ES2282578T3 - Copolimeros de alquido-lactona para aplicaciones medicas. - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende: un polímero sintético, biodegradable, biocompatible, que comprende el producto de reacción de un ácido polibásico, un monoglicérido y un monómero de lactona, seleccionado entre el grupo glicolida, d-lactida, l-lactida, meso-lactida, epsilon-caprolactona, para-dioxanona, carbonato de trimetileno, 1, 4 dioxepan-2-ona, o 1, 5 dioxepan-2-ona.

Description

Copolímeros de alquido-lactona para aplicaciones médicas.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con polímeros biodegradables, biocompatibles, para su utilización en aplicaciones farmacéuticas y médicas y con composiciones y dispositivos médicos que contienen tales polímeros.

Antecedentes de la invención

Los polímeros tanto naturales como sintéticos, que incluyen homopolímeros y copolímeros que son biocompatibles y biodegradables in vivo, se conocen por su utilización en la manufactura de dispositivos médicos que se implantan en el tejido corporal y que se absorben o desaparecen del cuerpo con el tiempo. Los ejemplos de tales dispositivos médicos incluyen dispositivos de anclaje para sutura, suturas, grapas, clavos quirúrgicos, clips, placas, tornillos, dispositivos de liberación de drogas, películas y espumas para prevenir la adhesión y adhesivos de tejidos.

Los polímeros naturales pueden incluir catgut, derivados de celulosa y colágeno. Los polímeros naturales generalmente son absorbidos por el cuerpo tras un proceso de degradación enzimática de los polímeros en el cuerpo.

Los polímeros sintéticos pueden incluir poliésteres alifáticos, polianhídridos, y poli-(ortoéster)es. Tales polímeros se degradan generalmente en el cuerpo por un mecanismo hidrolítico y posteriormente son absorbidos por el cuerpo. Tales polímeros absorbibles sintéticos incluyen homopolímeros, tales como poli(glicolida), poli(lactida), poli-(e-caprolactona), poli(carbonato de trimetileno) y poli(p-dioxanona), y copolímeros, tales como poli(lactida-co-glicolida), poli(e-caprolactona-co-glicolida), poli(glicolida-co-carbonato de trimetileno), poli(diglicolato de alquileno), y polioxaésteres. Los polímeros pueden ser copolímeros estadísticamente aleatorios, copolímeros segmentados, copolímeros de bloque o copolímeros injertados.

Los poliésteres tipo alquido preparados por la policondensación de un poliol, un poliácido y un ácido graso se utilizan en la industria del recubrimiento en una variedad de productos, que incluyen resinas químicas, esmaltes, barnices y pinturas. Estos poliésteres se utilizan también en la industria alimentaria para fabricar aceites y emulsiones texturadas para su utilización como sustitutos de grasas.

Existe una gran necesidad de polímeros para su utilización en la liberación de drogas y dispositivos médicos, en los que los polímeros tienen tanto bajas temperaturas de fusión como bajas viscosidades tras la fusión, permitiendo así su utilización en técnicas de procesamiento libres de solventes para la preparación de composiciones y dispositivos médicos, pueden cristalizar rápidamente y se biodegradan en 6 meses. Existe también una necesidad de polímeros que puedan formar microdispersiones inyectables para la liberación de drogas inestables tales como proteínas.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida a polímeros sintéticos, biodegradables y biocompatibles, que comprenden el producto de reacción de un ácido polibásico, un monoglicérido y un monómero de lactona, seleccionado entre el grupo glicolida, d-lactida, l-lactida, meso-lactida, epsilon-caprolactona, para-dioxanona, carbonato de trimetileno, 1,4 dioxepan-2-ona, o 1,5 dioxepan-2-ona, y a composiciones para su utilización en aplicaciones médicas y dispositivos médicos que contienen tales polímeros.

Descripción detallada de la invención

Los polímeros de alquido se han preparado por diversos métodos conocidos. Por ejemplo, Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84) preparó polímeros de tipo alquido por condensación de anhídrido succinico con glicerol. En el método de "Ácido graso" (ver Parkyn et al. Polyesters (1967), lliffe Books, London, Vol.2 and Patton, en: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)), se mezclan un ácido graso, un poliol y un anhídrido y se deja que reaccionen. El método de "Ácido graso-Monoglicerido" incluye una primera reacción de esterificación del ácido graso con glicerol y, cuando se ha completado la primera reacción, adición de un anhídrido ácido. La mezcla de reacción se calienta posteriormente y tiene lugar la reacción de polimerización. En el método de "Aceite-Monoglicerido", se hace reaccionar un aceite con glicerol para formar una mezcla de mono-, di- y triglicéridos. La mezcla se polimeriza posteriormente por reacción con un ácido anhídrido.

Los polímeros sintéticos, biodegradables y biocompatibles utilizados en la presente invención son el producto de reacción de un ácido polibásico o un derivado del mismo, un monoglicérido y una lactona, y se pueden clasificar como copolímeros de alquido-lactona. Preferentemente, los polímeros de la presente invención se preparan por la policondensación primero de un ácido polibásico, o un derivado del mismo, con un monoglicérido para formar un prepolímero de poliéster de alquido. El monoglicérido comprende grupos hidroxi reactivos y grupos ácido graso. El prepolímero de poliéster de alquido se hace reaccionar con uno o más monómeros de lactona para formar los copolímeros de alquido-lactona de la presente invención. Los subproductos de hidrólisis esperados son glicerol, hidroxiácido(s), ácido(s) dicarboxílico(s) y ácido(s) graso(s), todos ellos biocompatibles. Los polímeros comprenden una cadena principal de poliéster alifática con grupos éster de ácidos grasos expuestos sobre el bloque de poliéster alquido. Los ácidos grasos saturados de cadena larga resultan en polímeros que son sólidos y que exhiben puntos de fusión relativamente bajos, por ejemplo, entre aproximadamente 25ºC y 70ºC. Alternativamente, la utilización de ácidos grasos insaturados o ácidos grasos de cadena corta resulta en polímeros líquidos. Como se utiliza aquí, un polímero líquido es un polímero con una temperatura de fusión menor de aproximadamente 25ºC, preferentemente menor de aproximadamente 20ºC.

Los polímeros sólidos y los polímeros líquidos se pueden mezclar para formar microdispersiones inyectables. Las microdispersiones se pueden formar mediante la mezcla física de polímeros líquidos de la presente invención con polímeros sólidos de la presente invención molidos finamente, o moliendo una suspensión de fragmentos grandes de polímeros sólidos utilizando un polímero líquido como lubricante, hasta que se obtiene la distribución de tamaños de partícula deseada.

Generalmente, los polímeros sólidos tendrán un diámetro medio de partícula menor de aproximadamente 500 micrómetros y preferentemente menor de 50 micrómetros. Generalmente, se prefiere mezclar el polímero sólido molido finamente y el polímero líquido y aumentar la temperatura de la mezcla a una temperatura suficiente para la fusión del polímero sólido (mezcla en masa fundida). Se prefiere la mezcla en masa fundida debido a que simplifica la operación de mezclado involucrada en la producción de la microdispersión. Es deseable evitar el calentamiento excesivo durante la mezcla en masa fundida para evitar la transesterificación de los polímeros.

Los monoglicéridos que se pueden utilizar para preparar los polímeros utilizados en la presente invención incluyen, sin limitación, monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol, monooleoil glicerol y combinaciones de los mismos. Los monoglicéridos preferidos incluyen monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol y monomiristioil glicerol.

Los ácidos polibásicos que se pueden utilizar incluyen ácidos carboxílicos multifuncionales naturales, tales como los ácidos succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico y sebácico; hidroxiácidos tales como los ácidos diglicólico, málico, tartárico y cítrico; y ácidos insaturados, tales como los ácidos fumárico y maléico. Los derivados de los ácidos polibásicos incluyen anhídridos, tales como anhídrido succinico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutárico y anhídrido maleico, anhídridos mixtos, ésteres, ésteres activados y haluros ácidos. Los ácidos carboxílicos multifuncionales enumerados anteriormente son los preferidos.

Las unidades repetidas derivadas de lactona adecuadas se pueden generar a partir de los siguientes monómeros, que incluyen pero no se limitan a monómeros de lactona seleccionados entre el grupo constituido por glicolida, d-lactida, 1-lactida, meso-lactida, epsilon-caprolactona, para-dioxanona, carbonato de trimetileno, 1,4, dioxepan-2-ona y 1,5 dixepan-2-ona.

En ciertas formas de realización de la invención, el prepolímero de poliéster de alquido se puede preparar a partir del ácido polibásico o de un derivado del mismo, el monoglicérido y, adicionalmente, al menos de un poliol adicional seleccionado entre el grupo constituido por etilenglicol, 1,2-propilenglicol, 1,3-propanodiol, bis-2-hidroxietil éter, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol, otros dioles, poli(etilenglicol) lineal, poli(etilenglicol) ramificado, poli(propilenglicol) lineal, poli(propilenglicol) ramificado, (poli(etilen-co-propilen glicol)es lineales y poli(etilen-co-propilen glicol)es ramificados.

En la preparación de los polímeros utilizados en la presente invención, se deben considerar las propiedades químicas y mecánicas particulares requeridas del polímero para una utilización particular. Por ejemplo, al cambiar la composición química se pueden variar las propiedades físicas y mecánicas, incluyendo los tiempos de absorción. Los copolímeros se pueden preparar mediante la utilización de mezclas de diácidos, de diferentes monoalcanoil glicéridos y de diferentes lactonas para proporcionar el conjunto de propiedades deseado. Similarmente, se pueden preparar mezclas de dos o más copolímeros de alquido-lactona para adaptar las propiedades a las diferentes aplicaciones.

También se pueden sintetizar copolímeros que contienen otros enlaces además de un enlace éster. Por ejemplo, se pueden utilizar éster-amidas, éster- carbonatos, éster-anhídridos y éster-uretanos por nombrar algunos.

Se pueden utilizar monómeros multifuncionales para producir redes poliméricas reticuladas. Alternativamente, se pueden introducir dobles enlaces mediante la utilización de monoglicéridos o diácidos que contengan al menos un doble enlace para permitir fotoreticulación. Se pueden preparar hidrogeles utilizando esta aproximación siempre que el polímero sea suficientemente soluble en agua o expandible.

Se pueden preparar polímeros funcionalizados por la elección apropiada de monómeros. Los polímeros que tienen hidroxilos expuestos se pueden sintetizar utilizando un hidroxiácido, tal como los ácidos málico o tartárico, en la síntesis. También se pueden sintetizar polímeros con aminas, carboxilos u otros grupos funcionales expuestos.

Una variedad de sustancias biológicamente activas, referidas a partir de aquí como agentes bioactivos, se pueden unir covalentemente a estos polímeros funcionales mediante química de acoplamiento conocida para proporcionar una liberación sostenida del agente bioactivo. Como se utiliza aquí, agente bioactivo significa que incluye aquellas sustancias o materiales que tienen un efecto terapéutico en mamíferos, por ejemplo, compuestos farmacéuticos. Por cantidad efectiva de un agente bioactivo, se quiere decir que la composición comprende el agente bioactivo en cantidades mínimas que son efectivas para proporcionar el efecto terapéutico que se pretende proporcionar con el agente terapéutico.

En otra forma de realización, los polímeros de la presente invención pueden bloquearse en el extremo de varias formas para obtener las propiedades deseadas. Las reacciones de bloqueo de los extremos convierten los grupos hidroxilos terminales y los expuestos y los grupos carboxilo terminales en otros tipos de restos químicos. Las reacciones de bloqueo de los extremos típicas incluyen, pero no se limitan a, reacciones de alquilación y acilación utilizando reactivos comunes tales como haluros o sulfonatos de alquilo, alquenilo o alquinilo, cloruros ácidos, anhídridos, mezcla de anhídridos, isocianatos de alquilo y arilo, e isotiocianatos de alquilo y arilo. Las reacciones de bloqueo de los extremos pueden dotar de una nueva funcionalidad a los polímeros de la invención. Por ejemplo, cuando se utiliza el cloruro de acriloilo o metacriloilo para bloquear estos polímeros, se crean grupos éster acrilato o metacrilato, respectivamente, que posteriormente se pueden polimerizar para formar un red reticulada. Un experto en la técnica, una vez que se haya beneficiado de la revelación expuesta en este documento, será capaz de determinar las propiedades particulares de los polímeros líquidos requeridas para propósitos particulares y preparará fácilmente los polímeros líquidos que proporcionan tales propiedades.

La polimerización de los poliéteres de alquido se realiza preferentemente bajo condiciones de policondensación por fusión en presencia de catalizadores organometálicos a elevadas temperaturas. Preferentemente, el catalizador organometálico es un catalizador con base de estaño, por ejemplo, octoato de estaño. Preferentemente, el catalizador estará presente en la mezcla en una relación molar de poliol y ácido policarboxílico respecto del catalizador en el intervalo de aproximadamente 15.000/1 a 80.000/1. Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura no menor de aproximadamente 120ºC. Temperaturas de polimerización más altas pueden conducir a incrementos adicionales en el peso molecular del copolímero, que pueden ser deseables para numerosas aplicaciones. Las condiciones exactas de reacción elegidas dependerán de numerosos factores, que incluyen las propiedades del polímero deseado, la viscosidad de la mezcla de reacción y la temperatura de fusión del polímero. Las condiciones de reacción preferidas de temperatura, tiempo y presión se pueden determinar fácilmente evaluando estos y otros
factores.

Generalmente, la mezcla de reacción se mantendrá a aproximadamente 180ºC. Se puede permitir que continúe la reacción de polimerización a esta temperatura hasta que se alcancen el peso molecular y el porcentaje de conversión deseados para el copolímero, que típicamente llevará de aproximadamente 15 minutos a 24 horas. Incrementando la temperatura de reacción, decrece generalmente el tiempo de reacción requerido para alcanzar un peso molecular particular.

El prepolímero de poliéster de alquido preparado utilizando las condiciones descritas anteriormente se puede hacer reaccionar posteriormente con al menos un monómero de lactona o un prepolímero de lactona. La mezcla posteriormente se sometería a las condiciones deseadas de temperatura y tiempo para copolimerizar el prepolímero de poliéster de alquido con el monómero de lactona. Generalmente, la mezcla de reacción se mantendrá a aproximadamente 190ºC. La reacción de polimerización se puede dejar continuar a esta temperatura hasta que se alcancen el peso molecular y el porcentaje de conversión deseados para el copolímero, que típicamente llevará de aproximadamente 15 minutos a 24 horas.

El peso molecular del prepolímero, así como su composición, se pueden modificar dependiendo de las características que se desea que el prepolímero dote al copolímero. Los expertos en la técnica reconocerán que los copolímeros de alquido-lactona descritos en este documento se pueden formar también a partir de mezclas de más de un monoglicérido, ácido dicarboxílico y monómero de lactona.

Los polímeros, copolímeros y las mezclas de la presente invención se pueden reticular para modificar las propiedades mecánicas. El reticulado se puede llevar a cabo por la adición de potenciadores del reticulado, por irradiación, por ejemplo irradiación gamma, o por una combinación de ambos. En particular, el reticulado se puede utilizar para controlar la cantidad de expansión que los materiales de esta invención experimentan en agua.

Una de las propiedades beneficiosas de los copolímeros de alquido-lactona de esta invención es que los enlaces éster son hidrolíticamente inestables y, por lo tanto, el polímero es biodegradable debido a que se rompe fácilmente en pequeños segmentos cuando se expone a un tejido corporal húmedo. A este respecto, mientras que se podría pensar que se podrían incorporar co-reactivos a la mezcla de reacción del ácido polibásico y el diol y en la posterior reacción con el monómero de lactona para la formación de los copolímeros de alquido-lactona, es preferible que la mezcla de reacción no contenga concentración alguna de ningún co-reactivo puesto que éstos ocasionarían que el polímero preparado posteriormente no fuera biodegradable. Preferentemente, la mezcla de reacción estará sustancialmente libre de cualquiera de tales co-reactivos si el polímero resultante no es biodegradable.

En una forma de realización de la invención, los copolímeros de alquido lactona de la presente invención se pueden utilizar como portadores farmacéuticos en una matriz para la liberación de un fármaco. Los copolímeros de alquido-lactona sólidos se podrían utilizar para recubrir o encapsular al agente bioactivo. Alternativamente, la cantidad efectiva de un agente bioactivo se podría mezclar con microdispersiones inyectables de un polímero sólido y un polímero líquido. Tal microdispersión sería particularmente adecuada para fármacos inestables tales como proteínas.

La variedad de agentes bioactivos que se pueden utilizar en conjunción con los polímeros de la invención es amplia. Los agentes bioactivos están presentes en composiciones y/o dispositivos médicos de la presente invención en cantidades efectivos. Por cantidad efectiva, se entiende que los agentes están presentes en cantidades efectivas para proporcionar el efecto terapéutico deseado o necesario del agente, dependiendo de la composición o del dispositivo particular y de la aplicación particular de los mismos. Cualquier experto en la técnica, una vez que se haya beneficiado de la invención, será capaz de determinar la cantidad efectiva para la aplicación particular.

En general, los agentes bioactivos que se pueden administrar vía composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitación, antiinfecciosos, tales como agentes antibióticos y antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas; anorexígenos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiuréticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; antieméticos; antineoplásicos; fármacos anti-Parkinson; antipruriginosos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueantes de los canales de calcio y beta-bloqueantes tales como el pindolol y los antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores, que incluyen coronarío general, periférico y cerebral; estimuladores del sistema nervioso central; preparaciones contra la tos y el catarro, que incluyen los descongestivos; hormonas, tales como el estradiol y otros esteroides, que incluyen los corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasinpatolíticos; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; proteínas, factores de crecimiento, polisacáridos, glicoproteínas o lipoproteínas naturales o diseñadas genéticamente; oligonucleótidos; anticuerpos; antígenos; colinérgicos; quimoterapéuticos; hemostáticos; agentes disolventes de coágulos; agentes radioactivos, y citostáticos.

La rapamicina, la risperidona y la eritropoietina son agentes bioactivos preferidos que se pueden utilizar en matrices de liberación de fármacos de la presente invención.

La matriz de liberación de fármacos se puede administrar en cualquier forma de dosificación adecuada tal como las rutas oral, parenteral, pulmonar, bucal, nasal, ocular, tópica, vaginal, o como un supositorio. También se pueden formular partículas biodegradables, pomadas, geles, cremas, y formas de dosificación blandas similares, adaptadas para la administración mediante las rutas anteriores. Otras formas de administración, por ejemplo transdermal y formas compuestas, por ejemplo formas transdermales más rígidas, están también en el ámbito de la invención.

La administración parenteral de una composición biodegradable de la invención se puede efectuar por inyección subcutánea o intramuscular. El agente bioactivo se puede encapsular en partículas hechas del polímero sólido. Alternativamente, las formulaciones parenterales del copolímero se pueden formular mediante la mezcla de uno o más fármacos con un copolímero líquido o microdispersión. Se pueden formular con el copolímero y el fármaco activo otros aditivos parenterales adecuados. Sin embargo, si se va a utilizar agua, ésta se debería añadir inmediatamente antes de la administración. También se pueden inyectar pomadas, geles o cremas biodegradables como tal o en combinación con uno o más componentes auxiliares adecuados como se describe a continuación. Se prefiere la liberación parenteral para la administración de fármacos proteicos tales como factores de crecimiento, hormonas de crecimiento, o similares.

Las pomadas, geles y cremas biodegradables de la invención incluirán una pomada, gel o crema base que comprenda uno o más de los copolímeros descritos aquí y un agente bioactivo seleccionado. El agente bioactivo, tanto si está presente como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier otra forma física, se dispersa en la pomada, gel o crema base. Típicamente, pero opcionalmente, las composiciones incluyen uno o más de otros componentes, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como colorantes, diluyentes, odorantes, portadores, excipientes, estabilizadores o similares.

La cantidad y el tipo de copolímeros incorporados en el parenteral, pomada, gel, crema, etc., es variable. Para una composición más viscosa, se utiliza un polímero de peso molecular mayor. Si se desea una composición menos viscosa, se puede emplear un polímero de peso molecular menor. El producto puede contener mezclas de copolímeros de bajo punto de fusión o líquidos para proporcionar la consistencia o el perfil de liberación deseados para una formulación dada.

Mientras que no es esencial para la administración tópica o transdermal de muchas drogas, en algunos casos, se puede preferir que se coadministre un potenciador de la permeabilidad de la piel junto con la droga. Se pueden utilizar cualquiera de los numerosos potenciadores de la permeabilidad de la piel conocidos en la técnica. Los ejemplos de potenciadores adecuados incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), deslimetilsulfóxido, etanol, ecucaliptol, lecitina y las 1-N-dodecilciclazacicloheptan-2-onas.

Dependiendo de la forma de dosificación, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de diferentes formas, esto es, parenteralmente, tópicamente, o similares. Las formas de dosificación preferidas son las formas de dosificación líquidas que se pueden administrar parenteralmente.

La cantidad de agente bioactivo dependerá del fármaco particular empleado y de la afección médica que se va a tratar. Típicamente, la cantidad de fármaco representa de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 70%, más típicamente de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 50%, todavía más típicamente de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 20% en peso de la matriz.

La cantidad y el tipo de copolímero de alquido-lactona incorporado en el parenteral variarán dependiendo del perfil de liberación deseado y de la cantidad de fármaco empleado. El producto puede contener mezclas de polímeros para proporcionar el perfil de liberación o la consistencia deseados para una formulación dada.

El copolímero de alquido-lactona, tras entrar en contacto con los fluidos corporales, que incluyen la sangre o similares, sufre una degradación gradual, principalmente mediante hidrólisis, con la concomitante liberación del fármaco dispersado durante un periodo sostenido o extenso, comparado con la liberación mediante una solución salina isotónica. Esto puede resultar en una liberación prolongada de las cantidades efectivas de fármaco, por ejemplo por encima de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,000 horas, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 800 horas, o por ejemplo de 0,0001 mg/Kg/hora a 10 mg/kg/hora. Esta forma de dosificación se puede administrar como sea necesario, dependiendo del individuo que sea tratado, de la severidad de la aflicción, del juicio del médico que ha realizado la prescripción, y similares.

Las formulaciones individuales de drogas y de copolímero de alquido-lactona se pueden ensayar en modelos apropiados in vitro e in vivo para alcanzar los perfiles de liberación de fármaco deseados. Por ejemplo, un fármaco se puede formular con un copolímero de alquido-lactona y administrarse oralmente a un animal. El perfil de liberación del fármaco podría registrase posteriormente mediante métodos apropiados, tales como por toma de muestras de sangre a tiempos específicos y análisis de las muestras para determinar la concentración de fármaco. Siguiendo éste o procedimientos similares, los expertos en la técnica serán capaces de formular una variedad de formulaciones.

En una forma de realización adicional de la presente invención, los polímeros y mezclas de los mismos se pueden utilizar en aplicaciones de ingeniería de tejidos, por ejemplo como soportes para células o como vehículo de liberación para células. Se conocen en la técnica estructuras de soporte de tejidos apropiadas, tales como el cartílago articular protésico descrito en la Patente de EE.UU. No. 5.306.311, el soporte biodegradable poroso descrito en el documento WO 94/25079, y los implantes prevascularizados descritos en el documento WO 93/08850. También se conocen en la técnica los métodos de siembra y/o cultivo de células en soportes tisulares tales como los métodos revelados en los documentos EPO 422 209 B1, WO 88/03785, WO 90/12604 y WO 95/33821.

El documento EP 1 270 024 revela un dispositivo médico que comprende una cera polimérica sintética, bioabsorbible, biocompatible, que comprende el producto de reacción de: un ácido polibásico o un derivado del mismo; un ácido graso; y un poliol. Este documento no revela, sin embargo, las lactonas establecidas en la presente invención.

El documento EP 1 369 136 revela un dispositivo médico que comprende una cera polimérica sintética, bioabsorbible, biocompatible, que comprende el producto de reacción de: un ácido polibásico o un derivado del mismo; un monoglicérido; y un poliéter.

El documento US 5 525 646 revela un material bioreabsorbible para uso médico que comprende: un copolímero amorfo (una lactona); un polímero cristalino (una lactona); un polímero de lactona; y un plastificante.

Los polímeros de esta invención se pueden procesar por fusión mediante numerosos métodos para preparar una amplia gama de dispositivos útiles. Estos polímeros pueden ser moldeados por inyección o compresión para fabricar dispositivos de implantación médicos y quirúrgicos, especialmente dispositivos para cerrar heridas. Los dispositivos para cerrar heridas preferidos son los clips, grapas y suturas quirúrgicos.

Alternativamente, los copolímeros de alquido-lactona se pueden extruir para preparar filamentos. Los filamentos producidos así pueden utilizarse para fabricar suturas o ligaduras, acoplarse a agujas quirúrgicas, empaquetarse y esterilizarse mediante técnicas conocidas. Los polímeros de la presente invención se pueden hilar en forma de hilo monofilamento o multifilamento y entrelazarse o tejerse para formar esponjas o gasas, o utilizarse junto con otras estructuras compresivas moldeadas como dispositivos protésicos en el cuerpo de un ser humano o un animal, cuando sea deseable que la estructura tenga una alta resistencia a la tracción y niveles deseables de adaptación y/o ductilidad. También se pueden preparar y utilizar como se describió anteriormente láminas no entrelazadas. Las formas de realización útiles incluyen tubos, que incluyen tubos ramificados para reparación intestinal, de arterias o venas, empalme de nervios, empalme de tendones, láminas para drenar y sostener abrasiones en superficies dañadas, principalmente abrasiones graves, o áreas en las que la piel y los tejidos subyacentes se ha dañado o eliminado quirúrgicamente.

Adicionalmente, los copolímeros de alquido-lactona se pueden moldear para formar películas que, cuando se esterilizan, son útiles como barreras para prevenir adhesión. Otra técnica alternativa de procesamiento para los polímeros de esta invención incluye colada de solventes, particularmente para aquellas aplicaciones en las que se desea una matriz para la liberación de un fármaco. Más detalladamente, las utilizaciones médicas y quirúrgicas de los filamentos, películas y artículos moldeados de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, productos tejidos, entretejidos o no entretejidos, y productos moldeados que incluyen, pero no se limitan a, apósitos, parches para hernia, mallas, vendajes medicados, sustitutos faciales, gasas, tejidos, láminas, esponjas o fieltros para hemostasis de hígado, vendajes de gasa, injertos o sustitutos arteriales, vendajes para las superficies de la piel, clips para nudos de sutura, clavos ortopédicas, pinzas, tornillos, placas, clips, por ejemplo para la vena cava, grapas, ganchos, botones, ganchos a presión, sustitutos de hueso, por ejemplo como prótesis de la mandíbula, dispositivos intrauterinos, por ejemplo como dispositivos espermicidas, tubos o capilares de ensayo o drenaje, instrumentos quirúrgicos, implantes o soportes vasculares, por ejemplo "stents" o injertos, o combinaciones de los mismos, discos vertebrales, conducciones extracorpóreas para máquinas de riñón y corazón-pulmón, piel artificial, y soportes para células en aplicaciones de ingeniería de tejidos.

En otra forma de realización, el copolímero de alquido-lactona se utiliza para recubrir la superficie de un dispositivo médico para aumentar la lubricación de la superficie recubierta. El polímero se puede aplicar como un recubrimiento utilizando técnicas convencionales. Por ejemplo, el polímero se puede solubilizar en una solución diluida de un solvente orgánico volátil, tal como acetona, metanol, acetato de etilo o tolueno, y posteriormente el artículo se puede sumergir en la solución para recubrir su superficie. Una vez que se ha recubierto la superficie, el artículo quirúrgico se puede sacar de la solución y se puede secar a una temperatura elevada hasta que el solvente y los reactivos residuales se hayan eliminado.

Se contempla que numerosos artículos quirúrgicos, que incluyen pero no se limitan a instrumentos endoscópicos, anclajes de sutura, suturas, grapas, clavos quirúrgicos, clips, placas, tornillos, dispositivos para la liberación de fármacos, se pueden recubrir con los polímeros de esta invención para mejorar las propiedades de superficie del articulo. Los artículos quirúrgicos preferidos son las suturas quirúrgicas y las agujas. El artículo quirúrgico de mayor preferencia es la sutura, más preferentemente unida a una aguja. Preferentemente, la sutura es una sutura sintética absorbible. Estas suturas se derivan, por ejemplo, de homopolímeros y copolímeros de monómeros de lactona tal como glicolida, lactida, que incluye L-lactida D-lactida, meso-lactida y rac-lactida, e-caprolactona, p-dioxanona, 1,4-dioxanona, 1,4-dioxan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona y carbonato de trimetileno. La sutura preferida es una sutura multifilamento trenzada compuesta de poliglicolida o poli(glicolida-co-lactida).

La cantidad de polímeros de recubrimiento que se aplica sobre la superficie de una sutura trenzada se puede determinar empíricamente fácilmente y dependerá del copolímero particular y de la sutura elegida. Idealmente, la cantidad de copolímero de recubrimiento aplicado en la superficie de la sutura está en el intervalo de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 30 por ciento del peso de la sutura recubierta, más preferentemente de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 20 por ciento del peso, más preferiblemente del 1 a aproximadamente el 5 por ciento del peso, más preferentemente del 1 a aproximadamente el 5 por ciento del peso. Si la cantidad de recubrimiento sobre la sutura es mayor de aproximadamente el 30 por ciento del peso, entonces puede aumentar el riesgo de que el recubrimiento se descame cuando se pasa la sutura a través del tejido.

Son deseables las suturas recubiertas con los polímeros de la invención debido a que tienen un tacto más deslizante, haciendo así que sea más fácil para el cirujano hacer un nudo en la sutura en el sitio del trauma quirúrgico. Además, la sutura es más flexible y, por tanto, es más fácil para el cirujano su manipulación durante el uso. Estas son las ventajas mostradas en comparación con las suturas que no tienen sus superficies recubiertas con el polímero de esta invención.

En otra forma de realización de la presente invención, cuando el artículo es una aguja quirúrgica, la cantidad de recubrimiento aplicada en la superficie del artículo es una cantidad que forma una capa con un espesor que está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 micrómetros. Si la cantidad de recubrimiento sobre la aguja es tal que el espesor de la capa de recubrimiento es menor de aproximadamente 2 micrómetros, entonces puede que no se alcance la función deseada de la aguja cuando se pasa a través del tejido.

En otra forma de realización de la presente invención, los polímeros sólidos derivados de los copolímeros de alquido-lactona se pueden utilizar para recubrir micropartículas envolviendo un agente(s) bioactivo(s). Esto podría ayudar a proporcionar una barrera adicional para la liberación sostenida de la droga.

Todavía en otra forma de realización, el polímero comprende un material para reemplazar huesos que comprende por el polímero sólido o un polímero líquido o una microdispersión y un relleno inorgánico. El relleno inorgánico se puede seleccionar entre fosfato alfa-tricálcico, fosfato beta-tricálcico, carbonato cálcico, carbonato de bario, sulfato cálcico, sulfato de bario, hidroxiapatito, y mezclas de los mismos. En ciertas formas de realización el relleno inorgánico comprende un polimorfo de fosfato cálcico. Preferentemente, el relleno inorgánico es hidroxiapatito. Los materiales para reemplazar huesos pueden comprender adicionalmente un agente bioactivo en una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como un factor de crecimiento, para facilitar el crecimiento del tejido óseo. Adicionalmente, el material para reemplazar huesos puede comprender una sustancia derivada biológicamente seleccionada entre el grupo constituido por hueso desmineralizado, plasma rico en plaquetas, médula ósea aspirada y fragmentos de hueso. Las cantidades relativas de polímero y relleno inorgánico pueden ser determinadas fácilmente por cualquier experto en la técnica mediante experimentación de rutina después de beneficiarse de esta relevación.

Las microdispersiones inyectables se pueden utilizar para una variedad de procesos de aumento y reparación de tejidos blandos. Por ejemplo, las microdispersiones de pueden utilizar en reparación o aumento de tejidos faciales, que incluyen, pero no se limitan a, enmascaramiento de cicatrices, llenado de depresiones, alisado de irregularidades, corrección de asimetría en hemiatrofia facial, síndrome de segundo arco branquial, lipodistrofia facial y en enmascaramiento de arrugas relacionadas con la edad así como en aumento de prominencias faciales, por ejemplo, labios, cejas, etc. Adicionalmente, estas microdispersiones inyectables se pueden utilizar para restablecer o mejorar la función de los esfínteres, tal como para el tratamiento del estrés de incontinencia urinaria. Otras utilizaciones de estas microdispersiones inyectables pueden incluir también el tratamiento del reflujo vesicouretral (función incompleta de la entrada del uréter en niños) mediante inyección suburetral y la aplicación de estas microdispersiones como relleno para propósitos generales en el cuerpo humano.

Las aplicaciones quirúrgicas de una microdispersión inyectable, biodegradable incluyen, pero no se limitan a, modificar el contorno facial, por ejemplo línea del ceño o glabela, cicatrices de acné, depresiones de las mejillas, líneas verticales o periorales del labio, líneas de marioneta o de las comisuras bucales, líneas de la frente o de preocupación, líneas de pata de gallo o periorbitales, líneas profundas de la sonrisa o pliegues nasolabiales, líneas de la sonrisa, cicatrices faciales, labios y similares; inyección periuretral, que incluye la inyección en la submucosa uretral a lo largo de la uretra, en o alrededor de la unión uretra-vejiga con el esfínter externo; inyección uretral para la prevención de reflujo urinario; inyección en los tejidos del tracto gastrointestinal para el engrosamiento del tejido para prevenir reflujo; ayuda en la coaptación del músculo esfintérico, interna o externa, y para la coaptación de un lumen agrandado; inyección intraocular para reemplazar el fluido vítreo o para el mantenimiento de la presión intraocular en desprendimiento de retina; inyección en conductos anatómicos para taponar temporalmente la salida para prevenir reflujo o propagación de infección; rehabilitación de laringe después de cirugía o atrofia; y en cualquier otro tejido blando que se pueda aumentar para efectos terapéuticos o cosméticos. Los especialistas quirúrgicos que utilizarían estos productos incluyen, pero no se limitan a, cirujanos plásticos o de cirugía reconstructiva; dermatólogos; cirujanos plásticos faciales, cirujanos cosméticos, otorrinolaringólogos, urólogos; ginecólogos; ganstroenterólogos; oftalmólogos; y cualquier otro médico cualificado que utilice tales productos.

Adicionalmente, para facilitar la administración y el tratamiento de pacientes con la microdispersión de la invención, se pueden administrar junto con ella compuestos farmacéuticamente activos o adyuvantes. Los agentes farmacéuticamente activos que se pueden coadministrar con la microdispersión de la invención incluyen, pero no se limitan a, anestésicos, por ejemplo, lidocaína; y anti-inflamatorios, por ejemplo, cortisona.

La microdispersión se puede administrar con una jeringa y una aguja o con una variedad de dispositivos. Se podría imaginar que la microdispersión se podría vender en forma de un kit que comprenda un dispositivo que contenga la microdispersión. El dispositivo constaría de una salida para dicha microdispersión, un eyector para expulsar la microdispersión y un miembro tubular hueco unido a la salida para la administración de la microdispersión a un animal.

Las formas de dosificación para las microdispersiones de la invención son parenterales de liberación sostenida, pomadas biodegradables, geles, cremas, y formas de dosificación blandas similares.

Los ejemplos establecidos a continuación tienen propósitos ilustrativos únicamente y no pretenden limitar el ámbito de la invención reivindicada de ninguna forma. Numerosas formas de realización adicionales en el ámbito y el espíritu de la invención serán fácilmente reconocibles por los expertos en la técnica.

En los ejemplos descritos a continuación, los polímeros sintetizados se caracterizaron mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC), cromatografía de penetración en gel (GPC), y espectroscopía de resonancia magnética nuclear (NMR). Las medidas por DSC se realizaron en un 2920 Modulated Differential Scanning Calorimeter de TA Instruments utilizando portamuestras de aluminio y pesos de muestra de 5-10 mg. Las muestras se calentaron desde temperatura ambiente a 100ºC a razón de 10ºC/minuto; se templaron a -40ºC a razón de 30ºC/minuto seguido por calentamiento hasta 100ºC a razón de 10ºC/minuto. Para GPC, se utilizó un Waters System con Millennium 32 Software y un 410 Refractive Index Detector. Los pesos moleculares se determinaron en relación a patrones de poliestireno utilizando THF como solvente. La NMR protónica se obtuvo en cloroformo deuterado en un espectrofotómetro 400 MHz NMR utilizando un programa informático Varian.

Ejemplo 1

Síntesis de Poli(monoestearoil glicerol-co-succinato

Se añadieron 197,2 g de monoestearoil glicerol en un matraz seco de 500 ml, de fondo redondo, de un único cuello. Se añadió una barra de agitación y se le adosó un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se comenzó un flujo de gas nitrógeno. El matraz se calentó a 140ºC, y se le añadieron 50,0 g de anhídrido succínico. Se elevó la temperatura a 200ºC y se mantuvo durante 4 horas. Transcurridas las 4 horas, el matraz se sacó del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. Una vez que cristalizó la solución, se sacó del vidrio y se limpió para eliminar cualquier fragmento de vidrio. El polímero fue un sólido con color ámbar.

Las medidas por DSC detectaron una temperatura de fusión de 46,8ºC, y un calor específico de 63,6 J/g. Las medidas por GPC determinaron un peso molecular medio en número de 1.420, y un peso molecular medio en peso de 3.500. El ^{1}H NMR mostró los siguientes picos: \delta 0,86 triplete (3H), 1,26 multiplete (28H), 1,61 multiplete (2H), 2,30 multiplete (2H), 2,65 multiplete (4H), 4,16 multiplete (2H), 4,34 multiplete (2H), y 5,28 multiplete (2H).

Ejemplo 2

Síntesis de Poli(monooleoil glicérido-co-succinato)

Se añadieron 33,0 g de monooleato de glicerilo a un matraz seco de 100 ml, de fondo redondo, de un único cuello. Se añadió una barra de agitación y se adosó un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se aplicó un flujo de nitrógeno. La temperatura del baño de aceite se elevó a 140ºC. Una vez a 140ºC, se le añadieron 8,42 g de anhídrido succínico. La temperatura se elevó a 200ºC y se mantuvo durante 3 horas a 200ºC. El matraz se sacó del baño de aceite y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El polímero fue un líquido viscoso amarillo pálido.

El polímero se purificó mediante disolución de acetato de etilo (5 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió a un embudo de separación. La solución se lavó tres veces con 20 ml de una solución de bicarbonato sódico muy diluida. El embudo se agitó ligeramente (para evitar la formación de una emulsión). Posteriormente, la solución se lavó tres veces con una solución de cloruro sódico saturado. La solución del polímero se decantó y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró por gravedad y se evaporó para dar un líquido amarillo viscoso. El polímero se secó en un horno con vacío, fijándose el horno a una temperatura de alrededor de 40ºC, durante 48-72 horas.

Las medidas por GPC determinaron un peso molecular medio en número de 2.145, y un peso molecular medio en peso de 3.659.

Ejemplo 3

Síntesis de Poli(monoestearoil glicerido-co-succinato-co-glicolida)

En una caja de guantes, se transfirieron 60 g de poli(monoestearoil glicerol-co-succinato) obtenido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, 40 g de glicolida y 24,3 \mul de octoato de estaño, a un matraz de 250 ml, secado en horno, de fondo redondo, de un único cuello, equipado con un agitador mecánico de acero inoxidable y un flujo de gas nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite fijado a una temperatura de 190ºC y se mantuvo durante 18 horas bajo nitrógeno con agitación. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó el vidrio y se limpió para eliminar cualquier fragmento de vidrio. El polímero se desvolatilizó posteriormente bajo vacío a 80ºC durante 72 horas para eliminar la glicolida que no había reaccionado. El polímero fue un sólido de color ámbar.

Las medidas por DSC detectaron una temperatura de fusión de 52,3ºC, y un calor específico de 47,6 J/g. El ^{1}H NMR mostró los siguientes picos: \delta 0,86 triplete (3H), 1,26 multiplete (27H), 1,61 multiplete (2H), 2,30 multiplete (2H), 2,60 multiplete (3H), 4,20 multiplete (2H), 4,30 multiplete (2H), 4,70 multiplete (1H), 4,80 multiplete (2H), y 5,38 multiplete (2H).

Ejemplo 4

Síntesis de Poli(monoestearoil glicérido-co succinato-co-lactida)

En una caja de guantes, se transfirieron 60 g de poli(monoestearoil glicerol-succinato) obtenido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, 40 g de lactida y 20,7 \mul de octoato de estaño, a un matraz de 250 ml, secado en el horno, de fondo redondo, de un único cuello, equipado con un agitador mecánico de acero inoxidable y un flujo de gas nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite fijado a una temperatura de 190ºC y se mantuvo durante 18 horas bajo nitrógeno con agitación. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó el vidrio y se limpió para eliminar cualquier fragmento de vidrio. El polímero se desvolatilizó posteriormente bajo vacío a 80ºC durante 72 horas para eliminar la lactida que no había reaccionado. El polímero fue un sólido de color ámbar.

Las medidas por DSC detectaron una temperatura de fusión de 40,2ºC, y un calor específico de 24,3 J/g. Las medidas por GPC determinaron un peso molecular medio en número de 1.784, y un peso molecular medio en peso de 8.805. El ^{1}H NMR mostró los siguientes picos: \delta 0,86 triplete (3H), 1,26 multiplete (27H), 1,61 multiplete (14H), 2,30 multiplete (2H), 2,60 multiplete (4H), 4,20 multiplete (4H), y 5,20 multiplete (5H).

Ejemplo 5

Síntesis de Poli(monoestearoil glicérido-co-succinato-co-caprolactona)

En una caja de guantes, se transfirieron 60 g de poli(monoestearoil glicerol-succinato) obtenido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, 40 g de epsilon-caprolactona y 24,3 \mul de octoato de estaño, a un matraz de 250 ml, secado en el horno, de fondo redondo, de un único cuello, equipado con un agitador mecánico de acero inoxidable y un flujo de gas nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite fijado a una temperatura de 190ºC y se mantuvo durante 18 horas bajo nitrógeno con agitación. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó el vidrio y se limpió para eliminar cualquier fragmento de vidrio. El polímero se desvolatilizó posteriormente bajo vacío a 80ºC durante 72 horas para eliminar la caprolactona que no había reaccionado. El polímero fue un sólido de color ámbar.

Las medidas por DSC detectaron una temperatura de fusión de 41,1ºC, y un calor específico de 43,4 J/g. Las medidas por GPC determinaron un peso molecular medio en número de 2.623, y un peso molecular medio en peso de 20.814. El ^{1}H NMR mostró los siguientes picos: \delta 0,86 triplete (3H), 1,26 multiplete (27H), 1,35 multiplete (5H), 1,61 multiplete (12H), 2,30 multiplete (7H), 2,60 multiplete (4H), 4,20 multiplete (2H), 4,05 multiplete (5H), 4,10 multiplete (2H), 4,24 multiplete (1H), y 5,25 multiplete (1H).

Ejemplo 6

Síntesis de Poli(monooleoil glicérido-co-succinato-co-caprolactona-co-glicolida)

En una caja de guantes, se transfirieron 60 g de poli(monooleoilglicérido-co-succinato) obtenido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, 19,85 g de epsilon-caprolactona, 20,15 g de glicolida y 24,3 \mul de octoato de estaño, a un matraz de 250 ml, secado en el horno, de fondo redondo, de un único cuello, equipado con un agitador mecánico de acero inoxidable y un flujo de gas nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite fijado a una temperatura de 190ºC y se mantuvo durante 18 horas bajo nitrógeno con agitación. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó el vidrio y se limpió para eliminar cualquier fragmento de vidrio. El polímero se desvolatilizó posteriormente bajo vacío a 80ºC durante 72 horas para eliminar la glicolida y la caprolactona que no había reaccionado. El polímero fue un líquido viscoso de color ámbar.

Las medidas por GPC determinaron un peso molecular medio en número de 2.080, y un peso molecular medio en peso de 8.248. El ^{1}H NMR mostró los siguientes picos: \delta 0,86 triplete (3H), 1,26 multiplete (23H), 1,61 multiplete (8H), 2,00 multiplete (4H), 2,23 multiplete (1H), 2,40 multiplete (1H), 2,65 multiplete (1H), 2,75 multiplete (1H), 4,20 multiplete (8H), 4,70 multiplete (5H), y 5,30 multiplete (3H).

Claims (15)

1. Una composición que comprende: un polímero sintético, biodegradable, biocompatible, que comprende el producto de reacción de un ácido polibásico, un monoglicérido y un monómero de lactona, seleccionado entre el grupo glicolida, d-lactida, l-lactida, meso-lactida, epsilon-caprolactona, para-dioxanona, carbonato de trimetileno, 1,4 dioxepan-2-ona, o 1,5 dioxepan-2-ona.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho ácido polibásico se selecciona entre el grupo ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico, un anhídrido mixto, éster, éster activado o haluro ácido.

3. La composición de la reivindicación 2 en la que dicho derivado del ácido polibásico es anhídrido succínico.

4. La composición de la reivindicación 2 en la que dicho ácido polibásico es ácido succínico.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que dicho monoglicérido es monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol o monooleoil glicerol.

6. La composición de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 5 en la que dicho polímero es ramificado.

7. La composición de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 6 en la que dicho polímero comprende el producto de reacción de dicho monoglicérido, dicho monómero de lactona, y al menos dos de los ácidos polibásicos mencionados o derivados de los mismos.

8. La composición de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 6 en la que dicho polímero comprende el producto de reacción de dicho ácido polibásico, dicho monómero de lactona, y al menos dos monoglicéridos.

9. La composición de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 6 en la que dicho polímero comprende el producto de reacción de dicho monoglicérido, dicho ácido polibásico y al menos dos monómeros de lactona.

10. La composición de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 9 en la que dicho polímero comprende además alquilo, alquenilo, alquinilo, acrilato, metacrilato, amina, isocianato o isotiocianato, un resto bloqueando el extremo.

11. La composición de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 10, que comprende además una cantidad efectiva de un agente bioactivo.

12. La composición de la reivindicación 11 en la que dicho agente bioactivo se selecciona entre el grupo constituido por antiinfecciosos, analgésicos, anorexígenos, anihelmínticos, antiartríticos, antiasmáticos, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiuréticos, antidiarreicos, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, preparaciones antimigraña, antieméticos, antineoplásicos, fármacos anti-Parkinson, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, anticolinérgicos, simpatomiméticos derivados de xantina, bloqueantes de los canales de calcio, beta-bloqueantes, antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores, estimuladores del sistema nervioso central, descongestivos, hormonas, esteroides, hipnóticos, inmunosupresores, relajantes musculares, parasinpatolíticos, psicoestimulantes, sedantes, tranquilizantes, proteínas, factores de crecimiento, polisacáridos, glicoproteínas o lipoproteínas naturales o diseñados genéticamente, oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimoterapéuticos, hemostáticos, agentes disolventes de coágulos, agentes radioactivos, y citostáticos.

13. La composición de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 12, que comprende una microdispersión, comprendiendo dicha microdispersión un polímero en fase sólida dispersado en un polímero en fase líquida, en el que bien dicho polímero sólido o bien dicho polímero líquido comprenden el polímero sintético, biodegradable, biocompatible de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; en la que dicho polímero sólido tiene un punto de fusión entre 25ºC y 70ºC, y en la que dicho polímero líquido tiene un punto de fusión por debajo de aproximadamente 25ºC.

14. La composición de la reivindicación 13 en la que tanto el polímero sólido como el polímero líquido mencionados comprenden un polímero sintético, biodegradable, biocompatible de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. Un dispositivo médico que comprende un recubrimiento de un polímero sintético, biodegradable, biocompatible de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.