KR20020058049A - 1,3-이치환된 2-니트로구아니딘의 제조방법 - Google Patents

1,3-이치환된 2-니트로구아니딘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (II)의 화합물을 무수 염화수소 또는 염화수소를 발생할 수 있는 화합물과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
Het, R1, R2및 R4는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

1,3-이치환된 2-니트로구아니딘의 제조방법{Method for production of 1,3-disubstituted 2-nitroguanidines}
본 발명은 1,3-이치환된 2-니트로구아니딘의 신규 제조방법에 관한 것이다.
EP-A-0 483 062 호는 1,3-이치환된 2-니트로구아니딘을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 여기에서 1,3-이치환된 2-니트로구아니딘은 상응하는 2-니트로이미노-1,3,5-트리아자사이클로헥산 유도체를 가수분해시킴으로써 수득된다. 가수분해는 바람직하게는 강 무기산 또는 유기산의 존재하에서 수행된다.
이 방법의 단점은 반응 시간이 길고 이차 생성물이 형성되어 목적하는 최종 생성물의 복잡한 세정 공정을 필요로 한다는 데 있다.
또한, 공지된 바와 같이, 수성 강산의 존재하에서 수행시에는, 예를 들어 반응물을 부식으로 부터 보호할, 비용이 많이 드는 대책이 강구되어야 한다.
JP 출원 제 03 291 267 호, JP 출원 제 10067766 호 및 JP 출원 제 10147580 호는 유사한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 1,3-이치환된 2-니트로구아니딘의 개선된 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명은
하기 일반식 (II)의 화합물을 희석제의 존재 또는 부재하에서 무수 염화수소, 또는 염화수소를 발생할 수 있는 하나 이상의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 알킬이고,
R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 -CH2R3이며,
R3는 알케닐, 알키닐, 또는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Het는 비치환되거나 치환된 방향족 또는 비방향족의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼, 바람직하게는 하기
그룹중에서 선택된 래디칼이며,
R4는 각각 비치환되거나 치환될 수 있는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 -N=C(2) 결합을 고려하여 볼 때 이중결합 이성체 형태 및 그의 호변이성체 형태(일반식 Ia, Ib)일 수 있다:
따라서, 일반식 (I)은 또한 상응하는 이중결합 이성체 및 일반식 (Ia) 및 (Ib)를 포함하도록 의미한다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법에 의해 순수한 형태의 일반식 (I)의 최종 생성물이 온화한 반응 조건하에서 짧은 반응시간후에 선택적이며 고수율로 제조된다.
예를 들어, 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산을 출발물질로 사용하는 경우, 본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
본 발명에 따른 방법에 출발물질로 필요한 화합물은 일반적으로 일반식 (II)로 정의된다.
상기 및 이후 언급되는 일반식에 열거된 바람직한 치환체 및 래디칼의 범위가 이후 설명된다:
R1은 바람직하게는 수소 또는 C1-4-알킬이고,
R2는 바람직하게는 수소, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 -CH2R3이며,
R3는 바람직하게는 C2-5-알케닐; C2-5-알키닐; 페닐; 시아노페닐; 니트로페닐; 할로겐 원자수 1 내지 3 의 할로게노페닐; C1-3-알킬, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬, C1-3-알콕시 또는 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알콕시에 의해 치환된 페닐; 3-피리딜; 5-티아졸릴; C1-3-알킬, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬, 사이클로프로필, 할로게노사이클로프로필, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-3-알콕시, 할로겐 원자수 1 내지 4 의 C2-3-할로게노알케닐, 할로겐 원자수 1 내지 3 의 C2-3-할로게노알키닐, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알콕시,C1-3-알킬티오, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬티오, 알릴옥시, 프로파길옥시, 알릴티오, 프로파길티오, 할로게노알릴옥시, 할로게노알릴티오, 할로겐, 시아노 및 니트로로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2 개(바람직하게는 1 개)의 치환체에 의해 치환된 5-티아졸릴; 또는 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬, 사이클로프로필, 할로게노사이클로프로필, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 할로겐 원자수 1 내지 4 의 C2-3-할로게노알케닐, 할로겐 원자수 1 내지 3 의 C2-3-할로게노알키닐, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알콕시, C1-3-알킬티오, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬티오, 알릴옥시, 프로파길옥시, 알릴티오, 프로파길티오, 할로게노알릴옥시, 할로게노알릴티오, 시아노, 니트로, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4 개(바람직하게는 1 개)의 래디칼에 의해 치환된 3-피리딜이고,
Het는 바람직하게는 헤테로사이클 유형에 따라 또한 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬, 사이클로프로필, 할로겐 원자수 1 내지 3 의 할로게노사이클로프로필, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 할로겐 원자수 1 내지 4 의 C2-3-할로게노알케닐, 할로겐 원자수 1 내지 3 의 C2-3-할로게노알키닐, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알콕시, C1-3-알킬티오, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬티오, 알릴옥시, 프로파길옥시, 알릴티오, 프로파길티오, 할로게노알릴옥시, 할로게노알릴티오, 시아노, 니트로, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있는 비치환되거나 치환된 방향족 또는 비방향족의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼, 바람직하게는 하기
그룹중에서 선택된 래디칼이며,
R4는 바람직하게는 C1-10-알킬; C3-6-사이클로알킬; 할로겐, 하이드록실, C1-4-알콕시, 할로겐 원자수 1 내지 9 의 C1-4-할로게노알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노 및 C1-5-알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 6 개의 래디칼에 의해 치환된 C1-10-알킬; C1-4-알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4 개의 래디칼에 의해 치환된 C3-6-사이클로알킬; 페닐; 벤질; 할로겐, C1-4-알킬, 할로겐 원자수 1 내지 9 의 C1-4-할로게노알킬, C1-4-알콕시, 할로겐 원자수 1 내지 9 의 C1-4-할로게노알콕시, C1-4-알킬티오, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 환 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 벤질; 또는 헤테로사이클릴이 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개(바람직하게는 1 개)의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 또는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클(특히, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐 또는 피리딜)인 헤테로사이클릴메틸이다.
R1은 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 또는 n- 또는 i-프로필이며,
R2는 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -CH2R3이고,
R3는 특히 바람직하게는 C2-5-알케닐; C2-5-알키닐; 페닐; 시아노페닐; 니트로페닐; 할로겐 원자수 1 내지 3 의 할로게노페닐; C1-3-알킬, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬, C1-3-알콕시 또는 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알콕시에 의해 치환된 페닐; 3-피리딜; 5-티아졸릴; C1-3-알킬, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬, 사이클로프로필, 할로게노사이클로프로필, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-3-알콕시, 할로겐 원자수 1 내지 4 의 C2-3-할로게노알케닐, 할로겐 원자수 1 내지 3 의 C2-3-할로게노알키닐, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알콕시, C1-3-알킬티오, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬티오, 알릴옥시, 프로파길옥시, 알릴티오, 프로파길티오, 할로게노알릴옥시, 할로게노알릴티오, 할로겐, 시아노 및 니트로로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개(바람직하게는 1 개)의 치환체에 의해 치환된 5-티아졸릴; 또는 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬, 사이클로프로필, 할로게노사이클로프로필, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 할로겐 원자수 1 내지 4 의 C2-3-할로게노알케닐, 할로겐 원자수 1 내지 3 의 C2-3-할로게노알키닐, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알콕시, C1-3-알킬티오, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬티오, 알릴옥시, 프로파길옥시, 알릴티오, 프로파길티오, 할로게노알릴옥시, 할로게노알릴티오, 시아노, 니트로, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2 개(바람직하게는 1 개)의 래디칼에 의해 치환된 3-피리딜이며,
Het는 특히 바람직하게는 하기 그룹
특히 하기 그룹
중에서 선택된 비치환되거나 일- 또는 이치환(바람직하게는 일치환)된 헤테로사이클릭 래디칼이며, 여기에서 치환체는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시중에서 선택되고,
R4는 특히 바람직하게는 할로겐(특히 불소 또는 염소)에 의해 임의로 치환된 C1-4-알킬; 각각 할로겐(특히 불소 또는 염소) 또는 C1-4-알킬에 의해 치환될 수 있는 C3-6-사이클로알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬 또는 헤테로사이클릴메틸이며, 여기에서, 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 개 이상의 헤테로 원자를 갖는 불포화 또는 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클(특히, 티에닐, 피리딜, 푸릴 또는 테트라하이드로푸릴)이다.
R1은 매우 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이며,
R2는 매우 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 래디칼 -CH2R3이고,
R3는 매우 특히 바람직하게는 C2-3-알케닐; C2-3-알키닐; 페닐; 시아노페닐; 니트로페닐; 할로겐 원자수 1 내지 3 의 할로게노페닐; C1-3-알킬, 할로겐 원자수 1내지 7 의 C1-3-할로게노알킬, C1-3-알콕시 또는 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알콕시에 의해 치환된 페닐; 3-피리딜; 5-티아졸릴; 각 경우에 C1-3-알킬, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알콕시, C1-3-알킬티오, 할로겐 원자수 1 내지 7 의 C1-3-할로게노알킬티오, 할로겐, 시아노 및 니트로로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개(바람직하게는 1 개)의 치환체에 의해 치환된 5-티아졸릴 또는 3-피리딜이며,
R4는 매우 특히 바람직하게는 C1-4-알킬; 사이클로프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 할로겐에 의해 치환된 C1-C4-알킬; 메틸, 에틸, 불소 및 염소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 래디칼에 의해 치환된 C3-6-사이클로알킬; 페닐; 벤질; 각 경우에 메틸, 에틸, 불소 및 염소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 환 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 벤질, 푸릴메틸, 테트라하이드로푸릴메틸, 티에닐메틸 또는 피리딜메틸이고,
Het는 매우 특히 바람직하게는 각각 비치환되거나, 불소, 염소, 메틸 및 메톡시중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이치환(특히 일치환)될 수 있는 티아졸릴, 피리딜 또는 테트라하이드로푸라닐이다.
달리 특별한 언급이 없으면, 정의에서 할로겐(원자)은 F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F, Cl, Br, 특히 바람직하게는 F, Cl이다.
R1은 매우 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 특히 수소이며,
R2는 매우 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 알릴, 프로파길 또는 p-클로로벤질, 특히 메틸이고,
R4는 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 또는 테트라하이드로푸릴메틸이며,
Het는 매우 특히 바람직하게는 하기 래디칼
중의 하나이다.
본 발명에 따른 방법에 특히 바람직한 출발물질은 하기 일반식 (IIa)의 화합물이다:
상기 식에서,
R4는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 벤질 또는 테트라하이드로푸릴메틸이고, 이들 중에서 메틸, 벤질 및 테트라하이드로푸릴메틸이 차례로 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 특히 바람직한 출발물질은 하기 일반식 (IIb) 및 (IIc)의 화합물이다:
상기 식에서,
R4는 일반식 (IIa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법의 최종 생성물은
일반식 (IIa)의 화합물이 사용되는 경우 하기 화합물:
일반식 (IIb)의 화합물이 사용되는 경우 하기 화합물:
및 일반식 (IIc)의 화합물이 사용되는 경우 하기 화합물이다:
상기 일반적인 용어로 제시되었거나 바람직한 범위로 열거된 래디칼 정의 및 설명은 목적하는 바에 따라 서로 조합할 수 있으며, 즉, 각각의 범위 및 바람직한 범위 사이의 조합이 또한 가능하다. 이들은 최종 생성물 및 또한 전구체 및 중간체에 적용된다.
용어 알킬은 또한 측쇄 이성체, 예를 들자면 C4-알킬에 대해 t-부틸을 의미한다.
본 발명에 따른 방법에서 상기 주어진 바람직한 의미의 조합을 갖는 일반식 (II)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서 상기 주어진 특히 바람직한 의미의 조합을 갖는 일반식 (II)의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서 상기 주어진 매우 특히 바람직한 의미의 조합을 갖는 일반식 (II)의 화합물을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
일반식 (II)의 출발물질은 공지되었거나, 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조: EP-A-0 483 062, JP-03 291 267, EP-A-0 483 055, EP-A-0 428 941, EP-A-0 386 565, WO 98/42690).
본 발명에 따른 방법은 일반식 (II)의 화합물을 양성자성(protic) 용매, 특히 알콜 또는 카복실산을 사용하여 무수 염화수소 또는 염화수소를 발생할 수 있는 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
염화수소를 발생할 수 있는 화합물은, 예를 들어 산 클로라이드, 특히 하기 일반식 (III)의 화합물(그룹 A)을 포함한다:
상기 식에서,
R5는 각각 치환될 수 있는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
R5는 바람직하게는 각각 일- 또는 다치환될 수 있는 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 특히 페닐-C1-C4-알킬 또는 헤테로사이클릴메틸이며, 여기에서 적합한 치환체는 OH, SH, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬 및 아릴이고, 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개(바람직하게는 1 개)의 헤테로 원자를 갖는 불포화 또는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴(특히 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐 또는 피리딜)이다.
여기에서, 할로겐(원자)은 F, Cl, Br, I, 특히 F, Cl, Br 및 보다 특히 F, Cl이다.
R5는 특히 바람직하게는 각각 일치환 내지 다치환(바람직하게는 일치환 내지삼치환, 특히 바람직하게는 일치환 또는 이치환)될 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 벤질 또는 페닐에틸 또는 헤테로사이클릴메틸이며, 여기에서 적합한 치환체는 OH, Cl, Br, F, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬 및 아릴, 특히 페닐이고, 헤테로사이클릴은 특히 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐 또는 피리딜이다.
R5는 매우 특히 바람직하게는 반응되는 일반식 (II) 화합물의 각 래디칼 R4또는 벤질, HO-CH2-CH2-, n-헥실 및 사이클로헥실로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼중 하나이다.
일반식 (III)의 화합물은 공지되어 있으며, 상업적으로 구입가능하거나, 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
염화수소를 발생할 수 있는 화합물은 또한 하기 그룹(그룹 B)을 포함한다:
반응성 비금속 및 금속 클로라이드, 및 또한 반응성 비금속 및 금속 옥시클로라이드, 바람직하게는 삼염화붕소, 삼염화알루미늄, 사염화실리콘, 옥살릴 클로라이드, 트리클로로실란, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 이염화황, 사염화티탄, 삼염화티탄, 삼염화바나듐, 옥시삼염화바나듐(V), 티오닐 클로라이드 및 설퍼릴 클로라이드, 특히 바람직하게는 염화알루미늄, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드, 매우 특히 바람직하게는 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 옥시염화인 및 옥살릴 클로라이드.
그룹 B의 화합물은 그 자체로 상업적으로 구입가능하거나 공지된 방법으로제조될 수 있는 공지 화합물이다.
본 발명에 따른 방법은 임의로 희석제의 존재하에서 수행된다.
염화수소를 사용하는 경우 적합한 희석제는 유기 용매, 극성 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올 또는 i-부탄올, 및 또한 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴 및 아세트산 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트), 에테르 및 사이클릭 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소부틸 에테르, THF, 디옥산 또는 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 클로로벤젠 또는 o-디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소이다.
상기 희석제의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
그룹 (A) 또는 (B)의 화합물을 사용하는 경우 적합한 희석제는 극성 양성자성 용매, 예를 들어 알콜 또는 카복실산이다.
알콜, 특히 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올 또는 i-부탄올이 특히 적합하다.
반응 혼합물에 다른 희석제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 용매는 에테르, 예를 들어 디부틸 에테르, THF, 디옥산, 글리콜디메틸에테르 또는 디글리콜디메틸에테르, 및 또한 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 클로로벤젠 또는 o-디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 에틸 아세테이트와 같은 카복실산 에스테르, 또는 아세톤 또는 메틸 이소프로필 케톤과 같은 케톤이다.
상기 희석제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 40 내지 150 ℃의 온도에서 수행된다.
방법은 바람직하게는 대기압하에서 수행되며, 특히, 저비점 희석제의 경우에는, 또한 임의로 승압하에서 수행될 수도 있다.
무수 염화수소 및 일반식 (III) 또는 그룹 B의 화합물은 일반적으로 일반식 (II)의 출발 화합물에 대해 0.5:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1의 몰비로 사용된다.
반응은 일반적으로 일반식 (II)의 출발물질과 무수 염화수소 또는 일반식 (III) 또는 (IV)의 화합물을, 임의로 희석제 및, 임의로 용매중에서 목적하는 온도까지 가열하여 수행한다. 반응 과정동안 염화수소 또는 일반식 (III) 또는 그룹 B의 화합물을 연속해서 계량하여 첨가하는 것이 또한 가능하다.
후처리로서, 냉각후 임의로 물을 가하고, 임의로 혼합물을 증발시킨 후 최종 생성물을 예를 들어 여과 또는 추출에 의해 분리한다.
반응은 바람직하게는, 반응 혼합물이 냉각되는 경우, 최종 생성물이 직접 석출되어, 예를 들어 여과와 같은 간단한 방법에 의해 분리될 수 있는 희석제중에서 수행된다. 이러한 목적을 위해 적합한 희석제는 알콜, 특히 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, sec-부탄올이다.
반응이 완결되면, 필요에 따라 희석제 및 필요에 따라 용매를 증류시키고 남은 잔류물을 적당한 추출제로 추출함으로써, 반응 혼합물을 물 없이 후처리하는 것이 또한 가능하다. 적당한 추출제는 원칙적으로 최종 생성물에 대해 불활성이고 최종 생성물을 충분히 용해시킬 수 있는 모든 용매이다.
이들의 예로는 지방족 탄화수소, 예를 들어, n-펜탄, n-헥산, 사이클로헥산, 할로겐화 지방족 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌, 할로겐화 방향족 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠 또는 o-디클로로벤젠, 또는 에테르, 예를 들어 메틸 t-부틸 에테르가 포함된다.
임의로 추출제를 증발시킨 후에 최종 생성물을 석출하여 여과에 의해 분리할 수 있거나, 추출제를 완전히 또는 사실상 완전히 제거하고 필요에 따라 잔류물을 예를 들어 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물은 해충 구제에 유용한 활성성분이다. 특히, 일반식 (I)의 화합물은 농업에서 유용 식물 및 관상용 식물, 특히 목화, 채소 및 과수 재배장에서, 임업에서, 저장 제품 및 재료의 보호에서, 및 위생 분야에서, 특히 애완 동물 및 유용 동물에게서 출현하는 곤충 및 거미류를 구제하는데 적합하다(참조예: EP-A-0 376 279, EP-A-0 375 907, EP-A-0 383 091).
실시예
실시예 1
하기 구조식을 갖는 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로-3-메틸구아니딘의 제조
a) 하기 구조식
의 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 톨루엔 100 ㎖에 용해시키고, 65 ℃에서 무수 HCl 가스를 도입하였다. 그후, 혼합물을 65 ℃에서 5 시간동안 교반하고, 생성물을 여과하여 분리하였다. 이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 16.2 g, 순도(HPLC): 75%, 선택도: 99%.
조 생성물을 50 ℃에서 부탄올 50 ㎖와 교반하고, 고체를 25 ℃에서 여과한 후, 건조시켰다.
수율: 10.5 g, 순도(HPLC): 98%.
크로마토그래피 및 분광분석 데이터에 따라, 생성물은 다른 과정으로 수득된 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로-3-메틸구아니딘의 기준 샘플과 동일하였다.
b) 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 아세톤 100 ㎖에 용해시키고, 20 ℃에서 무수 HCl 가스를 도입하였다. 그후, 혼합물을 20 ℃에서 5 시간동안 교반하고, 생성물을 여과하여 분리하였다. 이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 19.8 g, 순도(HPLC): 62%, 선택도: 99%.
c) 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 에틸 아세테이트 100 ㎖에 용해시키고, 65 ℃에서 무수 HCl 가스를 도입하였다. 그후, 혼합물을 65 ℃에서 5 시간동안 교반하고, 생성물을 여과하여 분리하였다. 이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 16.5 g, 순도(HPLC): 75%, 선택도: 99%.
d) 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 메탄올 100 ㎖에 용해시키고, 20 ℃에서 무수 HCl 가스를 도입하였다. 그후, 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 생성물을 여과하여 분리하였다. 이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 14.2 g, 순도(HPLC): 79%, 선택도: 91%.
e) 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 메탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 40 ℃에서, 아세틸 클로라이드 5.1 g을 20 분간 적가하고, 혼합물을 40 ℃에서 3.5 시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 생성물을 여과하여 분리하였다. 이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 11.1 g, 순도(HPLC): 99%.
f) 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 메탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 25 ℃에서, 티오닐 클로라이드 7.7 g을 15 분간 적가하고, 이 온도에서 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 생성물을 여과하여 분리하였다. 이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 10.8 g, 순도(HPLC): 98%.
g) 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 메탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 25 ℃에서, 옥살릴 클로라이드 8.3 g을 25 분간 적가하고, 혼합물을 40 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 생성물을 여과하여 분리하였다.이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 10.4 g, 순도(HPLC): 98%.
h) 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 메탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 25 ℃에서, 메틸 클로로포르메이트 6.3 g을 10 분간 적가하고, 혼합물을 40 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 생성물을 여과하여 분리하였다. 이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 10.9 g, 순도(HPLC): 98%.
i) 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 메탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 25 ℃에서, 클로로아세틸 클로라이드 7.3 g을 10 분간 적가하고, 혼합물을 40 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 생성물을 여과하여 분리하였다. 이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 10.9 g, 순도(HPLC): 98%.
j) 1-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-2-니트로이미노-5-벤질-3-메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산 19.2 g을 무수 메탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 25 ℃에서, 옥시염화인 10 g을 30 분간 적가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 교반하였다.생성된 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 생성물을 여과하여 분리하였다. 이어서, 결정을 건조시켰다.
수율: 9.1 g, 순도(HPLC): 97.1%.
유사한 방법을 이용하여 하기 표에 기재된 일반식 (I)의 화합물을 또한 수득할 수 있다:
표
표 - 계속
표 - 계속
표 - 계속

Claims (1)

  1. 일반식 (II)의 화합물을 희석제의 존재 또는 부재하에서 무수 염화수소, 또는 염화수소를 발생할 수 있는 하나 이상의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 알킬이고,
    R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 -CH2R3이며,
    R3는 알케닐, 알키닐, 또는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Het는 비치환되거나 치환된 방향족 또는 비방향족의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼이며,
    R4는 각각 비치환되거나 치환될 수 있는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
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