KR20020058072A - 화학방법 및 중간체 - Google Patents

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마이클 배리 그라베스토크
케네스 에드윈 허버트 와렌
데이비드사이몬 에니스
안젤라 샤롯 큐리에
데브라 에인게
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다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 말단 1,2-디올-프로파노일(HOCH2CH(OH)-CO-)를 포함하는 계에서 1차 모노-포스포릴기(-OPO(OH2))의 선택적 형성에 유용한 화학방법 및 화학중간체에 관한 것이고, 그러한 작용기를 포함하는 항그람양성균제, 특히 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S)-히드록시-3-포스포릴-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온의 제조에 특히 유용한 화학방법 및 중간체(및 그의 제조방법)에 관한 것이다.

Description

화학방법 및 중간체{CHEMICAL PROCESSES AND INTERMEDIATES}
본 발명은 화학방법 및 화학 중간체에 관한 것이다. 더욱 특히, 말단-1,2-디올-프로파노일을 포함하는 계에서 1차 모노-포르포릴기의 선택적 형성에 유용한 화학방법 및 중간체에 관한 것이고, 가장 특히 그러한 작용기를 포함하는 특정 옥사졸리디논 항그람양성균제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 중간체의 제조 방법과 상기 중간체를 이용하는 옥사졸리디논 화합물의 제조방법과 관련되어 있다.
동시계속(Co-pending) 국제특허출원번호 제 GB99/01753호 (WO 99/64417)는 항그람양성균제로서 효과적인 새로운 종류의 항균 옥사졸리디논 화합물 및 그의 제조를 위한 특정 방법을 설명하고 있다. 개시된 화합물중에 화학식(I)의 화합물 ㄸ또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 포함되어 있다:
(여기서,
HET는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는C-결합 5원 헤테로아릴 고리이고, 그 고리의 치환가능한 탄소원자가 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환되고(되거나), 치환가능한 질소원자가 (단, 이로 인해 고리가 4차화 되지 않았다는 것을 전제로 함) (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 치환되고;
R2및 R3는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
Rcp는 화학식 R13pCO (여기서, R13p는 2개 이상의 히드록시기로 치환된 (1-10C)알킬이고, 그 히드록시기 중 2개는 1,2-디올 배향(즉, 말단에 1차 알콜, 그에 인접한 2차 알콜이 있음)이다.
위의 화합물에서, HET는 (치환되지 않은) 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일인 것이 바람직하다.
생체내 가수분해 가능한 에스테르는 모든 자유 히드록시기가 독립적으로 화학식(PD3)의 포스포릴 에스테르를 형성하는 화학식(I) 및 (I-1)의 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 중 화학식(I-1)의 화합물은 제약학적으로 활성이 있는 항균 거울상이성질체이다. 화학식 (I-1)의 순수한 거울상이성질체, 또는 5R 및 5S거울상이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물은 GB99/01753에 포함되어 있다. 만약 거울상이성질체의 혼합물이 사용되면, 제약학적으로 활성이 있는 거울상이성질체의 같은 중량과 같은 효과를 내기 위해 (거울상이성질체의 비율에 좌우됨) 더 많은 양이 요구될 것이다. 확실히 하기 위해 아래에 나타낸 거울상이성질체는 5R 거울상이성질체이다.
게다가, 화학식(I) 및 (I-1)의 일부 화합물은 다른 키랄중심을 가질 수 있다. 본 발명은 항균 활성을 갖는 그러한 모든 광학 이성질체 및 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법 (예를 들면, 재결정 기술에 의한 라세미체의 분할, 키랄 합성, 효소반응 분해, 생물전환기술(biotransformation) 또는 크로마토그래피 분리) 및 항균 활성을 결정하는 방법에 대하여는 선행문헌에 잘 알려져 있다.
화학식 (I) 및 (I-1)의 위의 화합물 중, 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S)-히드록시-3-포스포릴-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(본 출원에서 이후로는 "상기 화합물"이라 부름)이 특히 바람직하다.
상기 화합물의 제조는 제 GB99/01753호에 설명되어 있고, 제조법은 본원에서("기존 방법"이란 제목하의) 반응식에 설명되어 있다. 설명된 제조법은 용리액으로서 에틸아세테이트를 사용하여 중간압력 액체 크로마토그래피(Medium Pressure Liquid Chromatography)를 이용한 화합물의 혼합물(예를 들면 비스포스포릴 및 시클릭 포스포릴 화합물을 포함함)로부터 1차 모노-포스포릴 화합물(중간체 실시예 15)의 분리를 포함한다. 상기 화학식(I) 및 (I-1)의 다른 화합물은 유사한 화학반응을 이용하여 제조될 수 있다. 이용된 자세한 화학 및 반응조건은 첨부한 제한되지 않는 실시예에 설명되어 있거나 보통의 유기/의약 화학자의 기술 범위내에 있다. (특정의 중간체 제조에 대한 상세한 사항에 대해서는 본 출원에 포함된 제 WO 97/30995호의 관련된 방법부분을 또한 참고).
동시계속 국제특허출원 제 GB99/01753호는 히드록시기를 많이 포함하는 화학식(I) 및 (I-1)의 화합물에 대해 전구약물 작용기로 전환되지 않는 그러한 기들이 작용기가 (예를 들어, t-부틸-디메틸실릴기를 이용하여) 보호될 수 있고, 후에 탈보호될 수 있다는 것을 개시하였다. 또한, 효소반응 방법은 알콜 작용기를 선택적으로 포스포릴화 또는 탈포스포릴화 하는데 이용될 수 있다. (PD3)기를 포함하는 전구약물은 적절한 히드록시기(들)을 포함하는 화학식(I) 및 (I-1)의 화합물과 적절히 보호된 포스포릴화제(예를 들면, 클로로 또는 디알킬아미노 이탈기를 포함함)와의 반응 및 이어지는 산화반응 (필요한 경우) 및 탈보호반응을 통해 제조될 수 있다.
상기 화합물에 대한 "기존 경로"는 비록 만족스럽기는 하지만, 그 물질의 대량 생산에는 그다지 적합하지 않다. 매우 많은 화학반응 단계가 있고, 각 단계에서의 수율 손실때문에 최종 생성물의 총 수율이 최적화되지 않는다. 반응의 선택성은 중요하고 얻어지는 원하는 생성물의 수율에 영향을 미칠 수 있다. 낮은 선택성은 제거가 필요한 원치않는 부산물의 형성을 유도할 수도 있다. 따라서 효율적이고 원료 물질 및 중간체를 효과적으로 사용하는 화학반응 경로를 고안해 낼 필요가 있다. 특히, "기존 경로"는 1차 모노-포스포릴/2차 히드록시기를 높은 수율로 선택적으로 형성하는 것과 관련하여 잠재적인 난점을 갖고 있다. 그러한 제조 난점은 말단-1,2-디올-프로판올을 포함하는 계에서 어떠한 1차 모노-포스포릴기의 제조에 있어서도 직면된다.
"기존 경로"와는 별도로, 상기 화합물을 생성하는 다른 경로(및 화학식(I) 및 (I-1)의 다른 화합물을 생성하는 유사 경로)가 가능하다. 이것은 예를 들면,
(i) 3-히드록시이속사졸과 5-히드록시메틸-옥사졸리디논(조립된 분자의 좌측을 가지고 있음)의 최종 단계반응;
(ii) 4-페닐 금속화 옥사졸리디논(예: 조립된 분자의 우측을 가지고 있는 4-주석 화합물)과 좌측의 피페리딘 (4-트리플레이트 또는 4-엔올 포스페이트기를 가짐)의 Pd 또는 Ni 커플링 반응을 이용한 반응;
(iii) 좌측의 피리딘(또는 피리딘 N-옥시드)(예를 들어, 4-클로로 이탈기를 가짐)과 4-(메탈로)-페닐 옥사졸리디논(조립된 분자의 우측을 가짐)의 반응 및 이어서 피리딘의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘으로의 환원반응;
(iv) 4-보론산기를 갖는 좌측의 피리딘과 4-(이탈기)-페닐 옥사졸리디논(조립된 분자의 우측을 가짐)과 Pd 화학을 이용한 반응 및 이어서 피리딘의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘으로의 환원반응. 적절한 이탈기는 할로(예를 들면, 요오도, 브로모, 클로로), 트리플레이트 또는 엔올 포스페이트를 포함한다.
을 포함한다.
<반응식 - 기존 반응 계속>
비고:
1. 초기 출발물질로 사용되는 보호된 아닐린은 별법으로 -N-[SiR3]2(여기서, 각 R은 독립적으로 (1-4C)알킬기, 예를 들면 -N-(SiMe3)2임)로써 보호될 수 있다.
본 발명자들은 상기 화합물 (및 유사한 방법으로 화학식(I) 및 (II)의 다른 화합물)의 편하고 유용한 많은 제조방법을 발견하였고, 그 방법은 반응단계의 수를 감소시키고 (시키거나) 수렴하고, 중간체 및(또는) 최종생성물의 크로마토그래피정제필요를 감소시키거나 또는 없앴다. 본 발명은 또한 (예를 들면, 2,3-디히드록시프로파노일 및 3,4-디히드록시-2-옥소부틸과 같은) 말단-1,2-디올-프로파노일을 포함하는 계에서의 1차 모노-포스포릴기 형성을 요구하는 모든 계에 본 출원에서 설명된 화학반응을 응용하는 것과 관련된다. 특히, 본 발명은 화학식(I) 및 (I-1)의 화합물에서 그러한 1,2-디올-프로파노일 포함하는 계와 관련있고, 가장 특히 상기 화합물과 관련있다.
본 발명은 또한 화학식(I) 및 (I-1)의 화합물(여기서, HET는 1개 또는 2개의 N을 포함하는 C-결합 6-원 헤테로아릴 고리이고, 그 고리의 (질소원자가 그 결합에 인접하여 있을 때는 질소원자에 인접한 어느 탄소원자에도 치환이 없다는 것을 전제로 하여) 치환 가능한 탄소원자에서 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있음)에서의 1,2-디올-프로파노일을 포함하는 계와 관련있다. 바람직한 6-원 헤테로아릴 고리는 피리딘-2-일, 피리다진-3-일 또는 피라진-2-일이다.
본 발명은 또한 화학식(I) 및 (I-1)의 화합물(여기서, HET는 본 출원에서 설명된 것처럼 C-결합 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 고리이고, 여기서 옥사졸리디논 고리로의 결합은 옥시메틸(-CH2-O-) 결합이 아니라 티오메틸(-CH2-S-) 결합을 통해 이뤄짐 (화학식(I-2)의 화합물에 대한 청구항 2 참조))에서의 1,2-디올-프로파노일 포함하는 계와 관련있다 .
본 발명은 또한 화학식 (I) 및 (I-1)의 화합물(여기서, HET는 제 WO 00/21960호(본 출원에서 참고문헌으로 포함됨)에 설명된 것처럼 C-결합 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 옥사졸리디논 고리로의 결합은 아미노메틸(-CH2-NH2-) 결합을 통해 이뤄짐)에서 1,2-디올-프로파노일 포함하는 계에서 사용될 수 있다.
첨부한 반응식서, 반응조건은 예시를 위한 것이다. 반응식에서 보호기가 언급되었다. 보호기의 예는 예를 들면 문헌[테오도라 그린(Theodora Green), 'Protective Groups in Organic Synthesis', (publisher: John Wiley & Sons)] 그 주제에 관한 많은 일반 교재 중 하나를 참고하라. 보호기는 이용될 수 있고, 문제의 보호기의 제거에 적절한 것으로 문헌에 설명되거나 당업자에게 알려진 통상적인 방법으로 제거될 수 있으며, 그러한 방법은 분자내 다른 곳의 기에 최소한의 방해와 함께 보호기의 효과적인 제거를 위해 선택된다.
중간체 (반응식 1A 내지 1C)
한 실시태양에서, 특정의 유용한 중간체 및 그의, 특히 화합물(IE), (IF) 및 (IK)의 제조방법 및 1A, 1B 및 1C에 나타난 반응식을 제공한다. 그 반응식은 화학식(I) 및 (I-1)의 다른 유사한 화합물을 포함하도록 일반화될 수 있다.
디올 화학반응 (반응식 2A 내지 2C)
다른 실시태양에서, 첨부하는 반응식 2A 내지 2C중 어느 하나에 도시된 단계를 포함하는 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S)-히드록시-3-포스포릴-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온("상기 화합물"-(2F))의 제조방법을 제공한다.
반응식은 본 출원에서 언급된 화학식 (I) 및 (I-1) 및 (I-2)의 다른 유사한 화합물을 포함하도록 일반화될 수 있다. 게다가, 본 발명은 또한 말단-1,2-디올-프로파노일(HO-CH2CH(OH)-CO-)를 포함하는 계에서의 1차 모노-포스포릴기 (-OPO(OH)2)의 형성을 요구하는 모든 계에 본 출원에서 설명된 화학반응을 응용하는 것과 관련되어 있다.
특히 바람직한 방법이 반응식 2B에 설명되어 있다. 그래서, 히드록시산(2H)의 이용은 보호된 1차 1,2-디올 종(PgO-CH2CH(OH)-CO-, 여기서 Pg는 알콜을 보호하고 산에 의해 탈보호가 적절한 보호기로, 예를 들면 상기 화합물의 경우 화합물(2I)에서처럼 t-부틸임)의 형성을 가능하게 한다. 이것은 2차 포스포릴 화합물(임의적으로 보호될 수도 있는데, 예를 들면 상기 화합물의 경우 화합물(2J)의 t-부틸 에스테르같은 포스페이트 에스테르 형태로 보호될 수 있음)의 형성을 가능하게 한다. 산 처리로, 보호된 1차 알콜은 탈보호되고 2차 포스포릴 화합물은 (적절히 탈보호되고) (HO)2OPO-CH2CH(OH)-CO- 작용기를 갖는 1차 포스포릴 화합물(상기 화합물의 경우 화합물(2F))로 (가능하게는, 고리형 중간체를 거쳐) 유리하게 재배열한다.
바람직한 실시태양에서 2차 포스포릴 화합물은 포스페이트 에스테르 형태이다. 이 방법에 사용하기에 적합한 2차 포스포릴 화합물은 예를 들어, 표준 포스포릴화 반응에 의해, 예를 들면 본원에서 설명된 바와 같이 t-부틸 테트라에틸 포스포로디이미디트를 사용하여 또는 포스포러스 옥시클로라이드 또는 (EtO)2POCl을 사용하여 얻어진다.
커플링 화학반응 (반응식 3A 내지 3D)
다른 실시태양에서는, 첨부하는 반응식 3A 내지 3D 중 어느 하나에서 설명된 단계를 포함하는 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S)-히드록시-3-포스포릴-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온의 제조방법을 제공한다. 반응식은 본 출원에서 언급된 화학식 (I) 및 (I-1) 및 (I-2)의 다른 유사한 화합물을 포함하도록 일반화될 수 있다.
반응식 3C는 특히 바람직하고, 히드록시산(2H)를 이용하여 보호된 1차 알콜을 만들고, 이어서 선택적인 2차 포스포릴화(3D)를 만든 후, 커플링, 보호된 1차 알콜의 탈보호 및 2차 포스포릴 화합물의 1차 포스포릴 화합물로의 우세한 재배열을 제공한다. 전체적으로, 반응식 3C는 수렴하는 방식으로 비교적 적은 반응단계를 포함하는 상기 화합물을 생성하는 특히 유리한 경로를 제공한다.
반응식 3A 내지 3D의 커플링반응은 적절한 염기, 예를 들면 약 -70℃에서 n-부틸리튬 존재하에서 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 디메틸설폭시드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란(THF), 테트라히드로피란, 디글리메 또는 톨루엔에서 실시될 수 있다. 바람직한 용매는 THF 및 톨루엔의 혼합물이다. 반응은 예를 들어 -100 내지 -70℃의 범위, 편리하게는 약 -70℃ 근처 온도에서 편리하게 실시된다.
반응식 3A 내지 3D의 커플링은 또한 그리나드 화학반응을 통해, 예를 들면 IF대신 적절한 4-브로모-페닐 화합물을 이용함으로써 달성될 수 있다.
본 출원에서 설명된 반응을 위한 출발 물질은 본 출원에서 설명된 것에 따라 얻어질 수 있거나, 그 방법과 유사한 방법에 의해 또는 유기 화학의 표준 방법을 통해 얻어질 수 있다.
본 출원에서 설명된 방법 및 중간체는 단지 예시의 목적으로 제공되는, 첨부한 제한없는 실시예에 설명되어 있다.
본 발명의 다른 특징에 따라 화학식(I) 및 (I-1)의 화합물(또는 상기 화합물)의 제조를 위한 본 출원에서 설명된 중간체의 용도가 제공된다.
중간체 합성 경로
5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
비고 :
1. 중간체 (IE) 및 (IF)는 바람직한 중간체이고, 특히 (IF)가 그러하다.
2. (IB) 에서 (IC)로의 반응 및 (IE)에서 (IF)로의 반응에서, Br외에 다른 이탈기가 또한 사용될 수 있다. (IB)에서 (IC)로의 반응의 경우, 알릴 알콜이 사용될 수 있고, 나타낸 것과는 역으로 (IB)에서 이탈기(예를 들면, 클로로 또는 메실레이트)로 치환이 실시될 수 있다.
중간체 합성 경로
5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
비고 :
1. 에폭시드(IH-1)에서 토실레이트 대신 노실레이트 및 메실레이트가 사용될 수도 있다. 바람직하게는 노실레이트가 사용된다.
2. 벤질이외의 다른 보호기 (예를 들면, t-BOC)가 화합물 (II) 및 (IJ)에 사용될 수도 있다.
3. (IH) 및 (IF)의 키랄 완전성(chiral integrity)은 키랄 HPLC 또는 키랄 쉬프트 nmr로 결정될 수 있다.
4. (IB)의 제조에 대한 상세한 사항에 대하여는 뒤에 나오는 본 출원의 실시예 1을 참조.
(IB)와 에폭시드(IH-1)의 반응에서, 뒤에 나오는 실시예 1은 입체화학특성의 유지, 즉 (R)- 및 (S)-글리시딜 노실레이트가 각각 (R)-, (S)-글리시딜 에테르생성물이 되는 것을 보여준다. 그러나, 만약 키랄성이 그러한 반응에서 유지되지 않는다면 다른 에폭시드 이성질체가 출발 물질로 사용될 수 있다. 만약 라세미체가 얻어진다면, 키랄 분해/크로마토그래피를 원하는 이성질체를 얻기 위해 사용할 수 있다.
5. (IG)와 (IH-2)의 반응은 n-부틸리튬같은 염기의 존재하에서 이뤄진다. 예를 들면 트리에틸아민, 트리톤-B(상표) 및 CsF(Tetrahedron, 55, 14381 (1999) 참고)와 같은 더 약한 염기가 바람직하다.
6. DIPEA는 디-이소프로필-에틸아민이다.
중간체 합성 경로
1-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3,5-디플루오로-페닐아미노]-3-(이속사졸-3-일옥시)-프로판-2-올
비고 :
1. (IN)는 옥사졸리딘-2-온 고리를 형성하기 위해 예를 들면, 포스겐 또는 디메틸카보네이트로 처리될 수 있다.
디올 화학반응 : 디올 합성 경로 및 시클릭 포스포릴 화학반응
비고 :
1. 시클릭 포스포릴(2E)의 개환은 모노포스포릴 화합물로의 높은 선택성을 제공한다 (예를 들면 85:15 - 1차:2차).
디올 화학반응 : 보호된 디올로의 경로 및 1차 모노-포스포릴로의 재배열
비고 :
1. (2G)에서 (2H)로의 반응은 입체화학특성을 유지하며 표준조건하에서 실시된다. 디아조화 반응은 주위온도에서 황산 수용액 및 아질산나트륨 수용액을 이용하여 실시된다. 설팜산으로 퀀칭(Quenching)시키고, TBME로 추출하고, 식염수로 세척하여 (2H)를 얻는다.
2. 히드록시산의 사용으로 보호된 1차 1,2-디올종이 형성된다. 이것은 2차 포스포릴 화합물(2J)의 형성을 가능하게 한다. 산(예를 들면, 주위온도에서 4M HCl) 처리로 2차 포스포릴 화합물은 순조롭게(아마도 시클릭 중간체를 거쳐서) 1차 포스포릴 화합물(2F)로 재배열한다. 재배열율은 산 농도 및 온도에 의존한다.
3. (2G) 및 (2H)에서 t-Bu대신 벌키하지 않은 다른 보호기, 예를 들면 (1-4C)알킬기, 실릴기(예를 들면 트리메틸실릴) 또는 벤질기(예를 들면 산촉매 제거 또는 수소화같은 환원제거를 이용함)가 사용될 수 있다.
4. (2F)는 주위온도에서 예를 들면 2 몰당량의 탄산나트륨으로 처리하고 아세톤에서 회수하고 IMS하여 디소듐염으로 전환될 수 있다.
5. (IK)는 기존 경로 반응식에 나타난 것에 따라, 또는 예를 들면 중간체 실시예 2가 이하와 같이 제조되는실시예 4에 설명된 것에 따라 제조될 수 있다: 3,5-디플루오로아닐린의 THF용액을 -70℃까지 냉각시킨다. n-부틸 리튬의 톨루엔 용액을 첨가하고 클로로트리메틸실란을 첨가하여 3,5-디플루오로아닐린의 비스트리메틸실릴 보호를 완결한다. n-부틸 리튬의 톨루엔 용액을 냉각된 용액에 첨가하고, 1-벤질-4-피페리돈의 톨루엔 용액을 온도를 유지하며 첨가한다. 반응이 끝났을 때, 주위 온도근처까지 가온한 후 염산 수용액을 첨가한다. 알콜 중간체(중간체 실시예 1)의 수층을 분리하고, 가열하여 환류시키면서 동시에 테트라하이드로푸란을 증류제거하여 중간체 실시예 2를 형성한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 부탄올로 희석시킨 후, 40℃에서 암모니아 수용액으로 pH를 조절한다. 수층을 분리하여 버린다. 유기층에 시클로헥산을 첨가하여 생성물을 침전시키고 주위 온도까지 냉각한 후에 여과하고, 부탄올/시클로헥산 혼합물 및 시클로헥산으로 세척하고 진공하에서 건조한다.
중간체 실시예 4는 본 출원의 실시예 4에서 설명된 바에 따라 또는 n-부틸 리튬의 톨루엔 용액을 이용하여 제조될 수 있다.
6. (2I)은 탈보호, 예를 들면 HCl/디옥산같은 산 조건을 이용하는 것에 의해 디올(2D)로 전환될 수 있다.
7. (2I)에서 (2J)로의 전환에 있어 mCPBA대신 과산화수소가 사용될 수 있다. 이 반응은 디옥산같은 적절한 용매내에서 이뤄진다.
디올 화학 : 1차 모노-포스포릴 합성 경로
비고 :
1. R은 (1-4C)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸; 수소; 및 벤질을 포함한다.
본 명세서에서 "(1-4C)알킬"이라는 총칭은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별적 알킬기에 대한 언급은 직쇄형에만 특유한 것이고, "이소프로필"같은 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄형에만 특유한 것이다. 유사한 규약이 다른 총칭에 적용이 된다.
2. 에폭사이드(IM)과의 반응은 주로 1차 포스포릴 화합물을 만든다.
커플링반응 1
비고 :
1. (IF)와 (3A)와의 반응에서, BuLi이외의 다른 금속화제(예를 들면, LDA)가 사용될 수 있다.
2. (IF)와 (3A)와의 반응에서, (IF)의 BuLi 처리 후에 리튬화 화합물은 예를 들면티타늄 클로라이드, 티타늄 i-프로폭사이드 또는 세륨 클로라이드와 약 -30℃에서 금속교환반응(transmetallation)이 일어날 수 있다. 그러한 금속교환반응는 피페리디논의 엔올화를 막고 원하는 위치에서의 반응을 돕는다.
커플링 반응 2
비고 :
1. (3B)는 (2B) (반응식 2A 참고)로부터 표준 화학을 이용하여 제조될 수 있다.
커플링 반응 3
비고 :
1. (2H)는 0-t-Bu-세린(2G)으로부터 표준화학을 이용하여 제조될 수 있다. - 반응식 2B 참고.
2. (3D)의 시클릭 포스포릴 등가물도 사용될 수 있고, (커플링 반응 후에) 그것은 개환되어 1차 모노-포스포릴 화합물을 만들 수 있다(반응식 2A참고). (3D)가 바람직한 중간체이다.
커플링 반응 4
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나 그것에 제한되는 것은 아니고, 실시예에서 (이전 및 이후에) 다른 언급이 없다면,:
(i) 증발은진공에서회전증발기로 이뤄지고, 회수 절차는 여과로 잔류 고체를 제거한 후에 이뤄지고;
(ii) 반응은 주위 온도, 즉, 전형적으로 18-26℃의 온도, 및 달리 언급되지 않았거나 당업자가 달리 불활성 분위기하에서 작업하지 않았다면, 공기중에서 행해지고;
(iii) 칼럼 크로마토그래피 (플래쉬 방법에 의한)가 화합물을 정제하기 위해 사용되었고, 달리 언급되지 않았다면 머크 키젤겔(Merck Kieselgel) 실리카(Art. 9385)로 수행되었고;
(iv) 수율은 단지 예시를 위해 나타낸 것일 뿐 반드시 최대 획득량은 아니고;
(v) 화학식 (I) 및 (I-1)의 최종 생성물의 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 일반적으로 확인된다. [양성자 자기 공명 스펙트럼은 달리 언급되지 않았다면 일반적으로 DMSO-D6에서 300MHz의 장력(field strength)에서 배리안 제미니(VarianGemini) 2000 분광기를 이용하여 또는 250MHz의 장력에서 부루커(Bruker) AM250분광기를 이용하여 결정된다; 화학 이동은 내부 표준인 테트라메틸실란으로부터의 낮은 장(downfield)로 ppm으로 나타내지고(δ스케일), 피크 다중도는 아래와 같이 나타내진다: s,단일선; d, 이중선; AB 또는 dd, 이중선의 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; 고속 원자 충격 (FAB) 질량 스펙스럼 데이타는 일반적으로 전자분무로 작동하는 플랫폼 분광기(마이크로매스(Micromass)에서 공급됨)를 사용하여 얻어지고, 적절한 경우, 양이온데이타 또는 음이온데이타가 수집된다 ;
(vi) 중간체는 일반적으로 완전히 특성화되지 않고, 순도는 일반적으로 박막 크로마토그래피, 적외선분광분석 (IR), 질량분광분석 (MS) 또는 NMR분석에 의해 평가되고;
(vii) 이하의 약자가 사용될 수 있다 : ?또는 TM은 상표; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; DMA는 N,N-디메틸아세트아미드; DCM은 디클로로메탄; TLC는 박막 크로마토그래피; HPLC는 고압 액상 크로마토그래피; MPLC는 중간압력 액상 크로마토그래피; DMSO는 디메틸설폭시드; CDCl3는 중수소화 클로로포름; MS는 질량 분광계; ESP는 전자분무; THF는 테트라하이드로푸란; TFA는 트리플루오로아세트산; NMP는 N-메틸피롤리돈; EtOAc는 에틸아세테이트; MeOH은 메탄올; 포스포릴은 (HO)2-P(O)-O-; EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(염산염); PTSA는 파라톨루엔설폰산; DIPEA는 디-이소프로필-에틸아민; TBME는 t-부틸메틸에테르이다.
실시예 1 : 중간체 제조 - 반응식 1B
3-(2,3-옥시란프로필옥시)이속사졸 (화합물 (IH-2))
세슘 카보네이트 45.7g (140 mmol, 1.2 당량), 3-히드록시이속사졸 11.9g (140 mmol, 1.2 당량) 및 글리시딜 노실레이트 30.2g (116 mmol, 1.0 당량)의 이소부틸 메틸 케톤 302ml 중의 분산액을 가열하여 30분간 환류시켰다 (HPLC로 반응 종결을 확인함). 반응 혼합물을 20-25℃까지 냉각시킨 후 여과하고 여액을 H2O 151mL로 세척하였다. 유기층을 농축하여 글리시딜 에테르 생성물 10.8g (66%)를 오렌지색 오일로 얻었다.
HPLC : 유출시간(retension time) 3.2 분.
이하의 HPLC법을 사용하였다: -
유동상(mobile phase) A : 10 mM 암모늄 아세테이트 pH 4.5. 유동상 B : 90% 아세토니트릴중의 10mM 암모늄 아세테이트 pH 4.5. 칼럼 : 조르박스(Zorbax) SB-CN, 4.6mm x 15 cm. 유속(flow rate) 1.5ml/분, 스톱타임 8분, 포스트타임 5분, 구배: 0분-5% B, 3분-5% B, 8 분-100% B. 파장 : 225nm Bw 4nm, 기준파장 400nm, bw80nm. 주입량 2.5ul. 시료용매 : 50:50 아세토니트릴:물. 농도 1mg/ml까지. 온도 : 45℃.
반응은 글리시틸 노실레이트 라세미체 뿐만아니라 (R)- 및 (S)-글리시딜 노실레이트를 이용하여 이뤄져서 각각 글리시딜 에테르의 라세미체, (R)-, (S)- 형이 되었다. 즉, (키랄 HPLC 및 NMR을 이용하여) 입체화학의 유지가 확인됐다.
이하의 용매는 커플링 반응에서 MIBK대신 또한 사용되었다: - DMF, 아세톤, 톨루엔, MeCN, DME, NMP, THF, EtOAc, TBME, EtOH, MeOH.
이하의 염기는 커플링 반응에서 세슘 카르보네이트대신 또한 사용되었다 : - NaH, K2CO3, NaOH, NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, KOtBu, LDA, NEt3, NBu3, NiPr2Et.
출발 물질은 구매가 가능하다. 문헌 [Chem. Pharm. Bull. Japan, 14, 92, (1966)] 에 설명된 것처럼 (CH≡C-CO-O-(1-4C)알킬로부터 제조된) CH≡C-CO-NHOH의 고리화를 통해 3-하이드록시이속사졸을 제조할 수 있다. 더 자세한 정보는 JP 43014704 (1968), FR 1534601 (1968), DE 1918253 (1970), JP 45038327 (1970), DE 1795821 (1980) & WO 94/18201 (산쿄(Sankyo)) 및 DE 2251910 (1973) (니폰 켐 . 인드(Nippon Chem. Ind.))를 또한 참조하라.
예를 들어, 3-히드록시이속사졸은 또한 이하처럼 제조될 수 있다 :
자유 염기를 유리시키기 위해 히드록실아민 염산염을 소듐 하이드록사이드로 중화시켰다. EtOH내의 에틸 프로피올레이트는 반응 온도를 20-25℃로 유지하며 적가하였고 50-55℃까지 점차적으로 덥혀지기 전에 반응물을 교반하였다. 50-55℃에서 2.5h동안 가열을 계속하고 반응물을 진한 HCl을 가지고 pH 3으로 산성화했다. 투입이 끝나면 반응물내 에탄올의 약 90%를 증류로 제거하고 잔류물을 덥힌 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 증류로 제거하여 3-히드록시이속사졸을 침전시켰고, 침전은 시클로헥산의 첨가로 종결시켰다. 결과 현탁물을 냉각시키고 여과하고 주위 온도에서 진공 건조하였다.
별법으로 히드록실아민 염산염은 소듐 하이드록사이드로 중성화된다. 하이드록실아민 자유 염기를 55℃에서 THF내의 에틸 프로피올레이트 용액과 반응시켰다.
반응 혼합물을 냉각시키고 염산으로 산성화하였고, 결과 용액을 부티로니트릴로 추출하고, 묽힌 염산으로 세척하고, 유기층을 감압 농축하여 에탄올, THF 및 물을 제거하였다. 용액은 다음 단계에서 바로 사용될 수 있다.
5-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(화합물(IF))의 제조
DCM 15ml중의 3-(2,3-옥시란프로필옥시)이속사졸 0.6g (4.2 mmol, 1.1당량) 및 N-벤질옥시카르보닐-3,5-디플루오로아닐린 1.0g (3.8 mmol)에 트리톤-B(Triton-B(TM)) 0.1mL (0.76mol, H20중 40%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 10시간동안 환류시켰다. 반응이 끝나면, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, DCM 10mL로 희석하고 H2O 10mL로 세척하였다. 유기층을 분리하고 (MgSO4로) 건조한 후 농축하여 조 생성물 1.4g을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 0.8g (71%)를 얻었다.
HPLC : 유출 시간 (위와 같은 방법) 7.6 분.
이하의 용매는 또한 DCM 대신 커플링 반응에서 사용되었다: - MIBK, THF, 톨루엔, TBME.
주의: 반응에서 입체화학특성이 유지된다. 즉, (R)-글리시딜 에테르는 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온이 된다.
N-벤질옥시카르보닐-3,5-디플루오로아닐린 중간체는 포타슘 카보네이트 염기 2몰당량을 이용하여, 부피비 5/5인 EtOAc/물중에서 반응식 1B (0℃ 내지 주위온도에서)에 나타낸 것과 같이 3,5-디플루오로아닐린과 벤질 클로로포르메이트 1.5 몰당량과의 반응으로 제조된다.
실시예 2 : 중간체의 제조 - 반응식 1B
5-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로-4-일)-3,5-디플루오로페닐옥사졸리딘-2-온 (화합물 (IJ))의 제조
톨루엔 15mL중의 3-(2,3-옥시란프로필옥시)이속사졸 1.0g (7.1 mmol, 1.2당량)및 N-벤질옥시카르보닐-3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)아닐린 2.6g (6.0mmol)에 테트라부틸암모늄 클로라이드 0.18g (0.6mmol) 및 포타슘 카보네이트 0.83g (6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하며 24시간동안 가열하였다.
반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고 H2O 20 mL로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조(MgS04)한 후 농축시켜 조생성물을 얻고 이를 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (IJ) 1.5g(53 %)을 얻었다.
HPLC : 유출 시간 (이하 참고) 5.3 분.
유동상 A : 물중 0.1 % TFA. 유동상 B : 90% MeCN중 0.1% TFA.
칼럼: 제네시스(Genesis) C18 10 x 0.3cm. 유속 0.6 ml/분, 스톱타임 15 분, 포스트타임 5 min.
등용매(Isocratic) : 40 % B. 파장 : 225 nm. 주입량 2.5 ml. 시료용매 50 : 50 MeCN : 물. 농도는 1mg/ml까지. 온도 : 45 ℃.
이하의 용매는 또한 톨루엔 대신 커플링 반응에서 사용될 수 있다: - MIBK, THF, 톨루엔, TBME.
실시예 3 : 중간체의 제조 - 반응식 1C
1-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐아미노]-3-(이속사졸-3-일-프로판-2-올 (화합물 (IN))
아세토 니트릴 3.5ml중의 3-(2,3-옥시란프로필옥시)이속사졸 2.5g (17.7 mmol, 1.0당량) 및 염화 아연 2.4g (17.7 mmol)에 3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)아닐린 5.3g (17.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반했다. 이 후 HPLC로 1-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트하히드로-피리딘-4-일)-3,5-디플루오로-페닐아미노]-3-(이속사졸-3-일옥시)-프로판-2-올로의 전환율 56%를 (다른 반응에서 분리된 외부표준에 비교하여) 확인했다. (이것은 화합물(IJ)의 가수분해로부터 제조될 수 있다)
HPLC : 유출 시간 (이하 참고) 2.1 분.
유동상 A : 물중 0.1 % TFA. 유동상 B : 90% MeCN중 0.1% TFA.
칼럼: 제네시스(Genesis) C18 10 x 0.3cm. 유속 0.6 ml/분, 스톱타임 15 분, 포스트타임 5 min.
등용매(Isocratic) : 40 % B. 파장 : 225 nm. 주입량 2.5 ml. 시료용매 50 : 50 MeCN : 물. 농도는 1mg/ml까지. 온도 : 45 ℃.
실시예 4 : 디올 화학 - 반응식 2B
중간체 실시예 1 : 3,5-디플루오로-4-(1-벤질-4-히드록시헥사히드로피리드-40일)아닐린
헥산중 1.32M nBuLi 350ml (0.462 mol)를 20분간 무수 THF 800ml의 N,N-(1,2-비스(디메틸실릴)에탄)-3,5-디플루오로아닐린 108.4g (0.40mol; J. Org. Chem., 60, 5255-5261 (1995))용액에 아르곤하, -70℃에서 적하하였다. -70℃에서 4시간동안 더 교반한 후에, 무수 THF 270ml중의 N-벤질-4-피페리돈 87.8g (0.46mol)를 같은 온도에서 40분동안 적가하고, 밤새 주위온도로 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 결과 생성물을 얼음과 진한 HCl로 처리하고 에테르로 추출하였다. 수산상(aqueous acidic phase)를 냉각시키며 40% NaOH로 처리하고, 에테르로 추출하여 (물, 식염수로 세척하여 회수하고, 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨과 같은 무수건조제로 증발전에 건조했다-이러한 회수 단계는 본 출원에서 이후로 보통의 방법으로 회수하는 것으로서 언급한다) 슬러지 144.7g을 얻었다. 실리카와 10% MeOH/디클로로메탄을 이용한 TLC분석에서 원하는 알콜은 생성물의 약 90%로 존재하는 것을 알 수 있었고, 조생성물은 더 이상의 정제없이 사용되었다.MS : ESP+(M+H) = 319.
중간체 실시예 2 : 3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)아닐린
중간체 실시예 1로부터의 조생성물 144.7g를 400ml의 진한 HCl에 분산시키고 가열하여 환류시키며 18시간동안 교반하였다. TLC로 모든 출발 물질이 반응한 것을 확인한 후 얼음으로 냉각하고 반응 혼합물을 진한 NH3(수용액)를 사용해 pH 11로 맞추고 디클로로메탄으로 3차례 추출하였다. 보통의 방법으로 회수하여 점도성 오일 119.5g을 얻었다. TLC로 약 80% 순도를 확인하고 조생성물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.MS : ESP+(M+H) = 301.
중간체 실시예 3 : N-벤질옥시카르보닐-3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)아닐린
30ml 물 중의 소듐 디히드로겐 포스페이트 3.0g의 교반중인 용액에 아세톤 10ml중의 중간체 실시예 2로부터의 조 아닐린 3.2g (10.7mmol)을 한번에 투입하였다. 결과 혼합물을 5-10℃로 냉각하고 10ml 아세톤 중의 벤질클로로포르메이트 2.18g (1.8ml, 12.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 얼음조 온도에서 1시간동안 더 교반하고, 주위온도에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 80ml의 물로 희석시키고, 진한 NH3(수용액)으로 염기화시키고 EtOAc로 추출하였다. 보통의 방법으로 회수하여 점도성 오일을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피(머크(Merck) 9385 실리카, EtOAc/이소헥산(3 : 7 용리액))으로 정제하고 이소헥산과 혼합하여 고체 1.53g (33%)를 얻었다.MS : ESP+(M+H) = 434.
중간체 실시예 4 : 5(R)-히드록시메틸-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
무수 THF 50ml 중의 중간체 실시예 3으로부터의 벤질우레탄을 질소하에서 -70℃로 냉각시키고, 헥산 14.08mmol중의 1.6M n-BuLi 8.80ml를 같은 온도에서 적가하였다. 20분후에 같은 온도에서 5ml THF중의 2.00g (13.88mmol) (R)-글리시딜 부티레이트의 용액을 적가하고 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반하고, 주위온도에서 밤새 교반하였다. 100ml의 10% 암모늄 클로라이드로 급냉시킨 후 혼합물을 EtOAc로 추출하고 보통의 방법으로 회수하여 오일성의 고체를 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (머크(Merck) C60실리카, 5% MeOH/디클로로메탄 용리액)로 정제하여 결정성 고체 4.40g (86%)를 얻었다.
MS : ESP+(M+H) = 401
중간체 실시예 5 : 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
THF 40ml 중의 중간체 실시예 4 2.6g(6.5mmol), 3-히드록시이속사졸 (실시예 1 참고) 0.60g (7.06mmol), 트리페닐포스핀 1.96g (7.48mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 1.44g (7.13mmol)를 실시예 1의 일반적 방법을 이용하여 반응시켰다. 결과 반응물을 플래쉬 크로마토그래피(머크(Merck) 9385실리카, 초기에는 EtOAc/이소헥산(3 : 2) 용리액으로 그 후에는 메틸 tert-부틸에테르 용리액을 이용하여 반복함)로 정제하여 표제 화합물 2.6g(86%)을 검상으로 얻었다.MS:ESP +(M+H)+= 468.
5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (화합물(IK))
디클로로메탄 40ml중의 중간체 실시예 5 2.6g(5.57mmol)을 질소분위기에서 얼음수조에서 냉각시키고 1-클로로에틸 클로로포르메이트 0.80g (5.59mmol)을 주사기로 적가하였다. 결과 용액을 얼음온도에서 1시간동안 교반하고 중간제 생성물(카바메이트)을 플래쉬 크로마토그래피(머크(Merck) 9385 실리카, EtOAc/이소헥산 (1 : 1) 용리액)으로 분리시켰다. 결과 검을 메탄올 40ml로 회수하여 1시간 동안 환류시켰다. 그 후 용매를 증발시켜 표제 화합물 1.46g (64%)을 결정성 고체로 얻었다.
5(R)-이소옥사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(3-t-부톡시-2(S)-히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (화합물(2I))
주위 온도에서 DMF 60ml중의 화합물 (IK) 6.2g(15mM), N-메틸 모르폴린 2.27g(22.5mM), 히드록시벤즈트리아졸 2.63g(19.5mM) 및 3-t-부톡시-2(S)-히드록시프로피온산 (화합물(2H) ; 국제특허 제 WO 92/00276호) 3.16g(19.5mM) 용액에 디메틸아미노프로필-에틸카르보디이미드 3.73g (19.5mM)을 한번에 투입하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다.
용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수하였다. 2N HCl, 물, 포화 NaHCO3및 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 검상으로 증발시켰다. 표제 화합물을 MPLC (머크(Merck) 9385 실리카, 60-75% 에틸 아세테이트/ 이소헥산구배)로 분리하였고 에테르와 혼합하여 결정화시켰다 (6.4g, 82%).
5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(3-t-부톡시-2(S)-(디-t-부톡시포스포릴)-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (화합물 (2J))
THF 50ml중의 화합물(2I) 3.65g(7.0mM) 및 테트라졸 2.21g(31.5mM)용액을 교반하며 질소하 주위온도에서 (t-BuO)2PNEt22.61g(10.5mM)을 2분에 걸쳐 투입하였다. 2시간동안 교반후에, 테트라졸 735mg (10.5mM) 및 (BuO)2PNEt2872mg (3.5mM)을 더욱 투입하고 추가로 1시간동안 계속 교반하였다.
용액을 -40℃로 냉각시키고 m-클로로퍼벤조산 14mM (90%강도의 2.68g)를 한번에 투입하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 덥힌 후 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 메타중아황산 나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압증발시켰다. 표제화합물을 MPLC(머크(Merck) 9385실리카, 70-90% 에틸 아세테이트/이소헥산 구배)로 분리하여크리스프 형태로 3.63g(73%)을 얻었다.
5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S)-히드록시-3-포스포릴-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (화합물 (2F))
화합물 (2J) 4.93g (6.9mM)을 4N HCl/디옥산 50ml에 용해시키고 용매를 주위 온도에서 21시간동안 교반했다. 증발시켜 유동성 오일로 만든 후 에테르와 잘 혼합하여 표제화합물을 흡습성, 비정형 고체로 얻어 이를 질소하에서 여과 후 고진공에서 건조하였다. (3.75g, 98% ; HPLC 순도=88%).
실시예 5 : 디올 화학반응 - 반응식 2A
5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-2(S),3-시클로포르소필-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (화합물 (2E))
THF 500ml중의 출발물질, 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 38.13g (82mM) 및 테트라졸 17.22g(246mM)의 부분 용액에 질소분위기, 주위 온도에서 교반하며 tert-부틸 테트라에틸포스포로디이미드트 30.5g(123mM)을 10분간 투입하였다. 반응 혼합물을 30분간 상온에서 교반하였다.
용액을 -40℃로 냉각시키고 클로로퍼벤조산 134 mM (25.9g, 90%(t-강도))를 한번에 투입하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 덥힌 후 에틸 아세테이트를 투입하였다. 용액을 메타중아황산나트륨용액, 포화 탄산수소나트륨용액 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증발시켰다. 표제화합물은 MPLC(머크(Merck) 9385실리카, 90-100% 에틸아세테이트/이소헥산 구배)로 분리하여 검상으로 얻었다. 화합물은 더 이상의 성질 확인 또는 지연없이 다음 단계에서 사용되었다(22.5g, 47%).
5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S)-히드록시-3-포스포릴-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (화합물(2F))
화합물(2E) 22.4g(38.4mM)을 4N HCl/디옥산 200ml에 녹이고 물 0.69ml (38.4ml)을 투입하였다. 용액을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 증발시켜 이동성 오일로 만들고 에테르와 잘 혼합하여 표제화합물을 흡습성,무정형 고체로 얻고, 이를 질소하에서 여과하고 고진공 건조하였다. (18.7g, 89% ; HPLC순도=87%).
출발 물질 (화합물 (2D)), 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2 온을 아래와 같이 얻었다:-
중간체 실시예 6 :5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 15ml 중의 화합물 (IK) (5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 660mg (1.45mmol), (S)-2,3-O-이소프로필리딘글리세린산 240mg(1.64mmol) 및 피리딘 115mg (1.45mmol)을 교반하고 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 315mg (1.53mmol)을 주위 온도에서 한번에 투입하였다. 결과 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반한 후 플래쉬 크로마토그래피 (머크(Merck) 9385 실리카 ; EtOAc/이소헥산 (3 : 1) 용리액)로 정제하여 생성물 282mg(38%)을 무색의 결정성 고체로 얻었다.MS : ESP+(M+H)+= 506.
화합물(2D):5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
THF 6ml 및 1N 염산 2ml의 혼합물중의 중간체 실시예 6 282mg(0.56mmol)을 주위 온도에서 4일간 방치하였다. 용매를 증발시키고 결과 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크(Merck) 9385 실리카 ; 디클로로메탄 용리액중의 10% MeOH)로 정제하여 생성물 183mg (70%)를 무색의 결정성 고체 (mp 136-142℃)로 얻었다.
HPLC : 키랄팩 (Chiralpak) AD (250mm x 4.6mm 내경), 100% MeOH 용리액, 유속: 1ml/분, 용출시간 = 38.4 분.

Claims (13)

  1. (i) 보호된 1차 1,2-디올종(PgO-CH2CH(OH)-CO-)을 형성하는 단계 (여기서, Pg는 보호기임),
    (ii) 2차 포스포릴기(임의적으로 보호됨)를 형성하는 단계,
    (iii) 보호된 1차 알콜기능의 탈보호 및 2차 포스포릴기의 1차 포스포릴기로의 재배열을 위한 상기 2차 포스포릴기의 산 처리단계 ((HO)2OPO-CH2CH(OH)-CO- 작용기 제조를 위함)
    를 포함하는 말단 1,2-디올-프로파노일(HO-CH2CH(OH)-CO-) 작용기에서 1차 모노-포스포릴(-OPO(OH)2)기의 형성을 위한 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 말단 1,2-디올-프로파노일 작용기가 화학식(I-2)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르내에 있는 방법
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    HET는 N,O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 C-결합 5원 헤테로아릴 고리 (이 고리의 치환가능한 탄소원자가 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환되고(되거나), 치환가능한 질소원자가 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 치환됨 (단, 이로 인해 고리가 4차화되지 않는 다는 것을 전제로 함)), 또는
    HET는 1개 또는 2개의 N을 포함하는 C-결합 6원 헤테로아릴 고리 (이 고리는 (질소원자가 그 결합에 인접하여 있을 때는 질소원자에 인접한 어느 탄소원자에도 치환이 없다는 것을 전제로 하여) 치환 가능한 탄소원자에서 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환됨)이고,
    R2및 R3는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고,
    Rcp는 화학식 R13pCO-이다 (R13pCO-는 2개 이상의 히드록시기에 의해 치환된 (1-10C)알킬이고, 그 히드록시 중 2개는 1,2-디올 배향 (즉, 말단에 1차 알콜, 그에 인접한 2차 알콜이 있음)이다).
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 말단 1,2-디올-프로파노일 작용기가 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르내에 있는 방법
    <화학식I>
    (여기서,
    HET는 N,O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 C-결합 5원 헤테로아릴 고리이고, 그 고리의 치환가능한 탄소원자가 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환되고(되거나), 치환가능한 질소원자가 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 치환되고(단, 이로 인해 고리가 4차화되지 않는다는 것을 전제로 함),
    R2및 R3는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고,
    Rcp는 화학식 R13pCO이다
    (여기서, R13pCO-는 2개 이상의 히드록시기에 의해 치환된 (1-10C)알킬이고, 그 히드록시 중 2개는 1,2-디올 배향, 즉 말단에 1차 알콜, 그에 인접한 2차 알콜이 있음)).
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 말단 1,2-디올-프로파노일 작용기가 화학식(I-1)의 화합물내에 있는 방법.
    <화학식 I-1>
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온과 3-t-부톡시-2(S)-히드록시프로피온산을 반응시켜 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(3-t-부톡시-2(S)-히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온을 형성하는 반응,
    (ii) 위에서 생성된 화합물을 포스포릴화 반응시켜 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(3-t-부톡시-2(S)-(디-t-부톡시포스포릴)-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온을 형성하는 반응, 및
    (iii) 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S)-히드록시-3-포스포릴-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온을 형성하는 위 화합물의 산 처리반응을 포함하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 단계에서 보호기가 t-부틸인 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, (ii) 단계가 t-부틸 테트라에틸소포스포로디이미디트를 이용하여 실행되는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서 (iii) 단계가 염산을 이용하여 실행되는 방법.
  9. 3-(2,3-옥시란프로필-X-HET와 N-벤질옥시카르보닐-3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)아닐린과의 반응을 포함하는 5-(HET-X-메틸)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온의 제조방법 (여기서, X 및 HET는 제 2항에 정의됨).
  10. 제 9항에 있어서, (3-(2,3-옥시란프로필옥시)이속사졸과 N-벤질옥시카르보닐-3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)아닐린과의 반응을 포함하는 5-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온의 제조방법.
  11. 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(3-t-부톡시-2(S)-히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 및 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(3-t-부톡시-2(S)-(디-t-부톡시포스포릴)-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온으로 부터 선택된 중간체 화합물.
  12. 3-(2,3-옥시란프로필옥시)이속사졸 및 5-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온으로부터 선택된 중간체 화합물.
  13. 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(2(S),3-시클로포스포릴-프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 및 1-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3,5-디플루오로-페닐아미노]-3-이속사졸-3-일옥시)-프로판-2-올로부터 선택된 중간체 화합물.
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