KR100624215B1 - α-리포산 또는 그 유도체의 투여에 의한 편두통의 치료 - Google Patents

α-리포산 또는 그 유도체의 투여에 의한 편두통의 치료 Download PDF

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Abstract

환원형 또는 산화형 α-리포산의 라세미체 또는 그의 에난티오머, 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르의 유효량을 활성 성분으로서 함유하는 것인 편두통의 예방 또는 단기간 또는 장기간 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

α-리포산 또는 그 유도체의 투여에 의한 편두통의 치료 {TREATMENT OF MIGRAINE BY THE ADMINISTRATION OF ALPHA-LIPOIC ACID OR DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은 편두통의 예방 또는 단기적 또는 장기적 치료용 활성 성분으로서의, 환원형 또는 산화형 α-리포산의 라세미체 또는 그의 에난티오머, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르의 용도에 관한 것이다.
편두통은 가장 일반적으로 발생하는 장애 중의 하나이다. 국제 두통 학회(IHS: International Headache Society)는 편두통을 자발적인 증후와 결합된 두통의 일시적인 발작을 특징으로 하는 장애라고 정의하고 있다. 통증 발작은 급격히 또한 산발적으로 발생하지만, 그 장애 자체는 만성적인 것으로 간주되어야 한다. 소위 전조가 나타나지 않는 어떤 환자들에 있어서, 약 4 내지 72 시간 동안 지속되는 통증은 종종 일방적이며, 오심과 구토 및 백주 공포증과 음성 공포증을 수반한다. 소위 전조를 나타내는 환자에 있어서는 실어증, 마비, 운동 실조 및 현기증과 같은 가역성 신경학적 징후가 통증 발작의 수분 전에 발생한다. 역학적 연구 결과 인구의 약 8 내지 15%가 가볍거나 심각한 편두통 발작을 이따금씩 또는 자주 겪는 것으로 나타났다. 일반적으로 여성이 남성보다 많은 영향을 받는다. 보통 편두통은 20 내지 35세에서 처음으로 나타나는데, 통상 어린이에 있어서는 성인보다 덜 일반적이다. 의사는 단지 병력과 임상적 자료를 기초로 하여 진단한다. 신뢰할 만한 진단을 제공하는 기술적 또는 생화학적 방법은 존재하지 않는다.
편두통의 병리 생리학과 병리 생화학은 발전이 불충분한 상태이다. 과거에, 편두통은 생물학적 배경이 없는 정신 신체 장애로서 인식되어 왔으며, 그것이 신체적인 장애인지 정신 건강상의 손상인지는 명백하지 아니하였다. 그러나, 대부분의 전문가들은 더 이상 이것을 의문인 것으로 인식하지 않고 있다. 그러나, 정신적 변화가 편두통을 유발하는 수가 있고, 기타의 다양한 요인들, 예컨대 호르몬성 요인 (월경), 영양학적 요인 (알코올 및 영양 실조), 의학적 요인 (약물), 환경성 요인 (소음)과 심리적 요인 (스트레스)이 편두통에 기여한다는 것을 항상 고려하여야 한다. 환자들은 동종 요법 또는 세포 치료 등의 준전문적인 도움을 여전히 필요로 하고 있다.
일부 환자에 있어서는, 뇌의 격리된 영역 중에서의 대뇌 혈류량의 저하가 편두통의 발작과 관련이 있었다 (Lauritzen & Hansen, 1988). 적어도 일부 환자에 있어서는, 통증을 유발하는 구심성 신경 섬유를 자극하는 혈관 주변의 변화가, 여러 가지 신경 전달 물질 (노르아드레날린, 세로토닌, 타키키닌스 등)의 변화와 같이 (Edvinsson L. et al., in: Olesen J. Edvinsson L (ed.) Basic mechanisms of headache. Elsevier Science Publishers, Amsterdam 129-144; 1988), 편두통에 기여하는 것으로 간주되어 왔다 (Moskowitz A.M. et al, Rev Neurol 145: 181-195; 1989). 최근 들어, 편두통 환자의 뇌 중에서의 미토콘드리아성 인산에스테르화 잠재성의 감소가 논의된 바 있으나, 이 관찰이 일차적인 결손인지 또는 단지 편두통의 병리 생리학에 있어서의 이차적인 결과인지는 여전히 명백하지 않다 (Schoenen et al, Neurology 50: 466-470; 1998).
편두통은 여전히 대증 요법으로만 치료되고 있다. 편두통 발작에 대한 이른바 트리거(trigger) 인자를 조절 (β-차단제)하기 위하여, 몇 가지의 약물 치료법이 이용된다. 그밖의 화합물은 혈관 작용성이 있다 (수마트립탄 등의 세로토닌 길항제, 아세틸살리실산 등의 비스테로이드 소염제, 발프로인산 등의 항경련제). 그러나, 에르고타민의 혈관 작용은 그 임상 효과에 영향을 주지 않는다. 비타민 B2는 미토콘드리아성 호흡기쇄(呼吸器鎖)에서 중요한 보조 인자이며, 보문(報文)에 따르면 환자 중의 68%에서 편두통 발작의 발생이 감소되어 있다 (Schoenen J. et al., loc. cit.). 그러나, 편두통 환자에서 비타민 B2 결핍증은 관찰된 바 없고, 비타민 B2 결핍증 환자는 편두통에 필적하는 어떠한 임상학적 증상도 나타내지 않는다.
이들 모든 가능한 조정은 적어도 일부 환자에 있어서 편두통의 급성 발작 징후를 완화시키기 위한 실용적인 접근법이다. 임상학적 이점을 달성하기 위하여, 개별적인 경우에 약물과 기타 치료법을 다양하게 조합한 것이 이용된다. 약물은 편두통의 발작을 단기간에 완화시키거나 발작 빈도를 장기적으로 감소시키기 위하여 사용된다. 마찬가지로 의학적 또는 환경적인 트리거 인자를 제거하는 것이 환자를 돕기 위한 중요한 시도이다. 그러나, 편두통의 병리 생리학에 관한 이해의 부족으로 설명될 수 있는, 근본적인 편두통 그 자체의 질환에 대한 치료법은 여전히 없다. 실용적인 치료법의 이점은 고통받는 많은 환자에 대하여는 유용하지만, 이들 환자는 여전히 그 장애가 치유될 수 없다.
α-리포산은 천연적으로 발생하는 항산화제 및 글루코스 대사성 피루베이트 디하이드로게나제의 보조 인자이며 (Packer L.et al., Free Radicals in Biology & Medicine 19(2): 227-250, 1995), 당뇨병의 다발 신경병증 치료에 광범위하게 이용된다 (Ziegler D. et al., Diabetologia 38: 1425-1433; 1995). 그 밖에, α-리포산은 수 십년간 간질환의 치료 (Bode J.Ch. et al., DMW 112 (9), 349-352; 1987)와 진균류에 의한 해독 (Brunn J. et al., Internist. Prax. 19: 475-478, 1979)에 이용되어 왔다. 분자적인 작용 방식은 최근에 당뇨병 특이적 항산화제의 분자적 작용 방식으로서의 특성을 나타내어 왔다 (Nagamatsu M. et al., Diabetes Care 18 (8): 1160-1167; 1995).
또한, 산화형 및 환원형 α-리포산의 생물학적 및 치료학적 효과들은, 때로는 감소된 형태 및 때로는 개선된 형태의 대사 산물인 다수의 유도체 [예를 들어, 3-케토리포산, 1,2-디셀레노란-3-펜타논산, 리포아미드, 옥토티아민, 2-(N,N-디메틸아민)에틸아미도리포에이트 HCl, 토코페릴 리포에이트 및 토코트리에닐 리포에이트, 감마-히드록시부티래트 리포에이트, 리포산 비타민 E 에스테르, 리포산의 N-아세틸-p-아미노페놀 유도체 및 기타 (Tirosh O. Sen CK, Roy S, Kobayashi S, Packer L. Neuroprotective effects of α-lipoic acid and ist positively charged amide analogue. Free Rad Biol Med 26 (11/12), 1418-1426, 1999); EP 0 855 396 A1, EP 0 869 126 A1, PCT/GB98/02155, WO 99/06040, DE 43 27 462 A1]에 의하여 발견되고 있다. 이들 유도체는 생체 내에서의 신진 대사 및 분배를 향상시키기 위해 제안되었으며, 이들은 중추 신경계 내로의 분배에도 역시 적용될 수도 있다. 일부의 유도체는 생물학적 표적 [α-케토산 디하이드로게나제, H 단백질, 티오레독신, 글루타치온 리덕타제 등의 생물학적 산화 환원계, 또는 글루타치온, 유비퀴논, 호흡기쇄의 복합체 I 등의 세포 산화 환원 반응계, 또는 산화 환원 감응성 및 SH 감응성 단백질 및 효소, NO계, 카타라제, 세포의 시스틴/시스테인 셔틀, 호모시스테인, 티로신 키나아제, MAP 키나아제, 금속 이온 (착물 형성용), 알파-1-안티프로티나제, 또는 NF-kB 또는 AP1 등의 산화 환원 감응성 전사 인자] 표면에서의 α-리포산의 효과 (예를 들어, 친화력 및 전환비)도 역시 향상시킬 수도 있고, 또는 상승 효과 또는 추가의 약물학적 효과를 목표 삼아 α-리포산을 다른 활성 분자와 결합시킬 수도 있다.
따라서, 본문 중의 "α-리포산"이라는 용어는 에난티오머, 라세미체 및 에난티오머 혼합물 이외에, α-리포산의 활성 디티올란기가 상기 유도체들의 생물학적 및 의학적 효과에 대하여 부분적으로 계속 도움이 되는 한, 그의 유도체 (에스테르, 티오에스테르, 에테르, 염, 아미드, 대사산물 등)도 역시 망라하는 포괄적인 용어로서 사용된다.
수 십년간 α-리포산을 함유하는 약물류를 얻을 수 있었는데, 이들 약물은 내약성이 양호하다. 현시점에 있어서, 다수의 가능한 용도가 시험되어 왔으나, 편두통의 치료에 있어서의 이점은 보고된 바 없다.
본 발명의 목적은 편두통 환자의 건강 상태를 개선시키기 위한 것이다.
이 목적은 편두통의 예방 또는 단기적 또는 장기적 치료용 활성 성분으로서 환원형 또는 산화형 α-리포산의 라세미체 또는 그의 에난티오머, 또는 그의 약리락적으로 허용 가능한 염, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르를 이용함으로써 달성된다.
그 유효성은 편두통 발작의 중증도의 저하, 더 중요하게는 편두통의 발작 빈도의 저하로부터 생기는 것이다. 가장 양호한 경우에, α-리포산 또는 그의 전술한 유도체들의 장기간 사용에 의한 모든 발작의 소실을 통하여 편두통의 완전한 치료가 가능하게 된다.
본 발명의 또 다른 중요한 이점은 사용된 활성 성분들이 매우 만족스런 내약성이 있다는 점이다.
상기 활성 성분은 경구 투여용 또는 비경구 투여용 약물 중에 배합시킬 수 있고, 또는 보조 식품 또는 비경구용 영양제용의 의료용 식품의 형태로 하여 투여될 수 있다.
적절한 제제 방법들은 특허 문헌으로부터 알려져 있으며, 예컨대 다음의 특허 공보들에 기재되어 있다.
EP 0858 802 A2
EP 0318 891 A1
EP 0 560 092 B1
US 5,650,429 A
US 5,334,612 A
US 5,569,670 A
이러한 방식으로 제조된 제품은 사용 목적을 표시하여 시장에 내놓을 수가 있는데, 전문가 및 환자를 위한 사용 설명서에 관한 적절한 국내 규제를 충족시킬 필요가 있다. 이 경우, 상기 제품은 통상 의약에 관한 법규, 또는 필요한 경우, 식품 보조제에 관한 법규에 따른다.
활성 성분의 투여량은, 표준적으로는 1일 100 내지 1800 mg, 좋기로는 200 내지 1200 mg, 특히 200 내지 600 mg의 α-리포산의 라세미체이거나, 또는 디티올란 잔기에 기초하여 동등한 투여량의 기타의 어느 한 가지 활성 성분이다. 그의 총투여량은 1일 1회 투여 또는 1일 2회 또는 3회 분할하여 투여된다.
환원형 또는 산화형 α-리포산 유도체 (예를 들어, 염, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 아미드, 대사산물)는, 동등한 농도 또는 표적 구조(생물학적 산화 환원 반응계)에 대한 동등한 생물학적 효과가 달성되는 투여량으로 투여되는 한, 유사하게 사용될 수 있다.
우선성(dextrorotatory)의 α-리포산 [R(+)-α-리포산 또는 R(-)-디하이드로리포산] 또는 그의 유도체를 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 양호한 실시 상태는 상기 활성 성분을 편두통의 치료에 사용되는 별도의 1종 또는 수종의 물질과 자유로운 상태 또는 고정된 상태로 조합시켜 투여하는 것으로 이루어진다.
조합 대상 물질의 양호한 예로서는, 수마트립탄 또는 트립탄군으로부터의 별도의 화합물, 에르고타민 또는 그의 유도체, β-차단제, 항경련제, 진통제, 항구토제 또는 칼슘 채널 차단제를 들 수 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
마찬가지로, 상기 활성 성분을 비타민, 항산화제 및/또는 생물학적으로 기능하는 보조 인자와 자유로운 상태 또는 고정된 상태로 조합하여 투여하는 것도 유익하다. 이 경우, 비타민 B2가 특히 좋다.
이하에, 실시예에 의하여 본 발명을 설명하는데, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
약물의 실시예
실시예 1:
α-리포산의 라세미체 600 mg을 함유하는 정제
입자 60%의 입도가 >100 ㎛인 α-리포산의 라세미체 1200 g을 저치환형 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC-LH 22/Shin Etsu) 120 g과 혼합하고, 이 혼합물을 600g의 정제수를 이용하여 습윤시키고 반죽하였다.
메시 폭이 2 mm인 체를 통과시킨 후, 미립을 건조시켜서, 다시 메시 폭 1 mm인 체를 통과하도록 체질하고, 스테아르산마그네슘 48 g과 혼합한 다음, 중량 684 g, 길이 18 mm, 너비 8 mm 및 곡률 반경 6 mm의 타원형 정제로 압축 성형시켰다. 1개의 정제에는 α-리포산의 라세미체 600 mg이 함유된다.
이어서, 상기 정제에 통상의 표준법에 의하여, 위액 중에 용해되거나 위액을 투과하는 필름 코팅을 실시할 수 있다.
실시예 2:
10 ml 중에 트로메타몰 염으로서의 α-리포산 라세미체 200 mg을 함유하는 앰플
주사용수 9 ℓ와 1,2-프로필렌 글리콜 200 g의 혼합물 중에 α-리포산 라세미체 250 g을 트로메타몰 (2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올) 352.3 g과 함께 교반시키면서 용해시켰다. 이 용액을 주사용수를 사용하여 12.5 ℓ로 되게 한 다음, 유리 섬유 예비 여과기와 함께 구멍 크기가 0.2 ㎛인 막 여과기를 통하여 여과시켰다. 이 여액을 무균 조건하에 멸균된 10 ml의 앰플에 10 ml씩 분배하였다. 1개의 앰플은 주사 용액 10 ml 중에 트로메타몰 염으로서 200 mg의 α-리포산 라세미체를 함유한다.
임상 실시예
강도가 여러 가지인 시장에서 구득이 가능한 투여제 형태인 α-리포산 라세미체를 1일 200~600 mg의 투여량으로 편두통 환자에게 단기간 및 장기간 경구 투여하였다. 이 활성 성분을 오전에 1회 또는 1일 중 필요에 따라 투여하였다. 편두통 발작의 빈도 및 중증도를 치료 전의 기간과 비교하였다. 이 활성 성분을, 치료 경험이 없는 환자 또는 이미 치료를 받아본 환자 및 이전에 별도의 항편두통 활성 성분으로 치료 받았으나, 그 치료에 대하여 충분히 응답하지 않았던 환자에게 투여하였다.
환자의 치료 임상 효과
1 이전에 치료 경험 없음 2 이전에 발프로에이트로 치료 후 α-리 포산으로 대체 3 이전에 비타민 B2로 치료 4 이전에 비타민 B2로 치료 5 이전에 발프로에이트로 치료 6 이전에 발프로에이트, 비타민 B2 및 아세틸살리실산으로 치료 7 이전에 발프로에이트로 치료 8 이전에 발프로에이트로 치료 9 이전에 치료 경험 없음 10 이전에 시클란데레이트로 치료 11 이전에 치료 경험 없음 편두통의 발작 빈도 50% 감소 대체 후에 발프로에이트의 치료 효과 지속 편두통의 발작 빈도 100% 감소 편두통의 발작 빈도 100% 감소 편두통의 발작 빈도 50% 감소 편두통의 발작 빈도 80% 감소 편두통의 발작 빈도 50% 감소 편두통의 발작 빈도 50% 감소 편두통의 발작 빈도 75% 감소 편두통의 발잔 빈도 40% 감소 200~600 mg의 α-리포산을 섭취한 다음 날 발작 중증도 30~100% 감소
편두통 환자의 의학적 치료에 있어서의 이들 관찰 사항들을 평가하기 위하여, 그밖의 치료에 의한 경험에 의하여 발견 및 측정되는 효과의 정도가 매우 현저하다는 것을 고려하지 않으면 안 된다. 특히, 그 밖의 경우에는 치료 저항성 환자에 있어서의 효과는 주목할 가치가 있고 또한 경이적인 것이다. 이것은 장래의 편두통 치료에 대한 본 발명의 가치를 강조하고 있는 것이다.

Claims (11)

  1. 환원형 또는 산화형 α-리포산의 라세미체 또는 그의 에난티오머, 또는 그 의 약리적으로 허용 가능한 염, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르의 유효량을 활성 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 편두통의 예방 또는 단기간 또는 장기간 치료를 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 편두통 발작의 중증도 또는 빈도를 감소시키는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분은 의약제 형태인 것인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분은 식품 형태 또는 비경구용의 영양 식품 보조제 형태인 것인 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 100 내지 1800 mg의 투여량으로 α-리포산 라세미체를 활성 성분으로서 사용되거나, 또는 디티올란 잔기에 기초하여 동등한 투여량으로 기타의 활성 성분 중 어느 1종이 사용되는 것인 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 200 내지 1200 mg의 투여량으로 α-리포산 라세미체가 활성 성분으로서 사용되거나, 또는 디티올란 잔기에 기초하여 동등한 투여량으로 기타의 활성 성분 중의 1종이 사용되는 것인 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 200 내지 600 mg의 투여량으로 α-리포산 라세미체가 활성 성분으로서 사용되거나, 또는 디티올란 잔기에 기초하여 동등한 투여량으로 기타 활성 성분 중의 1종이 사용되는 것인 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 투여량은 1일 1회 투여하거나, 또는 1일 2회 또는 3회분할 투여되는 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 편두통을 치료하는 데 사용되는 1개 또는 수개의 별도의 물질과 자유로운 상태 또는 고정된 상태로 조합하여 투여되는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 별도의 물질은 수마트립탄 또는 트립탄군 중의 별도의 화합물, 에르고타민 또는 그의 유도체, β-차단제, 항경련제, 진통제, 항구토제 또는 칼슘 채널 차단제인 것인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 비타민, 항산화제 및 생물학적 기능이 있는 보조 인자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 성분과 자유로운 상태 또는 고정된 상태로 조합하여 투여되는 것인 조성물.
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