ES2269921T3 - Polimeros anfifilos para aplicaciones medicas. - Google Patents
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Abstract
Una microdispersión que comprende: una mezcal de una cera polimérica y un polímero líquido, en el que dicha cera polimérica y dicho polímero líquido comprenden el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un monoglicérido, y un poliéter, en la que dicha cera polimérica tiene un punto de fusión de entre 25ºC y 70ºC, y en la que dicho polímero líquido tiene un punto de fusión por debajo de 25ºC.
Description
Polímeros anfífilos para aplicaciones
médicas.
La presente invención se refiere a
microdispersiones bioabsorbibles y biocompatibles para uso en
aplicaciones farmacéuticas y médicas.
Los polímeros tanto naturales como sintéticos,
que incluyen homopolímeros y copolímeros, que son tanto
biocompatibles como absorbibles in vivo se conocen para uso
en la fabricación de dispositivos médicos que se implantan en tejido
del cuerpo y se absorben con el tiempo. Los ejemplos de tales
dispositivos médicos incluyen dispositivos de anclaje por sutura.,
suturas, grapas, bordados quirúrgicos, clips, placas, tornillos,
dispositivos de distribución de fármacos, películas y espumas de
prevención de adhesión, y adhesivos de tejidos.
Los polímeros naturales pueden incluir cuerda de
tripa, derivados de celulosa y colágeno. Los polímeros naturales
típicamente se absorben mediante un proceso de degradación
enzimática en el cuerpo.
Los polímeros sintéticos pueden incluir
poliésteres alifáticos, polianhídridos y poli (ortoésteres). Los
polímeros absorbibles sintéticos típicamente se degradan mediante un
mecanismo hidrolítico. Tales polímeros absorbibles sintéticos
incluyen homopolímeros, tales como poli (glicolida), poli (lactida),
poli (e-caprolactona), poli (carbonato de
trimetileno) y poli (p-dioxano), y copolímeros,
tales como poli
(lactida-co-glicolida), poli
(e-caprolactona-co-glicolida),
poli (glicolida-co-carbonato de
trimetileno), poli (diglicolato de alquileno), y polioxoésteres).
Los polímeros pueden ser copolímeros estadísticamente aleatorios,
copolímeros segmentados, copolímeros de bloque o copolímeros de
injerto.
Los poliésteres de tipo alquido preparados
mediante la policondensación de un poliol poliácido y ácido graso se
usan en la industria de revestimiento en una diversidad de
productos, incluyendo resinas químicas, esmaltes, barnices y
pinturas. Los poliésteres también se usan en la industria de
alimentación para preparar aceites texturizados y emulsiones para
uso como sustitutos de grasas.
Los revestimientos solubles en agua y diluibles
en agua que se obtienen haciendo reaccionar un poliglicol con una
resina alquila se han descrito en la industria de la pintura.
Existe una gran necesidad para polímeros para
uso en la distribución de fármacos y dispositivos médicos, cuando
los polímeros tienen tanto bajas temperaturas de fusión y bajas
viscosidades tras fusión, permitiendo de esta manera técnicas de
procesamiento sin disolvente, y biodegradables en 6 meses. Existe
también una necesidad de polímeros que son anfifílicos y
autoensamblabes en medios acuosos para formar micelas que son útiles
para la distribución de fármacos hidrófobos y para polímeros que
pueden formar microdispersiones inyectables para la distribución de
fármacos hidrófilos tales como proteínas. Además existe una
necesidad de polímeros que formarían ges en contacto con agua que
son útiles para la prevención de adhesión después de cirugía.
La presente invención se refiere a una
microdispersión como se define en la reivindicación 1.
Los polímeros de alquido se han preparado
mediante varios procedimientos conocidos. Por ejemplo, los polímeros
de tipo alquido se prepararon por Van Bemmelen (J. Praht.
Chem., 69 (1856) 84) condensando el anhídrido succínico con
glicerol. En el procedimiento de "Ádido fraso" (véase Parkyn, y
col., Polyesters (1967), Iliffe Books, Londres, Vol. 2 y
Patton, En Alkid Resins Technologyk,
Wiley-Interscience Nueva York (1962)), un ácido
graso, un poliol y un anhídrido se mezclan juntos y de dejan
reaccionar. El procedimiento "ácido
graso-monoglicérido" incluye una primera etapa
de esterificar el ácido graso con glicerol y, cuando se completa la
primera reacción, añadir un anhídrido de ácido. La mezcla de
reacción se calienta después y tiene lugar la reacción de
polimerización. En el procedimiento "Monoglicérido de aceites",
se hace reaccionar un aceite con glicerol para formar una mezcla de
mono-, si-, y triglicéridos. Después esta mezcla se polimeriza
haciendo reaccionar con un anhídrido de ácido.
Los polímeros sintéticos, bioabsorbibles,
biocompatibles utilizados en la presente invención son el producto
de reacción de un ácido polibásico o derivados del mismo, un
monoglicérido, y un poliéter y se puede clasificar como poliéter
alquidos. Preferiblemente, los polímeros de la presente invención se
preparan mediante la policondensación de un ácido polibásico o o un
derivado del mismo, un monoglicérido, en el que el monoglicérido
comprende grupos hidroxi reactivos y grupos de ácidos grasos, y un
poliéter. Los subproductos de hidrólisis esperados son glicerol, un
poliéter soluble en agua, ácido(s) dicarboxílico(s), y
ácido(s) graso(s), todos los cuales son
biocompatibles. Los polímeros comprenden una estructura central de
poliéter/poliéster alifáticos con grupos éster de ácidos grasos
pendientes. Los ácidos grasos saturados de cadena larga dan como
resultado polímeros que son ceras poliméricas que cristalizan
rápidamente y muestran puntos de fusión relativamente bajos, por
ejemplo, entre 25ºC y 70ºC. Como se usa en esta memoria descriptiva,
una cera es un sólido, sustancia de bajo punto de fusión que es
plástica cuando se calienta y, debido a su peso relativamente bajo,
es fluida cuando se funde. Como alternativa, el uso de ácidos grasos
insaturados o ácidos grasos de cadena corta da como resultado
polímeros líquidos. Como se usa en esta memoria descriptiva, un
polímero líquido es un polímero que es líquido a temperatura
ambiente, con una temperatura de fusión de menos de 25ºC,
preferiblemente menos de 20ºC.
Las ceras poliméricas y polímeros líquidos se
pueden mezclar para formar microdispersiones inyectables. Las
microdispersiones se pueden formar mezclando físicamente polímeros
líquidos de la presente invención con ceras poliméricas molidas
finamente de la presente invención, o moliendo una suspensión de
piezas grandes de la cera polimérica usando el polímero líquido como
lubricante, hasta que se obtenga la distribución de tamaño de
partículas.
En general, la cera polimérica tendrá un
diámetro de partícula medio de menos de 500 micrómetros y
preferiblemente menos de 50 micrómetros. Se prefiere actualmente
mezclar la cera polimérica molida de manera fina y el polímero
líquido y elevar la temperatura de la mezcla hasta una temperatura
suficiente para mezclar la cera polimérica (punto de fusión). El
punto de fusión se prefiere debido a que simplifica la operación de
mezcla implicada en la producción de microdispersión. Es deseable
evitar un excesivo calentamiento para evitar la transesterificación
de los polímeros.
Los monoglicéridos que se pueden usar para
preparar los polímeros utilizados en la presente invención incluyen,
sin limitación, monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol,
monomiristol glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol,
monolauroil glicerol, monolinoleil glicerol, monooleoil glicerol, y
las combinaciones de los mismos. Los monoglicéridos preferidos
incluyen monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol y
monomiristoil glicerol.
Los ácidos polibásicos que se pueden usar
incluyen ácidos carboxílicos, tales como ácidos succínico,
glutámico, adípico, pimélico, subérico, y sebácico; hidroxiácidos,
tales como ácidos diglicólico, málico, tartárico y cítrico; y ácidos
insaturados, tales como ácidos fumárico y maleico. Los derivados de
ácidos polibásicos incluyen anhídridos, tales como anhídrido
succínico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutámico y anhídrido
maleico, anhídridos mixtos, ésteres, ésteres activados y haluros de
ácidos. Se prefieren los ácidos carboxílicos multifuncionales
enumerados anteriormente.
Los polímeros se pueden usar comúnmente óxido de
alquileno lineal o ramificado soluble en agua conocido en la técnica
es preferiblemente un poli (óxido de etileno), poli (óxido de
propileno) o poli (óxido de tetra metileno). Los bloques de poli
(óxido de alquileno) que contienen unidades de óxido de etileno,
óxido de propileno u óxido de tetrametileno en diversas
combinaciones son también posibles constituyentes dentro del
contexto de la presente invención.
El poliéter es lo más preferiblemente un poli
(óxido de etileno) lineal o ramificado u óxido de polipropileno o un
copolímero de poli (óxido de etileno) y óxido de polipropileno,
conocidos comúnmente como Pluronics, de peso molecular que varía
entre 200 y 20.000. Las realizaciones más preferidas se obtiene
cuando se usa los bloques de poli (óxido de etileno) con un peso
molecular de 200 a 20.000 g/mol.
En la preparación de los polímeros utilizados en
la presente invención, el compuesto químico particular y propiedades
mecánicas requeridas del polímero para un uso particular se debe
considerar. Por ejemplo, el cambio de la composición química puede
variar las propiedades físicas y mecánicas, incluyendo los tiempos
de absorción. Los copolímeros se pueden preparar usando mezclas de
diácidos, monoalcanoil diglicéridos diferentes y poliéteres
diferentes para cumplir un conjunto deseados de propiedades. De
manera similar, las mezclas de dos o más poliéter alquidos se pueden
preparar para propiedades de confección para aplicaciones
diferentes.
Los copolímeros que contienen otros enlaces
además de un enlace éster también se pueden sintetizar. Por ejemplo,
se pueden usar éster-amidas,
éster-carbonatos, éster anhídridos y éster uretanos,
por nombrar unos pocos.
Los monómeros multifuncionales se pueden usar
para producir redes poliméricas reticuladas. Como alternativa, se
pueden introducir dobles enlaces usando monoglicéridos o diácidos
que contienen al menos un doble enlace que permita la
fotorreticulación. Se pueden preparar hidrogeles usando este
planteamiento con tal que el polímero sea lo suficientemente soluble
o hinchable en agua.
Los polímeros funcionarizados se pueden preparar
mediante una elección apropiada de monómeros. Los polímeros que
tienen hidroxilos pendientes se pueden sintetizar usando un hidroxi
ácido tal como ácido málico o tartárico en la síntesis. Los
polímeros con aminas, carboxilos u otros grupos funcionales
pendientes también se pueden sintetizar.
Una diversidad de sustancias activas biológicas,
de aquí en adelante denominadas agentes bioactivos, se pueden unir
covalentemente a estos polímeros funcionales mediante química de
acoplamiento conocida proporcionando la liberación sostenida del
agente bioactivo. Como se usa en esta memoria descriptiva, agente
bioactivo significa incluir aquellas sustancias de materiales que
tienen un efecto terapéutico sobre mamíferos, por ejemplo,
compuestos farmacéuticos.
En otra realización, los polímeros usados en la
presente invención pueden estar con capucha en el extremo de una
diversidad de maneras para obtener las propiedades deseadas. Las
reacciones de capucha en el extremo típicas convierten los grupos
hidroxilo pendientes y terminales y carboxilo terminales en otros
tipos de restos químicos. La reacciones de capucha en el extremo
incluyen pero no se limitan a reacciones de alquilación y acilación
que usan reactivos comunes tales como haluros y sulfonatos de de
alquilo, alquenilo, o alquinilo, cloruros de ácido, anhídridos,
anhídridos mixtos, isocianatos de alquilo y arilo e isocianatos de
alquilo y arilo. Las reacciones de capucha en el extremo pueden
impartir nueva funcionalidad al polímero de esta invención. Por
ejemplo, cuando se usa cloruro de acriloílo o metacriloílo para la
caperuza en el extremo estos polímeros, se pueden polimerizar
posteriormente grupos éster acrilato o metacrilato, respectivamente,
para formar una red reticulada. Los expertos en la técnica, una vez
que tienen el beneficio de la descripción en esta memoria
descriptiva, serán capaces de determinar las propiedades
particulares de los polímeros líquidos requeridos para propósitos
particulares y preparar fácilmente polímeros líquidos que
proporcionan tales propiedades.
La polimerización de los poliéter alquidos se
realiza preferiblemente en condiciones de policondensación por
fusión en presencia de un catalizador organometálico a temperaturas
elevadas. El catalizador organometálico es preferiblemente un
catalizador a base de estaño, por ejemplo, octoato de estaño. El
catalizador preferiblemente estará presente en la mezcla a una
relación molar de poliol y ácido policarboxílico para catalizar en
el intervalo de entre 15.000/l y 80.000/l. La reacción
preferiblemente se realiza a una temperatura no menos de 120ºC. Las
temperaturas más altas de polimerización pueden conducir a
incrementos adicionales en el peso molecular del copolímero, que
puede ser deseable para numerosas aplicaciones. Las condiciones de
reacción exactas elegidas dependerán de numerosos factores,
incluyendo las propiedades del polímero deseado, la viscosidad de la
mezcla de reacción, y la temperatura de fusión del polímero. Las
condiciones de temperatura, tiempo y presión de reacción preferidas
se pueden determinar fácilmente determinando éstos y otros
factores.
En general, la mezcla de reacción se mantendrá a
aproximadamente 150ºC. La reacción de polimerización se puede dejar
que proceda a esta temperatura hasta que el peso molecular y
conversión en porcentaje deseados se logra para el copolímero, que
típicamente llevará entre 15 minutos y 24 horas. El incremento de la
temperatura de reacción generalmente disminuye el tiempo de reacción
necesario para lograr un peso molecular particular.
En otra realización, los copolímeros de poliéter
alquidos se pueden preparar formando un prepolímero de poliéter
alquido polimerizado en condiciones de policondensación de fusión,
después añadiendo al menos un monómero de lactona o prepolímero de
lactona. Después la mezcla se sometería a las condiciones deseadas
de temperatura y tiempo para copolimerizar el prepolímero con
monómeros de lactona.
El peso molecular del prepolímero, así como su
composición, se puede variar dependiendo de la característica
deseada que tiene el prepolímero para impartir al copolímero. Los
expertos en la técnica reconocerán que los prepolímeros de poliéter
alquido descritos en esta memoria descriptiva también se pueden
preparar a partir de mezclas de más de un monoglicérido, ácido
dicarboxílico, o poliéter.
Los polímeros, copolímeros y las mezclas usados
en la presente invención se pueden reticular para afectar a las
propiedades mecánicas. la erticualción se puede realizar mediante la
adición de potenciadotes de reticulación, por ejemplo, irradiación
gamma, o una combinación de ambas. En particular, se puede usar
reticulación para controlar la cantidad de hinchamiento que los
materiales de esta invención experimentan en agua.
Una de las propiedades beneficiosas de los
poliéter alquidos usados en esta invención es que los enlaces éster
en el bloque alquido son hidrolíticamente inestables y, por lo
tanto, es polímero es bioabsorbible debido a que se rompe fácilmente
en pequeños segmentos cuando se expone al tejido corporal húmedo. A
este respecto, aunque se contempla que se pueden incorporar
co-reactivos en la mezcla de reacción del ácido
polibásico y el diol para la formación de los poliéter alquidos, es
preferible que la mezcla de reacción no contenga una concentración
de ningún co-reactivo que haría el polímero
preparado posteriormente no absorbible. Preferiblemente, la mezcla
de reacción está sustancialmente libre de cualesquiera tales
co-reactivos si el polímero resultante se hace no
absorbible.
Una cantidad eficaz de un agente bioactivo se
puede mezclar con microdispersiones inyectables de cera polimérica y
polímero líquido. Tal microdispersión sería particularmente adecuada
para fármacos inyectables tales como proteínas.
La variedad de agentes bioactivos que se pueden
usar junto con los polímeros de la invención es extensa. En general,
los agentes bioactivos que se pueden administrar mediante
composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin
limitación, antiinfecciosos, tales como antibióticos y agentes
antivirales; analgésicos y combinaciones de analgésicos; anoréxicos;
anhihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos;
anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiuréticos,
antidiarreicos, antihistaminas, agentes antiinflamatorios;
preparaciones antimigraña, antináuseas, antineoplásicos, fármacos
antiparquinson, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos;
antiespasmódicos, anticolinérgicos; simpatomiméticos, derivados de
xantina, preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de
los canales de calcio y beta bloqueadores tales como pindonol y
antihistamínicos; diuréticos, vasodilatadores, que incluyen
coronarios, periféricos y cerebrales, estimulantes del sistema
nervioso central, preparaciones para la tos y resfriado, incluyendo
descongestivos, hormonas, tales como estradiol y otros esteroides,
incluyendo corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores,
relajantes musculares, para simpatolíticos, psicoestimulantes;
sedantes; tranquilizantes; proteínas derivadas naturalmente y
modificadas por ingeniería genética, factores de crecimiento,
polisacáridos, glicoproteínas o lipoproteínas; oligonucleótidos;
anticuerpos; antígenos; colinérgicos; quimioterapéuticso,
hemostáticos; agentes disolventes de coágulos; agentes radiactivos;
y cistostáticos.
Rapamicina, risperidona, y eritropoyetina son
varios agentes bioactivos que se pueden usar en matrices de
distribución de fármacos de la presente invención.
La matriz de distribución de fármacos se puede
administrar en cualquier forma de dosificación adecuada tales como
las vías oral, parenteral, pulmonar, bucal, nasal, ocular, tópica,
vaginal, o como un supositorio. Las partículas bioerosionables,
pomadas, ges, cremas, y formas de dosificación blandas similares
adaptadas para la administración mediante las vías anteriores
también se pueden formular. Otros modos de administración, por
ejemplo, formas transdérmicas, y de composición, por ejemplo, formas
transdérmicas más rígidas, están dentro del alcance de la invención
también.
La administración parenteral de una composición
bioerosionable de la invención se puede efectuar mediante inyección
o bien subcutánea o intramuscular. El agente bioactivo se puede
encapsular en partículas hechas del polímero sólido. Como
alternativa, se pueden formular formulaciones parenterales del
copolímero mezclando uno o más compuestos farmacéuticos con un
copolímero o microdispersión líquido. Otros aditivos parenterales
adecuados se pueden formular con el copolímero y compuesto activo
farmacéutico. Sin embargo, si se usa agua se debe añadir
inmediatamente antes de la administración. También se puede inyectar
pomada, gel o crema bioerosionable como es o en combinación con uno
o más componentes auxiliares adecuados como se describe más
adelante. La distribución parenteral se prefiere para la
administración de fármacos proteináceos tales como factores de
crecimiento, hormona de crecimiento, o similares.
Las pomadas, ges y cremas bioerosionables de la
invención incluirán una base de pomada, gel o crema que comprende
uno o más de los copolímeros descritos en esta memoria descriptiva y
un agente bioactivo seleccionado. El agente bioactivo, cuando está
presente como un líquido, un sólido finamente dividido, o cualquier
otra forma física, se dispersa en la base de pomada, de gel o de
crema. Típicamente, pero opcionalmente, las composiciones incluyen
uno o más componentes diferentes, por ejemplo, sustancias auxiliares
no tóxicas tales como colorantes, diluyentes, odorantes, vehículos,
excipientes, estabilizadores o similares.
La cantidad y tipo de copolímeros incorporados
en la pomada, gel, crema, etc, por vía parenteral, es variable. Para
una composición más viscosa, se usa un polímero de peso molecular
más alto. Si se desea una composición menos viscosa, se puede
emplear un polímero de peso molecular menor. El polímero puede
contener mezclas del líquido o copolímeros de bajo punto de fusión
para proporcionar el perfil de liberación o consistencia deseados
para una formulación dada.
Aunque no esencial para la administración tópica
o transdérmica de muchos fármacos, en algunos casos, se puede
preferir que se coadministre un potenciador de permeación de piel
con el fármaco. Se puede usar cualquier número de los muchos
potenciadores de permeación de de piel conocidos en la técnica. Los
ejemplos de potenciadotes adecuados incluyen dimetilsulfóxido
(DMSO), dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida
(DMA), deslimetilsulfóxido, etanol, eucaliptol, lecitina, y las
1-N-dodecilciclazacicloheptan-2-onas.
Dependiendo de la forma de dosificación, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden
administrar de formas diferentes, es decir, por vía parenteral,
tópica, o similares. Las formas de dosificación preferidas son
formas de dosificación líquidas que se pueden administrar por vía
parenteral.
La cantidad de agente bioactivo dependerá del
fármaco particular empleado y afección médica que se trata.
Típicamente, la cantidad de fármaco representa 0,001% a 70%, más
típicamente 0,001 a 50%, más típicamente 0,001% a 20% en peso de la
matriz.
La cantidad y tipo de poliéter alquido
incorporado por vía parenteral variará dependiendo del perfil de
liberación deseado y la cantidad de fármaco empleado. El producto
puede contener mezclas de polímeros para proporcionar el perfil de
liberación o consistencia deseados para una formulación dada.
El poliéter alquido, tras contacto con los
fluidos corporales, incluyendo sangre o similares, supone la
degradación gradual, principalmente mediante hidrólisis, con
liberación simultánea del fármaco disperso durante un período
sostenido o extendido, cuando se compara con la liberación a partir
de una solución salina isotónica. Esto puede dar como resultado la
distribución prolongada de cantidades eficaces de fármaco, por
ejemplo, por encima de 1 a 2.000 horas, preferiblemente 2 a 800
horas, o, por ejemplo, 0,0001 mg/kg/hora a 10 mg/kg/hora. Esta forma
de dosificación se puede administrar cuando sea necesario,
dependiendo del sujeto que se está tratando, la gravedad de la
aflicción, el juicio del médico que prescribe, y similares.
Las formulaciones individuales de fármacos y
poliéter alquido se pueden ensayar en modelos apropiados in
vitro o in vivo para lograr los perfiles de liberación de
fármaco deseados. Por ejemplo, se puede formular un fármaco con un
poliéter alquido y administrarse por vía oral a un animal. El perfil
de liberación del fármaco se puede después controlar mediante medios
apropiados, tales como tomando muestras de sangre en momentos
específicos y ensayando las muestras para concentración de fármacos.
Después de éste o procedimientos similares, los expertos en la
técnica serán capaces de formular una diversidad de
formulaciones.
En una realización adicional de la presente
invención, los polímeros y mezclas de los mismos se pueden usar en
aplicaciones de ingeniería de tejidos, por ejemplo, como soportes
para las células o vehículo de distribución para las células. Se
conocen en la técnica estructuras apropiadas, tal como el cartílago
articular protésico descrito en la patente de Estados Unidos Nº
5.306.311, la estructura biodegradable porosa descrita en el
documento WO 94/25079, y los implantes prevascularizados descritos
en el documento WO 93/08850. Los proecdimeintos de siembra y/o
cultivo de células en estructuras de tejido también se conocen en la
técnica tales como los descritos en los documentos EP 422 209 B1, WO
88/03785, WO 90/12604 y WO 95/33821.
Los polímeros de esta invención pueden ser
procesados por fusión mediante numerosos procedimientos para
preparar una extensa disposición de de dispositivos útiles. Estos
polímeros se pueden moldear por inyección o compresión para hacer
dispositivos médicos y quirúrgicos implantables, especialmente
dispositivos de cierre de heridas. Los dispositivos de cierre de
heridas preferidas son clips, grapas y suturas quirúrgicos.
Como alternativa, los poliéter alquidos se
pueden extrudir para preparar filamentos. Los filamentos así
producidos se pueden fabricar en suturas o ligaduras, unidos a
agujas quirúrgicas, envasados y esterilizados mediante técnicas
conocidas. Los polímeros de la presente invención pueden ser hilados
como hilo monofilamento o multifilamento y trenzado o tejido para
formar esponjas o gasa, o usarse junto con otras estructuras
compresivas moldeadas como dispositivos protésicos dentro del cuerpo
de un ser humano o animal en el que es deseable que la estructura
tenga resistencia a la tracción y niveles deseables de conformidad
y/o ductilidad. También se pueden preparar hojas no tejidas y usarse
como se ha descrito anteriormente. Las realizaciones útiles incluyen
tubos, que tubos ramificados, para arteria, reparación de vena o
intestinal, solapamiento de nervios, solapamiento de tendones, hojas
para tapar y sostener abrasiones de superficie dañadas,
particularmente abrasiones mayores, o áreas en las que la piel y
tejidos subyacentes están dañadas o retiradas quirúrgicamente.
De manera adicional, los polímeros se pueden
moldear para formar películas que, cuando se esterilizan, son útiles
como barreras de prevención de adhesión. Otra técnica de
procesamiento alternativa para los polímeros de esta invención
incluye reparto de disolvente, particularmente para aquellas
aplicaciones en las que se desea una matriz de distribución. En más
detalle, los usos quirúrgicos y médicos de los filamentos,
películas, y artículos moldeados de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, productos entrelazados, tejidos o no tejidos,
y productos moldeados que incluyen, pero no se limitan a vendajes de
quemaduras, parches de hernias, mallas, vendajes medicados,
sustitutos faciales, gasa, tejido, hoja, fieltro o esponja para
hemostasis de hígado, vendas de gasas, injerto de arteria o
sustitutos, vendas para superficies de la piel, clip de lazo de
sutura, alfileres ortopédicos, abrazaderas, tornillo, placas, clips,
por ejemplo vena cava, grapas, ganchos, botones, broches, sustitutos
de hueso, por ejemplo, prótesis de mandíbula, dispositivos
intrauterinos, por ejemplo, como dispositivos espermicidas, tubos o
capilares de drenaje o ensayo, instrumentos quirúrgicos, implantes o
soportes vasculares, por ejemplo, dilatadores vasculares permanentes
o injertos, o las combinaciones de los mismos, discos de vértebras,
tubo extracorpóreo para máquinas de riñó, y
corazón-pulmón, piel artificial, y soportes para
células en aplicaciones de ingeniería de tejidos.
En otra realización, el polímero de poliéter
alquido se usa para revestir una superficie de un dispositivo médico
para potenciar la lubricidad de de la superficie revestida. El
polímero se puede aplicar como un revestimiento que usa técnicas
convencionales. Por ejemplo el polímero se puede solubilizar en una
solución diluida de un disolvente orgánico volátil, tal como
acetona, metanol, acetato de etilo o tolueno, y después el artículo
se puede sumergir en al solución para revestir su superficie. Una
vez que la superficie está revestida, el artículo quirúrgico se
puede retirar de la solución en la que se puede secar a una
temperatura elevada hasta que el disolvente y cualesquiera reactivos
residuales se eliminan.
Aunque se contempla que numerosos artículos
quirúrgicos, incluyendo pero sin limitación a instrumentos
endoscópicos, se pueden revestir con los polímeros de esta invención
para mejorar las propiedades de superficie del artículo, los
artículos quirúrgicos preferidos son suturas y agujas médicas. El
artículo quirúrgico más preferido es una sutura, lo más
preferiblemente unida a una aguja. Preferiblemente, la sutura es una
sutura absorbible sintética. Las suturas se derivan, por ejemplo, de
homopolímeros y copolímeros de monómeros de lactona tal como
glicolida, lactida, incluyendo L-lactida,
D-lactida, mesolactida y
rac-lactida,
\varepsilon-caprolactona,
p-dioxanona, 1,4-dioxanona,
1,4-dioxepan-2-ona,
1,5-dioxepan-2-ona y
carbonato de trimetileno. La sutura preefrida es una sutura
multifilamentosa trenzada compuesta de poliglicolida o poli
(glicolida-co-lactida).
La cantidad de polímero de revestimiento a
aplicar sobre al superficie de una sutura trenzada se puede
determinar fácilmente empíricamente y dependerá del copolímero y
sutura particular elegidos. De manera ideal, la cantidad de
copolímero de revestimiento aplicada a la superficie de la sutura
puede variar entre 0,5 y 30 por ciento del peso de la sutura
revestida, más preferiblemente entre 1,0 y 20 por ciento en peso, lo
más preferiblemente entre 1 y 5 por ciento en peso. Si la cantidad
de revestimiento sobre la sutura era mayor que 30 por ciento en
peso, entonces puede incrementar el riesgo de que el revestimiento
se separe en escamas cuando la sutura se pasa a través del
tejido.
Las suturas revestidas con los polímeros de esta
invención son deseables debido a que tienen una sensación más,
haciendo más fácil para el cirujano que deslice un lazo debajo de la
sutura al sitio de del trauma quirúrgico. Además, la sutura es más
flexible y, por lo tanto, es más fácil para el cirujano manipularlo
durante el uso. Estas ventajas se muestran en comparación con las
suturas que no tienen sus superficies revestidas con el polímero de
esta invención.
En otra realización de la presente invención,
cuando el artículo es una aguja quirúrgica, la cantidad de
revestimiento aplicada a la superficie del artículo es una cantidad
que crea una capa con un espesor que varía preferiblemente entre 2 y
20 micrometros en la aguja, más preferiblemente 4 a 8 micrones. Si
la cantidad de revestimiento en la aguja es tal que el espesor de la
capa de revestimiento era mayor que 20 micrometros, o si el espesor
era menor que 2 micrones, entonces el comportamiento deseado de la
aguja como se pasa a través del tejido puede no lograrse.
En otra realización de la presente invención,
las ceras sólidas derivadas del poliéter alquido se pueden usar para
revestir micropartículas que encapsulan un(os)
agente(s) bioactivo(s). Esto ayudará a proporcionar
una barrera adicional para la liberación sostenida del fármaco.
En todavía otra realización, el dispositivo
médico comprende un material de reemplazo de hueso que comprende una
microdispersión y carga inorgánica. La carga inorgánica se puede
seleccionar entre fosfato alfa-tricálcico, fosfato
beta-tricálcico, carbonato cálcico, carbonato de
bario, sulfato de calcio, sulfato de bario, hidroxiapatita, y las
mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones la carga inorgánica
comprende un polimorfo de fosfato de calcio. Preferiblemente, la
carga inorgánica es hidroxiapatita. Los materiales de reemplazo de
hueso pueden además comprender un agente bioactivo en una cantidad
terapéuticamente eficaz, tal como un factor de crecimiento, para
facilitar el crecimiento de tejido óseo. Además el material de
reemplazo de hueso puede comprender una sustancia biológicamente
derivada seleccionado entre el grupo constituido por hueso
desmineralizado, plasma rico en plaquetas, aspirado de médula ósea y
fragmentos de hueso. Las cantidades relativas de cera polimérica y
carga inorgánica se puede determinar fácilmente por los expertos en
la técnica mediante experimentación rutinaria que tiene el beneficio
de esta descripción.
Algunos polímeros líquidos de la presente
invención forman geles en contacto con agua. Dependiendo de la
composición, tales ges serían adecuados para aplicaciones tales como
prevención de adhesión postquirúrgica o para la distribución de
células in vivo para ciertas aplicaciones de ingeniería de
tejidos.
Las microdispersiones inyectables se pueden usar
para una diversidad de reparación de tejido blando y procedimientos
de aumento. Por ejemplo, las microdispersiones se pueden usar en la
reparación o aumento de tejido facial, que incluye, pero no se
limita a señales de camuflaje, depresiones de llenado, alisamiento
de irregularidad, corrección de asimetría en hemiatrofia facial,
síndrome del segundo arco branquial, lipodisotropia facial y
camuflaje de las arrugas relacionadas con la edad así como el
aumento de eminencias faciales, por ejemplo labios, ceja, etc.
Adicionalmente, estas microdispersiones inyectables se pueden usar
para restaurar o mejorar la función de los esfínteres, tales como
para tratar incontinencia urinaria por estrés. Otros usos de estas
microdiseprsiones inyectables también pueden incluir el tratamiento
de reflujo vesicouretral (función incompleta de la entrada del
uréter en niños) mediante la inyección suburetérica y las
aplicaciones de estas microdispersiones como cargas de propósito
general en el cuerpo humano.
Las aplicaciones quirúrgicas para una
microdispersión inyectable, biodegradable, incluyen, pero no se
limitan a, contorno facial, por ejemplo, línea del ceño y glabelar,
señales de acné, depresiones del carrillo, líneas de los labios
verticales o periorales, líneas de marionetas o comisuras orales,
líneas de preocupación o de la frente, líneas de patas de gallo o
periorbitales, líneas de sonrisa profunda o pliegues nasoorbitales,
líneas de sonrisa, señales faciales, labios y similares; inyección
periuretral, incluyendo inyección en la submucosa de la uretra junto
con la uretra, a o alrededor de la unión
uretra-vejiga al esfínter externo, inyección
uretral para la prevención de reflujo urinario; inyección en los
tejidos del tracto gastrointestinal para la voluminosidad de tejido
para prevenir reflujo; para ayudar en la coadaptación del músculo
del esfínter, interna o externa, y para la coadaptación de un lumen
agrandado; inyección intraocular para el reemplazo de fluido vítreo
o mantenimiento de presión intraocular para el desprendimiento de
retina; inyección en conductos anatómicos para tapar temporalmente
la salida para prevenir reflujo o propagación de infección;
rehabilitación de laringe después de cirugía o atrofia; y cualquier
otro tejido blando que se puede aumentar para efecto cosmético o
terapéutico. Los especialistas quirúrgicos que se usarían tal
producto incluyen, pero no se limitan a, cirujanos plásticos y de
reconstrucción; dermatólogos; cirujanos plásticos faciales,
cirujanos cosméticos, otorrinolaringólogos; urólogos; ginecólogos;
gastroenterólogos; oftalmólogos; y cualquier otro médico cualificado
para utilizar tal producto.
Adicionalmente, para facilitar la administración
y tratamiento de pacientes con la microdispersión de la invención,
se pueden administrar los compuestos o adyuvantes farmacéuticamente
activos a ellos. Los agentes farmacéuticamente activos que se pueden
coadministrar con la microdispersión de la invención incluyen pero
no se limitan a anestésicos, por ejemplo, lidocaína, y
antiinflamatorios, por ejemplo, cortisona.
La microdispersión se puede administrar con una
jeringa y aguja o una diversidad de dispositivos. También se
contempla que la microdispersión se debería vender en forma de un
kit que comprende un dispositivo que contienen la microdispersión.
Teniendo el dispositivo una salida para dicha microdispersión, un
eyector para expulsar la microdispersión y un miembro tubular hueco
ajustado a la salida para administrar la microdispersión en un
animal.
Las formas de dosificación para las
microdispersiones de la invención son parenterales de liberación
sostenida, pomadas bioerosionables, ges, cremas, y formas de
dosificación blandas similares.
Los ejemplos expuestos a continuación son para
propósitos de ilustración solamente y no se pretende que limiten el
alcance de la invención reivindicada de ninguna manera. Numerosas
realizaciones adicionales dentro del alcance de la invención serán
fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
Se añadieron 22,50 g (0,066 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 4,18 g
(0,007 moles) de polietilenglicol (Pm = 600) a un matraz seco, de
100 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 6,98 g (0,069 moles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. Una vez que el polímero
cristalizó, se sometió a un proceso de separación de vidrio y se
limpió de todos los trozos de vidrio. El polímero era un sólido de
color marrón claro.
Se añadieron 22,49 g (0,062 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 7,01 g
(0,007 moles) de polietilenglicol (Pm = 1000) a un matraz seco, de
100 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 6,98 g (0,069 moles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. Una vez que el polímero
cristalizó, se sometió a un proceso de separación de vidrio y se
limpió de todos los trozos de vidrio. El polímero era un sólido de
color marrón claro.
Se añadieron 34,43 g (0,096 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 64,0 g
(0,064 moles) de polietilenglicol (Pm = 1000) a un matraz seco, de
100 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 16,0 g (0,16 moles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. Una vez que el polímero
cristalizó, se sometió a un proceso de separación de vidrio y se
limpió de todos los trozos de vidrio. El polímero era un sólido de
color marrón claro.
Se añadieron 34,43 g (0,096 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 128 g
(0,064 moles) de polietilenglicol (Pm = 2000) a un matraz seco, de
250 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 16,98 g (0,16 moles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. Una vez que el polímero
cristalizó, se sometió a un proceso de separación de vidrio y se
limpió de todos los trozos de vidrio. El polímero era un sólido de
color marrón claro.
Se añadieron 34,43 g (0,096 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 294,40
g (0,064 moles) de polietilenglicol (Pm = 4600) a un matraz seco, de
500 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 16,01 g (0,16 moles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. Una vez que el polímero
cristalizó, se sometió a un proceso de separación de vidrio y se
limpió de todos los trozos de vidrio. El polímero era un sólido de
color marrón claro.
Se añadieron 9,0 g (0,025 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 100 g
(0,1 moles) de polietilenglicol (Pm = 1000) a un matraz seco, de 100
ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 12,5 g (0,125 moles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. Una vez que el polímero
cristalizó, se sometió a un proceso de separación de vidrio y se
limpió de todos los trozos de vidrio. El polímero era un sólido de
color marrón claro.
Se añadieron 62,4 g (0,175 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 70 g
(0,175 moles) de polietilenglicol (Pm = 400) a un matraz seco, de
250 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 35 g (0,35 moles) de anhídrido
succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La parte de
arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La reacción se
mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró del baño de
aceite y se dejó enfriar. El polímero era un líquido de color marrón
claro.
Se añadieron 13,1 g (0,037 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 132 g
(0,33 moles) de polietilenglicol (Pm = 400) a un matraz seco, de 250
ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 36,7 g (0,367 moles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. El polímero era un líquido de
color marrón claro.
Se añadieron 224,62 g (630,0 mmoles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 28,05 g
(70,0 mmoles) de polietilenglicol (Pm = 600) a un matraz seco, de
500 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 70,05 g (70 mmoles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 200ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 200ºC durante 2 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. El polímero era un líquido de
color marrón claro.
Se añadieron 34,2 g (0,096 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 64 g
(0,064 mmoles) de polietilenglicol (Pm = 1000) a un matraz seco, de
250 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 16 g (0,16 moles) de anhídrido
succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La parte de
arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La reacción se
mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró del baño de
aceite y se dejó enfriar. El polímero era un líquido de color marrón
claro.
Se añadieron 34,23 g (0,096 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 128 g
(0,064 mmoles) de polietilenglicol (Pm = 2000) a un matraz seco, de
250 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 16,01 g (0,16 moles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. El polímero era un líquido de
color marrón claro.
Se añadieron 34,23 g (0,096 moles) de
monoestearoil-rac-glicerol y 294,4 g
(0,064 mmoles) de polietilenglicol (Pm = 4600) a un matraz seco, de
500 ml, de una sola boca, de fondo redondo. Se añadió una barra de
agitación y se adjuntó un adaptador de entrada de nitrógeno. El
matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se incrementó hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 16,01 g (0,16 moles) de
anhídrido succínico y la temperatura se incrementó hasta 180ºC. La
parte de arriba del reactor se envolvió con una cinta térmica. La
reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. La reacción se retiró
del baño de aceite y se dejó enfriar. El polímero era un líquido de
color marrón claro.
Se transfirieron 7 g de poli (monooleil
glicerol-co-succinato) líquido con
PEG 400 al 25% moles descrito en el ejemplo 7, se transfirieron 3
gramos de poli (monoestearoil
glicerol-co-succinato) sólido con
PEG 1000 al 10% moles descrito en el ejemplo 2 y una barra de
agitación magnética en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado
con un adaptador de entrada. El matraz se colocó en un baño de
aceite ya fijado a 55ºC y se mantuvo ahí en una manta de nitrógeno
hasta que se funde el polímero sólido. Después la mezcla se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente mientras se agitaba. La mezcla se
aisló del matraz mediante raspado con una espátula y almacenando en
un recipiente de vidrio en nitrógeno.
Se transfirieron 7 g de poli (monooleil
glicerol-co-succinato) líquido con
PEG 400 al 45% moles descrito en el ejemplo 8, se transfirieron 3
gramos de poli (monoestearoil
glicerol-co-succinato) sólido con
PEG 1000 al 10% moles descrito en el ejemplo 2 y una barra de
agitación magnética en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado
con un adaptador de entrada. El matraz se colocó en un baño de
aceite ya fijado a 55ºC y se mantuvo ahí en una manta de nitrógeno
hasta que se funde el polímero sólido. Después la mezcla se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente mientras se agitaba. La mezcla se
aisló del matraz mediante raspado con una espátula y almacenando en
un recipiente de vidrio en nitrógeno.
Se diluyó una solución madre de
PDGF-BB (8 mg/ml) hasta 1 mg/ml en acetato de sodio
20 mM, pH 5,0, que contenía velo de gelatina a 0,5%. Para preparar
la solución de trabajo (0,5 mg/ml) de PDGF-BB), se
mezclaron adicionalmente PDGF-BB (500 \mul de 1
mg/ml de PDGF-BB) con un volumen igual de acetato de
sodio 20 mM, pH 5,0, que contenía velo de gelatina al 0,5%. Las
microdispersiones descritas en los ejemplos 13 y 14 se calentaron a
14ºC para fundir. Las microdispersiones líquidas (800 \mul) se
dispensaron en viales de vidrio por duplicado. la solución de
trabajo de PDGF-BB (160 \mul) se añadió a cada
vial y se mezcló inmediatamente con la dispersión con movimiento
circular usando una punta de pipeta.
Cinética de liberación: se añadió medio de
incubación (PBs que contiene BSA al 1%, 2 ml) a cada vial que
contenía microdispersión de PDGF-BB. El medio de
incubación (500 \mul) se retiró y se centrifugó en una centrífuga
Eppendorf Modelo 5415 (Brinkman Instruments Inc, Westbury, NY) a una
posición de 12.000 g x g durante 5 minutos diariamente. El medio de
incubación reciente (500 \mul) se reemplazó en cada vial. La
duración del estudio de la cinética de liberación era 7 días a 24
horas de intervalo de tiempo.
La cantidad total de PDGF-BB
liberada en 7 días era 25 \mug (31%) y 76 \mug (95%) para las
microdispersiones descritas en el ejemplo 12 y 13, respectivamente.
Estos resultados indican cuanto mayor es el mayor contenido de PEG,
mayor es la cantidad de PDGF-BB liberada.
Claims (19)
1. Una microdispersión que comprende: una mezcla
de una cera polimérica y un polímero líquido, en el que dicha cera
polimérica y dicho polímero líquido comprenden el producto de
reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un
monoglicérido, y un poliéter, en la que dicha cera polimérica tiene
un punto de fusión de entre 25ºC y 70ºC, y en la que dicho polímero
líquido tiene un punto de fusión por debajo de 25ºC.
2. La microdispersión de la reivindicación 1 en
la que dicho ácido polibásico o derivado del mismo se selecciona
entre el grupo constituido por ácidos succínico, anhídrido
succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutámico, ácido adípico,
ácido pimélico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico,
ácido maleico, anhídrido maleico, anhídridos mixtos, ésteres, estrés
activados y haluros de ácidos.
3. La microdispersión de la reivindicación 1 en
la que dicho monoglicérido se selecciona entre el grupo constituido
por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristol
glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil
glicerol, monolinoleil glicerol y monooleoil glicerol.
4. La microdispersión de la reivindicación 3 en
la que dicho polibásico es anhídrido succínico.
5. La microdispersión de la reivindicación 3 en
la que dicho polibásico es ácido succínico.
6. La microdispersión de la reivindicación 1 en
la que dicho poliéter se selecciona entre el grupo constituido por
poli (óxido de etileno), poli (óxido de propileno) y poli (óxido de
tetra metileno).
7. La microdispersión de cualquier
reivindicación precedente, en la que dicho polímero comprende un
copolímero.
8. La microdispersión de la reivindicación 7 en
la que dicho copolímero comprende el producto de reacción de dicho
monoglicérido, dicho poliéter, y al menos dos de dichos ácidos
polibásicos o derivados de los mismos seleccionados entre el grupo
constituido por ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico y anhídrido
diglicólico.
9. La microdispersión de la reivindicación 7 en
la que dicho copolímero comprende el producto de reacción de dicho
ácido polibásico o derivado del mismo, dicho poliéter y al menos dos
monoglicéridos seleccionados entre el grupo constituido por
monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristol
glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil
glicerol, monolinoleil glicerol y monooleoil glicerol.
10. La microdispersión de la reivindicación 7 en
la que dicho copolímero comprende el producto de reacción de dicho
monoglicérido, dicho ácido polibásico o derivado del mismos, y al
menos dos poliéteres seleccionados entre el grupo constituido por
poli (óxido de etileno), poli (óxido de propileno) y poli (óxido de
tetra metileno).
11. La microdispersión de cualquier
reivindicación precedente, que comprende además una cantidad eficaz
de un agente bioactivo.
12. La microdispersión de la reivindicación 1
que comprende además restos de cubrimiento terminal seleccionados
entre el grupo constituido por alquilo, alquenilos, alquinilos,
acrilatos, metacrilatos, aminas, isocianatos e isotiocianatos.
13. La microdispersión de la reivindicación 1
que comprende además un poliéster alifático preparado a partir de
monómeros seleccionados entre el grupo constituido por glicolida,
L-lactida, D-lactida, mesolactida,
rac-lactida,
\varepsilon-caprolactona, carbonato de
trimetileno, p-dioxanona,
1,4-dioxanona,
1,4-dioxepan-2-ona,
1,5-dioxepan-2-ona y
los derivados sustituidos de los mismos.
14. Un dispositivo médico que comprende una
microdispersión de cualquier reivindicación precedente.
15. El dispositivo médico de la reivindicación
14 que comprende un material de reemplazo de hueso que comprende
dicho polímero y una carga inorgánica.
16. El dispositivo médico de la reivindicación
15 en el que dicha carga inorgánica se selecciona entre el grupo
constituido por fosfato alfa-tricálcico, fosfato
beta-tricálcico, carbonato cálcico, carbonato de
bario, sulfato de calcio, sulfato de bario e hidroxiapatito.
17. El dispositivo médico de la reivindicación
15 en el que dicha carga inorgánica comprende un polimorfo de
fosfato de calcio.
18. El dispositivo médico de la reivindicación
15 que comprende además una cantidad eficaz de un agente
bioactivo.
\newpage
19. La microdispersión de la reivindicación 11
del dispositivo médico de la reivindicación 18, en el que dicho
agente bioactivo se selecciona entre el grupo constituidos por
agentes antiinfecciosos, analgésicos, anoréxicos; anhihelmínticos,
antiartríticos, antiasmáticos; anticonvulsivos, antidepresisvos,
antidiuréticos, antidiarreicos, antihistaminas, antiinflamatorios,
preparaciones antimigraña, fármacos antináuseas, antineoplásicos,
antiparquinson, derivados de xantina, antipruríticos,
antipsicóticos, antipiréticos; antiespasmódicos, anticolinérgicos,
simpatomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio, beta
bloqueadores antiarritmia, antihipertensoers, diuréticos,
vasodilatadores, estimulantes del sistema nervioso central,
descongestivos, hormonas, esteroides, hipnóticos, inmunosupresores,
relajantes musculares, parasimpatolíticos, psicoestimulantes,
sedantes, tranquilizantes, proteínas derivadas naturalmente y
modificadas por ingeniería genética, factores de crecimiento,
polisacáridos, glicoproteínas o lipoproteínas, oligonucleótidos,
anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimioterapéuticos,
hemostáticos; agentes disolventes de coágulos, agentes radiactivos y
cistostáticos.
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