KR20040054536A - 생체 흡수성 중합체성 왁스를 이용하는 조성물 및 의료 장치 - Google Patents

생체 흡수성 중합체성 왁스를 이용하는 조성물 및 의료 장치 Download PDF

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로젠블랫트조엘
아놀드스티븐씨.
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Abstract

본 발명은 다염기 산 또는 이의 유도체, 폴리올 및 지방산의 반응 생성물이고, 시차 주사 열량법으로 측정한 융점이 약 70℃ 미만인, 생체 흡수성이면서 생체 혼화성인 합성 중합체성 왁스를 각각 함유하는, 의료 장치, 약제학적 또는 농업용 조성물 및 시드(seed)에 관한 것이다.

Description

생체 흡수성 중합체성 왁스를 이용하는 조성물 및 의료 장치{Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes}
본 발명은 약학, 농업 및 의학 적용 분야에 사용하기 위한, 생체 흡수성이면서 생체 혼화성인 중합체성 왁스에 관한 것이다.
생체 혼화성이면서 생체 내에서 흡수 가능한 천연 및 합성 중합체(단독 중합체 및 공중합체 포함)가, 신체 조직에 이식되어 시간이 지남에 따라 흡수되는 의료 장치의 제작에 사용되고 있는 것으로 공지되어 있다. 이러한 의료 장치의 예에는, 봉합 고정 장치, 봉합사, 스테이플, 외과용 택, 클립, 플레이트 및 스크류, 약물 전달 장치, 접착 방지용 필름 및 발포체, 및 조직 접착제가 포함된다.
천연 중합체에는 캐트것(catgut), 셀룰로즈 유도체 및 콜라겐이 포함될 수 있다. 천연 중합체는 전형적으로, 신체 내에서의 효소적 분해 과정에 의해 흡수된다.
합성 중합체에는 지방족 폴리에스테르, 폴리 무수물 및 폴리(오르토에스테르)가 포함될 수 있다. 흡수 가능한 합성 중합체는 전형적으로, 가수분해적 기전에 의해 분해된다. 이러한 흡수 가능한 합성 중합체에는 단독 중합체, 예를 들면 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 폴리(p-디옥산온), 및 공중합체, 예를 들면 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤-코-글리콜리드) 및 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카보네이트)가 포함된다. 이러한 중합체는 통계학적으로, 랜덤 공중합체, 세그먼트화 공중합체, 블록 공중합체 또는 이식편 공중합체일 수 있다.
폴리올, 폴리산 및 지방산을 중축합시킴으로써 제조된 알키드형 폴리에스테르가, 화학적 수지, 에나멜, 니스 및 페인트를 포함한 각종 생성물의 피복 산업 분야에 사용되고 있다. 이들 폴리에스테르는 또한, 지방 대체물로서 사용하기 위한 텍스쳐화된 오일 및 에멀젼을 제조하기 위해 식품 산업 분야에 사용되고 있다.
융점이 낮고 용융시의 점도가 낮아, 의료 장치 및 조성물을 제조하는 데 있어서 용매를 사용하지 않는 처리 기술을 가능케 하고, 신속하게 결정화될 수 있으며, 6개월 이내에 생체분해될 수 있는, 약물 전달 장치와 의료 장치에 사용하기 위한 중합체가 상당히 요망된다.
본 발명은 다염기 산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고, 시차 주사 열량법으로 측정한 융점이 약 70℃ 미만인, 생체 흡수성이면서 생체 혼화성인 합성 중합체성 왁스를 각각 포함하는, 의료 장치, 약제학적 및 농업용 조성물 및 시드(seed)에 관한 것이다.
도 1은 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미세입자로부터의 리스페리돈(Risperidone)의 지속적인 방출을 나타내는 플롯이다.
도 2는 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미세입자로부터의 리스페리돈 파모에이트(Risperidone Pamoate)의 지속적인 방출을 나타내는 플롯이다.
도 3은 생체 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미세입자로부터의 리스페리돈 파모에이트의 지속적인 방출을 나타내는 플롯이다.
도 4는 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 필름으로부터의 리스페리돈의 지속적인 방출을 나타내는 플롯이다.
도 5는 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 실린더로부터의 리스페리돈의 지속적인 방출을 나타내는 플롯이다.
도 6은 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)로부터의 알부민의 지속적인 방출을 나타내는 플롯이다.
알키드 중합체는 몇 가지 공지된 방법에 의해 제조되어 왔다. 예를 들면, 알키드형 중합체는 문헌[참조: Van Bemmelen, J. Prakt. Chem., 69(1856) 84]에 기재된 바와 같이 석신산 무수물을 글리세롤과 축합시킴으로써 제조되었다. "지방산" 방법[참조: Parkyn, et al., Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 and Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)]에서는, 지방산, 폴리올 및 무수물을 함께 혼합하여 반응시킨다. "지방산-모노글리세라이드" 방법은 지방산을 글리세롤로 에스테르화시키는 제1 단계와, 이러한 제1 반응이 완료되면, 산 무수물을 부가하는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 가열하면, 중합 반응이 일어난다. "오일-모노글리세라이드" 방법에서는, 오일을 글리세롤과 반응시켜 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드의 혼합물을 형성시킨다. 이어서, 상기 혼합물을 산 무수물과 반응시킴으로써, 이를 중합시킨다.
본 발명에 이용된 생체 흡수성이면서 생체 혼화성인 합성 중합체성 왁스는 다염기 산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물이고, 이는 알키드 폴리에스테르 왁스로서 분류될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 왁스는 가온될 때는 플라스틱이고, 용융될 때는 이의 비교적 낮은 분자량으로 인해 유체가 되는, 저융점 고체 물질이다. 바람직하게는, 본 발명의 중합체성 왁스는 다염기 산 또는 이의 유도체와 모노글리세라이드를 중축합시킴으로써 제조되는데, 상기 모노글리세라이드는 반응성 하이드록시 그룹과 지방산 그룹을 포함한다. 예상되는 가수분해 부산물은 글리세롤, 디카복실산(들) 및 지방산(들)인데, 이들 모두 생체 혼화성이다. 바람직하게는, 본 발명에 이용된 중합체성 왁스는 겔 투과 크로마토그래피로 측정한 수 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000g/mole일 것이다. 상기 중합체성 왁스는, 지방산 쇄 길이에 따라서 신속하게 결정화되고 융점이 비교적 낮은, 예를 들면 약 100℃ 미만, 바람직하게는 약 70℃ 미만인 펜던트 지방산 에스테르 그룹을 갖는 지방족 폴리에스테르 주쇄를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 중합체성 왁스의 융점이 약 25 내지 약 70℃일 것이다. 전형적으로, 본 발명에 사용된 중합체성 왁스는 실온에서 고체일 것이다.
본 발명에 이용된 중합체성 왁스를 제조하기 위해 사용된 지방산은 포화 또는 불포화일 수 있고, 길이가 C14내지 C30으로 변화할 수 있다. 이러한 지방산의 예에는, 스테아르산, 팔미트산, 미리시트산, 카프로산, 데카노산, 라우르산, 리놀레산 및 올레산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 중합체성 왁스를 제조하는데 사용될 수 있는 폴리올에는 글리콜, 폴리글리세롤, 폴리글리세롤 에스테르, 글리세롤, 당 및 당 알코올이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 글리세롤은 풍부한 양으로 존재하여 비용이 저렴하기 때문에 바람직한 다가 알코올이다.
본 발명에 이용된 중합체성 왁스를 제조하기 위해 사용될 수 있는 모노글리세라이드에는, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤, 모노올레오일 글리세롤 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 모노글리세라이드에는, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤 및 모노미리시토일 글리세롤이 포함된다.
사용될 수 있는 다염기 산에는, 다관능성 천연 카복실산, 예를 들면 석신산,글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산 및 세박산, 하이드록시 산, 예를 들면 디글리콜산, 말산, 타르타르산 및 시트르산, 및 불포화 산, 예를 들면 푸마르산 및 말레산이 포함된다. 다염기 산 유도체에는, 무수물, 예를 들면 석신산 무수물, 디글리콜산 무수물, 글루타르산 무수물 및 말레산 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화 에스테르 및 산 할라이드가 포함된다. 상기 열거된 다관능성 카복실산이 바람직하다.
본 발명의 특정 양태에서는, 중합체성 왁스가, 다염기 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드, 및 부가적으로, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 선형 폴리(에틸렌 글리콜), 분지된 폴리(에틸렌 글리콜), 선형 폴리(프로필렌 글리콜), 분지된 폴리(프로필렌 글리콜), 선형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 분지된 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 부가 폴리올로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 이용된 중합체성 왁스를 제조하는 데 있어서, 특정 용도로 사용하는 데 요구되는 중합체성 왁스의 특정한 화학적 및 기계적 특성을 고려해야만 한다. 예를 들면, 화학적 조성을 변화시키면, 흡수 시간을 포함한 물리적 및 기계적 특성이 변할 수 있다. 공중합체는 목적하는 특성들에 부합되도록 디올, 트리올, 폴리올, 이산(diacid), 삼산 및 상이한 모노알카노일 글리세라이드의 혼합물을 사용함으로써 제조할 수 있다. 유사하게, 상이한 적용 분야에 요구되는 특성에 부합되도록, 2가지 이상의 알키드 폴리에스테르의 블렌드를 제조할 수 있다.
본 발명의 알키드 폴리에스테르 왁스는, 주쇄 내의 이산의 길이 또는 지방산 측쇄의 길이를 증가시키거나, 장쇄 디올을 혼입시킴으로써 보다 소수성이 되도록 할 수 있다. 또한, 본 발명의 알키드 폴리에스테르 왁스는, 상기 조성물 내의 하이드록시 산, 예를 들면 말산, 타르타르산 및 시트르산, 또는 몇몇 옥사-이산을 이용하거나, 세그먼트화 블록 공중합체를 형성하는 데 있어서, 플루로닉스(Pluronics)로서 통상 공지된, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체 또는 폴리(에틸렌 글리콜)을 이용함으로써 보다 친수성이거나 양친성(amphiphilic)이 되도록 할 수 있다.
에스테르 결합 이외에 기타 결합을 함유하는 공중합체를 합성할 수도 있는데, 예를 들면 에스테르-아미드, 에스테르-카보네이트, 에스테르-무수물 및 에스테르-우레탄이 언급될 수 있다.
다관능성 단량체를 사용하여 가교결합된 중합체성 왁스 망상구조를 생성시킬 수 있다. 또한, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리올, 폴리산 또는 지방산을 사용함으로써 이중 결합을 도입하여 광가교결합시킬 수도 있다. 이러한 접근법을 사용하여 하이드로겔을 제조할 수 있는데, 단 해당 중합체는 충분히 수용성이거나 수 팽윤성이어야 한다.
관능화된 중합체성 왁스는 단량체를 적당히 선택함으로서 제조할 수 있다. 펜던트 하이드록실을 갖는 중합체는 합성 중에 말산 또는 타르타르산 등의 하이드록시 산을 사용함으로써 합성할 수 있다. 펜던트 아민, 카복실 또는 기타 관능성그룹을 갖는 중합체를 합성할 수도 있다. 각종 생물학적 활성 물질(이하, 생체 활성제라 함)을, 공지된 커플링 화학에 의해 이들 관능성 중합체성 왁스에 공유적으로 부착시켜 상기 생체 활성제의 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 생체 활성제는 포유류에 대해 치료학적 효과를 나타내는 물질 또는 재료, 예를 들면 약제학적 화합물, 또는 곤충 및 진균 등에 불리한 영향을 미치는 물질 또는 재료, 예를 들면, 농약, 살충제, 살진균제, 제초제 및 살균제 뿐만 아니라 식물의 성장을 증강시키는 데 사용되는 물질 또는 재료, 예를 들면 비료를 의미한다.
본원에 기재된 기술 내용의 이점을 인지하게 되면, 당업자는 특정 목적에 요구되는 당해 중합체성 왁스의 특정한 특성을 확인할 수 있을 것이며, 이러한 특성을 제공하는 중합체성 왁스를 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
알키드 폴리에스테르의 중합 반응은 승온에서 유기 금속성 촉매의 존재 하에 용융 중축합 조건 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 유기 금속성 촉매는 바람직하게는, 주석계 촉매, 예를 들면 주석 함유 옥토에이트이다. 이러한 촉매는 바람직하게는, 폴리올 및 폴리카복실산 대 촉매의 몰 비가 약 15,000/1 내지 80,000/1의 범위 내인 혼합물로 존재할 것이다. 상기 반응은 약 120℃ 이상의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 더 높은 중합 반응 온도는 해당 공중합체의 분자량을 추가로 증가시킬 수 있으며, 이는 수 많은 적용 분야에 요망되는 것일 수도 있다. 선택된 정확한 반응 조건은, 목적하는 중합체의 특성, 반응 혼합물의 점도, 및 당해 중합체의 융점을 포함한 수 많은 요인들에 의해 좌우될 것이다. 바람직한온도, 시간 및 압력의 반응 조건은 이들 요인과 기타 요인들을 평가함으로써 용이하게 결정할 수 있다.
일반적으로, 반응 혼합물은 약 180℃로 유지될 것이다. 당해 공중합체에 대한 목적하는 분자량과 전환율(%)이 달성될 때까지(전형적으로, 약 15분 내지 24시간이 소요될 것이다) 상기 온도에서 중합 반응을 진행시킬 수 있다. 반응 온도를 상승시키면 일반적으로, 특정한 분자량을 달성하는 데 필요한 반응 시간이 단축된다.
또 다른 양태에서는, 용융 중축합 조건 하에 중합된 알키드 폴리에스테르 예비중합체를 형성시킨 다음, 하나 이상의 락톤 단량체 또는 락톤 예비중합체를 가함으로써 알키드 폴리에스테르의 공중합체를 제조할 수 있다. 이어서, 상기 혼합물을 목적하는 온도 및 시간 조건에 적용하여 상기 예비중합체를 락톤 단량체와 공중합시킬 수 있다. 상기 예비중합체의 분자량 뿐만 아니라 이의 조성은, 이러한 예비중합체가 해당 공중합체에 부여해야만 하는 목적하는 특징에 따라서 변화할 수 있다. 당업자는, 본원에 기재된 알키드 폴리에스테르 예비중합체가 하나 이상의 디올 또는 디옥시카복실산의 혼합물로부터 제조될 수도 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 중합체, 공중합체 및 블렌드를 가교결합시켜 기계적 특성에 영향을 미칠 수 있다. 가교결합은 가교결합 증진제를 부가하거나, 방사선(예: 감마-방사선)을 조사하거나, 이들 둘 다를 조합하여 달성할 수 있다. 특히, 가교결합을 사용하여, 본 발명의 재료들이 물 속에서 경험하게 되는 팽윤 양을 조절할 수 있다.
본 발명의 알키드 폴리에스테르의 유리한 특성들 중의 하나는, 에스테르 결합이 가수분해적으로 불안정하므로, 상기 중합체가 습한 신체 조직에 노출될 때 작은 세그먼트로 용이하게 분해될 수 있어 생체 흡수가 가능해진다는 것이다. 이와 관련하여, 알키드 폴리에스테르를 형성하기 위해 상기 다염기 산과 디올의 반응 혼합물 내로 보조-반응물을 혼입시킬 수 있는 것으로 사료되긴 하지만, 이러한 반응 혼합물이, 후속 제조되는 중합체를 비흡수성으로 만들 수 있는 농도의 어떠한 보조-반응물도 함유하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 반응 혼합물은, 생성된 중합체를 비흡수성으로 만드는 경우, 어떠한 보조-반응물도 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 알키드 폴리에스테르 왁스는 약물 전달 매트릭스 내의 약제학적 담체로서 사용될 수 있다. 매트릭스를 형성하기 위해, 중합체성 왁스를 유효량의 치료제와 혼합하여 매트릭스를 형성할 수 있다. 본 발명의 중합체성 왁스와 연계해서 사용될 수 있는 각종 치료제는 방대한 규모이다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물을 통하여 투여될 수 있는 치료제에는, 항감염제, 예를 들면 항생제 및 항바이러스제, 진통제 및 진통제 배합물, 식욕감퇴제, 구충제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울증제, 항이뇨제, 지사제, 항히스타민제, 소염제, 항편두통 제제, 항구토제, 항종양제, 항파킨슨 약물, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, 항콜린작용제, 교감신경 흥분제, 크산틴 유도체, 칼슘 통로 차단제 및 베타-차단제, 예를 들면 핀돌롤을 포함한 심혈관계 제제 및 항부정맥제, 고혈압 치료제, 이뇨제, 총칭적인 관상, 말초 및 뇌를 포함한 혈관확장제, 중추 신경계 자극제, 충혈 제거제를 포함한 기침 감기용 제제, 호르몬, 예를 들면 에스트라디올 및 기타 스테로이드(코르티코스테로이드 포함), 최면제, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경 차단제, 정신자극제, 진정제, 신경안정제, 천연적으로 유도되거나 유전 공학적으로 처리된 단백질, 폴리사카라이드, 당단백질 또는 지단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항원, 콜린작동제, 화학요법제, 지혈제, 혈전 용해제, 방사성 제제 및 세포 성장 억제제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
약물 전달 매트릭스는 임의의 적합한 투여 형태, 예를 들면 경구 형태, 비경구 형태, 피하 투여 형태(이식물로서), 질내 투여 형태 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 알키드 폴리에스테르를 함유하는 매트릭스 제형은, 한 가지 이상의 치료제를 당해 중합체성 왁스와 혼합함으로써 제형화시킬 수 있다. 치료제는 액상물, 미분된 고형물, 또는 기타 적당한 물리적 형태로서 존재할 수 있다. 전형적이긴 하지만 임의적으로, 상기 매트릭스는 한 가지 이상의 부가제, 예를 들면 무독성 보조 물질, 예를 들면 희석제, 담체, 부형제, 안정화제 등을 포함할 것이다. 기타 적합한 부가제가 중합체성 왁스 및 약제학적 활성 제제 또는 화합물과 함께 제형화될 수 있다.
치료제의 양은 사용된 특정 약물과 치료받고자 하는 의학적 질환에 좌우될 것이다. 전형적으로, 약물의 양은, 매트릭스의 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 70중량%, 보다 전형적으로는 약 0.001 내지 약 50중량%, 가장 전형적으로는 약 0.001 내지 약 20중량%를 나타낸다.
비경구 제형 내로 혼입된 알키드 폴리에스테르 왁스의 양과 유형은 목적하는 방출 분포와 사용된 약물의 양에 따라서 변화할 것이다. 상기 생성물은 폴리에스테르의 블렌드를 함유하여, 소정의 제형에 대한 목적하는 방출 분포 또는 조도를 제공할 수 있다.
당해 알키드 폴리에스테르 왁스는 혈액 등을 포함한 체액과의 접촉시, 주로 가수분해를 통하여 점진적으로 분해되기 시작하며, 이와 동시에, 등장성 식염수로부터의 방출과 비교해서 지속적이거나 연장된 기간 동안 상기 분산된 약물을 방출시킨다. 이로써, 해당 약물의 유효량(예: 0.0001 내지 10mg/kg/hr)을 장시간, 예를 들면 약 1 내지 약 2,000시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 800시간에 걸쳐 전달할 수 있게 된다. 이러한 투여 형태는 필요에 따라, 치료받는 대상, 병환 중증도, 담당의의 소견 등에 따라서 투여할 수 있다.
약물 및 알키드 폴리에스테르 왁스의 개개의 제형을 적당한 시험관내 및 생체내 모델에서 시험하여 목적하는 약물 방출 분포를 달성할 수 있다. 예를 들면, 특정 약물을 알키드 폴리에스테르 왁스와 함께 제형화하여, 이를 동물에게 경구적으로 투여할 수 있다. 이어서, 상기 약물 방출 분포를, 적당한 방법, 예를 들면 혈액 샘플을 특정 시간에 채집한 다음, 약물 농도를 알아보기 위해 상기 샘플을 검정하는 방법으로써 모니터할 수 있다. 상기 과정 또는 이와 유사한 과정을 수행한 후, 당업자는 각종 제형을 제형화할 수 있을 것이다.
상기 언급된 바와 같은 치료제를 포함하는 조성물 이외에도, 본 발명에 따르는 조성물은 특정 생물 형태에 독성인 생체 활성제(bioactive agent), 예를 들면 농약, 살충제, 살진균제, 제초제 및 살균제 뿐만 아니라 비료를 포함할 수도 있다. 본 발명의 한 양태에서는, 중합체성 왁스를 포함하는 조성물로 시드를 피복할 수 있는데, 이러한 조성물 내에는 상기 생체 활성제가 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 중합체성 왁스 및 이의 블렌드는 조직 공학 적용 분야, 예를 들면 세포에 대한 지지체로서 사용될 수 있다. 적당한 조직 스캐폴딩(scaffolding) 구조, 예를 들면 미국 특허공보 제5,306,311호에 기재된 보철 관절 연골, 국제공개공보 제WO 94/25079호에 기재된 다공성 생체분해 가능한 스캐폴딩, 및 국제공개공보 제WO 93/08850호에 기재된 예비혈관화 이식체(이들 모두 본원에서 참조로 인용됨) 등이 당해 분야에 공지되어 있다. 세포를 조직 스캐폴딩에서 시딩 및/또는 배양하는 방법이 또한 당해 기술분야에 공지되어 있는데, 예를 들면 유럽 특허 제EPO 422 209 B1호, 국제공개공보 제WO 88/03785호, 국제공개공보 제WO 90/12604호 및 국제공개공보 제WO 95/33821호(이들 모두 본원에서 참조로 인용됨)에 기재된 방법이다.
본 발명의 중합체는 수 많은 방법에 의해 용융 처리되어, 방대한 어레이의 유용한 장치를 제조할 수 있다. 이들 중합체는 사출 또는 압착 성형되어 이식 가능한 의료 및 외과용 장치, 특히 상처 봉합 장치를 만들 수 있다. 바람직한 상처 봉합 장치는 외과용 클립, 스테이플 및 봉합사(sutures)이다.
또한, 알키드 폴리에스테르 왁스를 압출시켜 필라멘트를 제조할 수 있다.이런 식으로 생성된 필라멘트를 봉합사 또는 결찰사(ligatures)로 제작하고, 외과용 바늘에 부착시키며, 패키징한 다음, 공지된 기술에 의해 멸균시킨다. 본 발명의 중합체를 다중 필라멘트사 및 직물 또는 편물로서 방사하여 스폰지 또는 거즈를 형성시키거나, (또는 부직포 시트를 제조할 수도 있다) 사람 또는 동물 신체 내의 보철 장치로서 기타 성형 압착성 구조물과 연계해서 사용될 수 있는데, 이러한 구조물은 인장 강도가 높고 목적하는 수준의 컴플라이언스(compliance) 및/또는 연성(ductility)을 지니는 것이 바람직하다. 유용한 양태에는, 동맥, 정맥 또는 장 수복용 튜브(분지형 튜브 포함), 신경 스플라이싱(splicing), 힘줄 스플라이싱, 손상된 표면 마모증, 특히 대다수의 마모증, 또는 해당 피부와 그 아래 조직이 손상되거나 외과적으로 제거된 부위를 타이핑 업하여 이들을 지지하기 위한 시트가 포함된다.
부가적으로, 당해 중합체를 성형시켜 필름을 형성할 수 있는데, 이는 멸균시킨 경우에, 접착 방지용 장벽으로서 유용하다. 본 발명의 중합체에 대한 또 다른 대체 처리 기술에는, 특히 약물 전달 매트릭스가 요망되는 적용 분야에 사용하기 위한 용매 주조 기술이 포함된다.
보다 상세히 언급하면, 본 발명의 필라멘트, 필름 및 성형품의 외과적 및 의학적 용도에는, 편물, 직물 또는 부직물, 및 성형 제품이 포함되지만, 이에 제한되지 않고, 이에는 화상 드레싱, 탈장(hernia) 패치, 메쉬, 약제 첨가된 드레싱, 붕대 대체물, 거즈, 직물, 시트, 간 지혈용 펠트 또는 스폰지, 거즈 밴드, 동맥 이식편 또는 대체물, 피부 표면용 밴드, 봉합사 너트 클립, 정형외과 수술용 핀, 클램프, 스크류, 플레이트, 클립(예를 들면, 대정맥용), 스테이플, 후크, 버튼, 스냅, 골 대체물(예를 들면, 하악골 보철로서), 자궁내 장치(예를 들면, 살정자성 장치로서), 배수 또는 시험용 튜브 또는 모세관, 외과용 기구, 혈관 이식체 또는 지지체(예를 들면, 스텐트 또는 이식편), 또는 이들의 조합물, 척추 디스크, 신장 및 심장-폐 기계용 체외 튜빙, 인공 피부, 및 조직 공학 적용 분야에서의 세포에 대한 지지체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서는, 당해 중합체성 왁스가 외과용 제품의 표면을 피복하는데 사용되어, 이와 같이 피복된 표면의 윤활도를 증진시킨다. 이러한 중합체는 통상적인 기술을 사용하여 피복재로서 적용할 수 있다. 예를 들어, 당해 중합체를 아세톤, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔 등의 휘발성 유기 용매의 묽은 용액에 용해시킨 다음, 상기 제품을 이러한 용액에 침지시켜 이의 표면을 피복시킬 수 있다. 일단 표면이 피복되면, 외과용 제품을 상기 용액으로부터 꺼내고, 상기 용매와 모든 잔류성 반응물이 제거될 때까지 이를 승온에서 건조시킬 수 있다.
내시경 기구가 포함되지만 이에 제한되지 않는 수 많은 외과용 제품을 본 발명의 중합체성 왁스로 피복시켜, 해당 제품의 표면 특성을 개선시킬 수 있는 것으로 사료되긴 하지만, 바람직한 외과용 제품은 외과용 봉합사 및 바늘이다. 가장 바람직한 외과용 제품은 봉합사이고, 가장 바람직하게는 바늘에 부착된 봉합사이다. 바람직하게는, 봉합사가 합성 흡수성 봉합사이다. 이들 봉합사는 예를 들어, 락톤 단량체, 예를 들면 글리콜리드, 락티드(L-락티드, D-락티드, 메소-락티드 및 rac-락티드 포함), ε-카프로락톤, p-디옥산온, 1,4-디옥산온, 1,4-디옥세판-2-온,1,5-디옥세판-2-온 및 트리메틸렌 카보네이트의 단독 중합체 및 공중합체로부터 유도된다. 바람직한 봉합사는 폴리글리콜리드 또는 폴리(글리콜리드-코-락티드)로 구성된 편조된(braided) 다중 필라멘트 봉합사이다.
편조된 봉합사의 표면 상에 도포될 피복 중합체의 양은 실험적으로 용이하게 결정할 수 있고, 이는 선택된 특정 공중합체 및 봉합사에 좌우될 것이다. 이상적으로, 봉합사의 표면에 도포된 피복 공중합체의 양은, 피복된 봉합사의 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 30중량%, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 약 5중량%의 범위일 수 있다. 봉합사 상의 피복량이 약 30중량%를 초과하는 경우에는, 봉합사가 조직을 통과할 때 상기 피복물이 떨어져 나갈 위험이 커질 수 있다.
본 발명의 중합체로 피복된 봉합사가 바람직한데, 이는 이들이 보다 반들반들한 감촉을 지님으로써 외과의가 해당 봉합사 결절을 외상 부위로 미끄러져 움직이기가 보다 용이해지기 때문이다. 또한, 상기 봉합사는 보다 유연하기 때문에, 사용시 외과의의 조작을 더 용이하게 해준다. 이러한 이점들은 표면이 본 발명의 중합체로 피복되지 않은 봉합사와 비교해서 나타난 것이다.
해당 제품이 외과용 바늘인 경우의 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 제품의 표면에 도포된 피복량은, 해당 바늘 위에, 바람직하게는 약 2 내지 약 20마이크론, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 8마이크론 범위의 두께를 가진 층을 생성시키는 양이다. 이러한 피복량이, 피복 층의 두께가 약 20마이크론을 초과하거나, 약 2마이크론 미만이 되도록 하는 경우에는, 해당 바늘이 조직을 통과함에 따라 목적하는 성능이 달성될 수 없다.
또 다른 양태에서, 의료 장치는 중합체성 왁스와 무기 충전제를 포함하는 골 대체 재료를 포함한다. 무기 충전제는, 알파-인산삼칼슘, 베타-인산삼칼슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨, 하이드록시아파타이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 특정한 양태에서, 무기 충전제는 인산칼슘의 다형체(polymorph)를 포함한다. 바람직하게는, 무기 충전제는 하이드록시아파타이트이다. 이러한 골 대체 재료는 골 조직의 성장을 촉진시키기 위해, 치료학적 유효량의 치료제(예: 성장 인자)를 추가로 포함할 수 있다. 게다가, 상기 골 대체 재료는 광물질 제거된 골, 혈소판 풍부 혈장, 골수 흡인물 및 골 단편으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 생물학적으로 유도된 물질을 포함할 수 있다. 중합체성 왁스와 무기 충전제의 상대적인 양은 본 명세서의 이점을 파악한 후 통상적인 실험을 통하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
다음 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이로써 본 발명의 청구의 범위가 제한되지 않는다. 본 발명의 범위 및 사상 내에서 수 많은 부가의 양태가 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
다음 실시예에서, 합성된 중합체성 왁스는 시차 주사 열량법(DSC), 겔 투과 크로마토그래피(GPC), 및 핵 자기 공명(NMR) 분광법을 통하여 특징지어진다. DSC 측정은 샘플 중량이 5 내지 10mg인 알루미늄 샘플 팬을 사용하여 TA 인스트루먼츠(TA Instruments)로부터의 2920 모듈레이트화 시차 주사 열량계 상에서 수행하였다. 샘플을 분당 10℃의 비율로 실온 내지 100℃로 가열하고, 분당 30℃의 비율로 -40℃로 급냉시킨 다음, 분당 10℃의 비율로 100℃로 가열한다. GPC의 경우에는, 밀레늄 32 소프트웨어 및 410 굴절률 탐지기가 있는 워터스 시스템(Waters System)을 사용하였다. 분자량은 용매로서 THF를 사용하여 폴리스티렌 표준물과 비교하여 결정하였다. 양성자 NMR은, 바리안(Varian) 소프트웨어를 사용하여 400MHz NMR 분광계 상에서 이중수소화 클로로포름으로 수득하였다.
실시예 1: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일 글리세롤 8.0g(22.3mmol)을 50ml용 무수 단일 목 환저 플라스크에 가한다. 교반봉을 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온 오일 욕 속에 놓아 두고, 질소 기체 블랭킷을 개시한다. 상기 플라스크를 140℃로 가열하고, 석신산 무수물 4.46g(44.6mmol)을 가한다. 온도를 200℃로 상승시키고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시킨다. 3시간 후, 플라스크를 상기 오일 욕으로부터 꺼내고 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면, 이를 탈유리화하고, 모든 유리 단편을 깨끗이 없앤다. 상기 중합체는 호박색 고체이다.
DSC 측정 결과, 융점은 46.84℃이고, 비열은 63.57J/g인 것으로 나타났다. GPC 측정 결과, 수 평균 분자량은 2,688이고, 중량 평균 분자량은 5,848인 것으로 나타났다.1H NMR은 다음 피크를 나타낸다: δ0.86 삼중선(3H), 1.26 다중선(28H), 1.61 다중선(2H), 2.30 다중선(2H), 2.65 다중선(2H), 4.16 다중선(2H), 4.34 다중선(2H), 및 5.28 다중선(2H).
실시예 2: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
반응을 200℃에서 22.5시간 동안 유지시키는 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 방법을 사용한다.
DSC 측정 결과, 융점은 48.41℃이고, 비열은 73.98J/g인 것으로 나타났다. GPC 측정 결과, 수 평균 분자량은 2,546이고, 중량 평균 분자량은 43,002인 것으로 나타났다.1H NMR은 실시예 1에 제시된 바와 동일한 피크를 나타낸다
실시예 3: 5% PEG를 갖는 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 9.50g(26.49mmol) 및 폴리에틸렌 글리콜(Mw = 200) 247.5㎕(1.39mmol)을 50ml용 무수 단일 목 환저 플라스크에 가한다. 교반봉을 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착시킨다. 상기 플라스크를 실온 오일 욕 속에 놓아 두고, 질소 유동을 개시한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃가 되면, 석신산 무수물 2.79g(27.89mmol)을 가하고, 온도를 200℃로 상승시킨다. 반응기 상단을 열 테이프로 감는다. 반응을 200℃에서 21시간 동안 유지시킨다. 반응물을 상기 오일 욕으로부터 꺼내고 냉각시킨다. 중합체가 결정화되면, 이를 탈유리화하고, 모든 유리 조각을 깨끗이 없앤다. 상기 중합체는 담갈색 고체이다.
DSC 측정 결과, 유리 전이 온도는 -33.59℃이고, 융점은 50.42℃이며, 비열은 85.18J/g인 것으로 나타났다. GPC 측정 결과, 수 평균 분자량은 2,397이고, 중량 평균 분자량은 36,197인 것으로 나타났다.1H NMR은 다음 피크를 나타낸다:δ0.86 삼중선(3H), 1.28 다중선(28H), 1.61 다중선(2H), 2.32 다중선(2H), 2.66 다중선(4H), 4.14 다중선(2H), 4.34 다중선(2H), 및 5.27 다중선(1H).
실시예 4: 5% PEG를 갖는 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
반응을 200℃에서 3시간 동안 유지시키는 것을 제외하고는, 실시예 3에서와 동일한 방법을 사용한다.
DSC 측정 결과, 유리 전이 온도는 7.52℃이고, 융점은 50.86℃이며, 비열은 70.55J/g인 것으로 나타났다. GPC 측정 결과, 수 평균 분자량은 1,828이고, 중량 평균 분자량은 3,855인 것으로 나타났다.1H NMR은 실시예 3에 제시된 바와 동일한 피크를 나타낸다
실시예 5: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-아디페이트)의 합성
모노스테아로일 글리세롤 20.01g(56.0mmol), 아디프산 8.19g(56.0mmol) 및 주석 함유 옥토에이트 11㎕을 100ml용 무수 단일 목 환저 플라스크에 가한다. 교반봉을 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온 오일 욕 속에 놓아 두고, 질소 블랭킷을 적용한다. 상기 플라스크를 170℃로 가열하고, 이 온도에서 24시간 동안 유지시킨다. 플라스크를 상기 오일 욕으로부터 꺼내고 실온으로 냉각시킨다. 상기 중합체는 갈색 고체이다. 유리를 파괴시키고, 브러쉬를 이용하여 모든 유리 단편을 깨끗이 없앰으로써 상기 중합체를 분리시킨다.
GPC 측정 결과, 수 평균 분자량은 2,000이고, 중량 평균 분자량은 6,000인것으로 나타났다.1H NMR은 다음 피크를 나타낸다: δ0.86 삼중선(3H), 1.26 다중선(28H), 1.65 다중선(6H), 2.35 다중선(6H), 4.16 다중선(2H), 4.34 다중선(1H), 및 5.28 다중선(2H).
실시예 6: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글루타레이트)의 합성
모노스테아로일 글리세롤 20.0g(56.0mmol), 글루타르산 7.40g(56mmol) 및 주석 함유 옥토에이트 11㎕을 100ml용 무수 단일 목 환저 플라스크에 가한다. 교반봉을 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온 오일 욕 속에 놓아 두고, 질소 기체 블랭킷을 적용한다. 상기 반응물을 170℃로 가열하고, 이 온도에서 24시간 동안 유지시킨다. 플라스크를 상기 오일 욕으로부터 꺼내고 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면, 이를 탈유리화시키고, 모든 유리 단편을 깨끗이 없앤다. 상기 고체는 암갈색이다..
DSC 측정 결과, 융점은 52.41℃이고, 비열은 76.14J/g인 것으로 나타났다. GPC 측정 결과, 수 평균 분자량은 2,100이고, 중량 평균 분자량은 8,800인 것으로 나타났다.1H NMR은 다음 피크를 나타낸다: δ0.86 삼중선(3H), 1.26 다중선(28H), 1.61 다중선(4H), 1.95 다중선(2H), 2.32 다중선(2H), 2.45 다중선(4H), 4.16 다중선(2H), 4.34 다중선(1H), 및 5.28 다중선(2H).
실시예 7: 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미세입자로부터의 리스페리돈(Risperidone)의 지속적인 방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 2에 기재된바와 같이 제조한다. 이 중합체 10g을 50ml용 비이커에 놓아 두고, 110℃로 가열하여 상기 중합체를 용융시킨다. 리스페르달(RISPERDAL)이란 상표명으로 시판중인 산제 형태의 약물인 리스페리돈(공급원: Janssen Pharmaceutica Inc., Beerse, Belgium) 3.34g을, 자기 교반기를 사용하여 상기 중합체 용융물 내로 분산 및 현탁시켜 중합체 블렌드 중의 25% 약물을 형성시킨다. 구배 가열 기전을 사용하여, 상기 약물이 승온에서 상기 중합체 용융물에 노출되는 것을 수 초로 제한하였다.
약물/중합체 블렌드를 회전 디스크 장치 상에서 약물/중합체 미세입자로 전환시킨다. 약물/중합체 블렌드를 먼저, 110℃로 평형시킨 다음, 8000RPM으로 수행되는 4-인치 회전 디스크 중앙에 초당 3.5g/s의 제어율로 공급한다. 유도 가열 기전을 사용하여 상기 디스크 표면을 130℃로 가열하여, 상기 약물/중합체 블렌드가 디스크 표면 상에서 액체 상태가 되도록 한다. 상기 디스크를 회전시키면, 디스크 표면 상에 약물/중합체 블렌드의 액상 박막이 형성된다. 이러한 액상 막을 디스크 표면으로부터 바깥쪽으로 방사상 연신시키는데, 회전 디스크 장치 챔버 내의 질소와의 접촉시 비말이 고형화되어 약물/중합체 미세입자가 형성된다. 이러한 처리 과정을 질소 블랭킷 하에 수행하여 승온에서의 중합체 분해를 방지한다. 이어서, 사이클론 분리기를 사용하여 상기 고형의 미세입자를 수집한다. 이러한 공정을 이용하여 만들어진 미세입자는 평균 입자 크기가 약 100㎛이다.
생리학적 조건 하에 완충제 매질 중의 상기 미세입자를 이용하여 시험관내 방출 연구를 수행한다. 미세입자 약 20mg을 50ml용의 시험용 튜브 내에 놓아둔다. 인산염 완충 식염수 30ml를 상기 시험용 튜브에 가한다. 이 시험용 튜브를 항온수욕 속에 놓아 두고, 시험 기간 동안 37℃로 유지시킨다. 각 시점에서 상기 미세입자로부터의 약물 방출을 결정하기 위해, 완충액 5ml를 꺼내어 0.2㎛ 필터 내로 여과시킨다. 방출된 약물의 양은 리스페리돈 표준물에 대한 HP1100 기구 상에서의 HPLC 측정 결과로부터 결정한다.
중합체 미세입자 중의 25% 약물로부터의 시험관내 방출이 도 1에 도시되어 있다. 도 1은 약물의 80%가 7일간에 걸쳐 방출된다는 것을 보여주고 있다.
실시예 8: 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미세입자로부터의 리스페리돈 파모에이트의 지속적인 방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조한다. 적당한 양의 상기 중합체를 실시예 7에 기재된 바와 같이 용융시키고, 실시예 8에 기재된 바와 같이 특정 약물, 즉 리스페리돈 파모에이트의 일정 양과 블렌딩하여 중합체 블렌드 중의 25% 및 32% 약물을 형성시킨다.
상기 약물/중합체 블렌드를 회전 디스크 장치 상에서 약물/중합체 미세입자로 전환시키고, 실시예 7에 기재된 바와 같이 생리학적 조건 하에 완충제 매질 중의 상기 미세입자를 이용하여 시험관내 방출 연구를 수행한다. 중합체 미세입자 중의 25% 및 32% 약물로부터의 시험관내 방출이 도 2에 도시되어 있다. 도 2는 중합체 미세입자 중의 25% 및 32% 약물에 대해, 이러한 약물 각각의 대략 60% 및 25%가 7일간에 걸쳐 방출된다는 것을 보여주고 있다.
실시예 9: 생체 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미세입자로부터의 리스페리돈 파모에이트의 지속적인 방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미세입자로부터 리스페리돈 파모에이트를 사용하여 비글 도그(Beagle dog)에서, 단일 용량 근육내 약물 동력학적 연구를 수행하였다. 본 연구에 이용된 상기 동물은 현 동물 후생 법령의 요구 사항에 따라서 다루고 생활시킨다. 동물 후생 법규(9 CFR)에 가맹하여 실험용 동물 보호와 사용에 관한 안내서에 공표된 현 표준 지침에 부합되게 함으로써, 상기 공공법에 부응한다.
중합체 미세입자 중의 25% 및 32% 약물을 실시예 8에 기재된 바와 같이 형성시킨다. 이러한 미세입자를 주사용 수성 비히클(하이알루론산)을 사용하여 5mg/kg 용량으로 투여한다. 평균 혈장 농도 값을 시간의 함수로서 HPLC를 통하여 결정한다.
시간의 함수로서의 평균 혈장 농도 값이 도 3에 도시되어 있다. 치료학적 수준은 10ng/ml에서 도달된다. 도 3은 상기 중합체 미세입자 중의 25% 약물이 파열되지 않고 치료학적 수준에서 30일 동안 지속적인 방출을 제공해주었다는 것을 보여준다. 중합체 미세입자 중의 32% 약물은 치료학적 수준에서 21일 간의 지속적인 방출 후에 약간(작은 수준) 파열된 것으로 여겨진다.
실시예 10: 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 필름으로부터의 리스페리돈의 지속적인 방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조한다. 이 중합체 10g을 50ml용 비이커에 놓아 두고, 110℃로 가열하여 상기 중합체를 용융시킨다. 산제 형태의 리스페리돈 약물 4.25g을, 자기 교반기를 사용하여 상기 중합체 용융물 내로 분산 및 현탁시켜 중합체 블렌드 중의 30% 약물을 형성시킨다.
카버(Carver) 실험용 프레스(모델 #2696Fred S. Carver Inc., Menomonee Falls, WI)를 사용하여 상기 약물/중합체 블렌드를 용융 압착시킴으로써 필름을 제조한다. 폴리(테트라플루오로에틸렌) 또는 PTFE의 4" X 4" X 0.03" 시트를 상기 프레스의 바닥 플래튼에 놓아 둔다. 대략 2g의 중합체 블렌드를 PTFE 시트 상에 놓아 둔다. 250㎛ 금속 심(shim)을 상기 블렌드 주변에 놓아 두어 중합체 블렌드 필름의 두께를 제한한다. 이러한 중합체 블렌드와 심을 PTFE의 또 다른 4" X 4" X 0.03" 시트로 덮는다. 상기 플래튼 온도를 80℃로 상승시키는데, 이는 해당 중합체의 융점 보다 높다. 압착 압력은 1000 내지 2000psi의 범위이고, 유지 시간은 5분이다. 5분 후, 압착 주형 주변에 물을 순환시킴으로써 상기 시스템을 냉각시킨다.
이어서, 압착 성형된 중합체 블렌드 필름을 대략 1cm X 1cm X 250㎛의 표본으로 절단한다. 실시예 7에 기재된 바와 같이 생리학적 조건 하에 완충제 매질 중의 20mg 필름 표본를 이용하여 방출 연구를 수행한다. 중합체 필름 중의 30% 약물로부터의 방출이 도 4에 도시되어 있다. 도 4는 중합체 필름 중의 30% 약물에 대해, 이러한 약물의 대략 40%가 4주 간에 걸쳐 방출된다는 것을 보여주고 있다.
실시예 11: 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 실린더로부터의 리스페리돈의 지속적인 방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 2에 기재된바와 같이 제조한다. 이 중합체 8.0g을 50ml용 비이커에 놓아 두고, 110℃로 가열하여 상기 중합체를 용융시킨다. 산제 형태의 리스페리돈 약물 2g을, 자기 교반기를 사용하여 상기 중합체 용융물 내로 분산 및 현탁시켜 중합체 블렌드 중의 20% 약물을 형성시킨다.
상기 용융된 중합체/약물 혼합물을, 내부 직경이 1mm인 모세관 튜브 내로 흡인시키고, 실온에서 고형화시킨다. 이어서, 상기 모세관 튜브를 액체 질소 내에서 1 내지 2분 동안 급냉시킨다. 급냉시킨 후, 금속 막대를 이용하여, 상기와 같이 고형화된 실린더를 모세관 튜브로부터 밀어낸다. 이 실린더를 진공 하에 48시간 동안 유지시켜 모든 잔류성 수분을 제거한 다음, 약물 방출 연구를 위해, 직경이 대략 1mm이고 길이가 1cm인 크기의 실린더형 표본으로 절단시킨다.
실시예 7에 기재된 바와 같이 생리학적 조건 하에 완충제 매질 중의 이들 실린더형 표본 20mg을 이용하여 방출 연구를 수행한다. 중합체 실린더 중의 20% 약물로부터의 방출이 도 5에 도시되어 있다. 도 5는 중합체 실린더 중의 20% 약물에 대해, 이러한 약물의 대략 40%가 4주 간에 걸쳐 방출된다는 것을 보여주고 있다.
실시예 12: 시험관 내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)로부터의 알부민(Albumin)의 지속적인 방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다. 이 중합체 0.5g을 5ml용 바이알에 놓아 두고, 오일 욕 속에서 50℃로 가열하여 상기 중합체를 용융시킨다. 이와 별개로, 소 혈청 알부민(BSA)(공급원: Sigma, St. Louis, MO) 0.05g을 탈이온수 1ml에 용해시켜 BSA용액을 수득한다. 이와 같이 용융된 미소분산물을 상기 오일 욕으로부터 꺼내고, BSA 용액 50㎕를 상기 용융된 미소분산물에 가한다. 이러한 BSA 용액/미소분산물 용융 혼합물을, 이러한 혼합물이 고형화될 때까지 압설자를 이용하여 수동으로 철저히 교반시킨다. 인산염 완충 식염수(PBS) 3ml를 상기 바이알에 가한 다음, 이를 37℃ 하에 유지시킨 수욕에 옮긴다.
각 시점에서, PBS를 완전히 제거시키고, 0.2㎛ 필터 내로 여과시킨다. 280nm에서의 샘플 흡광도를, 알부민 표준물에 대한 HP8453 UV 분광계 상에서 측정한다.
BSA/중합체 표본으로부터의 방출이 도 6에 도시되어 있다. 도 6은 BSA의 대략 80%가 4주 간에 걸쳐 방출된다는 것을 보여준다.
본 발명에 의해, 융점이 낮고 용융시의 점도가 낮아, 의료 장치 및 조성물을 제조하는 데 있어서 용매를 사용하지 않는 처리 기술을 가능케 하고, 신속하게 결정화될 수 있으며, 6개월 이내에 생체분해될 수 있는, 약물 전달 장치와 의료 장치에 사용하기 위한 중합체가 제공된다.

Claims (58)

  1. 다염기 산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고, 시차 주사 열량법으로 측정한 융점이 약 70℃ 미만인, 생체 흡수성이면서 생체 혼화성인 합성 중합체성 왁스를 포함하는 의료 장치.
  2. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스가 다염기 산 또는 이의 유도체와 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하고, 모노글리세라이드가 지방산과 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  3. 제2항에 있어서, 다염기 산 또는 이의 유도체가, 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 의료 장치.
  4. 제2항에 있어서, 모노글리세라이드가, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 의료 장치.
  5. 제4항에 있어서, 다염기 산 유도체가 석신산 무수물인 의료 장치.
  6. 제4항에 있어서, 다염기 산이 석신산인 의료 장치.
  7. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스가, 폴리스티렌 표준물을 이용하여 겔 투과 크로마토그래피로 측정한 수 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000g/mole인 의료 장치.
  8. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스가 분지된 의료 장치.
  9. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스가 공중합체를 포함하는 의료 장치.
  10. 제9항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가, 지방산, 폴리올, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 다염기 산 또는 이의 유도체 중 2종 이상의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  11. 제9항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가, 다염기 산 또는 이의 유도체와, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2종 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  12. 제9항에 있어서, 왁스 공중합체가, 다염기 산 또는 이의 유도체, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택된 모노글리세라이드, 및 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 선형 폴리(에틸렌 글리콜), 분지된 폴리(에틸렌 글리콜), 선형 폴리(프로필렌 글리콜), 분지된 폴리(프로필렌 글리콜), 선형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 분지된 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 부가의 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  13. 제1항에 있어서, 유효량의 생체 활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
  14. 제1항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메소-락티드, rac-락티드 , ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥산온, 1,4-디옥산온, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단량체로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  15. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스의 피복물을 포함하는 의료 장치.
  16. 제15항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메소-락티드, rac-락티드 , ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥산온, 1,4-디옥산온, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  17. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스와 무기 충전제를 포함하는 골 대체 재료를 포함하는 의료 장치.
  18. 제17항에 있어서, 중합체성 왁스가, 석신산 무수물과, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택된 모노글리세라이드의 반응 생성물인 의료 장치.
  19. 제17항에 있어서, 무기 충전제가, 알파-인산삼칼슘, 베타-인산삼칼슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨 및 하이드록시아파타이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 의료 장치.
  20. 제17항에 있어서, 무기 충전제가 인산칼슘의 다형체(polymorph)를 포함하는 의료 장치.
  21. 제17항에 있어서, 무기 충전제가 하이드록시아파타이트인 의료 장치.
  22. 제17항에 있어서, 유효량의 생체 활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
  23. 제22항에 있어서, 생체 활성제가 성장 인자인 의료 장치.
  24. 제17항에 있어서, 골 대체 재료가, 광물질 제거된 골, 혈소판 풍부 혈장, 골수 흡인물 및 골 단편으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 생물학적으로 유도된 물질을 포함하는 의료 장치.
  25. 제24항에 있어서, 중합체성 왁스가, 석신산 무수물과, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택된 모노글리세라이드의 반응 생성물인 의료 장치.
  26. 제24항에 있어서, 무기 충전제가, 알파-인산삼칼슘, 베타-인산삼칼슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨 및 하이드록시아파타이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 의료 장치.
  27. 제24항에 있어서, 골 대체 재료가 유효량의 생체 활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
  28. 제27항에 있어서, 생체 활성제가 성장 인자인 의료 장치.
  29. 제17항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메소-락티드, rac-락티드 , ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥산온, 1,4-디옥산온, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  30. 제22항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메소-락티드, rac-락티드 , ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥산온, 1,4-디옥산온, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  31. 제1항에 있어서, 봉합사, 스텐트, 혈관 이식편, 스텐트-이식편 조합물, 메쉬, 조직 공학 스캐폴드(scaffold), 핀, 클립, 스테이플, 필름, 시트, 발포체, 고정물, 스크류 및 플레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 의료 장치.
  32. 유효량의 생체 활성제와, 다염기 산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고, 시차 주사 열량법으로 측정한 융점이 약 70℃ 미만인 왁스를 포함하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 중합체성 왁스가 다염기 산 또는 이의 유도체와 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하고, 모노글리세라이드가 지방산과 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 다염기 산 또는 이의 유도체가, 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산 및 이의 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 모노글리세라이드가, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 다염기 산 유도체가 석신산 무수물인 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 다염기 산이 석신산인 조성물.
  38. 제32항에 있어서, 중합체성 왁스가, 폴리스티렌 표준물을 이용하여 겔 투과 크로마토그래피로 측정한 수 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000g/mole인 조성물.
  39. 제32항에 있어서, 중합체성 왁스가 분지된 조성물.
  40. 제32항에 있어서, 중합체성 왁스가 공중합체를 포함하는 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가, 지방산, 폴리올, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 다염기 산 또는 이의 유도체 중 2종 이상의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가, 다염기 산 또는 이의 유도체와, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2종 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  43. 제40항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가, 다염기 산 또는 이의 유도체, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택된 모노글리세라이드, 및 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 선형 폴리(에틸렌 글리콜), 분지된 폴리(에틸렌 글리콜), 선형 폴리(프로필렌 글리콜), 분지된 폴리(프로필렌 글리콜), 선형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 분지된 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 부가의 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  44. 제32항에 있어서, 생체 활성제가, 항감염제, 진통제, 식욕감퇴제, 구충제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울증제, 항이뇨제, 지사제, 항히스타민제,소염제, 항편두통 제제, 항구토제, 항종양제, 항파킨슨 약물, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, 항콜린작용제, 교감신경 흥분제, 크산틴 유도체, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 항부정맥제, 고혈압 치료제, 이뇨제, 혈관확장제, 중추 신경계 자극제, 충혈 제거제, 호르몬, 스테로이드, 최면제, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경 차단제, 정신자극제, 진정제, 신경안정제, 천연적으로 유도되거나 유전 공학적으로 처리된 단백질, 폴리사카라이드, 당단백질 또는 지단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항원, 콜린작동제, 화학요법제, 지혈제, 혈전 용해제, 방사성 제제 및 세포 성장 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 생체 활성제가 리스페리돈인 조성물.
  46. 제44항에 있어서, 생체 활성제가 에리트로포이에틴인 조성물.
  47. 제32항에 있어서, 생체 활성제가 농약, 살충제, 살진균제, 살균제 및 비료로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  48. 제32항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메소-락티드, rac-락티드 , ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥산온, 1,4-디옥산온, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 조성물.
  49. 다염기 산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고, 시차 주사 열량법으로 측정한 융점이 약 70℃ 미만인, 생체 흡수성이면서 생체 혼화성인 합성 중합체성 왁스의 피복물을 포함하는 시드(seed).
  50. 제49항에 있어서, 중합체성 왁스가 다염기 산 또는 이의 유도체와 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하고, 모노글리세라이드가 지방산과 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 시드.
  51. 제50항에 있어서, 모노글리세라이드가, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 시드.
  52. 제50항에 있어서, 중합체성 왁스가, 석신산 무수물과, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택된 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 시드.
  53. 제49항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메소-락티드, rac-락티드 , ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥산온, 1,4-디옥산온, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 시드.
  54. 제49항에 있어서, 중합체성 왁스가, 농약, 살충제, 살진균제, 살균제 및 비료로 이루어진 그룹 중에서 선택된 생체 활성제의 유효량을 추가로 포함하는 시드.
  55. 제49항에 있어서, 중합체성 왁스가, 폴리스티렌 표준물을 이용하여 겔 투과 크로마토그래피로 측정한 수 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000g/mole인 시드.
  56. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스가, 융점이 약 25 내지 약 70℃인 장치.
  57. 제32항에 있어서, 중합체성 왁스가, 융점이 약 25 내지 약 70℃인 조성물.
  58. 제49항에 있어서, 중합체성 왁스가, 융점이 약 25 내지 약 70℃인 시드.
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