TWI312691B - Amphiphilic polymers for medical applications - Google Patents

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I3J2691五、發明說明（H ) A7 B7 發明領域 本發明係有關於生物可吸收與生物可相容之聚合物， 其用於藥物與醫療之用途。 σ 5 ο Ί1 5 經濟部智慧財產局員工消費合作枉印製 ο 2 發明背景 於活體中兼具生物可相容與生物可吸收性之天然及合 成聚合物，包括均聚物與共聚物，習知用於製造醫療裝置， 被植入人體組織中’並隨時間被吸收。此類醫療裝'置之實 例包括：縫線固定裝置、縫合線、釘針、外科扣針、夾子、 板片、螺絲釘、藥物輸送裝置、黏合防止膜與泡沫、以及 組織黏合劑。 天然聚合物可包括腸線、纖維素衍生物~與膠原，天 然聚合物在人體内典型地經由一種酵素降解程序^被吸 收。 合成聚合物可包括脂肪族聚酯'聚酐、與聚（原酸醋）， 合成可吸收聚合物典型地經由一種水解機制降解，此類合 成可吸收聚合物包括均聚物’如：聚（乙交酯）、聚（丙交醋）、 聚（e-己内S曰）、聚（二亞甲基碳酸醋）、與聚（對_二π号烧綱）、 與共聚物，如：聚（丙交醋-共-乙交酯）、聚（e_己内酯_共_乙 交酯）、聚（乙交酯-共·三亞曱基碳酸酯）、聚（伸烷基二乙交 酯）、與聚醋’這些聚合物可為統計的無規共聚物、鏈段 聚合物、嵌段聚合物、或接枝聚合物。 由一種多元醇、多元酸、與脂肪酸聚縮合製得之醇酸 類聚酯，已被應用於塗料工業之各種產品上，包括：化學樹

、發明說明（2) 1312691 月曰搪兗Θ漆、與漆’這些聚酯亦被用於食品工業，以 製造組織化之油與乳液，用做脂肪替代物。 經由一種聚乙二醇與一種醇酸樹脂反應獲得之水溶性 與水可稀釋性塗料，已被敘述於塗料工業。 5 10 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 對用於藥物輸送與醫療裝置之聚合物，有甚大的需 求此類聚合物因兼具低熔點與溶融時之低黏度，故於製 備醤療裝置與組成物時，能夠使用無溶劑加工技術，可迅 速地結晶，並於六個月内完成生物降解。亦需要有聚合物， 其為兩性，並能在水性介質中自行組合生成微胞，其對輸 送疏水性藥物十分有用。亦需要有聚合物，其能生成可注 射微分散粒，以輸送親水性藥物，如：蛋白質。此外，亦需 計 要有聚合物，其能在與水接觸時生成凝膠，對手術後防止 黏合十分有用。 發明概述 本發明係有關於醫療裝置與藥物組成物，各包含一種 合成的、生物可吸收的、生物可相容的聚合物，其包括一 種多元酸或其衍生物、一種單甘油酯、與一種聚醚之反應 產物。 發明詳述 醇酸聚合物已被以數種習知方法製備，例如：van Bemmelen將丁二酸奸與甘油進行縮合反應製得醇酸類聚 合物（參見J. Prakt. Chem.第69期（1856年）第84頁），於” 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 A7 1312691 _ B7 ~~--- $合蠛與絲聚合物可摻合生成可注射微分散粒，微 . 分散粒之生成可藉將本發明液態聚合物與研磨極細之聚入 ^以物理地摻合，或者藉研磨大片聚合敎懸浮^聚: 用液態聚合物做為潤滑劑，直至獲得所欲之粒徑分佈。 5 通常，聚合蠟具有平均粒徑低於約500微米，而以低 於50微米為較佳。現今較佳者為：將研磨極細之聚合蠟與 液態聚合物混合，並將混合物溫度升高至一足以熔融聚合 | 蠟之溫度（熔體摻合），熔體摻合為較佳，因為其可簡化於 製造微分散粒時之混合操作，熔體摻合時，意欲避免過熱，《 10 以防止聚合物之酯轉化。 本發明中所使用之可用以製備聚合物之單甘油酯包 括，但未受其侷限：單十八烷醯甘油、單十六烷醢甘油、單 十四烧酿甘油、單己醯甘油、單癸酿甘油、單十二烧酿甘 油、單亞油酿甘油、單油醯甘油、與其併合物。較佳之單 15 甘’由知包括：單十八烷醯甘油、單十六烷醯甘油、與單十四 炫酿甘油。 可使用之多元酸包括：天然多官能化羧酸，如：丁二i 复戊一酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸，羥基酸， 二乙醇酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸，與未飽和酸，如： =馬酸與馬來酸。多元酸衍生物包括：酐類，如：丁二酸酐、 一乙醇酸酐、戍二酸酐、與馬來酸酐、混合酐類'酯類、 舌化S曰類、與酸齒化物，較佳者為前述之多官能化羧酸。 聚喊可為任何於此技藝中習知之常用水溶性直鏈或分 枝伸烷基氧化物，較佳者為一種聚（伸乙基氧化物）、聚（伸

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五、發明說明 1312691 乙Γ(四亞甲基氧化物)。聚伸烧基氧化物群 氧乙院、壤氧丙烧、或四亞基氧化物單元，與各 之組合，亦為本發明文中可能之組份。 、 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最佳的_為—種颇或分枝之聚（環氧乙幻或聚環 乳烷，或為一種聚（環氧乙烧）與聚環氧丙烧之共聚物， 一般習知為Pluronics，其分子量範圍自2〇〇至2〇，_，當 使用具有分子量約至約20，_公克/莫耳之聚（環氧^ 烷）嵌段時，可得到更佳的實例。 人製備用於本發明之聚合物時，必須考慮到特殊用途聚 合物’其所需要之特殊化學與機械性能，例如：改變化學組 成可改變物理與機械性能，包括吸收時間。共聚物之製備 可使用二酸混合物、不同的單烷醯基甘油酯、與不同的聚 醚，以配合所需要之一組性能，同樣地，可製備二種或多 種聚醚醇酸之摻合物，以修改性能使符合'不同的應用。 亦可合成包含除酯連接外之其他連接共聚物，略舉數 例’可使用如：酯-醯胺、酯_碳酸酯、酯_酐、與酯_胺基甲 酸西旨。 可使用多官能化單體以製造交聯之.聚合物網絡，或 可藉使用單甘油脂或二酸，其包含至少一個可用於光交聯 之雙鍵，以引入雙鍵。可使用此方法製備水凝膠，但是聚 合物需能充分地水溶或者可泡脹。 官能化聚合物’可藉選擇適當之單體予以製備，合成 具有垂掛羥基之聚合物，可於合成時使用一種羥酸，例如： 蘋果酸或酒石酸’亦可合成製得具有垂掛之胺、羧基、或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1312691 A7 五、發明說明（6) 5 10 15 經濟部智慧財產局員Η消费合作社印製 20 其他官能化基團之聚合物。 多種具生物活性之物質’下文中以生物活性劑提及， y使用習知之偶合化學，共價地接附於這㈣能化聚合物 上，以使生物活性劑能持久地釋出。本說明書所使用之生 物活性劑、意指包括物質或材料’其對哺乳動物 效果者，如：藥物化合物。 另餘 於另一實例中，本發明聚合物可使用各種終端覆蓋方 式’以獲得所欲之性能。終端覆蓋反應可將終端盘垂掛之 經基基團與終端缓基基團轉化成其他形態之化學部份，典 型的終端覆蓋反應包括’但未受其侷限:烧化與醯化反應， 使用一般試劑，例如:烧基、烯基、炔基豳化物與磺酸酯、 酸氣化物、酐、混合酐、烷基與芳基異氰酸酯、與烷基與 芳基異硫氰酸酯。終端覆蓋反應可賦予本發明聚合物新官 能性，例如：當使用丙烯酸醯基或甲基丙烯酸醯基氣化物終 端覆蓋這些聚合物時，個別地產生丙烯酸酯或甲基丙烯酸 酯基團，隨後可聚合生成一交聯網絡。精於此方面技藝者， 一旦具有本文所揭示之利基，將可於確知特殊目的所需液 態聚合物之特殊性能後，輕易地製備提供具此性能之液態看 聚合物。 ~ 聚謎醇酸之聚合反應’以在較高溫度有機金屬催化劑 的存在下，於熔融聚縮合之條件下進行為較佳，有機金屬 催化劑則以錫為基底之催化劑為較佳，如：辛酸錫，較佳之 催化劑為存在於混合物中，其多元醇與多元敌酸對催化劑 之莫耳比率於約15000/公升至80,000/公升之範圍，反應以

1312691 五、發明說明（7 5 10 15 20 消 於溫度不低於12〇°C下進行為較佳，較高的聚合温度會導 致共聚物分子量進-步地增加，對於許多應用，其可能為 所欲。確實反應條件之選擇，依許多因素而定，包括：所欲 聚合物之性能、反應混合物之黏度、與聚合物之熔融溫度， 較佳之反應條件，包括溫度、時間、壓力等，可藉評估這 些與其他因素，予以決定。 般而5，反應混合物維持於約18〇t;，聚合反應可 於此溫度下進行，直至共聚物達到所欲之分子量與轉化百 :率，、典型地需要約15分鐘至24小時，增高反應溫度通 韦可減少達到特定分子量所需之時間。 =另-實例中，聚醚醇酸共聚物之製備，可藉於溶融 “口之條件下進行聚合，以生成—種聚輯酸預聚物， 而後添加至少—種内醋單體或内醋預聚物，再使混合物處 於所欲之溫度與時間條件下，將預聚物與内醋單體丘聚合。 預聚物之分子量及其組成，可依預聚.物所欲賦予共聚 物之特性而變化，精於此方面技藝者應能認知，此處欽述 之《醇酸預聚物，亦可由多於—種單甘油醋之混合物、 一氧基羧酸、或聚醚製得。 ，可將聚合物、共聚物、與本發明之摻合物進行交聯以 ，響機械性能，完成交聯可藉添加交聯增進劑、照射轄射 1太：::=射、或二者併用’特別是’可使用交聯以控 制本lx月材料於水中經歷之泡脹數量。 本發明聚ϋ醇酸優良性能之一為：因連接於醇酸後段 中之醋為水解地不安定，故聚合物為生物可吸收，此乃由 J____ 9 本紙張尺度_中®贿標準χ撕公楚） 1312691 A7 B7 五、發明說明（8 5 ο 11 5 11 ο 2 於Μ其曝露於含水份之身體組織時，容易地分裂成小片 段’關於此點，當展望將共反應物加至多元酸與二醇之反 應混合物中可生成聚醚醇酸時，較佳者為：反應混合物未包 含任何一種共反應物濃度，其會令隨後製得之聚合物不具 可吸收性’反應混合物以實質上未包含任何此種令所獲得 聚合物不具可吸收性之共反應物為較佳。 於本發明之一實例中，本發明聚醚醇酸可於藥物輸送 之母料中，用做藥物之載體。可使用固體聚醚醇酸蠟塗覆 或包勝一種生物活性劑，或者可將有效數量之生物活性劑0 與可注射之聚合物蠟微分散粒及液態聚合物相混合，此種 微分散粒對於不安定的藥物’如：蛋白質類，特別適合。 於本發明之另一實例’在水性介貪中，使用一種聚合 ... 物蠟或液態聚合物，可生成微乳膠或微膠粒，此類微乳膠 或微膠粒適合用於輸送溶解性不佳之生物活性劑，其具有 不良的生體可利用率。 可與本發明聚合物連同使用之生物活性劑，其種類變 化甚廣’通常可經由本發明藥物組成物給予之生物活性 劑，包括但未受其侷限：抗感染劑，如：抗生素與抗病毒劑、 止痛劑與止痛併用藥、厭食症用藥、抗腸蟲藥、抗關節炎 藥、抗氣喘劑、抗痙攣藥、鎮定劑、抗利尿藥、抗腹瀉藥、 抗組織胺藥、抗發炎劑、抗偏頭痛調劑、抗嘔吐劑 '抗腫 瘤藥、抗巴金森症藥、抗搔癢藥、抗精神病藥、抗熱病藥、 抗抽筋藥、膽鹼激素、仿交感神經作用藥、黃嘌呤衍生物、 心血管調劑’包括：鈣管阻斷劑與yS-阻斷劑，如：pindolol -10 1312691 A7

5 ο n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 與抗：律不整劑、抗高血壓藥'利尿劑，血管擴張劑，包 括-般冠狀動脈、末梢神經、與大腦，中央神經系統興奮 劑、咳漱與感冒調劑，包括：解充血藥’荷爾蒙十雖素 二醇二與其他類固醇，包括:表皮類固醇、安眠藥、抑制免 疫力藥、肌肉舒緩劑、副交感神經用藥、精神興奮劑、鎮 靜劑、精神安定劑、天然衍生或由基因工程得到之蛋白質、 生長激素、多糖類、糖蛋白質或脂蛋白、寡核甘酸、抗體、 抗原、膽驗激素、化學療法用藥、止血劑、血塊溶解劑、 放射性藥劑、與膀胱靜力用藥。 丨 ^apamycin，risperid〇ne，與紅血球生成劑為可用於本 發明藥物輸送母料之數種生物活性劑。 藥物輸送母料能以任何適合的藥劑形態給予，例如. 口服、非口服、經由肺、口、鼻、眼、局部、陰道、或為 栓劑。適合經由前述途徑給予之生物可侵#顆粒、軟膏、 凝膠、乳膏、與類似之柔軟藥劑形態’亦可予以 他的給予方式，如:經由皮膚、與组成之形態，如:較堅： 之經由皮膚形態，皆屬於本發明範圍内。 j 本發明生物可侵蝕組成物之非口服給予，可受皮下或 肌肉注射之影響，生物活性劑可包膠於由固體聚合物製得 ^顆粒中’或者共聚物之非口服藥物配製，其配方可為將 一種或多種具有液態共聚物或微分散粒之藥物相混合。其 他適合的非口服添加物可與共聚物及藥物活性成份一同配 製’但是若使用水時’必須緊接在給予前添加。生物可侵 姓之軟膏、凝膠、或乳膏亦可就此注射，或者依下述與一 11 A7 B7 1312691 五、發明說明。ο) -------- 種或多種適合的輔助組份併用。非口服輸送以用於給予蛋 =質類藥物’如：生長激素、生長荷輯、或簡物，為較 本發明之生物可侵姓軟膏、凝膠、或乳膏包括一種 5軟膏、凝膠、或乳膏基質，其包括一種或多種於此所叙述 之八聚物肖種選擇的生物活性劑’此生物活性劑，不 論以液態、微細分割之固體、或任何其他物理形態存在， 皆分散於軟膏、凝膠、或乳膏基f卜典型地，但選擇地， 組成物包括一種或多種其他組份，如：非毒性助劑，例如 10 著色劑、稀釋劑、氣味劑、載體、賦形劑、安定劑、或類 同物β 加至非口服藥物、軟膏、凝膠、乳膏等之共聚物其 數量與種類可予變化，對於較黏稠之組成物，可使用一種 較高分子量之聚合物，若欲一種黏輞“較低組成物，可使 15 用分子量較低之聚合物。產物可包含液態或低熔點共聚物 之掺合物，以供給所欲之釋出性能，或特定配方之黏稠度。 經濟部智慧財產局員工消貲合作社印製 雖然許多藥物對於以局部或經由皮膚給予並非重要， 但於某些案例中，則以將皮膚穿透增強劑與藥物同時給予囑 為較佳，於此方面技藝所習知之許多皮膚穿透增強劑中， 20 可使用任何數目之種類，適合的增強劑實例包括：二甲亞砜 (DMSO)、二甲基甲醯胺（DMF)、ν，Ν·二甲基乙醯胺 (DMA)、desly甲基亞砜、乙醇、桉樹腦、卵磷脂、與j _Ν_ 十二烷基環吖環庚烷-2-酮。 依藥劑之形態，本發明之藥物組成可經由不同方式給 12 1312691 A7 B7 五、發明說明（n 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 予，亦即，非口服、局部地、或類似之方式，較佳的藥劑 形態為液體藥劑形態，其可非口服地給予。 生物活性劑之數量視所使用之特殊藥物與治療之醫藥 狀況而定，典型地，藥物數量為母料重量之約0.001。/。至約 70%，更典型地為約0.001%至約50%，最典型地為約 0.001 %至約 20%。 加至非口服用藥之聚醚醇酸數量與種類，依所欲之釋 出性能與所使用藥物之數量而改變，產物可包含聚合物之 摻合物，以供給所欲之釋出性能或特定配方之黏稠度。 聚醚醇酸經由與體内液體接觸，包括：血液或類同物， 主要藉水解進行緩慢的降解，伴隨著持續或長期地釋出分 散性藥物，相較於自等滲壓鹽水溶液之释出，藉此可得到 有效數量藥物較長時間之輸送，例如：超過約i至約2,〇〇〇 小時，以約2至約800小時為較佳，或如:〇 〇〇〇1毫克/公 斤/小時至10毫克/公斤/小時。可依被治療之對象、承受折 磨之嚴重性、開列處方醫師之判斷、與類同因素，就其所 需給予此藥劑之形態，。 藥物之個別配方與聚醚醇酸可於適當的試管内與於活1 體内測試，以達到所欲之藥物釋出性能，例如：可將藥物與 輯酸配製，並給予動物口服，而後藉適當的方法 監控樂物釋出性能’例如:於特定時間抽取血液樣品，並化 2品中之藥物濃度，依此或類似之程序，精於此方面技 «者可配製各種的配方。 於本發明之另-實例中，其聚合物與換合物可使用於 13 1312691

五、發明說明（u 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 、，且織工程之應用，如：細胞之支揮或細胞之傳遞工且適人 ^組織骨架結構於此方面技藝中為習知如：敘述於美國: 利5,306,3H中彌補術之關節軟骨、敛述於购9伽㈣ 之多孔隙生物可分解骨架、與敛述於WO 93/08850之預生 成血管移植（所㈣併人本文供參考），詩組織骨架之接 種法與/或細胞培養法，亦為此方面技藝所習知例 ^^：EPO 422209 Bl，WO 88/03785，WO 90/12604 ^ W〇 ^5/33821之方法’所有皆併入本文供參考以提供其完整 本發明聚合物可使用許多方法進行炫融加工，以製備 廣大系列之有用裝置’這些聚合物可藉注射或壓模塑製成 可移植之醫藥與外科裝置，特別是創傷閉合裝置，較佳之 創傷閉合裝置為：外科用夾子、針針、與縫線。 或者可將聚醚醇酸擠塑製成細絲，由此製得之細絲可 製成縫線或結紮線，以附著於外科用針上，可使用習知技 術予以包裝及滅菌。本發明聚合物可紡成單絲或多絲紗 線，並編或織成海綿或紗布，或與其他模塑可壓縮之結構 連同用做人體或動物體内之假體裝置，其需具備高抗拉強 度與所欲程度順應與/或延展性之結構。亦可製備非編織之 薄片’並如前述般使用，有用的實例包括：管子，包括分支 管子，用於動脈、靜脈、或腸之修復、神經之接合、腱之 接合、薄片用於黏牢與支撐損害之表面擦傷，特別是重大 擦傷’或是皮膚與其下組織遭到傷害或經外科移除之區域。 此外，可將聚合物模塑以生成薄膜，其於滅菌後可用 14 A7 B7 1312691

五、發明說明（U 做防止黏合之障礙物。本發明聚合物之另外加工技術包括： 溶劑鑄造’特別是意欲藥物輸送母體之應用。更詳細地， 本發明細絲、薄膜、與模塑物件之外科與醫療用途，包括 仁未支其偈限.編織或非編織之織造產物，與模塑產物，包 5

5 11X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 括但未受其侷限：燙傷之包紮用品、脫腸之貼片、網線 '摻 入藥物之包紮用品、筋膜之替代物、紗布、織物、薄片、 肝臟止血用之毛魅或海綿、紗布繃帶、動脈之接枝或替代 物、皮膚表面之繃帶、縫線結夾、整形外科用之大頭針、 夾鉗、螺絲、板片、夾子，如：用於靜脈腔，釘針、鉤、釦 子、按釦、骨替代物，如；下顎骨之義體，子宮内之裝置， 如：殺精子的裝置、排出或試驗管或毛細管、外科用儀器、 血管之移植或支撐’如：狹窄或接枝、或其著用物、脊椎之 圓盤、腎臟與人工㈣機之體外管、人膚、與組織工 程應用之細胞支·擇。 於另-實例中，聚醚醇酸聚合物用於塗覆醫療裝置之 表面，以增進塗覆表面之潤滑性，可使用習知技術將聚合 物施加為塗覆物，例如：可將聚合物溶解於—揮發性 劑’如:丙酮、甲醇、乙酸乙醋、或甲苯，之稀釋溶液中’ 而後將物件浸沒於溶液中以塗覆其表面，表面經 ， 可將外科物件自溶液移出，並於較高溫度下乾燥 劑與任何殘餘反應物已被移除。 且王/谷 雖然預期許多的外科物件，包括但未偈 具，可使用本發明聚合物加以塗覆，以改良物件之= 能，較佳之外科物件為外科縫線與針，最佳之外科物件= 15 A7 B7 5 10 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 1312691 五、發明說明（14) 縫線’特㈣為附著於針上。較佳之縫線為合成的可吸收 缝線，這些縫線衍生自如：内酯單體之均聚物與共聚物，如： 乙交醋、丙交S旨’包括：L_丙交醋、D_丙交s旨、内消旋-丙 交醋與外消旋-丙交醋，□-己内醋、對_二啤烷鲷、m-二 哼烷酮、1，4-二哼呼-2_酮、二喝呼酮、與三亞曱基 碳酸醋，較佳之縫線為一種由聚乙交酿或聚（乙交醋-共 交酯）組成之編瓣多絲縫線。 施加於編辮縫線表面之塗覆聚合物數量可憑經驗容易 地決定，並且依所選擇之特殊共聚物與縫線而定Y理想地， 施加於缝線表面之塗覆聚合物數量為塗覆縫線之約〇5至 約30重量百分率，以約i.o至約2〇重量百分率為較佳， 以自1至約5重量百分率為最佳，若縫線之塗覆數量大於 約30重量百分率’則當縫線穿越組織時，會增加塗可 能剝落之風險。 缝線以塗覆本發明聚合物為所欲，因其具有較滑的感 覺’故使外科醫生容易於外科傷口部位將縫線滑動打結’， 此外，缝線較為柔軟’因此外科醫生使用時容易操作=與 其表面未以本發明聚合物塗覆之縫線相較，具有這歧優點。1 於本發明之另一實例中，當物件為外科縫針時施加 於物件表面之塗覆物量，為一數量其可產生—層，層厚以 於約2至約20微米為較佳，以約4至約8微求為最佳若 縫針之塗覆物數量為使塗覆層厚大於約2〇微米，<層厚 於約2微米時，則當其穿越組織時，可能無法達到縫針2 所欲性能。 ti 講 16 1312691

5 ο 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 於本發明之另一實例中，可使用由聚醚醇酸衍生之固 體蠟將生物活性劑包膠之微粒包覆，此可提供另外一層屏 蔽’使其能持續地釋出藥物。 於本發明之另一實例中，醫療裝置包括一種骨骼替代 材料，包括聚合蠟、或一種液態聚合物、或一種微分散粒、 與無機填料。無機填料可選自：α _磷酸三鈣、万-磷酸三 鈣、碳酸鈣、碳酸鋇、硫酸鈣、硫酸鋇、羥基磷灰石、與 其混合物，於某些實例中，無機填料包括一種多晶形磷酸 鈣，較佳之無機填料為羥基磷灰石。骨骼替代材料可另外 包括具有療效數量之一種生物活性劑，依此之生長激素， 可促進骨骼組織之生長。此外，骨骼替代付料可包括一種 生物衍生物質，選自群組包括：去礦骨、賓含血小板之血 漿、骨髓抽吸與骨之碎片。聚合蠟與無機填料之相對數量， 在精於此方面技藝者受惠於本發明後，可籍例行的實驗容 易地決定。 本發明之液態聚趟醇酸包括聚合物，其可符合用於疏 水性藥物輸送之生物可相容聚合物界面活性劑之所需，其 可於水性介質中可自行聚集生成微膠粒。藉調整主鏈中聚 醚之分子量與莫耳比率，可獲得生成微乳膠之聚合物，此 種微乳膠對於輸送具有不良溶解度與生體可利用率之藥物 十分有用，可能的應用包括：口服的、非口服的、經皮的藥 物輸送。 本發明之某些液態聚合物，與水接觸時會生成凝膠， 依其組成物，此類凝膠適合應用於如：防止術後黏合，或於

1312691 A7 B7 五、發明說明（16) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 某些組織工程之用途’以在活體内輸送細胞。 可注射之微分散粒可用於多種軟組織修復與增大之程 序，例如：微分散粒可用於臉部組織之修復或增大，包括但 未受其侷限：隱蔽疤痕、填補凹陷、使不平整處平滑、矯正 臉部單側萎縮之不對稱、第二鰓弓併發症、臉部脂質營養 不良與隱蔽由年齡產生之皺紋，以及擴大臉部之高處，如: 唇、額頭等。此外，可使用可注射微分散粒於修復或改良 括約肌之功能，例如：治療緊張性泌尿失禁。可注射微分散 粒之其他用途尚包括:治療膀胱與尿道之回流（兒童輸尿管 入口之不完全功能）’藉尿道注射與施加這些微分散粒於人 體，做為一般用途之填料。 <可注射、生物可降解微分散粒於外科之應用，包括但 未雙其侷限：臉部輪廓，如：皺眉或眉間線、粉刺疮痕、臉 頰凹陷、垂直或口周圍之唇線、似牽線木偶之線或口部接 合處，憂慮或前額線、烏収或眶骨膜線、深微笑線 ==微笑線、臉部症痕 '唇、與類同者;尿道周圍 之注射’包括注射至沿著尿道之尿道黏膜下層、於 胱與外部括祕接合處或其周g、尿道注射㈣止 注射至胃腸道之組❹，以增大組織防止回流.幫助 =肌肉内部或外部之接合，與用於擴大的管腔之接:· =壓主代破璃體液體，或視網膜剝離時維:’ 眼球内之壓力；注射至解剖的導管暫時堵塞出口’以防= 回流或傳佈感染;手街或萎縮症後之 用於美容或醫療效果可捭大 原’與任何其他 θ大之軟組織。使用此產物之外科 計 線 1312691

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 專家，包括但未受其侷限：整形與重建之外科醫師、皮膚病 _、面部整形料、美容外科醫師、耳喉科醫師、泌尿 科醫師、婦科醫師、胃腸科醫師、眼科醫師、與任何其他 有資格使用此產物之醫師。 5 此外，使用本發明微分散粒幫助病人之用藥與治療 時，可同時給予|藥物活性之化合物或佐藥，彳與本發明 微分散粒同時給予之藥物活性劑，包括但未受其偈限:麻醉 藥，如：來多卡因，與抗發炎藥，如：可的松。 微分散粒可使用注射筒與針或各種裝置給予，亦展望 10微分散粒以成套工具之形式販售，其包括一種包含微分散 粒之裝置，此裝置具有一該微分散粒之出口，一只用以喷 出微分散粒之喷射器，與一適合裝於出口處之中空管狀 物’以將微分散粒供給至動物體内。 本發明微分散粒之劑量形態可為：持續釋出之非口服 15藥物、生物可侵蝕之軟膏、凝膝、乳膏，與類似之軟劑形 下列提出之實例僅為說明之目的，而非意欲以任何方 式限制本發明之申請專利範圍，許多於本發明範圍與精義 内之其他實例，對精於此方面技藝者應屬十分顯見。 20 實例1:使用10% PEG 600合成固體聚（單硬脂醯甘油共_ 丁二酸酯） ^ 將22.5公克（0.066莫耳）單硬脂醯_消旋_甘油與418 公克（0.007莫耳）聚乙二醇（分子量=6〇〇)加至一乾燥的1〇〇

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裝 計

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五、發明說明（18) 5 毫升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一氮氣入口 接合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。將 溫度升高至140°C，當到達140°C後，立即加入6.98公克 (0.069莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至18〇〇c，反應器之 上部以加熱帶纏繞，反應於180°C下進行24小時。將反應 自油浴移開，並使之冷卻，當聚合物結晶後，將其自玻璃 瓶移出，及清除所有玻璃碎片，聚合物為淺棕色固體。 ο 11

5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 實例2:使用10% peg 1000合成固體聚（單硬脂醢甘油_共_ 丁二酸酯） 將22·49公克（〇.〇62莫耳）單硬脂酿-消旋-甘油與7 〇1 公克（0.007莫耳）聚乙二醇（分子量=1〇〇〇)加至一乾燥的 100毫升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一氮氣 入口接合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。 將溫度升高至14(TC，當到達140°c後，立即加入6 98公 克（0.069莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至18〇<>c，反應器 之上部以加熱帶纏繞，反應於18〇〇c下進行24小時。將反 應自油浴移開，並使之冷卻，當聚合物結晶後，將其自玻 璃瓶移出，及清除所有玻璃碎片，聚合物為淺棕色固體。 實例3:使用20% peg 1〇〇〇合成固體聚（單硬脂醯甘油共_ 丁二酸酯） 將34.43公克（〇.096莫耳）單硬脂醯-消旋-甘油與64.0 公克（0.064莫耳）聚乙二醇（分子量=1 〇〇〇)加至一乾燥的

言 1312691 五、發明說明（l9 100毫升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一氮氣 入口接合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。 將溫度升高至140°c，當到達140°C後，立即加入16.0公 克（0.16莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至180°C，反應器 之上部以加熱帶纏繞，反應於180°C下進行24小時。將反 應自油浴移開，並使之冷卻，當聚合物結晶後，將其自玻 璃瓶移出，及清除所有玻璃碎片，聚合物為淺棕色固體。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例4:使用20% PEG 2000合成固體聚（單硬脂醯甘油-共-丁二酸酯） 將34.43公克（0.096莫耳）單硬脂醯-消旋-甘油與128 公克（0.064莫耳）聚乙二醇（分子量=2000)加至一乾燥的 250毫升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一氮氣 入口接合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。 將溫度升高至140°C，當到達140°C後，立即加入16_98公 克（0.16莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至180°C，反應器 之上部以加熱帶纏繞，反應於180°C下進行24小時。將反丨 應自油浴移開，並使之冷卻，當聚合物結晶後，將其自玻 璃瓶移出，及清除所有玻璃碎片，聚合物為淺棕色固體。 實例5:使用20% PEG 4600合成固體聚（單硬脂醯甘油-共-丁二酸酯） 將34.43公克（0.096莫耳）單硬脂醯-消旋-甘油與 294.40公克（0.064莫耳）聚乙二醇（分子量=4600)加至一乾 21 1312691 五、發明說明（20 ) 燥的500毫升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一 氮氣入口接合器’將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入 氮氣。將溫度升高至14(TC，當到達14(TC後，立即加入 16.01公克（0.16莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至18〇ΐ：， 5 反應器之上部以加熱帶纏繞，反應於18(TC下進行24小 時。將反應自油浴移開’並使之冷卻，當聚合物結晶後， 將其自玻璃瓶移出，及清除所有玻璃碎片，聚合物為淺棕 色固體。 10 實例6:使用40% PEG 1000合成固體聚（單硬脂醯甘油_共_ 丁二酸酯） 將9.0公克（〇.025莫耳）單硬脂醯“^旋_甘油與1〇〇公 克（0.1莫耳）聚乙二醇（分子量= 1000)加至一乾燥的1〇()毫 升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒友裝上一氮氣入口接 15 合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。將溫 度升高至140。〇當到達140。(：後，立即加入12.5公克（0.125 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至18(TC，反應器之上部以__ 加熱帶纏繞，反應於180〇c下進行24小時。將反應自油浴 移開’並使之冷卻，當聚合物結晶後，將其自玻璃瓶移出， 20 及清除所有玻璃碎片，聚合物為淺棕色固體》 實例7:使用25% PEG 400合成液體聚（單油酿甘油·共-丁 二酸酿） 將62.4公克（0.175莫耳）單硬脂醯-消旋-甘油與70公 22 1312691 五、發明說明（2〇 克（0.175莫耳）聚乙二醇（分子量=400)加至一乾燥的250毫 升單頸圓底長頸瓶中，加入一授:拌棒及裝上一 II氣入口接 合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。將溫 度升高至140°c，當到達140°C後，立即加入35公克（0.35 5 莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至180°C，反應器之上部以 加熱帶纏繞，反應於180°C下進行24小時。將反應自油浴 移開，並使之冷卻，聚合物為淺棕色液體。

I 實例8:使用45% PEG 400合成液體聚（單油醯甘油-共-丁 1〇 二酸酯） 將13.1公克（0.037莫耳）單油醯·消旋-甘油與132公克 (0.33莫耳）聚乙二醇（分子量=400)加至一乾燥的250毫升 單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一氮氣入口接合 器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。將溫度 15 升高至140°C，當到達140°C後，立即加入36.7公克（0.367 莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至180°C，反應器之上部以 加熱帶纏繞，反應於180°C下進行24小時。將反應自油浴彳 移開，並使之冷卻，聚合物為淺棕色液體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 實例9:使用20% PEG 600合成液體聚（單油醯甘油-共-丁 二酸酯） 將224.62公克（630.0毫莫耳）單硬脂醯-消旋-甘油與 28.05公克（70.0毫莫耳）聚乙二醇（分子量=600)加至一乾燥 的500毫升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一氮 23 1312691 五、發明說明（22) 氣入口接合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮 氣。將溫度升高至140°C，當到達140°C後，立即加入70.05 公克（70.0毫莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至200°C，反 應器之上部以加熱帶纏繞，反應於200°C下進行2小時。 5 將反應自油浴移開，並使之冷卻，聚合物為淺棕色液體。 實例10:使用20% PEG 1000合成液體聚（單油醯甘油-共-丁二酸酯） 將34.2公克（0.096莫耳）單油醯-消旋-甘油與64公克1 10 (0.064莫耳）聚乙二醇（分子量= 1000)加至一乾燥的250毫 升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一氮氣入口接 合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。將溫 度升高至140°C，當到達140°C後，立即加入16公克（0.16 莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至180°C，反應器之上部以 15 加熱帶纏繞，反應於180°C下進行24小時。將反應自油浴 移開，並使之冷卻，聚合物為淺棕色液體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例11:使用20% PEG 2000合成液體聚（單油醯甘油-共-丁二酸酯） 2〇 將34.23公克（0.096莫耳）單硬脂醯-消旋-甘油與128 公克（0.064莫耳）聚乙二醇（分子量=2000)加至一乾燥的 250毫升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一氮氣 入口接合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。 將溫度升高至140°C，當到達140°C後，立即加入16.01公 24 1312691 五、發明說明（23 克（0.16莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至180°C，反應器 之上部以加熱帶纏繞，反應於180°C下進行24小時。將反 應自油浴移開，並使之冷卻，聚合物為淺棕色液體。 5 實例12:使用20% PEG 4600合成液體聚（單油醯甘油-共- 丁二酸酯） 將34_23公克（0.096莫耳）單油醯-消旋-甘油與294.4 公克（0.064莫耳）聚乙二醇（分子量=4600)加至一乾燥的 500毫升單頸圓底長頸瓶中，加入一攪拌棒及裝上一氮氣 1〇 入口接合器，將長頸瓶置於室溫油浴中，並開始通入氮氣。 將溫度升高至140°C，當到達140°C後，立即加入16.01公 克（0.16莫耳）丁二酸酐，且將溫度升高至rS〇°C，反應器 之上部以加熱帶纏繞，反應於180°C下進行24小時。將反 應自油浴移開，並使之冷卻，聚合物為淺棕色液體。 15 實例13:製備微分散粒，其包含具有25莫耳％ PEG 400 之液體聚（單油醯甘油-共-丁二酸酯）與具有10莫耳％ PEG丨 1000之固體聚（單硬脂醯甘油-共-丁二酸酯） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將7公克敘述於實例7具有25莫耳％PEG 400之液體 2〇 聚（單油醯甘油-共-丁二酸酯），3公克敘述於實例2具有 10莫耳％ PEG 1000之固體聚（單硬脂醯甘油-共-丁二酸 酯），與一磁攪拌棒，加至一乾燥的裝有入口接合器之50 毫升圓底長頸瓶中，將長頸瓶置入一已設定為55°C之油浴 中，並在氮氣被覆下維持此溫度，直至固體聚合物熔解， 25 1312691 五、發明說明（24 隨後在攪拌下令混合物冷卻至室溫，藉使用一小鏟將摻合 物自長頸瓶刮下取出，並且儲存於一氮氣被覆之玻璃罐中。

實例14:製備微分散粒，其包含具有45莫耳％ PEG 400 5 之液體聚（單油醯甘油-共-丁二酸酯）與具有10莫耳％ PEG 1000之固體聚（單硬脂醯甘油-共-丁二酸酯） 將7公克敘述於實例8具有45莫耳％PEG 400之液體 聚（單油醯甘油-共-丁二酸酯），3公克敘述於實例2具有 10莫耳％ PEG 1000之固體聚（單硬脂醯甘油-共-丁二酸 1〇 酯），與一磁攪拌棒，加至一乾燥的裝有入口接合器之50 毫升圓底長頸瓶中，將長頸瓶置入一已設定為55°C之油浴 中，並在氮氣被覆下維持此溫度，直至固體聚合物熔解， 隨後在攪拌下令混合物冷卻至室溫，藉使用一小鏟將摻合 物自長頸瓶刮下取出，並且儲存於一氮氣被覆之玻璃罐中。 15 實例15:於試管内由微分散粒持續釋出衍生自血小板之生 長激素 丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將PDGF-BB原液（8毫克/毫升）以20毫莫耳濃度 (mM)，pH為5.0，包含5.0%凝膠白霜之醋酸鈉，稀釋至1 2〇 毫克/毫升。製備工作溶液(0.5毫克/毫升PDGF-BB)時，可 將PDGF-BB(500微升之1毫克/毫升PDGF-BB)進一步與等 容積之20毫莫耳濃度，pH為5.0，包含5.0%凝膠白霜之 醋酸鈉相混合。將敘述於實例13與14之微分散粒加熱至 45°C使其熔解，並將液體微分散粒（800□升）以複製方式分 26 1312691 A7 B7 五、發明說明（25 配至各小玻璃瓶中，再將PDGF-BB工作溶液（160□升）加 至每個小玻璃瓶，並且立即使用移液管尖端，以圓形的動 作使之與微分散粒進行混合。 釋出動力學：將孵育介質（pBS包含i%BSA，2毫升）加 至每個包含PDGF-BB微分散粒之小玻璃瓶中，取出孵育 介質（500微升），並於一設定至i2,〇〇〇xg之Eppendorf型 號 5415 離》V·* 機（Brinkman 儀 公司，Wesbury，紐約）中、 10 每曰離心5分鐘，再於每個小玻璃瓶中，使用新鮮的孵育 介質（500微升）予以替代。此釋出動力學研究，以24小時1 之間隔期間，持續進行7曰。 對敘述於實例12與13之微分散粒，7日中釋出之 PDGF-BB總ϊ分別為25□公克（31%)與μ□公克（95%)， 這些結果顯示PEG含篁較兩時，釋出之pdgf_bb量較多。

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Claims (1)

1. A8 寻利甲請茶第號 1312691 六、申請專利範圍 B8 ROC Patent Appln. No.92115323 · C8 修正後無劃線之申請蓴利範圍中文本-附件(三） m_Amended Claims in Chinese - Enel, fill) (民國97年5月27日送呈） (Submitted on May 27, 2008) 1. 一種醫療裝置，其包括：一種合成的、生物可吸收的、 生物可相容的聚合物，其包含一種多元酸或其衍生物、 一種單甘油自旨，與一種聚ϋ之反應產物。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，其中該多元酸或 其衍生物係選自群組包括：丁二酸、丁二酸酐、蘋果 酸、酒石酸、檸檬酸、二乙醇酸、二乙醇酸酐、戊二 酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富 馬酸、馬來酸、馬來酸酐、混合酐類、酯類、活化酯 類，與酸鹵化物。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，其中該單甘油酯 係選自群組包括：單十八烧酸甘油、單十六烧酸甘油、 單十四烧酸甘油、單己醯甘油、單癸酸甘油、單十二烧 酸甘油、單亞油醯甘油，與單油醯甘油。 4. 根據申請專利範圍第3項之醫療裝置，其中該多元酸衍 生物為丁二酸酐。 5. 根據申請專利範圍第3項之醫療裝置，其中該多元酸為 丁二酸。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 4 訂 6. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，其中該聚醚係選 自群組包括：聚環氧乙烷、聚環氧丙烷，與聚四亞曱基 氧化物。 7. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，其中該聚合物為 分枝。 8. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，其中該聚合物包 括一種共聚物。 28 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92291-範圍-接 A8 B8 C8 DR 312691 六、申請專利範圍 9. 根據申請專利範圍第8項之醫療裝置，其中該共聚物包 括下者之反應產物：該單甘油脂、該聚醚、與至少二種 該多元酸或其衍生物，選自群組包括：丁二酸、丁二酸 酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二乙醇酸，與二乙醇酸 酐。 10. 根據申請專利範圍第8項之醫療裝置，其中該共聚物包 括下者之反應產物：該多元酸或其衍生物、該聚醚、與 至少二種單甘油脂，選自群組包括：單十八烧酸甘油、 單十六烧酸甘油、單十四烧酸甘油、單己酸甘油、單癸 酸甘油、單十二烧si甘油、單亞油酷甘油，與單油酸甘 油。 11. 根據申請專利範圍第8項之醫療裝置，其中該共聚物包 括下者之反應產物：該單甘油脂、該多元酸或其衍生 物、與至少二種聚醚，選自群組包括：聚環氧乙烷、聚 環氧丙烷，與聚四亞甲基氧化物。 12. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，另外包括有效數 量之一種生物活性劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，另外包括終端覆 蓋部份，選自群組包括:烧基、稀基、炔基、丙浠酸I旨、 甲基丙烯酸酯、胺、異氰酸酯、與異硫氰酸酯。 14. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，另外包括一種脂 肪族聚酯，製自單體，選自群組包括：乙交酯、L-丙交 酉旨、D-丙交S旨、内消旋-丙交醋、外消旋-丙交酉旨，ε -己 内酯、三亞甲基碳酸酯、對-二啐烷酮、1，4-二畤烷酮、 29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公釐） 1312691 Αδ Β8 C8 PS 申請專利範圍 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1，4-二哼呼-2-酮、1,5-二噚呼-2-酮，與其經取代之衍生 物。 15. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，其包括一種該聚 合物之塗覆物。 16. 根據申請專利範圍第15項之醫療裝置，另外包括一種 脂肪族聚酯，其係製自單體群組，選自群組包括：乙交 酉旨、L-丙交醋、D-丙交醋、内消旋-丙交醋、外消旋-丙 交酯，ε-己内酯、三亞曱基碳酸酯、對-二啐烷酮、1，4-二σ号烧鲷、1,4-二$呼-2-酮、1,5-二4呼-2-酮，與其經 取代之衍生物。 17. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，其包括一種骨骼 替代材料，包括該聚合物與一種無機填料。 18. 根據申請專利範圍第17項之醫療裝置，其中該無機填 料係選自群組包括：α -磷酸三鈣、yS -磷酸三鈣、碳酸 鈣、碳酸鋇、硫酸鈣、硫酸鋇，與羥基磷灰石。 19. 根據申請專利範圍第17項之醫療裝置，其中該無機填 料包括一種多晶形鱗酸#5。 20. 根據申請專利範圍第17項之醫療裝置，另外包括有效 數量之一種生物活性劑。 21. 根據申請專利範圍第1項之醫療裝置，其係選自群組包 括：缝合線、移植模、血管之接枝、移植模-接枝併合 物、網線、組織工程之骨架、大頭針、夾子、釘針、 膜、薄片、泡沫塑料、固定用物、螺絲，與板片。 22. —種組成物，其包括:有效數量之一種生物活性劑，與一 30 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 A8 B8 C8 1312691 六、申請專利範圍 種聚合物，其包括一種多元酸或其衍生物、一種單甘油 脂，與一種聚醚之反應產物。 23. 根據申請專利範圍第22項之組成物，其中該多元酸或 其衍生物係選自群組包括：丁二酸、丁二酸酐、蘋果 酸、酒石酸、檸檬酸、二乙醇酸、二乙醇酸酐、戊二 酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸，與 其衍生物。 24. 根據申請專利範圍第22項之組成物，其中該單甘油脂 係選自群組包括：單十八烧酸甘油、單十六烧醯甘油、 單十四烧酿甘油、單己醯甘油、單癸酸甘油、單十二烧 酸甘油、單亞油酸甘油，與單油酸甘油。 25. 根據申請專利範圍第24項之組成物，其中該多元酸衍 生物為丁二酸酐。 26. 根據申請專利範圍第24項之組成物，其中該多元酸為 丁二酸。 27. 根據申請專利範圍第22項之組成物，其中該聚合物為 聚合壤。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 28. 根據申請專利範圍第27項之組成物，其中該聚合蠟為 分枝。 其中該聚合蠟包 29. 根據申請專利範圍第27項之組成物 括一種共聚物。 30. 根據申請專利範圍第29項之組成物，其中該共聚物包 括下者之反應產物：該單甘油脂、該聚醚、與至少二種 該多元酸或其衍生物，選自群組包括：丁二酸、丁二酸 31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 ns 1312691 六、申請專利範圍 酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二乙醇酸，與二乙醇酸 酐。 31. 根據申請專利範圍第29項之組成物，其中該共聚物包 括下者之反應產物：該多元酸或其衍生物、該聚醚、與 至少二種單甘油脂，選自群組包括：單十八烧醯甘油、 單十六燒酸甘油、單十四烧酸甘油、單己酸甘油、單癸 醯甘油、單十二烧酸甘油、單亞油酸甘油，與單油酸甘 油。 32. 根據申請專利範圍第28項之組成物，其中該共聚物包 括下者之反應產物：該單甘油脂、該多元酸或其衍生 物、與至少二種聚醚，選自群組包括〔聚環氧乙烷、聚 環氧丙烷，與聚四亞甲基氧化物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 33. 根據申請專利範圍第22項之組成物，其中該生物活性 劑係選自群組包括：抗感染劑、止痛劑、厭食症用藥、 抗腸蟲藥、抗關節炎藥、抗氣喘劑、抗痙攣藥、鎮定 劑、抗利尿藥、抗腹瀉藥、抗組織胺藥、抗發炎劑、抗 偏頭痛調劑、抗嘔吐劑、抗腫瘤藥、抗巴金森症藥、抗 搔癢藥、抗精神病藥、抗熱病藥、抗抽筋藥、膽鹼激 素、仿交感神經作用藥、黃D票呤衍生物、約管阻斷劑、 /5-阻斷劑、抗心律不整劑、抗高血壓藥、利尿劑，血 管擴張劑、中央神經系統興奮劑、解充血藥，荷爾蒙、 類固醇、安眠藥、抑制免疫力藥、肌肉舒緩劑、副交感 神經用藥、精神興奮劑、鎮靜劑、精神安定劑、天然衍 生或由基因工程得到之蛋白質、生長激素、多糖類、糖 32 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 DS 1312691 六、申請專利範圍 蛋白質或脂蛋白、寡核甘酸、抗體、抗原、膽鹼激素、 化學療法用藥、止血劑、血塊溶解劑、放射性藥劑、與 膀胱靜力用藥。 34. 根據申請專利範圍第22項之組成物，另外包括一種脂 肪族聚酯，製自單體群組，選自群組包括：乙交酯、L-丙 交醋、D-丙交酯、内消旋-丙交S旨、外消旋-丙交醋，ε-己内酯、三亞曱基碳酸酯、對-二哼烷酮、1,4-二噚烷 酮、1,4-二呤呼-2-酮、1,5-二啐呼-2-酮，與其經取代之 衍生物。 35. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該聚合物為一種 聚合蠟，其具有熔點介於約25°C與約70°C之間。 36. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該聚合物為一種 液態聚合物，其具有熔點低於約25°C。 37. 根據申請專利範圍第22項之組成物，其中該聚合物為 一種聚合蠟，其具有熔點介於約25°C與約70°C之間。 38. 根據申請專利範圍第22項之組成物，其中該聚合物為 一種液態聚合物，其具有熔點低於約25°C。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 39. —種微分散粒，其包括:一種聚合蠟與一種液態聚合物之 摻合物，其中該聚合蠟與該液態聚合物，包括一種多元 酸或其衍生物、一種單甘油脂、與一種聚醚之反應產 物，其中該聚合蠟具有熔點介於約25°C與約70°C之 間，與其中該液態聚合物具有熔點低於約25°C。 40. 根據申請專利範圍第39項之微分散粒，其中該多元酸 或其衍生物係選自群組包括：丁二酸、丁二酸酐、蘋果 33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' AO

   1312691 ns C8 酸、酒石酸、檸檬酸、 酸、戊二酸酐、己二酸 乙醇酸、 乙醇酸酐、戊 黾缺 + 吏二酸、辛二酸、癸二酸，舍 馬酉夂、馬來酸、馬來酸酐、混人 、'田 類，與酸_化物。 ^活化酉曰 41. 根據申請專利範圍第39項之料八 mm W »口 散粒’其中該單甘油 月曰係垲自群組包括：單十八烷醯甘 .L S I ^ , 單十六炫醯甘 油、早切舰甘油、單己si甘油、單麵甘油、單十 一烷醯甘油、皁亞油醯甘油，與單油醯甘油。 42. 根據申請專利範圍第41項之微分散粒，其中該多元酸 衍生物為丁二酸酐。 43. 根據中請專利範圍第41項之微分散粒，其中該多元酸 為丁 酸。 44·，據中請專職圍第39項之微分散粒，其中該聚義 述自群組包括：聚環氧乙烷、聚環氧丙烷，與聚四亞甲 基氧化物。 45.根據申請專利範圍第39項之微分散粒，另外包括有效 數量之一種生物活性劑。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製