KR20040036915A

KR20040036915A - 나프티리딘 유도체

Info

Publication number: KR20040036915A
Application number: KR10-2004-7002463A
Authority: KR
Inventors: 타따오 시부따니
Original assignee: 오스카 파마슈티칼 팩토리 인코포레이티드
Priority date: 2001-08-23
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2004-05-03
Also published as: WO2003018580A1; US20040214853A1; TWI247010B; CN1547581A; CN1266151C; KR100618006B1; AU2002233664B2; US7071187B2; CA2457451A1; CA2457451C; EP1426374A4; EP1426374A1

Abstract

본 발명은, 진통작용을 가지고, 독성이 적고, 또한 당뇨병성 신경증의 치료효과도 발휘할 수 있는 신규의 나프티리딘 유도체를 제공하는 것으로서, 상기 유도체는 화학식 1로 나타내어진다.

<화학식 1>

[식중의 R¹, R², R³및 R⁴는, 명세서에 기재한 기를 나타낸다.]

Description

나프티리딘 유도체 {Naphthyridine Derivative}

본 발명자는, 앞서 진통작용을 가지는 신규의 나프티리딘 유도체를 발견하고, 이 유도체에 관계된 발명을 완성했다[PCT/JP98/03045호(국제 공개 WO99/02527호). 그런데, 계속되는 연구에 있어서, 본 발명자는, 이 유도체가, 예를 들면 당뇨병성 신경증과 같은 신경이 손상된 질환의 경우에는, 그 증상을 개선하는 효과를 거의 나타내지 않고, 원하는 진통작용도 나타내기 어려운데다가, 그 유도체의 투여는 예를 들면 갑상선 비대 등의 부작용을 일으킬 우려가 있는 것을 확인했다.

본 발명은 신규의 나프티리딘 유도체에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은, 본 발명자가 앞서 개발한 상기 유도체보다도 뛰어난 약리특성을 가지고, 의약품 분야에서 보다 유용한 새로운 나프티리딘 유도체를 제공하는 것에 있다.

본 발명자는, 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 유도체가 상기 목적에 합치하는 것을 발견하고, 여기에 본 발명을 완성되는 것에 이르렀다.

본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 나프티리딘 유도체를 제공한다.

식중, R¹은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; R²는 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기 또는 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기를 나타내고; R³및 R⁴는 각각 기 -Y-O-Z-R⁵(식중, Y는 저급 알킬렌기이고, Z는 단일결합 또는 저급 알킬렌기이고, R⁵는 치환기로서의 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 메틸렌디옥시기, 히드록시기, 2,2-디(저급 알콕시카르보닐)에틸기 및 2,2-디(저급 알콕시카르보닐)비닐기를 포함하는 군에서선택되는 기 1-3개를 가지는 페닐기를 나타냄)이거나, R³및 R⁴중 한 쪽이 기 -Y-O-Z-R⁵(식중, Y, Z 및 R⁵는 상기와 동일)이고 다른 쪽이 저급 알킬기, 페닐기 또는 페닐 저급 알킬기를 나타낸다. 단, R²가 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기이며 또한 R³및 R⁴중 한 쪽 이상이 벤젠환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가지는 벤질옥시 저급 알킬기인 경우를 제외한다.]

또한, 본 발명은 상기 나프티리딘 유도체 및 제제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물, 특히 진통제인 상기 의약 조성물, 당뇨병성 신경증 치료제인 상기 의약 조성물 및 아데노신 증강제인 상기 의약 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은, 상기 나프티리딘 유도체의 유효량을 처치를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 진통방법, 당뇨병성 신경증의 처치방법 및 환자의 아데노신을 증강시키는 방법을 제공한다.

이하, 본 발명 유도체에 대해서 상술한다.

본 발명 유도체를 나타내는 상기 화학식 1 및 그 밖의 본 명세서 중의 각 식에서 이용되고 있는 이하의 각 기는, 보다 구체적으로는 각각 다음과 같다. 본 명세서에 있어서, 탄소를 포함하는 각 기에 대해 이용할 수 있는 「저급」 이란 단어는, 「탄소수 1-6의」란 의미로 이용할 수 있는 것으로 한다.

저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실기 등의 탄소수 1-6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 들 수 있다.

시클로알킬기로서는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등의 탄소수 3-8의 시클로알킬기를 들 수 있다.

저급 알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등의 탄소수 1-6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기를 들 수 있다.

저급 알킬렌기로서는, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 등의 탄소수 1-6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬렌기를 들 수 있다.

할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 예시할 수 있다.

할로겐 치환 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자로 이루어지는 군에서 선택되는 할로겐 원자를 치환기로서 가지는 퍼할로게노-(C_1-6-알킬)기, 특히, 퍼플루오로-(C_1-6-알킬)기, 구체적으로는, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실기 등을 들 수 있다.

2,2-디(저급 알콕시카르보닐)에틸기로서는, 예를 들면, 2,2-디메톡시카르보닐에틸, 2,2-디에톡시카르보닐에틸, 2,2-디프로폭시카르보닐에틸, 2,2-디부톡시카르보닐에틸, 2,2-디펜틸옥시카르보닐에틸, 2,2-디헥실옥시카르보닐에틸기 등의 2,2-디(C_1-6-알콕시-카르보닐)에틸기를 들 수 있다.

2,2-디(저급 알콕시카르보닐)비닐기로서는, 예를 들면, 2,2-디메톡시카르보닐비닐, 2,2-디에톡시카르보닐비닐, 2,2-디프로폭시카르보닐비닐, 2,2-디부톡시카르보닐비닐, 2,2-디펜틸옥시카르보닐비닐, 2,2-디헥실옥시카르보닐비닐기 등의 2,2-디(C_1-6-알콕시-카르보닐)비닐기를 들 수 있다.

페닐 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실기 등의 페닐-C_1-6-알킬기를 들 수 있다.

페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기로서는, 상기 예시의 페닐 저급 알킬기에 부가해서, 예를 들면, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 4-프로폭시벤질, 4-부톡시벤질, 4-펜틸옥시벤질, 4-헥실옥시벤질, 2,3-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,5-디메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 2,3,4-트리메톡시벤질, 2,3,5-트리메톡시벤질, 2,4,5-트리메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 3,4,5-트리에톡시벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필, 4-(4-메톡시페닐)부틸, 5-(4-메톡시페닐)펜틸, 6-(4-메톡시페닐)헥실, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸, 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로필, 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)부틸, 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)펜틸, 6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥실기 등의 페닐환 위에 C_1-6-알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐-C_1-6-알킬기를 들 수 있다.

치환기로서 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 메틸렌디옥시기, 히드록시기, 2,2-디(저급 알콕시카르보닐)에틸기 및 2,2-디(저급 알콕시카르보닐)비닐기를 포함하는 군에서 선택되는 기 1-3개를 가질 수 있는 페닐기로서는, 무치환의 페닐기에 부가해서, 이하에 예시하는 각 기를 들 수 있다.

2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오드페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 4-헵타플루오로프로필페닐, 4-노나플루오로부틸페닐, 4-운데카플루오로펜틸페닐, 4-트리데카플루오로헥실페닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)페닐, 3-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)페닐, 4-(2,2-디에톡시카르보닐에틸)페닐, 4-(2,2-디프로폭시카르보닐에틸)페닐, 4-(2,2-디부톡시카르보닐에틸)페닐, 4-(2,2-디펜틸옥시카르보닐에틸)페닐, 4-(2,2-디헥실옥시카르보닐에틸)페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)페닐, 3-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)페닐, 4-(2,2-디에톡시카르보닐비닐)페닐, 4-(2,2-디프로폭시카르보닐비닐)페닐, 4-(2,2-디부톡시카르보닐비닐)페닐, 4-(2,2-디펜틸옥시카르보닐비닐)페닐, 4-(2,2-디헥실옥시카르보닐비닐)페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3,5-트리메톡시페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐,2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2,3-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,6-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리스(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,4-트리스(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리스(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,5-트리스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리스(트리플루오로메틸)페닐, 2,3-디히드록시페닐, 2,4-디히드록시페닐, 2,5-디히드록시페닐, 2,6-디히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시페닐, 2,4,6-트리히드록시페닐, 2,3,4-트리히드록시페닐, 2,3,5-트리히드록시페닐, 2,4,5-트리히드록시페닐, 3,4,5-트리히드록시페닐, 2,4-비스(2,2-디펜틸옥시카르보닐에틸)페닐, 3,5-비스(2,2-디펜틸옥시카르보닐에틸)페닐, 2,5-비스(2,2-디펜틸옥시카르보닐에틸)페닐, 2,6-비스(2,2-디펜틸옥시카르보닐에틸)페닐, 2,4,6-트리스(2,2-디펜틸옥시카르보닐에틸)페닐, 2,4-비스(2,2-디펜틸옥시카르보닐비닐)페닐, 3,5-비스(2,2-디펜틸옥시카르보닐비닐)페닐, 2,5-비스(2,2-디펜틸옥시카르보닐비닐)페닐, 2,6-비스(2,2-디펜틸옥시카르보닐비닐)페닐, 2,4,6-트리스(2,2-디펜틸옥시카르보닐비닐)페닐, 3,4-메틸렌디옥시-5-메톡시페닐, 2,3-메틸렌디옥시-4-메톡시페닐, 2,3-메틸렌디옥시-5-메톡시페닐, 5-히드록시-3,4-메틸렌디옥시페닐, 5-히드록시-2,3-메틸렌디옥시페닐, 4-히드록시-2,3-메틸렌디옥시페닐, 3-히드록시-4,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-2,6-디메톡시페닐, 3,5-디히드록시-4-메톡시페닐, 2,6-디히드록시-4-메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메틸페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸페닐, 4-메톡시-3,5-디-t-부틸페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4,5-메틸렌디옥시페닐, 5-클로로-2,3-메틸렌디옥시페닐, 2-클로로-4-히드록시페닐, 4-클로로-2-히드록시페닐, 2-클로로-4-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)페닐, 4-클로로-2-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)페닐, 2-클로로-4-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)페닐, 4-클로로-2-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 3-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 3-히드록시-4-메톡시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-2-메톡시페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-4-메톡시페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)-2-메톡시페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)-4-메톡시페닐, 3-메틸-4-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸-2,3-메틸렌디옥시페닐, 2-메틸-3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-히드록시-4-메틸페닐, 4-히드록시-3-메틸페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-2-메틸페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-4-메틸페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)-2-메틸페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)-4-메틸페닐, 2,3-메틸렌디옥시-4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-메틸렌디옥시-5-트리플루오로메틸페닐, 3-히드록시-4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-2-트리플루오로메틸페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-4-트리플루오로메틸페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)-2-트리플루오로메틸페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)-4-트리플루오로메틸페닐, 2,3-메틸렌디옥시-5-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)페닐, 2,3-메틸렌디옥시-5-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-2-히드록시페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-4-히드록시페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)-2-히드록시페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)-4-히드록시페닐, 4-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-2-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)페닐, 2-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-4-(2,2-디메톡시카르보닐비닐)페닐기 등.

본 발명 나프티리딘 유도체 중, 아주 적합한 하나의 군으로서는, 하기 (1)-(6)에 표시되는 각 화합물을 포함하는 군을 들 수 있다. 이하, 이 군을 본 발명 화합물군 A라고 할 수 있다.

(1) 상기 화학식 1 중, R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기인 나프티리딘 유도체.

(2) R¹이 수소원자인, 상기 (1)에 기재된 나프티리딘 유도체.

(3) R²가 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기인, 상기 (2)에 기재된 나프티리딘 유도체.

(4) Z가 단일결합인 상기 (3)에 기재된 나프티리딘 유도체.

(5) R⁵가 치환기로서 저급 알콕시기 1-3개를 가지는 페닐기인 상기 (4)에 기재된 나프티리딘 유도체.

(6) R²가 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 벤질기인, 상기(5)에 기재된 나프티리딘 유도체.

상기 본 발명 화합물군 A 중에서는, (4)-(6)에 표시되는 화합물이 특히 약리활성이 뛰어난 특징을 가지고 있다.

본 발명 나프티리딘 유도체 중, 다른 적합한 1군은, 하기 (7)-(9)에 정의된 각 화합물을 포함하는 군을 들 수 있다. 이하, 이 군을 본 발명 화합물군 B라고 하는 경우가 있다.

(7) 상기 화학식 1 중, R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기이며, Z가 단일결합인 나프티리딘 유도체.

(8) R⁵가 치환기로서 저급 알콕시기 3개를 가지는 페닐기인, 상기 (7)에 기재된 나프티리딘 유도체.

(9) R⁵가 3,4,5-트리 저급 알콕시페닐기인, 상기 (7)에 기재된 나프티리딘 유도체.

본 발명 화합물군에 속하는 각 화합물은, 뛰어난 약리활성을 가지는 것에 부가해서, 부작용이 지극히 적다고 하는 특징도 가지고 있다. 그 중에서도, (8) 및 (9)에 정의된 화합물은, 약리활성이 보다 강한 특징을 가지고 있다.

약리활성 및 부작용의 면에서 적합한 본 발명 나프티리딘 유도체에 속하는 구체적 화합물은, 하기 (10)에 나타내는 바와 같다.

(10) 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-[메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페녹시)에틸술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트, 1-벤질-3-[에틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트, 1-메틸-3-[메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페녹시)에틸술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트, 1-벤질-3-[메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트 및 1-(4-메톡시벤질)-3-[메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필술포늄] -1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트.

그 중에서도, 1-벤질-3-[메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트가 가장 바람직하다.

본 발명 나프티리딘 유도체는, 각종 방법에 의해 제조할 수 있다. 그 예를 반응식을 들어서 이하에 설명한다.

식중, R¹, R², R³및 R⁴는 상기와 같다. Ph는 페닐기를 의미한다.

상기 반응식 1에 있어서는, 우선 화합물(2)를, 알칼리의 존재하에, 요오드벤젠 디아세테이트와 반응시킴으로써, 화합물(3)을 얻는다. 상기 반응에 있어서는, 용매로서 물을 적합하게 사용할 수 있고, 알칼리로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 사용할 수 있다. 알칼리 및 요오드벤젠디아세테이트의 사용량은, 각각 원료 화합물 1몰에 대해서 1몰-소과잉량으로 하는 것이 바람직하다. 반응은, 0℃-실온부근의 온도 범위내에서 약 1-10시간동안 행하여진다.

그 다음에, 얻어진 화합물(3)을, 티오에테르 유도체(4)와 반응시킴으로써, 본 발명 화합물(1)을 얻는다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올 등의 저급 알코올을 용매로서 사용하고, p-톨루엔술폰산, 아세트산 등의 산촉매를 적량 첨가해서 행할 수 있다. 티오에테르 유도체(4)의 사용량은, 화합물(3) 1몰에 대해서 1-10몰 정도로 하는 것이 바람직하다. 또한, 산촉매의 사용량은, 화합물(3) 1몰에 대해서, 0.005-0.5몰로 할 수 있다. 반응은, 실온 내지 환류온도의 범위내에서 10분-24시간 정도로 완료된다.

상기에 있어서 출발 원료 화합물로 하는 화합물(2)는, 예를 들면 이하의 방법에 따라서 제조할 수 있다.

식중, R¹및 R²는 상기와 같다. R은 저급 알킬기를 나타낸다.

반응식 2에 나타내는 화합물(5)의 아세틸화 반응은, 화합물(5)를 과잉량의 무수 아세트산 중, 100℃-환류온도에서 10-100시간동안 처리함으로써 행하여진다. 상기 반응에 의해 얻어지는 아세트아미드 유도체(6)의 환화 반응은, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 쿠멘, 시멘 등의 방향족 탄화수소계 불활성 용매 중, 칼륨-t-부톡시드, 나트륨 에톡시드 등의 염기의 존재하에, 아세트아미드 유도체(6)을 가열함으로써 실시된다. 염기의 바람직한 사용량은 원료 화합물에 대해서 1-5배 몰량 정도이다. 가열온도는 약 100℃-환류온도의 범위, 가열시간은 0.5-5시간 정도의 범위를 각각 채용할 수 있다.

상기 반응에 의해 얻어지는 본 발명 화합물(1)은, 하기에 나타내는 공명구조를 취한다고 생각된다. 따라서, 본 발명 화합물은 하기의 어느 구조식으로도 나타낼 수 있다.

본 발명 화합물은, 통상의 분리, 정제수단에 의해 용이하게 단리, 정제할 수 있다. 상기 수단으로서는, 일반적으로 이용할 수 있는 각종 수단, 예를 들면, 흡착 크로마토그래피, 정제용 박층 크로마토그래피, 재결정, 용매 추출 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명 화합물의 일부에는, 황원자 및/또는 탄소원자를 비대칭 중심으로 하는 광학 이성체가 존재한다. 본 발명은, 이러한 광학 이성체의 혼합물인 라세미체 및 각각의 광학 이성체인 광학 활성체를 모두 포함한다. 상기 광학 이성체는, 관용의 분할법, 예를 들면 공지의 광학 분할제를 사용하는 방법 등에 따라서 분리할 수 있다.

화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물은, 뛰어난 진통작용을 가지고 있어, 의약, 특히 진통제로서 유용하다. 그 중에서도, 수술후 동통, 암성 동통의 완화에 유효하다. 또한, 본 발명 화합물은, 당뇨병성 신경증 치료제 및 아데노신 증강제로서도 유용하다. 특히, 본 발명 화합물은, 본 발명자가 앞서 개발한 나프티리딘 유도체와 비교하여, 갑상선 비대 등의 부작용이 거의 나타나지 않는 특징을 가지고 있다.

따라서, 본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 상기 의약 조성물은, 본 발명 화합물과 제제학적으로 허용되는 담체를 이용하여, 일반적인 의약제제의 형태로 조정되어 실용된다.

본 발명 의약 조성물에 이용되는 제제학적으로 허용되는 담체로서는, 제제의 사용형태에 따라서 보통 사용되는 희석제 또는 부형제, 예를 들면 충전제, 증량제, 결합제, 부습제, 붕괴제, 표면활성제, 활택제 등을 예시할 수 있다. 이것들은 조정되는 의약제제의 투여 단위 형태에 따라서 적당히 선택 사용된다.

의약제제의 투여 단위 형태는, 치료 목적에 따라 각종 형태를 적당히 선택할 수 있다. 그 대표적인 것으로서는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다.

정제의 형태로 성형함에 있어서는, 제제학적으로 허용되는 담체로서, 예를 들면, 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 인산 칼륨 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제; 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 나미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 등의 붕괴제; 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산 에스테르류, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노 글리세리드 등의 계면활성제; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제군; 제4급 암모늄염기, 라우릴 황산나트륨 등의 흡수촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 유당, 카올린, 벤나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제된 탈크, 스테아르산염, 붕산말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는, 필요에 따라 통상의 제피를 한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 또는 ２중정, 다층정으로 제조될 수 있다.

환제의 형태로 성형함에 있어서는, 제제학적으로 허용되는 담체로서, 예를 들면, 포도당, 유당, 전분, 카카오 기름, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아고무말, 트라간트말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.

좌제의 형태로 성형함에 있어서는, 제제학적으로 허용되는 담체로서, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 카카오 기름, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다.

캡슐제는, 상법에 따라, 통상 본 발명 화합물을 상기에서 예시한 각종의 제제학적으로 허용되는 담체와 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 등에 상기 혼합물을 충전하여 조제된다.

본 발명의 화합물이 액제, 유제, 현탁제 등의 주사제로서 조제될 경우, 이것들은 살균되고 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 이들 형태로 함에 있어서는,희석제로서, 예를 들면, 물, 에탄올, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리 옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성 용액을 조제하는 데 충분한 양의 식염, 포도당또는 글리세린을 의약제제 중에 함유시킬 수 있고, 또 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가할 수 있다.

페이스트, 크림, 겔 등의 연고제의 형태로 조제함에 있어서는, 희석제로서, 예를 들면, 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명 의약 조성물 중에는, 필요에 따라서 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시킬 수도 있다.

본 발명 의약 조성물 중에 배합되는 본 발명 화합물(유효성분 화합물)의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위에서 적당히 선택된다. 보통 의약 조성물 중에, 약 0.5-90 중량%, 바람직하게는 약 1-85 중량% 정도로 배합되는 것이 좋다.

본 발명 의약제제의 투여방법은 특별히 제한이 없고, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별 및 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라서 결정될 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구투여되고, 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합해서 정맥내에, 또는 근육내, 피내, 피하 또는 복강내에 투여되고, 좌제는 직장내 투여된다.

본 발명 의약제제의 투여량은, 그 용법, 환자의 연령, 성별 및 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적당히 선택된다. 통상 유효성분인 본 발명 화합물의 양이1일 성인 1명당 체중 1 kg당 약 0.5-20 mg정도, 바람직하게는 1-10 mg 정도로 하는 것이 좋다. 상기 제제는 1일에 1회 또는 2-4회로 나누어서 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 더욱 자세하게 설명하기 위해서, 본 발명 화합물의 제조를 위해 원료 화합물의 제조예를 참고예로 들고, 이어서 본 발명 화합물의 제조예를 실시예로 든다.

각 예에 있어서,¹H-NMR은, 특별히 명시하지 않는 한 디메틸술폭시드-D₆(DMSO-d₆) 용매중, 내부표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 이용하여 측정했다.

참고예 1

(1)1-벤질-4-히드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 제조

2-벤질아미노니코틴산 메틸 36.7 g을 무수 아세트산 400 ㎖에 용해시키고, 160℃에서 48시간 교반했다. 반응 종료 후, 무수 아세트산을 감압 증류 제거하고, 잔사를 디에틸에테르 400 ㎖에 용해시켜, 포화 중조수로 2회, 이어서 물로 1회 세정했다. 다음에, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하여 유상의 2-(N-아세틸-N-벤질)아미노니코틴산 메틸 39.0 g을 얻었다.

다음에, 상기에서 얻어진 화합물 22.5 g을 크실렌 300 ㎖에 용해시키고, 칼륨 -t-부톡시드 21.3 g을 실온에서 가하여, 혼합물을 150℃로 2시간 교반했다. 방냉후, 혼합물을 물 250 ㎖로 추출하고, 수층에 시트르산 수용액을 가해서 수층의 pH를 3으로 조정했다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 메탄올로 세정해서 1-벤질-4-히드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 결정 20.5 g을 얻었다.

융점:250-253℃

¹H-NMR(δ:ppm):5.55(2H, s), 5.97(1H, s), 7.15-7.35(6H, m), 8.26(1H, d, J=7.7), 8.60(1H, d, J=4.7), 11.79(1H, brs)

(2)-(8)하기 각 화합물의 제조

적당한 출발 원료를 이용해서, 상기 (1)과 같이 하여, 하기 (2)-(8)의 각 화합물을 합성했다.

(2) 4-히드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

융점:300℃ 이상

¹H-NMR(δ:ppm):5.76(1H, s), 7.21(1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.14(1H, d, J=7.7), 8.51(1H, d, J=4.7), 11.58(2H, brs)

(3) 1-(4-메톡시벤질)-4-히드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

융점:256-259℃

¹H-NMR(δ:ppm):3.69(3H, s), 5.48(2H, s), 5.96(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.7), 7.23(2H, d, J=8.7), 7.28(1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.25(1H, d, J=7.7), 8.62(1H, d, J=4.7), 11.76(1H, brs)

(4) 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-4-히드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

융점:254-257℃

¹H-NHR(δ:ppm):3.60(3H, s), 3.67(6H, s), 5.47(2H, s), 5.96(1H, s), 6.60(2H, s), 7.30(1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.26(1H, d, J=7.7), 8.64(1H, d, J=4.7), 11.80(1H, brs)

(5) 1-벤질-4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

융점:261-264℃

¹H-NMR(δ:ppm):2.49(3H, s), 5.49(2H, s), 5.87(1H, s), 7.10(1H, d, J=7.9), 7.12-7.29(5H, m), 8.09(1H, d, J=7.9), 11.78(1H, brs)

(6) 4-히드록시-1-n-프로필-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

융점:257-259℃

¹H-NMR(δ:ppm):0.89(3H, t, J=7.4), 1.51-1.68(2H, m), 4.26(2H, t, J=7.4), 5.89(1H, s), 7.28(1H, dd, J=4.5, 7.6), 8.23(1H, d, J=7.6), 8.64(1H, d, J=4.5), 11.70(1H, brs)

(7) 1-시클로헥실-4-히드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

융점:265-268℃

¹H-NMR(δ:ppm):1.11-1.91(8H, m), 2.58-2.88(2H, m), 5.30-5.67(1H, m), 5.85(1H, s), 7.26(1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.21(1H, d, J=7.7), 8.63(1H, d, J=4.7) 11.57(1H, brs)

(8) 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

융점:288-290℃

¹H-NMR(δ:ppm):5.94(1H, s), 7.17-7.30(3H, m), 7.35-7.52(3H, m), 8.26(1H, d, J=7.9), 8.39(1H, d, J=4.7), 11.51(1H, brs)

(9) 1-벤질-3-페닐요오드늄-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트의 제조

3.1 g(29 m㏖)의 탄산나트륨을 물 200 ㎖에 용해시키고, 이 수용액에 상기 (1)의 화합물 7.0 g(28 mmol)을 녹이고, 다시 실온 하, 요오드벤젠 디아세테이트 9.0 g(28 m㏖)을 가하여, 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 석출된 결정을 여과 채취하여, 물, 메탄올, 에테르로 순차 세정하고, 실온에서 20시간 감압 건조시켜 표기 화합물 10.1 g을 얻었다.

융점:147-149℃(분해)

¹H-NMR(δ:ppm):5.56(2H, s), 7.11-7.26(6H, m), 7.33-7.54(3H, m), 7.84(2H, d, J=7.4), 8.32(1H, d, J=7.4), 8.50 (1H, d, J=4.5)

(10)-(16)하기 각 화합물의 제조

적당한 출발 원료를 이용해서, 상기 (9)와 같이 하여, 하기 (10)-(16)의 각 화합물을 합성했다.

(10) 3-페닐요오드늄-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트

융점:300℃ 이상

¹H-NMR(δ:ppm):7.10(1H, dd, J=4.7, 7.7), 7.35-7.53(3H, m), 7.81(2H, d, J=7.4), 8.20(1H, d, J=7.7), 8.42(1H, d, J=4.7), 11.01(1H, s)

(11) 1-(4-메톡시벤질)-3-페닐요오드늄-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트

융점:128-130℃

¹H-NMR(δ:ppm):3.68(3H, s), 5.48(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.9), 7.15(1H, dd, J=4.9, 7.9), 7.22(1H, d, J=8.9), 7.36-7.55(3H, m), 7.84(1H, d, J=7.4), 8.31(1H, d, J=7.9), 8.51(1H, d, J=4.9)

(12) 3-페닐요오드늄-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트

융점:132-134℃

¹H-NMR(δ:ppm):3.58(3H, s), 3.60(3H, s), 5.48(2H, s), 6.56(2H, s), 7.16(1H, dd, J=4.7, 7.7), 7.35-7.55(3H, m), 7.86(2H, d, J=7.7), 8.33(1H, d, J=7.7), 8.52(1H, d, J=4.7)

(13) 1-벤질-7-메틸-3-페닐요오드늄-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트

융점:139-140℃

¹H-NMR(δ:ppm):2.47(3H, s), 5.53(2H, s), 7.01(1H, d, J=7.9), 7.10-7.53(8H, m), 7.83(2H, d, J=8.4), 8.20(1H, d, J=7.9)

(14) 3-페닐요오드늄-1-n-프로필-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트

융점:133-135℃

¹H-NMR(δ:ppm)[CDCl₃]:0.91(3H, t, J=7.5), 1.45-1.61(2H, m), 4.20(2H, t,J=7.6), 7.04(1H, dd, J=4.6, 7.6), 7.32-7.50(3H, m), 7.94(2H, d, J=8.5), 8.38(1H, d, J=7.6), 8.47(1H, d, J=4.6)

(15) 1-시클로헥실-3-페닐요오드늄-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트

융점:136-138℃

¹H-NMR(δ:ppm):1.13-1.87(8H, m), 2.50-2.75(2H, m), 5.30-5.50(1H, m), 7.14(1H, dd, J=4.6, 7.7), 7.35-7.53(3H, m), 7.83(2H, d, J=8.2), 8.30(1H, d, J=7.7), 8.53(1H, d, J=4.6)

(16) 1-페닐-3-페닐요오드늄-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트

융점:141-143℃

¹H-NMR(δ:ppm) [CDCl₃]:7.07(1H, dd, J=4.6, 7.6), 7.22(1H, d, J=7.3), 7.31-7.56(6H, m), 8.01(2H, d, J=7.6), 8.39(1H, d, J=4.6), 8.49(1H, d, J=7.6)(17)-(20) 하기 각 화합물의 제조

적당한 출발 원료를 이용해서, 상기 (1)과 같이 하여, 하기 (17) 및 (18)의 각 화합물을 합성했다. 또한, 적당한 출발 원료를 이용해서, 상기 (9)와 같이 하여, 하기 (19) 및 (20)의 각 화합물을 합성했다.

(17) 1-에틸-4-히드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

(18) 4-히드록시-1-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

(19) 1-에틸-3-페닐요오드늄-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트

(20) 1-메틸-3-페닐요오드늄-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트

실시예 1

1-벤질-3-[메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트의 제조

트리플루오로에탄올 20 ㎖에, 상기 (9)의 화합물 2.3 g(5.1 m㏖), 메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시프로필)술피드 1.7 g(6.2 m㏖) 및 p-톨루엔술폰산 30 mg을 녹이고, 실온에서 30분 교반했다. 반응 종료 후, 트리플루오로에탄올을 증류 제거하고, 그 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매:메탄올/클로로포름 = 1/25)로 정제하고, 얻어진 결정을 메탄올로 세정하여, 목적 화합물 2.4 g을 얻었다.

실시예 2-38

실시예 1과 같이 하여, 하기 각 표에 나타내는 구조의 본 발명 화합물을 합성했다. 이어지는 각 표에 얻어진 각 화합물의 융점 및¹H-NMR 분석결과를 나타낸다.

약리시험 1

당뇨병성 신경증의 치료 효과

8주령의 수컷 SD래트에, 0.01M 시트르산 완충액에 용해시킨스트렙토조토신(STZ) 50 ㎎/㎏을 정맥내 투여함으로써 모델을 제작했다. 투여 후, 래트를 5마리씩 케이지에서 사육했다.

STZ 투여 3주간 후, 랜달-셀리토(Randall-Selitto)법[Randall, L.O. and Selitto, J.J. Arch. lnt. Pharmacodyn.,111, 409-419(1957)]에 의한 압자극에 대한 각 래트의 왼발의 동통 역치를 측정하여 전값(pre-value)이라고 했다. 전값이 30 mmHg 이하가 되는 동물을 선택해서 1군이 8-10마리로 이루어지는 3군을 작성했다(n = 8-10).

상기에서 군으로 나눈 1군(실험군)의 시험 동물에게, 시험 화합물을 포함하는 5% 아라비아고무 용액을 검체로 하여, 1회의 투여 화합물량이 30 ㎎/㎏, 투여액량이 10 ㎖/㎏이 되도록, 1일 1회, 21일간 연속 경구투여했다. 또한, 다른 1군을 대조군으로 하고, 상기 대조군의 시험 동물에게는, 5% 아라비아고무만을 검체로 하여 1회의 투여량 10 ㎖/kg을, 마찬가지로 1일 1회, 21일간 연속 경구투여했다. 또한, 아무런 검체도 투여하지 않은 군(무처치군)을 만들었다.

투여 14 및 21일째의 투여 3시간 후에, 각 시험 동물의 왼발의 동통 역치를 측정하고, 하기 식에서 따라 회복율을 구했다.

(식중, T는 실험군 평균치, C는 대조군 평균치, N은 무처치군 평균치를 나타냄)

얻어진 결과를 하기 표 13에 나타낸다.

시험 화합물	회복율(%)
시험 화합물	14일째	21일째
실시예 1	46.2	56.7

표 13에 표시되는 결과로부터, 본 발명 화합물은, 뛰어난 당뇨병성 신경증의 치료효과를 나타내는 것을 알 수 있다.

약리시험 2

아데노신 증강 효과

시험 화합물로서, 실시예 1 및 34에서 얻은 각 화합물을 디메틸술폭시드용액의 형태로 이용했다.

시험 동물로서, 하틀레이(Hartley)계 수컷 모르모트(일본 챨스·리버로부터 구입)를 이용했다(입하 후 6일 이상 경과하고, 일반상태의 양호한 것을 사용).

온도 20-26℃(실측치:22.1-22.9℃), 습도 40-70%(실측치:50.3-51.5%), 조명시간 12시간/일(7:00-19:00)로 설정한 사육실에서 동물을 사육했다. 사료는 고형사료(라보G-스탠다드, 니혼노산공업)를 자유롭게 섭취시키고, 물은 수도물을 자유롭게 섭취시켜서 사육했다.

시험 동물(사용시 체중:316-388 g)의 적출회장(n = 2)을 이용하여, 이하의 실험을 수행했다. 다시 말해, 공급 동물을 탈혈 도살 후, 회장을 적출하고, 95% 산소+5% 이산화탄소의 혼합 가스를 통과시킨 영양액(Krebs-Henseleit액; 액량 = 10mL, 액체 온도 = 32℃)을 채운 욕(organ bath) 중에, 0.5 g의 하중으로 매달았다. 경벽전기자극에 의한 수축은, 전기자극장치(니혼코덴공업, SEN-3301) 및, 채널 바스드라이버 앰프(니혼코덴공업, SEG-3104)를 이용하여, 링상의 백금전극을 통해서 직사각형파 전기자극(주파수:0.1 Hz, 지속 시간:5 msec, 전압:최대 미만 전압 (V))을 줌으로써 유발시켰다. 표본의 수축반응은, 등삼투성 변환기(isotonic transducer, 니혼코덴공업, TD-112S)를 통해서 잉크 쓰기 기록계(그래프텍, SR-6211, SR-6221)위에 기록했다.

영양액을 약 20분마다 교환하면서, 표본을 30분 내지 60분간 영양액중에 방치한 후, 전기자극을 주었다. 수축반응이 안정된 후, 아데노신(와코 순약) 10^-6M 내지 10^-5M을 첨가하고, 수축 억제 반응을 조사했다. 즉, 영양액을 교환하고, 15분 후에 전기자극을 주어 수축이 안정된 곳에 아데노신 10^-6M 내지 10^-5M을 누적 첨가하고, 아데노신의 용량-반응곡선을 구하여, ED₅₀값을 산출했다.

영양액을 교환하고, 15분후에 재차 전기자극을 주어 수축이 안정된 곳에 시험 화합물을 최종 농도 10^-7M, 10^-6M 및 10^-5M로 첨가하고, 5분간 작용시킨 후에, 아데노신 10^-6M 내지 10^-5M을 누적 첨가하여, 아데노신의 용량-반응곡선을 구하고, 시험 화합물 존재하에서의 아데노신의 ED₅₀값[ED₅₀(+)]을 산출했다.

시험 화합물 비존재하에서의 ED₅₀값[ED₅₀(-)]와의 비율(ED₅₀(-)/ED₅₀(+))로서, 시험 화합물의 아데노신 증강 효과를 구했다.

얻어진 결과를 하기 표 14에 나타낸다.

시험 화합물	농도(M)	아데노신 증강 효과(ED₅₀(-)/ED₅₀(+))
실시예 1	10^-6	11.11
실시예 34	10^-5	14.00

표 14에 나타내는 결과로부터, 본 발명 화합물은 강한 아데노신 증강 효과를 가지는 것을 알 수 있다.

약리시험 3

진통효과 시험

6주령 S.D.계 수컷 래트 7마리로 이루어지는 실험군 및 대조군의 2군을 작성하고, 우선 각 군 래트의 왼쪽 뒷다리 발바닥의 동통 역치를 압자극 진통효과 측정장치(유니컴사제)를 이용하여, 랜달·셀리토법〔Randall, L.0. and Sellitto, J.J., Arch. lnt. Pharmacodyn.,111, 409-419(1957)〕에 준해서 측정했다. 얻어진 값을 「전값」이라고 한다.

상기 전값의 측정 1시간 후에, 실험군에는, 본 발명의 화합물을 포함한 5% 아라비아고무 현탁액을, 대조군에는 5% 아라비아고무 현탁액(본 발명 화합물을 포함하지 않는다)을, 각각 10 ㎖/kg의 비율로 경구투여했다.

상기 경구투여의 1시간 후에, 서브스탠스 P의 생리 식염수 용액 (25 ng/0.1 ㎖)을 각 래트의 왼쪽 뒷다리 발바닥 피하에 주사했다.

다음에, 서브스탠스 P 주사로부터 소정시간 경과 후에, 각 군 래트의 왼쪽 뒷다리 발바닥의 동통 역치를 상기와 같이 해서 측정하고, 이것을 「후값」(post-value)이라고 했다.

각 군의 측정값(후값 및 전값)으로부터, 다음 식에 따라서 동통 역치회복율(%)을 산출했다.

얻어진 결과(최대의 회복율)를 하기 표 15에 나타낸다.

시험 화합물	회복율(%)	측정시(분후)
실시예 1	46	60
실시예 15	39	60
실시예 36	111	60

표 15에 나타내는 결과로부터, 실시예 1, 15 및 36에서 얻어진 본 발명 화합물은, 각각 뛰어난 진통작용을 나타내는 것이 명확하다.

또한, 상기 각 실시예와 같이 하여, 하기 표 16 및 표 17에 나타내는 각 화합물을 제조할 수 있다. 이들 각 화합물은, 모두 전술한 본 발명 화합물군B의 (8)에 속하는 것이다. 이들 각 화합물은, 상기 각 약리시험예에 나타내는 시험에 의해, 각각 표 13-15에 표시되는 결과와 실질적으로 동일한 결과를 나타낸다고 생각된다.

제제예 1

유효성분으로서, 실시예 1에서 얻은 본 발명 화합물을 이용하여, 1정당 그 300 mg을 함유하는 정제(2000정)를 다음 처방에 따라 조제했다.

실시예 1에서 얻은 본 발명 화합물 600 g

유당(일본약국방품) 67 g

옥수수 전분(일본약국방품) 33 g

카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘(일본약국방품) 25 g

메틸 셀룰로오스(일본약국방품) 12 g

스테아르산 마그네슘(일본약국방품) 3 g

즉, 상기 처방에 따라, 실시예 1에서 얻은 본 발명 화합물, 유당, 옥수수 전분 및 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘을 충분히 혼합하고, 메틸 셀룰로오스 수용액을 이용하여 혼합물을 과립화하고, 24메시의 체를 통과시켜, 이것을 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 정제로 프레스하여, 원하는 정제를 얻었다.

제제예 2

유효성분으로서, 실시예 25에서 얻은 본 발명 화합물을 이용하여, 1캡슐당 그 200 mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제(2000 캡슐)를 다음 처방에 따라 조제했다.

실시예 25에서 얻은 본 발명 화합물 400 g

결정 셀룰로오스(일본약국방품) 60 g

옥수수 전분(일본약국방품) 34 g

탈크(일본약국방품) 4 g

스테아르산 마그네슘(일본약국방품) 2 g

즉, 상기 처방에 따라, 각 성분을 미세하게 분말로 만들고, 균일한 혼합물이 되도록 혼화한 후, 원하는 치수를 가지는 경구투여용 젤라틴 캡슐에 충전하여, 원하는 캡슐제를 얻었다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 나프티리딘 유도체.

<화학식 1>

식중, R¹은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; R²는 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기 또는 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기를 나타내고; R³및 R⁴는 각각 기 -Y-O-Z-R⁵(식중, Y는 저급 알킬렌기이고, Z는 단일결합 또는 저급 알킬렌기이고, R⁵는 치환기로서의 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 메틸렌디옥시기, 히드록시기, 2,2-디(저급 알콕시카르보닐)에틸기 및 2,2-디(저급 알콕시카르보닐)비닐기를 포함하는 군에서 선택되는 기 1-3개를 가지는 페닐기를 나타냄)이거나, R³및 R⁴중 한 쪽이 기 -Y-O-Z-R⁵(식중, Y, Z 및 R⁵는 상기와 동일)이고 다른 쪽이 저급 알킬기, 페닐기 또는 페닐 저급 알킬기를 나타내며, 단, R²가 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기이며 또한 R³및 R⁴중 한 쪽 이상이벤젠환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가지는 벤질옥시 저급 알킬기인 경우를 제외한다.
제1항에 있어서, R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, R¹이 수소원자이며 또한 R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, R¹이 수소원자이며, R²가 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기이며 또한 R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, R¹이 수소원자이며, R²가 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기이며, R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기이며 또한 Z가 단일결합인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, R¹이 수소원자이며, R²가 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기이며, R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기이며, R⁵가 치환기로서 저급 알콕시기 1-3개를 가지는 페닐기이며 또한 Z가 단일결합인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, R¹이 수소원자이며, R²가 페닐환 위에 저급 알콕시기 1-3개를 가질 수 있는 벤질기이며, R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기이며, R⁵가 치환기로서 저급 알콕시기 1-3개를 가지는 페닐기이며 또한 Z가 단일결합인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기이며 또한 Z가 단일결합인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기이며, R⁵가 치환기로서 저급 알콕시기 3개를 가지는 페닐기이며 또한 Z가 단일결합인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, R³및 R⁴중 한 쪽이 저급 알킬기이며, R⁵가 3,4,5-트리 저급 알콕시페닐기이며 또한 Z가 단일결합인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-[메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페녹시)에틸술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트, 1-벤질-3-[에틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트, 1-메틸-3-[메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페녹시)에틸술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트, 1-벤질-3-[메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트 및 1-(4-메톡시벤질)-3-[메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항에 있어서, 1-벤질-3-[메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필술포늄]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체.
제1항 기재의 나프티리딘 유도체 및 제제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제13항에 있어서, 진통제인 의약 조성물.
제13항에 있어서, 당뇨병성 신경증 치료제인 의약 조성물.
제13항에 있어서, 아데노신 증강제인 의약 조성물.
제1항 기재의 나프티리딘 유도체의 유효량을 처치를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 진통 방법.
제1항 기재의 나프티리딘 유도체의 유효량을 처치를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 신경증의 처치 방법.
제1항 기재의 나프티리딘 유도체의 유효량을 처치를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 아데노신을 증강시키는 방법.
진통처치에 유용한 의약 조성물의 제조를 위한 제1항 기재의 나프티리딘 유도체의 용도.
당뇨병성 신경증 치료에 유용한 의약 조성물의 제조를 위한 제1항 기재의 나프티리딘 유도체의 용도.
아데노신 증강에 유용한 의약 조성물의 제조를 위한 제1항 기재의 나프티리딘 유도체의 용도.