TWI247010B

TWI247010B - Naphthyridine derivatives

Info

Publication number: TWI247010B
Application number: TW091103209A
Authority: TW
Inventors: Tadao Shibutani
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-08-23
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2006-01-11
Also published as: WO2003018580A1; US20040214853A1; CN1547581A; CN1266151C; KR100618006B1; KR20040036915A; AU2002233664B2; US7071187B2; CA2457451A1; CA2457451C; EP1426374A4; EP1426374A1

Description

1247010 Α7 Β7 五、發明説明（1 )

技術領I 本發明係一種有關新穎的萘啶衍生物。技術背i 本發明者，首先發現具有鎮痛作用之新穎的萘σ定衍生物’遂完成了有關該衍生物的發明[PCT/JP98/03045號（國際公開WO99/02527號）]。然而，本發明者接續的研究，經確認該衍生物，例如像對糖尿病性神經症神經業經損傷疾病的患者情形，幾乎沒有顯示該症狀的改善效果，對所望的鎮痛作用亦難奏效，並且，其投藥有引起例如甲狀腺肥大等副作用的顧慮。發明的因此’本發明的目的，係提供一種比本發明者先前所開發的上述衍生物更具有藥理特性，在醫藥品領域更為有用的新穎萘啶衍生物。本發明者，為達成上述目的經不斷銳意研究的結果，發現以下述一般式（1)所代表的新穎衍生物與上述目的相吻合，遂完成了本發明。本發明係提供一種以下述一般式（1)所代表之新穎的萘σ定衍生物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4

R

1247010 A7 — ____B7__ 五、發明説明（2 ) [式中’ R1係表示氫原子或低級烷基；R2係表示氫原子、低級烧基、環烷基、苯基或在苯環上含有低級烧氧基 1-3個之笨基低級烷基；R3&R4係分別為基_mR5(式中’ Y係表示低級亞烷基，Z係表示單鍵或低級亞烷基，R5 作為取代基係表示由_原子、低級烷氧基、低級烷基、鹵族取代低級烷基、甲撐二氧基、羥基、2,2_二（低級烷氧羰基）乙基及2,2-二（低級烷氧羰基）乙烯基構成群選取含有 1-3個基之苯基）或一方為基-Y_〇-Z_R5(式中，γ、z及R5與前述相同）另一方表示低級烷基、苯基或苯基低級烷基。但是，R2係在苯環上含有低級烷氧基1-3個之苯低級烷基並且 R3及R4至少其中一方係在苯環上含有低級烷氧基個之低級烧基情形除外]。又本發明，係提供含有上述萘啶衍生物及製劑學所容許的載體之醫藥組成物，尤其是該醫藥組成物之鎮痛劑、該醫藥組成物之糖尿病性神經症治療劑及該醫藥組成物之腺苷增強劑。再者本發明，係提供對患者投藥作為處理必要有效量之上述萘啶衍生物的患者鎮痛方法、糖尿病性神經症的處置方法及患者的腺苷增強方法。有關本發明衍生物詳述如下。表示本發明衍生物之前述一般式（1)及其他之本明細書中的各式所使用的以下各基，更具體而言係分別如下所述。本明細書中有關含有碳原子之各基所使用的「低級」用語，係指所使用的基設定成碳原子數1-6的意思。 1247010 五、發明説明（該低級烷基，可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基'丁基、異丁基、特-丁基、戊基、己基等之碳原子數“6的直鎖或分枝鎖狀的烧基。 7環院基，例如舉凡環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等之碳原子數3_8的環烧基皆屬之。該低級烧氧基，例如舉凡曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、T氧基、戊氧基、己氧基等碳原子數卜6之直鎖狀或分枝鎖狀的烷氧基。該低級亞烷基，可例舉甲撐基、乙撐、乙又、三甲撐、四甲撐、戊撐、己撐基等之碳原子數之直鎖狀：分枝牙鎖狀的亞烷基。該鹵原子，可例示氟原子、氣原子、溴原子、碘原子。该鹵族取代低級烷基，例如含有由氟、氣、溴及碘原子構成群所選取之_原子作為取代基之全_ 烷）基尤其王氟- (Ci-6_烧）基，具體而言，三氟甲基、五氟^乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等皆屬之。該2,2-二（低級烷氧羰基）乙基，可例舉2,2_二甲氧羰基乙基、2,2-二乙氧羰基乙基、2,2_二丙氧羰基乙基、2,2-二丁氧羰基乙基、2,2-二戊氧羰基乙基、2,2-二己氧羰基乙基荨之2,2_ —（Cn烧氧基-幾基）乙基。該2,2-二（低級烷氧羰基）乙烯基，可例舉2,2_二甲氧羰基乙烯基、2,2-二乙氧羰基乙烯基、2,2-二丙氧羰基乙烯基、2,2-二丁氧羰基乙烯基、2,2_二戊氧羰基乙烯基、2,2_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| 0

1247010 A7 _____B7__ 五、發明説明（4 ) 二己氧羰基乙烯基等之2,2-二（CN6-烷氧基-羰基）乙烯基。該苯低級烷基，可例舉苄基、丨-苯乙基、2-苯乙基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-笨丙基、4-苯丁基、5-笨戊基、6-苯己基等之苯-C〗_6-烷基。該在苯環上含有低級烷氧基U個之苯低級烷氧基，除上述例示之苯低級烷基，加上例如2-甲氧苄基、3_曱氧苄基、4-甲氧苄基、4-乙氧苄基、4-丙氧苄基、4-丁氧苄基、 4_戊氧苄基、4-己氧苄基、2,3-二曱氧苄基、2,4-二甲氧苄基、2,5-二甲氧苄基、2,6-二甲氧苄基、3,4-二甲氧苄基、 3,5_二甲氧苄基、2,3,4-三甲氧苄基、2,3,5-三甲氧苄基、 2,4,5-三曱氧苄基、3,4,5-三甲氧苄基、3,4,5-三乙氧苄基、 1-(‘甲氧苯基）乙基、2-(4-甲氧苯基）乙基、3-(4·甲氧苯基) 丙基、4-(4-甲氧苯基）丁基、5-(4-曱氧苯基）戊基、6-(4-甲氧苯基）己基、1-(3,4,5-三曱氧苯基）乙基、2-(3,4,5-三甲氧苯基）乙基、3-(3,4,5·三甲氧苯基）丙基、4-(3,4,5-三甲氧苯基）丁基、5-(3,4,5-三曱氧苯基）戊基、6-(3,4,5-三甲氧苯基）己基等之在苯環上含有^·^烷氧基1-3個的苯-CV6-烷基。該由作為取代基之鹵原子、低級烷氧基、低級烧基、鹵族取代低級烷基、甲撐二氧基、羥基、2,2_二（低級烷氧羰基）乙基及2,2-二（低級烷氧羰基）乙烯基構成群中選取含有1-3個基之苯基，除了無取代之苯基，加上可以列舉以下例示的各基。 2-氯笨基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、 4 -石典本基、2 -甲氧苯基、3 -甲氧苯基、4 -甲氧苯基、4 -乙氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） .η 1247010 A7 __ B7 五、發明説明（5 ) 苯基、4-丙氧苯基、4-丁氧苯基、‘戊氧苯基、‘己氧苯基、 2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、‘三氟甲基苯基、‘ 五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、‘十一氟戊基苯基、4-十三氟己基笨基、2,3-甲撐二氧苯基、 3，4-甲撐二氧苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、 2-(2,2-二甲氧羰乙基）苯基、3-(2,2-二甲氧羰乙基）苯基、 4-(2,2-二曱氧羰基乙基）苯基、4-(2,2-二乙氧羰基乙基）苯基、4-(2,2_二丙氧羰基乙基）苯基、4-(2,2_二丁氧羰基乙基）苯基、4-(2,2-二戊氧羰基乙基）苯基、4·(2,2〜二己氧羰基乙基）苯基、2-(2,2-二曱氧幾基乙婦基）苯基、3-(2,2-二甲氧幾基乙烯基）苯基、4-(2,2-二甲氧羰基乙烯基）苯基、4气2,2-二乙氧羰基乙烯基）苯基、4-(2,2-二丙氧羰基乙烯基）苯基、4-(2,2-二丁氧羰基乙烯基）苯基、4-(2,2-二戊氧羰基乙烯基）苯基、4·(2,2-二己氧幾基乙嫦基）苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氣苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4,6-三氧苯基、2,3-二曱氧苯基、 2,4-二甲氧苯基、2,5-二甲氧苯基、2,6-二甲氧笨基、3,4_ 二曱氧苯基、3,5-二甲氧，苯基、2,4,6-三甲氧苯基、2,3，‘ 三曱氧苯基、2,3,5-三甲氧苯基、2,4,5-三曱氧苯基、3,4,5-三甲氧苯基、2,3-二甲基笨基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2，6-二曱基苯基、3，4-二曱基苯基、3，5·二甲基苯基、2,4,6-三曱基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-三甲基笨基、2,4,5-三甲基笨基、3,4,5-三曱基苯基、2,3-二（三氟甲基）笨基、2,4-二（三氟甲基）苯基、2,5-二（三氟曱基）笨基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1247010 A7 ________B7 五、發明説明（6 ) 2,6-二（三氟甲基）苯基、3,4-二（三氟甲基）苯基、3,5-二（三氟甲基）苯基、2,4,6-三（三氟甲基）苯基、2,3,4-三（三氟甲基）苯基、2,3,5-三（三氟甲基）苯基、2,4,5-三（三氟甲基）苯基、 3.4.5- 三（三氟甲基）苯基、2,3-二經苯基、2,4·二經苯基、2,5-羥苯基、2,6-二羥苯基、3,4·二羥苯基、3,5·二羥苯基、2,4,6-三羥苯基、2,3,4-三羥苯基、2,3,5-三羥苯基、2,4,5-三羥苯基、3,4,5-三羥苯基、2,4-二（2,2-二戊氧羰基乙基）苯基、3,5_ 二（2,2-二戊氧羰基乙基）苯基、2,5·二（2,2-二戊氧羰基乙基）苯基、2,6-二（2,2-二戊氧羰基乙基）苯基、2,4,6-三（2,2_二戊氧羰基乙基）苯基、2,4-二（2,2-二戊氧羰基乙烯基）苯基、 3.5- 二（2,2_二戊氧幾基乙稀基）苯基、2,5·二（2,2-二戊氧幾基乙烯基）苯基、2,6-二（2,2-二戊氧羰基乙烯基）苯基、2,4,6-三（2,2-二戊氧羰基乙烯基）苯基、3,4-甲撐二氧-5-甲氧苯基、2,3-曱撐二氧_4_甲氧苯基、2,3-曱撐二氧-5-甲氧苯基、 5·羥基-3,4-甲撐二氧苯基、5-羥基-2,3-甲撐二氧苯基、4_ 羥基-2,3-甲撐二氧苯基、3-羥基-4,5-二甲氧苯基、4-羥基 -3,5-二曱氧苯基、4·羥基-2,6-二甲氧苯基、3,5-羥基-4-曱氧苯基、2,6-二羥基-4-甲氧苯基、4-羥基_3,5-二甲基苯基、 4-甲氧-3,5-二甲基苯基、4-羥基-3，5-二-t-丁基苯基、4-甲氧-3,5-二-t-丁基苯基、2-氯-4-甲氧苯基、4-氣-2-甲氧苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氯-2·甲基苯基、2-氣-4-三氟甲基苯基、4-氣-2-三氟甲基苯基、2-氯-4,5-甲撐二氧苯基、5-氯-2,3-曱撐二氧苯基、2-氣-4-羥基苯基、4-氯-2-羥基苯基、2-氣-4-(2,2-二甲氧羰基乙基）苯基、4-氣-2-(2,2-二甲 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1247010 A7 B7 五、發明説明（7 氧幾基乙基）苯基、2-氣I似二甲氧幾基乙稀基）苯基、 4-乳-2-(2,2-二甲氧魏基乙稀基）苯基、3_甲氧基冰甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基笨基、3-甲氧基三氟甲基苯基、甲氧基-3-三說甲基苯基、3,基·"氧苯基、肛羥基·3_ 甲氧苯基、4-(2,2"二甲氧㈣乙基）·2-甲氧苯基、2-(2,2-二甲氧羰基乙基甲氧苯基、4_(2,2_二甲氧羰基乙烯基）-2-甲氧苯基、2_(2,2_二甲氧㈣乙婦基Μ_甲氧苯基、 3- 甲基-4-三氟甲基苯基、4-甲基j三氟甲基苯基、4•甲基 2’3-甲撐二氧苯基、甲基-3,4_甲撐二氧苯基、3，基_4一甲基苯基、4,基-3-曱基苯基、4_(2,2_二甲氧羰基乙基）_2_ 甲基笨基、2-(2,2-二甲氧羰基乙基）-4_甲基苯基、4·((2,2_ 二甲氧羰基乙烯基）-2-甲基苯基、孓(2,2_二甲氧羰基乙烯基）-4-曱基苯基、2,3_甲撐二氧_4_三氟甲基苯基、3,4·甲撐二氧-5-三氟甲基笨基、弘羥基三氟甲基苯基、‘羥基_3_ 二氟甲基苯基、4-(2,2-二甲氧羰基乙基）_2_三氟甲基苯基、 2 (2,2 一甲氧Ik基乙基）-4·三氟曱基苯基、4-(2，2-二甲氧幾基乙烯基）-2-三氟甲基苯基、2_(2,2_二曱氧羰基乙烯基）二氟甲基苯基、2,3-曱撐二氧-5-(2,2-二甲氧羰基乙基）苯基、2,3-曱撐二氧-5-(2,2-二甲氧基羰基乙烯基）苯基、 4- (2,2-二甲氧羰基乙基）_2_羥基苯基、2_(2,2_二甲氧羰基乙基）-4-羥基苯基、4-(2,2-二曱氧羰基乙烯基）_2_羥基苯基、 2-(2,2-一曱氧魏基乙烯基）_4_經基苯基、4_(2,2-二甲氧幾基乙基）-2-(2,2-二甲氧羰基乙烯基）苯基、2-(2,2_二曱氧羰基乙基）-4-(2,2-二甲氧羰基乙烯基）苯基等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一^ 1247010 五、發明説明（8 : 本發明萘啶衍生物中有下述⑴〜⑹所·… 文適的一鲆’可以例舉含本發明化合物群A 化合物群。並將以下該群稱之為之萘勿。般式〇)中’其mR4的一方係低級烧基 (2)如上述⑴之萘咬衍生物，其中Ri係氯原子。 (3\如上述(2)之萘钱生物，其中尺2係在苯環上含有低級烧氧基1-3個之苯基低級院基。 ⑷如上述（3)之奈咬衍生物，其中z係單鍵。古/5) t上述⑷之萘錢生物m5作為取代基係含有低級烧氧基1-3個之苯基。 ⑹如上述（5)之蔡嚏衍生物，其中r2係在笨環上含低級烧氧基1 - 3個之卡基。上述本發明化合物群A之内中，其中⑷仰斤表示的化合物尤其具有優異藥理活性的特徵。本發明萘咬衍生物中，另一妥適的一群，可以例舉含有下述⑺-⑼所顯示各化合物的群。兹將以下該群稱之為本發明化合物群B。 ⑺前述-般式⑴中的一方係低級烷基並且Z係皁鍵之萎σ定衍生物。 ⑻如上述⑺之萘储生物’其巾r5作為取代基有低級烷氧基3個之苯基。、 (9)如上述⑺之萘咬衍生物，其中R5係3,4,5_三低級烧氧苯基。 1247010 ' A7 ___-___—_五、發明説明（9 ) ^ ~ — 、屬於本發明化合物群B之各化合物，具有良好的藥理活性’加上亦具備有副作用極少的特徵。其中⑻及⑼所顯示的化合物，具有藥理活性更強的特徵。依藥理活性及副作用的方面而言屬於妥適的本發明萘 °疋竹生物之具體的化合物，如下述（1〇)所示。 (10) 1-(3,4,5-二甲氧苄基）_3_[甲基_2·(3,4,5·三甲氧苯氧基）乙基鎏]-1，8·萘咬-2(1Η)-酮-4-油酸酯、1-苄基-3-[乙基。-^/一-三甲氧苯氧基丨丙基鎏卜込^萘啶-之^^^-酮·‘ 油酸酯、1-甲基-3-[甲基-2-(3,4,5-三甲氧苯氧基）乙基鎏]-1，8·萘啶·2(1Η)-酮-4-油酸酯、1-苄基-3-[甲基-3-(3,4,5-二曱氧苯氧基）丙基鎏]_1，8_萘咬-2(111)-酮-油酸酯及1-(4-曱氧苄基）-3-[甲基-3-(3,4,5-三曱氧苯氧基）丙基鎏]-1,8-萘 σ定-2(1 Η)-酮-4-油酸g旨。其中則以1-苄基-3-[甲基-3-(3,4,5-三甲氧苯氧基）丙基鎏]-1，8-萎唆-2(1 H)-酮-4·油酸酯最理想。本發明萘啶衍生物，可以由各種的方法加以製造。列舉其例並將反應步驟式說明如下。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 12 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 1247010 五、發明説明（10) [反應步驟式-1]

OH

0

Ph 〇

(3) R2

IT

、R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可— % [式中，R1、R2、R3及R4與前述相同。ph意指苯基]。上述反應步驟式-l中，首先化合物（2)在鹼的存在下，經與碘苯二醋酸酯產生反應，製得化合物（3)。該反應中，可以妥適的使用作為溶媒的水，可以使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等作為鹼。鹼及碘苯醋酸酯的使用量，分別對原料化合物1莫耳設定成i莫耳稍為過剩量者為宜。反應在0°C-室溫附近的溫度範圍内須要約卜1〇小時進行。接著，將所取得的化合物，經與硫醚衍生物（4)產生反應，製得本發明化合物（1)。該反應，係使用甲醇、乙醇、三氟乙醇等之低級醇作為溶媒，並可適量添加對甲苯磺酸、醋酸等之酸觸媒進行處理。硫醚衍生物（4)的使用量只對化合物（3)1莫耳設定為^忉莫耳程度者為宜。又，酸觸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公楚） 1247010 A7 B7 可以依

乙酰化〆 - R1 丄 I

五、發明説明（11 媒的使用量，對化合物（3)1莫耳，設定為〇.⑼5〜〇 $莫耳即可。該反應，由室溫至還流溫度的範圍内經1〇分〜Μ小時程度完成。 ' 上述中做為出發原料化合物之化合物（2)，例如以下的方法加以製造。 [反應步驟式-2]

^\^C〇〇R R1丄

N 飞〜COCH (6) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

OH

〇、-ST— [式中，R1及R2與前述相同。R表示低級烷基]。反應步驟式-2顯示之化合物（5)的乙酰化反應，係將化合物（5)置於過剩量的無水醋酸中，i〇〇°c •還流溫度經進行 10〜100小時的處理。由該反應所取得之乙酰胺衍生物（6) 的環化反應，係甲苯、二甲苯、三甲基苯、枯烯、甲基異丙基苯等之芳香族碳化氫系不活性溶媒中，在叙丁醇鉀、乙醇鈉等之鹼的存在下，經實施乙酰胺衍生物（6)的加熱處理。鹼的使用量，對原料化合物設定為1〜5倍莫耳程度者為宜。可分別採用之加熱溫度約10(TC-還流溫度的範圍， 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1247010 12 五、發明説明（加熱時間0.5〜5小時程度的範圍。項構造式表示。、、由上述反應所取得之本發明化合物⑴，可考量具有下述顯不的共振結構。因此，本發明化合物亦可以下述的任1 isr R2 (1)

R4

、R4 本發明化合物，使用通常的分離、精製方法可以容易加以單離、精製。該方法，舉凡一般所使用的各種方法，例如吸著色譜法、預備薄層色譜法、再結晶、溶媒抽出等皆可。又，本發明化合物的一部份，存在有以硫原子及/或碳原子為不對稱中心之光學異構體。本發明，完全包含有該類光學異構體混合物之消旋體及各別的光學異構體之光學活化體。上述光學異構體，可以依慣用的分割法，例如使用公知的光學分割劑之方法等加以分離。以一般式（1)所代表的本發明化合物，由於具有良好的 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚:） 1247010 A7 B7 五、發明説明（13 ) 、-痛作用，作為醫藥鐘痛、癌性疼痛的㈣+ ：1尤其有用。其中，對手術後疼播尸/ 、、和十分有效。又，本發明化合物，作為 ::’丙性神m療劑及腺I增強劑亦十分有效。尤其: 且合物，與本發明者首先開發的萘°定魅物比較，不會顯現甲狀腺肥大等副作用的特徵。的太:此’本發明係提供—種含有以上述—般式⑴所代表 5明化合物作為有效成份之醫藥組成物。該醫藥組成物’使用本發明化合物與製解上所容許的載體，並經調整成一般醫藥製劑的形態加以實用。本發明醫藥組成物所利用之作為製劑學上所容許的栽體，係針對製劑的使用形態通常所使用的稀釋劑或賦形 w可以例不例如充填劑、增量劑、結合劑、保濕劑、崩解j表® /舌性齊1、潤滑劑等。諸如此類載體針對所調整之醫藥製劑的投藥單位形態可以適當地選擇使用。該醫藥製劑的投藥單位形態，其各種的形態可以針對治療目的而適當選擇。作為其代表者，舉凡鍵劑、丸劑、散劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑（液劑、懸濁劑等）、軟膏劑）等皆屬之。以錠劑的形態成形處理時，其製劑學上所容許的載體，例如可以使用乳糖、白糖、氣化鈉、葡萄糖、尿素、 /属又知喊酉欠在弓、南領土、結晶纖維素、石夕酸、填酸钟等之賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等之結合劑；羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖本紙張尺度適用中國國家標準（_) A4規格（210X297公釐） 1247010 五、發明説明（Η =素鉀、低取代度經丙基纖維素、乾燥崎、藻酸納、違月曰末、昆布多糖末、碳酸氫納、碳酸舞等之崩解劑；聚環氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸_類、月桂基硫酸鈉、硬脂甘油酉旨等之界面活性劑；白糖、硬脂酸、可可油、氮^ 油等之崩解抑制劑；第4級録驗、月桂基硫酸納等之吸蚊進劑；甘油、殿粉等之保濕劑；殿粉、乳糖、高嶺土 4 土、膠體狀石夕酸等之吸著劑；精製滑石、硬脂酸鹽、侧酸末、聚乙二醇等之潤滑劑等。又，鍵劑針對須要通常施以劑皮的旋劑，可以製成例如糖妓、明膠被包錠、腸溶錠、薄膜被錠或二重錠、多層錠。以丸劑的形態成形處理時，其製劑學上所容許的載體，可以使用例如葡萄糖、乳糖、搬粉、可可油、硬化植物油、高嶺土、滑石等之賦形劑；阿拉伯膠末、西黃蓍 = '明膠、乙醇等之結合劑；見布多糖、複脂等之崩解以栓劑的形態形成處理時，其製劑學上所容許的載體:可以使用例如聚乙二醇、可可油、高級醇、高級醇醇類、明膠、半合成甘油酯等。膠囊劑，依常法，將通常本發明化合物與上述例各種製劑學上所容許的載體進行混合，並充填充硬質膠囊，軟質明膠膠囊等調製而成。、 “周製作為液劑、乳劑、懸濁劑等的注射劑情形，等皆經殺8並且與錢等滲壓者為宜。處理成此類的形時’作為稀釋劑，可以使用例如水、乙醇、聚乙二醇、膠劑之示的明膠該 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨本紙張尺度適用中國國Α4規格 1247010 五、發明説明（15 二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化梨糖醇酐脂肪酸醋等。又，該聚環氧乙烧山時使醫藥製劑中含有充分量:：二，性的㈣妨可：或添加_~ 二時， *衍生物、聚乙二醇、聚：==、甘油-織維 =，本發明醫藥組成物中，針對需要亦可以使其含藥:。M保存劑、香料、風味劑、甘味劑等及其他的醫八化= 二藥組成物中所配合之本發明化合物(有效成刀化“勿）的置，並無特別的限制可由廣範圍加以適擇。在通常醫藥組成物中，約0.5〜90重量％，理想者配合约1〜85重量％程度者為宜。本發明醫藥製劑的投藥方法並無特別限制，針對各種製劑形態、患者的年齡、性別其他的條件、疾病的程度等而決定。例如’旋劑、丸劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑及膠囊劑經口投藥；注㈣係單獨或與㈣糖、氨基酸等通常的補液混合投藥在靜脈内、或筋肉内、皮内、皮下或腹腔内；栓劑係投藥直腸内。本發明醫藥製劑的投藥量，依其用法、患者的年齡、性別其他的條件、疾患的程度等適當加以選擇。本發明化合物通常有效成分的量1日成人每1人體重每1 k g約〇 · 5〜五、發明説明（16) 20mg私度，理想者則設定成卜⑺叫程度者為宜。該製劑1日 1回或可以分成2〜4回投藥。貫施發明之最良的形熊以下’為冑本發明更詳細的說日月，兹列舉本發明化合物製造用之原料化合物的製造例作為參考例，接著列舉本發明化合物的製造例做為實施例。各例中之1H-NMR，除未特別明示之二甲基亞碼 (DMSO-d6)溶媒中，使用做為内部標準之四甲基石夕院（丁⑽）測定而得。參考例1 (1) 1-苄基基基哈-YiHV酮之，法將2_苄基氨基菸酸甲酯36.7§溶解於無水醋酸4〇〇⑹在 160t經48小時攪拌處理。反應完成後，減壓餾去無水醋酸，將殘渣溶解於二乙基醚4〇〇ml，再經飽和碳酸氫鈉水2回，接著經水1回加以洗淨處理。接著，使用無水硫酸鎂進行乾燥，製得經減壓濃縮後油狀之2-(N-乙酰基苄基）氨基菸酸甲酯39.0g。 ' 接著’將上述所製得之化合物22.5g溶解於二甲苯 3〇〇ml，室溫下添加叔丁醇鉀21.3g,在經2小時攪拌處理。放冷後，使用水25〇1111進行抽出，再於木層添加檸檬酸水溶液成為PH3。濾取析出的結晶，再以甲醇洗淨製知1-千基-4-¾基-1，8-萘唆-2(1H)-酮的結晶2〇.5g。

融點：250-253°C ^-NMR (δ: ppm): 5.55 (2H，s)，5.97 (1H，s), 7·15_7 % 1247010 A7 _________B7 五、發明説明（17) --— (6H, m), 8.26 (1H, d, J^7.7), 8.60 〇Η, d, J=4.7), H.79 〇H brs) ? (2)-(8)下述化合物的製造採用適當的出發原料’與上述⑴同樣的過程，述（2)-(8)的各化合物。 (2) 4-羥基-1，8-萘啶-2(1H)-酮融點：300°C以上 Ή-NMR (δ: ppm): 5.76 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.14 (1H, d, J=7.7), 8.51 〇Η, d, J=4.7), 11.58 (2U, brs) (3) 1-(4-曱氧千基）-4-經基 _i，8-萘同

融點：256-259°C iH_NMR (δ: ppm): 3.69 (3H，s)5 5.48 (2H，s)，5·96 (1H， s)，6.81 (2H，d，J=8.7)，7·23 (2H，d，J=8.7)，7.28 (1H，dd， J=4.7, 7.7)，8.25 (1H，d，J=7.7)，8.62 (1H，d，J=4.7)，11.76 (1H9 brs) (4) 1_(3,4,5-三甲氧苄基）-4-羥基-i，8-萘啶-2(1H)-酮

融點：254-257°C i-NMR (δ: ppm): 3·60 (3H，s)，3.67 (6H，s)，5.47 (2H， s)，5.96 (1H，s)，6_60 (2H，s)，7.30 (1H，dd，J=4.7, 7.7)，8.26 (1H，d，J=7.7)，8.64 (1H)，d，J=4.7)，11.80 (1H，brs) (5) 1-卡基-4-私基-7-曱基-1，8_萘σ定·2(1Η)_酮

融點：261-264°C lH-NMR (δ: ppm): 2.49 (3Η, s)9 5.49 (2H9 s)? 5.87 (1H? 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1247010 A7 ______B7_ 五、發明説明（18 ) s), 7.10 (1H，d，J二7.9), 7.12-7.29 (5H, m)，8.09 (1H 山 J=7,9)，11.78 (1H，brs) (6) 4-¾ 基·ΐ-η-丙基-1，8-奈€7定-2(111)-酉同

融點：257-259°C i-NMR (δ: ppm): 0·89 (3H，t，J=7.4)，1·51-1.68 (2H， 4.26 (2H9 t, J=7.4), 5.89 (1H, s)9 7.28 (1H9 dd? J=4.59 7.6) , 8.23 (1H9 d9 J-7.6), 8.64 (1H? d5 J=4.5)? n.7〇 (1H? brs) (7) 1-¾ 己基-4-經基-1，8-奈°定-2(111)-3同

融點：265-268°C H-NMR (δ: ppm): 1.11-1.91 (8H，m)，2.58-2.88 (2H， m)，5.30-5.67 (1H，m)，5.85 (1H，s)，7.26 (1H，dd，j=4 7, 7.7) ，8.21 (1H，d，JN7.7)，8.63 (1H，d，J=4.7)，Π.57 (ih， brs) (8) 4•環基-i-羥基_1，8-萘啶-2(1H)-酮

融點：288-290°C iH-NMR (δ: ppm): 5_94 (1H，s)，7.17-7.30 (3H，m), 7.35-7.52 (3H，m)，8.26 (1H，d，J=7,9)，8.39 (1H，d，J=4.7)， 11.51 (1H, brs) ㈡）1-卞基-3-苯基峨鏘-1，8-萘酮-油酸酷的製造將3.1g (29mmol)之碳酸鈉溶解於水2〇〇mi，再將上述之化合物7.0g(28mmol)溶解於該水溶液，接著室溫下，添加峨苯二醋酸酯9.0g (28mmol)，經5小時的授拌處理。反應完成後，濾取析出的結晶，以水、甲醇、乙醚依序加以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 21 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1247010 A7 B7 五、發明説明（l9 ) 洗淨’室溫下進行20小時減壓乾燥製得標記化合物1〇.lg。融點：147-149°C (分解） f *_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (δ: ppm)： 5.56 (2H? s)9 7.11-7.26 (6H9 m), 7.33-7.54 (3H，m)，7.84 (2H，d，J=7.4)，8·32 (1H，d，卜7.4)， 8.50 (1H，d, J二4.5) (11K16)下述各化合物的採用適當的出發原料，與上述（9)同樣的過程，合成而得下述（10)-(16)的各化合物。 (10) 3 -本基;δ典麵· 1，8-奈。定_2(1Η)-嗣-油酸酉旨融點：300°C以上訂— H-NMR (δ. ppm): 7.10 (1H，dd，J==4.7, 7·7) 7 35-7.53 (3H, m), 7.81 (2H, d，J=7.4)，8·20 (1H，d，J=7.7)，8.42 (1H，d， J=4.7)，11.01 (m，s) (11) 1-(4-曱氧苄基）-3-苯基碘鏺-；1，8_萘啶-2(1Η)-酮-4·油酸醋融點：128-130°C以上 ^-NMR (δ: ppm): 3.68 (3H9 s)5 5.48 (2H, s)? 6.80 (2H5 d，卜8.9)，7.15 (1H，dd，卜4.9, 7·9)，7 22 (1H，山 j=8 9)， 7.36-7.55 (3H，m)，7.84 (1H，d，J=7.4)，8.31 (1H，d, J=7.9)， 8.51 (1H，d, J=4.9) (12) 3-苯基鐵鏘-i-(3,4,5-三甲氧苄基）]斗萘啶_2(1H)·酮 -4 -油酸g旨

融點：132-134°C Ή-NMR (δ: ppm): 3.58 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.48 (2H,

1247010 A7 B7 五、發明説明（20) s)，6·56 (2H，S)，7·16 (1H，dd，J=4.7, 7.7)，7.35-7.55 (3H，m)， 7·86 (2H，d，J=7.7)，8·33 (1H，d，J二7.7)，8·52 (1H，d，J=4.7) (13) 1-苄基-7-甲基-3-苯基碘鏺-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-油酸酯融點：139-140°C以上 ]H-NMR (δ: ppm): 2.47 (3H? s)5 5.53 (2H9 s)9 7.01 (1H9 d，J=7.9)，7.10-7.53 (8H，m)，7.83 (2H，d，J=8.4)，8.20 (1H， d，J二7·9)

(14) 3-苯基碘鏘-1-n-丙基-1,8-萘啶-2(1H)-酮-4-油酸酯融點：133-135°C 'H-NMR (δ: ppm) [CDC13]: 0.91 (3H9 t9 J=7.5)9 1.45-1.61 (2H，m)5 4.20 (2H，t，J=7.6)，7.04 (1H，dd，J=4.6, 7.6)， 7.32-7.50 (3H，m)，7.94 (2H，d，J=8.5)，8.38 (1H，d，J=7.6)， 8.47 (1H, d, J-4.6)

(15) 1-環己基-3-苯基碘钂-1,8-萘啶-2(1H)-酮-4-油酸酯融點：136-138°C !H-NMR (δ: ppm): 1.13-1.87 (8H, m)9 2.50-2.75 (2H, m)，5.30-5.50 (1H, m)，7·14 (1H，dd，J=4.6, 7.7)，7.35-7.53 (3H，m)，7.83 (2H，d，J=8.2)，8.30 (1H，d，J=7.7)，8·53 (1H，d， J=4.6)

(16) 1 -苯基-3 -苯基石典鑛-1，8 ·奈°定-2 (1H)-嗣-4 -油酸酉旨融點：141-143°C ^-NMR (δ: ppm) [CDCI3]: 7.07 (1H? dd5 J=4.69 7.6), 7.22 (1H，d，J=7.3)，7.31-7.56 (6H，m)，8.01 (2H，d，J=7.6)， 8·39 (1H，d，J=4.6)，8_49 (1H，d，J=7_6) 23 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） 1247010 A7 ---- ----B7 __ 五、發明説明（21 ) ^^20]__下备丄匕合物的製造. 採用適當的出發原料，與前述（丨）同樣的過程，合成而得下述（17)及（18)之各化合物。又，採用適當的出發原料，與前述（9)同樣的過程，合成下述（19)及（2〇)之各化合物。 (17) 1-乙基-4-羥基-I，萘啶am)-酮 (18) 4-羥基-1-甲基_i，8_萘啶-2(1H)_酮 (19) 1-乙基-3-苯基碘萘啶_2(1阶酮-4_油酸酯 (20) 1-甲基-3-苯基碘鏘-!，8_萘啶-2(1H)n4_油酸酯實施例1 三甲氣茉氣某）丙基鎏Μ·、苹嘧 -2(1H)-酮-4-油醅SS的,净將前述（9)的化合物2.3g (5.1mmol)、甲基-3-(3,4,5-三曱氧本氧丙基）硫_1.78(6.2111111〇1)及對曱苯石黃酸3〇1111溶解於二氟乙醇2〇m卜室溫下經30分鐘的攪拌處理。反應完成後’餾去三氟乙醇，使用矽膠柱色譜法（展開溶媒：甲醇/ 氣仿= 1/25)精製，將所取得之結晶以甲醇洗淨，製得目的化合物2.4g。實施例2-3! 與實施例1同樣的過程，合成顯示在下述各表之構造的本發明化合物。接著將所製得之各化合物的融點及 lH-NMR分析結果顯示在各表中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂丨！ 24 1247010 A7 B7 五、發明説明（22) 表1 繼十 0·， CO〇 P^OMe "〇 0Me 實施例2 構造式:0， "Ό Q Me "Ό 〇· Me ced 離 0- Me Me CCC，A m[ Me ώίΓν A CF3 騮了〇Me "O Me OiC^：> 0Me 麵例9 構造式b Me cotn OMe u 實施例1 0 構造式：α IVJe (PY^YS+0〇^lpY〇Me W 丄0 V^0H 〇Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 25 1247010 A7 B7 五、發明説明（23 ) 表2 實施例1 1 構造式： a r^| 、丄N上。 Η 實施例1 2 構造式： W人。 "ο 寘施例1 3 谣造式： OMe 〇- Me jAj^OMe p^^s+0〇AJL〇Me N人N人0 寘施例14 〜禱造式： ?Me 〇. Me JyOMe (PY^S+'^O^^OMe W人。 "α ^"OMe _例 1 5 〇Me 構造式：〇 ^ΑγΟΜθ ^Y^S4^〇Xjl〇Me W丄〇 ^T"OMe OMe S” 〇Me 〇- Me JyOMB MeW 人。賣施例1 7 構造式： Qe Me ^Y^^C02Me COgMe kfsiW H 讎例18 構造式：〇. Me ^γ^γ〇02Μβ C02Me In丄n上。 H 富啤例1 9 搆造S ”e Γ^γ-γ〇02Μβ C02Me 丄N丄。 Ό 實施例2 0 構造式：〇. Me r^Y^YC〇2Me C〇2Me 丄N丄。 Ό (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 26 1247010 A7 B7 五、發明説明（24) 表3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 27 1247010 A7 B7 五、發明説明（25) 表4 實施例2 9 構造式： OMe 0^Μβ ^^γΟΜβ Wo Η 實施例3 0 構造式： OMe 〇.Me ^ν〇Μβ pr^S+^°^^OMe W人0 H 實施例3 1 構造式：〇9 N工N工〇 V^OMe H OMe 實施例3 2 構造式：〇 rMe 、丄 N 丄O V〇Me H OMe 實施例3 3 .構造式：〇 OMe 〇. ArOMe p^S+^〇AJk〇Me V人N人。 Η 實施例3 4 構造式： Me 0- ^ QVo V^OMe OMe 寘施例3 5 造式： 0- Ύ^ΟΜβ ^ 〇Μθ 實施例3 6 構造式： OMe 〇. Me JyOMe jPY^S+^O^^OMe 、人p上。 Me (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 28 1247010 A7 B7五、發明説明（26)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 29 1247010 A7 B7 五、發明説明（27 ) 表6 實施例Να 融點 (V) 實施例Not 融點 (V) 1 1 4 7〜 1 4 9 2 1 3 〇〜 1 3 2 3 1 4 5〜 1 4 7 4 1 6 1〜 1 6 3 5 1 6 5〜 1 6 7 6 1 5 7〜 1 5 9 7 1 2 1 2 6 8 8 8 7 9 1 3 2〜 1 3 4 10 1 2 1〜 1 2 3 11 1 5 8〜 1 6 0 12 1 2 0〜 1 2 2 13 1 0 0〜 1 0 2 14 1 6 5〜 1 6 7 15 1 3 5〜 1 3 7 16 1 1 1 16 17 2 0 3〜 2 0 5 18 1 8 3〜 1 8 6 19 1 5 1〜 1 5 3 20 1 2 3〜 1 2 4 21 1 0 1〜 1 0 3 22 1 2 6〜 1 2 8 23 8 8 6 24 1 2 3〜 1 2 4 25 1 3 6〜 1 3 8 26 1 0 0〜 1 0 2 27 8 9〜 9 1 28 1 5 6〜 1 5 7 29 2 2 0〜 2 2 2 30 1 6 1〜 1 6 3 31 2 0 3〜 2 0 5 32 1 2 0〜 1 2 2 33 1 8 2〜 1 8 4 34 9 6〜 9 8 35 1 1 0〜 1 1 3 36 1 8 6〜 1 8 8 37 1 5 7〜 1 5 9 38 1 6 4 1 6 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、可I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 30 1247010 A7 B7 五、發明説明（28) 表7 實施例No· 1Η — N M R (<5 : ppm) 1 1.95-2.10(2H, m), 3.18(3H, s), 3.43-3.55(1H, m), 3.56(3H,s)f 3.70(6H, s), 4.02(2H, t, J=6.4), 4.07-4.20(1 H, m), 5.45(2H, s), 6.19(2H, s), 7.16(1H, dd, J=4.5, 7.4), 7.19-7.25(5H, m), 8.28(1H, d, J=7.4), 8.48(1 H, d, J=4.5) 2 3.13(3H, s), 3.53-3.62(1 H, m), 3.66-3.83(2H, m), 4.13-4.24(1 H, m), 4.45(2H, s), 5.47(2H, s), 7.10-7.30(11H, m),8.30(1 H, d, J=7.6), 8.50(1 H, d, J=4.6) 3 3.12(3H, s), 3.50-3.59(1 H, m), 3.65-3.82(2H, m), 4.13-4.26(1 H, m), 4.43(2H, s), 5.46(2H, m), 7.14-7.30(1 OH, m),8.29(1H, df J=：7.4), 8.50(1 H, d, J=4.9) 4 2.27(6H, s), 3.60(3H, s), 3.52-3.65(1 H, m), 3,66-3.86(2H,m), 4.08-4.20(1 H, m), 4.45(2H, s), 5.47(2Hf s), 6.92-7.09(3H, m), 5.96 (1H，s), 7.17(1H, dd, J=4.8, 7.6)，8.27(1H，d，J=7.6), 8.49(1 H, d, J=4.8) 5 2·16(3Η，s)，2.22(3H，s), 3·08(3Η，s). 3·46·3·61(1Η, m), 3.64-3.83(2H, m), 4.08-4.19(1H, m), 4.41(2H, s), 5.46(2H,s), 6.77(2H, s), 7.17(1H, ddt J=4.5, 7.4), 7.18-7.29(5H, m), 8.27(1H, d, J=7.4), 8.49(1 H, d, J=4.5) 6 3.16(3H, s), 3.59-3.80(2Hf m), 3.87-3.97(1H, m), 4.18-4.29(1 H, m), 4.58(2H, s), 5.45(2H, s), 7.08-7.24(6H, m), 7.95-8.05(3H, m), 8.27(1H, d, J=7.9), 8.49(1H, d, J=4.6) 7 3.12(3H, s), 3.45-3.58(1 H, m), 3.65-3.79(2H, m), 4.10-4.19(1 H, m), 4.32(2H, s)f 5.47(2H, s), 5.94(2H, d, J= 7.9)· 6.74(2H, s), 6.87(1 H, s), 7.10-7.24(6H, m), 8.29 (1H, d,J=7.4)t 8.49(1 H, d, J=4.5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -31 - 1247010 A7 B7 五、發明説明（29) 表8 實施例No. lH-NMR (δ : ppm) 8 3.12(3H, s), 3.45-3.60(1H, m), 3.65-3.77(2H, m), 3.78(3H,s), 4.11-4.20(1H, m), 4.32(2H, s), 5.47(2H, s), 5.91 (2H, d, J=6.4), 6.54(1 H, s)t 6.60(1 H, s), 7.12-7.23(6H, m), 8.26(1 H, d, J=7.9), 8.48(1 H, d, J=4.5) 9 3.13(3H, s), 3.50-3.61(1H, m), 3.62(3H, s), 3.72(3H, s), 3.73-3.84(2H, m), 4.07-4.18(1 H, m), 4.30(2H, s), 5.48(2H,s), 6.42(1H, S), 6.45(1H, s), 7.17(1Hf dd, J=4.9, 7.9), 7.18-7.26(5Hf m)f 8.29(1 H, d, J=7.9), 8.49(1 H, df J=4.9) 10 3.12(3H, s), 3.47-3.61 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.75-3.82(2H,m), 4.08-4.17(1H, m), 4.31 (2H, s), 5.48(2H, s), 6.58(2H, s), 7.17(1H, dd, J=4.5, 7.9), 7.18-7.27(5H, m), 8.25(1H, d, J=7.9), 8.49(1H, dt J=4.5) 11 3.16(3H, s), 3.84-3.96(1H, m), 4.07-4.18(1H, m), 4.31-4.43(2H, m), 6.90-6.99(3H, m), 7.09(1 H, dd, J=4.7, 7.9), 7·23-7·33(2Η, m), 8.14(1 H, d, J=7.9>, 8.41(1 H，d, J=4.7),10.84(1 H, brs) 12 3.20(3H, s), 3.85-3.96(1H, m), 4.08-4.19(1H, m), 4.31-4.44(2H, m), 5.45(2H, s), 6.87-6.97(3H, m), 7.18-7.29(8H,m), 8.27(1 H, d, J=7.4), 8.48(1 H, d, J=4.5) 13 3.10(3H, s), 3.45(3H, s), 3.55(3H, s), 3.80-3.90(1H, m), 4.10- 4.21 (1H, m), 4.30-4.41 (2H, m), 5.35(2H, s), 6.09(2H,s), 7.11- 7.24(6H, m), 8.27(1Hf d, J=7.4), 8.48(1Ht d, J= 4.9) 14 3·18(3Η, s), 3·56(3Η, S), 3.70(9H, s), 3·80-3·94(1Η, m), 4.09-4.18(1H, m), 4.31-4.45(1 H, m), 5.45(2H, s), 6.19(2H,s), 6.83(2H, d, J=8.9), 7.12-7.20(3HP m), 8.27(1H, d, J= 7.6), 8.48(1 H, d, J=4.6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 32 1247010 A7 B7 五、發明説明（3〇) 表9 實施例No. lH —NMR (6 : ppm) 15 3.20(3H, s), 3.55(3Ht s), 3.57(6H, s), 3.61 (6H, s), 3.64 (6H, s), 3.79-3.91(1H, m), 4.11-4.20(1H, m), 4.32-4.46 (2H,m), 5.40(2H, s), 6.18(2H, s), 6.59(2H, s), 7.17(1 H, dd,J=4.5, 7.4), 8.27(1 H, d, J=7.4), 8.53(1 H, d, J=4.5) 16 2.45(3H, s), 3.18(3H, s), 3.55(3H, s), 3.65(6H, s), 3.80-3.94(1 H, m), 4.08-4.18(1H, m), 4.30-4.43(2H, m), 5.43(2H,s), 6.18(2H, s), 7.02(1 H, d, J=7.9), 7.13-7.29(5H, m), 8.13(1 H, d, J=7.9) 17 3.16(3H, s), 3.76(3H, s), 3.79(3H, s), 3.83-3.95(1H, m), 4.15-4.23(1 H, m), 4.30-4.49(2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.9), 7.08(1H, dd, J=4.5, 7·4), 7.42(2H, d, J=8.9), 7.68(1 H，s),8.11(1 H， d, J=7.4), 8.41 (1H, d, J=4.5), 10.84(1 H, brs) 18 3.00(2H, d, J=7.9), 3.15(3H, s), 3.59(6H, s), 3.77-3.94 (2H,m), 4.02-4.15(1HT m), 4.25-4.37(2H, m), 6.83(2H, d, J=8.9), 7.05-7.15(3H, m), 7.42(2H, d, J=8.9), 8.13(1 Hf d,J=7.9), 8.41 (1H, d, J=4.9), 10.83(1 H, brs) 19 3.21 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.79(3H, s), 3.82-3.95(1H, m), 4.15-4.27(1 H, m), 4.34-4.51 (2H, m), 5.43(2H, s), 6.97(2H,d, J=8.9), 7.10-7.19(6H, m), 7.40(2H, d, J=8.9), 7.67(1H，s), 8.25(1 H, d, J=7.4), 8.48(1 H, d, J=4.8) 20 3.00(2H, d, J=8.1), 3.19(3H, s), 3.59(6H, s), 3.75-3.82 (1H,m), 3.83-3.94(1H, m), 4.05-4.17(1 H/m), 4.27-4.40(2H,m), 5.45(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.1), 7.07(2H, d, J=8.1), 7.11-7.24(6H, m), 8.26(1 H, d, J=7.4), 8.47(1 H, d, J=4.8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 33 1247010 A7 B7 五、發明説明（31) 表10 實施例No. 1H — NMR (δ : ppm) 21 1·93·2·10(2Η, m), 3.17(3H, s), 4·04(2Η, t, J=6.3)· 4·06- 4·17(1Η, m), 5.46(2Η, s), 6.83-6.92(3Η, m), 7.16(1 Η, dd, J=4.6, 7.6), 7.17-7.28(7H, m), 8.27(1H, d, J=7.6), 8.49 (1H,d, J=4.6) 22 1.92-2.08(2H, m), 3.14(3H, s), 3.39-3.55(1H, m), 3.56(3Hfs), 3.73(6H, s), 3.96-4.15(3H, m), 6.21 (2H, s), 7.09(1 H, dd, J=4.5, 7.9), 8.15(1 H, d, J=7.9), 8.41(1H, d, J=4.5), 10.86(1Hf brs) 23 0.88(3H, t, J=7.4), 1.50-1.69(2Hf m), 1.91-2.08(2H, m), 3.16(3H, s), 3.40-3.54(1 H, m), 3.56(3H, s), 3.71 (6H, s), 4.01 (2H, t, J=5.9>, 4·08·4·22(3Η, s>, 6.18(2H, s), 7.15(1 H,dd, J=4.5, 7.9)， 8.26(1 H, d, J=7.9), 8.54(1 H, d, J=4.5) 24 1.94-2.07(2H, m), 2.45(3H, s), 3.16(3H, s)f 3.40-3.55(1 H,m), 3.56(3H, s), 3.70(6H, s), 3.97-4.05(2H, m), 4.06-4.19(1 H, m), 5.43(2H, s), 6.18(2H, s), 7.02(1H, d, J=7.9), 7.13-7.31 (6H, m), 8.14(1 H, d, J=7.9) 25 1.93-2.08(2H, m), 3.17(3H, s), 3.43-3.54(1H, m), 3.56(3Hfs), 3.66(3H, s), 3.70(6H, s), 3.95-4.03(2H, m), 4.04-4.20(1 Ht m), 5.37(2H, s), 6.19(2H, s), 6.78(2H, d, J=8.6), 7.16(1 H, dd, J=4.5, 7.6), 7.21 (2H, d, J=8.6), 8.27(1H, d, J=7.6), 8.50(1H, d, J=4.6) 26 1.91-2O9(2H, m), 3.18(3H, s), 3.40-3.55(1H, m), 3.56(3H,s), 3.65(3H, s), 3.70(6H, s), 3.97-4.08(2H, m), 4.09-4.22(1 H, m), 5.40(2H, s), 6.19(2Hf s), 6.58(2H, s), 7.17(1H, dd, J=4.5, 7.9), 8.28(1 H, d, J=7.9), 8.52(1 H, d, J=4.5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、可I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 34 1247010 A7 B7 五、發明説明（32) 表11 實施例No_ LH — NMR (δ : ppm) 27 1.1(M.83(8H，m),2.52-2.75(2H,m)，3,61(6H，s)，3.75-3.90(6H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 4.35(4H, s), 5.23-5.47(1H, m), 6.62(4H, s), 7.15(1 H, dd, J=4.7, 7.7), 8.25(1 H, d, J=7.7), 8.53(1 H, d, J=4.7) 28 3.60(6H, s), 3.67(12H, m), 3.68-3.89(6H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.37(4H, s), 6.61 (4H, s), 7.10-7.18(3H, m), 7·37-7·49(3Η, m), 8·25-8·37(2Η, m) 29 3.16(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6H, s), 3.71-3.88(1H, m), 4.06-4.18(1H, m), 4.28-4.45(2H, m), 6.22(2H, s), 7.10(1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.14(1H, d, J=7.7), 8.40(1H, d, J=4.7), 10.85(1 H, brs) 30 1.75-1.93(2H, m), 3.12(3H, s), 3.40-3.55(3H, m), 3.63(3H, s), 3.76(6H, s), 3.90-4.05(1H, m), 4.36(2H, s), 6.61 (2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.9, 7.9), 8.13(1H, d, J=7.9), 8.41 (1H, d, J=4.9), 10.84(1 H, brs) 31 3.61 (3H, s), 3.65-3.90(8Ht m), 4.25«4.35(1Hf m), 4.41 (2H, s), 4.65-4.75(1 H, m), 6.63(2H, s), 7.12(1 H, dd, J=4.7, 7.7) , 7.51-7.61 (3H, m), 7.81-7.90(2H, m), 8.17(1 H, d, J= 7.7) , 8.45(1 H, d, J=4.7), 11.00(1 H, brs) 32 1.18(3H, t, J=7.4), 1.91-2.08(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.56(3H, s), 3.72(6H, s), 3.95-4.15(4H, m), 6.20(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.9f 7.9), 8.13(1H, d, J=7.9), 8.41(1H, dt J=4.9), 10.85(1 Ht brs) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） .35 1247010 A7 B7 五、發明説明（33) 表12 實施例No· iH-NMR (δ : ppm) 33 3.54(3H, s), 3.68(3H, s), 3.77-3.86(1 H, m), 4.05-4.17(1 H, m), 4.334.40(1 H, m), 4.48-4.57(1 H, m), 4,76(1 H, d, J= 12.0), 5.39(1H, d, J=12.0), 6.20(2H, s), 7.08(1H, dd, J= 4.4, 7.2), 8.11(1H, d, J=7.2), 8.40(1H, d, J=4.4) 34 1.20(3H, t, J=7.4), 1.95-2.11(2H, m), 3.35-3.52(2H, m), 3.56(3H, s), 3.69(6H, s), 3.95-4.05(3H, m), 4.05-4.20(1 H, m), 5.46(2H, s), 6.18(2H, s), 7.11-7.26(6H, m)f 8.27(1H, d, J=7.9), 8.48(1 H, d, J=5.0) 35 I. 97-2.17(2H, m), 3.56(3H, s), 3.57-3.68(1Hf m), 3.69(6H, s), 4.03(2H, t, J=6.4), 4.21-4.35(1 H, m), 4.75(1 H, d, J= II. 4)，5.33-5.43(3H, m), 6·17(2Η, s), 7·03-7·35(1Η, m), 8.23(1 H, d, J=7.4), 8.44(1 H, d, J=5.0) 36 3.17(3H, s), 3.50(3H, s), 3·55(3Η· s), 3·69(6Η, s), 3·80-3·88(1Η，s)，4.10-4.18(1H, m), 4·31-4.42(2Η, m), 6.20(2H, s), 7.17(1 H, dd, J=4.8, 7.6), 8.25(1 H, d, J=7.6), 8.55(1 H, d, J=4.8) 37 1.12(3H, t, J=6.8), 3.18(3H, s), 3.54(3H, s), 3.68(6H, s), 3.80-3.89(1 H, m), 4.08-4.18(1 H, m), 4.27(2H, q, J=6.8), 4.30-4.41(2H, m), 6.19(2H, s), 7.16(1H, dd, J=4.8, 7.6), 8.25(1 H, d, J=7.6), 8.55(1 H, d, J=4.8) 38 I. 91-2.13(2H, m), 3.47-3.50(1H, m), 3.54(3H, s), 3.72(6H, s), 4.02(2H, t, J=5.6), 4.74(1 H, d，J=11_6), 5.39(1 H, d，J= II. 6), 6.19(2H, s), 7.07(1H, dd, J=4.4, 7.6), 7.31(5H, s), 8.11(1H, d, J=7.6), 8.39(1 H, d, J=4.4), 10.80(1 H, brs) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 36 1247010 A7 ______B7 五、發明説明（34 ) 藥理試驗1 猹尿病性神經症的治秦钕^ 將溶解於0.01M擰檬酸緩衝液後之鏈脲霉素（STZ) 5〇mg/kg，對8週齡之雄性SD老鼠作靜脈内注射處理製作成模型。投藥後，將每5匹老鼠飼育在籠中。 8丁2投藥3星期後，依以11(^11_以1沿〇法[1^11(^11，]^ 〇 and Selitto，J· J. Arch. Int. Pharmacodyn·，111, 409-419 (1957)]對壓刺激進行測定左足的疼痛極限值並作為前值。選擇前值呈30mmHg以下的動物並作成丨群由8_1〇匹所構成之3群（n=8-10)。對上述分群後之一群（實驗群）的被驗動物，將含有被驗化合物之5%阿拉伯膠溶液作為試樣，並使丨回的投藥化合物里為30mg/kg ’投藥液量為i〇ml/kg，1曰1回，連續21 天經口投藥。又，將另一群作為對照群，對該對照群的被驗動物，將僅5%阿拉伯膠作為試樣，1回的投藥量 10ml/kg ’同樣的1日1回，連續21天經口投藥。又，設置不投與任何試樣的群（無處置群）。在投藥第14及21天之投藥3小時後，進行各被驗動物左足之疼痛極限值，依下述式求取回復率。回復率（％)二（T-C)/(N-C)x 100 (式中，T表示實驗群平均值，C表示對照群平均值，N 表示無處理群平均值）該將所取得的結果顯示在下述表13。 37 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（Ο^) A4規格（210><297公釐） 1247010 五、發明説明（35 表13 被驗化合物 ~~~----- 貫施例1 回復率（％) 14天 46.2 21天 56.7 由表13所顯不的結果’本發明化合物判明，獲取良好之糖尿病性神經症的治療效果。藥理試驗2 腺苷增強效i 該被驗化合物，係、將實施例1及34製得各化合物以二曱基亞碼溶液的形態採用。該被驗動物，係採用哈特利系雄性土撥鼠（由日本查爾斯利弗購入）（使用進貨後經過6天以上，一般狀態良好者）。在溫度20-26X：(實測值：22· 1-22 9。〇 )、濕度.7〇%(實測值：50.3-51.5%)、照明時間12小時/日（7:〇(Μ9:〇〇)設定後的飼a室中，進行動物的飼育。所飼育的飼料係使其自由攝取的固型飼料（拉伯G_標準，曰本農產工業），水係使其自由攝取的自來水。使用被驗動物（使用時體重·· 316_388g)的摘出回腸 (n=2)，進行以下的實驗。換言之，供試動物脫血屠殺後，摘出回腸’在充滿通過95%氧+5%二氧化碳混合氣體之營養液（克瑞伯斯-漢生雷特液；液量=10mL、液溫==32。〇) 的浴（organ bath)中’以0.5g的負重懸吊。由經壁電氣刺激所產生的收縮，係使用電氣刺激裝置（日本光電工業、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 38 1247010 A7 B7 五、發明説明（36 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) SEN-3301)及4頻道低音放大器（日本光電工業、 SEG-3 104)，經由環狀的白金電極賦與矩形波電氣刺激（頻率：（MHz、持續時間：5m秒、電壓：次最大電壓（V))引發所致。標本的收縮反應，係經由等滲電感器（is〇t〇nie transducer，日本光電工業，TD-112S)記錄在油墨書寫的記錄計（夕予7于v夕（葛拉夫迪克）、SR-6211、SR-6221)上。每20分鐘不斷的交換營養液，將標本由3〇分鐘至6〇分鐘放置在營養液中後，賦與電氣刺激。收縮反應安定後，進行腺苷（和光純藥）10·6Μ〜10_5M的添加，調查收縮抑制反應。換言之，交換營養液，15分鐘後賦與電氣刺激當收縮安定時進行腺苷由1〇-6Μ〜l〇-5M的累積添加，求得腺答的用量一反應曲線，算出ED50值。交換營養液，15分鐘後再度賦與電氣刺激當收縮安定時添加被驗化合物的終濃度1〇-7Μ、10·όΜ及l〇-5M，使其產生5分鐘的作用後’進行腺苷的1〇-6Μ〜 1〇-5μ的累積添加，求得腺苷的用量一反應曲線，並算出被驗化合物存在下之腺苷的 ED5〇值[ED5Q(+)]。在被驗化合物非存在下之ED5G值[ED5G(-)]與其之比率 (ED50(-)/ED50(+)，求取被驗化合物的腺苷增強效果。兹將所取得的結果顯示在下述表14。表14 被驗化合物濃度（M) 腺苷增強效果 (ED5〇(-)/ED5〇(+)) 實施例1 ------- 1〇·6 11.11 實施例3 4 *----- 10'6 14.00 本紙張尺度適财關緖準（⑽A4規格⑽χ297Μ) 39 1247010 A7 B7 五、發明説明（37 由表14顯示的結果判明，本發明化合物具有強的腺苷增強效果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藥理試驗3 鎮痛效果試驗作成由6週齡S.D.系雄性老鼠7匹所構成的實驗群及對照群的2群，首先使用壓刺激鎮痛效果測定裝置（由尼可姆社製），並依據蘭達爾·塞立特法[Randall，L. 0. and Sellitto, J J·，Arch. Int. Pharmacodyn·，111, 409-419 (1957)]測定各群老鼠之左後肢足踱的疼痛極限值。將所取得的值設定為 Γ前值j 〇在上述前值的測定1小時後，對實驗群，投予本發明化合物之5%阿拉伯膠懸濁液，就對照群而言則投予5%阿拉伯膠懸濁液（不含本發明化合物），並分別以1 Oml/kg的比例，經口投藥。在上述經口投藥的1小時後，將SUBSTANCE P的生理食鹽水溶液25ng/0. lml注射在老鼠的左後肢足疏皮下。接著，由SUBSTANCE P注射經過既定時間後，與上述同樣的過程進行測定各群老鼠左後肢足腋的疼痛極限值，並將其設定為「後值」。由各群的測定值（後值及前值），依次式算出疼痛極限值回復率（％)。疼痛極限值回復率(％): [(實驗群平均後值-(對照群平均後值)], [(對照群平均前值-(對照群平均後值)]‘ 100 茲將所取得的結果（最大的回復率）顯示在下述表15 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1247010 A7 B7 五、發明説明（38) 表15 —------ 被驗化合物回復率（％) 測定時（分後）實施例1 ------- 46 60 實施例15 ------ ——---- 39 60 實施例36 —--——— — 111 60 由表15中顯示的結果，實施例1，、I5及36所製得之明化合物，顯然分別具有良好的鎮痛作用。又，與前述各實施例同樣的過程，可以製造下述表16 及表17中顯示的各化合物。該等之各化合物，任旧皆歸屬於前述^本發明化合物群B的（8)者。該等之各化合物，經上述各藥理試驗例顯示的試驗，可以考一可里分別與表13-15 所顯示的結果幾乎顯示同樣的結果。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

41 1247010 A7 B7 五、發明説明（39) 表16

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可丨本紙張尺度適用中國國家標準（0^) A4规格（210X297公釐） 42 1247010

7 7 A B 五、發明説明（40) 表17 化合物116 OMe 〇-Me f^V0Me 0Me 化合物117 OMe 〇.Me Wo 6 化合物118 1 OMe 〇-1e Λ0Μθ jP^^S+^cA^OMe 化合物119 OMe 〇Me Ar0Me CgT。。Me 化合物1 2 0 _ OMe 〇Me AfOMe fySS^O^OMe Me i Me 化合物121 OMe 〇.Me 产|OMe JV丄 nao Me ( Me 化合物12 2 OMe 〇-^e Ar0Me |fvVS+^〇^OMe μ^νλνλο Me k^Me (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製劑例1 採用實施例1中製得之本發明化合物作為有效成份，而每1錠含有其300mg之錠劑(2000錠），依以下的處方調製而成。實施例1製得之本發明化合物 600g 乳糖（日本藥局方品） 67g 玉米澱粉（日本藥局方品） 33g 羧甲基纖維素鈣（日本藥局方品） 25g 甲基纖維素（曰本藥局方品） 12g 硬脂酸鎂（日本藥局方品） 3g 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（41 ) ^ 、依上述處方’將實施例製得之本發明化合物、、米;1又米刀及竣甲基纖維素舞充分混合，使用甲基纖維素水溶㈣混合物肋化，通過24網眼的篩，再將其與硬脂酸鎂進行混人，馬、也 ° 冗製成錠劑，製得成品的錠劑。製劑例2 一採用由貫施例25製得之本發明化合物作為有效成份，而母1膠囊含有其2⑽mg之硬質明膠膠囊劑（2_膠囊），依以下的處方調製而成。實施例25製得之本發明化合物 400g 結晶纖維素（日本藥局方品） 60g 玉米澱粉（曰本藥局方品） 34g 滑石粉（日本藥局方品） 4g 硬脂酸鎂（日本藥局方品） 2g 換σ之，依上述處方，將各成份研磨成微細粉末，、形成均勾的混合物混和處理後，再將其充填在具有尺寸之經口投藥用的明膠膠囊，製得成品之膠囊劑。

Claims

A8 口曰修(更一一 ·Β|Β )正本^ 申請專利範圍 1 91103209號專利申請案申請^ 種萘咬衍生物，係以一般式（1)所代表者， R」 Ν' (1) 裝訂 [式中，R1表示氫原子或低級烷基；尺2係表示氫原子、低級烧基、環烧基、苯基或在苯環上含有低級烧氧基 1-3個之本基低級烧基；R3及R4係分別表示基 -Y-0-Z-R5 (式中，Y係低級亞烷基，z係單鍵或低級亞烷基，R5係表示作為取代基由鹵原子、低級烷氧基、低級烧基、齒取代低級烧基、甲擇二氧基、經基、 2,2·二（低級烷氧羰基）乙基及2,2_二（低級烷氧羰基）乙烯基構成群中選取1-3個基之苯基）或者一者係基 -Y-0-Z-R5 (式中，γ、z及R5與前述相同.)而另一者係低級烷基、苯基或苯基低級烷基，但是，r2係在苯環上含有低級烷氧基1-3個之苯基低級烷基並且们及尺々至少其中一者係在苯環上含有低級烷氧基1_3個之卡氧基低級烧基的情形除外]。 2·如申請專利範圍第1項之萘啶衍生物，其中R3及R4的其中一者係低級烧基。 3. 如申請專利範圍第1項之萘啶衍生物，其中R1係氫原子並且R3及R4的其中一者係低級烷基。 4. 如申請專利範圍第1項之萘啶衍生物，其中R1係氫原本紙張尺度適用㈣國家標準（CN&) μ規格Ul〇X297公變） 45 六、申請專利範圍子，而R2係在苯環上含有低級烷氧基丨—3個之苯基低級烷基並且R3及R4的其中一者係低級烷基。 5·如申請專利範圍第丨項之萘啶衍生物，其中以係氫原子，R2係在苯環上含有低級烷氧基丨_3個之苯基低級烷基，R3及R4的其中一者係低級烷基並且冗係單鍵。 6·如申請專利範圍第！項之萘啶衍生物，其中R1係氫原子，R2係在苯環上含有低級烷氧基丨_3個之苯基低級烷基，R3及R4的其中一者係低級烷基，R5作為取代基且係含有低級燒氧基1-3個之苯基並且z係單鍵。 7.如申清專利範圍第1項之萘唆衍生物，其中R1係氫原子，R2係在苯環上含有低級烷氧基ι_3個之苄基，及R4的其中一者係烷基，R5作為取代基且係含有低級燒氧基1-3個之苯基並且z係單鍵。 8 ·如申凊專利範圍第1項之萘σ定衍生物，其中R3及R4的其中一者係低級烷基並且z係單鍵。 9·如申請專利範圍第1項之萘啶衍生物，其中R3及R4的其中一者係低級烷基，R5作為取代基且係含有低級烷氧基3個之苯基並且z係單鍵。 I 〇·如申请專利範圍第1項之萘唆衍生物，其中R3及R4的其中一者係低級烷基，而R5係3,4,5-三低級烷氧苯基並且Z係單鍵。 II ·如申請專利範圍第1項之萘°定衍生物，係由1-(3,4,5_ 二甲氧苄基）-3-[曱基-2-(3，4,5-三曱氧苯氧基）乙基鎏]_1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-油酸酯、1-苄基[乙基本紙張尺ΐ適用中國國家標準（CNS) A4·規格（210X297公釐） -46 - 1247010 六、申請專利範圍 •3-(3,4,5-三甲氧苯氧基）丙基鎏萘啶_2(1H)_酮油酸酯、甲基_3_[甲基_2_(3,4,5_三甲氧苯氧基）乙基鎏]-1，8-萘啶_2(1H)-酮-4-油酸酯、卜苄基_3_[甲基 _3_(3,4,5-三甲氧苯氧基）丙基鎏萘啶_2(1H)酮-4_ 油酸酯及1-(4-甲氧苄基）_3_[甲基_3_(3,4,5_三曱氧苯氧基）丙基鎏]-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-油酸酯所選取者。 12.如申請專利範圍第〖項之萘啶衍生物，係為丨_苄基 -3-[甲基-3-(3,4,5-三甲氧苯氧基）丙基鎏卜以萘啶 _2(1H)-顯I -4-油酸酯。 13·—種作為鎮痛劑之醫藥組成物，其係含有申請專利範圍第1項之萘啶衍生物及製劑學上所容許的載體。 14· 一種作為糖尿病性神經症治療劑之醫藥組成物，其係含有申睛專利範圍第1項之萘啶衍生物及製劑學上所谷s午的載體。 15· —種作為腺苷增強劑之醫藥組成物，其係含有申請專利範圍第1項之萘啶衍生物及製劑學上所容許的載體。