CZ20021912A3 - Způsob tvorby primární monofosforylové skupiny v terminální 1,2-diolpropanoylové funkční skupině a meziprodukty v tomto způsobu - Google Patents

Způsob tvorby primární monofosforylové skupiny v terminální 1,2-diolpropanoylové funkční skupině a meziprodukty v tomto způsobu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021912A3
CZ20021912A3 CZ20021912A CZ20021912A CZ20021912A3 CZ 20021912 A3 CZ20021912 A3 CZ 20021912A3 CZ 20021912 A CZ20021912 A CZ 20021912A CZ 20021912 A CZ20021912 A CZ 20021912A CZ 20021912 A3 CZ20021912 A3 CZ 20021912A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
isoxazol
difluorophenyl
Prior art date
Application number
CZ20021912A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Barry Gravestock
Kenneth Edwin Herbert Warren
David Simon Ennis
Angela Charlotte Currie
Debra Ainge
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20021912A3 publication Critical patent/CZ20021912A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Způsob tvorby primární monofosforylové skupiny v terminálni
1.2- diol-propanoylové funkční skupině a meziprodukty v tomto způsobu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká chemických způsobů a chemických meziproduktů. Zejména se týká způsobů a meziproduktů, které lze použít při selektivní tvorbě primární monofosforylové skupiny u systému obsahujícího terminálni
1.2- diol-propanoylovou skupinu, a obzvláště určitého oxazolidinonového antibakteriálního činidla proti Gram pozitivním bakteriím obsahujícího takovou funkční skupinu. Předkládaný vynález se týká také způsobů pro výrobu uvedených meziproduktů a způsobů přípravy takových oxazolidinonových sloučenin s použitím uvedených meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní přihláška patentu č. GB99/01753 (WO99/64417) popisuje novou třídu antibakteriálních oxazolidinonových sloučenin, které jsou účinné jako antibakteriální činidla proti Gram pozitivním baktériím, a určité způsoby pro jejich přípravu. Mezi zveřejněné sloučeniny patří sloučeniny obecného vzorce I
HET (I), ve kterém
HET znamená přes atom uhlíku navázaný pětičlenný heteroarylový kruh obsahující 2 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na dostupném atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a atomy halogenů, nebo/a dostupném atomu dusíku (za předpokladu, že tímto není kruh kvarternizován) alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R2 a R3 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo atom fluoru;
Rcp znamená skupinu obecného vzorce R13pCove kterém R13p znamená alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů substituovanou dvěma či více hydroxyskupinami, z nichž 2 jsou v 1,2-diolové konfiguraci, tj. je zde terminální primární alkoholová skupina a sousedící sekundární alkoholová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli či in vivo hydrolyzovatelné estery.
Z výše uvedených sloučenin jsou výhodné ty, v nichž HET znamená (nesubstituovanou) isoxazol-3-ylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, isothiazol-3-ylovou skupinu nebo 1,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu.
Mezi in vivo hydrolyzovatelné estery patří sloučeniny obecného vzorce (I) a obecného vzorce (I—1), jejichž libovolná volná hydroxylová skupina nezávisle tvoří fosforylester vzorce PD3:
O ιι
HO'V ''O'' (PD3).
HO
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce 1-1 farmaceuticky účinné antibakteriální enanciomery. Čistý enanciomer zobrazený obecným vzorcem 1-1, či směsi 5R a 5S enanciomerů, například racemická směs, jsou popsány v GB99/01753. Pokud se použije směs enanciomerů, je potřeba použít většího množství (v závislosti na poměru enanciomerů) k dosažení účinku shodného s účinkem farmaceuticky účinného enanciomerů. K odstranění pochybností, enanciomer zobrazený níže je 5R enanciomer.
HET (1-1)
Dále mohou mít některé ze sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1 jiná chirální centra. Rozumí se, že vynález zahrnuje všechny takové optické isomery a diastereoisomery, a racemické směsi, které mají antibakteriální účinnost. V oboru je dobře známo, jak připravit opticky aktivní formy (například rozštěpením racemické formy rekrystalizačními technikami, chirální syntézou, enzymatickým rozštěpením, biotransformací či chromatografickou separací) a jak stanovovat antibakteriální účinnost.
Ze sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1 je obzvláště výhodný 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforyl-propanoyl) -1,2·, 5, 6-tetrahydropyrid-4-yl) -3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on, dále zvaný jako uvedená sloučenina.
Příprava uvedené sloučeniny -je popsána v GB99/01753, a tuto přípravu ilustruje zde přiložené schéma s názvem Existující cesta. Popsaná příprava zahrnuje izolaci primární monofosforylové sloučeniny (meziprodukt - příklad 15) ze směsi sloučenin, zahrnující například bis-fosforylové a cyklické fosforylové sloučeniny pomocí střednětlaké kapalinové chromatografie s použitím ethylacetátu jako eluantu. Další sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1 lze připravit analogicky. Detaily a použité reakční podmínky jsou popsány v přiložených neomezujících příkladech, nebo jsou ve schopnostech běžného organického/lékařského chemika (viz. také WO97/30995, jejíž relevantní způsobové sekce jsou zde zahrnuty, kvůli detailům přípravy určitých meziproduktů).
Mezinárodní přihláška vynálezu č. GB99/01753 popisuje, že u sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1 obsahujících množství volných hydroxyskupin, které nejsou konvertovány do profarmakové funkční skupiny, mohou být chráněné (například pomocí t-butyl-dimethylsilylové skupiny), a později lze chránící skupinu odštěpit. K selektivní fosforylaci či defosforylaci alkoholových funkčních skupin lze také použít enzymatické metody. Profarmaka obsahující skupiny vzorce PD3 lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1 obsahující vhodnou(é) hydroxyskupinu(y) s vhodně chráněným fosforylačním činidlem (například obsahujícím odstupující chlorové či dialkylaminové skupiny), následovanou oxidací, pokud je to potřeba, a odštěpením chránící skupiny.
Existující cesta k uvedené sloučenině, ačkoliv postačující, není obzvláště vhodná pro přípravu velkých množství takových produktů. Obsahuje velké množství chemických stupňů, které jako takové, a úbytkem výtěžku v rámci každého stupně, mohou přispět k tomu, že celkový výtěžek konečného produktu není optimální. Selektivita reakce je důležitá a může mít vliv na výtěžek získaného žádoucího produktu. Čistá selektivita může vést také k tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, které vyžadují odstranění. Proto existuje potřeba vypracovat chemické cesty, které jsou účinné a zlepšují použití surových materiálů a meziproduktů. Potenciální potíže existující cesty jsou spojeny zejména se selektivní tvorbou primární monofosforyl/sekundární hydroxyskupiny v dobrém výtěžku. Na takové výrobní obtíže se narazí při přípravě libovolné primární monofosforylové skupiny v systému obsahujícím terminální 1,2-diol-propanoylovou skupinu.
K uvedené sloučenině (a analogicky k dalším sloučeninám obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1) mohou vést další cesty odlišné od existující cesty. Tyto například zahrnují (i) reakci posledního stupně 3-hydroxyisoxazolu s 5-hydroxymethyl-oxazolidinonem (s levou stranou molekuly sestavenou) ;
(ii) reakci levostraného pipeřidinu (obsahujícího 4-triflátovou nebo 4-enolfosfátovou skupinu) se 4-fenylmetalovaným oxazolidinonem (jako je 4-cínová sloučenina, s pravou stranou molekuly sestavenou), pomocí chemických metod používajících palladia či niklu;
(iii) reakci levostranného pyridinu (či pyridin-N-oxidu) obsahujícího například odstupující chlorovou skupinu, se 4(metalo)-fenyl-oxazolidinonem (s pravou stranou molekuly sestavenou), následovanou redukcí pyridinu na 1,2,5,6-tetrahydropyridin;
(iv) reakci levostranného pyridinu obsahujícího 4-boronovou kyselinovou skupinu se 4-(odstupující skupina)-fenyloxazolidinonem (s pravou stranou molekuly sestavenou) pomocí chemických metod používajících palladia, následovanou redukcí pyridinu na 1,2,5,6-tetrahydropyridin. Mezi vhodné odstupující skupiny patří atomy halogenu (např. atom jodu, atom bromu, atom chloru), triflátová či enolfosfátová skupina.
»· ·
Schéma - existující cesta
Me,SKNSiMe2
O° /= n-BuLi •7<rc
F
CXnh’ ohP
Meziprodukt - příklad 1 konc. HC1
//1/
F
Meziprodukt - příklad 2 benzyl-chlorformiát /=\
M /-\ >\ /-ΝΗ«5,Βη
Meziprodukt — příklad 3 (R)-glycidyl-butyrát
pokračuje vN·
O (IK)
Schéma - existující cesta (pokračování) (IK)
1,3-dicyklohexylkarbodiimid (S)-2,3-O-isopropylidinglycerová kyselina
Meziprodukt - příklad 6
HO'
HO
F
(2D)
1. di-terc.butyl-N,N-diethylfosforamidit (1 mol. ekv.)/ /tetrazol (3 mol. ekv.)/THF/ pokojová teplota/ /dusíková atmosféra
HO (t-BuoywK)
2. kyselina m-chlorperbenzoová (1 mol. ekv.)/-40° C o
A“ jr '0 Meziprodukt - příklad 15
4MHC1 dioxan.
pokojová teplota
Me methylová skupina t-Bu terč.butylová skupina
Et ethylová skupina Bn benzylová skupina
Bu butylová skupina THF tetrahydrofuran
Poznámky:
Chráněný anilin použitý jako iniciální výchozí látka může být alternativně chráněn jako -N-[SiR3]2, kde R znamená nezávisle alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, např. -N-[Si (CH3) 3]2.
Podstata vynálezu
Nyní se nalezlo množství dalších, vhodných a použitelných, způsobů pro výrobu uvedené sloučeniny (a analogicky dalších sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce I—1), které snižují nebo/a konvergují množství reakčních stupňů, a snižují či odstraňují potřebu chromatografické purifikace meziproduktů nebo/a konečných produktů. Předkládaný vynález se týká také použití chemických metod zde popsaných u libovolného systému vyžadujícího tvorbu primární monofosforylové skupiny v systému obsahujícím terminální 1,2-diol-propanoylovou skupinu (jako jsou například 2,3-dihydroxypropanoylová skupina a 3,4-dihydroxy-2-oxo-butylová skupina). Předkládaný vynález se týká zejména systémů obsahujících 1,2-diol-propanoylovou skupinu obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1, a obzvláště se týká uvedené sloučeniny.
Předkládaný vynález se týká také systémů obsahujících
1,2-diol-propanoylovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1, ve které
HET znamená přes atom uhlíku navázaný šestičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na libovolném dostupném atomu uhlíku (za předpokladu, že, pokud atom dusíku sousedí s vazbou, není žádný z atomů uhlíku, který sousedí s tímto atomem dusíku, substituován) jedním, dvěma či třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a atomy halogenů.
Výhodnými šestičlennými heteroarylovými kruhy jsou pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl nebo pyrazin-2-yl.
Předkládaný vynález se týká také systémů obsahujících
1,2-diol-propanoylovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1, ve které
HET znamená přes atom uhlíku navázaný pěti- až šestičlenný heteroarylový kruh, jak je popsán výše, přičemž vazba na oxazolidinový kruh se uskutečňuje přes thiomethylovou skupinu (—CH2—S—) spíše než přes skupinu oxymethylovou (—CH2—0—) (viz. patentový nárok 2 pro sloučeniny obecného vzorce 1-2).
Předkládaný vynález lze použít také u systémů obsahujících
1,2-diol-propanoylovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1, ve které
HET znamená přes atom uhlíku navázaný pěti- až šestičlenný heteroarylový kruh, jak je popsán ve WO 00/21960, který je zde zahrnut zmínkou, přičemž vazba na oxazolidinový kruh se uskutečňuje přes aminomethylovou skupinu (-CH2-NH2-) .
V připojených schématech jsou uvedeny podmínky pro ilustraci. Ve schématech jsou zmiňovány chránící skupiny. Příklady chránících skupin lze nalézt v mnoha obecných textech o těchto záležitostech, například „Protective Groups in Organic Synthesis od Theodora Green (vydavatel: John Wiley & Sons). Chránící skupiny lze použít a odstraňovat libovolným z obvyklých způsobů, které jsou popsané v literatuře nebo jsou známé vzdělanému chemikovi, jako vhodné pro odstranění dotyčné chránící skupiny, přičemž tyto způsoby se volí tak, že způsobí ···· · ·· ···· ·· ·· ··· · · · ···· • · ····· ·· · ·· ··· ·· ··· ·· ···· odstranění chránící skupiny s minimálním porušením skupin kdekoli v molekule.
Meziprodukty (schémata 1A až 1C)
Podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje určité použitelné meziprodukty a způsoby jejich přípravy, zejména sloučeniny vzorců IE, IF a IK, a schémata ΙΑ, 1B a 1C. Schémata lze zobecnit tak, aby pokrývala další analogické sloučeniny obecných vzorců I a 1-1.
Chemie diolů (shcémata 2A až 2C)
Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforyl-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5— difluorfenyl)oxazolidin-2-onu (uvedená sloučenina - 2F) zahrnující stupně zobrazené na libovolném z přiložených schémat 2A až 2C.
Schémata lze zobecnit tak, aby pokrývala další analogické sloučeniny obecných vzorců I a 1-1 a 1-2 zde uvedených (viz. patentový nárok 2 pro 1-2) . Vynález se dále týká použití chemických metod zde popsaných u libovolného systému vyžadujícího tvorbu primární monofosforylové skupiny (-OPO(OH)2) v systému obsahujícím terminální 1,2-diol-propanoylovou skupinu (HO-CH2CH(OH)-CO-).
Obzvláště výhodným způsobem je způsob zobrazený ve schématu 2B. Takto použití hydroxykyseliny (2H) umožňuje tvorbu chráněné primární 1,2-diolové skupiny (PgO-CH2CH(OH)-CO-) , kde Pg představuje chránící skupinu vhodnou pro chránění alkoholů a odstranitelnou pomocí kyseliny, jako je např. terč.butylová skupina, jako ve sloučenině vzorce 21 v případě uvedené sloučeniny. Toto dovoluje tvorbu sekundární fosforylové sloučeniny, která může být popřípadě chráněná, např, ve formě fosfátesteru, jako je terc.butylester, jako ve sloučenině vzorce 2J v případě uvedené sloučeniny. Působením kyseliny se z chráněného primárního alkoholu odstraní chránící skupina a sekundární fosforylová sloučenina (odstraní se z ní chránící skupina a) se znovu přetvoří (eventuálně přes cyklický meziprodukt) na primární fosforylovou sloučeninu za vzniku funkční skupiny (HO) 2OPO-CH2CH (OH)-CO- (sloučenina vzorce 2F v případě uvedené sloučeniny).
Podle výhodného provedení je sekundární fosforylová sloučenina ve formě fosfát-esteru. Sekundární fosforylovou sloučeninu vhodnou pro použití ve způsobu lze získat například standardními fosforylačními chemickými způsoby, například, jak je zde popsáno, pomocí terč.butyl-tetraethylfosfordiimiditu, nebo pomocí oxychloridu fosforu nebo (EtO)2POCl.
Chemie vazeb (schémata 3A až 3D)
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforyl-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5— difluorfenyl)oxazolidin-2-onu zahrnující stupně zobrazené na libovolném ze schémat 3A až 3D. Schémata lze zobecnit tak, aby pokrývala další analogické sloučeniny obecných vzorců I a 1-1 a 1-2 zde uvedených.
Schéma 3C je obzvláště výhodné. Toto schéma poskytuje výhodné použití hydroxykyseliny (2H) za vzniku chráněného primárního alkoholu, a poté selektivní sekundární fosforylaci za vzniku sloučeniny vzorce 3D; následuje spojování a poté odstranění chránící skupiny z chráněného primárního alkoholu a hlavně znovu přetvoření sekundární fosforylové sloučeniny na primární fosforylovou sloučeninu. Celkově poskytuje schéma 3 obzvláště výhodnnou cestu k uvedené sloučenině, zahrnující poměrně málo reakčních stupňů.
Spojovací reakce na schématech 3A až 3D lze provádět v přítomnosti vhodné báze, například n-butyllithia při cca -70° C, ve vhodném inertním rozpouštědle či ředidle, jako jsou například dimethylsulfoxid, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, diglym nebo toluen. Výhodným rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a toluenu. Reakce se obvykle provádí při teplotě, která se například pohybuje v rozmezí -100 až -70° C, běžně při teplotě -70° C nebo teplotě blízké.
Dosáhnout spojení ze schémat 3A až 3D lze také pomocí Grignardových chemických metod, například použitím vhodné 4-bromfenylové sloučeniny místo sloučeniny vzorce IF.
Výchozí látky pro zde popsané reakce lze získat způsoby zde popsanými, nebo analogickými způsoby, nebo standardními způsoby v organické chemii.
Zde popsané způsoby a meziprodukty ilustrují přiložené příklady, které však nikterak neomezují rozsah předkládaného vynálezu a jsou určeny pouze pro účely ilustrace předkládaného vynálezu.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití zde popsaného meziproduktu k přípravě sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce 1-1 (nebo uvedené sloučeniny).
V níže uvedených shématech a popřípadě na jiných místech popisu znamenají níže uvedené zkratky následující významy:
DCM znamená dichlormethan, EDC 1,2-dichlorethan, DIPEA diisopropyl-ethylamin, mCPBA kyselinu m-chlorperoxybenzoovou, TBME terc.butylmethylether, THF tetrahydrofuran, Me methylovou skupinu, Et ethylovou skupinu, Ts tosylát, Bn benzylovou skupinu, Bu butylovou skupinu, tBu terč.butylovou skupinu.
• «99 · 9 * ·» * 9 *9 · 9 ··· · « · · · 9 9 • 9 · · · 9 9 «· « • 9 · * · 99 *99 «9 »999
Schéma ΙΑ - Cesty k meziproduktům 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(3,5—difluorfenyl)oxazolidin-2-on
QH H2NX>\^0H
-COjEt + H,NOH.HCI
HO
OH .0 + (IA) (IB)
KjCOy '* rozpouštědlo N (IE)
Jo amino-hydr oxy láce KjOsO^^o, Sharpless BnO2CNCINa báze
OH
Br)O2CNH.
(IC)
Buchwaldovo Pd(O)-spojování (ID)
Poznámky:
1. Meziprodukty vzorců IE a IF jsou výhodné meziprodukty, zejména meziprodukt vzorce IF.
2. V reakcích IB-IC a IE-IF lze použít také jinou odstupující • F* · skupinu než Br. U reakce IB-IC lze použít allylalkohol a provést substituci, v opačném smyslu k substituci zobrazené, s odstupující skupinou (např. atom chloru nebo mesylát) na IB.
Schéma 1B - Cesty k meziproduktům 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(3,5—difluorfenyl)oxazolidin-2— on
5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on
F • ·
Poznámky:
1. Namísto tosylátu lze v epoxidu vzorce IH-1 použít také nosylát a mesylát. Výhodně se použije nosylát.
2. Ve sloučeninách vzorců II a IJ lze použít také jiné chránící skupiny než benzylovou, např. terc.butyl-OC.
3. Chirální integritu sloučenin vzorců IH a IF lze stanovit pomocí chirální kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností (HPLC) nebo chirální posunové NMR.
4. Detaily přípravy sloučeniny vzorce IB jsou popsány v příkladu 1 níže.
U reakci sloučeniny vzorce IB a epoxidu vzorce IH-1 ukazuje příklad 1 níže zachování stereochemie, tj. při použití (R) —, respektive (S)-glycidylnosylátu vzniká (R)-, respektive (S) -glycidyletherový produkt. Pokud však není chiralita v této reakci zachována, lze pak použít jiný epoxidový izomer jako výchozí materiál. Pokud se získá racemát, lze k získání požadovaného isomeru použít chirálního rozlišení/chromatografie .
5. Reakce sloučeniny vzorce IG se sloučeninou vzorce IH-2 se provádí v přítomnosti báze, jako je např. n-butyllithium. Výhodné jsou slabší báze, jako jsou např. triethylamin, Triton-B® a CsF (viz. Tetrahedron, 55, 14381, 1999).
Schéma 1C - Cesty k meziproduktům 1-[4-(1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5—difluorfenylamino]-3-(isoxazol-3-yloxy)-propan-2-ol
ZnCI.
BnN
(IN) • ·
Poznámky:
1. Sloučeninu vzorce IN lze podrobit působení například fosgenu nebo dimethylkarbonátu a vytvořit tak oxazolidin-2-onový kruh.
Schéma 2A - Chemie diolů
Cesta k diolu a chemie cyklické fosforylové skupiny
tBuOP(NEtj)j, letrazoí mCPBA
(HO^OPO
Mono-fosforylová sloučenina (2F)
Poznámky:
1. Otevření cyklické fosforylové poskytuje díky převážné selektivitě sloučeniny vzorce 2E monofosforylovou sloučeninu (např. 85:15 - primární:sekundární).
Schéma 2B - Chemie diolů
Cesta ke chráněnému diolu a znovuvytvoření primární monofosforylové skupiny ?H= diazo^,0 tizace
OH
O-t-Bu'Serin (2G)
Hydroxykyselina
(2J)
HCt. tfraxan
(OH)jOPO' (2F)
Poznámky:
1. Reakce 2G-2H se provádí za standardních podmínek, se zachováním stereochemie. Diazotizační reakci lze provádět pomocí vodné kyseliny sírové a vodného dusitanu sodného při pokojové teplotě. Působením kyseliny sulfamidové, extrakcí pomocí terč.butylmethyletheru (TBME) a promytím solankou se získá produkt vzorce 2H.
2. Použití hydroxykyseliny umožňuje tvorbu chráněné primární 1,2-diolové skupiny. Toto dovoluje tvorbu sekundární fosforylové sloučeniny vzorce 2J. Působením kyseliny, např. 4M HC1 při pokojové teplotě, se tato sekundární fosforylová sloučenina výhodně znovu přetvoří (eventuálně přes cyklický meziprodukt) na primární fosforylovou sloučeninu vzorce 2F. Míra znovupřetvoření je závislá na koncentraci kyseliny a teplotě.
3. Namísto terč.butylové skupiny lze ve sloučeninách vzorců 2G a 2H použít jiné chránící skupiny, které nejsou rozměrné, například libovolnou alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, libovolnou silylovou skupinu (například trimethylsilylovu skupinu), nebo benzylovou skupinu (např. s odstraněním katalyzovaným kyselinou, nebo s redukčním odstraněním např. pomocí hydrogenace).
4. Sloučeninu vzorce 2F lze při pokojové teplotě přeměnit například na disodnou sůl pomocí 2 mol. ekv. uhličitanu sodného a zpracováním v acetonu a poté lze stanovit její čistotu pomocí hmotové spektroskopie (IMS).
5. Sloučeninu vzorce IK lze připravit tak, jak ukazuje schéma existující cesty nebo, jak je popsáno v příkladu 4 níže, přičemž například meziprodukt příklad 2 lze připravit následovně:
Roztok 3,5-difluoranilinu v tetrahydrofuranu se zmrazí na -70° C. Přidá se roztok n-butyllithia v toluenu a poté se přidá chlortrimethylsilan k dokončení bis-trimethylsilylového chránění 3,5-difluoranilinu. Ke zmraženému roztoku se přidá roztok n-butyllithia v toluenu a poté se přidá roztok 1-benzyl-4-piperidonu v toluenu, zatímco se udržuje teplota. Když se reakce dokončí, přidá se po ohřátí na teplotu blízkou pokojové teplotě vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva alkoholového meziproduktu (meziprodukt - příklad 1) se separuje a zahřívá pod zpětným chladičem, zatímco souběžně probíhá oddestilování tetrahydrofuranu k dokončení tvorby meziproduktu - příklad 2. Reakční směs se poté, před úpravou pH pomocí vodného ammonia při 40° C, rozředí vodou a butanolem. Vodná vrstva se oddělí a odstraní. K organické fázi se přidá cyklohexan pro precipitaci produktu, který se poté, po ochlazení na pokojovou teplotu, vyfiltruje, promyje butanol/cyklohexanovou směsí, cyklohexanem a suší se za vakua.
Meziprodukt - příklad 4 lze připravit tak, jak je popsáno v příkladu 4 níže, nebo pomocí roztoku n-butyllithia v toluenu.
6. Sloučeninu vzorce 21 lze přeměnit na diol vzorce 2D odstraněním chránící skupiny, například za kyselých podmínek, např. použitím směsi HCl/dioxan.
7. Při konverzi sloučeniny vzorce 21 na sloučeninu vzorce 2J lze namísto kyselinu m-chlorperoxybenzoové použít peroxid vodíku. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je např. dioxan.
• · ···· · · ·« • · · · « ·
Schéma 2C - Chemie diolů Cesta k primární monofosforylové skupině
NH, h°U^°
D-Serin· (2K)
OK)
Glycidová kysel:
(2L)
EDC na
X, <«-) (IM) (ROJjPíoph!
I
HO (RO)jP(0>0 (2F-1I
Poznámky:
1. R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, atom vodíku nebo benzylovou skupinu.
V rámci předkládaného vynálezu zahrnuje termín „alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy jak alkylové skupiny s přímým řetězcem, tak alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem. Zmínky o jednotlivých alkylových skupinách, jako je „propylová skupina, však jsou určeny pouze pro verzi s přímým řetězcem, a zmínky o jednotlivých alkylových skupinách s rozvětveným řetězcem, jako je „isopropylová skupina jsou
určeny pouze pro verzi s rozvětveným řetězcem. Toto platí analogicky u libovolných jiných termínů.
2. Výsledkem reakce s epoxidem vzorce IM je převážně primární fosforylová sloučenina.
Schéma 3A - Spojovací reakce 1
o o .aAA. QPEA, DCM 2M30H (IK) viz. schéma 2A
Poznámky:
1. Při reakci sloučeniny vzorce IF se sloučeninou vzorce 3A lze použít jiné metalační činidlo než butyllithium, například lithiumdiisopropylamid (LDA).
2. Při reakci sloučeniny vzorce IF se sloučeninou vzorce 3A lze, po působení butyllithia na sloučeninu vzorce IF, lithiovanou sloučeninu transmetalovat, například pomocí chloridu titanu, i-propoxidu titanu nebo chloridu ceru při teplotě přibližně -30° C. Tato transmetalace zamezuje enolizaci piperidinonu, a tak napomáhá reakci na žádoucím centru.
Schéma 3B - Spojovací reakce 2
viz. schéma 2A
Poznámky:
1. Sloučeninu vzorce 3B lze připravit ze sloučeniny vzorce 2B (viz. schéma 2A) standardními způsoby.
Schéma 3C - Spojovací reakce 3
(2F)
Poznámky:
1. Sloučeninu vzorce 2H lze připravit z O-terc.butyl-serinu (2G) standardními způsoby - viz. schéma 2B.
2. Lze také použít cyklický fosforylový ekvivalent sloučeniny vzorce 3D, který se poté, po proběhnutí spojovací reakce, otevře za vzniku primární monofosforylové sloučeniny (viz. schéma 2A). Sloučenina vzorce 3D je výhodným meziproduktem.
Schéma 3D - Spojovací reakce 4
jako schéma 2C k (2F)
Předkládaný vynález neomezují, následující vynálezu, ve kterých (a jinak:
ilustrují, avšak v žádném případě příklady provedení předkládaného výše a níže), pokud není uvedeno (i) byly evaporace prováděny pomocí rotační evaporace ve vakuu a zpracování bylo prováděno po odstranění pevných residuí pomocí filtrace;
(ii) byly operace prováděny při pokojové teplotě, která se obvykle pohybovala v rozmezí 18 až 26° C, a na vzduchu, pokud není uvedeno jinak, nebo pokud by odborník pracoval za inertní atmosféry;
(iii) byla k purifikaci sloučenin použita sloupcová chromatografie (pomocí bleskové procedury), a tato chromatografie byla prováděna na silice Merck Kieselgel silica (Art. 9385), pokud není uvedeno jinak;
(iv) výtěžky slouží pouze pro ilustraci a nejsou to nutně výtěžky maximálně dosažitelné;
(v) byla struktura konečných produktů obecných vzorců I a 1-1 obecně potvrzována pomocí nukleárně magnetické resonance (NMR) a metod využívajících hmotového spektra (protonová magnetická resonanční spektra byla obecně stanovovoána v perdeuterodimethyl-sulfoxidu (DMSO-D6), pokud není uvedeno jinak, pomocí spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícího při intenzitě pole 300 MHz, nebo spektrometru Bruker AM250 pracujícího při intenzitě pole 250 MHz; chemické posuny jsou uvedeny v ppm s použitím tetramethylsilanu jako vnitřního standardu (stupnice δ) a multiplicity vrcholů jsou uvedeny takto: s - singlet; d - dublet; AB či dd - dublet dubletů; t trip-let; m - multiplet; hmotová spektrální data ionizace rychlými atomy (FAB) byla obecně získána pomocí spektrometru Platform (Micromass) běžícího v dešti elektronů, přičemž byla, pokud je to vhodné, shromážděna positivní iontová data nebo negativní iontová data);
(vi) meziprodukty nebyly obecně úplně charakterizovány, a čistota byla obecně hodnocena pomocí tenkovrstvé chromatografie, infračervené analýzy (IR), hmotové spektrometrie (MS) nebo nukleárně magnetické resonance (NMR); a (vii) mají následující zkratky následující významy:
® nebo TM označuje ochrannou známku; DMF je N,N-dimethylformamid; DMA je N,N-dimethylacetamid; DCM je dichlormethan; TLC je tenkovrstvá chromatografie; HPLC je vysokotlaká kapalinová chromatografie; MPLC je střednětlaká kapalinová chromatografie; DMSO je dimethylsulfoxid; CDC1 je deuterochloroform; MS je hmotová spektrometrie; ESP je déšť elektronů; THF je tetrahydrofuran; TFA je kyselina trifluoroctová; NMP je N-methylpyrrolidon; EtOAc je ethylacetát; MeOH je methanol; fosforylová skupina je skupina (HO)2-P(O)-O-; EDC je l-(3-di26 methylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (hydrochlorid); PTSA je kyselina paratoluensulfonová; DIPEA je diisopropyl-ethylamin; TBME je terc.butylmethylether.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava meziproduktů - schéma 1B
Příprava 3-(2,3-oxiranpropyloxy)isoxazol (sloučenina IH-2)
Cs2CO3, MIBK
O.
Suspenze uhličitanu česného (45,7 g, 140 mmol, 1,2 ekviv.), 3-hydroxyisoxazolu (11,9 g, 140 mmol, 1,2 ekviv.) a glycidyl-nosylátu (30,2 g, 116 mmol, 1,0 ekviv.) v isobutyl— methylketonu (MIBK, 302 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 30 minut (pomocí HPLC indikované dokončení reakce) . Reakční směs byla zchlazena na 20 až 25° C, filtrována a filtrát byl promyt vodou (151 ml). Organická vrstva byla koncentrována, čímž byl získán glycidyletherový produkt (10,8 g, 66 %) v podobě oranžového oleje.
1H-NMR (CPC13) : delta = 2,74 (dd, ’lH, J = 2,6 a 4,9 Hz), 2,91 (dd, 1H, J = 4,1 a 4,9 Hz), 3,37 až 3,41 (m, 1H) , 4,14 (dd,
1H, J = 11,8 a 6,4 Hz), 4,60 (dd, 1H, J = 11,8 a 2,8 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
13C-NMR (CDCI3) : 44,5, 49, 4, 70, 6, 76, 6, 96, 1, 159, 8, 171,2.
HPLC: retenční doba 3,2 min.
• 9 ···· »· • « # · * · · • p ♦ 9 · · · · • 9 · · · · · • · · · · 9
9 ♦ · · · · · · · ·
Byly použity následující HPLC metody:
Mobilní fáze A: 10 mmol ammoniumacetátu, pH 4,5. Mobilní fáze B: 10 mmol ammoniumacetátu, pH 4,5, v 90% acetonitrilu. Sloupec: Zorbax SB-CN, 4,6 mm x 15 cm. Rychlost toku 1,5 ml/min, stop-čas 8 minut, čas vymytí 5 minut. Gradient: 0 min - 5 % B, 3 min - 5 % B, 8 min - 100 % B. Vlnová délka: 225 nm, bw 4 nm, referenční vlnová délka 400 nm, bw 80 nm. Injekce 2,5 μΐ. Vzorkové rozpouštědlo: 50:50 acetonitril:voda, koncentrace až 1 mg/ml. Sušárna: 45° C.
Reakce byla prováděna s použitím jak (R)-, tak (S)-glycidylnosylátu, a rovněž tak racemického glycidylnosylátu, za vzniku (R)-, respektive (S)-, respektive racemického glycidyletherového produktu, tj. zachování stereochemie bylo potvrzeno (pomocí chirální vysokotlaké kapalinové chromatografie a nukleárně magnetické resonance).
Namísto isobutyl—methylketonu byly při spojovací reakci použity také následující rozpouštědla: N,N-dimethylformamid, aceton, toluen, CH3CN, dimethoxyethan (DME), N-methylmor-folin (NMP), tetrahydrofuran, ethylacetát, terč.butylmethylether, ethanol, methanol.
Namísto uhličitanu česného byly při spojovací reakci použity také následující báze: NaH, uhličitan draselný, hydroxid sodný, NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, KotBu, lithiumdiisopropylamid (LDA), NEt3, NBU3, ethyldiisopropylamin (NiPr2Et) .
Výchozí látky jsou komerčně dostupné. 3-Hydroxyisoxazol lze připravit cyklizací sloučeniny CH=C-CO-NHOH (připravené ze sloučeniny CHsC-CO-O-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 4 uhlíkové atomy), jak je popsáno v Chem.Pharm.Bull.Japonsko, 14, 92, 1996. Pro další informace'viz také JP 43014704 (1968), FR 1534601 (1968), DE 1918253 (1970), JP 45038327 (1970),
DE 1795821 (1980) a WO 94/18201 (Sankyo) a DE 2251910 (1973)(Nippon Chem. Ind.).
3-Hydroxyisoxazol lze například také připravit následovně:
Hydroxylamin-hydrochlorid se neutralizuje hydroxidem sodným pro uvolnění volné báze. .Poté se po kapkách přidá ethylpropiolát v ethanolu za udržování reakční teploty na 20 až 25° C, reakční směs se, před postupným zahříváním na 50 až 55° C, míchá. V zahřívání při 50 až 55° C se pokračuje po 2,5 h a poté se reakční směs okyselí přibližně na pH 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po dokončení přidávání se cca 90 % ethanolu v reakční směsi odstraní pomocí destilace a zbytek se extrahuje horkým toluenem. Toluen se odstraní destilací, čímž precipituje 3-hydroxyisoxazol, a precipitace se dokončí přidáním cyklohexanu. Výsledná suspenze se ochladí a předtím, než se materiál suší ve vakuu za pokojové teploty, se filtruje.
Alternativně se hydroxylamin-hydrochlorid neutralizuje hydroxidem sodným. Hydroxylaminová volná báze se ponechá reagovat s roztokem ethylpropiolátu v tetrahydrofuranu při 55° C. Reakční směs se ochladí a okyselí pomocí kyseliny chlorovodíkové, a výsledný roztok se extrahuje pomocí butyronitrilu, promyje ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a organický roztok se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění ethanolu, tetrahydrofuranu a vody. Roztok lze použít v dalším stupni přímo.
Příprava 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(3,5—difluorfenyl)oxazolidin-2-onu (sloučenina IF)
Triton B, CHjCI,
O
K 3-(2,3-oxiranpropyloxy)isoxazolu (0,6 g, 4,2 mmol, 1,1 ekviv.) a N-benzyloxykarbonyl-3,5-difluoranilinu (1,0 g, 3,8 mmol) v dichlormethanu (15 ml) byl přidán Triton-B® (0,1 ml, 0,76 mol, 40% v H2O). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Po dokončení byla reakční směs vychlazena na 20 až 25° C, rozředěna dihlormethanem (10 ml) a promyta vodou (10 ml). Organická vrstva byla separována, sušena (MgSO4) a koncentrována, čímž byl získán surový produkt (1,4 g) , který byl purifikován bleskovou chromatografií, čímž byl získán žádaný produkt (0,8 g, 71 %) .
1H-NMR (CPC13) : d = 3,95 (dd, 1H, J = 6,4 a 8,9 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 9,0 a 8,9 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 4,4 a 11,7 Hz), 4,60 (dd, 1H, J = 3,9 a 11,7 Hz), 5,0 až 5,07 (m, 1H) , 6,0 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,61 (dt, 1H, J = 1,9 a 11,0 Hz), 7,1 až 7,2 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 1,9 Hz).
HPLC: retenční doba (metoda jako výše) 7,6 min.
Namísto dichlormethanu byly při spojovací reakci použity také následující rozpouštědla: isobutyl—methylketon, tetrahydrofuran, toluen, terc.butylmethylether.
N.B.: Při reakci byla zachována stereochemie, tj. z (R)-glycidyletheru vznikl 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on.
N-benzyloxykarbonyl-3,5-difluoranilinový meziprodukt byl připraven reakcí 3,5-difluoranilinu s benzylchlorformiátem (1,5 mol ekv.), jak ukazuje schéma 1B (při 0° C až pokojové teplotě) v 5 obj. j. ethylacetátu/5 obj. j. vody, s použitím uhličitanu draselného jako báze (2 mol. ekv.).
·»··
Příklad 2
Příprava meziproduktů - schéma 1B
Příprava 5-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-benzyl-l,2, 5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu (sloučenina IJ)
Toluen
K 3-(2,3-oxiranpropyloxy)isoxazolu (1,0 g, 7,1 mmol, 1,2 ekviv.) a N-benzyloxykarbonyl-3,5-difluor-4-(l-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)anilinu (2,6 g, 6,0 mmol) v toluenu (15 ml) byl přidán tetrabutylammoniumchlorid (0,18 g, 0,6 mmol) a uhličitan draselný (0,83 g, 6 mmol). Reakční směs byla po dobu 24 hodin zahřívána pod zpětným chladičem. Po dokončení byla reakční směs vychlazena na 20 až 25° C, a koncentrována, čímž byl získán surový produkt, který byl purifikován bleskovou chromatografií, čímž byl získán žádaný produkt vzorce IJ (1,5 g, 53 %).
1H-NMR (CPC13) : d = 1,60 (s, 2H),' 2,43 (s, 2H) , 2,71 (t, 2H,
J = 6,0 Hz), 3,18 (m, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 3,95 (dd, 1H, J = 6,4 a 8,9 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 9,0 a 8,9 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 4,4 a 11,7 Hz), 4,60 (dd, 1H, J = 3,9 a 11,7 Hz), 5,00 až 5,07 (m, 1H), 5,82 (s, 1H) , 6,00 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,12 až 7,40 (m, 7H), 8,14 až 8,16 (m, 1H).
HPLC: retenční doba (viz níže) 5,3 min.
Mobilní fáze A: 0,1% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě. Mobilní fáze B: 0,1% roztok kyseliny trifluoroctové v 90% MeCN. Sloupec: Genesis C18, 10 x 0,3 cm. Rychlost toku 0,6 ml/min, stop-čas 15 minut, čas vymytí 5 minut. Isokracie: 40 % B. Vlnová délka: 225 nm Injekce 2,5 μΐ. Vzorkové rozpouštědlo: 50:50 MeCN:voda, koncentrace až 1 mg/ml. Sušárna: 45° C.
Namísto toluenu byly při spojovací reakci použity také následující rozpouštědla: isobutyl—methylketon, tetrahydrofuran, toluen, terč.butylmethylether.
Příklad 3
Příprava meziproduktů - schéma 1C
Příprava 1-[4-(1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenylamino]-3-(isoxazol-3-yloxy)-propan-2-olu (sloučenina IN)
K 3-(2,3-oxiranpropyloxy)isoxazolu (2,5 g, 17,7 mmol, 1,0 ekviv.) a chloridu zinku (2,4 g, 17,7 mmol) v acetonitrilu (3,5 ml) ml přidán 3,5-difluor-4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)anilin (5,3 g, 17,7 mmol). Reakčni směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Po této době ukázala vysokotlaká kapalinová chromatografie 56 % konverzi na 1—[4 — (1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenylami32 no]-3-(isoxazol-3-yloxy)-propan-2-ol (s odkazem na externí standard izolovaný v jiné reakci, který lze připravit hydrolýzou sloučeniny vzorce IJ).
HPLC: retenční doba (viz níže) 2,1 min.
Mobilní fáze A: 0,1% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě. Mobilní fáze B: 0,1% roztok kyseliny trifluoroctové v 90% MeCN. Sloupec: Genesis C18, 10 x 0,3 cm. Rychlost toku 0,6 ml/min, stop-čas 15 minut, čas vymytí 5 minut. Isokracie: 40 % B. Vlnová délka: 225 nm Injekce 2,5 μΐ. Vzorkové rozpouštědlo: 50:50 MeCN:voda, koncentrace až 1 mg/ml. Sušárna: 45° C.
Příklad 4
Chemie diolů - shéma 2B
Meziprodukt - příklad 1: 3,5-difluor-4-(l-benzyl-4-hydroxyhexahydropyrid-4-yl)anilin
Po dobu 20 minut byl po kapkách přidáváno n-butyllithium (1,32M v hexanech, 350 ml, 0,462 mol) k roztoku N,N-(1,2-bis(dimethylsilyl)ethan)-3,5-difluoranilinu (108,4 g, 0,40 mol, J. Org. Chem., 60, str. 5255 až 5261, 1995) v 800 ml suchého tetrahydrofuranu při -7 0° C pod argonem. Po míchání po dobu dalších 4 hodin při -70° C byl přidáván po kapkách během 40 minut roztok N-benzyl-4-piperidonu (87,8 g, 0,46 mol) v 270 ml suchého tetrahydrofuranu při stejné teplotě a poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě po celou noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný produkt byl podroben působení ledové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahován pomocí etheru (a zpracován pomocí promytí vodou, solankou a sušení pomocí bezvodého sušícího činidla, jako je např. síran hořečnatý nebo síran sodný, před evaporací - na tuto zpracovávací proceduru se dále odkazuje jako na zpracování obvyklými způsoby), čímž vznikne 144,7 g kaše. Analýzou pomocí tenkovrstvé chromatografie s použitím 10% methanol/dichlormethanu na silice bylo zjištěno, že žádaný alkohol tvořil přibližně 90 % produktu, surový produkt byl použit bez další purifikace. MS: ESP+ (M+H)=319.
Meziprodukt - příklad 2: 3,5-difluor-4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)anilin
Surový produkt, tj. meziprodukt, z příkladu 1 (144,7 g) byl suspendován ve 400 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahříván pod zpětným chladičem za míchání po dobu 18 hodin. Tenkovrstvou chromatografií bylo zjištěno, že veškerý výchozí materiál zreagoval, a po ochlazení v ledu bylo upraveno pH reakční směsi na 11 pomocí koncentrovaného vodného NH3 a byla třikrát provedena extrakce dichlormethanem. Obvyklým zpracováním bylo získáno 119,5 g viskózního oleje. Tenkovrstvou chromatografií bylo zjištěna čistota cca 80 % a surový produkt byl použit bez další purifikace. MS: ESP+ (M+H)=301.
Meziprodukt - příklad 3: N-benzyloxykarbonyl-3,5-difluor-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)anilin
Surový anilin, tj. meziprodukt, z příkladu 2 (3,2 g, 10,7 mmol) v 10 ml acetonu byl najednou přidán k míchajícímu se roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného (3,0 g) ve 30 ml vody. Výsledná směs byla ochlazena na 5 až 10° C a po kapkách byl přidáván roztok benzylchlorformiátu (2,18 g, 1,8 ml, 12,8 mmol) v 10 ml acetonu. Směs byla míchána po další hodinu při teplotě ledové lázně a poté po dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Směs byla rozředěna 80 ml vody, bazifikováno pomocí koncentrovaného vodného NH3 a extrahována ethylacetátem. Obvyklým zpracováním byl získán viskózní olej, který byl purifikován bleskovou chromatografií (silika Merck 9385,
It ··· ·· · · ·* ethylacetát/isohexanový (3:7) eluant) a triturován isohexanem, čímž byla získána pevná látka (1,53 g, 33 %) .
MS: ESP+ (M+H)=434.
Meziprodukt - příklad 4: 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on
Benzylurethan, tj. meziprodukt, z příkladu 3 (5,54 g,
12,76 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu byl vychlazen na -70° C pod dusíkem a při stejné teplotě bylo po kapkách přidáno 8,80 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu (14,08 mmol). Po 20 min při stejné teplotě byl po kapkách přidán roztok (R)-glycidylbutyrátu (2,00 g, 13,88 mmol, v 5 ml tetrahydrofuranu) a směs byla míchána po dobu 30 minut při -70° C, a poté míchána na pokojovou teplotu po celou noc. Po působení 100 ml 10% ammoniumchloridu byla směs extrahována ethylacetátem a obvyklým zpracováním byl získána olejnatá pevná látka, která byla purifikována bleskovou chromatografií (silika Merck C60, 5% methanol/dichlormethanový eluant), čímž byla získána krystalická pevná látka (4,40 g, 86 %).
MS: ESP+ (M+H)=401.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d = 2,32 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,50 až 3,72 (m, 4H) , 3,82 (dd, 1H) , 4,06 (t, 1H) , 4,73 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 5,78 (m, 1H).
Meziprodukt - příklad 5: 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on
Mmeziprodukt z příkladu 4 (2,6 g, 6,5 mmol), 3-hydroxyisoxazol (viz příklad 1; 0,60 g, 7,06 mmol), trifenylfosfin (1,96 g, 7,48 mmol) a diisopropylazodikarboxylát (1,44 g, 7,13 mmol) v tetrahydrofuranu bylo podrobeno reakci použitím obecného způsobu z příkladu 1. -Výsledný produkt byl puri• · fikován bleskovou chromatografií (silika Merck 9385, zpočátku ethylacetát/isohexanový (3:2) eluant, poté opakováno s methyl-terc.butyletherovým eluantem), čímž byl získán produkt uvedený v názvu (2,6 g, 86 %) v podobě gumy.
MS: ESP+ (M+H)+=468.
5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1,2,5, 6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on (sloučenina IK)
Meziprodukt z příkladu 5 (2,6 g, 5,57 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byl vychlazen, za dusíkové atmosféry, v ledové vodné lázni, poté byl stříkačkou po kapkách přidán 1-chlorethyl-chlorformiát (0,80 g, 5,59 mmol). Výsledný roztok byl, před izolací meziproduktu (karbamátu) pomocí bleskové chromatografie (silika Merck 9385, ethylacetát/isohexanový (1:1) eluant), míchán při ledové teplotě po dobu 1 hodiny. Výsledná guma byla vyjmuta methanolem (40 ml) a zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Poté byl evaporací rozpouštědla
získán produkt ; uvedený v názvu (1,46 g, 64 %) v podobě
krystalické pevné látky.
^-NMR (300 MHz , DMSO-d6): d = 2,54 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,72
(m, 2H) , 3,92 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H) , 4,38 až 4,52 (m, 2H),
5,10 (m, 1H) , 5,88 (m, 1H) , 6,38 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,68
(d, 1H), 9,39 ( s(široký), 2H) .
MS: ESP+ (M+H) += =378.
5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-terc.butoxy-2(S)-hydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3, 5-difluorfenyl) oxazolidin-2-on (sloučenina 21)
K roztoku sloučeniny vzorce IK (6,2 g, 15 mmol), N-methylmorfolinu (2,27 g, 22,5 mmol), hydroxybenztriazolu (2,63 g, 19,5 mmol) a kyseliny 3-terc.butoxy-2(S)-hydroxypropionové (sloučenina 2H; WO 92/00276; 3,16 g, 19,5 mmol) v N,Ndimethylformamidu (60 ml) míchanému při pokojové teplotě byl po částech přidán dimethylaminopropyl-ethylkarbodiimid (3,73 g, 19,5 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vložen do ethylacetátu. Výsledek byl promyt 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření byla získána guma. Sloučenina uvedená v názvu byla izolována pomocí střednětlaké kapalinové chromatografie (silika Merck 9385, 60 až 75% ethylacetát/isohexanový gradient) a krystalizována za triturace etherem (6,4 g, 82 %).
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1, 11 (2s, 9H) , 2,34 (2s, 2H) , 3,43
(m, 2H) , 3,70 (m, 2H), 3,93 (d z d, 1H) , 4,10 (s, 1H) , 4,20
(t, 1H) , 4,28 (s, 1H), 4,46 l (m, 3H), 5, 07 (m, 2H) , 5, 88 (s,
1H) , 6,40 (s, 1H), 7,37 (d, 2H) 8,70 (s, 1H) .
MS: ESP+ (M+H) +=522.
5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-terc.butoxy-2(S)-diterc.butoxyfosforyl)-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on (sloučenina 2J)
K roztoku sloučeniny vzorce 21 (3,65 g, 7 mmol) a tetrazolu (2,21 g, 31,5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) míchanému při pokojové teplotě pod dusíkem byl přibližně během 2 minut přidán (tBuO)2PNEt2 (2,61 g, 10,5 mmol). Po míchání po dobu 2 hodin bylo přidáno více tetrazolu (735 mg, 10,5 mmol) a (BuO)2PNEt2 (872 mg, 3,5 mmol) a v míchání bylo pokračováno po dobu další 1 hodiny.
Roztok byl vychlazen na -40° C a po částech byla přidána kyselina m-chlorperbenzoová (14 mmol, 2,68 g 90%). Reakční směs byla ponechána zahřívat se na 0° C a poté byl přidán ethylacetát. Roztok byl promyt vodným metasiřičitanem sodným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.
Organická fáze byla sušena pomocí bezvodého síranu sodného a odpařována za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu byla izolována pomocí střednětlaké kapalinové chromatografie (silika Merck 9385, 70 až 90% ethylacetát/isohexanový gradient) v podobě křehké pěny (3,63 g, 73 %).
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (2s, 9H) , 1,40 (2s, 18H), 2,35 (m, 2H) , 3,45 až 4,5 (komplex, 10H) , 4,93 (q, 1H) , 5,10 (m,
1H), 5,88 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H) , 8,70 (s, 1H) .
MS: ESP+ (M+H)=714.
5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforyl-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on (sloučenina 2F)
Sloučenina vzorce 2J (4,93 g, 6,9 mmol) byla rozpuštěna ve 4M HCl/dioxanu (50 ml) a roztok byl při pokojové teplotě míchán po dobu 21 hodiny. Poté byl roztok odpařován, čímž byl získán lehký olej, a triturován etherem, čímž byla získána sloučenina uvedená v názvu v podobě hygroskopické, amorfní pevné látky, která byla vyfiltrována za dusíku a sušena za vysokého vakua (3,75 g, 98 %; čistota stanovená vysokotlakou kapalinovou chromatografií = 88 %).
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 2,43 (m, částečně zastřený), 3,6 až
4,35 (m, 8H) , 4,35 až 4,60 (m, 3H) , 5,09 (m, 1H) , 5,85 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 8,60 (s, 1H).
MS: ESP+ (M+H)=546.
Přiklad 5:
Chemie diolů - schéma 2A
5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-cyklofosforyl-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on (sloučenina 2E)
K parciálnímu roztoku výchozího materiálu, 5(R)— -isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5rdifluorfenyl)-oxazolidin-2onu (38,13 g, 82 mmol) a tetrazolu (17,22 g, 246 mmol) v tetrahydrofuranu (500 ml) míchanému při pokojové teplotě pod dusíkem byl přidáván přibližně po dobu 10 minut terč.butyl-tetraethylfosfordiimidit (30,5 g, 123 mmol). Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut.
Roztok byl vychlazen na -40° C a po částech byla přidána kyselina m-chlorperbenzoová (134 mmol, 25,9 g, 90%). Reakční směs byla ponechána ohřívat se na 0° C a poté byl přidán ethylacetát. Roztok byl promyt vodným metasiřičitanem sodným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla sušena pomocí.bezvodého síranu hořečnatého a odpařována za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu byla izolována pomocí střednětlaké kapalinové chromatografie (silika Merck 9385, 90 až 100% ethylacetát/isohexanový gradient) v podobě gumy. Produkt byl použit v dalším stupni bez další charakterizace či odkladu (22,5 g, 47 %).
5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforyl-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on (sloučenina 2F)
Sloučenina vzorce 2E (22,4 g, 38,4 mmol) byla rozpuštěna ve 4M HCl/dioxanu (200 ml) a byla. přidána voda (0,69 ml, 38,4 mmol). Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Poté byl roztok odpařován, čímž byl získán lehký olej, a triturován etherem, čímž byla získána sloučenina uvedená v názvu v podobě hygroskopické, amorfní pevné látky, která byla vyfiltrována za dusíku a sušena za vysokého vakua (18,7 g, 89 %; čistota stanovená vysokotlakou kapalinovou chromatografií = 87 %).
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 2,43 (m, částečně zastřený), 3,6 až
4,35 (m, 8H), 4,35 až 4,60 (m, 3H) , 5,09 (m, 1H) , 5,85 (s,
1H), 6,30 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 8,60 (s, 1H).
MS: ESP+ (M+H)=546.
Výchozí materiál (sloučenina vzorce 2D), 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3- (4-(1- (2 (S) , 3-dihydroxypropanoyl) -1,2,5, 6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on byl získán následovně:
Meziprodukt - příklad 6: 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4(S)-ylkarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on
Sloučenina vzorce IK, 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4(1,2,5, 6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2on, (660 mg, 1,45 mmol), kyselina (S)-2,3-O-isopropylidinglycerová (240 mg, 1,64 mmol) a pyridin (115 mg, 1,45 mmol) v dichlormethanu (15 ml) byly míchány a při pokojové teplotě byl najednou přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (315 mg, 1,53 mmol). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a poté purifikována bleskovou chromatografíí (silika Merck 9385, ethylacetát/isohexanový (3:1) eluant), čímž byl získán produkt (282 mg, 38 %) v podobě bezbarvé krystalické pevné látky. MS: ESP+ (M+H)+=506.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,25 až 2,50 (m, 2H), 3,63 až 3,87 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H) , 4,02 až 4,32 (m, 4H), 4,43 až 4,55 (m, 2H) , 4,92 (m, 1H) , 5,12 (m, 1H) , 5,89 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,68 (d, 1H) .
Sloučenina vzorce 2D: 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S) , 3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on
Meziprodukt - příklad 6 (282 mg, 0,56 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (6 ml) a 1M kyseliny chlorovodíkové (2 ml) byla ponechána v klidu při pokojové teplotě po 4 dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a výsledný produkt byl vyčištěn bleskovou chromatografií (silika Merck 9385, eluant - 10 % methanolu v dichlormethanu), čímž byl získán produkt (183 mg, 70 %) v podobě bezbarvé krystalické pevné látky.
Teplota tání: 136 až 142° C 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 2,20 až 2,46 (m, 2H) , 3,40 až
3, 63 (m, 2H) , 3,63 až 3 , 85 (m, 2H) , 3,92 (dd, 1H) , 4,10 (m,
1H) , 4,18 (t, 1H) , 4,26 až 4,52 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H), 4,96
(m, 1H) , 5,10 (m, 1H) , (m, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 7,34 (m, 2H),
8, 68 (d, 2H) .
MS: ESP* (M+H)+=466.
HPLC: Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm vnitřní průměr), eluant 100% methanol, rychlost toku 1 ml/min, retenční doba = 38,4 min.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob tvorby primární monofosforylové skupiny vzorce -OPO(OH)2 v terminální 1,2-diol-propanoylové funkční skupině vzorce HO-CH2CH (OH)-C0-,.vyznačující se tím, že zahrnuje stupně (i) tvorby chráněné primární 1,2-diolové skupiny vzorce PgO-CH2CH(OH)-C0-, ve kterém
    Pg znamená chránící skupinu;
    (ii) tvorby sekundární fosforylové skupiny, popřípadě chráněné; a (iii) působení kyseliny na tuto sekundární fosforylovou skupinu k odstranění chránící skupiny z chráněné primární alkoholové funkční skupiny a znovupřetvoření sekundární fosforylové skupiny na primární fosforylovou skupinu, čímž vznikne funkční skupina vzorce (HO) 2OPO-CH2CH(OH)-CO-.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že terminální 1,2-diol-propanoylovou funkční skupinu obsahuje sloučenina obecného vzorce 1-2
    HET d-2) , ve kterém
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
    HET znamená přes atom uhlíku navázaný pětičlenný heteroarylový kruh obsahující 2 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na dostupném atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a atomy halogenů, nebo/a dostupném atomu dusíku (za předpokladu, že tímto není kruh kvarternizován) alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; nebo
    HET znamená přes atom uhlíku navázaný šestičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na libovolném dostupném atomu uhlíku (za předpokladu, že, pokud atom dusíku sousedi s vazbou, není žádný z atomů uhlíku, který sousedí s tímto atomem dusíku, substituován) jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxy části a atomy halogenů;
    R2 a R3 znamenají nezávisle .jeden na druhém atom vodíku nebo atom fluoru;
    Rcp znamená skupinu obecného vzorce r13pC0ve kterém
    Rl3P znamená alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů substituovanou dvěma či více hydroxyskupinami, z nichž 2 jsou v 1,2-diolové konfiguraci, tj. je zde terminální primární >· 9999 ·9 99 • · · · · · » 9 99 9 9 alkoholová skupina a sousedící sekundární alkoholová skupina;
    nebo jejích farmaceuticky přijatelných solích či in vivo hydrolyzovatelných esterech.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že terminální 1,2-diol-propanoylovou funkční skupinu obsahuje sloučenina obecného vzorce I ve kterém HET znamená přes atom uhlíku navázaný heteroarylový kruh obsahující 2 až 4 nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na dostupném atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a atomy halogenů, nebo/a dostupném atomu dusíku (za předpokladu, že tímto není kruh kvarternizován) alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; nebo
    R2 a R3 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo atom fluoru;
    pětičlenný heteroatomy
    Rcp znamená skupinu obecného vzorce r13pC0ve kterém
    R13P znamená alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů substituovanou dvěma či více hydroxyskupinami, z nichž 2 jsou v 1,2-diolové konfiguraci, tj. je zde terminální primární alkoholová skupina a sousedící sekundární alkoholová skupina;
    nebo jejích farmaceuticky přijatelných solích či in vivo hydrolyzovatelných esterech.
  4. 4. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že terminální 1,2-diol-propanoylovou funkční skupinu obsahuje sloučenina obecného vzorce 1-1
    HET
  5. 5. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) reakci 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1,2,5,6tet-rahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-onu s kyselinou 3-terc.butoxy-2(S)-hydroxypropionovou, čímž se tvoří 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-terc.butoxy-2(S)-hydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on;
    (ii) fosforylaci této sloučeniny, čímž vznikne 5(R)isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-terc.butoxy-2(S)-di-terc.butoxyfosforyl)-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid45
    -4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on; a (iii) působení kyseliny na tuto sloučeninu, čímž vznikne 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforyl-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on.
  6. 6. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že chránící skupinou ve stupni (i) je terč.butylová skupina.
  7. 7. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se stupeň (ii) provádí pomocí terč.butyl-tetraethylfosfordiimiditu.
  8. 8. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se stupeň (iii) provádí pomocí kyseliny chlorovodíkové.
  9. 9. Způsob přípravy 5-(HET-X-methyl)-3-(4-(1-benzyl-l,2,5,6— tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 3-(2,3-oxiranpropyl-X-HET s N-benzyloxykarbonyl-3,5-difluor-4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)anilinu, přičemž symboly X a HET mají významy definované v nároku 2.
  10. 10. Způsob podle nároku 9 pro přípravu 5-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-onu, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje reakci 3-(2,3-oxiranpropyloxy)isoxazolu s N-benzyloxykarbonyl-3,5-difluor-4-(1-benzyl1,2,5,6-tetrahydropyrid -4-yl)anilinem.
  11. 11. Meziprodukt zvolený ze skupiny zahrnující 5(R)-isoxazol-3yloxymethyl-3-(4-(1-(3-terc.butoxy-2(S)-hydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazoli• » 4 ♦
    44 ·· • 4 t * • Λ ·
    4 · · • · «
    4 4 4444 din-2-on a 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-terc.butoxy-2(S)-(di-terc.butoxyfosforyl)-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on.
  12. 12. Meziprodukt zvolený ze skupiny zahrnující reakci 3-(2,3-oxiranpropyloxy)isoxazol a 5-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on.
  13. 13. Meziprodukt zvolený ze skupiny zahrnující 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-cyklofosforyl-propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on a 1-[4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-4-yl) -3, 5-difluor-fenylamino]-3-(isoxazol-3-yloxy)-propan2-ol.
CZ20021912A 1999-12-03 2000-11-28 Způsob tvorby primární monofosforylové skupiny v terminální 1,2-diolpropanoylové funkční skupině a meziprodukty v tomto způsobu CZ20021912A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9928499.4A GB9928499D0 (en) 1999-12-03 1999-12-03 Chemical processes and intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021912A3 true CZ20021912A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=10865576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021912A CZ20021912A3 (cs) 1999-12-03 2000-11-28 Způsob tvorby primární monofosforylové skupiny v terminální 1,2-diolpropanoylové funkční skupině a meziprodukty v tomto způsobu

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1237895A2 (cs)
JP (1) JP2003515539A (cs)
KR (1) KR20020058072A (cs)
CN (1) CN1433421A (cs)
AR (1) AR026700A1 (cs)
AU (1) AU762241B2 (cs)
BG (1) BG106728A (cs)
BR (1) BR0016087A (cs)
CA (1) CA2395052A1 (cs)
CO (1) CO5271712A1 (cs)
CZ (1) CZ20021912A3 (cs)
EE (1) EE200200282A (cs)
GB (1) GB9928499D0 (cs)
HU (1) HUP0204052A2 (cs)
IL (1) IL149641A0 (cs)
IS (1) IS6401A (cs)
MX (1) MXPA02005396A (cs)
NO (1) NO20022605L (cs)
PL (1) PL364762A1 (cs)
SK (1) SK7862002A3 (cs)
WO (1) WO2001040236A2 (cs)
ZA (1) ZA200203876B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0113297D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical Process
CN1639136A (zh) 2001-09-11 2005-07-13 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为抗菌剂的噁唑烷酮和/或异噁唑啉
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
BR0308056A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Astrazeneca Ab Composto, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
KR20040086465A (ko) 2002-02-28 2004-10-08 아스트라제네카 아베 화합물
EP1539745B1 (en) 2002-08-12 2006-03-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US7141570B2 (en) 2002-11-21 2006-11-28 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
PL1656370T3 (pl) 2003-06-03 2013-03-29 Melinta Subsidiary Corp Biarylowe związki heterocykliczne oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
TW200526649A (en) 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US8202843B2 (en) 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
US8399660B2 (en) 2005-06-08 2013-03-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
KR20130095850A (ko) 2006-09-25 2013-08-28 욱크하르트 리미티드 치환된 피페리디노페닐 옥사졸리디논
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL140084A0 (en) * 1998-06-05 2002-02-10 Astra Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IS6401A (is) 2002-05-28
CN1433421A (zh) 2003-07-30
ZA200203876B (en) 2003-08-15
PL364762A1 (en) 2004-12-13
KR20020058072A (ko) 2002-07-12
WO2001040236A2 (en) 2001-06-07
BG106728A (en) 2003-02-28
MXPA02005396A (es) 2002-11-29
AU1715601A (en) 2001-06-12
NO20022605D0 (no) 2002-05-31
GB9928499D0 (en) 2000-02-02
BR0016087A (pt) 2002-08-06
NO20022605L (no) 2002-06-26
HUP0204052A2 (hu) 2003-03-28
EP1237895A2 (en) 2002-09-11
JP2003515539A (ja) 2003-05-07
CA2395052A1 (en) 2001-06-07
AU762241B2 (en) 2003-06-19
WO2001040236A3 (en) 2002-05-10
AR026700A1 (es) 2003-02-26
EE200200282A (et) 2003-06-16
IL149641A0 (en) 2002-11-10
SK7862002A3 (en) 2003-02-04
CO5271712A1 (es) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021912A3 (cs) Způsob tvorby primární monofosforylové skupiny v terminální 1,2-diolpropanoylové funkční skupině a meziprodukty v tomto způsobu
US9598458B2 (en) Asymmetric auxiliary group
US20100093669A1 (en) Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
EP2903991A1 (en) Anti-fibrotic pyridinones
FR3037958A1 (cs)
CA3190609A1 (en) Inhibitors of apol1 and methods of using same
AU2009323287B2 (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
JP6204223B2 (ja) チオピラノース化合物等の製造方法
KR20180015257A (ko) 라파마이신 유도체의 합성 방법
EP2401253B1 (en) A process for the preparation of etoricoxib
CZ281853B6 (cs) Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby
EP4071147A1 (en) Novel amino aryl derivative useful as diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitor and use thereof
US20220144836A1 (en) Novel synthetic options towards the manufacture of (6r,10s)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)-pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one
AU2017267631A1 (en) Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production
JP2016508154A (ja) フルオロラクトン誘導体の製造方法
EP2970234B1 (en) Methods of synthesizing a difluorolactam analog
JPH09500131A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の製造方法
KR100377448B1 (ko) 카바페넴 항생물질의 중간체 및 그의 제조방법
JP2006515286A (ja) 抗細菌性化合物
US20130253205A1 (en) Process for preparation of aminocyclohexyl ethers and intermediate products used in the process
CS354591A3 (en) Aminodiole derivatives, process of their preparation and their use
KR20210099065A (ko) 시클릭 디뉴클레오티드의 제조 방법
US20080009535A1 (en) Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
KR900000738B1 (ko) [3s(z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 염류, 및 그의 제조 방법
EP4373494A1 (en) Methods for preparing bisphosphocins