KR20010075459A - 트리온 비스(옥심 에테르) 유도체의 제조 방법 및 그에의해 얻어지는 트리온 모노 및 트리온 비스(옥심 에테르)유도체 - Google Patents

트리온 비스(옥심 에테르) 유도체의 제조 방법 및 그에의해 얻어지는 트리온 모노 및 트리온 비스(옥심 에테르)유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 트리온 비스(옥심 에테르) 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1, R3은 비치환되거나, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화된 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고, R2, R4는 C1-C4-알킬이거나, 또는 C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐 또는 페닐에 의해 치환된 메틸을 나타내고, X는 산소 또는 N-OH를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 얻어진 중간 생성물에 관한 것이다.

Description

트리온 비스(옥심 에테르) 유도체의 제조 방법 및 그에 의해 얻어지는 트리온 모노 및 트리온 비스(옥심 에테르) 유도체{Method for Preparing Trion-Bis(Oxime Ether) Derivatives and Trion-Mono and Trion-Bis(Oxime Ether) Derivatives Obtained Therewith}
본 발명은 하기 화학식 I의 트리온 비스(옥심 에테르) 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1, R3은 각각 비치환되거나, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화된 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고,
R2, R4는 각각 비치환된 C1-C4-알킬이거나, 또는 C2-C4-알케닐-, C2-C4-알키닐- 또는 페닐-치환된 메틸이고,
X는 산소 또는 N-OH이다.
또한, 본 발명은 이 방법에 의해 얻을 수 있는 하기 화학식 III의 케탈,
하기 화학식 IV의 비스옥심 에테르 케탈 및
하기 화학식 Ia의 비스옥심 에테르 케톤에 관한 것이다.
화학식 Ia의 비스옥심 에테르 케톤 및 화학식 Ib의 비스옥심 에테르 옥심은 WO-A 97/15552로부터 공지된 작물 보호제의 제조를 위한 중요한 중간체이다.
선행 기술에서, 인접한 트리케톤의 비스옥심 또는 트리스옥심 유도체의 합성을 공개한 문헌은 몇가지 밖에 없다. 또한, 더 이전의 문헌 중 일부는 부정확하거나 또는 잘못된 구조를 나타낸다 (Gazz. Chim. Ital., 67 (1937), 388; Gazz. Chim. Ital., 52 (1922), 289). 예를 들면 3-(히드록시이미노)펜탄-2,4-디온과 히드록실아민의 반응에서 형성된 물질의 착 혼합물의 구조적 설명은 현대적 분석 방법에 의해서만 가능하였으며, 펜탄-2,3,4-트리온 트리스옥심의 (E,E,E)- 및 (E,Z,E)-이성질체 이외에 환화 푸록산 및 이족사졸이 형성된다 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. II (1987), 523). 트리케톤 및 히드록실아민의 반응에 의해 얻어지는 물질 혼합물은, 형성된 환식 부산물 및 잘못된 레지오- 및 입체화학으로 인해 트리온 비스(옥심 에테르) 유도체 Ia 및 Ib의 합성에 적합하지 않다.
비스옥심 에테르 옥심 Ib의 목표로 한 합성은 WO 97/15552에 기재되어 있다.
이 합성 순서는 중심적인 옥심 에테르 관능기 (R2O-N=C)는 마지막 단계에서만 합성된다는 단점을 갖는다. 중심 탄소 원자에서의 두 치환체 (R1-C=NOR4및 R3-C=NOH)의 입체적 디맨딩 (demanding)이 약간만 상이하기 때문에, 옥심화는 입체선택적 방법으로 진행되지 않으며 결합 R2O-N에 관해서는, 분리하기가 어려운 이성질체의 혼합물이 형성된다.
본 발명의 목적은 목표로 한 방법으로 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성을 가능하게 하고 이들 화합물의 목적 이성질체를 직접, 즉 이성질체 분리 없이 추가로 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 이 목적이
1) 하기 화학식 II의 디온을 산 존재하에 알코올 또는 디올과 반응시켜 하기 화학식 III의 케탈을 제공하고,
2) 형성된 케탈 III을
a) 화학식 R4O-NH2(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가염 중의 하나와 반응시키거나, 또는
b) 히드록실아민 또는 그의 산 부가염과 반응시키고 이어서 알킬화제 R4-L1(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같고, L1은 구핵성으로 대체가능한 이탈기임)에 의해 알킬화시켜 하기 화학식 IV의 비스옥심 에테르 케탈로 전환시키고,
3) 이렇게 얻어진 비스옥심 에테르 케탈 IV를
a) 산 존재하에 가수분해시켜 하기 화학식 Ia의 비스옥심 에테르 케톤을 제공하거나, 또는
b) 그것을 히드록실아민 또는 그의 산 부가염으로 아미노화시켜 하기 화학식 Ib의 비스옥심 에테르 옥심을 제공하는
것을 포함하는 초기에 언급한 방법에 의해 달성됨을 발견하였다.
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 각각 상기 정의된 바와 같고,
R5, R6은 각각 C1-C6-알킬, 벤질 또는 C1-C3-할로알킬이거나, 또는
R5및 R6은 케탈 기능의 탄소 및 2개의 산소 원자와 함께 하기 화학식 A의 고리를 형성하고,
상기 식에서, R7, R8, R11, R12는 각각 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C4-알콕시메틸, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐 또는 페닐이고, 후자는 니트로 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
R9, R10은 각각 R7, R8, R11또는 R12에 정의된 의미 중의 하나를 가지며, R9및 R10은 함께 엑소-메틸렌기 또는 카르보닐기를 형성하고,
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 각 경우에 단계 3)의 계획에 따라서 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 목표로 하는 방법으로 합성할 수 있다. 이 방법의 다른 이점은 화합물 Ia 및 Ib가 중심 옥심 에테르 단위에 대해 이성질체적으로 순수한 형태로 얻어진다는 사실이다.
이 방법의 특정 실시태양은 하기 반응식 1에 나타내어져 있다.
적합한 방법으로 반응을 수행함으로써, 비스옥심 에테르 케탈 IV'을 통해 E,E-이성질체 Ia' 및 E,Z,E-이성질체 Ib'을 얻을 수가 있다 (반응식 1 참조):
- 단계 1)에서 환식 케탈 III을 제공하는 디올, 예를 들면 에틸렌 글리콜, 1,3-프로판 디올 또는 바람직하게는 2,2-디메틸-1,3-프로판디올이 이용된다.
- 옥심화 단계는 별법 2a)에 따라서 수행된다. 특별하게는, 케탈 III은 20 내지 65 ℃에서 알콕시아민 R4O-NH2의 산 부가염과 반응되고 반응 중에 방출된 산은 염기의 첨가에 의해 적어도 부분적으로 결합된다.
- 단계 3a)/3b)에서, 가수분해/아미노화는 0.5 내지 1.5의 pH 및 20 내지 40 ℃에서 개시된다.
한편, 예를 들면 40 ℃ 이상의 온도에서 가수분해되거나 (단계 3a) 또는 아미노화된 (단계 3b) 디메틸 케탈 IIIa (R5, R6= 메틸)이 출발 물질로서 사용된다면, 반응 혼합물에서 Z-이성질체 Ia" 또는 Ib"의 비율이 일반적으로 증가된다.
개개의 방법 단계는 다음에 더욱 상세히 예시된다.
1) 케탈 형성
케탈 형성은 일반적으로 C1-C6-알칸올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, s-부탄올, n-펜탄올에 의해, 벤질 알코올에 의해 또는 C1-C3-할로알킬 알코올, 예를 들면 2,2,2-트리클로로에탄올에 의해 수행될 수 있다. 특히 적합한 것은 디올, 예를 들면 o-디히드록시벤젠, 에틸렌 글리콜 (1,2-에탄디올), 1-(2-니트로페닐)-1,2-에탄디올, 헥스-5-엔-1,2-디올, 1,3-프로판디올, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, 3-브로모-1,2-프로판디올, 2-엑소-메틸렌-1,3-프로판디올, 2,2-디브로모-1,3-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,4-디메톡시-2,3-부탄디올이다. 특히 적합한 것은 입체적 디맨딩 디올, 예를 들면 1,3-프로판디올 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디올이다.
케탈 형성은 일반적으로 산, 예를 들면 BF3x Et2O (루이스산) 또는 바람직하게는 브뢴스테드 산, 예를 들면 황산, 염화 수소, 브롬화 수소 또는 요오드화 수소, 과염소산, 오르소인산, 폴리인산, p-톨루엔술폰산, p-도데실벤젠술폰산 또는 캄포르 술폰산의 존재하에 수행된다. p-톨루엔술폰산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.
산은 일반적으로 디온 II를 기준으로 0.05 내지 2 몰%, 바람직하게는 0.5 내지 1 몰%의 촉매량으로 이용된다.
반응 온도는 일반적으로 이용된 알코올의 특성에 좌우되며 일반적으로 20 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 내지 110 ℃이다. 디올을 이용할 때, 60 내지 90 ℃의 온도가 많은 경우에 유리한 것으로 밝혀졌다.
반응 중에 형성된 물은 일반적으로 반응 혼합물로부터 제거된다. 이를 위하여, 선행 기술에 기재된 방법이 이용된다 (예를 들면, Organikum, Barth Verlagsgesellschaft, Leipzig 참조).
반응수는 한편 탈수제, 예를 들면 오르소 에스테르를 이용하여 제거될 수 있다. 오르소 에스테르, 예를 들면 트리메틸 오르소포르메이트는 일반적으로 1 내지 1.5 몰 당량의 농도로 이용된다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 3 시간이다.
한편, 공유제, 예를 들면 톨루엔 또는 시클로헥산을 이용하여 반응수를 제거하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 반응의 말기 시점은 분리되는 물의 양에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일부 경우에, 감압에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
바람직한 용매는 케탈화에 필요한 알코올이며, 그것은 이 경우에 일반적으로 과량으로 이용된다. 좋은 결과는 예를 들면 1-10 몰 당량의 디올을 이용하여 얻어졌다. 케탈화가 공유제의 존재하에 물의 제거에 의해 수행된다면, 디올의 양은 일반적으로 1 내지 3 몰 당량으로 감소될 수 있다. 적합한 용매는 또한 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 또는 시클로헥산, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 클로로벤젠 또는 염화 메틸렌, 아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드 및 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르 또는 디옥산이다.
반응 혼합물은 예를 들면 비극성 용매, 예를 들면 에테르, 할로겐화 탄화수소 또는 특히 탄화수소, 예를 들면 시클로헥산에 의한 추출에 의해 후처리된다. 수성상이 분리된 후에, 유기상은 일반적으로 이후의 옥심 단계에 직접 이용될 수 있다. 많은 경우에, 용매를 교환하는 것이 필요치 않다.
화학식 II의 디온은 문헌으로부터 공지되거나 또는 문헌 (Indian J. Chem. B, (1991) 749-753; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 28, (1979) 121-128; EP-A 146 857)에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특히, 디온 II는 다음에 더욱 상세히 예시된 절차에 의해 제조될 수 있다.
하기 화학식 V의 1,3-디케톤은 니트로화에 의해 하기 화학식 VI의 화합물로 전환된다.
상기 식에서, 화학식 V 및 VI에 있는 치환체 R1및 R3은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
니트로화는 일반적으로 카르복실산 또는 광물산의 존재하에 아질산 나트륨을 이용하여 수행된다. 아세트산, 염산 및 특히 황산이 특히 적합하다.
일반적으로, 니트로화는 -10 내지 60 ℃에서, 특히 10 내지 20 ℃에서 수행된다.
일반적으로, 니트로화는 2 내지 6의 pH에서, 특히 4 내지 5의 pH에서 수행된다.
다음 별법은 특히 유리한 것으로 밝혀졌다: i) 화학식 V의 1,3-디케톤은 아질산 나트륨 수용액에 초기에 채워진다. 그후에, 산이 4 내지 5의 pH에서 적가된다; ii) 화학식 V의 1,3-디케톤은 물에 초기에 채워지고, 산 및 아질산 나트륨 수용액이 4 내지 5의 pH에서 동시에 계량 첨가된다.
또한, 반응의 시작 또는 말기에 화합물 VI이 가용성인 유기 용매를 첨가하는것이 유리할 수 있다. 형성 용액은 이후의 알킬화 단계를 위해 직접 이용될 수 있다. 따라서, 열적으로 또한 가수분해적으로 불안정한 화합물 VI의 중간체 분리를 피할 수 있다. 임의의 경우에, 알킬화에 더욱 적합한 용매에 의한 화합물 VI의 추출에 사용되는 용매를 교체하는 것이 또한 유리할 수 있다. 추출에 특히 적합한 용매는 비양성자성, 적절하다면 부분적으로 수혼화성인 용매, 예를 들면 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 염화 메틸렌, 카르복실산 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 또는 에테르, 예를 들면 메틸 tert-부틸 에테르이다.
화학식 VI의 디온 II로의 알킬화는 예를 들면, 알코올, 예를 들면 메탄올, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 염화 메틸렌, 카르복실산 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 또는 에테르, 예를 들면 메틸 tert-부틸 에테르 중에서 수행될 수 있다. 케톤, 예를 들면 아세톤, 및 아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈이 특히 적합하다.
적합한 알킬화제는 예를 들면 알킬 할라이드, 토실레이트 및 디알킬 설페이트이다. 하기 화학식 VII의 디알킬 설페이트가 특히 적합하다.
(R2O)2SO2
상기 식에서, 치환체 R2는 청구항 1에 정의된 바와 같다.
알킬화는 일반적으로 염기, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 탄산염, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 알콕시드 또는 3차 아미드의 존재하에 수행된다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 100 ℃, 바람직하게는 -10 내지 35 ℃, 특히 바람직하게는 0 내지 25 ℃이다.
일반적으로, 용매 및 염기는 초기에 채워지며, 화합물 VI 및 알킬화제는 동시에 또는 순차적으로 계량 첨가된다.
2) 옥심화
2a) 알콕시아민 R4O-NH2는 산 부가염의 형태로 또는 유리 염기로서 이용되며, 후자는 강한 염기의 첨가에 의해 염으로부터 방출될 수 있다.
알콕시아민의 산 부가염을 이용하는 것이 바람직하다. 모든 통상의 산은 산 부가염을 제조하는데 적합하다. 아래에, 몇가지 예 만이 제시되어 있다: 카르복실산, 예를 들면 아세트산 또는 프로피온산, 디카르복실산, 예를 들면 옥살산 또는 숙신산, 광물산, 예를 들면 인산 또는 탄산, 및 특히 염산 또는 황산.
알콕시아민의 산 부가염이 이용된다면, 반응 중에 방출되는 산을 결합하기위해 염기를 첨가하는 것이 일반적으로 유리하다. 많은 경우에, 2 내지 5의 pH, 특히 3 내지 4의 pH가 옥심화에 유리한 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 1 내지 2.5 몰 당량의 염기가 첨가된다. 적합한 염기는 특히 피리딘, 트리알킬아민, 수산화 나트륨, 아세트산 나트륨 및 메톡시화 나트륨이다. 아세트산 나트륨이 이용된다면, 빙초산을 첨가하는 것이 통상적이다.
반대로, 물론 유리 염기로서 알콕시아민을 이용하고 상기 산 중의 하나를 사용하여 상기 pH 범위를 조정할 수도 있다.
적합한 용매는 예를 들면 이전 단계에서 기재된 용매이다. 또한 적합한 것은 카르복실산, 예를 들면 아세트산, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 또는 물/피리딘 혼합물이다. 특히 적합한 것은 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올이다.
또한, 케탈화에 이용된 용매, 또는 옥심화 단계를 위해 케탈 III의 후처리 후에 존재하는 용매 혼합물을 이용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 필요시에, 혼합물에 다른 용매를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 단계 1) 및 2)는 원-포트 (one-pot) 별법으로서 수행될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 바람직하게는 20 내지 65 ℃이다.
2b) 2a)에 기재된 절차는 먼저 케탈 III을 히드록실아민 또는 그의 산 부가염과 반응시키고 이어서 R4-L1에 의해 알킬화하여 2단계로 수행될 수도 있다. 이방법에 관하여, 반응은 상기한 바와 같이 수행된다.
반응 혼합물은 바람직하게는 이전 단계에 기재된 바와 같이 추출 방법에 의해 후처리된다.
3) 케탈 분해: (a) 가수분해 및 (b) 아미노화
케탈은 일반적으로 산성 매체에서 분해된다. 0 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5의 pH가 유리한 것으로 밝혀졌다.
상기한 pH 범위는 임의의 통상의 산을 이용하여 조정될 수 있다. 아세트산, 염산 또는 황산이 예를 들면 적합한 것으로 밝혀졌다.
케탈의 분해는 용매를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 수행될 수 있다. 상기 pH 범위 (예를 들면, 에틸 아세테이트)에서 안정한 유기 용매를 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 물/산과 모노상으로 혼화성인 용매를 사용하는 것이 유리할 수도 있다. 특히 적합한 것은 알코올, 예를 들면 메탄올이다. 케탈의 분해는 예를 들면 물/메탄올/빙초산 (적합한 혼합비, 예를 들면 1/1/0.2) 또는 에틸 아세테이트/물 혼합물에서 유리하게 수행될 수 있다.
화합물 Ib를 제공하기 위한 아미노화는 케탈 분해에 대해 언급한 조건 하에서, 그러나 히드록실아민 또는 그의 산 부가염의 존재하에 수행된다. 모든 통상의 산은 산 부가염을 제조하는데 적합하다. 염산 또는 황산이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
히드록실아민 또는 그의 산 부가염은 일반적으로 비스옥심 에테르 케탈 IV를 기준으로 1 내지 2, 바람직하게는 1 내지 1.3 몰 당량의 비로 이용된다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 150 ℃이다. 20 내지 40 ℃의 더 낮은 반응 온도는 이성질체 Ia', 특히 Ib'을 제조하는데 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 높은 반응 온도 (>40 ℃)에서는, 이성질체 Ia" 및 Ib"의 비율이 일반적으로 증가한다.
반응 혼합물의 후처리는 바람직하게는 2개의 이전 단계에 기재된 바와 같이 추출에 의해 수행된다.
화학식 Ib의 화합물은 예를 들면 그의 나트륨염을 통해 정제될 수 있다. 염기를 첨가하여, 옥심은 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 이어서, 비스옥심 에테르 옥심 Ib는 필요시에 분리되거나 또는 정제된 염으로부터 이후의 산성화에 의해 재방출될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 III의 케탈,
<화학식 III>
하기 화학식 IV의 비스옥심 에테르 케탈 및
<화학식 IV>
하기 화학식 I의 비스옥심 에테르 케톤
<화학식 I>
을 제조하기에 특히 적합하다.
상기 식에서,
R1, R3은 각각 비치환되거나, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화된 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고,
R2, R4는 각각 비치환된 C1-C4-알킬이거나, 또는 C2-C4-알케닐-, C2-C4-알키닐- 또는 페닐-치환된 메틸이고,
X는 산소 또는 N-OH이고,
R5, R6은 각각 C1-C6-알킬, 벤질 또는 C1-C3-할로알킬이거나, 또는
R5및 R6은 케탈 기능의 탄소 및 2개의 산소 원자와 함께 하기 화학식 A의 고리를 형성하고,
<화학식 A>
상기 식에서, R7, R8, R11, R12는 각각 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C4-알콕시메틸, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐 또는 페닐이고, 후자는 니트로 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
R9, R10은 각각 R7, R8, R11또는 R12에 정의된 의미 중의 하나를 가지며, R9및 R10은 함께 엑소-메틸렌기 또는 카르보닐기를 형성하고,
n은 0, 1 또는 2이다.
화합물 IV (여기서, R4는 수소가 아님)를 제조하기에 적합한 중간체는 R4가 수소인 화학식 IV (화학식 IVa 참조)의 화합물일 수 있다.
상기한 화합물 I, II 및 IV의 정의에서, 각각의 군 요소의 개개로 열거된 예를 나타내는 총체적인 용어는 라디칼 R1내지 R12에 사용되었다. 라디칼 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
용어 "부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화된"은 그렇게 특징화된 기에서 수소 원자의 일부 또는 모두가 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는 것을 표시하는 것이다. 용어 "할로겐"은 각 경우에 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
다른 의미의 예는 다음과 같다:
- C1-C4-알킬:
메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸;
- C1-C6-알킬:
상기한 C1-C4-알킬, 및 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-3-메틸프로필;
- C1-C3-할로알킬:
불소, 염소, 브롬 및(또는) 요오드에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 상기한 C1-C3-알킬 라디칼, 예를 들면 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모메틸)-2-브로모에틸;
- C1-C4-알콕시메틸의 알콕시 잔기 중의 C1-C4-알콕시:
메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시;
- C2-C4-알케닐: 에테닐, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-2-엔-1-일, 1-메틸에테닐, 부트-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-3-엔-1-일, 1-메틸-프로프-1-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 1-메틸-프로프-2-엔-1-일 및 2-메틸-프로프-2-엔-1-일;
- C2-C4-알키닐: 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐;
- C3-C6-시클로알킬: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실.
WO-A 97/15552로부터 공지된 작물 보호제의 제조를 위한 중간체로서의 그의 적합성에 대해서는 다음 치환체를 갖는 화학식 I, III 및 IV의 화합물이 특히 바람직하며, 각 경우에 단독으로 또는 혼합물로 존재하는 것이 바람직하다:
R1, R3은 각각 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸이며, 특히 메틸 또는 에틸이고;
R2, R4는 각각 메틸, 에틸, 벤질 또는 프로파르길이며, 특히 메틸이고;
X는 산소 또는 N-OH이고;
R5, R6은 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 벤질이고, 특히
R5및 R6은 케탈 기능의 탄소 및 2개의 산소 원자와 함께 하기 화학식 A의 고리를 형성하고,
<화학식 A>
상기 식에서, R7, R8, R11, R12는 각각 수소, 브롬 또는 메틸이며, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고;
R9, R10은 각각 R7, R8, R11또는 R12에 정의된 의미 중의 하나를 가지며,
n은 0 또는 1, 특히 1이다.
WO-A 97/15552로부터 공지된 작물 보호제의 제조를 위한 중간체로서의 그의 적합성에 대해서는 화학식 IV', Ia' 및 Ib'의 화합물이 또한 바람직하다.
특히 바람직한 것은 하기 제조예에 기재된 화합물이다.
제조예
디온 II (전구체)의 제조
펜탄-2,3,4-트리온 3-옥심
별법 a): 20% 농도의 황산 21 ℓ 및 아세틸아세톤 6 ㎏ (60 mol)을 초기에 교반된 용기에 채웠다. 혼합물을 약 17 ℃로 냉각시키고, 15-20 ℃에서 40.5% 농도의 아질산 나트륨 수용액 4.2 ㎏ (60.84 mol)을 계량 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 17 ℃에서 추가로 20분 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 25 ℓ로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 7.42 ㎏ (96 % 수율)을 얻었다.
별법 b): 20% 농도의 황산 1225 g을 아세틸아세톤 500 g (5 mol), 물 1 ℓ및 25% 농도의 아질산 나트륨 수용액 1305 g의 용액에 계량 첨가하고, pH를 3-5로 조정하고 내부 온도를 25-17 ℃로 만들었다. 생성물을 별법 a)에서와 같이 분리하여 표제 화합물 570 g (89% 수율)을 얻었다.
별법 c): 동시에, 50% 농도의 황산 490 g (2.5 mol) 및 40.5% 농도의 아질산 나트륨 수용액 852 g (5 mol)을 아세틸아세톤 500 g (5 mol) 및 물 2 ℓ의 혼합물에 계량 첨가하고, pH를 3.7-4.2로 조정하고 온도를 15-18 ℃로 만들었다. 별법 a)에서와 같이 후처리하여 표제 화합물 588 g (91% 수율)을 얻었다.
펜탄-2,3,4-트리온 3-(O-메틸옥심)
20 ℓ용기에, 탄산 칼륨 4.5 ㎏ (32.6 mol)을 메틸 tert-부틸 에테르 3.2 ℓ및 DMF 1 ℓ에 현탁시켰다. 교반시키며, 그 혼합물을 0 내지 -10 ℃로 냉각시켰다. 펜탄-2,3,4-트리온 3-옥심 4128 g (32 mol), DMF 2 ℓ및 디메틸 설페이트 4032 g (32 mol)의 용액을 <25 ℃의 내부 온도에서 2시간 동안 계량 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 3.5시간 동안 교반시켰다. 추가의 물 20 ℓ를 첨가하고, 상부위 유기상을 제거하고, 수성상을 메틸 tert-부틸 에테르 2 ℓ로 세척하고, 합한 유기상을 5% 농도의 염산 1 ℓ로 세척하고 용매를 증류시켰다. 89%의 수율에 해당하는 96.6 %의 순도 (GC 면적 백분율)로 표제 화합물 4214 g을 얻었다.
케탈 III의 제조 (단계 1)
실시예 1
4,4-디메톡시펜탄-2,3-디온 3(E)-(O-메틸옥심) (표 1, III.1)
펜탄-2,3,4-트리온 3-(O-메틸옥심) 4.3 g (0.03 mol) 및 트리메틸 오르소포르메이트 6.2 g (0.06 mol)을 메탄올 15 ㎖에 용해시키고 약숟갈 끝 만큼의 p-톨루엔술폰산과 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반시키고, 그후에 용매를 증류시켜 오일 5.5 g (수율 98%)을 얻었다 (물리적 데이타: 표 1 참조).
실시예 2
1-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로판-1,2-디온
1(E)-(O-메틸옥심) (표 1, III.2)
에틸렌 글리콜 2400 g (39 mol), 트리메틸 오르소포르메이트 430 g (3.62 mol), 펜탄-2,3,4-트리온 3-(O-메틸옥심) 550 g (3.9 mol) 및 p-톨루엔 술폰산 9 g (46 mmol)을 15분에 걸쳐 85 ℃로 교반시키며 가열하였다. 85 ℃에서 30분 동안가열시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 중에, 휘발성 성분을 컬럼 헤드를 통해 증류시켰다. 후처리하기 위하여, 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고 합한 유기상을 물로 2회 세척하고 마지막으로 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 적갈색 오일 580 g을 얻었다 (물리적 데이타: 표 1 참조).
실시예 3
1-(2-메틸-[1,3]디옥산-2-일)-프로판-1,2-디온
1(E)-(O-메틸옥심) (표 1, III.3)
펜탄-2,3,4-트리온 3-(O-메틸옥심) 103 g (0.72 mol), 1,3-프로판디올 275 g (3.62 mol), 트리메틸 오르소포르메이트 80 g (0.76 mol) 및 p-톨루엔 술폰산 1.6 g (9 mmol)으로부터 시작하고 실시예 2의 절차를 이용하여 적색 오일 137 g (94% 수율)을 얻고, HPLC에 따라서 70%의 순도를 가졌다 (물리적 데이타: 표 1 참조).
실시예 4
1-(2,5,5-트리메틸-[1,3]-디옥산-2-일)-프로판-1,2-디온 1(E)-(O-메틸옥심) (표 1, III.4)
a) 탈수제로서 트리메틸 오르소포르메이트를 이용함
펜탄-2,3,4-트리온 3-(O-메틸옥심) 430 g (3 mol), 네오펜틸 글리콜 1600 g (15 mol), 트리메틸 오르소포르메이트 330 g (3.15 mol) 및 p-톨루엔술폰산 7 g을 30분에 걸쳐 교반시키며 60 ℃로 가열하였다. 90분 후에, 반응을 종결하였다 (TLC 또는 HPLC에 의해 모니터함). 후처리하기 위하여, 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고중탄산 나트륨 포화 용액과 함께 15분 동안 교반시켰다. 물 1 ℓ를 반응 혼합물에 첨가하고, 그것을 시클로헥산으로 추출하였다. 유기상을 물로 한번에 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 87%의 수율에 해당하는 90 %의 순도로 표제 화합물 663 g을 얻었다 (물리적 데이타: 표 1 참조).
b) 물의 제거 (공유제: 시클로헥산)
시클로헥산 400 ㎖ 중의 펜탄-2,3,4-트리온 3-(O-메틸옥심) 100 g (0.69 mol), 네오펜틸 글리콜 216 g (2.08 mol) 및 p-톨루엔술폰산 0.25 g을 더 이상의 물이 수분리기에서 분리되지 않을 때 까지 비점에서 가열하였다 (약 13시간). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 염화 메틸렌과 혼합하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시켜 90%의 수율에 해당하는, 정량적 HPLC에 따른 90 % 순도의 오일 158.7 g을 얻었다.
c) 물의 제거 (공유제: 톨루엔)
톨루엔 80 ㎖ 중의 펜탄-2,3,4-트리온 3-(O-메틸옥심) 20 g (0.14 mol), 네오펜틸 글리콜 43.4 g (0.42 mol) 및 농축 황산 0.1 g을 800 mbar의 압력하에 2시간 동안 수분리기 상에서 비점에서 가열하였다. 혼합물을 물 및 톨루엔으로 추출하고 실시예 4b)에서와 같이 후처리하여 84%의 순도의 오일 30 g을 얻었다 (수율 79%).
<표 1>
선택된 케탈 III의 분석 데이타
번호 R5 R6 R2 1H NMR (CDCl3; δ[ppm])
III.1 Me Me CH3 3.9 (s, 3H); 3.2 (s, 6H); 2.2 (s, 3H); 1.4(s, 3H)
III.2 -CH2CH2- CH3 4.0 (td, 4H); 3.9 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 1.6(s, 3H)
III.3 -CH2CH2CH2- CH3 4.0, 3.9 (td, 4H); 3.9 (s, 3H); 2.3 (s, 3H);2.0 (bm, 1H); 1.5 (s, 3H); 1.5 (brd m, 1H)
III.4 -CH2C(CH3)2CH2- CH3 3.9 (s, 3H); 3.7, 3.6 (d, 4H); 2.3 (s, 3H);1.5 (s, 3H); 1.1, 0.8 (s, 3H)
비스옥심 에테르 케탈 IV의 제조 (단계 2)
실시예 5
4,4-디메톡시펜탄-2,3(E,E)-디온 비스(O-메틸옥심) (표 2, IV.1)
피리딘 23 ㎖ (0.3 mol) 및 메톡시아민 염산염 2.5 g (0.03 mol)을 실온에서 초기에 채웠다. 그후에, 메탄올 5 ㎖에 용해된 케탈 (실시예 1) 5.5 g (0.03 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반시켰다. 후처리하기 위하여, 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고 증류수, 희석 HCl 및 중탄산 나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 혼합물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증류시켜 표제 화합물 4 g (61% 수율)을 얻었다 (E,E-이성질체의 물리적 데이타: 표 2 참조).
실시예 6
1-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로판-1,2-디온 비스(O-메틸옥심) (표 2, IV.2)
실시예 5의 방법에 의해, 메탄올 중의 케탈 (실시예 2) 508 g (2.72 mol), 피리딘 430 g (5.43 mol) 및 14% 농도의 메톡시아민 염산염 용액 1570 g (2.72mol)을 이용하여 표제 화합물 492 g을 얻었다 (E,E-이성질체의 물리적 데이타: 표 2 참조).
실시예 7
1-(2-메틸-[1,3]디옥산-2-일)프로판-1,2-디온 비스(O-메틸옥심) (표 2, IV.3)
a) 피리딘/메탄올의 존재하에
실시예 5의 방법에 의해, 케탈 (실시예 3) 50 g (0.25 mol), 피리딘 40 g (0.5 mol) 및 메탄올 중의 14% 농도의 메톡시아민 염산염 용액 140 g (0.25 mol)을 이용하여 표제 화합물 46 g을 얻었다 (E,E-이성질체의 물리적 데이타: 표 2 참조).
b) 피리딘/물의 존재하에
프로판디올 케탈 (89% 순수함) 45.5 g (0.2 mol), 물 125.7 g, 피리딘 40.9 g (0.517 mol) 및 메톡시아민 염산염 용액 (물 중의 30% 농도) 134.7 g (0.484 mol)을 25 ℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 염화 메틸렌 100 ㎖ 및 2% 농도의 염산 300 ㎖를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 무기상을 염화 메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고 이어서 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시켜 잔류물로서 86.2%의 EE-이성질체 함량을 가진 표제 화합물 45.1 g을 84.5 %의 수율로 얻었다.
c) 아세트산 나트륨/메탄올의 존재하에
메탄올 250 ㎖에 용해된, 14% 농도의 메탄올성 메톡시아민 용액 239 g (0.4 mol), 아세트산 나트륨 (무수) 50 g (0.6 mol), 메탄올 100 ㎖에 용해된 케탈 (실시예 3) 92 g, 및 황산 마그네슘 75 g을 실온에서 초기에 채웠다. pH는 6을 나타내었다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 그 동안에 pH를 5.2로 감소시키고, 아세트산 나트륨을 적가하여 pH를 4.2로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 더 교반시키고 전환을 HPLC로 모니터한 결과 출발 물질의 7%가 남아있었다. 4시간 동안 더 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 희석 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고 물로 희석하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 희석 염화 암모늄 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 92 g (89% 수율)을 얻었다.
d) 아세트산 나트륨/빙초산/물의 존재하에
프로판디올 케탈 (90% 순수함) 22.3 g (0.1 mol), 물 61 g, 아세트산 나트륨 8.2 g (0.1 mol) 및 메톡시아민 염산염 용액 (물 중의 30% 농도의 용액) 55.7 g (0.2 mol)을 초기에 채웠다. 빙초산을 첨가하여 pH를 3.5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반시키고, 아세트산 나트륨 8.2 g (0.1 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 7시간 동안 더 교반시키고, 염화 메틸렌 50 ㎖를 첨가하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 염화 메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2회 세척하고 건조시켰다. 용매를 증류시켜 80.8%의 EE-이성질체 함량을 가진 표제 화합물 (수율 87.8 %) 25 g을 얻었다.
실시예 8
1-(2,5,5-트리메틸-[1,3]-디옥산-2-일)-프로판-1,2-디온 비스(O-메틸옥심) (표 2, IV.4)
a) 실시예 4로부터 시작함
실온에서, 피리딘 350 g (4.4 mol) 및 14% 농도의 메탄올성 메톡시아민 염산염 용액 1.3 ㎏ (2.2 mol)을 초기에 채웠다. 메탄올 300 ㎖에 용해된 케탈 (실시예 4) 458 g (2.0 mol)을 적가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 실시예 5의 방법에 의해 후처리하여 표제 화합물 484 g (93% 수율)을 얻었다 (E,E-이성질체의 물리적 데이타: 표 2 참조).
b) 펜탄-2,3,4-트리온 3-(O-메틸옥심)으로부터 시작함
펜탄-2,3,4-트리온 3-(O-메틸옥심) 214.5 g (1.5 mol), p-톨루엔술폰산 2.75 g (0.0144 mol), 트리메틸 오르소포르메이트 191 g (1.80 mol) 및 네오펜틸 글리콜 779.5 g (7.5 mol)을 약 15분 동안 85 ℃로 가열하였다. 혼합물을 85 ℃에서 30분 동안 교반시키고 이어서 25 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 피리딘 215.8 g (2.84 mol) 및 메톡시아민 염산염 용액 (메탄올 중의 13.7% 농도) 1904 g (3.12 mol)과 혼합하고 25 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 물 2803 g을 첨가하고, 50% 농도의 수산화 나트륨 수용액 207 ㎖를 첨가하여 pH를 7로 조정하고 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 5% 농도의 염산으로 이어서 물로 2회 세척하였다. 혼합물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증류시켰다. 잔류물로서, 78.4 %의 EE-이성질체 함량을 가진 표제 화합물 334 g을 2단계에 대한 67.6 %의 수율로 얻었다.
c) 실시예 10으로부터 시작함
교반된 용기에 25 ℃에서, 케탈 옥심 (실시예 10) 51.5 g 및 DMF 221.5 ㎖를 초기에 채우고 27% 농도의 소듐 메톡시드 용액 40.0 g (0.2 mol)과 혼합하였다.혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반시키고 형성된 메탄올을 증류시켰다. 디메틸 설페이트 27.7 g (0.22 mol)을 20-25 ℃ (빙냉)에서 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 회전 증발기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물 (84.8 g)을 톨루엔 551.1 g, 물 33.6 g 및 디메틸아민 용액 (40% 농도) 8.4 g에 용해시키고 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상을 분리하고 수성상을 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 용매를 감압하에 증류시켜 92%의 수율에 해당하는, 표제 화합물 52.0 g을 얻었다 (정량적 HPLC에 따름: 90.1% EE).
실시예 9
1-(2-메틸-[1,3]-디옥솔란-2-일)-프로판-1,2-디온 1-(O-메틸옥심) 2-옥심 (표 2, IV.5)
50% 농도의 수산화 나트륨 수용액 24 g (0.03 mol) 및 물 200 ㎖를 25 ℃에서 초기에 채우고 황산 히드록실암모늄 총 25 g (0.0152 mol)과 동시에 조금씩 혼합하였다. 그후에, 케탈 (실시예 2) 50 g (0.0267 mol)을 적가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ (pH = 7-8)에서 9시간 동안 교반시켰다. 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 pH를 5-6으로 조정하고, 혼합물을 50 ℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 황산 히드록실암모늄 추가의 25 g 및 50% 농도의 수산화 나트륨 수용액 24 g을 계량 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 더 교반시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르 300 ㎖를 첨가하였다. 2상 혼합물 중에 불용성인 고상물을 여과시키고, 약간의 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물 9 g을 얻었다 (E,E-이성질체의물리적 데이타: 표 2 참조). 모액으로서 얻어진 2상 혼합물의 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 이어서 회전 증발기 상에서 농축시켜 표제 화합물 17.5 g을 추가로 얻었다.
실시예 10
1-(2,5,5-트리메틸-[1,3]-디옥산-2-일)-프로판-1,2-디온 1-(O-메틸옥심) 2-옥심 (표 2, IV.6)
상기한 바와 유사한 방법으로, 케탈 (실시예 4) 51 g을 이용하여 표제 화합물 57.7 g (순도: 약 90%)을 얻었다 (E,E-이성질체의 물리적 데이타: 표 2 참조).
<표 2>
선택된 비스옥심 에테르 케탈 IV의 분석 데이타
번호 R5 R6 R2 R4 융점[℃] 1H NMR δ(ppm)
IV.1 Me Me CH3 CH3 CDCl3: 3.9 (2s, 6H); 3.3 (s, 3H);2.0 (s, 3H); 1.6 (s, 3H)
IV.2 -CH2CH2- CH3 CH3 60-62 CDCl3: 4.0 (td, 4H); 3.9 (2s, 6H);1.9 (s, 3H); 1.6 (s, 3H)
IV.3 -CH2CH2CH2- CH3 CH3 CDCl3: 4.0 (td, 4H); 3.9 (2s, 6H);2.0 (s, 3H); 1.6 (s, 3H)
IV.4 -CH2C(CH3)2CH2- CH3 CH3 45-48 CDCl3: 3.9 (2s, 6H); 3.7, 3.4 (d, 4H);2.0 (s, 3H); 1.6 (s, 3H); 1.2, 0.8(s, 3H)
IV.5 -CH2CH2- CH3 H 134 D6-DMSO: 1.47 (s, 3H); 1.82 (s, 3H);3.78 (s, 3H); 3.82 (m, 2H); 3.92(m, 2H); 11.18 (s, 1H)
IV.6 -CH2C(CH3)2CH2- CH3 H D6-DMSO: 0.7 (s, 3H); 1.07 (s, 3H);1.48 (s, 3H); 1.9 (s, 3H); 3.35(d, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.82 (s, 3H);5.2 (s, broad, OH)
비스옥심 에테르 옥심 Ia의 제조 (단계 3a)
실시예 11
펜탄-2,3,4-트리온 3,4-비스(O-메틸옥심)
실시예 5의 화합물 4.2 g 및 실리카겔 60 4.2 g을 아세토니트릴 10 ㎖에 용해시켰다. 물 10 ㎖ 및 3 방울의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 30분 후에, 형성된 고상물을 분리하고, 여액을 시클로헥산으로 추출하고 용매를 증류시켜 표제 화합물 1.7 g을 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ[ppm]): 3.9 (2s, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.0 (s, 3H)
비스옥심 에테르 옥심 Ib의 제조 (단계 3b)
실시예 12
펜탄-2,3,4-트리온 3,4-비스(O-메틸옥심) 2-옥심
a) 염화 히드록실암모늄에 의한 옥심화
aa) 실시예 8로부터 시작함
메탄올 500 ㎖에 용해된 실시예 8의 화합물 387 g (1.5 mol)을 물 500 ㎖ 중의 염화 히드록실암모늄 125 g에 첨가하였다. 빙초산 500 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다 (HPLC에 의해 모니터함). 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 20% 농도의 수산화 나트륨 수용액으로 냉각시키며 중화시켰다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 용매를 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 남아있는 오일을 희석 수산화 나트륨 수용액에 용해시키고 메틸 tert-부틸에테르로 추출하였다. 유기상을 폐기하고, 수성상을 HCl로 산성화시키고 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 회전 증발기 상에서 증류시켰다.
남아있는 오일을 정치시켜 결정화하였다: 250 g (89% 수율); 이성질체 비: EZE/EZZ: 96: 4.
1H NMR (CDCl3, δ[ppm]): 1.92 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 3.92 (s, 3H), 3.99 (s, 3H); 9.92 (s, 1H).
ab) 실시예 7로부터 시작함
실시예 7의 화합물 45 g (0.2 mol)을 메탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 염화 히드록실암모늄 16 g (0.24 mol)을 물 100 ㎖에 용해시키고, 빙초산 100 ㎖를 첨가하였다. 형성된 혼탁 용액을 전환이 완결될 때 까지 16시간 동안 실온에서 교반시켰다 (HPLC에 의해 모니터함). 후처리를 위하여, 혼합물을 50% 농도의 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 유기상을 2N NaOH로 세척하였다. NaOH 상을 얼음 및 에틸 아세테이트의 혼합물과 혼합하고, 농축 염산을 이용하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 중탄산 나트륨 포화 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 오일 29 g을 얻었다; 이성질체 비: EZE/EZZ: 96: 4.
ac) 실시예 6으로부터 시작함
절차 12 aa)의 방법에 의해, THF 500 ㎖, 물 500 ㎖ 및 빙초산 500 ㎖의 용매 혼합물 중의 케탈 (실시예 6) 216 g (1 mol) 및 염화 히드록실암모늄 139 g (2 mol)을 이용하여 67%의 수율에 해당하는, 표제 화합물 125 g을 무색 결정으로서 얻었다.
b) 황산 히드록실암모늄에 의한 옥심화
ba) 실시예 8로부터 시작함
25 ℃에서, 물 740 ㎖, 농축 염산 74 ㎖, 빙초산 148 ㎖ 및 황산 히드록실암모늄 73.3 g (0.447 mol)을 메탄올 740 ㎖ 중의 실시예 8의 화합물 297 g (0.739 mol)의 용액과 혼합하였다. 혼합물을 25 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 희석 NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 조정하고 반응 용액을 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO3포화 용액으로 세척하고 건조시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 증류시켜 89.4:10.6의 이성질체 비 EZE:EZZ을 갖는 표제 화합물 190.9 g을 분리하였다. 정량적 HPLC에 따라서 EZE 이성질체의 수율은 87.9%였다.
추가의 실험에서, 보조용매 빙초산의 존재가 필요치 않을 수 있다는 것이 밝혀졌다.

Claims (10)

1) 하기 화학식 II의 디온을 산 존재하에 알코올 또는 디올과 반응시켜 하기 화학식 III의 케탈을 제공하고,
2) 형성된 케탈 III을
a) 화학식 R4O-NH2(여기서, R4는 하기 정의된 바와 같음)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가염 중의 하나와 반응시키거나, 또는
b) 히드록실아민 또는 그의 산 부가염과 반응시키고 이어서 알킬화제 R4-L1(여기서, R4는 하기 정의된 바와 같고, L1은 구핵성으로 대체가능한 이탈기임)에 의해 알킬화시켜 하기 화학식 IV의 비스옥심 에테르 케탈로 전환시키고,
3) 이렇게 얻어진 비스옥심 에테르 케탈 IV를
a) 산 존재하에 가수분해시켜 하기 화학식 Ia의 비스옥심 에테르 케톤을 제공하거나, 또는
b) 그것을 히드록실아민 또는 그의 산 부가염으로 아미노화시켜 하기 화학식 Ib의 비스옥심 에테르 옥심을 제공하는
것을 포함함을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 트리온 비스(옥심 에테르) 유도체의 제조 방법.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
상기 식에서,
R1, R3은 각각 비치환되거나, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화된 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고,
R2, R4는 각각 비치환된 C1-C4-알킬이거나, 또는 C2-C4-알케닐-, C2-C4-알키닐- 또는 페닐-치환된 메틸이고,
X는 산소 또는 N-OH이고,
R5, R6은 각각 C1-C6-알킬, 벤질 또는 C1-C3-할로알킬이거나, 또는
R5및 R6은 케탈 기능의 탄소 및 2개의 산소 원자와 함께 하기 화학식 A의 고리를 형성한다.
<화학식 A>
상기 식에서, R7, R8, R11, R12는 각각 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C4-알콕시메틸, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐 또는 페닐이고, 후자는 니트로 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
R9, R10은 각각 R7, R8, R11또는 R12에 정의된 의미 중의 하나를 가지며, R9및 R10은 함께 엑소-메틸렌기 또는 카르보닐기를 형성하고,
n은 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, 화학식 II의 디온이 단계 1)에서 디올과 반응되는 방법.
제2항에 있어서, 이용된 디올이 에틸렌 글리콜, 1,3-프로판디올 또는 2,2-디메틸-1,3-프로판디올인 방법.
제1항 또는 2항에 있어서, 단계 2a)에서 케탈 III이 20 내지 65 ℃에서 알콕시아민 R4O-NH2의 산 부가염과 반응되고 반응 중에 방출된 산이 염기의 첨가에 의해 적어도 부분적으로 결합되는 방법.
제1항, 2항 및 4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3a)/3b)에서 가수분해/아미노화가 0.5 내지 1.5의 pH에서 시작되고 20 내지 40 ℃에서 수행되는 방법.
하기 화학식 III의 케탈.
<화학식 III>
상기 식에서,
R1, R3은 각각 비치환되거나, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화된 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고,
R2는 비치환된 C1-C4-알킬이거나, 또는 C2-C4-알케닐-, C2-C4-알키닐- 또는 페닐-치환된 메틸이고,
R5, R6은 각각 C1-C6-알킬, 벤질 또는 C1-C3-할로알킬이거나, 또는
R5및 R6은 케탈 기능의 탄소 및 2개의 산소 원자와 함께 하기 화학식 A의 고리를 형성한다.
<화학식 A>
상기 식에서, R7, R8, R11, R12는 각각 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C4-알콕시메틸, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐 또는 페닐이고, 후자는 니트로 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
R9, R10은 각각 R7, R8, R11또는 R12에 정의된 의미 중의 하나를 가지며, R9및 R10은 함께 엑소-메틸렌기 또는 카르보닐기를 형성하고,
n은 0, 1 또는 2이다.
하기 화학식 IV의 비스옥심 에테르 케탈.
<화학식 IV>
상기 식에서, R4는 수소, 비치환된 C1-C4-알킬이거나, 또는 C2-C4-알케닐-, C2-C4-알키닐- 또는 페닐-치환된 메틸이고, 다른 치환체는 각각 청구항 6에 정의된 바와 같다.
하기 화학식 IV'의 비스옥심 에테르 케탈.
상기 식에서, 치환체 R1내지 R6은 각각 청구항 7에 정의된 바와 같다.
하기 화학식 Ia의 비스옥심 에테르 케톤.
<화학식 Ia>
상기 식에서, 치환체 R1내지 R3은 각각 청구항 7에 정의된 바와 같고, R4는 비치환된 C1-C4-알킬이거나, 또는 C2-C4-알케닐-, C2-C4-알키닐- 또는 페닐-치환된 메틸이다.
하기 화학식 Ia'의 비스옥심 에테르 케톤.
<화학식 Ia'>
상기 식에서, 치환체 R1내지 R4는 각각 청구항 9에 정의된 바와 같다.
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