KR100835152B1 - 바이사이클릭 피라졸론 사이토카인 억제제 - Google Patents

바이사이클릭 피라졸론 사이토카인 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100835152B1
KR100835152B1 KR1020067008849A KR20067008849A KR100835152B1 KR 100835152 B1 KR100835152 B1 KR 100835152B1 KR 1020067008849 A KR1020067008849 A KR 1020067008849A KR 20067008849 A KR20067008849 A KR 20067008849A KR 100835152 B1 KR100835152 B1 KR 100835152B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
hydrogen
methyl
aryl
Prior art date
Application number
KR1020067008849A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060086391A (ko
Inventor
마이클 필립 클라크
스티븐 칼 러플린
아담 고레비오브스키
토드 앤드류 브루겔
마크 사뱃
Original Assignee
더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34590314&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100835152(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 filed Critical 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Publication of KR20060086391A publication Critical patent/KR20060086391A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100835152B1 publication Critical patent/KR100835152B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

본 발명은 하나 이상의 인간 또는 고등 포유류 질환 상태와 연관되는 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 억제하는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온을 함유하는 조성물, 및 본 명세서에서 기술하는 질환 상태와 연관되는 활성 성분인 것으로 여겨지는 효소를 예방, 감소, 또는 아니면 조절하는 방법에 관한 것이다.
염증성 사이토카인, 인터류킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자(TNF), 세포외 방출, 질환 상태, 활성 성분, 효소

Description

바이사이클릭 피라졸론 사이토카인 억제제{BICYCLIC PYRAZOLONE CYTOKINE INHIBITORS}
본 발명은 하나 이상의 인간 또는 고등 포유류 질환 상태와 연관되는 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 억제하는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온을 함유하는 조성물 및 본 명세서에서 기술하는 질환 상태와 연관되는 활성 성분인 것으로 여겨지는 효소를 예방, 감소, 또는 아니면 조절하는 방법에 관한 것이다.
인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)는 총칭하여 "사이토카인"으로 알려진 중요한 생물학적 물질에 속한다. 상기 분자는 감염 발생원(infectious agnet)의 면역학적 인식과 연관된 염증성 반응을 매개하는 것으로 생각되고 있다.
이러한 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인은 다수의 질환 상태 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBS), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질에서 중요한 매개체이며, 따라서 인간 질환 상태의 진행 및 징후와 연관되어 있다고 제안되어 있다.
따라서, 사이토카인을 생성하는 세포로부터의 사이토카인의 방출을 차단, 감 소, 조절, 완화 또는 예방할 수 있는 화합물을 함유하는 화합물 및 화합물을 함유하는 제약 조성물이 오랫동안 절실하게 필요하였다.
발명의 개요
본 발명은 놀랍게도 소정의 3-(2-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체가 염증성 사이토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)의 세포로부터의 방출을 억제하고 그럼으로써 본 명세서에서 기술하는 질환 상태와 연관되는 활성 성분인 것으로 제안되는 효소를 예방, 감소, 또는 아니면 조절하는 데에 효과적이라는 것을 밝혔다는 점에서 전술한 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 각각이 그 자신의 별개의 카테고리, 태양, 반복체, 및 특정의 반복 예를 갖는 세가지 주요 태양을 포함한다. 본 발명의 주요 태양은 하기를 포함한다:
i) 염증성 사이토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)의 세포로부터의 방출을 억제하는 데에 효과적인 신규한 합성물,
ii) 상기 합성물을 함유하는 조성물 또는 제약 조성물(매트릭스), 및
iii) 상기 합성물이 단독으로 또는 조성물 형태로 또는 제약 조성물(매트릭스) 내에서 투여되든지간에, 상기 합성물을 인간 또는 포유류에게 투여함으로써 조절가능한 질환 또는 질환 상태의 증상을 조절, 감소, 예방 또는 완화하는 방법.
본 발명의 첫번째 주요 태양은 하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물에 관 한 것이다:
Figure 112006031994130-pct00001
여기서, R은
a) -O[CH2]kR3; 또는
b) -NR4aR4b이고;
R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 카르보사이클릭, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이며; 인덱스 k는 0 내지 5이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로
a) 수소; 또는
b) -[C(R5aR5b )]mR6이며;
각각의 R5a 및 R5b 는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 인덱스 m은 0 내지 5이며;
R1은
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
L은
i) -[C(R12)2]n-;
ii) -[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-; 및
iii) -[C(R12)2]nO[C(R12)2]n- 로부터 선택되는 결합기이며;
R12는 수소, C1-C4 알킬 및 그 혼합물이거나; 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고; 인덱스 n은 0 내지 2의 단위이며;
각각의 R2 단위는 독립적으로
a) 수소;
b) -(CH2)jO(CH2)jR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것; 및
i) 그의 혼합물로부터 선택되고;
R8, R9a, R9b 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 그 혼합물로부터 선택되며; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; j는 0 내지 5의 인덱스이고;
Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 두번째 주요 태양은 제약 조성물에 관한 것이며, 이 조성물은
a) 염증성 사이토카인의 세포로부터의 방출을 억제하는 데에 효과적인 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 신규 합성물과;
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제를 함유한다.
본 발명의 세번째 주요 태양은 사용 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 하기에 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 또는 고등 포유류에 있어서 염증성 사이토카인의 세포로부터의 방출을 억제하는 데에 효과적이며, 따라서 세포외에 존재하는 염증성 사이토카인과 관련된 하나 이상의 질환 또는 질환 상태, 예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병 및 인간 면역결핍 바이러스(human Immunodeficiency virus, HIV) 감염을 조절하거나, 감소시키거나 해결하는 기능을 하거나, 또는 아니면 그의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 세가지의 주요 태양들은 본 발명의 화합물이 염증성 사이토카인의 세포로부터의 방출을 억제하는 것 외에도, 개선된 세포 상의 효험 및 약물 동력학적 특성을 가진다는 발견을 포함한다. 이러한 이점은 염증성 사이토카인 억제제의 조절 또는 억제에 의해 영향을 받는 질환의 조절 방법을 제공함에 있어서 또한 활용되는데, 이 방법은 본 발명에 따른 하나 이상의 염증성 사이토카인 억제제를 함유하는 유효량의 조성물을 인간 또는 고등 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 읽음으로써 당업계의 숙련자에게 명백하게 될 것이다. 본 명세서에서의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시하지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한 섭씨(℃) 단위이다. 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 소정 사이토카인, 특히 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 매개, 조절, 또는 아니면 억제하기에 적합한 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온에 관한 것으로서, 상기 사이토카인은 매우 다양한 질환, 질환 상태 또는 증후군의 자극, 원인 또는 징후에서 그 역할을 한다.
본 발명의 화합물에 포함되는 단위를 특별히 가리키며 이를 명백히 청구하기 위하여 하기의 화학적 분류 체계가 전체 명세서에 걸쳐 사용된다. "하이드로카르빌"이라는 용어는 무기 원자를 포함하는 염, 특히 카르복실레이트 염, 4차 암모늄 염을 포함하는 임의의 유기 분자, 유기 작용 기를 의미하거나, 유기 분자의 임의의 일부, 단위, 부분 등을 의미한다. "하이드로카르빌"이라는 용어 내에는 하이드로카르빌 단위를 사이클릭 및 비-사이클릭 패밀리로 나누는 "비사이클릭" 및 "사이클릭" 단위라는 용어들이 포함된다. 비사이클릭 단위 패밀리에는 선형 및 분지형 알킬, 알켄일, 알카인일 단위 및 그의 상응하는 연결 단위, 특히 알킬렌, 알케닐렌(-CH=CH-)이 포함되며, 이들 모두는 본 명세서에서 하기에 정의되어 있는 수소에 대한 적합한 치환체에 의해 더 치환될 수 있다. "사이클릭 하이드로카르빌" 단위 패밀리 내에 포함되는 것은 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 및 헤테로아릴 단위와 그의 상응하는 연결 단위, 특히 아릴렌(예를 들어 1,4-페닐렌)이며, 이들 모두는 본 명세서에서 하기에 정의되어 있는 수소에 대한 적합한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 카르보사이클릭 정의 내에 포함되는 것은 스피로사이클릭 고리, 바이사이클릭 고리 및 가교 바이사이클릭 고리와, 융합 고리, 특히 테트랄린이다. 헤테로원자를 포함하는 스피로사이클릭 고리, 바이사이클릭 고리, 가교 바이사이클릭 고리 및 융합 고리는 하기 규칙을 근거로 하여 카테고리로 나뉘어진다.
본 발명의 목적상 단일 헤테로원자를 포함하는 융합 고리 단위와, 스피로사이클릭 고리, 바이사이클릭 고리 등은 헤테로원자 함유 고리의 사이클릭 패밀리에 속하는 것으로 여겨질 것이다. 예를 들어 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00002
을 갖는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 본 발명의 목적상 헤테로사이클릭 단위로 여겨진다. 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00003
을 갖는 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘은 본 발명의 목적상 헤테로아릴 단위로 여겨진다. 융합 고리 단위가 포화 및 아릴 고리 둘 모두에서 헤테로원자를 포함할 경우, 아릴 고리가 우세하며 아릴 고리는 이 고리가 할당되는 카테고리의 유형을 결정할 것이다. 예를 들어 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00004
을 갖는 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘은 본 발명의 목적상 헤테로아릴 단위로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 결합 단위를 포함한다. 결합 단위는 치환 또는 비치환 사이클릭 하이드로카르빌 단위와 함께 단일한 공통 화학물질 부분을 형성할 수 있다. 예를 들어, 메틸렌 링커 및 페닐 단위는 함께 취해질 경우 당업계의 숙련자에 의해 벤질 단위로 칭해지며, 이는 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00005
을 가지고, 본 명세서에서 "알킬렌아릴 단위"로 공지된다. 마찬가지로, 메틸렌과 함께 취해지는 헤테로아릴 단위는 본 명세서에서 하기 식을 갖는 "알킬렌헤테로아릴"(예를 들어 2-피콜릴 단위)이라는 용어로 정의된다:
Figure 112006031994130-pct00006
"치환"이라는 용어가 본 명세서에서 두루 사용된다. 본 명세서에서 "치환"이라는 용어는 비사이클릭 또는 사이클릭이든간에, 본 명세서에서 하기에 정의되어 있는 단일 치환체 또는 여러 치환체들로 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 갖는 "하이드로카르빌 부분"으로 정의된다. 수소 원자를 치환하는 단위는 하이드로카르빌 부분의 1개의 수소 원자, 2개의 수소 원자 또는 3개의 수소 원자를 한꺼번에 대체할 수 있다. 또한, 이 치환체들은 2개의 인접한 탄소 상의 2개의 수소 원자를 대체하여 상기 치환체, 새로운 부분 또는 단위를 형성할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 필요로 하는 치환 단위는 할로겐, 하이드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자의 대체기는 카르보닐, 옥스이미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자 대체기는 에폭시 등을 포함한다. 3개의 수소 대체기는 시아노 등을 포함한다. 치환이라는 용어는 하이드로카르빌 부분, 특히 방향족 고리, 알킬쇄가 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있음을 나타내기 위하여 본 명세서에서 두루 사용된다. 부분이 "치환된" 것으로서 기술될 경우, 임의의 개수의 수소 원자가 대체될 수도 있다. 예를 들어, 4-하이드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보사이클릭 고리"이며, (N,N-다이메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환된 C8 알킬 단위"이며, 3-구아니디노프로필은 "치환된 C3 알킬 단위"이며, 2-카르복시피리디닐은 "치환 헤테로아릴 단위"이다.
하이드로카르빌 단위의 수소 원자가 임의의 단위로 치환될 수도 있지만, 하기는 사이클릭이든지 비사이클릭이든지간에 하이드로카르빌 단위 상의 수소 원자를 치환할 수 있는 단위의 비제한적 예이다:
i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임);
ii) -C(Z)R12;
iii) -C(Z)2R12;
iv) -C(Z)CH=CH2;
v) -C(Z)N(R12)2;
vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCl3, -CBr3;
x) -N(R12)2;
xi) -NR12CN;
xii) -NR12C(Z)R12;
xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
xiv) -NHN(R12)2;
xv) -NHOR12;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii) -OR12;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I, 및 그 혼합물;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R12)2;
xxvi) -SO2R12;
xxvii) -P(O)H2;
xxviii) -PO2;
xxix) -P(O)(OH)2; 및
xxx) 그 혼합물
(여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, C7-C20 알킬렌아릴 및 그의 혼합물이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S, =NR11 및 그의 혼합물임). 적합한 염 형성 양이온은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure 112006031994130-pct00007
여기서, R, R1 및 R2는 본 명세서에서 하기에 정의되어 있다.
R은 일반적인 골격의 피리미딘-4-일 부분의 2-위치에서의 치환기이며, 상기 R 단위는:
a) 식 -O[CH2]kR3을 가지는 에테르; 또는
b) 식 -NR4aR4b를 가지는 일차 또는 이차 아미노 단위이고;
여기서, R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클릭 카르보사이클릭, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이며; 인덱스 k는 0 내지 5이다.
하기는 본 발명에 따른 R 단위의 다양한 태양이며, 여기서 R은 식 -O[CH2]kR3을 가지는 에테르이다. 그러나, 조제자는 본 명세서에 예시된 반복기 및 실시예로 제한받지 않는다.
A) 식 -OR3(인덱스 k는 0이고, R3은 치환 또는 비치환 아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 하나의 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 이러한 반복기는 하기 R의 비제한적 예: 페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,4-다이플루오로페녹시, 3-트라이플루오로메틸페녹시, 4-트라이플루오로메틸페녹시, 2,4-트라이플루오로메틸 페녹시 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 다른 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2,4-다이메틸페녹시, 2-사이아노페녹시, 3-사이아노페녹시, 4-사이아노페녹시, 4-에틸페녹시 등을 포함한다.
iii) 이러한 태양의 추가의 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (2-메톡시)페녹시, (3-메톡시)페녹시, (4-메톡시)페녹시, 3-[(N-아세틸)아미노]페녹시, 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일 등을 포함한다.
B) 식 -OR3(인덱스 k는 0이고, R3은 치환 또는 비치환 헤테로아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 비치환 헤테로아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 헤테로아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 2-아미노피리미딘-4-일 등을 포함한다.
C) 식 -OCH2R3(인덱스 k는 1이고, R3은 치환 또는 비치환 아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 식 -OCH2R3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2-아미노피리미딘-4-일, 4-아미노피리미딘-6-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 식 -OCH2R3을 가지는 에테르이며 R3은 치환 또는 비치환 알킬렌헤테로아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 피리딘-3-일에틸, (2-메틸-2-피리딘-3-일)에틸 등을 포함한다.
D) 식 -OR3(인덱스 k는 1이고, R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르이며 R3은 비치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 메틸, 에틸, 아이소프로필, (S)-1-메티프로필 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르이며 R3은 치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 2-메톡시에틸, (S)-1-메티-3-메티옥시프로필 등을 포함한다.
하기는 본 발명에 따른 R 단위의 다양한 태양이며, 여기서 R은 식 -NR4aR4b를 가지는 아민이고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로
a) 수소; 또는
b) -[C(R5aR5b )]mR6이며;
여기서, 각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, 또는 C1-C4의 선형, 분지형 -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; 사이클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴; -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2이며, R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 인덱스 m은 0 내지 5이다. 그러나 조제자는 본 명세서에 예시된 반복기 및 실시예로 제한받지 않는다.
A) R4a가 수소이고, R5a가 수소이며, R5b가 메틸인 카이랄 아미노기를 포함하며, 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00008
및 표시된 입체화학을 가지는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 페닐인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (S)-1-메틸-1-페닐메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-플루오로페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메틸페닐)메틸-아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메톡시페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(2-아미노페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-아미노페닐)메틸아미노 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (S)-1-메틸-1-(피리딘-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-3-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-4-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(푸란-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸아미노 등을 포함한다.
iii) 이러한 태양의 세번째 R 반복기는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (S)-1-메틸프로필아미노, (S)-1-메틸-2-(메톡시)에틸아미노를 포함한다.
B) R4a가 수소이고 R5a 및 R5b가 각각 C1-C4 알킬인 카이랄 아미노기를 포함하며, R5a, R5b 및 R6이 동일하지 않을 경우, 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00009
및 표시된 입체화학을 가지는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 카이랄 중심을 가지지 않는 아민이며, 그의 비제한적 예로는 1,1-다이메틸에틸아민, 1,1-다이메틸벤질아민 등을 들 수 있다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸프로필아민, (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸부틸아민 등을 포함한다.
C) R4a가 수소이고, R4b의 R5a 및 R5b 둘 모두가 수소이며 R 6이 치환 또는 비치환 아릴인 알킬렌아릴 아민을 포함하며, 하기 식을 가지는 R 단위:
Figure 112006031994130-pct00010
여기서, R12는 수소 또는 본 명세서에서 상기에 정의되어 있는 "치환된 단위"이다.
i) 이러한 태양의 첫번째 반복기는 하기의 R 단위의 비제한적 예: 벤질아미노, (2-아미노페닐)메틸아미노; (4-플루오로페닐)메틸아미노, (4-메톡시페닐)메틸아미노; (4-프로판설포닐페닐)메틸아미노 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 반복기는 하기의 R 단위의 비제한적 예: (2-메틸페닐)메틸아미노; (3-메틸페닐)-메틸아미노; (4-메틸페닐)메틸아미노 등을 포함한다.
D) R4a가 수소이고, R4b는 수소인 R5a와 -CO2R7 또는 -CON(R7)2인 R5b를 포함하는 아민을 포함하며, 하기 식을 가지는 R 단위:
Figure 112006031994130-pct00011
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 페닐인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예:
Figure 112006031994130-pct00012
를 포함하며, 여기서 R11은 수소 또는 본 명세서에서 상기에 정의되어 있는 "치환체"이다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예:
Figure 112006031994130-pct00013
를 포함한다.
R1 단위는 하기로부터 선택된다:
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴.
R1 단위의 첫번째 태양은 할로겐 치환 페닐 단위를 포함하는데, 그의 비제한적 예로는 4-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 4-클로로페닐 등을 들 수 있다.
각각의 R2 단위는 독립적으로
a) 수소;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것; 및
i) 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8, R9a, R9b, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 및 그의 혼합물이고; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 인덱스이며, n은 0 내지 5의 인덱스이다.
L은
i) -[C(R12)2]n-;
ii) -[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-; 및
iii) -[C(R12)2]nO[C(R12)2]n- 로부터 선택되는 결합기이며;
R12는 수소, C1-C4 알킬 및 그 혼합물이거나; 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고; 인덱스 n은 0 내지 2의 단위이다.
L 단위의 첫번째 태양은 하기 식:
-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-
을 갖는 L 단위를 포함하는 화합물에 관한 것이며,
그 첫번째 실시 형태는 하기 식을 갖는 화합물이다:
Figure 112006031994130-pct00014
여기서, 각각의 인덱스 n은 0이다.
L 단위와 관련된 본 발명의 두번째 태양은 하기 식:
-[C(R12)2]n-
을 갖는 L 단위를 갖는 화합물을 포함하며,
이 태양의 첫번째 실시 형태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006031994130-pct00015
L 단위의 세번째 태양은 하기 식:
-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-
을 갖는 L 단위를 포함하는 화합물에 관한 것이며,
그 첫번째 실시 형태는 하기 식을 갖는 화합물이다:
Figure 112006031994130-pct00016
여기서, 결합 단위는 -[CH2]NH[C(O)]- 이다.
L 단위의 네번째 태양은 하기 식:
-[C(R12)2]-
(여기서, 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성함)을 갖는 L 단위를 포함하는 화합물에 관한 것이며, 이 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure 112006031994130-pct00017
Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. Z 단위와 관련한 본 발명의 첫번째 태양은 2-R1치환-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온을 제공하는 산소 원자를 포함하며, 두번째 태양은 2-R1치환-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-티온을 제공하는 황 원자를 포함하는 Z 단위에 관한 것이고, Z 단위와 관련한 본 발명의 세번째 태양은 NR11 단위를 포함함으로써 2-R1치환-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-일리덴아민 및 그의 유도체를 제공한다.
본 발명의 유사체(화합물)는 조제자가 본 명세서에서 명백하게 예시되어 있지 않은 유사체의 제조를 위한 합리적인 합성 전략을 적용하는 것을 돕기 위하여 여러 카테고리로 배열된다. 카테고리로의 배열은 본 명세서에서 기술한 임의의 조성물에 대한 효능 증가 또는 감소를 암시하지는 않는다.
본 발명의 카테고리 I을 포함하는 화합물은 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00018
을 갖는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온이며, 그 첫번째 태양은 치환 알킬 아민인 R 단위에 관한 것으로서, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기의 표 I에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00019
본 발명의 카테고리 I의 첫번째 태양을 포함하는 화합물은 본 명세서에서 하기 방법 I에 약술된 절차로 제조할 수 있다.
방법 I
Figure 112006031994130-pct00020
시약 및 조건: (a) LDA, THF; -78℃ 내지 실온, 1시간.
Figure 112006031994130-pct00021
시약 및 조건: (b) 피리딘; 환류, 18시간.
Figure 112006031994130-pct00022
시약 및 조건: (c) 옥손, H2O; 실온, 1시간.
Figure 112006031994130-pct00023
시약 및 조건: (d) 톨루엔; 환류, 24시간.
실시예 1
(S)-3-[2-(2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-일]-2-o- 톨릴옥시 -6,7- 다이하 이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (4)
출발 물질인 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 하기와 같이 제조할 수 있다.
2- 메틸설파닐 -피리미딘-4- 카르복실산 메톡시 - 메틸 -아미드의 제조: CH3CN (300 mL) 중 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 (10.0 g, 59.2 m㏖)의 슬러리에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물 (9.59 g, 71.0 m㏖), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (13.6 g, 71.0 m㏖), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (8.66 g, 88.8 m㏖) 및 트라이에틸아민 (Et3N) (24.9 mL, 178 m㏖)을 순서대로 첨가한다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 하룻밤 교반시킨다. 16시간 후 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (300 mL) 수용액 내로 붓고 층들을 분리한다. 수성 층을 에틸 아세테이트 250 mL로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (100% EtOAc) 정제하여 10.1 g (89% 수율)의 목적 생성물을 황색 오일로 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 3.77 (br s, 3H), 3.38 (br s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS (ESI) m/z 214 (M+1).
3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-2-오르토-톨릴옥시-프로피온산 메틸 에스테르 (1)의 제조: THF (180 mL) 중 리튬 다이아이소프로필아미드(THF 중 1.8 M 용액 31.5 mL, 56.6 m㏖)의 저온 (-78℃) 용액을 THF (30 mL) 중 에틸-(2-메틸페녹시)아세테이트 (10.0 g, 51.5 m㏖)의 용액에 적가한다. -78℃에서의 1시간 교반 후 THF (30 mL) 중 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (10.4 g, 48.9 m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. -78℃에서의 20분 교반 후 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 추가로 30분 동안 교반시킨다. 반응은 수성 포화 NH4Cl 내로 부음으로써 켄칭한다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (10% EtOAc/헥산, 이어서 30% EtOAc/헥산) 2.1 g (32%)의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (3:1 혼합물의 케토:엔올 상호변이성체가 관찰됨) 케토 상호변이성체: δ 8.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 347.1 (100, M++H).
3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (2)의 제조: 피리딘 (30 mL) 중 피라졸리딘-비스하이드로클 로라이드 (1.7 g, 11.6 m㏖)의 용액에 3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-2-오르토-톨릴옥시-프로피온산 메틸 에스테르(1) (2.0 g, 5.78 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 110℃로 가열한다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (10% MeOH/EtOAc, 이어서 20% MeOH/EtOAc) 220 ㎎ (10%)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 355.0 (100, M++H).
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (3)의 제조: THF:메탄올 (1:1 혼합물 6 mL) 중 3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(2) (0.20 g, 0.56 m㏖)의 용액에 H2O (6 mL) 중 옥손(등록상표)(포타슘 퍼옥시모노설페이트) (1.37 g, 2.24 m㏖)의 용액을 적가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 용액을 수성 포화 NaHCO3 내로 붓는다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
(S)-3-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (4)의 제조: 톨루엔 (4 mL) 중 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (3) (0.11 g, 0.28 m㏖)의 용액에 (S)-1-메톡시-2-프로필아민 (0.10 g, 1.13 m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 115℃로 가열한다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 52 ㎎의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (dddd, J = 9.3, 9.3, 4.5, 4.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.69 (dt, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 396.2 (90, M++H); C21H25N5O3의 분석적 이론치: C, 63.78; H, 6.37; N, 17.71. 실측치: C, 63.63; H, 6.20; N, 17.05.
하기는 카테고리 I의 첫번째 태양을 포함하는 화합물의 비제한적 예이다.
(S)-3-[2-(2- 하이드록시 -1,2- 다이메틸 - 프로필아미노 )-피리미딘-4-일]-2-o- 톨릴옥시 -6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (bd s, 1H), 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.95 (bd s, 1H), 3.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). HRMS: C22H28N5O3 (M + H)+의 이론치: 410.2192; 실측치: 410.2178.
카테고리 I의 두번째 태양은 치환 또는 비치환 헤테로사이클릭아미노 또는 헤테로아릴아미노인 R 단위에 관한 것이며, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기 표 II에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00024
본 발명의 카테고리 I의 두번째 태양을 포함하는 화합물은 본 명세서에서 상기 방법 I에 약술된 절차로 제조할 수 있다.
카테고리 I의 두번째 태양을 포함하는 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
(S)-3-[2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-피리미딘-4-일]-2-o- 톨릴옥시 -6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57-2.47 (m, 4H). ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 401.2 (100, M++H). C22H25N5O3의 분석적 이론치: C, 64.85; H, 6.18; N, 17.19. 실측치: C, 64.27; H, 5.94; N, 16.73.
카테고리 I의 세번째 태양은 치환 또는 비치환 아릴아미노 또는 알킬렌아릴아미노인 R 단위에 관한 것이며, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기 표 III에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00025
본 발명의 카테고리 I의 세번째 태양을 포함하는 화합물은 본 명세서에서 상기 방법 I에 약술된 절차로 제조할 수 있다.
카테고리 I의 세번째 태양을 포함하는 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
(S)-3-[2-(1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-일]-2-o- 톨릴옥시 -6,7- 다이하이드로 -5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 (bd s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H). HRMS: C25H26N5O2 (M + H)+의 이론치: 428.2087; 실측치: 428.2088.
3-[2-(2,6- 다이클로로 - 페닐아미노 )-피리미딘-4-일]-2-o- 톨릴옥시 -6,7- 다이하이드로 -5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H). ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 468.0 (100, M++H).
카테고리 I의 네번째 태양은 치환 또는 비치환 아릴옥시 또는 알킬렌아릴옥시인 R 단위에 관한 것이며, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기 표 IV에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00026
본 발명의 카테고리 I의 네번째 태양을 포함하는 화합물은 본 명세서에서 상기 방법 I에 약술된 절차로 제조할 수 있다.
카테고리 I의 네번째 태양을 포함하는 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
3-(2- 페녹시 -피리미딘-4-일)-2-o- 톨릴옥시 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피라졸로[1,2-a]피라졸 -1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.15 (bd s, NH), 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 4H), 3.55 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.69 (dddd, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.66-1.55 (m, 4H). ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 408.2 (100, M++H). C23H20N4O3의 분석적 이론치: C, 68.99; H, 5.03; N, 13.99. 실측치: C, 69.02; H, 5.01; N, 13.81.
본 발명의 카테고리 II를 포함하는 화합물은 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00027
을 갖는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온이며, 그 첫번째 태양은 치환 또는 비치환 아릴아미노 또는 알킬렌아릴아미노인 R 단위에 관한 것이고, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기 표 V에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00028
본 발명의 카테고리 II의 첫번째 태양을 포함하는 화합물은 본 명세서에서 하기 방법 II에 약술된 절차로 제조할 수 있다.
방법 II
Figure 112006031994130-pct00029
시약 및 조건: (a) K2CO3, 1-크라운-6, THF; 실온, 20시간.
Figure 112006031994130-pct00030
시약 및 조건: (b) 피라졸리딘, 피리딘; 가열, 2일.
Figure 112006031994130-pct00031
시약 및 조건: (c) 옥손, H2O; 실온, 1.5시간.
Figure 112006031994130-pct00032
시약 및 조건: (d) NMP; 90℃ 내지 실온, 1.5시간.
실시예 2
(S)-2-(2-클로로-벤질)-3-[2-(1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (9)
2-(2-클로로-벤질)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (6)의 제조: THF (15 mL) 중 3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (5) (1.6 g, 6.0 m㏖)의 용액에 18-크라운-6 (6.3 g, 23.9 m㏖) 및 탄산칼륨 (3.3 g, 23.9 m㏖)을 첨가한다. 그 후 2-클로로벤질 브로마이드 (1.2 mL, 9.0 m㏖)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (20% EtOAc/헥산) 1.9 g (81%)의 목적 생성물을 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (케토형) δ 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 4.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); ESI+ MS: m/z 393 M++H.
2-(2-클로로-벤질)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (7)의 제조: 피리딘 (40 mL) 중 2-(2-클로로벤질)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (6) (2.0 g, 5.7 m㏖)의 용액에 피라졸리딘-비스하이드로클로라이드 (1.2 g, 8.1 m㏖)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안, 이어서 60℃에서 17시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 진공 하에 농축시키고 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 (EtOAc, 이어서 20% MeOH/EtOAc) 정제하여 460 ㎎ (22%)의 목적 생성물을 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42-7.2 (m, 4H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42-4.3 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 373.0 (100, M++H).
2-(2-클로로벤질)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (8)의 제조: THF/MeOH (1:1 혼합물 20 mL) 중 2-(2-클로로벤질)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (7) (460 ㎎, 1.23 m㏖)의 저온 0℃ 용액에 H2O (15 mL) 중 옥손(등록상표)(포타슘 퍼옥시모노설페이트) (3.0 g, 4.9 m㏖)의 용액을 적가한다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 용액을 수성 포화 NaHCO3 내로 붓는다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켜 316 ㎎의 목적 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
(S)-2-(2-클로로벤질)-3-[2-(1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (9)의 제조: NMP (2 mL) 중 2-(2-클로로벤질)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (8) (0.10 g, 0.26 m㏖)의 용액에 알파-메틸 벤질 아민 (0.10 mL, 0.78 m㏖)을 첨가한다. 90℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 (5 mL이 되게 함) 역상 액체 크로마토그래피 (CH3CN/물/1% TFA)로 정제하여 27 ㎎ (23%)의 목적 생성물을 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38-7.12 (m, 9H), 6.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.06 (q, br, 1H), 4.07-3.95 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 2.58-2.45 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI- MS: m/z (상대적인 강도) 446.0 (100, M+-H).
하기는 카테고리 II의 첫번째 태양을 포함하는 화합물의 비제한적 예이다.
(S)-2-(2- 메틸 -벤질)-3-[2-(1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-일]-6,7- 다이하이드로 -5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28-6.90 (m, 8H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.94 (q, br, 1H), 4.07-3.95 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 426.0 (100, M++H).
(S)-2-(4- 플루오로벤질 )-3-[2-(1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-일]-6,7- 다이하이드로 -5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 6.68 (s, J = 5.1 Hz, 1H), 4.96 (q, br, 1H), 4.18-4.04 (m, 4H), 2.58-2.45 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI- MS: m/z (상대적인 강도) 430.0 (100, M++H).
2-(2- 클로로벤질 )-3-[2-(2,6- 다이플루오로 - 페닐아미노 )-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39-7.14 (m, 7H), 6.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.67 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H);ESI- MS: m/z (상대적인 강도) 453.8 (100, M+-H).
2-(2- 클로로 -벤질)-3-[2-(2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40-4.23 (m, 5H), 4.07 (s, 2H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.82 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H); ESI- MS: m/z (상대적인 강도) 413.9 (100, M++H).
카테고리 II의 두번째 태양은 치환 또는 비치환된 치환된 알킬 아민인 R 단위에 관한 것이며, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기 표 VI에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00033
본 발명의 카테고리 II의 두번째 태양을 포함하는 화합물은 본 명세서에서 하기 방법 II에 약술된 절차로 제조할 수 있다.
카테고리 II의 두번째 태양을 포함하는 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
(S)-2-(2- 클로로 -벤질)-3-[2-(2- 하이드록시 -1,2- 다이메틸 - 프로필아미노 )-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 7H), 2.8-2.75 (m, 2H), 1.26 (d, J = 9.1 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI- MS: m/z (상대적인 강도) 428.0 (100, M+-H).
(S)-3-[2-(2- 하이드록시 -1,2- 다이메틸 - 프로필아미노 )-피리미딘-4-일]-2-(2-메틸-벤질)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29-6.98 (m, 3H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 3.99 (q, J = 7.2.Hz, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.26-1.15 (m, 9H); ESI- MS: m/z (상대적인 강도) 408.0 (100, M+-H).
(S)-2-(4- 플루오로 -벤질)-3-[2-(2- 하이드록시 -1,2- 다이메틸 - 프로필아미노 )-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.28-4.06 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 9H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 412.1 (100, M++H).
카테고리 II의 세번째 태양은 치환 또는 비치환 헤테로사이클릭아미노 또는 헤테로아릴아미노인 R 단위에 관한 것이며, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기 표 VII에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00034
하기는 카테고리 II의 세번째 태양을 포함하는 화합물의 제조예이다.
2-(2-클로로벤질)-3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온의 제조: NMP (2 mL) 중 2-(2-클로로-벤질)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (8) (0.10 , 0.26 m㏖)의 용액에 아미노 테트라하이드로피란 (0.09 mL, 0.78 m㏖)을 첨가한다. 90℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 (5 mL이 되게 함) 역상 액체 크로마토그래피 (CH3CN/물/1% TFA)로 정제하여 44 ㎎ (40%)의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39-7.12 (m, 4H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 9H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.95-1.95 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H); ESI- MS: m/z (상대적인 강도) 426.0 (100, M+-H).
카테고리 II의 네번째 태양은 치환 또는 비치환 아릴옥시 또는 알킬렌아릴옥시인 R 단위에 관한 것이며, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기 표 VIII에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00035
하기는 카테고리 II의 네번째 태양을 포함하는 화합물의 비제한적 제조예이며, 이 제법에서는 본 명세서에서 상기에 설명되어 있는 방법 II로부터의 중간체 (8)가 이용된다.
2-(2-클로로벤질)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온의 제조: THF (4 mL) 중 페놀 (0.18 g, 1.00 m㏖)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산물 0.10 g, 1.60 m㏖)을 첨가한다. 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 THF (5 mL) 중 2-(2-클로로-벤질)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (8) (0.21 g, 0.50 m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 이 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 희석시킨다. 수성 상을 CHCl3으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (5% MeOH/CHCl3) 정제하여 100 ㎎의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 7H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 418.9 (100, M++H).
본 발명의 카테고리 III을 포함하는 화합물은 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00036
을 갖는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온이며, 그 첫번째 태양은 본 명세서에서 상기에 기술되어 있는 R 단위, 치환 또는 비치환 아릴인 R1 단위에 관한 것이고, L 단위는 -[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n- 이며, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기 표 IX에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00037
본 발명의 카테고리 III의 첫번째 태양을 포함하는 화합물은 본 명세서에서 하기 방법 III에 약술된 절차로 제조할 수 있다.
방법 III
Figure 112006031994130-pct00038
시약 및 조건: (a) NaOH, H2O, CH2Cl2; 실온, 3시간.
Figure 112006031994130-pct00039
시약 및 조건: (b) H2, Pd/C, MeOH; 실온, 16시간.
Figure 112006031994130-pct00040
시약 및 조건: (c) EDCI, HOBt, DMF; 실온, 22시간.
Figure 112006031994130-pct00041
시약 및 조건: (d) DBU, DMF; 실온, 2시간.
Figure 112006031994130-pct00042
시약 및 조건: (e) NaOH, THF/H2O; 실온, 1.5시간.
Figure 112006031994130-pct00043
시약 및 조건: (f) EDCI, HOBt, DMF; 실온, 6일.
Figure 112006031994130-pct00044
시약 및 조건: (g) 옥손, THF/MeOH; 실온, 1.5시간.
Figure 112006031994130-pct00045
시약 및 조건: (h) NaH, 페놀, THF; 실온, 1.5시간.
실시예 3
1-옥소-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 2- 클로로 - 벤질아미드 (17)
2-(2-에톡시카르보닐-아세틸)-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (10)의 제조: 수산화나트륨 용액 (1 N 용액 93.0 mL, 93.0 m㏖)에 CH2Cl2 (280 mL), 이어서 피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (15.0 g, 61.8 m㏖), 이어서 에틸-3-클로로-3-옥소프로피오네이트 (11.1 mL, 86.5 m㏖)를 첨가한다. 이상(biphasic) 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반시킨 후 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 내로 부음으로써 켄칭한다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (10%EtOAc/헥산) 정제하여 15.5 g (78% yield)의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 5H), 5.23 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 2H), 4.19-4.07 (m, 4H), 3.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 321.0 (100, M++H).
3-옥소-3- 피라졸리딘 -1-일 프로피온산 에틸 에스테르 (11)의 제조: MeOH (300 mL) 중 2-(2-에톡시카르보닐-아세틸)-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (10) (15.5 g, 48.0 m㏖)의 용액을 질소 기체로 플러시한다(flushed). 팔라듐 (1.5 g, 활성탄 상의 10 중량%)을 반응 혼합물에 첨가한다. 수소 풍선을 플라스크에 달고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과시키고 MeOH로 완전히 세척한다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 8.8 g의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
3-[2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (12)의 제조: DMF (165 mL) 중 3-옥소-3-피라졸리딘-1-일 프로피온산 에틸 에스테르 (11) (8.8 g, 47.7 m㏖)의 용액에 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 (8.5 g, 50.1 m㏖), 이어서 1-하이드록시벤조트라이아졸 (12.9 g, 95.5 m㏖), 이어서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (11.0 g, 57.3 m㏖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시키고 이어서 수성 포화 NaHCO3 내로 붓는다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켜 10.5 g의 목적 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1-옥소-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (13)의 제조: DMF (280 mL) 중 3-[2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (12) (9.6 g, 28.4 m㏖)의 용액에 1.8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔 (12.7 mL, 85.2 m㏖)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 H2O로 희석시킨다. 수성 상을 CHCl3으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 수성 포화 NH4Cl로 3회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 (5%MeOH/CHCl3) 건조시켜 3.1 g의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (dddd, 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 321.1 (100, M++H).
3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1-옥소-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 (14)의 제조: THF (85 mL) 중 3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1-옥소-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (13) (2.7 g, 8.4 m㏖)의 용액에 수성 NaOH (1N 용액 42 mL, 42.0 m㏖)를 첨가한다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 이어서 수성 포화 NaHCO3으로 희석시키고 수성 상을 CHCl3으로 2회 추출한다. 이어서 수성 상을 수성 1N HCl로 pH 1로 산성화하고 CHCl3으로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켜 2.3 g의 목적 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1-옥소-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 2- 클로로 - 벤질아미드 (15)의 제조: DMF (3 mL) 중 2-클로로벤질아민 (0.10 mL, 0.78 m㏖) 및 3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1-옥소-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 (14) (0.23 g, 0.78 m㏖)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 (0.21 g, 1.57 m㏖), 이어서 1-(3-다이메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (0.18 g, 0.94 m㏖)를 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 6일 동안 교반시키고 이어서 수성 포화 NaHCO3 내로 붓는다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고 합한 유기 상을 수성 포화 NH4Cl 및 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (bd s, NH), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 7.5, 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 415.9 (100, M++H).
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-1-옥소-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 2- 클로로 - 벤질아미드 (16)의 제조: THF/MeOH (1:1 혼합물 8 mL) 중 3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1-옥소-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 2-클로로-벤질아미드 (15) (0.20 g, 0.48 m㏖)의 용액에 H2O (8 mL) 중 옥손(등록상표)(포타슘 퍼옥시모노설페이트)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 용액을 수성 포화 NaHCO3 내로 부었다. 수성 상을 CHCl3으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
1-옥소-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 2- 클로로 - 벤질아미드 (17)의 제조: THF (2 mL) 중 페놀 (0.09 g, 1.00 m㏖)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산물 0.05 g, 0.80 m㏖)을 첨가한다. 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 THF (3 mL) 중 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-1-옥소-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 2-클로로-벤질아미드 (16) (0.18 g, 0.40 m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 이 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 희석시킨다. 수성 상을 CHCl3으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (5% MeOH/CHCl3) 정제하여 110 ㎎의 목적 생성물을 백색 고체로 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (bd s, NH), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.20 (m, 9H), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 462.1 (100, M++H); HRMS m/z: C24H20ClN5O3 (M+H+)의 이론치: 462.1333, 실측치: 462.1320.
하기는 카테고리 III의 첫번째 태양에 따른 화합물의 비제한적 예이다.
1-옥소-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 (2- 클로로 - 페닐 )-아미드: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.53 (s, NH), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 7.03 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 447.9./ (100, M++H); HRMS m/z: C24H20ClN5O3 (M+H+)의 이론치: 462.1333, 실측치: 462.1320.
본 발명의 카테고리 IV를 포함하는 화합물은 하기 식:
Figure 112006031994130-pct00046
을 갖는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온이며, 그 첫번째 태양은 본 명세서에서 상기에 기술되어 있는 R 단위, 치환 또는 비치환 아릴인 R1 단위에 관한 것이고, L 단위는 -[C(R12)2]- - 여기서, 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성함- 이며, 그 비제한적 예는 본 명세서에서 하기 표 X에 기술되어 있다.
Figure 112006031994130-pct00047
본 발명의 카테고리 IV의 첫번째 태양을 포함하는 화합물은 본 명세서에서 하기 방법 IV에 약술된 절차로 제조할 수 있다.
방법 IV
Figure 112006031994130-pct00048
시약 및 조건: (a) n-부틸리튬, DIPA, THF; -78℃, 30분.
Figure 112006031994130-pct00049
시약 및 조건: (b) 데스-마틴(Dess-martin) 퍼요오디난(periodinane), H2O; 실온,
1시간.
Figure 112006031994130-pct00050
시약 및 조건: (c) 피라졸리딘, TEA; 환류, 4시간.
Figure 112006031994130-pct00051
시약 및 조건: (d) I2, CCL4/피리딘; 0℃, 30분.
Figure 112006031994130-pct00052
시약 및 조건: (e) 아이소프로필마그네슘 클로라이드, 2-클로로벤즈알데하이드,
THF; -40℃ 내지 0℃, 1시간.
Figure 112006031994130-pct00053
시약 및 조건: (f) MnO2, CH2Cl2; 실온, 18시간.
Figure 112006031994130-pct00054
시약 및 조건: (d) 옥손 THF/MeOH; 실온, 1.5시간.
Figure 112006031994130-pct00055
시약 및 조건: (h) 페놀, NaH, THF; 실온, 1.5시간.
실시예 4
2-(2-클로로벤조일)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-
피라졸로[1,2-a]피라졸 -1-온 (25)
하기는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97, pp 3407-3417 (1964)]의 절차를 수정한 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르브알데하이드의 제조 절차이다.
불활성 분위기 하에서 12 L의 3-목 플라스크에 N,N-다이메틸-포름아미드 다이메틸 아세틸 (801 g) 및 피루브산 알데하이드 다이메틸 아세탈 (779 g)을 충전시킨다. 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시키며, 그 동안 온도는 약 109℃에서 약 80℃로 감소시킨다. 용액을 냉각시키고 메탄올 (4 L)을 첨가하여 조 잔류물을 용해시킨다. 이어서 용액을 20℃로 냉각시키고 티오우레아 (892 g, 11.7 ㏖)를 첨가한다. 혼합물을 약 15분 동안 교반시킨 후 용액 온도를 18-28℃ 범위로 유지하면서 소듐 메톡시드 (741 g, 13.7 ㏖)를 1시간에 걸쳐 4등분하여 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 20℃로 냉각시키고, 이어서 반응 온도를 17-29℃의 범위로 유지하면서 메틸 요오다이드 (2 kg)를 1.25시간에 걸쳐 첨가한다. 교반을 실온에서 18시간 동안 계속한다. 용액을 5 kPa(40 토르)에서 35℃에서 가열함으로써 메탄올 및 미반응 메틸 요오다이드를 제거하여 약 4.46 kg의 짙은 잔류물을 생성하고 이를 14 L의 물과 5 L의 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 물 분획물(water fraction)을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고 또한 진공 하에 농축시켜 685 g의 오일을 수득하고 이를 실리카 상에서 정제하여 522 g의 4-다이메톡시메틸-2-메틸설파닐-피리미딘을 수득한다.
이어서 상기에서 수득된 다이메틸 아세탈을 1 M HCl에서 60℃로 3시간 동안 가열함으로써 자유 알데하이드(free aldehyde)로 가수분해시킨다. 에틸 아세테이트를 사용한 중화를 위한 워크업(workup)으로 생성물을 추출하여 347 g의 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 상에서 정제하여 401 g의 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르브알데하이드를 수득한다.
3-하이드록시-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (18)의 제조: THF (130 mL) 중 다이아이소프로필아민 (5.7 mL, 40.5 m㏖)의 저온 (0℃) 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 16.2 mL, 40.5 m㏖)을 적가한다. 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시키고, 이어서 용액을 -78℃로 냉각시킨다. tert-부틸 아세테이트 (5.5 mL, 40.5 m㏖)를 반응 혼합물에 적가한다. -78℃에서 40분 동안 교반시킨 후 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르브알데하이드 (5.0 g, 32.4 m㏖)의 용액을 적가한다. -78℃에서의 30분 후 상기 용액을 수성 포화 NH4Cl 내로 붓는다. 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (5% EtOAc/헥산, 이어서 20% EtOAc/헥산) 정제하여 7.2 g (82% 수율)의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.5, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 271.1 (85, M++H).
3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (19)의 제조: CH2Cl2 중 3-하이드록시-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (18) (5.6 g, 20.9 m㏖)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 (10.7 g, 25.1 m㏖), 이어서 H2O (0.5 mL, 25.1 m㏖)를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 용액을 수성 포화 Na2S2O4 내로 붓는다. 수성 상을 CH2Cl2, 이어서 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (10% EtOAc/헥산) 정제하여 5.6 g (95% 수율)의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (엔올:케토 상호변이성체의 3:1 혼합물이 관찰됨) 엔올 상호변이성체: δ 12.34 (s, OH), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 269.1 (30, M++H).
3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (20)의 제조: 톨루엔 중 3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (19) (6.8 g, 25.4 m㏖), 피라졸리딘-비스하이드로클로라이드 (5.5 g, 38.1 m㏖) 및 4-옹스트롬 분자 체 (8.5 g)의 용액에 트라이에틸아민 (10.6 mL, 76.1 m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 셀라이트를 통하여 여과시키고 에테르로 세척한다. 생성된 황색 고체를 실리카 상에서 (10% MeOH/클로로포름) 정제하여 5 g의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 7.5, 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 249.1 (70, M++H).
2-요오도-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (21)의 제조: 사염화탄소/피리딘 (1:1 혼합물 140 mL) 중 3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (20) (4.7 g, 19.1 m㏖)의 저온 (0℃) 용액에 사염화탄소/피리딘 (1:1 혼합물 80 mL) 중 요오드의 용액을 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 빙조를 제거하고 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 수성 포화 Na2S2O3 내로 부었다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 생성된 황색 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 (5% MeOH/클로로포름) 정제하여 4.2 g의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 375.0 (100, M++H).
2-[(2-클로로페닐)-하이드록시-메틸]-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (22)의 제조: THF (3 mL) 중 2-요오도-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (21) (0.40 g, 1.07 m㏖)의 저온 (-40℃) 현탁물에 아이소프로필-염화마그네슘 (THF 중 2M 용액 0.59 mL, 1.18 m㏖)을 적가한다. -40℃에서 30분 동안 교반시킨 후 2-클로로벤즈알데하이드 (0.16 mL, 1.40 m㏖) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간의 기간에 걸쳐 0℃로 가온시킨다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 내로 부음으로써 켄칭한다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (10% MeOH/클로로포름) 정제하여 240 ㎎ (58% 수율)의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.20-4.01 (m, 5H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 371.1 (100, M++H).
2-(2-클로로벤조일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (23)의 제조: CH2Cl2 (3 mL) 중 2-[(2-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (22) (0.22 g, 0.56 m㏖)의 용액에 산화망간 (IV) (0.30 g, 3.40 m㏖)을 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 CH2Cl2로 세척한다. 여과액을 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (5% MeOH/클로로포름) 정제하여 165 ㎎ (69% 수율)의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 4H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (dddd, J = 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 387.1 (100, M++H).
2-(2-클로로벤조일)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (24)의 제조: THF/MeOH (1:1 혼합물 3 mL) 중 2-(2-클로로-벤조일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (23) (0.15 g, 0.39 m㏖)의 용액에 H2O (3 mL) 중 옥손(등록상표)(포타슘 퍼옥시모노설페이트) (0.72 g, 1.16 m㏖)의 용액을 적가한다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 용액을 수성 포화 NaHCO3 내로 붓는다. 수성 상을 CHCl3으로 3회 추출하고 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용한다.
2-(2-클로로벤조일)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (25)의 제조: THF (1 mL) 중 페놀 (0.04 g, 0.43 m㏖)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산물 0.02 g, 0.32 m㏖)을 첨가한다. 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 THF (2 mL) 중 2-(2-클로로-벤조일)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 (24) (0.09 g, 0.21 m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 이 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 희석시킨다. 수성 상을 CHCl3으로 3회 추출하고 합한 유기 상을 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (10% MeOH/CHCl3) 정제하여 30 ㎎의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.20 (m, 9H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (dddd, J = 7.5, 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 2H); ESI- MS: m/z (상대적인 강도) 431.1 (100, M+-H).
하기는 카테고리 III의 두번째 태양을 포함하는 화합물의 비제한적 예이다.
2-(2-클로로-벤질)-3-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40-4.23 (m, 5H), 4.07 (s, 2H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.82 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H); ESI- MS: m/z (상대적인 강도) 413.9 (100, M++H).
본 명세서에서 상기에 열거 및 기술되어 있는 화합물은 다수의 경우에 있어서 1 마이크로몰(μM) 이하의 수준의 활성(본 명세서에서 하기되어 있는 세포를 기초로 하는 분석에서의 IC50 또는 본 명세서에 참고된 활성)을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
조제자가 치료하고자 하는 각각의 질환 상태 또는 병은 소정의 치료 수준을 얻기 위하여 본 명세서에 기술된 화합물의 상이한 수준 또는 양을 필요로 할 수 있다. 조제자는 숙련자에게 알려져 있는 임의의 공지의 시험 절차로 상기 양을 결정할 수 있다.
사이토카인 활성에 의해 영향을 받는 질환
하기 질환은 세포외 사이토카인의 바람직하지 못한 수준의 존재에 의해 영향을 받는다.
A) 본 발명의 유사체는 다수의 질환 상태, 특히 류마티스 관절염,1,2,3 골관절염,4,5,6,7,8,9 및 그 외에도 결합 조직 분해와 관련된 기타 질환 상태(치주 질환, 근육 퇴행)10와 연관된 분자로서 내포된 인터류킨-1(IL-1)의 세포외 방출의 방해에 대한 것이다.
B) 본 발명의 유사체는 또한 사이토카인에 의해 증가되는 것으로 밝혀진 사이클록시게나제(Cycloxygenase)-2(COX-2)의 세포외 방출의 방해에 대한 것이다.11 COX-2에 의해 영향을 받는 것으로 주장되는 질환 상태 또는 병에는 열, 권태, 근육통 및 두통이 포함된다.12
C) 본 발명의 유사체는 또한 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 세포외 방출의 방해에 대한 것이다. 이러한 전-염증성 사이토카인은 다수의 질환 상태 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 내독소에 의해 유발되는 급성 및 만성 염증성 질환, 또는 과민성 장질환(irritable bowel disease, IBD), 크론 (Crohn's), 및 궤양성 결장염, 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질에서 중요한 매개체로서 제안되어 있다.
D) 효과적인 길항제인 본 발명의 유사체는 원하지 않는 사이토카인 또는 과도한 사이토카인의 원하지 않는 방출을 조정, 조절, 또는 아니면 감소시킬 수 있거나, 사이토카인 활성과 관련된 기타 질환 상태의 치료에 사용될 수 있다. 사이토카인 활성과 결부된 질환 또는 질환 상태의 비제한적 예에는 울혈성 심부전; 고혈압;13 만성 폐쇄성 폐질환(tructive pulmonary disease, COPD) 및 패혈성 쇼크 증후군;14 결핵, 성인성 호흡 곤란 증후군, 천식;15 죽상 동맥 경화증;16 근육 퇴행 및 치주 질환;17 악액질, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 통풍, 급성 활막염, 섭식 장애, 특히 식욕 부진 및 신경성 폭식증;18 열, 권태, 근육통 및 두통이 포함된다.19
또한, 다른 질환 상태가 사이토카인 활성과 결부되었다. 염증성 사이토카인의 원하지 않는 방출 또는 과다 방출과 관련된 질환, 질환 상태, 증후군(만성 및 급성 둘 모두)의 비제한적 예에는 당뇨병20 및 HIV/에이즈(AIDS)21가 포함된다.
하기는 사이토카인의 과다 활성, 과다 발현 및 원하지 않는 세포외 방출과 질환 또는 질환 상태 사이의 관계의 비제한적 예이다.
울혈성 심부전
종양 괴사 인자-알파(TNF-α)와, 다른 전-염증성 사이토카인, 특히 인터류킨-1β(IL-1β) 및 IL-6이 허혈성 또는 특발성 심근염으로 인한 진행성 심부전을 앓고 있는 환자에서 발견되었다.22,23,24,25 예를 들어, 오크러스트(Aukrust) 등26은 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자에서 염증성 사이토카인, 특히 TNF-α,IL-1β의 혈중 수준이 증가되었음을 발견하였다.
베르(Behr) 등27은 쥐에 있어서 용적 과부하 울혈성 심부전이 사이토카인, 단핵구 주화성 단백질(monocyte chemoattractant protein)-1(MCP-1)의 발현 및 수용체 결합의 변경과 관계된다는 것을 발견하였다. 따라서, 예를 들어 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 억제하는 본 발명에 따른 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온에 의한 사이토카인의 억제는 울혈성 심부전 또는 세포외 사이토카인의 원하지 않는 방출과 관계되는 기타 심장 질환을 조절, 매개, 또는 아니면 조정하는 방법으로서 효과적이라는 것이 잘 확립되어 있다.
크론병
종양 괴사 인자-알파(TNF-α)의 활성에 영향을 주는 화합물, 예를 들어 본 발명에 따른 선택적 유사체가 크론병을 매개하는 것으로 밝혀졌다.
예를 들어, 스택(Stack) 등28은 이중 맹검 시험에서 환자를 TNF-α에 대한 유전적으로 조작된 인간 항체 CDP571에 노출시켰다. 상기 TNF-α 활성 조정 항체의 단일 5 ㎎/㎏ 주입에 의해 2주에서 크론병에서 질환 활성이 감소되었다. 상기와 같은 데이터는, 예를 들어 항체 또는 기타 인자, 예를 들어 사이토카인 활성을 억제하는 화합물에 의한 TNF-α의 중화가 크론병의 관리에 있어서 효과적인 전략이라는 것을 시사한다. TNF-α를 억제할 수 있는 본 발명의 화합물은 크론병의 치료 방법에서 사용하기에 적합하다.
조제자가 치료하고자 하는 각각의 질환 상태 또는 병은 소정의 치료 수준을 얻기 위하여 본 명세서에 기술된 화합물의 상이한 수준 또는 양을 필요로 할 수 있다. 조제자는 숙련자에게 알려져 있는 임의의 공지의 시험 절차로 상기 양을 결정할 수 있다.
하기는 사이토카인 활성과 질환 또는 질환 상태 사이의 관계에 관한 것이며 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다.
1. Dinarello, C.A. et al., Rev Infect Disease, 6:51, (1984).
2. Maini, R.E., The Lancet, 354: 1932, (1999).
3. Weinblatt, M.E., New England Journal of Medicine, 340, 253, (1999).
4. Pelletier and Pelletier, J Rheum, 16:19, (1989).
5. Pelletier et al., Am J Path, 142:95, (1993).
6. Farahat et al., Ann Rheum Dis, 52:870, (1993).
7. Tiku et al, Cell Immunol, 140:1, (1992).
8. Webb et al., O and C, 5:427, (1997).
9. Westacott et al., O and C, 8:213, (2000).
10. Howells, Oral Diseases, 1:266, (1995).
11. M. K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).
12. Beisael, American Journal of Clinical Nutrition, 62:813, (1995).
13. Singh, et al., Journal of Hypertension, 9:867 (1996);
14. Dinarello, C. A., Nutrition 11:492 (1995);
15. Renzetti, et al. Inflammation Res. 46:S143;
16. Elhage, et al., Circulation 97:242 (1998);
17. Howells, Oral Dis. 1:266 (1995);
18. Holden, et al., Medical Hypothesis 47:423 (1996);
19. Beisel, American Journal of Clinical Nutrition, 62:813 (1995).
20. McDaniel et al., Proc Soc, Exp, Biol Med, 211:24, (1996).
21. Kreuzer et al., Clinical Experiments Immunology, 45:559, (1997).
22. Levine B, Kalman J, Mayer L, et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. New England Journal of Medicine, 323, 236-241 (1990).
23. Dutka DP, Elborn JS, Delamere F, et al., Tumor necrosis factor alpha in severe congestive cardiac failure. British Heart Journal, 70 141-143 (1993).
24. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Tumor necrosis factor-α and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart. Circulation, 93, 704-711 (1996).
25. Packer M. Is tumor necrosis factor an important neurohormonal mechanism in chronic heart failure? Circulation, 92, 1379-1382 (1995).
26.
Figure 112006031994130-pct00056
, Cytokine Network in Congestive Heart Failure Secondary to Ischemic or Idiopathic Dilated Cardiomyopathy, American Journal of Cardiology, 83, 376-382 (1999).
27. Behr TM et al., Monocyte Chemoattractant Protei-1 is Upregulated in Rats with Volume-Overload Congestive Heart Failure, Circulation, 102, 1315-1322 (2000).
28. Stack, W A; Mann, S D; Roy, A J; et al., The Lancet; Feb 22, 1977; 349, 9051.
본 발명은 또한 인간 또는 고등 포유류의 정상적인 생리학적 조건 하에서 본 명세서에 기술된 화합물을 방출하는 본 화합물의 형태에 관한 것이다. 이러한 태양의 하나의 반복체는 본 명세서에 기술된 유사체의 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다. 전달 양식, 부형제 등과의 적합성을 위하여, 조제자는 본 발명의 유사체의 하나의 염 형태를 다른 것에 우선하여 선택할 수 있는데, 이는 본 화합물 그 자체가 본 명세서에 기술된 질환 진행을 완화시키는 활성 화학종이기 때문이다.
전구약 형태
이러한 태양과 관련된 것으로는 본 발명의 유사체의 다양한 전구체 또는 "전구약" 형태가 있다. 본 명세서에 기술된 멜라닌 농축 호르몬에 대하여 그 자체가 길항제는 아니지만 대신에 인간 또는 고등 포유류의 신체로 전달될 경우 신체의 정상적인 기능에 의해, 특히 위, 혈청에 존재하는 효소에 의해 촉진되며 부모 유사체(parent analog)를 방출하는 화학 반응을 겪게 되는 본 유사체의 형태인 화학종으로서 본 발명의 화합물을 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. "전구약"이라는 용어는 생체 내에서 활성 약제로 전환되는 상기 화학종과 관련된다.
본 발명의 전구약은 조제자에게 적합한 임의의 형태를 가질 수 있으며, 예를 들어 에스테르가 보통의 전구약 형태이다. 그러나, 본 발명의 경우 전구약은 공유 결합이 표적 위치에 존재하는 효소의 작용에 의해 절단되는 형태로 존재하는 것이 필요할 수도 있다. 예를 들어, C-C 공유 결합은 상기 표적 위치의 하나 이상의 효소에 의해 선택적으로 절단될 수 있으며, 따라서 용이하게 가수분해가능한 전구체, 특히 에스테르, 아미드 등 이외의 형태의 전구약이 이용될 수도 있다.
본 발명의 목적상 "치료용으로 적합한 전구약"이라는 용어는 본 명세서에서 "전구약이 투여된 인간 또는 포유류의 조직과 접촉할 경우, 단일한 생물학적 변환 또는 다수의 생물학적 변환에 의한 것이든지간에 생체 내에서 치료적 활성 형태로 변환되도록 하는 방식으로 개질되고, 부당한 독성, 자극, 또는 알러지 반응이 없으며 의도하는 치료 결과가 얻어지는 멜라닌 농축 호르몬 길항제"로 정의된다.
전구약 유도체에 대한 상세한 설명은 본 명세서에 참고로 포함된 하기 문헌에서 발견할 수 있다:
a) 문헌[Design of Produrgs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)];
b) 문헌[Methods in Enzy㏖ogy, 42, 309-396, edited by K. Widder et al. (Academic Press, 1985)];
c) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs." By H. Bundgaard, 113-191 (1991)];
d) 문헌[Advance Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, 1-38 (1992)];
e) 문헌[Chem Pharm Bull, N. Kakeya et al., 32, 692 (1984)].
제형
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물을 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체; 및
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 목적상, "부형제" 및 "담체"(carrier)라는 용어는 본 발명의 기술에 있어서 서로 바꾸어서 두루 사용되며, 상기 용어는 본 명세서에서 "안전하며 유효한 제약 조성물의 제형화 실행에서 사용되는 성분"으로 정의된다.
조제자는, 부형제가 전달을 위한 종합적인 비히클(vehicle)의 일부로서 뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수도 있으며, 또는 본 발명에서 사용되는 부형제는 본 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수도 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약물 동력학적 특성, 그리고 경구적 생체이용률이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물의 전구체 또는 "전구약" 형태를 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 본 발명의 목적상, 본 발명은 생체 내에서 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]-피라졸-1-온으로 전환되는 화학 물질 실체에 관한 것이기 때문에, "전구약", "유도체" 및 "전구체"라는 용어는 서로 바꿀 수 있다고 여겨지며 동일한 개념을 나타낸다. 일반적으로 본 발명의 이러한 전구체 함유 조성물은 하기를 함유한다:
a) 생체 내에서 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 상응하는 유사체를 방출하는 작용을 하는 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온의 유도체 또는 전구약; 및
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명은 또한 진통(analgesia)을 제공하는 데에 있어서 효과적인 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물을 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체 또는 전구약;
b) 통증 완화 특성을 갖는 유효량의 하나 이상의 화합물; 및
c) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
하기는 통증 완화 특성을 갖는 화합물 또는 통증 완화를 제공하는 데에 있어서 효과적이며 본 발명의 화합물과 적합하게 조합될 수 있는 화합물의 비제한적 예이다:
아세트아미노펜, 아스피린, 디푸니살, 디파이론, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 인도메타신, 케토로락, 다이클로페낙, 플록타페닌, 피록시캄, 셀레콕시브 및 로페콕시브.
하기는 본 발명의 화합물과 조합될 수도 있는 비제한적 보조 성분이다: 카페인, 상용성 암페타민, 상용성 항히스타민, 상용성 항우울제.
또한, 아편양 마약성 진통제들, 예를 들어 옥시코돈(oxycodone) (퍼카단(Percadan), 퍼카셋(Percacet), 옥시콘틴(Oxycontin), 타이록스(Tylox)), 페티딘(pethidine)/메페리딘(meperidine)(데메롤(Demerol)), 메타돈(methadone)(피셉톤(Physeptone), 돌로핀(Dolophine)), 레보르파놀(levorphanol)(드로모란(Dromoran), 레보드로모란(Levodromoran)), 하이드로모르폰(hydromorphone)(디라우디드(Dilaudid)), 및 부프레노르프닌(buprenorpnine)(템게식(Temgesic))을 조합하여 제약 조성물을 형성할 수도 있다.
본 명세서에서 "유효량"이라는 용어는 원하는 제약적 결과가 성취되며 또한 안전한 의료 행위의 영역 이내인 양으로 정의된다. 예를 들어, 몇몇 제약적 활성 화합물, 특히 아편류의 사용에 의해 육체적으로 또는 심리적으로 의존할 수 있다는 것이 오랫동안 공지되어 있다. 본 발명의 조성물에 함유되는 양은 활성 성분, 활성 성분의 활성 수준, 및 시험을 통하여 확립된 습관 및 일상적 행위(practices) 또는 의료 행위에서 오랫동안 용인된 것에 따라 다양한 양일 수 있다.
조제자는, 부형제가 전달을 위한 종합적인 비히클의 일부로서 뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수도 있으며, 또는 본 발명에서 사용되는 부형제는 본 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약물 동력학적 특성, 그리고 경구적 생체이용률이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.
사용 방법
본 발명은 또한 하나 이상의 염증 유도 사이토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6) 및 인터류킨-8(IL-8)의 수준을 조절함으로써 세포외 염증성 사이토카인의 수준에 영향을 받는 질환 상태를 조절, 매개 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 염증성 사이토카인 억제제 함유 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 염증성 사이토카인 억제제는 하나 이상의 조절 부위가 성취될 수 있는 방식으로 전달될 수 있기 때문에, 하나 이상의 질환 상태가 동시에 조정될 수 있다. 과도한 사이토카인 활성을 조정하는 염증성 사이토카인 억제제의 조절 또는 억제에 의해 영향을 받는 질환의 비제한적 예로는 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 유사체(화합물)가 인간 및 고등 포유류에서 진통을 제공할 수 있다는 것이 지금에 와서야 놀랍게도 밝혀졌다. 이와 같이, 본 발명은 인간 또는 고등 포유류에게 본 명세서에서 상기에 기술되어 있는 유효량의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온을 투여하는 단계를 포함하는, 진통 및/또는 통증 완화를 인간 또는 고등 포유류에게 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간 또는 고등 포유류에게 하기를 함유하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 진통 및/또는 통증 완화를 인간 또는 고등 포유류에게 제공하는 방법을 포함한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체;
b) 통증 완화 특성을 갖는 유효량의 하나 이상의 화합물; 및
c) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 방법의 세번째 태양은 인간 또는 고등 포유류에서 건선을 감소시키는 것에 관한 것이며, 이 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 유효량의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온을 투여하는 단계를 포함한다. 사이토카인 활성의 조절은 건선의 형성과 직접 관련되며 이 활성의 억제가 상기 병의 조절을 위한 요법으로 이용될 수 있다는 것이 잘 확립되어 있다. 예를 들어,
문헌[Lamotalos J., et al., "Novel Biological Immunotherapies for Psoriasis." Expert Opinion Investigative Drugs; (2003); 12, 1111-1121]을 참고한다.
본 발명은 인간 또는 고등 포유류에서 사이클록시게나제-2(COX-2) 사이토카인의 세포외 방출을 조절하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 인간 또는 고등 포유류에서 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 세포외 방출을 억제하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 인간 또는 고등 포유류에서 울혈성 심부전; 고혈압; 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 패혈성 쇼크 증후군; 결핵, 성인성 호흡 곤란, 및 천식; 죽상 동맥 경화증; 근육 퇴행 및 치주 질환; 악액질, 라이터 증후군, 통풍, 급성 활막염, 식욕 부진, 신경성 폭식증; 열, 권태, 근육통 및 두통으로부터 선택되는 질환 또는 질환 상태를 조절하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 인간 또는 고등 포유류에서 TNF-α, IL-1β 및 IL-6로부터 선택되는 염증성 사이토카인의 혈중 수준 상승을 예방하고, 그럼으로써 인간 또는 고등 포유류에서 울혈성 심부전을 조절 또는 치료하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 인간에 있어서 사이토카인의 세포외 방출을 조절함으로써 크론병을 치료하거나 그 증상을 완화시키는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 인간에게 본 발명에 따른 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 하기를 함유하는 제약 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간에 있어서의 건선의 치료 방법을 포함한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제 및/또는 조절하고 그럼으로써 건선을 조절하는 데에 효과적인 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온 및 그 유도체; 및
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 목적상, 본 명세서에서 "유효량"이라는 용어는, 치료를 필요로 하는 환자에게 전달되는 하나 이상의 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온의 양과 관련되기 때문에, "예를 들어 실험실 시험 또는 절차에 의해 직접적으로, 또는 예를 들어 환자가 바람직하지 못한 질환 또는 질환 상태의 증상들을 경험하지 않는 능력에 의해 간접적으로 측정되는 바와 같이 증상을 감소시키거나 사이토카인 활성을 억제하는 제약적 활성 화합물의 양"으로 정의된다. 상기 증상은 하나 이상의 인자, 특히 사이토카인의 활성 수준, 환자의 연령, 질환 연루성의 정도, 존재하는 기타 질환 또는 질환 상태, 원하는 결과(만성 질병에서와 같이 완전한 치유 또는 급성 질병에서와 같이 일시적 완화)에 반드시 의존적이다. 본 발명의 조성물은 여러 투여량으로 전달될 수 있으며 따라서 유효량은 필요할 경우 환자 개개인(patient by patient)을 기초로 하여 결정될 수 있다고 인식된다.
절차
본 발명의 화합물에 있어서의 효능을 평가할 수 있는데, 예를 들어 사이토카인 억제 상수 Ki 및 IC50 값은 조제자에 의해 선택되는 임의의 방법으로 측정할 수 있다.
적합한 분석법의 비제한적 예로는 하기를 들 수 있다:
i) 문헌[L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994)]에 기술되어 있는 UV-가시광 기질 효소 분석법.
ii) 문헌[Thornberry et al., Nature, 356, 768-774 (1992)]에 기술되어 있는 형광성 기질 효소 분석법.
iii) 2001년 3월 20일자로 뱃첼러(Batchelor) 등에게 허여된 미국 특허 제6,204,261 B1호에 기술되어 있는 PBMC 세포 분석법.
상기 인용 문헌 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
또한, 종양 괴사 인자(TNF-α)의 억제는, 하기 문헌에 기술되어 있는 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 자극되는 인간 단핵구 세포(THP-1)를 이용하여 측정할 수 있다:
i) 문헌[K. M. Mohler et al., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, pp 218-220 (1994)].
ii) 이하의 본 명세서의 관련 부분에서 참고로 포함되고 전재된, 2001년 10월 2일자로 써릴로(Cirillo) 등에게 허여된 미국 특허 제6,297,381 B1호.
리포폴리사카라이드에 의해 자극된 THP 세포에서의 TNF-α의 억제를 측정함으로써 사이토카인 생성 억제를 관찰할 수 있다. 모든 세포 및 시약은 페놀 레드 및 L-글루타민을 포함하며 추가로 L-글루타민(총 4 mM), 페니실린 및 스트렙토마이신(각각 50 단위/mL)과 소 태아 혈청(FBS 3%)(깁코(GIBCO), 모든 농도는 최종 농도임)이 보충된 RPMI1640에서 희석시킨다. 분석은 살균 조건 하에 수행하며, 시험 화합물 제제만은 살균하지 않은 것이다. 초기의 원액을 DMSO 중에 제조하고, 이어서 원하는 최종 분석 농도보다 2배 더 높은 농도로 RPMI 1640에 희석시킨다. 융합성 THP.1 세포(2 x 106개의 세포/mL, 최종 농도; 미국 메릴랜드주 로크빌 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컴퍼니(American Type Culture Company))를 125 μL의 시험 화합물(2배 농도) 또는 DMSO 비히클(대조, 블랭크)을 포함하는 96웰의 둥근 바닥의 폴리프로필렌 배양 플레이트(코스타(Costar) 3790; 살균)에 첨가한다. DMSO 농도는 최종적으로 0.2%를 초과해서는 안 된다. 세포 혼합물을 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 예비인큐베이션한 후 리포폴리사카라이드(LPS, 최종 1 ㎍/mL; 혈청형이 0111.B4인 대장균(E. coli)으로부터 유래된 시그마(Sigma) L-2630; -80℃에서 내독소에 대하여 스크리닝된 희석 H2O 비히클 중 1 ㎎/mL 원액으로 보관)로 자극한다. 블랭크(미자극)에는 H2O 비히클을 수여하는데, 최종 인큐베이션 부피는 250 μL이다. 인큐베이션(4시간)은 상기한 바와 같이 진행한다. 실온, 167.5 rad/s(1600 rpm)(4033 g)에서 5분 동안 플레이트를 원심분리함으로써 분석을 종결시키고; 이어서 상청액을 청결한 96웰 플레이트로 옮기고 구매가능한 엘라이자(ELISA) 키트(미국 캘리포니아주 카마릴로 소재의 바이오소스(Biosource) #KHC3015)로 인간 TNF-α에 대하여 분석할 때까지 -80℃에서 보관한다. 계산된 IC50 값은, 최대 TNF-α 생성량을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 고등 포유류에서 진통을 제공하는 데에 있어서, 또는 아니면 통증을 완화하는 데에 있어서 놀랍도록 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 통증을 평가하는, 그리고 진통을 성취하는 데에 필요한 화합물(들)의 유효량을 측정하며 따라서 본 발명의 제약 조성물에 함유되는 화합물(들)의 양 및 본 명세서에 설명된 방법에 사용하는 데에 필요한 화합물(들)의 양을 측정하는 수단을 제공하는 한가지 편리한 수단은 본 명세서에서 하기에 설명되어 있는 바와 같이 열 통각 과민 쥐 모델(Rat Thermal Hyperalgesia Model)이다.
열 통각 과민 쥐 모델, 즉, "하르그레아베스(Hargreaves) 방법" [Hargreaves, K., et al., Pain, (1988), 32:77-88]을 이용하여 시험 화합물의 전신 투여에 의해 카라기난의 발바닥내 주사 후의 통각 과민 반응이 약화되는 수준을 측정한다.
진통 시험 방법:
체중이 100-150 g이며, 온도, 습도가 조절되고 통상적인 일광 사이클이 조절되며 위생적이고 환기가 되는 동물실에서 구두 상자 우리 하나 당 2마리씩 넣은 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 쥐를 사용한다. 설치류 음식물 및 물은 마음대로 허락되었다. 동물은 사용 전 1주일 동안 순응하게 한다. 모든 동물 사용은 인도적 관리(humane care)에 대한 미국 농무부의 지침에 따른다.
첫번째 연구일에 각각의 동물을 시험 장비에 순응시키고 복사열원에 대한 발 움츠림 잠복(paw withdrawal latency, PWL) 기저선을 기록한다. 다음날, 동물에게 비히클 또는 시험 화합물을 경구 투여한다. 30분 후 각각의 동물에게 좌측 뒷발 내로 카라기난 (1.2% 용액, w/v) 0.1 mL을 발바닥 내 주사한다. 카라기난을 주사한지 4시간 후, 동물을 시험 장비로 되돌아가게 하여 염증이 일어난 발의 PWL을 측정한다. 이어서 과량의 이산화탄소를 이용하여 동물을 인도적으로 안락사시킨다.
데이터의 통계학적 분석: 각각의 동물에 있어서의 PWL 전후의 변화를 계산한다. 이러한 두 마지막 지점에 대한 처리 군들 사이의 통계학적 비교는 ANCOVA 모델을 통하여 처리 기간을 이용하여 행하고, 이외에도 기저선 공변수로서 처리전 측정치를 이용하여 행한다.
본 발명의 상세한 설명에 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며, 어떠한 문헌의 인용도 이 문헌이 본 발명과 관련된 종래 기술이라는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 특정 실시 형태가 예시되고 설명되었지만, 다양한 다른 변경과 수정이 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 당업자들에게 명백하게 될 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.

Claims (36)

  1. 하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물:
    Figure 112007084877555-pct00072
    [여기서, R은
    a) -O[CH2]kR3; 또는
    b) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C3-C7 카르보사이클릭, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴 또는 C1-C4 알킬렌 C5-C7 아릴, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬렌 C5-C7 헤테로아릴이며; 인덱스 k는 0 내지 5이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b )]mR6이며;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴, 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4 알킬, 또는 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴이고; 인덱스 m은 0 내지 5이며;
    R1은
    a) 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴; 또는
    b) 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴이고;
    L은
    i) -[C(R12)2]n-;
    ii) -[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-; 및
    iii) -[C(R12)2]nO[C(R12)2]n- 로부터 선택되는 결합기이며;
    R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나; 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고; 인덱스 n은 0 내지 2의 단위이고, 단 L 이 i) -[C(R12)2]n-일 때 n 이 0 은 아니며;
    각각의 R2 단위는 독립적으로
    a) 수소;
    b) -(CH2)jO(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2; 및
    h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것
    으로부터 선택되며;
    R8, R9a, R9b 및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; j는 0 내지 5의 인덱스이고;
    Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  2. 제1항에 있어서, R이 2-메틸-2-하이드록시-1-(S)-메틸프로필아민, 1-(S)-메틸벤질아민, 2-메톡시-1-(S)-메틸에틸아민, 2-메틸-2-시아노-1-(S)-메틸프로필아민, 2-메틸-2-하이드록시-1-(R)-메틸프로필-아민, 1-(R)-메틸벤질아민, 2-메톡시-1-(R)-메틸에틸아민, 2-메틸-2-시아노-1-(R)-메틸프로필아민, 피란-4-일아미노, 피페리딘-4-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리딘-3-일아미노, 피리딘-4-일아미노, 피리미딘-2-일아미노, 피리미딘-4-일아미노 및 피리미딘-5-일아미노로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,6-다이메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 및 2,6-다이플루오로페닐로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure 112006032080801-pct00073
  5. 제4항에 있어서, R은 식 -OR3을 갖는 단위이며 R3은 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴인 화합물[상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  6. 제5항에 있어서, R3이 페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,4-다이플루오로페녹시, 3-트라이플루오로메틸페녹시, 4-트라이플루오로메틸페녹시, 2,4-트라이플루오로메틸 페녹시, 2-메틸페녹시, 3-메틸-페녹시, 4-메틸페녹시, 2,4-다이메틸페녹시, 2-시아노페녹시, 3-시아노페녹시, 4-시아노페녹시, 4-에틸페녹시, (2-메티옥시)페녹시, (3-메톡시)페녹시, (4-메톡시)페녹시, 3-[(N-아세틸)아미노]페녹시 및 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일로부터 선택되는 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R은 식 -OR3을 갖는 단위이며 R3은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-아미노피리미딘-4-일로부터 선택되는 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R은 식 -OR3을 갖는 단위이며 R3은 치환 또는 비치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬인 화합물[상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  9. 제8항에 있어서, R3이 2-메톡시에틸 또는 (S)-1-메틸-3-메톡시프로필로부터 선택되는 화합물.
  10. 제4항에 있어서, R이 하기 식을 갖는 단위인 화합물:
    Figure 112007084877555-pct00074
    [여기서, R6은 치환 또는 비치환 페닐이고, 상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  11. 제10항에 있어서, R이 (S)-1-메틸-1-페닐메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-플루오로페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메틸페닐)메틸-아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메톡시페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(2-아미노페닐)메틸아미노 및 (S)-1-메틸-1-(4-아미노페닐)메틸-아미노로부터 선택되는 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R이 (S)-1-메틸-1-(피리딘-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-3-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-4-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(푸란-2-일)메틸아미노 및 (S)-1-메틸-1-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸아미노로부터 선택되는 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R이 (S)-1-메틸프로필아미노 또는 (S)-1-메틸-2-(메톡시)에틸아미노로부터 선택되는 화합물.
  14. 제4항에 있어서, R5a, R5b 및 R6이 동일하지 않을 경우, R이 하기 식:
    Figure 112006032080801-pct00075
    및 표시된 입체화학을 갖는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R이 1,1-다이메틸에틸아민, 1,1-다이메틸벤질아민, (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸프로필아민, (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸부틸아민, 벤질아미노, (2-아미노페닐)메틸아미노; (4-플루오로페닐)메틸아미노, (4-메톡시페닐)메틸아미노; (4-프로판설포닐-페닐)메틸아미노, (2-메틸페닐)메틸아미노; (3-메틸페닐)-메틸아미노; 및 (4-메틸페닐)메틸아미노로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure 112006032080801-pct00076
  17. 제16항에 있어서, R은 식 -OR3을 갖는 단위이며 R3은 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴인 화합물[상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  18. 제17항에 있어서, R3이 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 2,4-트라이플루오로메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-에틸페닐, (2-메티옥시)페닐, (3-메톡시)페닐, (4-메톡시)페닐, 3-[(N-아세틸)아미노]페닐 및 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일로부터 선택되는 화합물.
  19. 제16항에 있어서, R은 식 -OR3을 갖는 단위이며 R3은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-아미노피리미딘-4-일로부터 선택되는 화합물.
  20. 제16항에 있어서, R은 식 -OR3을 갖는 단위이며 R3은 치환 또는 비치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬인 화합물[상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  21. 제20항에 있어서, R3이 2-메톡시에틸 또는 (S)-1-메틸-3-메톡시프로필로부터 선택되는 화합물.
  22. 제16항에 있어서, R이 하기 식을 갖는 단위인 화합물:
    Figure 112007084877555-pct00077
    [여기서, R6은 치환 또는 비치환 페닐이고, 상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  23. 제22항에 있어서, R이 (S)-1-메틸-1-페닐메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-플루오로페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메틸페닐)메틸-아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메톡시페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(2-아미노페닐)메틸아미노 및 (S)-1-메틸-1-(4-아미노페닐)메틸-아미노로부터 선택되는 화합물.
  24. 제22항에 있어서, R이 (S)-1-메틸-1-(피리딘-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-3-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-4-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(푸란-2-일)메틸아미노 및 (S)-1-메틸-1-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸아미노로부터 선택되는 화합물.
  25. 제22항에 있어서, R이 (S)-1-메틸프로필아미노 또는 (S)-1-메틸-2-(메톡시)에틸아미노로부터 선택되는 화합물.
  26. 제16항에 있어서, R5a, R5b 및 R6이 동일하지 않을 경우, R이 하기 식:
    Figure 112006032080801-pct00078
    및 표시된 입체화학을 갖는 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R이 1,1-다이메틸에틸아민, 1,1-다이메틸벤질아민, (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸프로필아민, (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸부틸아민, 벤질아미노, (2-아미노페닐)메틸아미노; (4-플루오로페닐)메틸아미노, (4-메톡시페닐)메틸아미노; (4-프로판설포닐-페닐)메틸아미노, (2-메틸페닐)메틸아미노; (3-메틸페닐)-메틸아미노; 및 (4-메틸페닐)메틸아미노로부터 선택되는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure 112006032080801-pct00079
    (여기서, L은 -CH2NHC(O)-, -NHC(O) - 및 -C(O)-로부터 선택됨).
  29. 하기로부터 선택되는 화합물:
    (S)-3-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    (S)-3-[2-(2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    (S)-3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    (S)-3-[2-(1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    3-[2-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하 이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴옥시-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    (S)-2-(2-클로로벤질)-3-[2-(1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    (S)-2-(2-메틸-벤질)-3-[2-(1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    (S)-2-(4-플루오로벤질)-3-[2-(1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    2-(2-클로로벤질)-3-[2-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    (S)-2-(2-클로로벤질)-3-[2-(2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    (S)-3-[2-(2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-2-(2-메틸-벤질)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    (S)-2-(4-플루오로벤질)-3-[2-(2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    2-(2-클로로벤질)-3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    2-(2-클로로벤질)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸 로[1,2-a]피라졸-1-온;
    1-옥소-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 2-클로로-벤질아미드;
    1-옥소-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-카르복실산 (2-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-벤질)-3-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    2-(2-클로로벤조일)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 및
    2-(2-클로로-벤질)-3-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 인간 또는 고등 포유류에서 사이클록시게나제(cycloxygenase)-2(COX-2) 사이토카인의 세포외 방출을 조절하여, 열, 권태, 근육통 및 두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질환 상태를 조절 또는 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물:
    Figure 112007084877555-pct00082
    [여기서, R은
    a) -O[CH2]kR3; 또는
    b) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C3-C7 카르보사이클릭, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴 또는 C1-C4 알킬렌 C5-C7 아릴, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬렌 C5-C7 헤테로아릴이며; 인덱스 k는 0 내지 5이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b )]mR6이며;
    각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴, 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환인 C5-C7 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4 알킬, 또는 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴이고; 인덱스 m은 0 내지 5이며;
    R1은
    a) 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴; 또는
    b) 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환인 C5-C7 헤테로아릴이고;
    L은
    i) -[C(R12)2]n-;
    ii) -[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-; 및
    iii) -[C(R12)2]nO[C(R12)2]n- 로부터 선택되는 결합기이며;
    R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나; 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고; 인덱스 n은 0 내지 2의 단위이고, 단 L 이 i) -[C(R12)2]n-일 때 n 이 0 은 아니며;
    각각의 R2 단위는 독립적으로
    a) 수소;
    b) -(CH2)jO(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2; 및
    h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것
    으로부터 선택되며;
    R8, R9a, R9b 및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; j는 0 내지 5의 인덱스이고;
    Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  33. 인간 또는 고등 포유류에서 종양 괴사 인자(Tumor Necrosis Factor)-α(TNF-α)의 세포외 방출을 조절하여, 류마티스 관절염, 골관절염, 내독소에 의해 유발되는 급성 또는 만성 염증성 질환, 과민성 장질환(irritable bowel disease, IBD), 크론 (Crohn's), 궤양성 결장염, 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질환 상태를 조절 또는 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물:
    Figure 112007084877555-pct00083
    [여기서, R은
    a) -O[CH2]kR3; 또는
    b) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C3-C7 카르보사이클릭, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴 또는 C1-C4 알킬렌 C5-C7 아릴, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬렌 C5-C7 헤테로아릴이며; 인덱스 k는 0 내지 5이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b )]mR6이며;
    각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴, 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4 알킬, 또는 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴이고; 인덱스 m은 0 내지 5이며;
    R1은
    a) 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴; 또는
    b) 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴이고;
    L은
    i) -[C(R12)2]n-;
    ii) -[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-; 및
    iii) -[C(R12)2]nO[C(R12)2]n- 로부터 선택되는 결합기이며;
    R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나; 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고; 인덱스 n은 0 내지 2의 단위이고, 단 L 이 i) -[C(R12)2]n-일 때 n 이 0 은 아니며;
    각각의 R2 단위는 독립적으로
    a) 수소;
    b) -(CH2)jO(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2; 및
    h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것
    으로부터 선택되며;
    R8, R9a, R9b 및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; j는 0 내지 5의 인덱스이고;
    Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  34. 인간 또는 고등 포유류에서 울혈성 심부전; 고혈압; 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 및 패혈성 쇼크 증후군; 결핵, 성인성 호흡 곤란, 및 천식; 죽상 동맥 경화증; 근육 퇴행 및 치주 질환; 악액질, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 통풍, 급성 활막염, 식욕 부진, 신경성 폭식증; 열, 권태, 근육통 및 두통으로부터 선택되는 질환 또는 질환 상태를 조절하기 위한 제약 조성물로서,
    하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물:
    Figure 112007084877555-pct00084
    [여기서, R은
    a) -O[CH2]kR3; 또는
    b) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C3-C7 카르보사이클릭, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴 또는 C1-C4 알킬렌 C5-C7 아릴, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬렌 C5-C7 헤테로아릴이며; 인덱스 k는 0 내지 5이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b )]mR6이며;
    각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴, 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4 알킬, 또는 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴이고; 인덱스 m은 0 내지 5이며;
    R1은
    a) 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴; 또는
    b) 치환 또는 비치환인 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C5-C7 헤테로아릴이고;
    L은
    i) -[C(R12)2]n-;
    ii) -[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-; 및
    iii) -[C(R12)2]nO[C(R12)2]n- 로부터 선택되는 결합기이며;
    R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나; 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고; 인덱스 n은 0 내지 2의 단위이고, 단 L 이 i) -[C(R12)2]n-일 때 n 이 0 은 아니며;
    각각의 R2 단위는 독립적으로
    a) 수소;
    b) -(CH2)jO(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2; 및
    h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것
    으로부터 선택되며;
    R8, R9a, R9b 및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; j는 0 내지 5의 인덱스이고;
    Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  35. 인간 또는 고등 포유류에서 TNF-α, IL-1β 및 IL-6로부터 선택되는 염증성 사이토카인의 혈중 수준 상승을 예방하여, 인간 또는 고등 포유류에서 울혈성 심부전을 조절 또는 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물:
    Figure 112007084877555-pct00085
    [여기서, R은
    a) -O[CH2]kR3; 또는
    b) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C3-C7 카르보사이클릭, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴 또는 C1-C4 알킬렌 C5-C7 아릴, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬렌 C5-C7 헤테로아릴이며; 인덱스 k는 0 내지 5이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b )]mR6이며;
    각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴, 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4 알킬, 또는 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴이고; 인덱스 m은 0 내지 5이며;
    R1은
    a) 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴; 또는
    b) 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴이고;
    L은
    i) -[C(R12)2]n-;
    ii) -[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-; 및
    iii) -[C(R12)2]nO[C(R12)2]n- 로부터 선택되는 결합기이며;
    R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나; 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고; 인덱스 n은 0 내지 2의 단위이고, 단 L 이 i) -[C(R12)2]n-일 때 n 이 0 은 아니며;
    각각의 R2 단위는 독립적으로
    a) 수소;
    b) -(CH2)jO(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2; 및
    h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것
    으로부터 선택되며;
    R8, R9a, R9b 및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; j는 0 내지 5의 인덱스이고;
    Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
  36. 인간에 있어서 사이토카인의 세포외 방출을 조절함으로써 크론병을 치료하거나 그 증상을 완화시키기 위한 제약 조성물로서,
    하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물:
    Figure 112007084877555-pct00086
    [여기서, R은
    a) -O[CH2]kR3; 또는
    b) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C3-C7 카르보사이클릭, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴 또는 C1-C4 알킬렌 C5-C7 아릴, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬렌 C5-C7 헤테로아릴이며; 인덱스 k는 0 내지 5이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b )]mR6이며;
    각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C3-C7 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴, 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4 알킬, 또는 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴이고; 인덱스 m은 0 내지 5이며;
    R1은
    a) 치환 또는 비치환 C5-C7 아릴; 또는
    b) 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 비치환 C5-C7 헤테로아릴이고;
    L은
    i) -[C(R12)2]n-;
    ii) -[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-; 및
    iii) -[C(R12)2]nO[C(R12)2]n- 로부터 선택되는 결합기이며;
    R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나; 2개의 R12 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고; 인덱스 n은 0 내지 2의 단위이고, 단 L 이 i) -[C(R12)2]n-일 때 n 이 0 은 아니며;
    각각의 R2 단위는 독립적으로
    a) 수소;
    b) -(CH2)jO(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2; 및
    h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것
    으로부터 선택되며;
    R8, R9a, R9b 및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로원자로서 O, N 또는 S 를 포함하는 C3-C7 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; j는 0 내지 5의 인덱스이고;
    Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    상기 '치환' 은 -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임); -C(Z)R12; -C(Z)2R12; -C(Z)CH=CH2; -C(Z)N(R12)2; -C(Z)NR12N(R12)2; -CN; -CNO; -CF3, -CCl3, -CBr3; -N(R12)2; -NR12CN; -NR12C(Z)R12; -NR12C(Z)N(R12)2; -NHN(R12)2; -NHOR12; -NCS; -NO2; -OR12; -OCN; -OCF3, -OCCl3, -OCBr3; -F, -Cl, -Br, -I; -SCN; -SO3M; -OSO3M; -SO2N(R12)2; -SO2R12; -P(O)H2; -PO2; 및 -P(O)(OH)2 로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것을 의미함 (여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C7-C20 알킬렌아릴이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S 또는 =NR11 임)].
KR1020067008849A 2003-11-10 2004-11-09 바이사이클릭 피라졸론 사이토카인 억제제 KR100835152B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51888603P 2003-11-10 2003-11-10
US60/518,886 2003-11-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060086391A KR20060086391A (ko) 2006-07-31
KR100835152B1 true KR100835152B1 (ko) 2008-06-09

Family

ID=34590314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067008849A KR100835152B1 (ko) 2003-11-10 2004-11-09 바이사이클릭 피라졸론 사이토카인 억제제

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7482356B2 (ko)
EP (1) EP1682551A2 (ko)
JP (1) JP2007510739A (ko)
KR (1) KR100835152B1 (ko)
CN (1) CN1878772A (ko)
AR (1) AR046618A1 (ko)
AU (1) AU2004289691B2 (ko)
BR (1) BRPI0416358A (ko)
CA (1) CA2545781A1 (ko)
IL (1) IL175151A0 (ko)
MA (1) MA28154A1 (ko)
NO (1) NO20062639L (ko)
PE (1) PE20050578A1 (ko)
RU (1) RU2358976C2 (ko)
SG (1) SG147476A1 (ko)
TW (1) TW200518754A (ko)
WO (1) WO2005047287A2 (ko)
ZA (1) ZA200603582B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101182114B1 (ko) * 2010-03-05 2012-09-12 한림제약(주) 유효성분으로서 레바미피드를 함유하는 골관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물
AR110401A1 (es) * 2016-12-21 2019-03-27 Chiesi Farm Spa Derivados dihidropirimidina bicíclica-carboxamida como inhibidores de rho-quinasa
CN115286635B (zh) * 2022-08-22 2023-10-24 河南师范大学 一种手性并环吡唑啉酮类化合物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024971A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1124982A (en) * 1965-02-09 1968-08-21 Lepetit Spa Diazabicyclo octanes and derivatives thereof
CH529154A (fr) 1969-10-27 1972-10-15 Lepetit Spa Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones
US6472416B1 (en) * 1999-08-27 2002-10-29 Abbott Laboratories Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as COX-2 inhibitors
US6849627B2 (en) * 2001-09-20 2005-02-01 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
US6730668B2 (en) * 2001-09-20 2004-05-04 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
US7087615B2 (en) * 2001-09-20 2006-08-08 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia
US6677337B2 (en) 2002-03-19 2004-01-13 The Procter & Gamble Company 1,2-dihydropyrazol-3-ones which controls inflammatory cytokines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024971A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines

Also Published As

Publication number Publication date
US7482356B2 (en) 2009-01-27
CN1878772A (zh) 2006-12-13
AU2004289691B2 (en) 2009-04-23
RU2006114580A (ru) 2007-12-20
WO2005047287A2 (en) 2005-05-26
MA28154A1 (fr) 2006-09-01
JP2007510739A (ja) 2007-04-26
NO20062639L (no) 2006-06-08
AR046618A1 (es) 2005-12-14
ZA200603582B (en) 2007-04-25
EP1682551A2 (en) 2006-07-26
CA2545781A1 (en) 2005-05-26
TW200518754A (en) 2005-06-16
US20090069355A1 (en) 2009-03-12
AU2004289691A1 (en) 2005-05-26
SG147476A1 (en) 2008-11-28
KR20060086391A (ko) 2006-07-31
IL175151A0 (en) 2006-09-05
PE20050578A1 (es) 2005-09-26
US20050113392A1 (en) 2005-05-26
BRPI0416358A (pt) 2007-05-08
RU2358976C2 (ru) 2009-06-20
WO2005047287A3 (en) 2005-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU747920B2 (en) Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide Y receptor antagonists
EP1427727B1 (en) Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines
US20080139588A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cytokine inhibitors
KR100842191B1 (ko) 염증성 사이토카인을 조절하는6,7-다이하이드로-5Ｈ-피라졸로［1,2-ａ］피라졸-１-온
KR100835152B1 (ko) 바이사이클릭 피라졸론 사이토카인 억제제
US7087615B2 (en) 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia
MXPA06005209A (en) Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors
US7326714B2 (en) 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
AU2002327689B2 (en) Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines
US20040038971A1 (en) 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
AU2002327689A1 (en) Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee