 상기 백혈구 선택 제거 필터 장치를 이용한 백혈구 선택 제거 시스템을 이용하여 각 처리에 대해 유속 50 ㎖/분으로 1 시간의 체외 순환을 주 1회의 빈도로 5회 행하였다. 항응고제액으로서 헤파린 3000 단위를 생리 식염액 500 ㎖에 혼합하여 유속 8 ㎖/분으로 지속 주입하였다.
체외 순환 개시로부터 30 분이 되었을 때 백혈구 선택 제거 수단 전후로 샘플링한 혈액 중의 백혈구 농도 및 혈소판 농도를 자동 혈구수 측정 장치로 측정하여 백혈구 제거율 및 혈소판 회수율을 산출하였다. 그 결과 백혈구 제거율은 82 ％이고, 혈소판 회수율은 65 ％로 높은 혈소판 회수율을 얻을 수 있었다. 5회 치료 후의 환자의 설사 회수가 11 회/일에서 4 회/일로 감소하여 증상의 개선이 확인되었다.
<실시예 9>
만성 류마티스 관절염 환자 혈액의 혈액 처리를 위해 도 2에 나타낸 백혈구 선택 제거 시스템을 제조하였다. 실시예 8의 백혈구 선택 제거 필터 장치를 이용한 백혈구 선택 제거 시스템을 이용하여 각 처리에 대해 유속 50 ㎖/분으로 1 시간의 체외 순환을 주 1회의 빈도로 7회 행하였다. 항응고제액으로서 ACD-A액 250 ㎖를 생리 식염액 250 ㎖에 혼합하여 유속 8 ㎖/분으로 지속 주입하였다.
체외 순환 개시로부터 30 분이 되었을 때 백혈구 선택 제거 수단 전후로 샘플링한 혈액 중의 백혈구 농도 및 혈소판 농도를 자동 혈구수 측정 장치로 측정하여 백혈구 제거율 및 혈소판 회수율을 산출하였다. 그 결과 백혈구 제거율은 75 ％이고, 혈소판 회수율은 82 ％로 높은 혈소판 회수율을 얻을 수 있었다. 7회 치료 후의 환자의 리치 인덱스(Ritchie Index, 관절 류마티스 환자의 병상을 평가하는 지표, 리치(Ritchie) 등의 문헌 [Quarterly Journal of Medicine, New Series XXXⅦ, No.147, p.393-406, July 1968]을 참조)가 15 점에서 8 점으로 감소하여 증상의 개선이 확인되었다.
<실시예 10>
실시예 8의 필터재 B를 폭 150 mm, 길이 1500 mm로 절단하여 직경 31 mm의 폴리에틸렌제 원통상 메쉬 주위에 권취하였다. 추가로 외측에 폭 150 mm, 길이 130 mm의 폴리에틸렌제의 메쉬를 권취하여 중공 원통상 필터를 얻었다. 이후, 실시예 8과 동일한 방법에 의해 백혈구 선택 제거 필터 장치를 제조하였다. 이 백혈구 선택 제거 필터 장치에서의 필터재의 충전 밀도는 0.145 g/㎤, 혈액 제1 접촉층의 여과 면적은 174 ㎠, 혈액 제1 접촉층의 부피 기준 비표면적은 0.33 ㎡/㎖, 중공 원통상 필터의 두께는 3.0 mm였다.
전신성 염증 반응 증후군 환자 혈액의 혈액 처리를 위해 도 2에 나타낸 백혈구 선택 제거 시스템을 제조하였다. 상기 백혈구 선택 제거 필터 장치를 이용한 백혈구 선택 제거 시스템을 이용하여 유속 50 ㎖/분으로 1 시간의 체외 순환을 실시하였다. 항응고제액으로서 헤파린 3000 단위를 생리 식염액 500 ㎖에 혼합하여 유속 8 ㎖/분으로 지속 주입하였다.
체외 순환 개시로부터 30 분이 되었을 때 백혈구 선택 제거 수단 전후로 샘플링한 혈액 중의 백혈구 농도 및 혈소판 농도를 자동 혈구수 측정 장치로 측정하여 백혈구 제거율 및 혈소판 회수율을 산출하였다. 그 결과 백혈구 제거율은 58 ％이고, 혈소판 회수율은 92 ％로 높은 혈소판 회수율을 얻을 수 있었다. 또한, 치료 전후의 환자 말초혈 중의 단핵구 배양 상청 유래의 TNF-α 생산능을 측정하였다. 측정을 위해, 혈액을 컨레이-피콜(Conray-Ficoll)액으로부터 단핵구층 분리하여 1×106개의 단핵구에 대하여 최종 농도 7 mg/㎖의 콘카나바린 (Concanavarin) A(Con A)로 자극하여 24 시간 배양하고, 상청액 중의 TNF-α 농도를 측정하였다. 그 결과, 치료 전의 농도 9100 pg/㎖에 대하여 치료 후 4800 pg/㎖로 감소되어 있어, 질환의 억제가 확인되었다. TNF-α는 백혈구(호중구)를 활성화시켜 조직 장애를 야기하는 작용을 하기 때문에 염증 증상의 개선으로 연결되는 것이라고 여겨졌다.
상기에서 명확한 바와 같이, 본 발명에 의하면 생체적합성이 우수하고, 특히 혈소판의 점착성이 낮으며, 용출성이 낮은 중합체를 제공할 수 있다. 또한, 상기 생체적합성 중합체를 사용한 백혈구 선택 제거 필터재, 백혈구 선택 제거 필터 장치 및 백혈구 선택 제거 시스템은 각종 혈액, 특히 전혈 중의 혈소판 흡착을 가능한 한 억제하고, 백혈구를 선택적으로 제거할 수 있기 때문에 혈소판 수혈용이나 체외 순환 백혈구 제거용으로서 유용하게 사용된다.

Claims (40)

  1. 폴리알킬렌옥시드쇄를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛 8 몰％ 이상 45 몰％ 이하, 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛 30 몰％ 이상 90 몰％ 이하, 및 수산기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛 2 몰％ 이상 50 몰％ 이하로 구성된 생체적합성 중합체.
  2. 제1항에 있어서, 중량평균 분자량이 10만 이상 300만 이하인 중합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소수성기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛에 대한 수산기를 갖는 중합성 단량체 유래의 유닛의 함량비가 0.05 이상 1.0 이하인 중합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성인 중합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 수산기를 갖는 중합성 단량체의 온도 20 ℃에서의 물에서의 용해도가 3 중량％ 이상 50 중량％ 미만인 중합체.
  6. 제5항에 있어서, 수산기를 갖는 중합성 단량체가 2-히드록시이소부틸 (메트)아크릴레이트인 중합체.
  7. 필터 지지체의 적어도 표면에 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 중합체가 존재하는 백혈구 선택 제거 필터재.
  8. 제7항에 있어서, 중합체의 용해도 인자(δ값)가 10.0 이상 11.5 이하이고, 필터 지지체의 δ값이 7.0 이상 15.0 이하인 백혈구 선택 제거 필터재.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 필터 지지체 당 중합체 보유량이 0.001 중량％ 이상 10 중량％ 미만인 필터재.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 필터 지지체 표면에 존재하는 중합체의 피복률이 40 ％ 이상 90 ％ 이하인 필터재.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 형상이 직포 또는 부직포인 필터재.
  12. 제11항에 있어서, 직포 또는 부직포의 평균 섬유 직경이 0.5 ㎛ 이상 50 ㎛ 이하이고, 충전 밀도가 0.05 g/㎤ 이상 0.5 g/㎤ 이하인 필터재.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 세포성 면역 이상 질환의 환자로부터 채취한 혈액으로부터 백혈구를 선택 제거하기 위해 사용되는 백혈구 선택 제거 필터재.
  14. 제13항에 있어서, 상기 질환이 만성 또는 악성 류마티스 관절염, 전신성 에리테마토데스, 베체트병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가 면역성 간염, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 급속 진행성 사구체 신염, 전신성 염증 반응 증후군 중 어느 하나인 백혈구 선택 제거 필터재.
  15. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 필터재를 적어도 혈액 입구와 혈액 출구를 갖는 용기에 충전하여 이루어지는 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  16. 제15항에 있어서, 필터재가 원통 형상으로 권취되어 이루어지는 중공 원통상 필터가 그 양단면이 밀봉된 상태로 용기에 충전되고, 원통상 필터재의 외주면 또는 내주면 중 어느 한쪽에 혈액 입구 및 혈액 출구 중 어느 하나가 연결되어 있는 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  17. 제16항에 있어서, 중공 원통상 필터가 시트상 필터재와 혈액의 유통이 가능한 시트상 스페이서층이 적층되어 스크롤상으로 권취된 구조를 갖고, 스페이서층의 권취 개시부 및(또는) 권취 말단의 단부는 혈액의 유로를 확보하기 위해 중공 원통상 필터의 외주면 및(또는) 내주면에 노출되어 있는 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 중공 원통상 필터의 혈액 제1 접촉층의 여과 면적이 50 ㎠ 이상 1000 ㎠ 이하인 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  19. 제18항에 있어서, 혈액 제1 접촉층의 부피 기준 비표면적이 0.08 ㎡/㎖ 이상 1.0 ㎡/㎖ 미만인 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  20. 제19항에 있어서, 중공 원통상 필터가, 부피 기준 비표면적이 1.0 ㎡/㎖ 이상 20 ㎡/㎖ 미만인 혈액 제2 접촉층을 갖는 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  21. 제20항에 있어서, 혈액 제1 접촉층에 대한 혈액 제2 접촉층의 적층 두께비가 0.2 이상 10.0 이하인 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 중공 원통상 필터의 두께가 0.6 mm 이상 12.0 mm 이하인 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 필터재가 물 또는 생체에 해가 적은 수용성 물질의 수용액에 의해 포화 함수율 이상의 습윤 상태로 유지되고, 멸균되어 있는 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  24. 제23항에 있어서, 수용액 중의 수용성 물질의 농도가 5 중량％ 이하의 범위인 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 수용성 물질이 염화나트륨인 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  26. 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 세포성 면역 이상 질환의 환자로부터 채취한 혈액으로부터 백혈구를 선택 제거하기 위해 사용되는 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환이 만성 또는 악성 류마티스 관절염, 전신성 에리테마토데스, 베체트병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가 면역성 간염, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 급속 진행성 사구체 신염, 전신성 염증 반응 증후군 중 어느 하나인 백혈구 선택 제거 필터 장치.
  28. 혈액 송액 수단, 항응고제액 주입 수단 및 백혈구 선택 제거 수단을 포함하는 혈액으로부터 백혈구를 선택적으로 제거하기 위한 시스템에 있어서, 백혈구 선택 제거 수단이 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 백혈구 선택 제거 필터 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 백혈구 선택 제거 시스템.
  29. 제28항에 있어서, 혈액 송액 수단이 1 ℓ 이상 10 ℓ 이하의 혈액을 10 ㎖/분 이상 200 ㎖/분 이하의 유량으로 송액하는 것을 포함하는 백혈구 선택 제거 시스템.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 항응고제액 주입 수단이 혈액 유량에 대하여 1 ％ 이상 20 ％ 이하의 유량으로 항응고제액을 주입하는 것을 포함하는 백혈구 선택 제거 시스템.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항응고제액 주입 수단으로부터 주입되는 항응고제액이 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 포함하는 것인 백혈구 선택 제거 시스템.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항응고제액 주입 수단으로부터 주입되는 항응고제액이 단백분해효소 저해제를 포함하는 것인 백혈구 선택 제거 시스템.
  33. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항응고제액 주입 수단으로부터 주입되는 항응고제액이 ACD-A액 또는 ACD-B액을 포함하는 것인 백혈구 선택 제거 시스템.
  34. 제31항에 있어서, 항응고제액 주입량이 혈액 1 ℓ당 100 단위 이상 2000 단위 이하인 백혈구 선택 제거 시스템.
  35. 제32항에 있어서, 항응고제액 주입량이 혈액 1 ℓ당 2 mg 이상 40 mg 이하인 백혈구 선택 제거 시스템.
  36. 제33항에 있어서, 항응고제액 주입량이 혈액 1 ℓ당 20 ㎖ 이상 160 ㎖ 이하인 백혈구 선택 제거 시스템.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 세포성 면역 이상 질환의 환자로부터 채취한 혈액으로부터 백혈구를 선택 제거하기 위해 사용되는 백혈구 선택 제거 시스템.
  38. 제37항에 있어서, 상기 질환이 만성 또는 악성 류마티스 관절염, 전신성 에리테마토데스, 베체트병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가 면역성 간염, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 급속 진행성 사구체 신염, 전신성 염증 반응 증후군 중 어느 하나인 백혈구 선택 제거 시스템.
  39. 환자의 혈액을 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 백혈구 선택 제거 필터재와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포성 면역 이상 질환의 처치 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 질환이 만성 또는 악성 류마티스 관절염, 전신성 에리테마토데스, 베체트병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가 면역성 간염, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 급속 진행성 사구체 신염, 전신성 염증 반응 증후군 중 어느 하나인 처치 방법.
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