KR20030094126A - 의료용 양친성 중합체 - Google Patents

의료용 양친성 중합체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030094126A
KR20030094126A KR10-2003-0036491A KR20030036491A KR20030094126A KR 20030094126 A KR20030094126 A KR 20030094126A KR 20030036491 A KR20030036491 A KR 20030036491A KR 20030094126 A KR20030094126 A KR 20030094126A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
glycerol
group
medical device
agent
Prior art date
Application number
KR10-2003-0036491A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101061376B1 (ko
Inventor
나탄아루나
Original Assignee
에디컨인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에디컨인코포레이티드 filed Critical 에디컨인코포레이티드
Publication of KR20030094126A publication Critical patent/KR20030094126A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101061376B1 publication Critical patent/KR101061376B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials

Abstract

본 발명은, 다가 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 폴리에테르의 반응 생성물인 생체흡수성 및 생체적합성 합성 중합체를 각각 함유하는 의료 장치 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

의료용 양친성 중합체{Amphiphilic polymers for medical applications}
본 발명은 약제 및 의료용으로 사용하기 위한 생체흡수성 및 생체적합성 중합체에 관한 것이다.
생체적합성이면서 생체흡수성인, 단독중합체 및 공중합체를 포함하는 천연 중합체 및 합성 중합체 모두 체내 조직에 이식되어 시간이 지남에 따라 흡수되는 의료 장치의 제조에 사용되는 것으로 공지되어 있다. 이러한 의료 장치의 예로는 봉합사 고정 장치, 봉합사, 스테이플, 외과용 택, 클립, 플레이트, 스크류, 약물 전달 장치, 접착 방지 필름 및 발포체, 및 조직 접착제가 있다.
천연 중합체는 장선(catgut), 셀룰로스 유도체 및 콜라겐을 포함할 수 있다. 천연 중합체는 통상적으로 체내에서 효소 분해 공정에 의해 흡수된다.
합성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 다가무수물 및 폴리(오르토에스테르)를 포함할 수 있다. 합성 흡수성 중합체는 통상적으로 가수분해 메카니즘에 의해 분해된다. 이러한 합성 흡수성 중합체로는 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드), 폴리(e-카프로락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 폴리(p-디옥사논)과 같은 단독중합체와 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(e-카프로락톤-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(알킬렌 디글리콜레이트) 및 폴리옥사에스테르와 같은 공중합체가 있다. 당해 중합체는 통계학적으로 랜덤 공중합체, 분절 공중합체, 블록 공중합체 또는 그래프트 공중합체일 수 있다.
폴리올, 다중산 및 지방산의 중축합으로 제조된 알키드계 폴리에스테르가 피복 산업에서 화학 수지, 에나멜, 니스 및 도료를 포함하는 각종 제품에 사용된다. 당해 폴리에스테르는 또한 식품 산업에서 지방 대체물로서 사용하기 위한 텍스처화(texturizing) 오일 및 에멀젼을 제조하는 데 사용된다.
폴리글리콜과 알키드 수지를 반응시켜 수득되는 수용성 및 수 희석성 피복물은 도료 산업에 기재되어 있다.
융점이 낮고 용융시 점도가 낮아서 의료 장치 및 조성물의 제조시 용매 비함유 가공 기술을 허용하고 신속하게 결정화되고 6개월 이내에 생분해될 수 있는, 약물 전달 및 의료 장치에 사용하기 위한 중합체가 대단히 필요하다. 또한, 소수성 약물의 전달에 유용한 미셀(micell)을 형성하기 위해서 양친성이고 수성 매질 속에서 자가 조립성인 중합체, 및 단백질과 같은 친수성 약물의 전달을 위해 주입 가능한 미세 분산액을 형성할 수 있는 중합체가 필요하다. 또한, 수술 후 접착 방지에 유용한, 물과 접촉시 겔을 형성하는 중합체가 필요하다.
본 발명은 다가 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 폴리에테르의 반응 생성물을 포함하는 생체흡수성 및 생체적합성 합성 중합체를 각각 포함하는 의료 장치 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
알키드 중합체는 다수의 공지되어 있는 방법으로 제조된다. 예를 들면, 알키드계 중합체는 반 베멜렌(Van Bemmelen)[참조: J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84]에 의해 석신산 무수물을 글리세롤과 축합시켜 제조되었다. "지방산" 방법[참조: Parkyn, et al., Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 and Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)]에서는 지방 산, 폴리올 및 무수물을 함께 혼합하고 반응시킨다. "지방산-모노글리세라이드" 방법은 지방산을 글리세롤로 에스테르화하고, 제1 반응이 완료되었을 때 산 무수물을 가하는 제1 단계를 포함한다. 이어서, 반응 혼합물을 가열하면 중합 반응이 일어난다. "오일-모노 글리세라이드" 방법에서는, 오일을 글리세롤과 반응시켜 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물을 형성한다. 이어서, 당해 혼합물을 산 무수물과 반응시켜 중합시킨다.
본 발명에 사용되는 생체흡수성 및 생체적합성 합성 중합체는 다가 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 폴리에테르의 반응 생성물이고, 폴리에테르 알키드로서 분류될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 중합체는 다가 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드(이는 하이드록시 그룹과 지방산 그룹을 포함한다) 및 폴리에테르의 중축합에 의해 제조된다. 예상되는 가수분해 부산물은 글리세롤, 수용성 폴리에테르, 디카복실산 및 지방 산이며, 이들 모두는 생체적합성이다. 중합체는 펜던트 지방산 에스테르 그룹을 갖는 지방족 폴리에테르/폴리에스테르 주쇄를 포함한다. 장쇄 포화 지방산에 의해, 신속하게 결정화되고 융점이 비교적 낮은, 즉 융점이 약 25 내지 70℃를 나타내는 중합체성 왁스인 중합체가 생성된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 왁스는 가온시킬 경우에는 가소성이고, 비교적 낮은 분자량으로 인해 용융시킬 경우에는 유동성인 융점이 낮은 고체 성분이다. 또한, 불포화 지방산 또는 단쇄 지방산을 사용하면 액체 중합체가 생성된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 액체 중합체는 실온에서 액체이고 용융 온도가 약 25℃ 미만, 바람직하게는 약 20℃ 미만인 중합체이다.
중합체성 왁스와 액체 중합체를 블렌딩시켜 주입 가능한 미세 분산액을 형성할 수 있다. 미세 분산액은 본 발명의 액체 중합체를 본 발명의 미분된 중합체성 왁스와 물리적으로 블렌딩시키거나, 액체 중합체를 윤활제로서 사용하여 목적하는 입자 크기 분포가 수득될 때까지 다량의 중합체성 왁스의 현탁액을 분쇄함으로써 형성할 수 있다.
일반적으로, 중합체성 왁스의 평균 입자 직경은 약 500μm 미만, 바람직하게는 50μm 미만이다. 일반적으로는, 미분된 중합체성 왁스와 액체 중합체를 혼합하여 이들 혼합물의 온도를 중합체성 왁스를 용융시키기에 충분한 온도로 상승시키는 것(용융 블렌딩)이 바람직하다. 용융 블렌딩이 바람직한데, 그 이유는 이것이 미세 분산액을 제조하는 데 관여되는 혼합 작업을 간소화시키기 때문이다. 중합체의 에스테르 교환 반응을 피하기 위해서는 용융 블렌딩하는 동안 과도한 가열을 피하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 중합체를 제조하는 데 사용될 수 있는 모노글리세라이드에는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤, 모노올레오일 글리세롤 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 모노글리세라이드에는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤 및 모노미리시토일 글리세롤이 포함된다.
사용될 수 있는 다가 산에는 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산 및 세박산과 같은 천연 다관능성 카복실산, 디글리콜산, 말산, 타르타르산 및 시트르산과 같은 하이드록시 산, 및 푸마르산 및 말레산과 같은 불포화 산이 포함된다. 다가 산 유도체에는 석신산 무수물, 디글리콜산 무수물, 글루타르산 무수물 및 말레산 무수물과 같은 무수물, 혼합된 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드가 포함된다. 앞서 열거한 다관능성 폴리카복실산이 바람직하다.
폴리에테르는 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적으로 사용되는 수용성의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 옥사이드일 수 있으며, 바람직하게는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 또는 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)이다. 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 또는 테트라메틸렌 옥사이드 단위를 다양한 조합으로 함유하는 폴리(알킬렌 옥사이드) 블럭도 본원 명세서내에서 가능한 구성성분일 수 있다.
폴리에테르는 직쇄 또는 측쇄 폴리(에틸렌 옥사이드) 또는 폴리프로필렌 옥사이드, 또는 통상적으로 플루로닉(Pluronic)으로 공지되어 있는 분자량 200 내지 20,000의 폴리(에틸렌 옥사이드)와 폴리프로필렌 옥사이드와의 공중합체인 것이 가장 바람직하다. 보다 바람직한 양태는, 분자량이 약 200 내지 약 20,000g/mol인 폴리(에틸렌 옥사이드)를 사용하는 경우에 수득된다.
본 발명에 사용되는 중합체 제조시, 특정 용도를 위해 중합체에 요구되는 특정한 화학적 특성과 기계적 특성을 고려해야 한다. 예를 들면, 화학적 조성을 바꾸면 흡수 시간을 포함한 물리적 특성 및 기계적 특성을 변경할 수 있다. 공중합체는, 목적하는 특성에 맞도록, 이산, 다른 모노알카노일 글리세라이드 및 다른 폴리에테르의 혼합물을 사용함으로써 제조할 수 있다. 유사하게, 특성을 다양한 용도에 맞추기 위해 둘 이상의 폴리에테르 알키드의 블렌드를 제조할 수 있다.
에스테르 결합 이외에 다른 결합을 함유하는 공중합체도 합성할 수 있다. 예를 들어, 몇가지 언급하자면, 에스테르-아미드, 에스테르-카보네이트, 에스테르-무수물 및 에스테르-우레탄을 사용할 수 있다.
다관능성 단량체를 사용하여 가교결합된 중합체성 망상 구조를 제조할 수 있다. 또한, 하나 이상의 이중결합을 함유하는 모노글리세라이드 또는 이산을 사용하여 이중결합을 도입함으로써 광가교결합을 가능케 할 수 있다. 중합체가 충분히 수용성이거나 팽윤 가능한 한, 이러한 방법을 사용하여 하이드로겔을 제조할 수 있다.
관능화된 중합체는 단량체를 적절하게 선택함으로써 제조할 수 있다. 펜던트 하이드록실을 갖는 중합체는 합성시 말산 또는 타르타르산과 같은 하이드록시산을 사용하여 합성할 수 있다. 또한, 펜던트 아민, 카복실 또는 기타의 관능 그룹을 갖는 중합체도 합성할 수 있다.
각종 생물학적 활성 성분(이하, 생물활성제라고 함)을 공지된 커플링 화학에 의해 상기 관능성 중합체에 공유결합시켜 생물활성제를 서방출시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 생물활성제는 포유 동물에 대한 치료효과를 갖는 성분 또는 물질, 예를 들면, 약제학적 화합물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 중합체는 목적하는 특성을 수득하기 위해 다양한 방법으로 말단 캡핑될 수 있다. 말단 캡핑 반응은 말단 및 팬던트 하이드록실 그룹 및 말단 카복실 그룹을 기타 유형의 화학적 잔기로 전환시킨다. 전형적인 말단 캡핑 반응은 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드, 알키닐 할라이드, 설포네이트, 아실 클로라이드, 무수물, 혼합 무수물, 알킬 이소시아네이트, 아릴 이소시아네이트, 알킬 이소티오시아네이트 및 아릴 이소티오시아네이트와 같은 통상적인 시약을 사용하는 알킬화 및 아실화 반응을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 말단 캡핑 반응은 본 발명의 중합체에 새로운 작용기를 부여할 수 있다. 예를 들면, 아크릴로일 또는 메타크릴로일 클로라이드를 사용하여 이들 중합체를 말단 캡핑하는 경우, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르 그룹이 각각 생성된 다음, 중합되어 가교결합된 망상구조물을 형성할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는, 일단 본원 명세서의 이점을 숙지한 이후, 특정 목적에 요구되는 액체 중합체의 특정 특성을 확인하고 이러한 특성을 제공하는 액체 중합체를 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
폴리에테르 알키드의 중합은 바람직하게는 승온에서 유기 금속 촉매의 존재하에 용융 중축합 조건하에 수행되는 것이 바람직하다. 유기 금속 촉매는 바람직하게는 주석계 촉매, 예를 들면, 제1주석 옥토에이트이다. 당해 촉매는 바람직하게는 몰비가 약 15,000/1 내지 약 80,000/1의 범위인 폴리올과 폴리카복실산의 혼합물에 존재할 것이다. 당해 반응은 바람직하게는 약 120℃ 이상의 온도에서 수행한다. 중합 온도가 높을 수록 공중합체의 분자량이 추가로 증가할 수 있으며, 이는 다수의 용도에 바람직할 것이다. 선택된 정확산 반응 조건은 목적하는 중합체의 특성, 반응 혼합물의 점도 및 중합체의 용융 온도를 포함하는 다수의 인자에 따라 좌우될 것이다. 온도, 시간 및 압력의 바람직한 반응 조건은 이들 인자 및 기타 인자를 평가함으로써 용이하게 측정될 수 있다.
일반적으로, 당해 반응 혼합물을 약 180℃에서 유지될 것이다. 중합 반응은 목적하는 분자량 및 전환율이 공중합체에 대해 달성될 때까지, 전형적으로 약 15분 내지 24시간 동안 약 180℃에서 유지될 수 있다. 반응 온도의 증가는 일반적으로 특정 분자량을 달성하는 데 필요한 반응 시간을 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 폴리에테르 알키드의 공중합체는 용융 중축합 조건하에 중합된 폴리에테르 알키드 예비중합체를 형성시킨 다음, 하나 이상의 락톤 단량체 또는 락톤 예비중합체를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 당해 혼합물을 예비중합체가 락톤 단량체와 공중합되기에 바람직한 온도 및 시간 조건하에 둔다.
예비중합체의 분자량 뿐만 아니라 이의 조성도, 당해 예비중합체가 공중합체에 부여하는 바람직한 특성에 따라 변할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는, 본원에 기술된 폴리에테르 알키드 예비중합체가 또한 하나 이상의 모노글리세라이드, 디옥시카복실산 또는 폴리에테르의 혼합물로부터 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 중합체, 공중합체 및 블렌드는 가교결합시키면 메카니즘 특성에 영향을 미칠 수 있다. 가교결합은 가교결합 증강제, 조사(예: γ-조사) 또는 이들을 합하여 첨가함으로써 달성될 수 있다. 특히, 가교결합은 본 발명의 물질이 수중에서 경험하는 팽윤량을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 폴리에테르 알키드의 유익한 특성 중의 하나는, 알키드 블록 중의에스테르 결합이 가수분해적으로 불안정하여, 중합체가 습윤 체조직에 노출되는 경우 작은 단편으로 용이하게 분해된다. 이와 관련하여, 공반응물이 다가 산과 폴리에테르 알키드의 형성을 위한 디올과의 반응 혼합물에 혼입될 수 있음이 고려되는 한편, 반응 혼합물이 후속적으로 제조된 중합체를 비흡수성이게 하는 어떠한 공반응물의 농도도 함유하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 반응 혼합물은, 생성된 중합체를 비흡수성이게 하는 경우, 이러한 공반응물로부터 실질적으로 유리된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 본 발명의 폴리에테르 알키드는 약물 전달 매질에서 약제학적 담체로서 사용될 수 있다. 고형 폴리에테르 알키드 왁스는 생물활성제를 제피하거나 캡슐화시키는데 사용할 수 있다. 또한, 유효량의 생물활성제는 중합체성 왁스의 주사가능한 미세 분산액 및 액상 중합체와 혼합할 수 있다. 이러한 미세 분산액은 단백질과 같은 불안정한 약물에 특히 적합하다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 미세 에멀젼 또는 미셀은 수성 매질에서 중합체성 왁스 또는 액체 중합체를 사용하여 형성될 수 있다. 이러한 미세 에멀젼또는 미셀은 생체이용율이 불량한 불용성 생물활성제를 운반하는데 적합하다.
본 발명의 중합체와 결합하여 사용될 수 있는 각종 생물활성제는 방대하다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물을 통해 투여될 수 있는 생물활성제는 항생제 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통제 배합물; 식욕억제제; 구충제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울제; 항이뇨제; 지사제; 항히스타민제; 소염제; 편두통 치료제; 진토제; 항종양제; 항파킨슨병약; 진양제; 정신병약; 해열제; 진경제; 항콜린제; 교감신경흥분제; 크산틴 유도체; 칼슘 채널 차단제와 β-차단제를 포함하는, 핀돌롤과 같은 심혈관제; 항부정맥제; 항고혈압제; 이뇨제; 일반적인 관상, 말초 및 대뇌를 포함하는 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 충혈제거제를 포함하는 기침 및 한랭제제; 에스트라디올과 같은 호르몬제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 기타 스테로이드제; 수면제; 면역억제제; 근이완제; 부교감신경억제제; 정신자극제; 진정제; 신경안정제; 천연 유도된 단백질 또는 유전공학적으로 가공된 단백질; 성장 인자, 다당류, 당단백질 또는 지단백질; 올리고뉴클레오타이드; 항체; 항원; 콜린성제; 화학요법제; 지혈제; 혈전 용해제; 방사능제 및 세포증식억제제를 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
라파마이신, 리스페리돈 및 에리트로포에틴은 본 발명의 약물 전달 매질에 사용될 수 있는 몇몇 생물활성제이다.
약물 전달 매질은 경구, 비경구, 폐, 구강, 비내, 안, 국소, 질 경로 또는 좌제와 같은 적합한 투여 제형으로 투여될 수 있다. 상기한 경로를 통해 투여용으로 채택된 생부식성 입자, 연고, 겔, 크림 및 유사한 연질 투여 제형이 또한 제형화될 수 있다. 기타 투여 방식(예: 경피적) 및 조성 제형(예: 보다 경질의 경피 제형)도 또한 본 발명의 범주내이다.
본 발명의 생부식성(bioerodible) 조성물의 비경구 투여는 피하 또는 근육내 주사로 수행될 수 있다. 생물활성제는 고체 중합체로 제조된 입자내에 캡슐화될 수 있다. 또는, 공중합체의 비경구 제형은 하나 이상의 약제를 액체 공중합체 또는 미세 분산액과 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 기타 적합한 비경구 첨가제는 공중합체 및 약제학적 활성제와 제형화될 수 있다. 그러나, 물이 사용되어야 하는 경우, 이는 투여 직전에 첨가되어야 한다. 생부식성 연고, 겔 또는 크림은 또한 그대로 또는 이하 기술되는 하나 이상의 적합한 보조 성분과 배합된 상태로 주입될 수 있다. 성장 인자, 성장 호르몬 등과 같은 단백질성 약물을 투여하는데는 비경구 전달이 바람직하다.
본 발명의 생부식성 연고, 겔 및 크림은 본원에 기술된 하나 이상의 공중합체 및 선택된 하나의 생물활성제를 포함하는 연고, 겔 또는 크림 기제를 포함한다. 생물활성제는, 액체, 미분된 고체 또는 기타 물리적 형태로 존재하든지간에 연고, 겔 또는 크림 기제에 분산된다. 통상적이지만 임의로, 당해 조성물은 하나 이상의 기타 성분, 예를 들어 착색제, 희석제, 방향제, 담체, 부형제, 안정화제 등의 무독성 보조 물질을 포함한다.
비경구용 연고, 겔, 크림 등에 도입되는 공중합체의 양 및 형태는 가변적이다. 보다 점성의 조성물의 경우, 고분자량 중합체가 사용된다. 점성이 덜한 조성물을 목적으로 하는 경우, 저분자량 중합체가 사용될 수 있다. 생성물은 소정의제형에 목적하는 방출 프로파일 또는 조도를 제공하는 액체 또는 저융점 공중합체의 블렌드를 함유할 수 있다.
몇몇 경우에, 다수의 약물의 국소 또는 경피 투여용으로 필수적이지는 않지만, 피부 침투 향상제가 약물과 함께 공투여되는 것이 바람직할 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 다수의 피부 침투 향상제가 사용될 수 있다. 적합한 향상제의 예에는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸설폭사이드, 에탄올, 유칼립톨, 레시틴 및 1-N-도데실사이클아자사이클로헵탄-2-온이 포함된다.
투여 형태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 상이한 방식으로, 즉 비경구적, 국소적 등으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 제형은 비경구적으로 투여될 수 있는 액체 투여 제형이다.
생물활성제의 양은 사용되는 특정 약물 및 처리될 의학적 상태에 따라 좌우된다. 통상적으로, 약물의 양은 매질의 약 0.001 내지 약 70중량%, 보다 통상적으로는 약 0.001 내지 약 50중량%, 가장 통상적으로는 약 0.001 내지 약 20중량%이다.
비경구 도입되는 폴리에테르 알키드의 양 및 형태는 목적하는 방출 프로파일 및 사용되는 약물의 양에 따라 가변적이다. 생성물은 소정의 제형에 목적하는 방출 프로파일 또는 조도를 제공하는 중합체의 블렌드를 함유할 수 있다.
체액과 접촉시 혈액 등을 포함하는 폴리에테르 알키드는 등장 살린 용액으로부터의 방출과 비교하여 지속적이거나 연장된 기간 동안 분산된 약제의 수반되는방출과 함께 주로 가수분해를 통해 점진적으로 분해된다. 이는 약제의 유효량, 예를 들면 약 1 내지 약 2,000시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 800시간에 걸쳐서 또는 예를 들면, 0.0001mg/kg/시간 내지 10mg/kg/시간의 연장된 방출을 야기할 수 있다. 당해 복용 형태는 경우에 따라, 치료할 대상, 증상의 증중도, 처방 의사의 판정 등에 따라서 달리 투여될 수 있다.
약제의 개개의 제형 및 폴리에테르 알키드는 시험관내 및 생체내 모델로 적당하게 시험하여 목적하는 약제의 방출 윤곽을 성취할 수 있다. 예를 들면, 약제는 폴리에테르 알키드로 제형화되어 동물에게 경구 투여될 수 있다. 이후 적당한 수단, 예를 들면, 특정 시간에 혈액 시료를 채취하고 약제의 농도에 대하여 시료를 분석함으로써 약제 방출 윤곽을 모니터링할 수 있다. 당해 방법 또는 유사한 방법에 따라서 당해 기술분야의 숙련가들은 각종 제형을 제형화할 수 있을 것이다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, 중합체와 이의 블렌드는 조직 공학 용도, 예를 들면 세포의 지지체 또는 세포의 운반 비히클로서 사용될 수 있다. 적당한 조직 골격 구조는, 예를 들면 미국 특허 제5,306,311호에 기술된 보철 관절 연골, 국제 공개공보 제WO 94/25079호에 기술된 다공성 생물분해성 골격 및 국제 공개공보 제WO 93/08850호에 기술된 혈관연장 임플란트와 같이 당해 기술분야에 공지되어 있다(이들은 모두 본원의 참조문헌으로 인용된다). 조직 골격의 세포의 씨딩 및/또는 배양방법은 또한 전문이 본원의 참조문헌으로 인용되는 유럽특허 제422 209 B1호, 국제 공개공보 제88/03785호, 국제 공개공보 제90/12604호 및 국제 공개공보 제95/33821호에 기재된 방법과 같이 당해 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명의 중합체는 다수의 방법으로 용융 처리되어 거대한 배열의 유용한 장비를 제조할 수 있다. 이들 중합체는 사출성형 또는 압축성형되어 이식가능한 의학 외과 장비, 특히 상처 봉합 장비를 제조할 수 있다. 바람직한 상처 봉합 장비로는 외과 클립, 스테이플 및 봉합사가 있다.
또한, 폴리에테르 알키드를 압출하여 필라멘트를 제조할 수 있다. 이런 식으로 제조된 필라멘트는 공지되어 있는 기술로 외과 니들에 부착, 포장 및 살균된 봉합사 또는 결찰물로 제조할 수 있다. 본 발명의 중합체는 모노필라멘트사 또는 멀티필라멘트사로서 방적하고, 스폰지 또는 거즈를 형성하기 위해 짜거나 엮고, 또는 구조물의 인장 강도가 높고 컴플라이언스 및/또는 신도가 목적하는 수준으로서 바람직한, 인간이나 동물의 체내의 보철 장비로서의 압축 성형된 기타 구조물과 함께 사용할 수 있다. 부직포를 또한 상기와 같이 제조하고 사용할 수 있다. 유용한 양태는 동맥, 정맥 또는 창자 복구, 신경 짜집기, 힘줄 짜집기용 분지관과 손상된 표면 마멸, 특히 큰 마멸을 감아올리거나 지지하기 위한 시트 또는 표면 및 기본 조직이 손상되거나 외과적으로 제거되는 영역을 포함하는 관을 포함한다.
추가로, 중합체를 성형시켜, 멸균되는 경우 부착 방지 차단체로서 유용한 필름을 형성시킬 수 있다. 본 발명의 중합체에 대한 또 다른 대체적인 가공 기술은 특히 약제 운반 매질을 목적으로 하는 적용분야에 사용되는 용매 캐스팅을 포함한다. 보다 상세하게는, 본 발명의 필라멘트, 필름 및 성형품의 외과 및 내과 용도로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 편직 제품, 직포 또는 부직포, 및 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 화상용 드레싱, 탈장 패치, 메쉬, 약용 드레싱, 안면대치품, 거즈, 직물, 시트, 간 지혈용 펠트 또는 스폰지, 거즈 붕대, 인공 그래프트 또는 대치품, 피부 표면용 붕대, 봉합 노트 클립, 정형외과용 핀, 클램프, 스크류, 플레이트, 클립, 예를 들면, 대정맥용, 스테이플, 후크, 버튼, 스냅, 골 대치품, 예를 들면, 하각골 보철, 자궁내 장치, 예를 들면, 살정자 장치, 배출 또는 시험용 튜브 또는 모세관, 외과용 기구, 혈관 이식물 또는 지지체, 예를 들면, 스텐트 또는 그래프트 또는 이의 조합체, 척추 원판, 신장 및 심장-폐 기기용 체외 튜빙, 인공 피부 및 조직 가공 기구에서의 세포 지지체를 포함하는 성형품이 포함된다.
또 다른 양태에서, 폴리에테르 알키드 중합체는 피복된 표면의 윤활성을 개선시키는 의료 장치의 표면을 피복하는 데 사용된다. 당해 중합체는 통상적인 기술을 사용하여 피막으로서 도포될 수 있다. 예를 들면, 중합체는 아세톤, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔 등의 휘발성 유기 용매의 희석 용액에 용해시킨 다음, 제품을 용액에 침지시켜 이의 표면을 피복할 수 있다. 일단 표면을 피복하면, 외과용 제품을 용액에서 꺼내고 용매와 어떠한 잔류 반응물이라도 제거될 때까지 승온에서 건조시킬 수 있다.
이로 한정하려는 것은 아니지만 내시경 기구를 포함한 다수의 외과용 제품에 본 발명의 중합체를 피복하여 제품의 표면 특성을 향상시킬 수 있다는 것이 예상되지만, 바람직한 외과용 제품은 외과용 봉합사 및 바늘이다. 가장 바람직한 외과용 제품은 봉합사, 가장 바람직하게는 바늘에 부착된 봉합사이다. 바람직하게는, 봉합사는 합성 흡수성 봉합사이다. 이러한 봉합사는 예를 들면, 글리콜리드, 락티드, 예를 들면, L-락티드 D-락티드, 메조-락티드 및 rac-락티드, ε-카프로락톤, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 트리메틸렌 카보네이트 등의 락톤 단량체의 단독중합체 및 공중합체로부터 유도된다. 바람직한 봉합사는 폴리글리콜리드 또는 폴리(글리콜리드-코-락티드)로 구성된 브레이딩된 멀티필라멘트 봉합사이다.
브레이딩된 봉합사의 표면에 도포되는 도료 중합체의 양은 경험적으로 용이하게 결정할 수 있으며 특정 공중합체와 선택된 봉합사에 좌우된다. 이상적으로는, 봉합사의 표면에 도포되는 도료 공중합체의 양은 피복된 봉합사를 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 30중량%, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 약 5중량%의 범위이다. 봉합사의 피막량이 30중량%를 초과하는 경우, 봉합사가 조직을 통과할 때 피막이 떨어져나갈 수 있다.
본 발명의 중합체로 피복된 봉합사는 보다 감촉이 매끄러워서 외과의가 봉합사를 외상 부위 아래에 노트를 미끄러지게 하는 것이 더 쉽기 때문에 바람직하다. 또한, 봉합사는 보다 유연해서 외과의가 사용 동안 다루기에 더 용이하다. 이들 이점은 본 발명의 중합체로 피복된 표면이 없는 봉합사와 비교하는 경우 나타난다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 당해 제품이 외과용 바늘인 경우, 제품 표면에 도포된 피복량은 바늘에 대한 두께가 바람직하게는 약 2 내지 약 20μ, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 8μ인 층을 생성하도록 하는 양이다. 바늘에 대한 피복량이 피복 층의 두께가 약 20μ을 초과하거나 약 2μ미만인 양으로 존재하는 경우, 자체로 조직을 통과하는 바늘의 목적하는 성능은 달성될 수 없을 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 폴리에테르 알키드로부터 유도되는 고형 왁스를 사용하여 미립자 캡슐화 생물활성제(들)를 보호할 수 있다. 이는 약물의 서방출을 위한 추가의 차단막을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 의료 장치는 중합체성 왁스 또는 액체 중합체 또는 미분산 및 무기 충전제를 포함하는 골 대체 재료를 포함한다. 무기 충전제는 α-트리칼슘 포스페이트, β-트리칼슘 포스페이트, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨, 하이드록시아파타이트 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 특정한 양태에 있어서, 무기 충전제는 다형(polymorph)의 인산칼슘을 포함한다. 바람직하게는, 무기 충전제는 하이드록시아파타이트이다. 골 대체 재료는 골 조직의 성장을 촉진시키기 위해 치료학적 유효량으로 생물활성제, 예를 들면, 성장 인자를 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 골 대체 재료는 탈회 골, 혈소판 풍부 혈장, 골수 흡인물 및 골 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물학적으로 유도된 물질을 포함할 수 있다. 중합체성 왁스 및 무기 충전제의 상대적인 양은 본 명세서의 이익을 가진 후에 통상의 실험으로 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 액체 폴리에테르 알키드는 자가 조립되어 수성 매질 속에서 미셀을 형성하는 소수성 약물 전달을 위한 생체적합성 중합체성 계면활성제의 요건을 충족시키는 중합체를 포함한다. 주쇄 속의 분자량 및 몰 비를 조정함으로써, 미세 에멀젼을 형성하는 중합체를 수득할 수 있다. 이러한 미세 에멀젼은 용해도와 생물이용성이 불량한 약물의 전달에 매우 유용할 수 있다. 가능한 적용범위에는 경구, 비경구 및 경피 약물 전달이 포함된다.
본 발명의 일부 액체 중합체는 물과 접촉하면 겔을 형성한다. 조성에 따라, 이러한 겔은 수술후 부착의 방지 등의 적용 또는 특정한 조직 조작 분야용의 생체내 세포의 전달에 적합할 수 있다.
주사가능한 미세 분산액은 다양한 연질 조직 수복 및 증가 과정에 사용될 수 있다. 예를 들면, 미세 분산액은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 흉터의 위장, 우울증의 보충, 불규칙성의 평활화, 얼굴 반위축에서의 비대칭 보정, 2차 인두굽이 증후군, 안면 지방이상증 및 연령 관련 주름의 위장을 포함한 안면 조직 수복 또는 증가 뿐만 아니라 안면 융기, 예를 들면, 입술, 이마 등의 증대에 사용될 수 있다. 또한, 주사가능한 미세 분산액은 스트레스 배뇨 자제의 치료와 같은 조임근 기능의 회복 또는 개선에 사용될 수 있다. 이들 주사가능한 미세 분산액의 다른 용도에는 또한 사람 체내에 일반 목적의 충전제로서 이들 미세 분산액을 요관하 주사하거나 적용하여 방광요관역류(아동에서 요관 입구의 불완전한 기능)을 치료하는 것이 포함된다.
주사가능한 생분해성 미세 분산액의 수술용 적용은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 안면 윤곽, 예를 들면 눈살 찌푸림 또는 미간 선, 좌창 흉터, 볼 함몰, 수직 또는 입주위 입술 라인, 마리오네트 라인 또는 구강 교련, 근심 또는 이마 선, 까마귀 발 또는 눈주위 선, 깊은 미소선 또는 코입술 주름, 미소선, 안면 흉터, 입술 등을 포함하고; 요도에 따라 요도의 점막밑으로 요도-방광 연결부 또는 주위에서 외부 괄약근으로 주입함을 포함하는 눈주위 주입; 뇨환류를 방지하기 위한 요도주입; 환류를 방지하기 위한 조직의 벌크화를 위한 위장관의 조직으로의 주입; 괄약근 접합의 외부 또는 내부적으로 보조용 및 확장관 접합; 유리체 유체의 교환 또는 망막 분리를 위한 안압의 유지를 위한 안내 주입; 환류 또는 감염 전달을 방지하기 위해 출구를 일시적으로 막기 위한 해부 관으로의 주입; 수술후 또는 쇄퇴 후두 복원; 및 향장학적 또는 치료학적 효과를 논의할 수 있는 임의의 연조직. 이러한 생성물을 사용하는 수술 전문의는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 성형 및 재건의사, 피부과의사, 안면성형외과 의사, 미용외과 의사, 이비인후과 의사, 비뇨기과 의사, 부인과 의사, 소화기과 의사, 안과 의사 및 여러 다른 이러한 생성물을 사용할 자질이 있는 의사를 포함한다.
추가로, 본 발명의 미세 분산액, 약제학적으로 활성 화합물 또는 보조제를 사용하여 환자에게 투여하거나 시술을 수행하기 위해 이를 주입할 수 있다. 본 발명의 신규한 미세 분산액과 동시투여될 수 있는 약제학적 활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마취제, 예를 들면 리도카인; 및 소염제. 예를 들면 코르티손을 포함한다.
미세 분산액은 주사기 및 바늘 또는 다양한 장치로 주입할 수 있다. 또한 미세 분산액은 미세 분산액을 포함하는 장치를 포함하는 키트의 형태로 시판되는 것을 계획할 수 있다. 당해 미세 분산액의 출구, 미세 분산액을 방출하기 위한 이젝터 및 동물로의 미세 분산액 주입용 출구에 장착된 중공 관 멤버를 갖는 장치가 있다.
본 발명의 미세 분산액의 주입 형태는 지속적으로 방출되는 비경구, 생물침식가능한 연고, 겔, 크림 및 유사한 연성 주입 형태이다.
하기한 예는 당해 목적을 설명하는 것이며, 청구한 본 발명의 범위를 제한하려고 하는 것은 아니다. 본 발명의 범위 및 정신 내에서 다수의 추가의 양태는 당해 기술분야의 숙련가들에 용이하게 명백하다.
실시예 1: 10% PEG 600을 사용한 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 22.50g(0.066mol) 및 폴리에틸렌 글리콜(Mw=600) 4.18g(0.007mol)을 건조된 100ml들이 일구 환저 플라스크에 가한다. 교반 막대기를 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 플라스크를 실온 오일 욕에 위치시키고, 질소 유동을 시작한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃에서, 석신산 무수물 6.98g(0.069mol)을 가하고, 온도를 180℃로 상승시킨다. 반응기의 상단에 열 테이프를 감는다. 반응을 24시간 동안 180℃에서 유지시킨다. 반응물을 오일 욕으로부터 제거하고, 냉각시킨다. 중합체가 결정화되면, 탈기시키고, 모든 유리 조각을 세정한다. 중합체는 담갈색 고체이다.
실시예 2: 10% PEG 1000을 사용한 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 22.49g(0.062mol) 및 폴리에틸렌 글리콜(Mw=1000) 7.01g(0.007mol)을 건조된 100ml들이 일구 환저 플라스크에 가한다. 교반 막대기를 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 플라스크를 실온 오일 욕에 위치시키고, 질소 유동을 시작한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃에서, 석신산 무수물 6.98g(0.069mol)을 가하고, 온도를 180℃로 상승시킨다. 반응기의 상단에 열 테이프를 감는다. 반응을 24시간 동안 180℃에서 유지시킨다. 반응물을 오일 욕으로부터 제거하고, 냉각시킨다. 중합체가 결정화되면, 탈기시키고, 모든 유리 조각을 세정한다. 중합체는 담갈색 고체이다.
실시예 3: 20% PEG 1000을 사용한 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 34.43g(0.096mol) 및 폴리에틸렌 글리콜(Mw=1000) 64.0g(0.064mol)을 건조된 100ml들이 일구 환저 플라스크에 가한다. 교반 막대기를 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 플라스크를 실온 오일 욕에 위치시키고, 질소 유동을 시작한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃에서, 석신산 무수물 16.0g(0.16mol)을 가하고, 온도를 180℃로 상승시킨다. 반응기의 상단에 열 테이프를 감는다. 반응을 24시간 동안 180℃에서 유지시킨다. 반응물을 오일 욕으로부터 제거하고, 냉각시킨다. 중합체가 결정화되면, 탈기시키고, 모든 유리 조각을 세정한다. 중합체는 담갈색 고체이다.
실시예 4: 20% PEG 2000을 사용한 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 34.43g(0.096mol) 및 폴리에틸렌 글리콜(Mw=2000) 128g(0.064mol)을 건조된 250ml들이 일구 환저 플라스크에 가한다. 교반 막대기를 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 플라스크를 실온 오일 욕에 위치시키고, 질소 유동을 시작한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃에서, 석신산 무수물 16.98g(0.16mol)을 가하고, 온도를 180℃로 상승시킨다. 반응기의 상단에 열 테이프를 감는다. 반응을 24시간 동안 180℃에서 유지시킨다. 반응물을 오일 욕으로부터 제거하고, 냉각시킨다. 중합체가 결정화되면, 탈기시키고, 모든 유리 조각을 세정한다. 중합체는 담갈색 고체이다.
실시예 5: 20% PEG 4600을 사용한 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 34.43g(0.096몰)과 폴리에틸렌 글리콜(Mw = 4600) 294.40g(0.064몰)을 건조된 500㎖ 용량의 일구 환저 플라스크에 담는다. 교반 막대기를 첨가하고, 질소 유입구 어댑터를 연결한다. 플라스크를 실온에서 오일 욕에 위치시키고, 질소를 주입한다. 온도를 140℃로 올린다. 140℃에 이르면, 무수 석신산 16.01g(0.16몰)을 첨가하고, 온도를 180℃로 올린다. 반응기 상부를 열 테이프로 밀봉한다. 180℃에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응기를 오일 욕으로부터 꺼내어 식힌다. 중합체가 결정화되면, 이를 탈유리화시키고, 모든 유리 성분을 제거한다. 중합체는 담갈색 고체이다.
실시예 6: 40% PEG 1000을 사용한 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 9.0g(0.025몰)과 폴리에틸렌 글리콜(Mw = 1000) 100g(0.1몰)을 건조된 100㎖ 용량의 일구 환저 플라스크에 담는다. 교반 막대기를 첨가하고, 질소 유입구 어댑터를 연결한다. 플라스크를 실온에서 오일 욕에 위치시키고, 질소를 주입한다. 온도를 140℃로 올린다. 140℃에 이르면, 무수 석신산 12.5g(0.125몰)을 첨가하고, 온도를 180℃로 올린다. 반응기 상부를 열 테이프로 밀봉한다. 180℃에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응기를 오일 욕으로부터 꺼내어 식힌다. 중합체가 결정화되면, 이를 탈유리화시키고, 모든 유리 성분을 제거한다. 중합체는 담갈색 고체이다.
실시예 7: 25% PEG 400을 사용한 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노올레오일-rac-글리세롤 62.4g(0.175몰)과 폴리에틸렌 글리콜(Mw = 400) 70g(0.175몰)을 건조된 250㎖ 용량의 일구 환저 플라스크에 담는다. 교반 막대기를 넣고, 질소 유입구 어댑터를 연결한다. 플라스크를 실온에서 오일 욕에 위치시키고, 질소를 주입한다. 온도를 140℃로 올린다. 140℃에 이르면, 무수 석신산 35g(0.35몰)을 첨가하고, 온도를 180℃로 올린다. 반응기 상부를 열 테이프로 밀봉한다. 180℃에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응기를 오일 욕으로부터 꺼내어 식힌다. 중합체는 담갈색 액체이다.
실시예 8: 45% PEG 400을 사용한 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노올레오일-rac-글리세롤 13.1g(0.037몰)과 폴리에틸렌 글리콜(Mw = 400) 132g(0.33몰)을 건조된 250㎖ 용량의 일구 환저 플라스크에 담는다. 교반 막대기를 첨가하고, 질소 유입구 어댑터를 연결한다. 플라스크를 실온에서 오일 욕에 위치시키고, 질소를 주입한다. 온도를 140℃로 올린다. 140℃에 이르면, 무수 석신산 36.7g(0.367몰)을 첨가하고, 온도를 180℃로 올린다. 반응기 상부를 열 테이프로 밀봉한다. 180℃에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응기를 오일 욕으로부터 꺼내어 식힌다. 중합체는 담갈색 액체이다.
실시예 9: 20% PEG 600을 사용한 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 224.62g(630.0밀리몰) 및 폴리에틸렌 글리콜(분자량 = 600) 28.05g(70.0밀리몰)을 건조된 500ml 들이 일구 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대기를 첨가하고 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 플라스크를 실온 오일 욕에 놓고 질소를 주입하기 시작한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃에서 일단 무수 석신산 70.05g(70.0밀리몰)을 첨가하고 온도를 200℃로 상승시킨다. 반응기 정상부를 가열 테이프로 밀봉한다. 반응물을 2시간 동안 200℃에서 유지한다. 반응물을 오일 욕에서 제거하고 냉각시킨다. 중합체는 담갈색 액체이다.
실시예 10: 20% PEG 1000을 사용한 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 34.2g(0.096몰) 및 폴리에틸렌 글리콜(분자량 = 1000) 64g(0.064밀리몰)을 건조된 250ml 들이 일구 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대기를 첨가하고 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 플라스크를 실온 오일 욕에 놓고 질소를 주입하기 시작한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃에서 일단 무수 석신산 16g(0.16몰)을 첨가하고 온도를 180℃로 상승시킨다. 반응기 정상부를 가열 테이프로 밀봉한다. 반응물을 24시간 동안 180℃에서 유지한다. 반응물을 오일 욕에서 제거하고 냉각시킨다. 중합체는 담갈색 액체이다.
실시예 11: 20% PEG 2000을 사용한 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 34.23g(0.096몰) 및 폴리에틸렌 글리콜(분자량 = 2000) 128g(0.064밀리몰)을 건조된 250ml 들이 일구 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대기를 첨가하고 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 플라스크를 실온 오일 욕에 놓고 질소를 주입하기 시작한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃에서 일단 무수 석신산 16.01g(0.16몰)을 첨가하고 온도를 180℃로 상승시킨다. 반응기 정상부를 가열 테이프로 밀봉한다. 반응물을 24시간 동안 180℃에서 유지한다.반응물을 오일 욕에서 제거하고 냉각시킨다. 중합체는 담갈색 액체이다.
실시예 12: 20% PEG 4600을 사용한 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 34.23g(0.096 몰) 및 폴리에틸렌 글리콜(분자량 = 4600) 294.4g(0.064밀리몰)을 건조된 500ml 들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대기를 첨가하고 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 플라스크를 실온 오일 욕에 놓고 질소를 주입하기 시작한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃에서 일단 무수 석신산 16.01g(0.16몰)을 첨가하고 온도를 180℃로 상승시킨다. 반응기 정상부를 가열 테이프로 밀봉한다. 반응물을 24시간 동안 180℃에서 유지한다. 반응물을 오일 욕에서 제거하고 냉각시킨다. 중합체는 담갈색 액체이다.
실시예 13: 25몰% PEG 400을 갖는 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트) 및 10몰% PEG 1000을 갖는 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)를 함유하는 미세 분산액의 제조
실시예 7에서 기술한 25몰% PEG 400을 갖는 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트) 7g, 실시예 2에서 기술한 10몰% PEG 1000을 갖는 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 3g 및 자기 교반 막대기를 유입구 어댑터가 장착된 건조된 50㎖들이 환저 플라스크로 옮긴다. 상기 플라스크를 미리 55℃로 설정한 오일 욕 내에 놓고, 고체 중합체가 용융될 때까지 질소 블랭킷하에 유지시킨다. 이어서 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시킨다. 블렌드를 스파튤라로 스크랩핑하고 질소하에 유리 용기내에 보관하여 플라스크로부터 분리시킨다.
실시예 14: 45몰% PEG 400을 갖는 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트) 및 10몰% PEG 1000을 갖는 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)를 함유하는 미세 분산액의 제조
실시예 8에서 기술한 45몰% PEG 400을 갖는 액체 폴리(모노올레오일 글리세롤-코-석시네이트) 7g, 실시예 2에서 기술한 10몰% PEG 1000을 갖는 고체 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 3g 및 자기 교반 막대기를 유입구 어댑터가 장착된 건조된 50㎖들이 환저 플라스크로 옮긴다. 상기 플라스크를 미리 55℃로 설정한 오일 욕 내에 놓고, 고체 중합체가 용융될 때까지 질소 블랭킷하에 유지시킨다. 이어서 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시킨다. 블렌드를 스파튤라로 스크랩핑하고 질소하에 유리 용기내에 보관하여 플라스크로부터 분리시킨다.
실시예 15: 시험관내에서 미세 분산액으로부터의 혈소판 유래된 성장 인자의 서방출
PDEG-BB 원액(8mg/㎖)을 0.5% 젤라틴 블룸을 함유하는 20mM 나트륨 아세테이트(pH 5.0) 중에 1mg/㎖로 희석시킨다. 작용 용액(0.5mg/㎖ PDGF-BB)을 제조하기 위해, PDGF-BB(1mg/㎖의 PDGF-BB 500㎕)를 0.5% 젤라틴 블룸을 함유하는 동일한 용적의 20mM 나트륨 아세테이트(pH 5.0)과 추가로 혼합한다. 실시예 13 및 14에서기술한 미세 분산액을 45℃에서 가열하여 용융시킨다. 액체 미세 분산액(800㎕)을 유리 바이알내로 이중으로 분산시킨다. PDGF-BB 작용 용액(160㎕)을 각 바이알에 첨가하고, 피펫 팁을 사용하여 둥글게 저으면서 미세 분산액과 즉시 혼합한다.
방출 동력학: 항온처리 배지(1% BSA를 함유하는 PBS, 2㎖)를 PDGF-BB 미세 분산액을 함유하는 각 바이알에 첨가한다. 항온처리 배지(500㎕)를 수거하고 에펜도르프 모델 5415 원심분리기(제조원: Brinkman Instruments Inc., Westbury, NY)에서 12,000×g의 설정값으로 5분 동안 매일 원심분리한다. 각 바이알을 신선한 항온처리 배지(500㎕)로 교체한다. 방출 동력학 연구 기간은 24시간의 간격으로 7일 동안이다.
7일 동안 방출된 PDGF-BB의 총량은 실시예 12 및 13에 기술한 미세 분산액의 경우 각각 25㎍(31%) 및 76㎍(95%)이다. 이러한 결과는 PEG 함량이 커질수록 보다 높은 양의 PDGF-BB가 방출됨을 나타낸다.
본 발명은 융점이 낮고 용융시 점도가 낮아서 의료 장치 및 조성물의 제조시 용매 비함유 가공 기술을 허용하고 신속하게 결정화되고 6개월 이내에 생분해될 수 있는, 약물 전달 및 의료 장치에 사용하기 위한 중합체를 제공한다.

Claims (44)

  1. 다가 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 폴리에테르의 반응 생성물을 포함하는 생체흡수성 및 생체적합성 합성 중합체(synthetic bioabsorbable, biocompatible polymer)를 포함하는 의료 장치.
  2. 제1항에 있어서, 다가 산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디클리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합된 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  3. 제1항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  4. 제3항에 있어서, 다가 산 유도체가 석신산 무수물인 의료 장치.
  5. 제3항에 있어서, 다가 산이 석신산인 의료 장치.
  6. 제1항에 있어서, 폴리에테르가 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 및 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  7. 제1항에 있어서, 중합체가 측쇄형인 의료 장치.
  8. 제1항에 있어서, 중합체가 공중합체를 포함하는 의료 장치.
  9. 제8항에 있어서, 공중합체가 모노글리세라이드 및 폴리에테르와 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 다가 산 또는 이의 유도체와의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  10. 제8항에 있어서, 공중합체가 다가 산 또는 이의 유도체, 폴리에테르 및, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  11. 제8항에 있어서, 공중합체가 모노글리세라이드, 다가 산 또는 이의 유도체 및, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 및 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 폴리에테르의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  12. 제1항에 있어서, 유효량의 생물활성제(bioactive agent)를 추가로 포함하는 의료 장치.
  13. 제1항에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 캡핑 잔기를 추가로 포함하는 의료 장치.
  14. 제1항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메조-락티드, rac-락티드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단량체로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  15. 제1항에 있어서, 당해 중합체로 이루어진 피막을 포함하는 의료 장치.
  16. 제15항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메조-락티드, rac-락티드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  17. 제1항에 있어서, 당해 중합체 및 무기 충전제를 포함하는 골(bone) 대체 물질을 포함하는 의료 장치.
  18. 제17항에 있어서, 무기 충전제가 알파-트리칼슘 포스페이트, 베타-트리칼슘 포스페이트, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨 및 하이드록시아파타이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  19. 제17항에 있어서, 무기 충전제가 다형(polymorph) 인산칼슘을 포함하는 의료 장치.
  20. 제17항에 있어서, 유효량의 생물활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
  21. 제1항에 있어서, 봉합사, 스텐트, 혈관 이식편, 스텐트-이식편 조합물, 메쉬, 조직 공학 뼈대(tissue engineering scaffold), 핀, 클립, 스테이플, 필름, 시트, 발포체, 앵커(anchor), 스크류 및 플레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는의료 장치.
  22. 유효량의 생물활성제와, 다가 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 폴리에테르의 반응 생성물을 포함하는 중합체를 포함하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 다가 산 또는 이의 유도체가 석신산, 무수 석신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 다가 산 유도체가 석신산 무수물인 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 다가 산이 석신산인 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 중합체성 왁스가 측쇄형인 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 중합체성 왁스가 공중합체를 포함하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 공중합체가 모노글리세라이드, 폴리에테르 및, 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 다가 산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 공중합체가 다가 산 또는 이의 유도체, 폴리에테르 및, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 모노 글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 공중합체가 모노글리세라이드, 다가 산 또는 이의 유도체 및, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 및 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 폴리에테르의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  32. 제22항에 있어서, 생물활성제가 항감염제, 진통제, 식욕억제제, 구충제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울제, 항이뇨제, 지사제, 항히스타민제, 소염제, 편두통 치료제, 진토제, 항종양제, 항파킨슨병약, 진양제, 정신병약, 해열제, 진경제, 항콜린제, 교감신경흥분제, 크산틴 유도체, 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제, 중추신경계 자극제, 충혈제거제, 호르몬제, 스테로이드제, 수면제, 면역억제제, 근이완제, 부교감신경억제제, 정신자극제, 진정제, 신경안정제, 천연 유도된 단백질 또는 유전공학적으로 가공된 단백질, 성장 인자, 다당류, 당단백질 또는 지단백질, 올리고뉴클레오타이드, 항체, 항원, 콜린성제, 화학요법제, 지혈제, 혈전 용해제, 방사능제 및 세포증식 억제제(cytostatics)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  33. 제22항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메조-락티드, rac-락티드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 중합체가 융점이 약 25 내지 약 70℃인 중합체성 왁스인 의료 장치.
  35. 제1항에 있어서, 중합체가 융점이 약 25℃ 미만인 액체 중합체인 의료 장치.
  36. 제22항에 있어서, 중합체가 융점이 약 25 내지 약 70℃인 중합체성 왁스인 조성물.
  37. 제22항에 있어서, 중합체가 융점이 약 25℃ 미만인 액체 중합체인 조성물.
  38. 다가 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 폴리에테르의 반응 생성물을 포함하는, 융점이 약 25 내지 약 70℃인 중합체성 왁스와 융점이 약 25℃ 미만인 액체 중합체와의 블렌드를 포함하는 미세 분산액.
  39. 제38항에 있어서, 다가 산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합된 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 미세 분산액.
  40. 제38항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 미세 분산액.
  41. 제40항에 있어서, 다가 산 유도체가 석신산 무수물인 미세 분산액.
  42. 제40항에 있어서, 다가 산이 석신산인 미세 분산액.
  43. 제38항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 및 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 미세 분산액.
  44. 제38항에 있어서, 유효량의 생물활성제를 추가로 포함하는 미세 분산액.
KR1020030036491A 2002-06-05 2003-06-05 의료용 양친성 중합체 KR101061376B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/162,933 US7368125B2 (en) 2002-06-05 2002-06-05 Amphiphilic polymers for medical applications
US10/162,933 2002-06-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030094126A true KR20030094126A (ko) 2003-12-11
KR101061376B1 KR101061376B1 (ko) 2011-09-02

Family

ID=29549322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020030036491A KR101061376B1 (ko) 2002-06-05 2003-06-05 의료용 양친성 중합체

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7368125B2 (ko)
EP (1) EP1369136B1 (ko)
KR (1) KR101061376B1 (ko)
CN (1) CN100396338C (ko)
AU (1) AU2003204556B2 (ko)
CA (2) CA2748429A1 (ko)
DE (1) DE60307175T2 (ko)
ES (1) ES2269921T3 (ko)
TW (1) TWI312691B (ko)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030040790A1 (en) 1998-04-15 2003-02-27 Furst Joseph G. Stent coating
US20020099438A1 (en) 1998-04-15 2002-07-25 Furst Joseph G. Irradiated stent coating
US8070796B2 (en) 1998-07-27 2011-12-06 Icon Interventional Systems, Inc. Thrombosis inhibiting graft
US7967855B2 (en) 1998-07-27 2011-06-28 Icon Interventional Systems, Inc. Coated medical device
US7030127B2 (en) * 2001-06-29 2006-04-18 Ethicon, Inc. Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes
US6967234B2 (en) 2002-12-18 2005-11-22 Ethicon, Inc. Alkyd-lactone copolymers for medical applications
US8740973B2 (en) 2001-10-26 2014-06-03 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
US7326426B2 (en) 2002-03-29 2008-02-05 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers
US7368125B2 (en) 2002-06-05 2008-05-06 Ethicon, Inc. Amphiphilic polymers for medical applications
US7026374B2 (en) 2002-06-25 2006-04-11 Aruna Nathan Injectable microdispersions for medical applications
US8016881B2 (en) * 2002-07-31 2011-09-13 Icon Interventional Systems, Inc. Sutures and surgical staples for anastamoses, wound closures, and surgical closures
US6872799B2 (en) 2002-12-18 2005-03-29 Ethicon, Inc. Functionalized polymers for medical applications
US6866860B2 (en) 2002-12-19 2005-03-15 Ethicon, Inc. Cationic alkyd polyesters for medical applications
US7780678B2 (en) 2003-08-13 2010-08-24 Bausch & Lomb Incorporated Thermal treatment to improve intraocular lens inserter lubricity
WO2005033198A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Coloplast A/S A composition useful as an adhesive and use of such a composition
US7473678B2 (en) * 2004-10-14 2009-01-06 Biomimetic Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof
US9107899B2 (en) 2005-03-03 2015-08-18 Icon Medical Corporation Metal alloys for medical devices
US8323333B2 (en) 2005-03-03 2012-12-04 Icon Medical Corp. Fragile structure protective coating
WO2006110197A2 (en) 2005-03-03 2006-10-19 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
US7540995B2 (en) 2005-03-03 2009-06-02 Icon Medical Corp. Process for forming an improved metal alloy stent
GB0504547D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Delsol Products Ltd Personal lubricant
US7252834B2 (en) * 2005-04-25 2007-08-07 Clemson University Research Foundation (Curf) Elastin stabilization of connective tissue
AU2006202762A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-18 Lifescan, Inc. Use of biocompatible amphiphilic polymers as an anti-inflammatory agent
FR2891149B1 (fr) * 2005-09-26 2007-11-30 Biodex Sarl Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes.
CA2630077C (en) 2005-11-17 2014-07-15 Biomimetic Therapeutics, Inc. Maxillofacial bone augmentation using rhpdgf-bb and a biocompatible matrix
WO2007092622A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Biomimetic Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating bone
ES2664229T3 (es) 2006-06-30 2018-04-18 Biomimetic Therapeutics, Llc Composiciones y métodos de biomatriz-PDGF para el tratamiento de lesiones del manguito rotador
US9161967B2 (en) 2006-06-30 2015-10-20 Biomimetic Therapeutics, Llc Compositions and methods for treating the vertebral column
EP2086598B1 (en) 2006-11-03 2015-05-27 BioMimetic Therapeutics, LLC Compositions and methods for arthrodetic procedures
US8529951B1 (en) 2007-02-21 2013-09-10 Anand Ramamurthi Elastogenic cues and methods for using same
FR2914191A1 (fr) * 2007-03-29 2008-10-03 Proteins & Peptides Man Composition angiogenique.
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
US8608049B2 (en) 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
US20090155337A1 (en) * 2007-11-12 2009-06-18 Endologix, Inc. Method and agent for in-situ stabilization of vascular tissue
ES2422259T3 (es) 2008-02-07 2013-09-10 Biomimetic Therapeutics Inc Composiciones para la osteogénesis por distracción
JP2011513220A (ja) * 2008-02-21 2011-04-28 ヴァトリックス・メディカル・インコーポレーテッド デリバリービヒクルと組み合わせた結合組織安定剤の適用による動脈瘤の処置
US20100016833A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Ogle Matthew F Devices for the Treatment of Vascular Aneurysm
NZ591338A (en) 2008-09-09 2013-02-22 Biomimetic Therapeutics Inc Platelet-derived growth factor compositions and methods for the treatment of tendon and ligament injuries
US20100119605A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-13 Isenburg Jason C Compositions for tissue stabilization
US20110218517A1 (en) * 2009-10-09 2011-09-08 Ogle Matthew F In vivo chemical stabilization of vulnerable plaque
US8444624B2 (en) 2009-10-19 2013-05-21 Vatrix Medical, Inc. Vascular medical devices with sealing elements and procedures for the treatment of isolated vessel sections
WO2011103598A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Biomimetic Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor compositions and methods for the treatment of tendinopathies
US8398916B2 (en) 2010-03-04 2013-03-19 Icon Medical Corp. Method for forming a tubular medical device
US8911468B2 (en) 2011-01-31 2014-12-16 Vatrix Medical, Inc. Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection
JP2014516695A (ja) 2011-05-18 2014-07-17 バトリックス・メディカル・インコーポレイテッド 血管安定化用被覆バルーン
CN103519851A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 詹子昇 埋线消脂线的制作方法
US9283241B2 (en) 2012-07-10 2016-03-15 Clemson University Treatment to render implants resistant to diabetes
US20150174254A1 (en) * 2013-12-23 2015-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Topical gel compositions including polycaprolactone polymer and methods for enhancing the topical application of a benefit agent
WO2015199816A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Icon Medical Corp. Improved metal alloys for medical devices
WO2017151548A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Mirus Llc Stent device for spinal fusion
CN111278476B (zh) 2017-09-22 2023-01-17 贝克顿·迪金森公司 用作导管封管液的4％柠檬酸三钠溶液
EP3894518A1 (en) * 2018-12-11 2021-10-20 Nouryon Chemicals International B.V. Polyester demulsifier
US20220410037A1 (en) * 2021-06-09 2022-12-29 Nouryon Chemicals International B.V. Polyester demulsifier
EP4173626A1 (en) 2021-10-29 2023-05-03 Charité - Universitätsmedizin Berlin Pentagalloyl glucose (pgg) for use in treatment of pulmonary hypertension
EP4218772A1 (en) 2022-01-26 2023-08-02 Charité - Universitätsmedizin Berlin Lithium salt for use in treatment of pulmonary hypertension

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB630924A (en) 1946-05-04 1949-10-24 Bakelite Corp Alkyd resins
NL84866C (ko) * 1952-09-10
US2895930A (en) * 1955-06-28 1959-07-21 Bradley & Vrooman Company Water emulsion of polymerizable epoxide group containing oil modified alkyd and formaldehyde condensation resins
US3278464A (en) 1961-12-08 1966-10-11 Hooker Chemical Corp Phosphonated polymers
DE1694845A1 (de) 1967-02-25 1971-08-05 Ruetgerswerke Ag Polyester-Formmassen
US3806479A (en) * 1972-06-14 1974-04-23 Sherwin Williams Co Ester-containing liquid polyols
US3997512A (en) 1973-11-21 1976-12-14 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same
US3978203A (en) 1974-07-12 1976-08-31 Dynatech Corporation Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices
US4076798A (en) 1975-05-29 1978-02-28 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition
US4122129A (en) 1976-06-01 1978-10-24 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4048256A (en) 1976-06-01 1977-09-13 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4118470A (en) 1976-06-01 1978-10-03 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4095600A (en) 1976-06-01 1978-06-20 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4163073A (en) 1977-07-05 1979-07-31 Union Carbide Corporation Process for treating inorganic siliceous surfaces
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
DE3041073C2 (de) * 1980-10-31 1986-01-02 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Wollwachssubstitute
US4419139A (en) 1982-03-24 1983-12-06 University Of Southern Mississippi Process for preparing coating binders from vegetable oil material
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
US4713436A (en) * 1986-04-04 1987-12-15 A. E. Staley Manufacturing Company Glycoside-containing polyester preparation process
US5306311A (en) 1987-07-20 1994-04-26 Regen Corporation Prosthetic articular cartilage
WO1989008694A1 (en) 1988-03-14 1989-09-21 Novo-Nordisk A/S Granulate detergent enzyme product, method for production thereof, use thereof, and detergent containing such product
DE3825211A1 (de) * 1988-07-25 1990-02-01 Henkel Kgaa Verbesserte koerperresorbierbare knochenwachse (iii)
DE69017820T2 (de) 1989-04-25 1995-10-05 Childrens Medical Center Implantaten für grosse mengen von zellen auf polymerische matrizen.
US5137743A (en) 1990-09-07 1992-08-11 Opta Food Ingredients, Inc. Foods having an oil phase thickened with an oil soluble polyester
DK13491D0 (da) 1991-01-25 1991-01-25 Novo Nordisk As Anvendelse af et enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling af et forderstof i tabletform
SE9100610D0 (sv) 1991-03-04 1991-03-04 Procordia Ortech Ab Bioresorbable material for medical use
DE4216535A1 (de) * 1991-08-21 1993-02-25 Bayer Ag Formkoerper zur bekaempfung von schaedlingen
US5879920A (en) 1991-10-07 1999-03-09 Genencor International, Inc. Coated enzyme-containing granule
JPH05194189A (ja) * 1991-10-23 1993-08-03 Boehringer Ingelheim Kg 乳酸に基づくオリゴマー及び／又はポリマーの半固形混合物、それらの製造方法並びに吸収性埋め込み物としてのそれらの使用
EP0610423B1 (en) 1991-10-30 1997-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Prevascularized polymeric implants for organ transplantation
US5219980A (en) 1992-04-16 1993-06-15 Sri International Polymers biodegradable or bioerodiable into amino acids
CZ278863B6 (en) 1992-09-07 1994-07-13 Galena Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides
DE4243904A1 (de) 1992-12-23 1994-06-30 Roth Technik Gmbh Katalysator
WO1994025079A1 (en) 1993-04-23 1994-11-10 Massachusetts Institute Of Technology Porous biodegradable polymeric materials for cell transplantation
US5442033A (en) 1993-07-20 1995-08-15 Ethicon, Inc. Liquid copolymers of epsilon-caprolactone and lactide
US5411554A (en) 1993-07-20 1995-05-02 Ethicon, Inc. Liquid polymer filled envelopes for use as surgical implants
JP3220331B2 (ja) 1993-07-20 2001-10-22 エチコン・インコーポレーテツド 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類
US5359026A (en) 1993-07-30 1994-10-25 Cargill, Incorporated Poly(lactide) copolymer and process for manufacture thereof
TW282403B (ko) 1993-08-26 1996-08-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US6149953A (en) 1993-11-08 2000-11-21 Delta Food Group, Inc. Seeded microcapsules
AU1702395A (en) 1994-02-17 1995-09-04 Pankaj Modi Drugs, vaccines and hormones in polylactide coated microspheres
US5599852A (en) 1994-10-18 1997-02-04 Ethicon, Inc. Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation
AU706434B2 (en) 1994-10-18 1999-06-17 Ethicon Inc. Injectable liquid copolymers for soft tissue repair and augmentation
US6335383B1 (en) 1994-10-18 2002-01-01 Ethicon, Inc. Microdispersions for coating surgical devices
US5700583A (en) 1995-03-06 1997-12-23 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters containing amines or amido groups
US5859150A (en) 1995-03-06 1999-01-12 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters
US5607687A (en) 1995-03-06 1997-03-04 Ethicon, Inc. Polymer blends containing absorbable polyoxaesters
US6100346A (en) 1995-03-06 2000-08-08 Ethicon, Inc. Copolymers of polyoxaamides
US5464929A (en) 1995-03-06 1995-11-07 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5618552A (en) 1995-03-06 1997-04-08 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5962023A (en) 1995-03-06 1999-10-05 Ethicon, Inc. Hydrogels containing absorbable polyoxaamides
US5698213A (en) 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US6147168A (en) 1995-03-06 2000-11-14 Ethicon, Inc. Copolymers of absorbable polyoxaesters
US5618850A (en) * 1995-03-09 1997-04-08 Focal, Inc. Hydroxy-acid cosmetics
KR100201352B1 (ko) 1995-03-16 1999-06-15 성재갑 단일주사 백신 제형
US5641502A (en) 1995-06-07 1997-06-24 United States Surgical Corporation Biodegradable moldable surgical material
US5747637A (en) 1995-09-07 1998-05-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bioabsorbable polymer and process for preparing the same
GB9602638D0 (en) * 1995-09-07 1996-04-10 Croda Int Plc Triglyceride drying oil derivatives
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
CA2256900A1 (en) 1996-05-29 1997-12-04 Xiao-Ying Meng Cationic polymer/lipid nucleic acid delivery vehicles
US6121398A (en) 1997-10-27 2000-09-19 University Of Delaware High modulus polymers and composites from plant oils
JP4570776B2 (ja) 1997-12-12 2010-10-27 サミアン・コーポレーション 遺伝子輸送のための生物分解性の混合重合体ミセル
US6074660A (en) 1998-04-20 2000-06-13 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/ or amido groups
US6268329B1 (en) 1998-06-30 2001-07-31 Nouozymes A/S Enzyme containing granule
MXPA01000271A (es) 1998-07-13 2002-10-17 Expression Genetics Inc Analogo de poliester de poli-lisina como un portador para el suministro de genes, soluble, biodegradable.
US6114458A (en) 1998-09-23 2000-09-05 International Business Machines Corporation Highly branched radial block copolymers
ATE262359T1 (de) 1998-12-17 2004-04-15 Cambridge Scient Inc Sequenzierte inkorporation von kortikalknochentransplantaten
ES2632564T3 (es) 1999-02-01 2017-09-14 Eidgenössische Technische Hochschule Zürich Bio-materiales formados por reacción de adición nucleófila a grupos insaturados conjugados
IL131074A0 (en) 1999-07-23 2001-03-19 Polygene Ltd A biodegradable polycation composition for delivery of an anionic macromolecule
SE520688C2 (sv) 2000-04-11 2003-08-12 Bone Support Ab Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
FR2810236B1 (fr) 2000-06-15 2002-07-26 Oreal Composition cosmetique filmogene
US7034037B2 (en) * 2001-06-29 2006-04-25 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin
US7030127B2 (en) * 2001-06-29 2006-04-18 Ethicon, Inc. Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes
US7326426B2 (en) 2002-03-29 2008-02-05 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers
US7005136B2 (en) * 2002-03-29 2006-02-28 Ethicon, Inc. Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers
US7368125B2 (en) 2002-06-05 2008-05-06 Ethicon, Inc. Amphiphilic polymers for medical applications
US7026374B2 (en) * 2002-06-25 2006-04-11 Aruna Nathan Injectable microdispersions for medical applications
US7101566B2 (en) 2002-06-28 2006-09-05 Ethicon, Inc. Polymer coated microparticles for sustained release
US6866860B2 (en) * 2002-12-19 2005-03-15 Ethicon, Inc. Cationic alkyd polyesters for medical applications

Also Published As

Publication number Publication date
DE60307175D1 (de) 2006-09-14
DE60307175T2 (de) 2007-07-12
US7368125B2 (en) 2008-05-06
CA2431241C (en) 2011-11-01
TW200404584A (en) 2004-04-01
CA2748429A1 (en) 2003-12-05
US20030228364A1 (en) 2003-12-11
ES2269921T3 (es) 2007-04-01
AU2003204556A1 (en) 2004-01-08
EP1369136A1 (en) 2003-12-10
CN1470292A (zh) 2004-01-28
AU2003204556B2 (en) 2007-02-01
EP1369136B1 (en) 2006-08-02
CA2431241A1 (en) 2003-12-05
KR101061376B1 (ko) 2011-09-02
CN100396338C (zh) 2008-06-25
TWI312691B (en) 2009-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101061376B1 (ko) 의료용 양친성 중합체
KR101080623B1 (ko) 의료용 알키드-락톤 공중합체
KR101061383B1 (ko) 주사가능한 의료용 미세 분산액
KR101019374B1 (ko) 의료용 양이온성 알키드 폴리에스테르
US8623413B2 (en) Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers
TWI334874B (en) Funtionalized polymers for medical applications
KR20030003095A (ko) 생흡수성 중합체성 왁스를 사용한 조성물 및 의료 장치
KR20040054536A (ko) 생체 흡수성 중합체성 왁스를 이용하는 조성물 및 의료 장치
KR20030078779A (ko) 생체 흡수성 액상 중합체를 이용하는 골 대체물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee