ES2286388T3 - Microdispensiones inyectables para aplicaciones medicas. - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende: una microdispersión, comprendiendo dicha microdispersión un polímero líquido biocompatible, bioabsorbible, sintético, que tiene un punto de fusión inferior a 40°C, tal como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido; y una cera polimérica biocompatible, bioabsorbible, sintética que tiene un punto de fusión inferior a 70°C, tal como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido, en la que dicho polímero líquido y dicha cera polimérica comprenden el producto de reacción de un ácido polibásico o un derivado del mismo, un ácido graso, y un poliol, siendo dicho ácido polibásico o derivado del mismo ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico, un anhídrido mixto, un éster, un éster activado o un haluro de ácido,y no conteniendo dicha composición un poliéter.

Description

Microdispersiones inyectables para aplicaciones médicas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a microdispersiones poliméricas bioabsorbibles y biocompatibles para su uso en aplicaciones farmacéuticas y médicas.
Antecedentes de la invención
Se conocen tanto polímeros naturales como sintéticos, incluyendo homopolímeros y copolímeros, que son ambos biocompatibles y absorbibles in vivo, para su uso en la fabricación de dispositivos médicos que se implantan en tejidos corporales y se absorben con el tiempo. Ejemplos de tales dispositivos médicos dispositivos de anclaje de sutura, suturas, grapas, tachuelas quirúrgicas, puntos metálicos, placas y tornillos, dispositivos de administración de fármacos, espumas y películas de prevención de la adhesión, y adhesivos tisulares.
Los polímeros naturales pueden incluir catgut, derivados de celulosa y colágeno. Los polímeros naturales normalmente se absorben mediante un proceso de degradación enzimática en el cuerpo.
Los polímeros sintéticos pueden incluir poliésteres, polianhídridos y poli(ortoésteres) alifáticos. Los polímeros absorbibles sintéticos normalmente se degradan por un mecanismo hidrolítico. Tales polímeros absorbibles sintéticos incluyen homopolímeros, tales como poli(glicólido), poli(lactida), poli(\varepsilon-caprolactona), poli(carbonato de trimetileno) y poli(p-dioxanona), y copolímeros, tales como poli(lactida-co-glicólido), poli(\varepsilon-caprolactona-co-glicólido), y poli(glicólido-co-carbonato de trimetileno). Los polímeros pueden ser copolímeros estadísticamente aleatorios, copolímeros segmentados, copolímeros de bloque o copolímeros de injerto.
Se han descrito diversas microdispersiones bioabsorbibles, inyectables, adecuadas para su uso en aplicaciones parenterales así como materiales de aumento o reparación de tejidos blandos en animales. Estas microdispersiones contienen unidades de repetición de lactona, incluyendo \delta-caprolactona, carbonato de trimetileno, éter lactona, glicólido, lactida, p-dioxanona, y combinaciones de los mismos. Sin embargo, estas microdispersiones se degradan lentamente, tardando aproximadamente seis meses en absorberse por el cuerpo.
Se usan poliésteres de tipo alquídico preparados mediante la policondensación de un poliol, poliácido y ácido graso en la industria del revestimiento en una variedad de productos, incluyendo resinas químicas, esmaltes, barnices y pinturas. Estos poliésteres también se usan en la industria alimentaria para preparar emulsiones y aceites texturizados para su uso como sustitutos de grasas.
Existe una gran necesidad de polímeros para su uso en dispositivos médicos y de administración de fármacos que permitan técnicas de procesamiento libres de disolventes en la preparación de dispositivos médicos y composiciones y que se biodegraden en 6 meses.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición que comprende: una microdispersión, comprendiendo dicha microdispersión un polímero líquido biocompatible, sintético, bioabsorbible que tiene un punto de fusión inferior a 40ºC, tal como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido; y una cera polimérica biocompatible, bioabsorbible, sintética que tiene un punto de fusión inferior a 70ºC, tal como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido, en la que dicho polímero líquido y dicha cera polimérica comprenden el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo que es ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico, un anhídrido mixto, un éster, un éster activado o un haluro de ácido, y no conteniendo dicha composición un poliéter.
Descripción detallada de la invención
Se han preparado polímeros alquídicos mediante varios procedimientos conocidos. Por ejemplo, se prepararon polímeros de tipo alquídico por Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84) condensando anhídrido succínico con glicerol. En el procedimiento de "ácido graso" (véase Parkyn, et al. Polyesters (1967), Iliffe Books, Londres, Vol. 2 y Patton, en: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience Nueva York (1962)), se mezclan juntos un ácido graso, un poliol y un anhídrido y se dejan que reaccionen. El procedimiento de "monoglicérido de ácido graso" incluye una primera etapa de esterificación del ácido graso con glicerol y, cuando se ha completado la primera reacción, adición de un anhídrido de ácido. Se calienta entonces la mezcla de reacción y tiene lugar la reacción de polimerización. En el procedimiento "monoglicérido de aceite", se hace reaccionar un aceite con glicerol para formar una mezcla de mono-, di-, y triglicéridos. Esta mezcla se polimeriza entonces haciéndola reaccionar con un anhídrido de
ácido.
\newpage
El documento EP 1 369 136 describe dispositivos médicos o composiciones farmacéuticas, que contienen un polímero biocompatible, bioabsorbible, sintético que es el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un monoglicérido y un poliéter.
La microdispersión biocompatible, bioabsorbible, sintética utilizada en la presente invención comprende una mezcla de polímeros líquidos y ceras poliméricas. Los polímeros líquidos y ceras poliméricas son el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un ácido graso y un poliol, y pueden clasificarse como poliésteres alquídicos. Preferiblemente, los polímeros líquidos y ceras poliméricas de la presente invención se preparan mediante la policondensación de un ácido polibásico o derivado del mismo y un monoglicérido, en los que el monoglicérido comprende grupos hidroxilo reactivos y grupos ácido graso. Los subproductos de hidrólisis esperados son glicerol, ácido(s) dicarboxílico(s) y ácido(s) graso(s), todos los cuales son biocompatibles.
Preferiblemente, los polímeros líquidos, clasificados como poliésteres alquídicos líquidos, utilizados en la presente invención tendrán un peso molecular numérico medio entre aproximadamente 1.000 dalton y aproximadamente 100.000 dalton, tal como se determina mediante cromatografía de permeación en gel. Los polímeros líquidos comprenden un esqueleto de poliéster alifático con grupos éster de ácido graso colgantes que muestran puntos de fusión relativamente bajos, por ejemplo inferiores a aproximadamente 40ºC, preferiblemente inferiores a aproximadamente 25ºC.
Las ceras poliméricas utilizadas en la presente invención pueden clasificarse como ceras de poliéster alquídico. Tal como se usa en el presente documento, una cera es una sustancia sólida, con bajo punto de fusión que es plástica cuando se calienta y, debido a su peso molecular relativamente bajo, es fluida cuando se funde. Preferiblemente, las ceras poliméricas utilizadas en la presente invención tendrán un peso molecular numérico medio entre aproximadamente 1.000 g/mol y aproximadamente 100.000 g/mol, tal como se determina mediante cromatografía de permeación en gel. Las ceras poliméricas comprenden un esqueleto de poliéster alifático con grupos éster de ácido graso colgantes que cristalizan rápidamente, dependiendo de la longitud de la cadena de ácido graso, y muestran puntos de fusión relativamente bajos, por ejemplo inferiores a aproximadamente 100ºC, preferiblemente inferiores a aproximadamente 70ºC. Más preferiblemente, el punto de fusión de la cera polimérica estará entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 70ºC. Normalmente, las ceras poliméricas usadas en la presente invención serán sólidas a temperatura ambiente.
Los ácidos grasos usados para preparar las microdispersiones poliméricas utilizadas en la presente invención pueden ser saturados o insaturados. Para los polímeros líquidos, pueden variar en longitud desde C_{4} hasta C_{12} para ácidos grasos saturados, y C_{4} a C_{30} para ácidos grasos insaturados. Para las ceras poliméricas, pueden variar en longitud desde C_{14} hasta C_{30}. Los ejemplos de tales ácidos grasos incluyen, sin limitación, ácido esteárico, ácido palmítico, mirístico, ácido caproico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido linoleico y ácido oleico.
Los polioles que pueden usarse para preparar las microdispersiones poliméricas incluyen, sin limitación, glicoles, poligliceroles, ésteres de poliglicerol, glicerol, azúcares y alcoholes de azúcar. El glicerol es un alcohol polihidroxilado preferido debido a su abundancia y coste.
Los monoglicéridos que pueden usarse para preparar las microdispersiones poliméricas utilizadas en la presente invención incluyen, sin limitación, monoestearoilglicerol, monopalmitoilglicerol, monomiristoilglicerol, monocaproilglicerol, monodecanoilglicerol, monolauroilglicerol, monolinoleoilglicerol, monooleoilglicerol, y combinaciones de los mismos. Los monoglicéridos preferidos para los polímeros líquidos incluyen monocaproilglicerol, monodecanoilglicerol, monolauroilglicerol, monolinoleoilglicerol y monooleoilglicerol. Los monoglicéridos preferidos para las ceras poliméricas incluyen monoestearoilglicerol, monopalmitoilglicerol y monomiristoilglicerol.
Los ácidos polibásicos que pueden usarse incluyen ácidos carboxílicos multifuncionales naturales, tales como ácidos succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico y sebácico; hidroxiácidos, tales como ácidos diglicólico, málico, tartárico y cítrico; y ácidos insaturados, tales como ácidos fumárico y maleico. Los derivados de ácido polibásico incluyen anhídridos, tales como anhídrido succínico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutárico y anhídrido maleico, anhídridos mixtos, ésteres, ésteres activados y haluros de ácido. Se prefieren los ácidos carboxílicos multifuncionales enumerados anteriormente.
En ciertas realizaciones de la invención, la microdispersión polimérica puede prepararse a partir del ácido polibásico o derivado del mismo, del monoglicérido y adicionalmente, al menos otro poliol seleccionado del grupo constituido por etilenglicol, 1,2-propilenglicol, 1,3-propanodiol, bis-2-hidroxietil éter, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol, otros dioles, poli(etilenglicol) lineal, poli(etilenglicol) ramificado, poli(propilenglicol) lineal, poli(propilenglicol) ramificado, poli(etilen-co-propilenglicoles) lineales y poli(etilen-co-propilenglicoles) ramificados.
Al preparar las microdispersiones poliméricas utilizadas en la presente invención, deben considerarse las propiedades físicas y químicas particulares requeridas de la microdispersión polimérica para un uso particular. Por ejemplo, cambiar la composición química puede variar las propiedades físicas, incluyendo los tiempos de absorción. Pueden prepararse copolímeros usando mezclas de dioles, trioles, polioles, diácidos, triácidos y diferentes monoalcanoilglicéridos para ajustarse a un conjunto deseado de propiedades. De manera similar, pueden prepararse combinaciones de dos o más poliésteres alquídicos para adaptar las propiedades para diferentes aplicaciones.
Las microdispersiones de poliéster alquídico de la presente invención pueden hacerse más hidrófobas aumentando la longitud de la cadena lateral de ácido graso o la longitud del diácido en el esqueleto, o incorporando un diol de cadena larga. Como alternativa, pueden hacerse más hidrófilas o anfífilas las microdispersiones de poliéster alquídico de la presente invención empleando hidroxiácidos, tales como ácidos málico, tartárico y cítrico, o algunos oxodiácidos, en la composición o empleando poli(etilenglicoles) o copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, comúnmente conocidos como Pluronic, en la formación de copolímeros de bloque segmentados.
También pueden sintetizarse copolímeros que contienen otras uniones además de una unión éster; por ejemplo, éster-amidas, éster-carbonatos, éster-anhídridos y éster-uretanos, por nombrar algunos.
También pueden prepararse microdispersiones poliméricas usando polímeros líquidos o ceras poliméricas funcionalizados. El polímero líquido o cera polimérica funcionalizado puede prepararse mediante la elección apropiada de monómeros. Pueden sintetizarse polímeros que tienen hidroxilos colgantes usando en la síntesis un hidroxiácido tal como ácido málico o tartárico. También pueden sintetizarse polímeros con aminas, carboxilos u otros grupos funcionales colgantes. Puede unirse covalentemente una variedad de sustancias biológicamente activas, denominadas a continuación en el presente documento como agentes bioactivos, a estos polímeros líquidos o ceras poliméricas funcionalizados mediante química de acoplamiento conocida para dar una liberación sostenida del agente bioactivo. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el agente bioactivo incluya aquellas sustancias o materiales que tienen un efecto terapéutico sobre los mamíferos, por ejemplo compuestos farmacéuticos.
En otra realización, los polímeros de la presente invención pueden presentar los sitios activos ocupados de una variedad de formas para obtener las propiedades deseadas. Las reacciones de remate de extremos convierten los grupos hidroxilo colgantes y terminales y los grupos carboxilo terminales en otros tipos de restos químicos. Las reacciones de remate de extremos incluyen pero no se limitan a reacciones de alquilación y acilación usando reactivos comunes tales como haluros y sulfonatos de alquilo, alquenilo o alquinilo, cloruros de ácido, anhídridos, anhídridos mixtos, isocianatos de alquilo y arilo, y isotiocianatos de alquilo y arilo. Las reacciones de remate de extremos pueden conferir una nueva funcionalidad a los polímeros de esta invención. Un experto en la técnica, una vez tenga el beneficio de la descripción del presente documento, será capaz de determinar propiedades particulares de las microdispersiones poliméricas requeridas para fines particulares y preparará fácilmente microdispersiones poliméricas que proporcionan tales propiedades.
Un experto en la técnica, una vez tenga el beneficio de la descripción del presente documento, será capaz de determinar propiedades particulares de los polímeros líquidos requeridas para fines particulares y preparará fácilmente microdispersiones poliméricas que proporcionan tales propiedades.
La polimerización de las ceras y líquidos de poliéster alquídico se realiza preferiblemente en condiciones de policondensación en estado fundido, en presencia de un catalizador organometálico a temperaturas elevadas. El catalizador organometálico preferiblemente es un catalizador basado en estaño, por ejemplo, octoato estannoso. Preferiblemente el catalizador estará presente en la mezcla en una proporción molar de poliol y ácido policarboxílico a catalizador en el intervalo desde aproximadamente 15.000/1 hasta 80.000/1. Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura no inferior a aproximadamente 120ºC. Las temperaturas de polimerización superiores pueden conducir a aumentos adicionales del peso molecular del copolímero, que puede ser deseable para numerosas aplicaciones. Las condiciones de reacción exactas elegidas dependerán de numerosos factores, incluyendo las propiedades del polímero deseado, la viscosidad de la mezcla de reacción y la temperatura de fusión del polímero. Las condiciones de reacción preferidas de temperatura, tiempo y presión pueden determinarse fácilmente evaluando estos y otros factores.
Generalmente, la mezcla de reacción se mantendrá a aproximadamente 180ºC. Puede dejarse que la reacción de polimerización avance a esta temperatura hasta que se logre el peso molecular y la conversión en porcentaje deseados para el copolímero, lo que normalmente llevará desde aproximadamente 15 minutos hasta 24 horas. El aumento de la temperatura de reacción generalmente disminuye el tiempo de reacción necesario para lograr un peso molecular particular.
En otra realización, pueden prepararse copolímeros de líquidos y ceras de poliéster alquídico formando un prepolímero de poliéster alquídico polimerizado en condiciones de policondensación en estado fundido, añadiendo después al menos un monómero de lactona o un prepolímero de lactona. Después se sometería la mezcla a las condiciones deseadas de temperatura y tiempo para copolimerizar el prepolímero con los monómeros de lactona.
El peso molecular del prepolímero, así como su composición, pueden variarse dependiendo de la característica deseada que el prepolímero va a conferir al copolímero. Los expertos en la técnica reconocerán que los prepolímeros de poliéster alquídico descritos en el presente documento también pueden prepararse a partir de mezclas de más de un diol o ácido dioxicarboxílico.
Una de las propiedades beneficiosas de las microdispersiones de poliéster alquídico de esta invención es que las uniones éster son hidrolíticamente inestables, y por tanto, el polímero es bioabsorbible porque se descompone fácilmente en segmentos pequeños cuando se expone a tejido corporal hidratado. En este aspecto, aunque se prevé que podrían incorporarse co-reactivos a la mezcla de reacción del ácido polibásico y el diol para la formación del poliéster alquídico, es preferible que la mezcla de reacción no contenga una concentración de cualquier co-reactivo que podría hacer no absorbibles los polímeros posteriormente preparados. Preferiblemente, la mezcla de reacción está sustancialmente libre de cualquiera de tales co-reactivos si el polímero resultante se vuelve no absorbible.
Las microdispersiones pueden contener cantidades variables del vehículo líquido y del material particulado dependiendo de las propiedades específicas que se desea que tenga la microdispersión. Generalmente, el % en peso de vehículo fluido en la microdispersión debe estar en el intervalo desde aproximadamente el 20 hasta aproximadamente el 99% en peso siendo sustancialmente lo que resta el material particulado. Preferiblemente, el % en peso del vehículo fluido en la microdispersión debe estar en el intervalo desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 90% en peso, siendo sustancialmente lo que resta el material particulado. Lo más preferiblemente, el % en peso de vehículo fluido en la microdispersión debe estar en el intervalo desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 80%, siendo sustancialmente lo que resta material particulado. Un experto en la técnica apreciará que, además del vehículo fluido y del material particulado, las microdispersiones pueden comprender otros componentes utilizados comúnmente para preparar dispersiones, por ejemplo tensioactivos, agentes dispersantes, etc.
La viscosidad de la microdispersión también puede variar dependiendo de las cantidades relativas del vehículo fluido y del material particulado en la microdispersión así como de la composición del vehículo polimérico líquido y del material particulado. Generalmente, la viscosidad de corte de la microdispersión será inferior a 1000 Pascal segundos y preferiblemente estará en el intervalo desde 2 Pascal segundos hasta 200 Pascal segundos, tal como se determina mediante reometría capilar.
Las microdispersiones pueden formarse combinando físicamente el vehículo fluido con el polvo finamente molido del material particulado o moliendo una suspensión de trozos grandes de material particulado usando el vehículo fluido como un lubricante hasta que se obtiene la distribución de tamaño de partícula deseada. Generalmente, el material particulado tendrá un diámetro medio de partícula inferior a aproximadamente 500 micrómetros y preferiblemente inferior a 50 micrómetros. Sin embargo, actualmente se prefiere mezclar el material particulado y el vehículo líquido y aumentar la temperatura de la combinación hasta una temperatura suficiente para fundir el material particulado (combinación en estado fundido, "melt blending"). Se prefiere la combinación en estado fundido porque simplifica la operación de mezclado implicada en la producción de la microdispersión. Sin embargo, es deseable evitar un calentamiento excesivo durante la combinación en estado fundido para evitar la transesterificación de los polímeros. En una realización de la invención, las microdispersiones de poliéster alquídico de la presente invención pueden usarse como vehículo farmacéutico en una matriz de administración de fármacos, o como vehículo basado en células en una aplicación de ingeniería tisular. Para formar la matriz, la cera, polímero líquido o microdispersión de poliéster se mezclarían con una cantidad eficaz de un agente bioactivo para formar la matriz. La variedad de agentes bioactivos que puede usarse junto con el polímero líquido de la invención es inmensa. En general, los agentes bioactivos que pueden administrarse a través de composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitación, antiinfecciosos, tales como agentes antibióticos y antivirales; analgésicos y combinaciones de analgésicos; anorexígenos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsionantes; antidepresivos; agentes antidiuréticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigrañosas; antieméticos; antineoplásicos; fármacos antiparkinsonianos; antipruriginosos; antipsicóticos; antipiréticos, antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueantes de canal de sodio y betabloqueantes tales como pindolol y antiarrítmicos; antihipertensores; diuréticos; vasodilatadores, incluyendo coronarios generales, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluyendo descongestionantes; hormonas, tales como estradiol y otros esteroides, incluyendo corticoesteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticolíticos; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; proteínas derivadas naturalmente o producidas mediante ingeniería genética, polisacáridos, glucoproteínas o lipoproteínas; oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimioterápicos, hemostáticos, agentes que disuelven coágulos, agentes radiactivos y citostáticos.
Rapamicina, risperidona y eritropoyetina son varios agentes bioactivos que pueden usarse en matrices de administración de fármacos de la presente invención.
En dos realizaciones particularmente preferidas, los agentes bioactivos para la administración junto con polímeros bioerosionables de la invención son agentes antibacterianos para el tratamiento de heridas profundas, y antibióticos para el tratamiento periodontal (por ejemplo, tetraciclina o similares). Otros fármacos preferidos para su uso con los polímeros descritos actualmente incluyen fármacos proteicos tales como factores de crecimiento u hormonas de crecimiento.
La matriz de administración de fármacos puede administrarse en cualquier forma farmacéutica adecuada, tal como por las vías oral, parenteral, bucal, ocular, tópica, vaginal o como un supositorio. También pueden formularse pomadas, geles, cremas y formas farmacéuticas blandas similares bioerosionables adaptadas para la administración a través de una de las vías anteriores. Otros modos de administración (por ejemplo, transdérmica) y formas composicionales (por ejemplo, formas transdérmicas más rígidas) también están dentro del alcance de la invención.
La administración parenteral de una composición bioerosionable de la invención puede realizarse mediante inyección subcutánea o bien intramuscular. Pueden formularse formulaciones parenterales de la microdispersión polimérica mezclando uno o más productos farmacéuticos con la microdispersión polimérica. Pueden formularse otros aditivos parenterales adecuados con la microdispersión y el principio activo farmacéutico. Sin embargo, si va a usarse agua debe añadirse inmediatamente antes de la administración o debe almacenarse la microdispersión que contiene agua a una temperatura suficientemente baja como para minimizar la hidrólisis de la microdispersión polimérica. La pomada, gel o crema bioerosionable también puede inyectarse tal cual o en combinación con uno o más componentes auxiliares tal como se describe más adelante. Se prefiere la administración parenteral para la administración de fármacos proteicos tales como factores de crecimiento, hormona de crecimiento o similares.
Las microdispersiones bioerosionables de la invención incluirán una base de crema, gel o pomada que comprende uno o más de los copolímeros descritos en el presente documento y un agente bioactivo seleccionado. El agente bioactivo, ya esté presente como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier otra forma física, se dispersa en la base de crema, gel o pomada. Normalmente, pero de manera opcional, las composiciones incluyen uno o más de otros componentes, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como colorantes, diluyentes, odorizantes, vehículos, excipientes, estabilizantes o similares.
La cantidad y el tipo de los copolímeros incorporados a la pomada, gel, crema, etc., parenteral es variable. Para una composición más viscosa, se usa un polímero de mayor peso molecular. Si se desea una composición menos viscosa, puede emplearse un polímero de menor peso molecular. El producto puede contener combinaciones de los copolímeros de bajo punto de fusión o líquidos para proporcionar el perfil de liberación o consistencia deseados para una formulación dada.
Aunque no es esencial para la administración tópica o transdérmica de muchos fármacos, en algunos casos puede preferirse, con algunos fármacos, la coadministración con el mismo de un potenciador de la penetración cutánea. Puede usarse cualquier número de los muchos potenciadores de la penetración cutánea conocidos en la técnica. Los ejemplos de potenciadores adecuados incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), deslimetilsulfóxido, etanol, eucaliptol, lecitina, y las 1-N-dodecilciclazacicloheptan-2-onas.
Dependiendo de la forma farmacéutica, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse de diferentes maneras, es decir, por vía parenteral, por vía tópica, o similares. Las formas farmacéuticas preferidas son formas farmacéuticas que pueden administrarse por vía parenteral.
La cantidad de agente bioactivo dependerá del fármaco particular empleado y del estado médico que se está tratando. Normalmente, la cantidad de fármaco representa aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 70%, más normalmente de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 50%, lo más normalmente de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 20% en peso de la matriz.
La cantidad y el tipo de la microdispersión de poliéster alquídico incorporada a la pomada, gel o crema parenteral variarán dependiendo del perfil de liberación deseado y de la cantidad de fármaco empleado. El producto puede contener combinaciones de poliésteres para proporcionar el perfil de liberación o la consistencia deseados para una formulación dada.
La microdispersión de poliéster alquídico, tras el contacto con fluidos corporales incluyendo sangre o similares, experimenta degradación gradual, principalmente a través de hidrólisis, con liberación concomitante del fármaco dispersado durante un periodo sostenido o extendido, comparado con la liberación desde una solución salina isotónica. Esto puede dar como resultado una administración prolongada, (por ejemplo durante aproximadamente 1 a aproximadamente 2.000 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 800 horas) de cantidades eficaces, (por ejemplo 0,0001 mg/kg/hora a 10 mg/kg/hora) del fármaco. Esta forma farmacéutica puede administrarse según sea necesario dependiendo del sujeto que se está tratando, la gravedad de la afección, el criterio del médico encargado y similares.
Las formulaciones individuales de fármacos y microdispersión de poliéster alquídico pueden someterse a prueba en modelos in vitro e in vivo apropiados para lograr los perfiles de liberación de fármaco deseados. Por ejemplo, podría formularse un fármaco con una microdispersión de poliéster alquídico y administrarse por vía parenteral a un animal. Podría entonces controlarse el perfil de liberación de fármaco mediante medios apropiados, tales como extrayendo muestras de sangre en tiempos específicos y sometiendo las muestras a ensayo para determinar la concentración de fármaco. Tras éste o similares procedimientos, los expertos en la técnica podrán formular una variedad de formulaciones.
En otra realización de la presente invención la microdispersión polimérica inyectable puede usarse para una variedad de procedimientos de aumento y reparación de tejidos blandos. Por ejemplo, pueden usarse las microdispersiones en aumento o reparación de tejido facial incluyendo, pero sin limitarse a encubrir cicatrices, rellenar depresiones, alisar irregularidades, corregir asimetrías en hemiatrofia facial, síndrome del segundo arco branquial, lipodistrofia facial y encubrir arrugas relacionadas con la edad así como aumento de protuberancias faciales (labios, frente, etc.). Adicionalmente, estas microdispersiones inyectables pueden usarse para restaurar o mejorar la función del esfínter tal como para tratar la incontinencia urinaria por estrés. Otros usos de estas microdispersiones poliméricas inyectables también pueden incluir el tratamiento de reflujo vesicoureteral (función incompleta de la entrada del uréter en niños) mediante inyección suburetérica y la aplicación de estos polímeros líquidos como cargas para fines generales en el cuerpo humano.
Las aplicaciones quirúrgicas para las microdispersiones poliméricas biodegradables, inyectables incluyen, pero no se limitan a, definición de contornos faciales (ceño o línea del entrecejo, cicatrices de acné, depresiones de la mejillas, líneas verticales o periorales alrededor de los labios, líneas de marioneta o comisuras orales, líneas de expresión o de la frente, patas de gallo o líneas periorbitales, líneas profundas producidas por la sonrisa o pliegues nasolabiales, líneas producidas por la sonrisa, cicatrices faciales, labios y similares); inyección periuretral incluyendo inyección en la submucosa de la uretra a lo largo de la uretra, en o alrededor de la unión uretro-vesical al esfínter externo; inyección ureteral para la prevención del reflujo urinario; inyección en los tejidos del tracto gastrointestinal para el abultamiento de tejido para evitar el reflujo; para ayudar en la coaptación del músculo del esfínter, interno o externo, y para la coaptación de una luz agrandada; inyección intraocular para la reposición de fluido vítreo o mantenimiento de la presión intraocular para el desprendimiento de retina; inyección en los conductos anatómicos para tapar temporalmente la salida para evitar el reflujo o propagación de la infección; rehabilitación de la laringe tras cirugía o atrofia; y cualquier otro tejido blando que pueda aumentarse para efectos cosméticos o terapéuticos. Los especialistas en cirugía que podrían usar un producto de este tipo incluyen, pero no se limitan a, cirujanos plásticos y reparadores, dermatólogos, cirujanos plásticos faciales, cirujanos estéticos, otorrinolaringólogos, urólogos, ginecólogos, gastroenterólogos, oftalmólogos y cualquier otro médico cualificado para utilizar un producto de este tipo.
Las microdispersiones poliméricas pueden administrarse con una jeringa y una aguja o una variedad de dispositivos. También se prevé que las microdispersiones podrían venderse en la forma de un kit que comprende un dispositivo que contiene las microdispersiones. Teniendo el dispositivo una salida para dichas microdispersiones, un eyector para expulsar las microdispersiones y un elemento tubular hueco ajustado a la salida para administrar las microdispersiones a un animal.
Adicionalmente, las microdispersiones, cuando se esterilizan, son útiles como barreras de prevención de la adhesión.
En otra realización, la microdispersión polimérica se usa para revestir una superficie de un artículo quirúrgico para aumentar la lubricidad de la superficie revestida. Puede aplicarse el polímero como un revestimiento usando técnicas convencionales.
Se contempla que numerosos artículos quirúrgicos, incluyendo pero sin limitarse a suturas, agujas, clavijas ortopédicas, pinzas, tornillos, placas, puntos metálicos, por ejemplo para la vena cava, grapas, ganchos, botones, broches, sustitutos óseos, por ejemplo como prótesis de mandíbula, dispositivos intrauterinos, por ejemplo como dispositivos espermicidas, capilares o tubos de ensayo o drenaje, instrumentos quirúrgicos, soportes o implantes vasculares, por ejemplo endoprótesis vasculares o injertos, o combinaciones de los mismos, discos vertebrales, tubos extracorpóreos para máquinas de riñón artificial y circulación extracorpórea, piel artificial, y soportes para células en aplicaciones de ingeniería tisular, pueden revestirse con las microdispersiones poliméricas de esta invención para mejorar las propiedades superficiales del artículo.
Aún en otra realización, el dispositivo médico comprende un material de sustitución ósea que comprende la microdispersión polimérica. Los materiales de sustitución ósea pueden comprender además una microdispersión mezclada con un agente bioactivo en una cantidad terapéuticamente eficaz, tal como un factor de crecimiento, para facilitar el crecimiento de tejido óseo. Los ejemplos de agentes bioactivos adecuados para su uso con la presente invención incluyen mediadores de la unión celular, tales como variaciones que contienen péptido de la secuencia de unión a integrina "RGD" que se sabe afecta a la unión celular, ligandos biológicamente activos, y sustancias que potencian o excluyen variedades particulares de crecimiento tisular o celular. Los ejemplos de tales sustancias incluyen secuencia de unión a integrina, ligandos, proteínas morfogénicas óseas, factor de crecimiento epidérmico, IGF-I, IGF-II, TGF-\beta I-III, factor de crecimiento y diferenciación, hormona paratiroidea, factor de crecimiento endotelial vascular, ácido hialurónico, glucoproteína, lipoproteína, FGFb, factores de la superfamilia de TGF\beta, BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-12, proteína Sonic hedgehog, GDF5, GDF6, GDF8, PDGF, moléculas pequeñas que afectan a la regulación por incremento de factores de crecimiento específicos, tenascina-C, fibronectina, tromboelastina, péptidos derivados de trombina, dominios de unión a heparina, y similares. Es más, el material de sustitución ósea puede comprender una microdispersión mezclada con una sustancia biológicamente derivada seleccionada del grupo constituido por matriz ósea desmineralizada (MOD), plasma rico en plaquetas, aspirado de médula ósea y fragmentos óseos, todos los cuales pueden ser de fuentes autogénicas, alogénicas o xenogénicas.
Como alternativa, el material de sustitución ósea puede comprender una microdispersión polimérica mezclada con una carga inorgánica. La carga inorgánica puede seleccionarse de fosfato de tricalcio alfa, fosfato de tricalcio beta, carbonato de calcio, carbonato de bario, sulfato de calcio, sulfato de bario, hidroxiapatito y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, la carga inorgánica comprende un polimorfo de fosfato de calcio. Preferiblemente, la carga inorgánica es hidroxiapatito.
Los materiales de sustitución ósea pueden comprender todavía de manera adicional una microdispersión polimérica mezclada con un agente bioactivo en una cantidad terapéuticamente eficaz y una carga inorgánica.
Todavía en aún otra realización, el material de sustitución ósea puede comprender una microdispersión polimérica mezclada con tipos de células apropiadas antes de la implantación. Las células que pueden sembrarse o cultivarse en las microdispersiones poliméricas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, células de la médula ósea, células mesenquimatosas, células estromales, células madre, células madre embrionarias, osteoblastos, células precursoras derivadas del tejido adiposo, células progenitoras derivadas de la médula ósea, células progenitoras de sangre periférica, células madre aisladas de tejido adulto, y células transformadas genéticamente, o combinaciones de las anteriores.
Las microdispersiones poliméricas de sustitución ósea de la presente invención pueden usarse en aplicaciones tales como el relleno de defectos por traumatismo. Como alternativa, pueden revestir dispositivos ortopédicos para facilitar la regeneración ósea. Tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a placas, clavos, tornillos, varillas, y anclajes de sutura.
Es más, las microdispersiones poliméricas de sustitución ósea pueden inyectarse en, o usarse para revestir, estructuras de ingeniería tisular derivadas natural o sintéticamente y cajas vertebrales. Las estructuras de ingeniería tisular derivadas de manera natural incluyen las formadas a partir de la submucosa del intestino delgado, colágeno, ácido hialurónico, quitosano, y alginatos. Estas estructuras pueden estar en forma de materiales porosos tales como espumas o esponjas, o en forma fibrosa, tal como ligamentos, trenzas o materiales textiles no tejidos.
Las cantidades relativas de microdispersión polimérica, agente bioactivo, células y carga inorgánica pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica mediante experimentación rutinaria tras tener el beneficio de esta descripción.
En los ejemplos a continuación, se caracterizaron los polímeros sintetizados a través de calorímetría diferencial de barrido (DSC), cromatografía de permeación en gel (CPG) y espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). Se realizaron las mediciones de DSC en un calorímetro diferencial de barrido modulado 2920 de TA Instruments usando cubetas de muestra de aluminio y pesos de muestra de 5-10 mg. Se calentaron las muestras desde temperatura ambiente hasta 100ºC a 10ºC/minuto; se enfriaron bruscamente hasta -40ºC a 30ºC/minuto seguido de calentamiento hasta 100ºC a 10ºC/minuto. Para CPG, se usaron un sistema Waters con software Millennium 32 y un detector de índice de refracción 410. Se determinaron los pesos moleculares con respecto a patrones de poliestireno usando THF como disolvente. Se obtuvo RMN de protón en cloroformo deuterado en un espectrómetro de RMN de 400 MHz usando software de Varian.
Ejemplo 1 Síntesis de poli(monolinoleato-succinato de glicerilo)
Se añadieron 29,97 g (84,6 mmoles) de monolinoleato de glicerilo a un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 8,47 g (84,6 mmoles) de anhídrido succínico y se elevó la temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el exterior de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar que sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante 3 horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero era un líquido viscoso, amarillo pálido.
Para su purificación, se disolvió el polímero en acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20 ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró por gravedad la disolución y se evaporó para dar un líquido amarillo viscoso. Se secó el polímero en el horno de vacío, en el que se fijó el horno a aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72 horas.
Las mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de 2.264, y un peso molecular en peso medio de 3.955 dalton.
Ejemplo 2 Síntesis de poli(monolinoleato-succinato de glicerilo) de alto peso molecular
Se utilizó el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto porque se mantuvo la reacción a 200ºC durante 24 horas.
Las mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de 6.624, y un peso molecular en peso medio de 83.214 dalton.
Ejemplo 3 Síntesis de poli(monooleato-succinato de glicerilo)
Se añadieron 30,0 g (84,1 mmoles) de monooleato de glicerilo a un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 8,42 g (84,1 mmoles) de anhídrido succínico y se elevó la temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el exterior de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar que sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante 3 horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero era un líquido viscoso, amarillo pálido.
Para su purificación, se disolvió el polímero en acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20 ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró por gravedad la disolución y se evaporó para dar un líquido amarillo viscoso. Se secó el polímero en el horno de vacío, en el que se fijó el horno a aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72 horas.
Las mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de 2.145, y un peso molecular en peso medio de 3.659 dalton.
Ejemplo 4 Síntesis de poli(monooleato-succinato de glicerilo)
Se utilizó el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, excepto porque se mantuvo la reacción a 200ºC durante 24 horas.
Las mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de 3.246, y un peso molecular en peso medio de 29.303 dalton.
Ejemplo 5 Síntesis de poli(monoestearoilglicerol-co-monolinoleato-succinato de glicerilo) 25:75
Se añadieron 37,49 g (105,8 mmoles) de monolinoleato de glicerilo y 12,64 g (35,3 mmoles) de monoestearoilglicerol a un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 14,1 g (141,0 mmoles) de anhídrido succínico y se elevó la temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el exterior de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar que sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante 3,0 horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero era un líquido ámbar claro, muy viscoso.
Para su purificación, se disolvió el polímero en acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20 ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró por gravedad la disolución y se redujo por evaporación para dar un líquido amarillo viscoso. Se secó el polímero en el horno de vacío, en el que se fijó el horno a aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72 horas.
Las mediciones de DSC hallaron un punto de fusión de aproximadamente 20,0ºC. Las mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de 2.115, y un peso molecular en peso medio de 3.326 dalton.
Ejemplo 6 Síntesis de poli(monoestearoilglicerol-co-monolinoleato-succinato de glicerilo) 75:25
Se añadieron 12,5 g (35,3 mmoles) de monolinoleato de glicerilo y 37,92 g (105,8 mmoles) de monoestearoilglicerol a un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 14,1 g (141,0 mmoles) de anhídrido succínico y se elevó la temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el exterior de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar que sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante 3,0 horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero cristalizó para dar un sólido blando, ámbar.
Las mediciones de DSC hallaron un punto de fusión de 46,43ºC, y un calor específico de 45,36 J/g. Las mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de 2.210, y un peso molecular en peso medio de 3.722 dalton.
Ejemplo 7 Síntesis de poli(monoestearoilglicerol-co-monooleato-succinato de glicerilo) 25:75
Se añadieron 44,12 g (123,8 mmoles) de monooleato de glicerilo y 14,79 g (41,3 mmoles) monoestearoilglicerol a un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 16,51 g (165,0 mmoles) de anhídrido succínico y se elevó la temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el exterior de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar que sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante 3,0 horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero era un líquido viscoso, amarillo pálido.
Para su purificación, se disolvió el polímero en acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20 ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio durante aproximadamente una hora. Se filtró por gravedad la disolución y se redujo en rotavapor para dar un líquido amarillo viscoso. Se secó el polímero en el horno de vacío, en el que se fijó el horno a aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72 horas. Se realizó un espectro de RMN-^{1}H para asegurarse de que se había eliminado todo el disolvente.
Las mediciones de DSC hallaron un punto de fusión de 18,18ºC, y un calor específico de 18,29 J/g. Las mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de 1.993, y un peso molecular en peso medio de 7.122 dalton.
Ejemplo 8 Síntesis de poli(monoestearoilglicerol-co-monooleato-succinato de glicerilo) 75:25
Se añadieron 14,71 g (41,3 mmoles) de monooleato de glicerilo y 44,38 g (123,8 mmoles) de monoestearoilglicerol a un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 16,51 g (165,0 mmol) de anhídrido succínico y se elevó la temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el exterior de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar que sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante 3,0 horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero cristalizó para dar un sólido color crema.
Para su purificación, se disolvió el polímero en acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20 ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio durante aproximadamente una hora. Se filtró por gravedad la disolución y se redujo en rotavapor para dar un líquido amarillo viscoso. Se secó el polímero en el horno de vacío, en el que se fijó el horno a aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72 horas. Se realizó un espectro de RMN-^{1}H para asegurarse de que se había eliminado todo el disolvente.
Las mediciones de DSC hallaron un punto de fusión de 44,78ºC, y un calor específico de 66,94 J/g. Las mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de 1.966, y un peso molecular en peso medio de 3.200 dalton.
Ejemplo 9 Síntesis de poli(monoestearoilglicerol-co-succinato)
Se añadieron 8,0 g (22,3 mmoles) de monoestearoilglicerol a un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 50 ml seco. Se añadió una barra de agitación y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura ambiente y se inició una atmósfera de nitrógeno. Se calentó el matraz hasta 140ºC, y se añadieron 4,46 g (44,6 mmoles) de anhídrido succínico. Se elevó la temperatura hasta 200ºC y se mantuvo durante 3 horas. Tras 3 horas, se retiró el matraz del baño de aceite para enfriarlo hasta temperatura ambiente. Una vez que cristalizó la disolución, se separó el vidrio y se limpió de cualquier fragmento de vidrio. El polímero era un sólido de color ámbar.
Las mediciones de DSC hallaron una temperatura de fusión de 46,84ºC, y un calor específico de 63,57 J/g. La medición de CPG determinó un peso molecular numérico medio de 2.688, y un peso molecular en peso medio de 5.848. El espectro de RMN-^{1}H mostró los siguientes picos: \delta 0,86 triplete (3H), 1,26 multiplete (28H), 1,61 multiplete (2H), 2,30 multiplete (2H), 2,65 multiplete (4H), 4,16 multiplete (2H), 4,34 multiplete (2H), y 5,28 multiplete (2H).
Ejemplo 10 Síntesis de poli(monoestearoilglicerol-co-succinato)
Se utilizó el mismo procedimiento que en el ejemplo 9, excepto porque se mantuvo la reacción a 200ºC durante 22,5 horas.
Las mediciones de DSC hallaron una temperatura de fusión de 48,41ºC, y un calor específico de 73,98 J/g. La medición de CPG determinó un peso molecular numérico medio de 2.546, y un peso molecular en peso medio de 43.002. El espectro de RMN-^{1}H mostró los mismos picos que se muestran en el ejemplo 9.
Ejemplo 11 Preparación de una microdispersión de poli(monoestearoilglicerol co succinato)/poli(monooleato-succinato de glicerilo)
Este ejemplo ilustra la preparación de una microdispersión mediante combinación en estado fundido y es adecuada para su uso como un medio inyectable para la administración de fármacos. Se añadieron 7 g de poli(monooleato-succinato de glicerilo) líquido, tal como se preparó en el ejemplo 3, y 3 g de poli(monoestearoilglicerol co succinato) sólido, tal como se preparó en el ejemplo 9, a un vial de centelleo limpio. Se tapó el vial y se sumergió en un baño de aceite fijo a 55ºC y se dejó durante aproximadamente 10 minutos. Esto fundió el polímero de poli(monoestearoilglicerol co succinato) sólido. Se retiró el vial del baño de aceite, se retiró la tapa y se agitó la mezcla de polímero fundido hasta que se enfrió hasta temperatura ambiente. La microdispersión resultante tenía una consistencia similar a una pasta.
Ejemplo 12 Liberación sostenida de rapamicina desde la microdispersión in vitro
Se puso 1 g de la microdispersión descrita en el ejemplo 11 en un vial de centelleo. Se tapó el vial y se sumergió en un baño de aceite fijo a 50ºC y se dejó durante aproximadamente 10 minutos. Se añadieron 30 mg de rapamicina (Wyeth-Ayerst Madison, NJ), a la microdispersión y se mezcló inmediatamente con una espátula.
Se aplicaron 20 mg de la microdispersión anterior que contenía rapamicina a la pared interna de un tubo cónico de 15 ml pesado previamente. Se añadieron 5 ml de solución salina tamponada con fosfato al tubo. Se incubó la muestra a 37ºC sobre una placa de agitación (90 rpm) durante dos semanas. En puntos temporales diarios, se cargaron 500 \mul del sobrenadante en una placa de 96 pocillos y se medió la densidad óptica a 287 nm mediante un espectrofotómetro. También se cargaron patrones de rapamicina en metanol (100, 75, 50, 25, 1 \mug/ml) en una placa de 96 pocillos para obtener una curva patrón. Se devolvieron las alícuotas de muestra a los tubos cónicos tras el análisis. La cantidad total de rapamicina liberada en 15 días fue de 0,34 mg (58%).

Claims (27)

1. Una composición que comprende: una microdispersión, comprendiendo dicha microdispersión un polímero líquido biocompatible, bioabsorbible, sintético, que tiene un punto de fusión inferior a 40ºC, tal como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido; y una cera polimérica biocompatible, bioabsorbible, sintética que tiene un punto de fusión inferior a 70ºC, tal como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido, en la que dicho polímero líquido y dicha cera polimérica comprenden el producto de reacción de un ácido polibásico o un derivado del mismo, un ácido graso, y un poliol, siendo dicho ácido polibásico o derivado del mismo ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico, un anhídrido mixto, un éster, un éster activado o un haluro de ácido, y no conteniendo dicha composición un poliéter.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que dicha cera polimérica comprende el producto de reacción de dicho ácido polibásico o derivado del mismo y un monoglicérido, comprendiendo dicho monoglicérido el producto de reacción de dicho ácido graso y dicho poliol.
3. La composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho derivado de ácido polibásico es anhídrido succínico.
4. La composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho ácido polibásico es ácido succínico.
5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que dicho monoglicérido es monoestearoilglicerol, monopalmitoilglicerol, monomiristoilglicerol, monocaproilglicerol, monodecanoilglicerol, monolauroilglicerol, monolinoleoilglicerol o monooleoilglicerol.
6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha cera polimérica comprende un copolímero.
7. La composición según la reivindicación 6, en la que dicho copolímero de cera polimérica comprende el producto de reacción de dicho ácido graso, dicho poliol y al menos dos de ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico y anhídrido diglicólico como dichos ácidos polibásicos o derivados de los mismos.
8. La composición según la reivindicación 6, en la que dicho copolímero de cera polimérica comprende el producto de reacción de dicho ácido polibásico o derivado del mismo, y al menos dos de monoestearoilglicerol, monopalmitoilglicerol, monomiristoilglicerol, monocaproilglicerol, monodecanoilglicerol, monolauroilglicerol, monolinoleoilglicerol y monooleoilglicerol como dichos monodiglicéridos.
9. La composición según la reivindicación 6, en la que dicho copolímero de cera polimérica comprende el producto de reacción de:
dicho ácido polibásico o derivado del mismo;
monoestearoilglicerol, monopalmitoilglicerol, monomiristoilglicerol, monocaproilglicerol, monodecanoilglicerol, monolauroilglicerol, monolinoleoilglicerol o monooleoilglicerol como monoglicérido; y
al menos uno de etilenglicol, 1,2-propilenglicol, 1,3-propanodiol, bis-2-hidroxietiléter, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol, otro diol, poli(etilenglicol) lineal, poli(etilenglicol) ramificado, poli(propilenglicol) lineal, poli(propilenglicol) ramificado, poli(etilen-co-propilenglicol) lineal y poli(etilen-co-propilenglicol) ramificado como otro poliol.
10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además un resto de remate de extremos de alquilo, alquenilo, alquinilo, acrilato, metacrilato, amina, isocianato o isotiocianato.
11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además una cantidad eficaz de un agente bioactivo.
12. La composición según la reivindicación 11, en la que dicho agente bioactivo es un antiinfeccioso, analgésico, anorexígeno, antihelmíntico, antiartrítico, antiasmático, anticonvulsionante, antidepresivo, antidiurético, antidiarreico, antihistamínico, agente antiinflamatorio, preparación antimigrañosa, antiemético, antineoplásico, fármaco antiparkinsoniano, antipruriginoso, antipsicótico, antipirético, antiespasmódico, anticolinérgico, simpaticomimético, derivado de xantina, bloqueante de canal de sodio, betabloqueante, antiarrítmico, antihipertensor, diurético, vasodilatador, estimulante del sistema nervioso central, descongestionante, hormona, esteroide, hipnótico, inmunosupresor, relajante muscular, parasimpaticolítico, psicoestimulante, sedante, tranquilizante, proteína derivada naturalmente o producida mediante ingeniería genética, polisacárido, glucoproteína, lipoproteína, oligonucleótido, anticuerpo, antígeno, colinérgico, quimioterápico, hemostático, agente que disuelve coágulos, agente radiactivo citostático.
13. La composición según la reivindicación 12, en la que dicho agente bioactivo es risperidona.
14. La composición según la reivindicación 12, en la que dicho agente bioactivo es eritropoyetina.
15. La composición según la reivindicación 12, en la que dicho agente bioactivo es rapamicina.
16. La composición según la reivindicación 1, en la que dicho agente bioactivo es un factor de crecimiento.
17. La composición según la reivindicación 16, en la que dicho factor de crecimiento es un mediador de la unión celular, ligando biológicamente activo, secuencia de unión a integrina, proteína morfogénica ósea, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, IGF-I, IGF-II, TGF-\beta I-III, factor de crecimiento y diferenciación, hormona paratiroidea, factor de crecimiento endotelial vascular, ácido hialurónico, glucoproteína, lipoproteína, FGFb, factores de la superfamilia TGF\beta, BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-12, proteína Sonic hedgehog, GDF5, GDF6, GDF8, PDGF, tenascina-C, fibronectina, tromboelastina o péptido derivado de trombina,
18. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende además hueso desmineralizado, plasma rico en plaquetas, aspirado de médula ósea o fragmentos óseos como sustancia biológicamente derivada.
19. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que comprende además una carga inorgánica.
20. La composición según la reivindicación 19, en la que dicha carga inorgánica es fosfato de tricalcio alfa, fosfato de tricalcio beta, carbonato de calcio, carbonato de bario, sulfato de calcio, sulfato de bario o hidroxiapatito.
21. La composición según la reivindicación 20, en la que dicha carga inorgánica es hidroxiapatito.
22. Un dispositivo médico que comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
23. El dispositivo médico según la reivindicación 22, que comprende un material de reparación de tejido blando que comprende dicha microdispersión.
24. El dispositivo médico según la reivindicación 22, que comprende un material de aumento de tejido blando que comprende dicha microdispersión.
25. El dispositivo médico según la reivindicación 22, que comprende un revestimiento de dicha microdispersión sobre un artículo quirúrgico.
26. El dispositivo médico según la reivindicación 25 en la que el artículo quirúrgico es una sutura, endoprótesis vascular, aguja, injerto vascular, combinación endoprótesis vascular-injerto, malla, estructura de ingeniería tisular, clavija, punto metálico, grapa, película, lámina, espuma, anclaje, tornillo o placa.
27. El dispositivo médico según la reivindicación 22, que comprende un material de sustitución ósea que comprende dicha microdispersión.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9080146B2 (en) 2001-01-11 2015-07-14 Celonova Biosciences, Inc. Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface
US6967234B2 (en) * 2002-12-18 2005-11-22 Ethicon, Inc. Alkyd-lactone copolymers for medical applications
US7030127B2 (en) * 2001-06-29 2006-04-18 Ethicon, Inc. Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes
US7326426B2 (en) * 2002-03-29 2008-02-05 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers
US7368125B2 (en) * 2002-06-05 2008-05-06 Ethicon, Inc. Amphiphilic polymers for medical applications
US7101566B2 (en) * 2002-06-28 2006-09-05 Ethicon, Inc. Polymer coated microparticles for sustained release
US20080226723A1 (en) * 2002-07-05 2008-09-18 Celonova Biosciences, Inc. Loadable Polymeric Particles for Therapeutic Use in Erectile Dysfunction and Methods of Preparing and Using the Same
US6872799B2 (en) * 2002-12-18 2005-03-29 Ethicon, Inc. Functionalized polymers for medical applications
US7572298B2 (en) * 2003-03-28 2009-08-11 Ethicon, Inc. Implantable medical devices and methods for making same
EP1682132A1 (en) * 2003-09-18 2006-07-26 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US9107850B2 (en) * 2004-10-25 2015-08-18 Celonova Biosciences, Inc. Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same
ATE503465T1 (de) 2004-10-25 2011-04-15 Celonova Biosciences Germany Gmbh Beladbare polyphosphazenhaltige teilchen für therapeutische und/oder diagnostische anwendungen sowie herstellungs- und verwendungsverfahren dafür
US20210299056A9 (en) 2004-10-25 2021-09-30 Varian Medical Systems, Inc. Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods
US9114162B2 (en) 2004-10-25 2015-08-25 Celonova Biosciences, Inc. Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same
AU2006213673A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for ocular treatment
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
KR20070121754A (ko) * 2005-03-21 2007-12-27 마커사이트, 인코포레이티드 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템
CA2635797C (en) 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
JP5506378B2 (ja) 2006-03-23 2014-05-28 参天製薬株式会社 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法
US20100081681A1 (en) * 2006-08-16 2010-04-01 Blagosklonny Mikhail V Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases
US20100143439A1 (en) * 2007-04-16 2010-06-10 University Of Toledo Hybrid Biomimetic Particles, Methods of Making Same and Uses Therefor
US20090111763A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Celonova Biosciences, Inc. Loadable polymeric particles for bone augmentation and methods of preparing and using the same
US20090110738A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Celonova Biosciences, Inc. Loadable Polymeric Particles for Cosmetic and Reconstructive Tissue Augmentation Applications and Methods of Preparing and Using the Same
US20090110731A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Celonova Biosciences, Inc. Loadable Polymeric Microparticles for Therapeutic Use in Alopecia and Methods of Preparing and Using the Same
US20090110730A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Celonova Biosciences, Inc. Loadable Polymeric Particles for Marking or Masking Individuals and Methods of Preparing and Using the Same
WO2011035094A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Stryker Corporation Buffers for controlling the ph of bone morphogenetic proteins
US9138308B2 (en) * 2010-02-03 2015-09-22 Apollo Endosurgery, Inc. Mucosal tissue adhesion via textured surface
US8808357B2 (en) 2010-04-06 2014-08-19 Poly-Med, Inc. Radiopaque iodinated and iodide-containing crystalline absorbable aliphatic polymeric materials and applications thereof
US9555171B2 (en) 2010-09-30 2017-01-31 Depuy Mitek, Llc Methods and devices for collecting separate components of whole blood
DE102012014419A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Heraeus Medical Gmbh Pastenförmiges Knochenersatzmaterial
US9688943B2 (en) 2015-05-29 2017-06-27 beauty Avenues LLC Candle containing non-ionic emulsifer
CA3037469C (en) 2015-09-24 2024-04-16 Drexel University Treatment of dermal disorders comprising a mtorc1 inhibitor
CN106421901A (zh) * 2016-10-12 2017-02-22 侯庆超 一种可注射兼具缓释性能的骨修复生物活性材料及其制备方法
US11045589B2 (en) 2017-09-22 2021-06-29 Becton, Dickinson And Company 4% trisodium citrate solution for use as a catheter lock solution

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB630924A (en) 1946-05-04 1949-10-24 Bakelite Corp Alkyd resins
US2895930A (en) * 1955-06-28 1959-07-21 Bradley & Vrooman Company Water emulsion of polymerizable epoxide group containing oil modified alkyd and formaldehyde condensation resins
US3278464A (en) 1961-12-08 1966-10-11 Hooker Chemical Corp Phosphonated polymers
DE1694845A1 (de) 1967-02-25 1971-08-05 Ruetgerswerke Ag Polyester-Formmassen
US3806479A (en) 1972-06-14 1974-04-23 Sherwin Williams Co Ester-containing liquid polyols
US3808479A (en) * 1973-08-06 1974-04-30 Victor Insetta Air dielectric capacitor
GB1468936A (en) * 1973-08-29 1977-03-30 Mitsubishi Rayon Co Unsaturated polyester moulding composition and coated moulded article thereof
US3997512A (en) * 1973-11-21 1976-12-14 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same
US3978203A (en) * 1974-07-12 1976-08-31 Dynatech Corporation Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices
US4076798A (en) * 1975-05-29 1978-02-28 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition
US4095600A (en) * 1976-06-01 1978-06-20 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4048256A (en) * 1976-06-01 1977-09-13 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4122129A (en) * 1976-06-01 1978-10-24 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4118470A (en) * 1976-06-01 1978-10-03 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4163073A (en) 1977-07-05 1979-07-31 Union Carbide Corporation Process for treating inorganic siliceous surfaces
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
DE3041073C2 (de) * 1980-10-31 1986-01-02 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Wollwachssubstitute
US4419139A (en) * 1982-03-24 1983-12-06 University Of Southern Mississippi Process for preparing coating binders from vegetable oil material
DE3221365C1 (de) * 1982-06-05 1983-12-22 Chemie Und Filter Gmbh, Verfahrenstechnik Kg, 6900 Heidelberg Einrichtung zum Regeln einer Groesse durch Einspeisen eines Zusatzmittels in ein Medium
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
US5902741A (en) 1986-04-18 1999-05-11 Advanced Tissue Sciences, Inc. Three-dimensional cartilage cultures
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5306311A (en) * 1987-07-20 1994-04-26 Regen Corporation Prosthetic articular cartilage
WO1989008694A1 (en) 1988-03-14 1989-09-21 Novo-Nordisk A/S Granulate detergent enzyme product, method for production thereof, use thereof, and detergent containing such product
DE3825211A1 (de) 1988-07-25 1990-02-01 Henkel Kgaa Verbesserte koerperresorbierbare knochenwachse (iii)
CA2031532C (en) 1989-04-25 2003-02-25 Joseph P. Vacanti Method for implanting large volumes of cells on polymeric matrices
US5137743A (en) * 1990-09-07 1992-08-11 Opta Food Ingredients, Inc. Foods having an oil phase thickened with an oil soluble polyester
DK13491D0 (da) 1991-01-25 1991-01-25 Novo Nordisk As Anvendelse af et enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling af et forderstof i tabletform
SE9100610D0 (sv) 1991-03-04 1991-03-04 Procordia Ortech Ab Bioresorbable material for medical use
US5879920A (en) 1991-10-07 1999-03-09 Genencor International, Inc. Coated enzyme-containing granule
JPH05194189A (ja) 1991-10-23 1993-08-03 Boehringer Ingelheim Kg 乳酸に基づくオリゴマー及び/又はポリマーの半固形混合物、それらの製造方法並びに吸収性埋め込み物としてのそれらの使用
JP3524919B2 (ja) 1991-10-30 2004-05-10 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 臓器移植のための予備血管新生されたポリマー性移植片
JP2958589B2 (ja) * 1992-04-06 1999-10-06 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5219980A (en) * 1992-04-16 1993-06-15 Sri International Polymers biodegradable or bioerodiable into amino acids
SK277092A3 (en) * 1992-09-07 1996-08-07 Galena As Medicaments with n-methylated cyclic undecapeptides
DE4243904A1 (de) 1992-12-23 1994-06-30 Roth Technik Gmbh Katalysator
JPH06211651A (ja) * 1993-01-12 1994-08-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪白癬治療用組成物
WO1994025079A1 (en) 1993-04-23 1994-11-10 Massachusetts Institute Of Technology Porous biodegradable polymeric materials for cell transplantation
US5411554A (en) * 1993-07-20 1995-05-02 Ethicon, Inc. Liquid polymer filled envelopes for use as surgical implants
JP3220331B2 (ja) * 1993-07-20 2001-10-22 エチコン・インコーポレーテツド 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類
US5442033A (en) * 1993-07-20 1995-08-15 Ethicon, Inc. Liquid copolymers of epsilon-caprolactone and lactide
US5359026A (en) * 1993-07-30 1994-10-25 Cargill, Incorporated Poly(lactide) copolymer and process for manufacture thereof
JPH07112940A (ja) * 1993-08-26 1995-05-02 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性非経口投与製剤およびその製造方法
US6149953A (en) * 1993-11-08 2000-11-21 Delta Food Group, Inc. Seeded microcapsules
EP0744940B1 (en) 1994-02-17 1998-11-11 MODI, Pankaj Drugs, vaccines and hormones in polylactide coated microspheres
US6335383B1 (en) * 1994-10-18 2002-01-01 Ethicon, Inc. Microdispersions for coating surgical devices
US5599852A (en) * 1994-10-18 1997-02-04 Ethicon, Inc. Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation
AU706434B2 (en) * 1994-10-18 1999-06-17 Ethicon Inc. Injectable liquid copolymers for soft tissue repair and augmentation
US6147168A (en) * 1995-03-06 2000-11-14 Ethicon, Inc. Copolymers of absorbable polyoxaesters
US5859150A (en) * 1995-03-06 1999-01-12 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters
US5607687A (en) * 1995-03-06 1997-03-04 Ethicon, Inc. Polymer blends containing absorbable polyoxaesters
US6100346A (en) * 1995-03-06 2000-08-08 Ethicon, Inc. Copolymers of polyoxaamides
US5962023A (en) * 1995-03-06 1999-10-05 Ethicon, Inc. Hydrogels containing absorbable polyoxaamides
US5464929A (en) * 1995-03-06 1995-11-07 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5698213A (en) * 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US5618552A (en) * 1995-03-06 1997-04-08 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5700583A (en) * 1995-03-06 1997-12-23 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters containing amines or amido groups
KR100201352B1 (ko) * 1995-03-16 1999-06-15 성재갑 단일주사 백신 제형
US5641502A (en) 1995-06-07 1997-06-24 United States Surgical Corporation Biodegradable moldable surgical material
GB9602638D0 (en) 1995-09-07 1996-04-10 Croda Int Plc Triglyceride drying oil derivatives
SE505146C2 (sv) * 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US5853992A (en) * 1996-10-04 1998-12-29 The Regents Of The University Of California Cyanine dyes with high-absorbance cross section as donor chromophores in energy transfer labels
US6121398A (en) * 1997-10-27 2000-09-19 University Of Delaware High modulus polymers and composites from plant oils
CN1281355A (zh) 1997-12-12 2001-01-24 三阳株式会社 用于基因递送的生物可降解性混合聚合胶束
US6074660A (en) * 1998-04-20 2000-06-13 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/ or amido groups
US6268329B1 (en) * 1998-06-30 2001-07-31 Nouozymes A/S Enzyme containing granule
MXPA01000271A (es) 1998-07-13 2002-10-17 Expression Genetics Inc Analogo de poliester de poli-lisina como un portador para el suministro de genes, soluble, biodegradable.
US6114458A (en) * 1998-09-23 2000-09-05 International Business Machines Corporation Highly branched radial block copolymers
ATE262359T1 (de) 1998-12-17 2004-04-15 Cambridge Scient Inc Sequenzierte inkorporation von kortikalknochentransplantaten
US7744912B1 (en) 1999-02-01 2010-06-29 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Biomaterials formed by nucleophilic addition reaction to conjugated unsaturated groups
IL131074A0 (en) 1999-07-23 2001-03-19 Polygene Ltd A biodegradable polycation composition for delivery of an anionic macromolecule
SE520688C2 (sv) 2000-04-11 2003-08-12 Bone Support Ab Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
FR2810236B1 (fr) * 2000-06-15 2002-07-26 Oreal Composition cosmetique filmogene
US7030127B2 (en) 2001-06-29 2006-04-18 Ethicon, Inc. Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes
US7326426B2 (en) * 2002-03-29 2008-02-05 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers
US7368125B2 (en) 2002-06-05 2008-05-06 Ethicon, Inc. Amphiphilic polymers for medical applications
US7101566B2 (en) 2002-06-28 2006-09-05 Ethicon, Inc. Polymer coated microparticles for sustained release

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003204723A1 (en) 2004-01-15
DE60313533D1 (de) 2007-06-14
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