KR20020060168A - α-리포산 또는 그 유도체의 투여에 의한 편두통의 치료 - Google Patents

α-리포산 또는 그 유도체의 투여에 의한 편두통의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 편두통의 예방 또는, 급성 또는 만성적인 치료의 활성 성분으로서, 환원 또는 산화된 형태의 라세미 α-리포산 또는 그 에난티오머, 또는 그 약리적으로 허용가능한 염, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르의 용도에 관한 것이다.

Description

α-리포산 또는 그 유도체의 투여에 의한 편두통의 치료{TREATMENT OF MIGRAINE BY THE ADMINISTRATION OF ALPHA-LIPOIC ACID OR DERIVATIVES THEREOF}
편두통은 가장 일반적으로 발생하는 장애 중 하나이다. 국제 두통 협회(IHS)는 편두통을 자발적인 증후와 결합된 두통의 일시적인 발작을 특징으로 하는 장애로서 정의한다. 고통스러운 에피소드는 예리하게 일시적으로 발생하나, 그 장애 자체는 만성적인 것으로 간주되어야 한다. 소위 전조가 나타나지 않는 몇몇 환자에서, 약 4 내지 72시간 동안 지속되는 통증은 종종 일방적이며, 메스꺼움과 구토 및 백주공포증과 고성공포증을 수반한다. 소위 전조를 갖는 환자에서는 실어증, 마비, 운동실조 및 현기증과 같은 가역성 신경학적 징후가 통증 발작의 수분 전에 발생한다. 역학적 연구 결과 인구의 약 5 내지 15%가 가볍거나 심각한 편두통의 에피소드를 이따금씩 또는 자주 겪는 것으로 나타났다. 일반적으로 여성이 남성보다 많은 영향을 받는다. 보통 편두통은 20 내지 35세에서 처음으로 나타나고 통상적으로 어린이에서 성인보다 덜 나타난다. 의사는 단지 병력과 임상적 자료를 기초롤 진단한다. 신뢰할만한 진단을 제공하는 기술적 또는 생화학적 방법은 존재하지 않는다.
편두통의 병리생리학과 병리생화학은 미연구된 상태이다. 과거에, 편두통은 생물적 기질이 없는 정신신체 장애로서 간주되었고 이것이 신체적인 장애인지 정신 건강상의 손상인지는 불명확하였다. 그러나 대부분의 전문가들은 이것을 더이상 의심치 않는다. 그러나 정신적인 변화가 편두통을 유발할 수 있고, 그밖의 많은 다른 종류의 인자들, 예컨대 호르몬성 (월경), 영양학 (알코올과 영양실조), 의학적 (제약), 환경성 (소음)과 심리적인 (스트레스)가 편두통을 수반하는 것을 항상 고려해야 한다. 환자들은 여전히 동종 요법 또는 세포 치료와 같은 반-전문적인 도움을 필요로 한다.
몇몇 환자에서, 뇌의 격리 국부에서 대뇌의 혈액 흐름 감소가 편두통 에피소드와 관련이 있었다 (Lauritzen & Hansen, 1988). 수입의 통증-전도성 신경 섬유를 자극하는 혈관주위의 변화는, 다양한 신경 전달 물질(노르아드레날린, 세로토닌, 타키키닌스 등)에서 변화를 갖는 것처럼, 적어도 몇몇의 환자에서, 편두통에 기여 (Moskowitz A.M. 외, Rev Neurol 145: 181-195; 1989)하는 것으로 고려되었다 (Edvinsson L.외, in: Olesen J. Edvinsson L (ed.) Basic mechanisms of headache. Elsevier Science Publishers, Amsterdam 129-144; 1988). 편두통 환자의 뇌 중 미토콘드리아성 인산화능의 감소가 최근 논의되었으나, 이 관찰이 근본적인 결손인지 또는 단지 편두통의 병리생리학에 의한 이차적인 결과인지는 명백히 알려지지 않았다 (Schoenen 외, Neurology 50: 466-470; 1998).
여전히 편두통은 단지 증상적으로 치료할 뿐이다. 몇몇 약물 치료는 편두통의 에피소드에 대한 소위 트리거(trigger) 인자 (β 블로커) 를 조절하기 위해 이용된다. 그밖의 화합물은 혈관작용성을 갖는다 (수마트립탄과 같은 세로토닌 길항제, 아세틸살리실산과 같은 항-염증성 약물, 발프로인산과 같은 항경련제). 그러나 에르고타민의 혈관 작용은 그 임상적 효과에 영향을 미치지 않는다. 비타민 B2는 미토콘드리아성 호흡 사슬에서 중요한 보조인자이고, 보고된 대로 환자 중 68%에서 편두통 에피소드의 발생을 감소시켰다 (Schoenen J. 외, loc.cit.). 그러나, 편두통 환자에서 어떠한 비타민 B2결핍도 관찰되지 않았으며, 비타민 B2결핍인 환자에서 편두통에 필적하는 어떠한 임상적 증상도 나타나지 않았다.
이러한 모든 가능한 조정은 적어도 몇몇 환자에서 편두통의 급성 에피소드 징후를 완화시키기 위한 간섭적인 접근이다. 임상적인 유익을 달성하기 위해 약제 및 그밖의 치료를 다양하게 결합시켜 개별적인 환자에 이용한다. 이용된 약제는 급성적인 편두통의 에피소드를 완화시키거나 만성적인 에피소드의 빈도를 감소시킨다. 마찬가지로 의학적이거나 환경적인 트리거 인자를 제거하는 것이 환자를 돕는 중요한 시도가 된다. 그러나 편두통 자체의 근원적인 질환에 대한 치료는 지금까지 없었으며, 이것은 편두통의 병리생리학적인 이해의 부족으로 설명될 수 있다. 간섭적인 치료의 이득은 고통받는 많은 환자에서 유용하나, 이들로는 여전히 그 장애를 치료할 수 없었다.
본 발명은 급성 또는 만성 편두통 치료의 예방용 활성 성분으로서, 환원 또는 산화된 형태의 라세미 α-리포산 또는 그 에난티오머, 또는 그 약리적으로 허용가능한 염, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르의 용도에 관한 것이다.
α-리포산은 천연 발생의 항산화제인 동시에 글루코스-대사성 피루베이트 디하이드로게나제의 보조인자이며 (Packer L.외, Free Radicals in Biology & Medicine 19(2): 227-250, 1995), 당뇨병의 다발신경병증 치료에 폭넓게 이용된다 (Ziegler D. 외, Diabetologia 38: 1425-1433; 1995). 게다가, α-리포산은 수십년간 간질환의 치료(Bode J.Ch. 외, DMW 112 (9), 349-352; 1987)와 진균류에 의한 해독(Brunn J. 외, Internist. Prax. 19: 475-478, 1979)에 이용되어왔다. 분자적 작용 방식은 최근에 당뇨병-특이적인 항산화제로서의 특성을 부여받았다 (Nagamatsu M. 외, Diabetes Care 18 (8): 1160-1167; 1995).
또한 산화 및 환원된 형태의 α-리포산의 생물학 및 치료적 효과는, 때때로 감소되고 때때로 개선된 형태로, 대사 산물로서 수많은 유도체에서 발견되었다 (예를 들어, 3-케토리포산, 1,2-디스엘레놀란-3-펜타논산, 리포아미드, 옥토티아민, 2-(N,N-디메틸아민)에틸아미도리포에이트 HCl, 토코페릴 리포에이트 및 토코트리에닐 리포에이트, 감마-히드록시부티래트 리포에이트, 리포산 비타민 E 에스테르, 리포산의 N-아세틸-p-아미노페놀 유도체 및 기타 (Tirosh O. Sen CK, Roy S, Kobayashi S, Packer L. Neuroprotective effects of α-lipoic acid and ist positively charged amide analogue. Free Rad Biol Med 26 (11/12), 1418-1426, 1999); EP 0 855 396 A1, EP 0 869 126 A1, PCT/GB98/02155, WO 99/06040, DE 43 27 462 A1). 이들 유도체는 신진 대사 및 생체내 분배를 향상시키기 위해 제공되며, 또한 중추 신경계로의 분배에 적용될 수 있다. 또한 몇몇 유도체는 생물적 표적(생물적 산화환원 반응계, 예컨대 α-케토산 디하이드로게나제, H 단백질, 티오레독신, 글루타치온 리덕타제 또는 세포의 산화환원 반응계, 예컨대 글루타치온,유비퀴논, 호흡 사슬의 복합체 I, 또는 레독스-와 SH-감응성 단백질 및 효소, NO계, 카타라제, 세포의 시스틴/시스테인 셔틀, 호모시스테인, 티로신 키나아제, MAP 키나아제, 금속 이온(복합을 위한), 알파-1-안티프로티나제, 또는 레독스-감응성 전사 인자, 예컨대 NF-kB 또는 AP1) 상에서 α-리포산의 효과(예를 들어, 친화력과 턴오버 비율)를 향상시킬 수 있고, 또는 시너지 효과나 부가적인 약물적 효과를 얻기 위해 α-리포산을 갖는 그밖의 활성 분자와 결합할 수 있다.
따라서, 본문 중 "α-리포산"은 α-리포산의 활성 디티올란 그룹이 유도체의 생물적 및 의학적 효과를 부분적으로 지속 초래하는 한, 에난티오머, 라세미체 및 에난티오머 혼합물과 별개로, 유도체(에스테르, 티오에스테르, 에테르, 염, 아미드, 대사산물 등)를 포함하는 일반적인 용어로서 이용된다.
수십년간 α-리포산을 갖는 약제를 얻을 수 있었고 이것은 상당히 내성이 있었다. 현시점에서, 많은 가능한 용도를 실험하였으나 편두통의 치료에 유익하다는 보고는 없었다.
본 발명의 목적은 편두통 환자의 건강 상태를 개선시키는 것이다.
이 목적은, 편두통의 예방이나 급성 또는 만성적인 치료의 활성 성분으로서, 환원 또는 산화된 형태의 라세미 α-리포산 또는 그 에난티오머, 또는 그 약리적으로 허용가능한 염, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르를 이용함으로써 달성된다.
심각성의 감소 및, 보다 중요하게, 편두통 에피소드의 빈도 감소라는 이득을 얻는다. 가장 바람직한 경우, α-리포산 또는 상기 언급한 그 유도체의 장기간 사용으로 모든 에피소드의 소실을 통한 편두통의 완전한 치료가 가능하다.
본 발명의 또다른 중요한 이점은 사용된 활성 성분들이 매우 만족스런 내성을 갖는 것이다.
경구 또는 비경구 투여용 약제에 활성 성분을 배합할 수 있고, 또는 보조 식품 또는 비경구 영양성 의학 식품의 형태로 투여될 수 있다.
적절한 제제가 특허 문헌에서 보여지며, 예를 들어 다음 간행물에 기술된다:
EP 0858 802 A2
EP 0318 891 A1
EP 0 560 092 B1
US 5,650,429 A
US 5,334,612 A
US 5,569670 A
이렇게 제조된 생성물은 사용을 목적으로 분류된 시장을 차지할 수 있고, 전문가 및 환자용 교시를 위한 적절한 국가적 규제를 따르는 것이 필수적이다. 이 경우의 생성물은 일반적으로 약제법의 지배를 받거나, 적절하다면 또한 보조 식품의 범주에 속한다.
활성 성분의 투여량은 일반적으로 일당 라세미 α-리포산 100 내지 1800mg, 바람직하게는 200 내지 1200mg, 구체적으로 200 내지 600mg의 범위이거나, 디티올란 잔사를 기초로, 나머지 활성 성분 중 한가지와 동등한 분량이고, 이때의 총 분량은 하루에 한번 투여되거나 하루에 두번 또는 세번 분량으로 나누어 투여된다.
환원 또는 산화된 형태의 α-리포산 유도체는 (예를 들어, 염, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 아미드, 대사산물) 표적 구조(생물적 산화환원 반응계)상에서 동등한 농도 또는 생물적 효과를 달성하는 분량으로 투여되는 한 유사하게 적용될 수 있다.
바람직하게는 덱스트로로타토리(dextrorotatory) α-리포산 (R(+)-α-리포산 또는 R(-)-디하이드로리포산) 또는 유도체의 이용을 들 수 있다.
추가로 본 발명의 바람직한 구체예는 편두통을 치료하기 위한 또다른 기질 또는 수개의 기질 없이 활성 성분을 투여하거나 또는 고정된 조합으로서 투여하는 것으로 이루어진다.
바람직한 조합 파트너의 예로는 수마트립탄 또는 트립탄군의 또다른 화합물, 에르고타민 또는 그 유도체, β-블로커, 항경련제, 진통제, 항구토제 또는 칼슘 채널 블로커를 들 수 있으나, 본 발명을 이에 제한하는 것은 아니다.
또한, 비타민, 항산화제 및/또는 생물학적 기능성 보조인자 없이 활성 성분을 투여하거나 고정된 조합으로서 투여하는 것이 바람직하다. 이 점에서 비타민 B2가 특히 바람직하다.
본 발명을 다음 구체예로써 설명하나, 본 발명을 이에 제한하는 것은 아니다.
약제의 구체예
실시예 1:
600mg의 라세미 α-리포산을 갖는 정제
60%가 >100㎛의 입자 크기를 갖는 라세미 α-리포산 1200g과 저-치환된 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC-LH 22/Shin Etsu) 120g을 혼합하고, 이 혼합물을 축축하게 한 다음 600g의 정제수를 이용하여 반죽하였다.
2mm의 메시 너비를 갖는 체를 통과시킨 후 미립을 건조시키고, 다시 1mm의 메시 너비를 갖는 체를 통과하도록 체질하였으며, 48g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합시키고 나서 중량 684g, 길이 18mm, 너비 8mm 및 6mm의 곡률 반경을 갖는 타원형 정제로 압축시켰다. 한개의 정제는 600mg의 라세미 α-리포산을 함유한다.
이어서 위액에 용해되거나 위액을 투과할 수 있는 막으로 코팅하는 통상의 표준법에 의해 정제를 후속 처리한다.
실시예 2:
10ml 중 트로메타몰 염으로서 200mg의 라세미 α-리포산을 갖는 앰플
주사용 물 9 리터와 1,2-프로필렌 글리콜 200g의 혼합물 중에서 250g의 라세미 α-리포산을 교반과 함께 352.3g의 트로메타몰 (2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올)을 이용해 용해시켰다. 주사용 물을 이용해 이 용액이 12.5 리터가 되게 한 다음 유리섬유 예비여과기와 함께 0.2㎛의 포어 크기를 갖는 막 여과기를 통해 여과시켰다. 무균 조건하에 이 여과물을 살균된 10ml 앰플로 10ml씩 분배하였다. 한개의 앰플은 주사용 용액 10ml 중에 트로메타몰 염으로서 200mg의 라세미 α-리포산을 함유한다.
임상적인 구체예
시판되는 다양한 길이의 투여 형태로서 라세미 α-리포산을 급성 및 만성적인 편두통 환자에게 일당 200-600mg의 분량으로 경구 투여하였다. 활성 성분은 오전에 단일 투여되거나 요구에 따라 하루 중에 투여되었다. 편두통 에피소드의 빈도 및 심각성을 치료 전 기간과 비교하였다. 치료받은 적이 없거나 이미 치료를 받아본 환자 및 이전에 그밖의 항-편두통 활성 성분으로 치료 받았고 그 이전 치료에서 상당한 반응이 나타나지 않은 환자에게 활성 성분을 투여하였다.
환자의 치료 임상적 효과
1 사전 치료 없슴2 발프로에이트로 사전 치료 후α-리포산으로 대체3 비타민 B2를 이용한 사전 치료4 비타민 B2를 이용한 사전 치료5 발프로에이트를 이용한 사전 치료6 발프로에이트, 비타민 B2및아세틸살리실산을 이용한 사전 치료7 발프로에이트를 이용한 사전 치료8 발프로에이트를 이용한 사전 치료9 사전 치료 없슴10 시클란데레이트를 이용한 사전 치료11 사전 치료 없슴 편두통의 발작 빈도 50% 감소대체후에도 발프로에이트의 치료 효과 지속편두통의 발작 빈도 100% 감소편두통의 발작 빈도 100% 감소편두통의 발작 빈도 50% 감소편두통의 발작 빈도 80% 감소편두통의 발작 빈도 50% 감소편두통의 발작 빈도 50% 감소편두통의 발작 빈도 75% 감소편두통의 발잔 빈도 40% 감소200-600mg의 α-리포산 복용 후 당일 발작의심각성 30-100% 감소
편두통 환자에 대한 의학적 치료에서 이러한 관찰을 평가할 때, 그밖의 치료를 받음으로써 관찰 및 측정되는 효과의 정도가 매우 현저하다는 것을 고려해야 한다. 구체적으로, 다른 점에서 치료-저항성 환자에서의 효과는 현저하고 놀라운 것이어야 한다. 이것은 편두통에 대한 앞으로의 치료에서 본 발명의 유용성을 분명히 나타낸다.

Claims (11)

  1. 편두통의 예방 또는 급성 또는 만성적인 치료의 활성 성분으로서, 환원 또는 산화된 형태의 라세미 α-리포산 또는 그 에난티오머, 또는 그 약리적으로 허용가능한 염, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 편두통 발작의 심각성 또는 빈도를 감소시키는 용도.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 활성 성분이 약제의 형태로 존재하는 용도.
  4. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 활성 성분이 식품 또는 비경구 영양성 보조 식품의 형태인 용도.
  5. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 활성 성분은 라세미 α-리포산의 100 내지 1800mg 분량으로 일당 이용되거나, 디티올란 잔사를 기초로, 나머지의 활성 성분 중 한가지와 동등한 분량으로 이용되는 용도.
  6. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 활성 성분은 라세미 α-리포산의 200 내지 1200mg 분량으로 일당 이용되거나, 디티올란 잔사를 기초로, 나머지의 활성 성분 중 한가지와 동등한 분량으로 이용되는 용도.
  7. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 활성 성분은 라세미 α-리포산의 200 내지 600mg 분량으로 일당 이용되거나, 디티올란 잔사를 기초로, 나머지의 활성 성분 중 한가지와 동등한 분량으로 이용되는 용도.
  8. 제 5 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분량을 하루에 한번 투여하거나 일당 투여량을 2 또는 3으로 나누어 투여하는 용도.
  9. 제 1 항에 있어서, 활성 성분은 편두통을 치료하는데 이용되는 또다른 기질 또는 수개의 기질 없이 투여되거나 또는 고정된 조합으로서 투여되는 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, 또다른 기질은 수마트립탄 또는 트립탄군의 또다른 화합물, 에르고타민 또는 그 유도체, β-블로커, 항경련제, 진통제, 항구토제 또는 칼슘 채널 블로커인 용도.
  11. 제 1 항에 있어서, 활성 성분은 비타민, 항산화제 및/또는 생물학적 기능성 보조인자 없이 투여되거나 고정된 조합으로서 투여되는 용도.
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