JPH0517475A

JPH0517475A - 新規な３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン誘導体及びそれを含有する抗気管支喘息薬

Info

Publication number: JPH0517475A
Application number: JP3193705A
Authority: JP
Inventors: Chikako Shimizu; 千賀子清水; Yasuhiro Unnaka; 恭裕雲中; Shuichi Kikuchi; 修一菊池; Takemasa Hase; 岳真長谷; Toshio Kurihara; 利夫栗原
Original assignee: Sapporo Breweries Ltd
Current assignee: Sapporo Breweries Ltd
Priority date: 1991-07-09
Filing date: 1991-07-09
Publication date: 1993-01-26

Abstract

(57)【要約】【構成】下記の一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同じものでも異なっているもので
も良く、水素原子もしくは低級アルキル基を示す。）で
表される新規な３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩並びに該誘導体またはその医薬的に許容される塩
を有効成分として含有する抗気管支喘息薬。【効果】本発明の３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−２（１Ｈ）−オン誘導体は、文献未収載の新規
化合物である。この化合物またはその医薬的に許容され
る塩は、Ｐ₁レセプター拮抗作用による気管支拡張作用
を持ち、しかも安全性が高いので、人または動物の抗喘
息薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）

【化２】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同じものでも異なっているもので
も良く、水素原子、もしくは低級アルキル基を示す。）
で表される新規な３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容
される塩並びにそれを含有する抗気管支喘息薬に関し、
詳しくはＰ₁（アドレナリン）受容体拮抗作用を有する
新規な３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩
並びにそれを有効成分として含有する抗気管支喘息薬に
関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来の
喘息薬としては、予防にのみ用いられるクロモグリク酸
ナトリウムの他にホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害
を持つテオフィリン，アミノフィリンの如きメチルキサ
ンチン誘導体骨格及びアドレナリンβ₂受容体刺激薬で
あるサンブタモール，テルブタリンなどが知られてい
る。

【０００３】しかし、これらの化合物のうちメチルキサ
ンチン誘導体のＰＤＥ阻害効果と気管支拡張効果には相
関性がある反面、ＰＤＥを阻害するより遥かに低い血中
濃度で治療効果を示す点や、同じＰＤＥ阻害剤でもパパ
ベリンのように抗喘息効果や中枢興奮効果がない薬物が
存在するなど矛盾点が多く指摘され、作用機序としてＰ
ＤＥ阻害説が疑問視されている。一方、メチルキサンチ
ン誘導体は治療用量でＰ₁（アデノシン）レセプターと
拮抗し、その結合力と強い相関性が認められるなど前述
の矛盾点を裏付ける結果が最近数多く報告されてきてお
り、現在ではＰＤＥ阻害ではなく、アデノシン拮抗によ
って、気管支拡張作用が発現するというアデノシン拮抗
説が有力になりつつある。

【０００４】それに伴ってＰ₁（アデノシン）レセプタ
ー拮抗作用が新しい抗喘息薬の指標になりつつあり、特
異的にＰ₁（アデノシン）レセプターに拮抗し、従来の
抗喘息薬に見られるような動悸，不安，胃腸障害などの
副作用を軽減した医薬品の開発が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述のよ
うな状況に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、これまでの気
管支拡張薬とは全く構造の異なるある種の３，４−ジヒ
ドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体
に、従来知られている化合物よりも優れたアデノシン拮
抗作用と気管支拡張作用を見出して本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）

【化３】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同じものでも異なっているもので
も良く、水素原子もしくは低級アルキル基を示す。）で
表される３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩
並びにそれを有効成分として含有する抗気管支喘息薬を
提供するものである。

【０００７】上記本発明の化合物は文献未収載の新規な
化合物である。一般式Ｉで表される本発明の化合物の定
義における低級アルキル基とは、炭素数１乃至４の直鎖
あるいは分岐状のアルキル基、例えばメチル基，エチル
基，プロピル基，ブチル基，イソプロピル基などを挙げ
ることができる。

【０００８】本発明の化合物の具体例としては、例えば
以下に示す化合物を挙げることが出来る。

【０００９】１−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（メチルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−（ジメチルアミノ）−３，４−ジ
ヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１
−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（ジエチルアミノ）
−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、１−（プロピルアミノ）−３，４−ジヒド
ロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−
（ジプロピルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（イソプロピルア
ミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−（ジイソプロピルアミノ）−３，
４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、１−（ブチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８
−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（ジブチルア
ミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−（イソブチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（ジイソブチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，
８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−(sec−ブチ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、１−（tert−ブチルアミノ）−
３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン、１−（ペンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（ジペ
ンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、１−（ヘキシルアミノ）−
３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン、１−（ジヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（ヘ
プチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、１−（ジヘプチルアミノ）−
３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン、１−（オクチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（ジオ
クチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン

【００１０】本発明の化合物の製造方法としては種々の
方法が考えられるが、代表的な方法を以下に示す。

【００１１】

【化４】（式中、Ｒは低級アルキル基を示し、好ましくはエチル
基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。ま
た、Ｒ^'は低級アルキル基を示し、好ましくはメチル基
またはエチル基である。）

【００１２】まず、一般式（II）で表されるアルデヒド
（例えば、ジャーナルオブヘテロサイクリックケ
ミストリー、第９巻、第１号、１６５−１６６、１９７
２年に開示されている２−クロロニコチンアルデヒド）
を２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホノ］酢酸エステルあるいは（ジエチルホスホノ）酢酸
エステルと所定の塩基性条件下に反応させる（ホルナー
・エモンズ反応）と、一般式(III）で表されるα，β不
飽和カルボン酸エステルが得られる。

【００１３】本反応は種々の反応溶媒、例えばジエチル
エーテル，テトラヒドロフラン，１，２−ジメトキシエ
タン，ジオキサン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルメアミド，ベ
ンゼン，トルエン，キシレンなどを用いて行うことがで
きるが、好ましくは１，２−ジメトキシエタン，テトラ
ヒドロフランが用いられる。また、この際の塩基として
は、水素化ナトリウム，水素化カリウム，カリウムビス
（トリメチルシリル）アミドなどが好ましく用いられ
る。また、反応補助剤としてクラウンエーテル類の添加
が好ましい場合もある。反応温度は−７８゜Ｃ乃至室温
であるが、好ましくは−７８゜Ｃ乃至氷冷である。反応
温度は１５分乃至６０分である。

【００１４】

【化５】その後、一般式(III）で表される化合物とヒドラジン１
水和物を還流条件下、縮合させることによって化合物
（IV）が得られる。

【００１５】本反応に用いる溶媒としては、トルエン，
ベンゼン，キシレンなどの炭化水素系の溶媒が適当であ
るが、沸点温度が高い溶媒が望ましい。反応時間は５時
間乃至１５時間が適当である。

【００１６】

【化６】（式中、Ｒ，Ｒ¹，Ｒ²は前述と同じ意味を持つ。）化
合物（IV）はテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどを溶媒に溶解して用い、これをアル
キルハライド類と反応させることにより、化合物（Ｖ）
を得ることができる。この際に用いる塩基としては水素
化ナトリウム，水素化カリウム，水酸化ナトリウム，炭
酸カリウムなどが好適である。また、反応温度は４０゜
Ｃ乃至溶媒沸点が望ましい。

【００１７】

【化７】化合物（Ｖ）をテトラヒドロフランまたはトルエン溶媒
中、Ｌ−セレクトライドでナフチリジン骨格の３，４位
を選択的に還元し、目的物である化合物（Ｉ）を得るこ
とができる。このときの反応温度は−２０℃乃至０℃が
望ましい。また、反応時間は１０分乃至３０分が適当で
ある。

【００１８】次に、本発明のＰ₁プリンレセプター拮抗
作用，気管支拡張作用について説明するが、ここに例示
しない本発明の化合物についても同様の効果が認められ
た。

【００１９】Ｐ₁レセプター拮抗作用 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeut
ics 第２２４巻、第１号、４０−４５頁、１９８３年の
文献に示されているように、ラット輸精管を用い、in v
itroで２−クロロアデノシン（Ｐ₁アゴニスト）で阻害
された輸精管単収縮の試験薬による回復度を指標にして
Ｐ₁アンタゴニスト活性を測定した。その結果、本発明
の化合物（後述する実施例６の化合物）にテオフィリン
とほぼ同程度のＰ₁アンタゴニスト活性が認められた。

【００２０】気管支拡張作用 Arch. Int. Pharmacodyn. Therapie、第１１１巻、第４
号、３９２−４００頁、１９５７年の文献記載の方法で
気管支拡張作用を検討した。その結果、モルモットの気
管支平滑筋を用いたin vitro実験で、本発明の化合物
（後述する実施例６の化合物）にテオフィリンより強い
気管支拡張作用が認められた

【００２１】次に、本発明の化合物の急性毒性と安定性
を下記試験により確認した。急性毒性試験本発明の化合物（後述する実施例６の化合物）をマウス
に３００mg／kg単回投与し、３日間観察した結果、死亡
例は認められなかった。

【００２２】安定性試験本発明の化合物は試験前と後では、変化を認めなかっ
た。この結果から本発明にかかる化合物は非常に安定で
あることが分かる。本発明の化合物は、前述のように、
Ｐ₁レセプター拮抗作用を持ち、また気管支拡張作用も
持つ。従って、本発明の化合物は抗喘息薬として喘息の
治療に有用である。

【００２３】本発明の化合物を上記の疾患の治療を目的
として投与する場合、散剤，顆粒剤，カプセル剤，シロ
ップ剤などとして経口的に投与しても良いし、また座
剤，注射剤，点滴剤などとして非経口的に投与しても良
い。また、本発明の化合物の投与量は、症状の程度，患
者の年齢，潰瘍の種類，既往歴などによって著しく異な
るが、通常成人一日あたり約０．０１〜２００mg／kg、
好ましくは０．１〜１０mg／kgの割合で、一日１〜数回
に分けて投与する。

【００２４】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、当
該技術分野における常法に従って製造できる。すなわ
ち、経口的固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤お
よび必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色剤，矯
味剤，矯臭剤などを加えた後、常法に従って錠剤，被覆
製剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。ここで賦
形剤としては、例えば乳糖，コーンスターチ，白糖，ブ
ドウ糖，ソルビット，結晶セルロース，二酸化ケイ素な
どが用いられる。また、結合剤としては、例えばポリビ
ニルアルコール，ポリビニルエーテル，エチルセルロー
ス，メチルセルロース，アラビアゴム，トラガント，ゼ
ラチン，シェラック，ヒドロキシプロピルスターチ，ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤として
は、例えば澱粉，寒天，ゼラチン末，結晶セルロース，
炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸カルシ
ウム，デキストリン，ペクチンなどが用いられる。矯
味，矯臭剤としては、例えばココア末，ハッカ油，龍
脳，桂皮末などが用いられる。

【００２５】これらの錠剤，顆粒剤に糖衣，ゼラチン
衣，その他必要により適宜コーティングを施すことは何
等差し支えない。なお、非経口投与のための注射剤を調
製する場合には、必要に応じて主薬にｐＨ調整剤，緩衝
剤，安定化剤，可溶化剤などを添加し、常法により皮
下，筋肉内，静脈内用注射液とする。

【００２６】

【実施例】以下、実施例により本発明を記述するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、
実施例中の¹Ｈ−ＮＭＲ，¹³Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳ（ＥＩ
またはＣＩ）はそれぞれプロトン核磁気共鳴スペクト
ル，カーボン核磁気共鳴スペクトル，質量分析スペクト
ル（ＥＩ法），質量分析スペクトル（ＣＩ法）を表す。

【００２７】実施例１乾燥アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中で
トリエチルホスホノアセテート（１．０４g ，４．６６
mol ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ml）溶液に
油性水素化ナトリウム（２０３mg，４．６６mmol）をヘ
キサンで洗浄したものを加え、１５分間撹拌した。続い
て、２−クロロニコチンアルデヒド（６００mg，４．２
４mmol）の乾燥１，２−ジメトキシエタン（２ml）溶液
を２０分かけて滴下し、１時間反応させた。反応液を室
温に戻した後、飽和塩化アンモニム水溶液１０mlを注ぎ
塩化メチレンを用いて３回抽出を行った。

【００２８】抽出有機層を集めた後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）で精製し、目的とする（Ｅ）−３−
（２−クロロ−３−ピリジル）プロペン酸エチルを得
た。

【００２９】この化合物の物性を以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃): 1.35(3H, t, J=7.3Hz), 4.29(2H, q, J
=7.3Hz), 6.48(1H, d, J=15.9Hz), 7.32(1H, dd, J=4.
3, 7.8Hz), 7.95(1H, d, J=15.9Hz), 7.98(1H, dd, J=
1.4, 7.8Hz), 8.38(1H, dd, J=1.4, 4.3Hz)¹³ C-NMR(CDCl₃): 22.0, 52.0, 121.7, 125.1, 127.6, 1
35.8, 139.5, 142.5, 148.2, 150.1, 166.5 MS(EI): 212(M ⁺)

【００３０】実施例２実施例１で得た化合物６３０mg（２．９８mmol）をトル
エン３０mlに溶解させた後、ヒドラジン１水和物２．９
８ｇ（５９．８mmol）を加え、１５時間還流させた。反
応液を減圧濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテ
ル：エタノール（１０：１）で再結晶を行い目的物であ
る１−アミノ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ンを得た。

【００３１】この化合物の物性を以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃): 6.21(2H, s), 6.86(1H, d, J=9.8Hz),
7.24(1H, dd, J=2.9, 7.8Hz), 7.66(1H, d, J=9.8Hz),
7.96(1H, dd, J=1.4, 7.8Hz), 8.68(1H, dd, J=1.4, 2.
9Hz)¹³ C-NMR(CDCl₃): 114.98, 118.57, 123.6, 136.3, 138.
8, 149.9, 150.5,164.0MS(EI): 161(M ⁺)

【００３２】実施例３実施例２で得た化合物１００mg（0.６２mmol）を乾燥テ
トラヒドロフラン１０mlに懸濁させ、氷冷下撹拌しなが
ら油性水素化ナトリウム（４１mg，0.９３mmol）をヘキ
サンで洗浄したものを加え、１５分間撹拌した。この懸
濁液にヨウ化メチル２１２mg（1.４９mmol）を滴下し、
２時間還流させた。反応液に水を加え、クロロホルムで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
クロロホルム）で精製し１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７８
mg，６6.４％）を得た。

【００３３】この化合物の物性を以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃): 3.17(6H, s), 6.72(1H, d, J=9.2Hz),
7.20(1H, dd, J=4.9, 7.6Hz), 7.60(1H, d, J=9.2Hz),
7.87(1H, dd, J=1.4, 7.6Hz), 8.73(1H, dd, J=1.4, 4.
9Hz)¹³ C-NMR(CDCl₃): 43.0, 116.0, 118.3, 124.3, 136.4,
137.1, 150.3, 150.7, 162.7 MS(CI): 190(M+H)⁺

【００３４】実施例４実施例２で得た化合物１００mg（0.６２mmol），油性水
素化ナトリウム８２mg（1.８６mmol）およびヨウ化エチ
ル２９０mg（1.８６mmol）を用い、実施例３と同様に反
応させ、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン（９７mg，７１．９％）
を得た。

【００３５】この化合物の物性を以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃): 0.94(6H, t, J=7.3Hz), 3.36(2H, q, J
=7.3Hz), 3.78(2H, q, J=7.3Hz), 6.71(1H, d, J=9.4H
z), 7.19(1H, dd, J=4.3, 7.3Hz), 7.64(1H, d, J=9.4H
z), 7.87(1H, dd, J=1.9, 7.3Hz), 8.69(1H, dd, J=1.
9, 4.3Hz)¹³ C-NMR(CDCl₃): 12.3, 48.3, 115.9, 118.5, 124.2, 1
36.6, 137.6, 150.5, 153.2, 163.8 MS(CI): 218(M+H)⁺

【００３６】実施例５実施例３で得た化合物１００mg（0.５３mmol）の乾燥テ
トラヒドロフラン（５ml）溶液に０゜Ｃでアルゴン雰囲
気下、Ｌ−セレクトライド（２４９ml）を加え１０分間
撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出
して硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム）
で精製し、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（７５mg, ７５％）を得た。

【００３７】この化合物の物性を以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃): 2.64 〜2.68(2H, m), 2.83 〜2.89(2H,
m), 3.06(6H, s), 6.95(1H, dd, J=5.1, 7.6Hz), 7.45
(1H, d, J=7.6Hz), 8.36(1H, d, J=5.1Hz)¹³ C-NMR(CDCl₃): 23.9, 32.8, 43.6, 118.8, 121.2, 13
5.6, 146.8, 152.7, 170.3 MS(CI): 192(M+H)⁺

【００３８】実施例６実施例４で得た化合物（１００mg，0.４６mmol）とＬ−
セレクトライド（１０５mg，0.５５mmol）を実施例５と
同様の方法で反応させ、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン（８２mg，８１％）を得た。

【００３９】この化合物の物性を以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃): 0.96(6H, t, J=7.6Hz), 2.64 〜2.69(2
H, m), 2.82 〜2.87(2H,m), 3.24(2H, q, J=7.6Hz), 3.
43(2H, q, J=7.6Hz), 6.88(1H, dd, J=4.9, 7.3Hz), 7.
40(1H, d, J=7.3Hz), 8.26(1H, d, J=4.9Hz)¹³ C-NMR(CDCl₃): 12.4, 24.3, 32.8, 48.5, 118.6, 12
1.0, 135.5, 146.6, 154.5, 170.9 MS(CI): 220(M+H)⁺

【００４０】

【発明の効果】本発明の３，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体は、文献未収載の
新規化合物である。この化合物は、Ｐ₁レセプター拮抗
作用による気管支拡張作用を持ち、しかも安全性が高い
ので、人または動物の抗喘息薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者長谷岳真静岡県焼津市岡当目10番地サツポロビール株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者栗原利夫静岡県焼津市岡当目10番地サツポロビール株式会社医薬開発研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同じものでも異なっているもので
も良く、水素原子もしくは低級アルキル基を示す。）で
表される新規な３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。
【請求項２】請求項１に記載の誘導体またはその医薬
的に許容される塩を有効成分として含有する抗気管支喘
息薬。