CZ300878B6 - Zpusob prípravy derivátu trionbis(oximetheru) a deriváty trionmono- a trionbis(oximetheru) získané tímto zpusobem - Google Patents
Zpusob prípravy derivátu trionbis(oximetheru) a deriváty trionmono- a trionbis(oximetheru) získané tímto zpusobem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300878B6 CZ300878B6 CZ20011016A CZ20011016A CZ300878B6 CZ 300878 B6 CZ300878 B6 CZ 300878B6 CZ 20011016 A CZ20011016 A CZ 20011016A CZ 20011016 A CZ20011016 A CZ 20011016A CZ 300878 B6 CZ300878 B6 CZ 300878B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- ketal
- group
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Popisuje se zpusob prípravy derivátu trionbis(oximetheru) obecného vzorce I, kde mají substituenty následující významy: R.sup.1.n., R.sup.3.n. jsou každá nesubstituovaný, cástecne nebo úplne halogenovaný C.sub.1-6.n.alkyl, nebo C.sub.3-6.n.cykloalkyl; R.sup.2.n., R.sup.4.n. jsou každá nesubstituovaný C.sub.1-4.n.alkyl, nebo methyl substituovaný C.sub.2-4.n.alkenylem, C.sub.2-4.n.alkinylem nebo fenylem; a X je kyslík nebo N-OH; a meziprodukty, které lze získat tímto zpusobem. Zpusob sestává z reakce dionu II s alkoholem nebo diolem v prítomnosti kyseliny za vzniku ketalu obecného vzorce III, prevedení ketalu obecného vzorce III na bisoximetherketal obecného vzorce IV a následné hydrolýzy, kde další substituenty jsou definovány dle popisu.
Description
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy derivátů trionbis(oximetheru) vzorce I a derivátů trionmono- a trionbis(oximetheru) získaných tímto způsobem.
Předkládaný vynález se přesněji týká způsobu přípravy derivátů trionbis(oximetheru) obecného vzorce I
(i), kde substituenty maji následující významy:
Rl, R3 jsou každá nesubstituovaná, částečně nebo úplně halogenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
RJ, R4 jsou každá nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylová skupina substituovaná alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou; a
X je atom kyslíku nebo skupina N-OH,
Dále se předkládaný vynález týká ketalů obecného vzorce III
bisoximetherketalů obecného vzorce ÍV
(iv), a bisoximetherketortů obecného vzorce Ia
(Ia), které lze získat tímto způsobem.
Dosavadní stav techniky
Bisoximetherketony obecného vzorce la a bisoximetheroximy obecného vzorce Ib jsou důležitými meziprodukty při přípravě činidel pro ochranu zemědělských plodin známých z Mezinárodní patentové přihlášky WO-A 97/15552.
io
ib
Dosavadní stav techniky obsahuje pouze několik dokumentů týkajících se syntézy derivátů bisoximu nebo trisoximu vícinálních triketonů. Dále některé starší dokumenty obsahují nepřesné a chybné struktury (Gazz. Chim. Ital., 67 (1937), 388; Gazz. Chim. Ital,, 52 (1922), 289). Vysvětlení struktury složitých směsí látek, které vznikají například při reakci 3-(hydroxyimino)pentan2,4-dionu s hydroxylaminem, bylo možné až za použití moderních analytických metod: kromě (Ε,Ε,Ε)- a (E,Z,E)-Ízomerů pentan-2,3,4-triontrisoximu vznikají cyklizované furoxany a isoxazoly (J. Chem. Soc., Perkin Trans. II (1987), 523). Kvůli vzniku cyklických vedlejších produktů a špatné regio- a stereochemii není směs látek získaná reakcí triketonů a hydroxy laminu vhodná pro syntézu derivátů trionbis(oximetheru) obecného vzorce la a Ib.
Syntéza cílových bisoximetheroximů obecného vzorce Ib je popsaná v Mezinárodní patentové přihlášce WO 97/15552.
Tato syntetická sekvence má tu nevýhodu, že centrální oximetherová funkční skupina (R2O~ N=C) se syntetizuje pouze v posledním kroku. Protože se sférické nároky obou substituentů na středovém atomu uhlíku (Rl-C-NOR4 a R3-ONOH) liší pouze nepatrně, oximace neprobíhá stereoselektivním způsobem vzhledem k vazbě R2O-N, a vznikající směs izomerů se těžko dělí.
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout způsob, který umožní syntézu sloučenin obecných vzorců la a lb vhodným způsobem a který dále nabídne požadovanou směs izomerů těchto stou10 cenin přímo, tj, bez štěpení izomerů.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že tohoto cíle lze dosáhnout pomocí způsobu zmíněného v úvodu, který zahrnuje 1) reakci dionu obecného vzorce II Rk°Ý° (Π), kde substituenty Rl, R2 a R3jsou definovány výše, s alkoholem nebo diolem v přítomnosti kyseliny za vzniku ketalu obecného vzorce III
kde substituenty R5 a R6 jsou oba alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina nebo halogenalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo Rs a R6 společně s atomem uhlíku a dvěma atomy kyslíku ketalové funkční skupiny tvoří kruh A . 7 .
(A), kde substituenty a index n mají následující významy:
R7, R8, R11, R12 jsou každá atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, kde poslední skupina může být substituovaná nitroskupinou nebo atomem halogenu;
o
R9, R10 má každá jeden z významů uvedených pro R7, R8, R11 nebo R12 a R9 a R10 společně tvoří exo-methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu a n je 0, 1 nebo 2,
2) převedení vznikajícího ketalu obecného vzorce III
a) s alkoxyaminem vzorce R4O-NH2, kde R4 je stejná, jako bylo definováno výše nebo jednou z jeho kyselých adičních solí nebo o
b) s hydroxy laminem nebo jeho kyselou adiční solí a následnou alkylaci alky lačním činidlem R4L1, kde R4 je stejná, jako bylo definováno výše a L1 nukleofilně zaměnitelná odstupující skupina, na bisoximetherketal obecného vzorce IV.
kde substituenty R1 až R6 jsou definovány výše a
3) hydrolýzu bisoximetherketalu obecného vzorce IV získaného tímto způsobem v přítomnosti 30 kyseliny
a) za vzniku bisoximetherketonu obecného vzorce la
(la),
b) jeho aminací hydroxy laminem nebo jeho kyselou adiční solí za vzniku bisoximetheroximu obecného vzorce Ib
CZ ÓUUM78 B6
(Ib)·
Pomocí způsobu podle předkládaného vynálezu je možné syntetizovat požadovaným způsobem sloučeniny obecných vzorců la nebo Ib, vždy v závislosti na provedení kroku 3). Další výhodou tohoto způsobu je skutečnost, že se sloučeniny obecných vzorců la a Ib získají v izomemě čisté formě vzhledem k středové oximetherové jednotce.
Zvláštní provedení způsobuje uvedeno ve schématu 1.
o
Schéma 1
Při provádění reakce vhodným způsobem je možné získat s výhodou Ε,Ε-izomer obecného vzorce la' a Ε,Ζ,Ε-izomer obecného vzorce Ib' prostřednictvím bisoximetherketalů obecného vzorce IV' (viz. schéma 1):
- v kroku 1) se použijí dioly, jako je například ethylenglykol, 1,3-propandiol nebo s výhodou
2,2-dimethyl-l,3-propandiol, které poskytnou cyklické ketaly obecného vzorce III.
- oximační krok se provádí podle varianty 2a). Přesněji se ketal obecného vzorce III nechá reagovat s kyselou adiční solí alkoxyaminu obecného vzorce R4O-NH2 při teplotě 20 až 65 °C a kyselina, která se uvolňuje během reakce, se alespoň částečně váže přidáváním báze.
- v kroku 3a)/3b) se hydrolýza/aminolýza zahájí při pH 0,5 až 1,5 a při teplotě 20 až 40 °C.
Pokud se na druhou stranu použije jako výchozí látka například dimethylketal obecného vzorce Hla (R5, R6 = methylová skupina), který se hydrolyzuje (krok 3a) nebo aminuje (krok 3b) při teplotě nad 40 °C, obecně se v reakční směsi zvýší podíl frakcí Z-izomeru obecných vzorců la' nebo Ib”.
-5CZ 300878 B6
Jednotlivé kroky způsobu jsou podrobněji ilustrovány dále, 1) Příprava ketalu
r5oh/rsoh [ΕΓ]
Příprava ketalu se obvykle provádí s alkanoly obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například io methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, s-butanol, n-pentanol, $ benzylalkoholem nebo s halogenalkylalkoholy obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, jako je například, 2,2,2-trichlorethanol. Zvláště vhodné jsou dioly, jako je například o-d i hydroxy benzen, ethylenglykol (1,2-ethandiol), l-{2-nitrofenyl)-l,2-ethandiol, hex-5-en-l,2~diol, 1,3-propandiol, 2,2-dimethyl-1,3-propandiol, 3-brom-l,2-propandiol, 2-exo-methy len-1,3-propandiol,
2,2-dibrom-l,3-propandiol, 1,4-butandiol, l,4-dimethoxy-2,3-butandiol. Zvláště vhodné jsou stéricky náročné dioly, jako je 1,3-propandiol a 2,2-dimethyl-1,3-propandiol.
Příprava ketalu se obvykle provádí v přítomnosti kyselin, jako je etherát fluoridu boritého (Lewisova kyselina) nebo s výhodou Bronstedtových kyselin, jako je kyselina sírová, kyselina chloro20 vodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, kyselina chloristá, kyselina orthofosforeěná, póly fosforečná kyselina, p-toluensulfonová kyselina, p-dodecylbenzensulfonová kyselina nebo kafrsulfonová kyselina. Výhodná je p-toluensulfonová kyselina nebo kyselina sírová.
Kyselina se obvykle používá v katalytickém množství 0,05 až 2 % molární a s výhodou 0,5 až 1 % molární, vzhledem k dionu obecného vzorce II.
Reakční teplota obvykle závisí na povaze použitého alkoholu a obvykle se pohybuje mezi 20 až 150 °C a s výhodou 60 až 110 °C. Bylo zjištěno, že když se použijí dioly, je v mnoha případech výhodná teplota 60 až 90 °C.
Voda vznikající během reakce se obvykle z reakční směsi odstraňuje. K tomuto účelu se používají postupy popsané podle dosavadního stavu techniky (viz. například, Organikum, Barth Verlagsgesellschaft, Leipzig).
Voda se může z reakění směsi také odstraňovat pomocí dehydratačních činidel, jako jsou například orthoestery. Orthoestery, jako je například trimethylorthoformiát, se obecně používají v koncentraci 1 až 1,5 molámího ekvivalentu. Reakční čas se obvykle pohybuje mezi 0,5 až 3 hodinami.
Dále bylo zjištěno, že je výhodné odstraňovat vodu z reakční směsi pomocí unášečů, jako je toluen nebo cyklohexan. Konec reakce se může snadno určit množstvím vody, která se oddělila. V některých případech je výhodné provádět reakci za sníženého tlaku.
Výhodným rozpouštědlem je alkohol, který se použije pro ketalizaci a který se v tomto případě použije v přebytku. Dobrých výsledků bylo dosaženo za použití například 1 až lOmolámích ekvivalentů diolu. Pokud se ketalizace provádí za odstraňování vody v přítomnosti unášeče, může se obecně snížit množství diolu na 1 až 3 molámí ekvivalenty. Vhodnými rozpouštědly jsou dále uhlovodíky, jako je například toluen nebo cyklohexan, halogenované uhlovodíky, jako je chlorí o benzen nebo dichlormethan, amidy, jako je dimethylformamid a ethery, jako je diethylether nebo dioxan.
Reakční směs se zpracuje například extrakcí nepolárním rozpouštědlem, jako je ether, halogenovaný uhlovodík nebo zejména uhlovodík, jako je cyklohexan. Po oddělení vodné fáze se organic15 ká fáze obvykle použije přímo v dalším oximačním kroku. V mnoha případech dokonce není potřeba měnit rozpouštědlo.
Diony vzorce II jsou známé z literatury nebo se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou známé z literatury [například Indián J. Chem. B, (1991) 749-753; Bull. Acad. Sci, USSR Div.
Chem. Sci. (Engl. Transl.)28, (1979) 121-128; EP-A 416 857].
Diony obecného vzorce II se mohou například připravit pomocí způsobu, který je podrobněji ilustrován dále.
1,3-diketony obecného vzorce V (V),
R1XXO se převedou nitrosací na sloučeniny obecného vzorce Ví
kde substituenty Rl a R3 ve vzorcích V a VI jsou definovány podle nároku 1.
Nitrosace se obvykle provádí za použití dusitanu sodného v přítomnosti karboxylové kyseliny nebo minerální kyseliny. Zvláště vhodné jsou kyselina octová, kyselina chlorovodíková a zejména kyselina sírová.
Obecně se nitrosace provádí při teplotě -10 až 60 °C a zejména 10 až 20 °C.
Nitrosace se obvykle provádí při pH 2 až 6 a zejména pří pH 4 až 5.
Ukázalo se, že jsou výhodné následující varianty způsobu: i) 1,3-diketon vzorce V se smísí s vodným roztokem dusitanu sodného. Potom se při pH 4 až 5 přikape kyselina; ii) 1,3-diketon se nejprve smísí s vodou a kyselina a vodný roztok dusitanu sodného se dávkují současně při pH v rozmezí 4 až 5.
.7 _
Dále může být výhodné přidat na začátku nebo na konci reakce organické rozpouštědlo, ve kterém je sloučenina VI rozpustná. Získaný roztok se může použít přímo pro následující alkylační krok. Izolace meziproduktu tepelně a hydrolyticky nestabilní sloučeniny VI se tak může vyne5 chat. V některých případech může být dále výhodné nahradit rozpouštědlo použité při extrakci sloučeniny VI rozpouštědlem, které je pro alkylační krok vhodnější. Rozpouštědla, která jsou zvláště vhodná pro extrakci, jsou aprotická rozpouštědla, pokud je to vhodné částečně mísitelná s vodou, například halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, estery karboxylových kyselin, jako je ethylacetát nebo ethery, jako je methylterc-butylether.
Alkylace sloučenin obecného vzorce VI na diony obecného vzorce II se může provádět například v alkoholech, jako je methanol, halogenovaných uhlovodících, jako je dichlormethan, esterech karboxylových kyselin, jako je ethylacetát nebo etherech, jako je methylterc-butylether. Zvláště vhodné jsou ketony, jako je aceton, a amidy, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrroli15 don.
Vhodnými alkylačními činidly jsou například alkylhalogenidy, tosyláty a dialkyIsulfáty. Zvláště vhodné jsou dialkylsulfáty obecného vzorce VII (R2O)2SO2 (VII), kde substituent R2 je definovaný podle nároku 1.
Alkylace se obvykle provádí v přítomnosti bází, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů 25 alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo terciární amidy.
Reakční teplota se obvykle pohybuje mezi -20 až 100 °C a s výhodou -10 až 35 °C a zejména 0 až 25 °C.
Obvykle se nejprve smísí rozpouštědlo a báze a sloučenina obecného vzorce VI a alkylační činidlo se potom dávkují současně nebo postupně.
2) Oximace
a) R4O-NHj/[H*]
2a) Alkoxyamin obecného vzorce R4O-NH2 se použije buď ve formě kyselé adiční soli, nebo jako volná báze, přičemž volná báze se může uvolnit ze soli přidáním silné báze.
Výhodné je použít kyselé adiční soli alkoxyaminu. Pro přípravu kyselých adičních solí jsou vhodné všechny běžné kyseliny. Dále jsou uvedeny pouze některé příklady: karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina propionová, dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina šťavelová nebo jantarová, minerální kyseliny, jako je kyselina fosforečná nebo kyselina uhličitá a zejména kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
io Pokud se použijí kyselé adiční soli alkoxyaminu, je obecně výhodné přidat bázi, která váže kyselinu uvolňující se během reakce. V mnoha případech se při oximaci s výhodou použije pH 2 až 5 a zvláště výhodně 3 až 4.
Obecně se přidá 1 až 2,5 molámího ekvivalentu báze. Vhodnými bázemi jsou zejména pyridiny, trialkylaminy, hydroxid sodný, octan sodný a methoxid sodný. Pokud se použije octan sodný, obvykle se přidává ledová kyselina octová.
Naopak je samozřejmě také možné použít alkoxyamin jako volnou bázi a použít pro úpravu pH výše uvedené kyseliny.
Vhodnými rozpouštědly jsou například rozpouštědla použitá v předchozím kroku. Vhodné jsou také karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran, diethylether, methylterc.butylether nebo směsi vody a pyridinu. Zvláště vhodné jsou alkoholy, jako je methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol.
Dále bylo zjištěno, že je také výhodné použít v oximačním kroku rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel použitá při ketalizaci, které jsou přítomny po zpracování ketalu IH. Pokud je to vhodné, může být výhodné přidat ke směsi jiná rozpouštědla. Kroky í) a 2) se tedy mohou provádět v jedné reakční nádobě.
Reakční teplota se obvykle pohybuje mezi -20 až 150 °C a s výhodou 0 až 100 °C a zejména 20 až 65 °C.
2b) Postup popsaný v kroku 2a) se může také provádět ve dvou krocích, nejprve reakcí ketalu III 35 s hydroxylaminem nebo jeho kyselou adiční solí a potom alkylací R4-!?. Pokud jde o způsob, jakým se reakce provádí, použijí se údaje popsané výše.
Reakční směs se s výhodou zpracuje podle postupu popsaného v předchozím kroku, pomocí extrakčních způsobů.
3) Štěpení ketalu: (a) hydrolýza
(b) aminace
a) H2O [Η*] nebo
b) HO-NH2 (H*l
la: X - O Ib: X - N-Ofí
Ketal se obvykle štěpí v kyselém médiu. Ukázalo se, že je výhodné pH 0 až 2 a s výhodou 0,5 až 1,5.
-QCZ 300878 B6
Rozmezí pH uvedené výše se může upravit pomocí běžných kyselin. Vhodné jsou kyselina octová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Štěpení ketalu se provádí s nebo bez přidání dalšího rozpouštědla. Bylo zjištěno, zeje výhodné 5 použít organická rozpouštědla, která jsou stabilní při výše uvedeném rozmezí pH (například ethylacetát). Může být také výhodné použít rozpouštědlo, které je jednofázové mísitelné s vodou/kyselinou. Zvláště vhodné jsou v tomto případě alkoholy, jako je například methanol.
Štěpení ketalu se může s výhodou provádět ve směsi voda/methanol/ledová kyselina octová (vhodný poměr je například 1/1/0,2) nebo ve směsi ethylacetát/voda.
io
Aminolýza za získání sloučeniny obecného vzorce lb se provádí za podmínek uvedených pro štěpení ketalu, ale v přítomnosti hydroxylaminu nebo jeho kyselé adiční soli. Pro přípravu kyselých adičních solí jsou vhodné všechny běžné kyseliny. Ukázalo se, že je zvláště výhodné použít kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu sírovou.
Hydroxylamin nebo jeho kyselá adiční sůl se obvykle použije v poměru 1 až 2 a s výhodou 1 až 1,3 molámího ekvivalentu vzhledem k bisoximetherketalu obecného vzorce IV.
Reakční teplota se obvykle pohybuje mezi 0 až 150 °C. Ukázalo se, že pro přípravu izomerů 20 obecného vzorce la' a zejména obecného vzorce lb' jsou zvláště výhodné nižší reakční teploty 20 až 40 °C. Při vyšších reakčních teplotách (nad 40 °C) obvykle vzroste podíl izomerů obecných vzorců la a lb.
Reakční směs se s výhodou zpracovává podle postupu popsaného v předchozích krocích, pomocí 25 extrakce.
Sloučeniny obecného vzorce lb se mohou Čistit například prostřednictvím jejich sodné soli. Přidáním báze se oximy mohou převést na odpovídající sůl. Bisoximetheroxim obecného vzorce lb se může potom ze soli, která byla, pokud je to vhodné, oddělena nebo čištěna, znovu uvolnit následným okyselením.
Způsob podle předkládaného vynálezu je zvláště vhodný pro přípravu ketalů obecného vzorce III
(III), bisoximetherketalů obecného vzorce IV
(iv), a bisoximetherketonů obecného vzorce I
Λ (X),
kde substituenty mají následující významy:
R1, R3 jsou každá nesubstituovaná, částečně nebo plně halogenovaná alkylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
R2, R4 jsou každá nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylová skupina substituovaná alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou io skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou;
X je atom kyslíku nebo skupina N-OH;
R5, R6 jsou každá alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina nebo 15 halogenalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
R5, R6 společně s atomem uhlíku a dvěma atomy kyslíku ketalové funkční skupiny tvoří kruh A
kde substituenty a index n mají následující významy:
R7, Rs, R11, R12 jsou každá atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, kde poslední skupina může být substituovaná nitroskupinou nebo atomem halogenu;
R9, R10 má každá jeden z významů uvedených pro R7, R\ R11 nebo R12 a R9 a R10 společně tvoří exo-methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu a n je 0, 1 nebo 2.
Vhodnými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce IV (kde R4 není atom vodíku) mohou být sloučeniny obecného vzorce IV, kde R4 je atom vodíku (např. obecného vzorce IVa).
V definicích sloučenin obecného vzorce I, II a IV uvedených výše se pro skupiny obecných vzorců R1 až R12 uvedené výše používají obecné termíny, které zastupují výčty jednotlivých členů každé skupiny. Alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina mohou být přímé nebo rozvětvené.
Termín „částečně nebo úplně halogenovaný“ znamená, že v takto charakterizovaných skupinách mohou být některé nebo všechny atomy vodíku nahrazeny stejnými nebo různými atomy halogenu. Termín „atom halogenu“ znamená vždy atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
-11CZ 300878 B6
Příklady dalších významů jsou:
- alkylová skupina obsahující I až 4 atomy uhlíku;
methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, 1-methylethylová skupina, butylová skupina, 1-methylpropylová skupina, 2-methyIpropylová skupina a 1,1 -dimethylethylová skupina;
- alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku:
významy definované pro alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a také pentylová skupina, 1-methy lbutylová skupina, 2-methylbutylová skupina, 3-methyl butylová skupina, 2,210 dimethylpropylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, hexylová skupina, 1,1-dimethylpropylová skupina, 1,2-dimethylpropylová skupina, 1-methy Ipentylová skupina, 2-methylpentylová skupina, 3-methylpentylová skupina, 4-methyIpentylová skupina, 1,1-dimethylbutylová skupina, 1,2-dimethy lbutylová skupina, 1,3-d imethy lbutylová skupina, 2,2-dmethylbutylová skupina,
2.3- dimethylbutylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, 1-ethylbutylová skupina, 215 ethylbutylová skupina, 1,1,2-trimethylpropylová skupina, 1-ethyl-l-methylpropylová skupina a
-ethy 1-3-methy Ipropy lová skupina;
- halogenalkylová skupina obsahující 1 a 3 atomy uhlíku:
alkylová skupina obsahujíc 1 až 3 atomy uhlíku, která je definována výše, která je částečně nebo úplně substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a/nebo atomem jodu, tj.
například chlormethylová skupina, díchlormethylová skupina, trichlormethylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, chlorfluormethylová skupina, dtchlorfluormethylová skupina, chlordifluormethylová skupina, 2-fIuorethylová skupina, 2-chlorethylová skupina, 2-bromethylová skupina, 2-jodethylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina, 2,2,2-trifluorethyIová skupina, 2-chlor-2-fluorethylová skupina, 2-chlor-2,225 difluorethylová skupina, 2,2-dichlor-2-fluorethylová skupina, 2,2,2-trichlorethyIová skupina, pentafluorethylová skupina, 2-fluorpropylová skupina, 3-fluorpropylová skupina, 2,2-difluorpropylová skupina, 2,3-difluorpropylová skupina, 2-chlorpropylová skupina, 3-chlorpropylová skupina, 2,3-dichlorpropylová skupina, 2-brompropylová skupina, 3-brompropylová skupina,
3.3.3- trifluorpropylová skupina, 3,3,3-trichlorpropylová skupina, 2,2,3,3,3-pentafluorpropylová skupina, heptafluorpropylová skupina, l-(fluormethyl)-2-fluorethylová skupina, 1—(chlormethyl)-2-chlorethylová skupina, l-(brommethyl)-2-bromethylová skupina;
- alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části alkoxymethylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku: methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina, butoxyskupina, 1-methy lpropoxyskupina, 2-methylpropoxysku35 pinaa 1,1-dimethy lethoxyskupina;
- alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku: ethylenová skupina, prop-l-en-1 -ylová skupina, prop-2-en-l-ylová skupina, 1-methy lethenylová skupina, but-l-en-l-ylová skupina, but-2-en-l-ylová skupina, but-3-en-l-ylová skupina, 1-methylprop-l-en-l-ylová skupina, 2-methylprop-l-en-l-ylová skupina, l-methylprop-2-en-l-ylová skupina a 2-methyIprop-240 en-l-ylová skupina;
- alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku: ethinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, 1-butinylová skupina, 2-butinylová skupina, 3-butinylová skupina, 1 -methy 1-2-propinylová skupina;
- cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku: cyklopropylová skupina, cyklobutylo45 vá skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina.
Vzhledem k využitelnosti sloučenin podle vynálezu jako meziproduktů při přípravě činidel pro ochranu zemědělských plodin známých z Mezinárodní patentové přihlášky WO-A 97/15552 jsou zvláště výhodné sloučeniny vzorce I, III a IV obsahující následující substituenty (substituenty jsou výhodné jak samotné, tak v kombinaci):
R1, R3 jsou každá methylová skupina, ethylová skupina, trifluormethylová skupina nebo trichlormethylová skupina a zejména methylová skupina nebo ethylová skupina;
R2, R4 jsou každá methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina nebo propargylová 5 skupina a zejména methylová skupina;
Xje atom kyslíku nebo skupina N-OH;
R5, R6 jsou každá methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skuto pina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, s-butylová skupina nebo benzylová skupina a zejména
R5, R6 společně s atomem uhlíku a dvěma atomy kyslíku ketalové funkční skupiny tvoří kruh A
kde substituenty a index n mají následující významy:
R7, R8, Rn, R12 jsou každá atom vodíku, atom bromu nebo methylová skupina a zejména atom 20 vodíku nebo methylová skupina;
R9, R10 mají každá význam uvedený pro R7, R8, R11 nebo R12 a n je 0 nebo 1 a zejména 1.
Vzhledem k využitelnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu jako meziproduktů pro přípravu činidel pro ochranu zemědělských plodin známých z Mezinárodní patentové přihlášky WO 97/15552, jsou dále výhodné sloučeniny obecných vzorců IV', la' a Ib'.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny uvedené v příkladech níže.
Příklady provedení vynálezu 35 Příprava dionů II (prekurzory)
Varianta a): V nádobě s míchadlem se nejprve smísí 21 1 20% kyseliny sírové a 6 kg (60 mol) acetylacetonu. Směs se ochladí asi na 17 °C a při 15 až 20 °C se dávkuje 4,2 kg (60,84 mol) 40,5% vodného roztoku dusitanu sodného. Směs se potom míchá při teplotě asi 17 °C dalších
20 minut a potom se extrahuje 25 1 ethylacetátu. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku a získá se 7,42 kg (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Varianta b: 1225 g 20% kyseliny sírové se nadávkuje do roztoku 500 g (5 mol) acetylacetonu, 1 I vody a 1305 g 25% vodného roztoku dusitanu sodného, pH se udržuje mezi 3 až 5 a vnitrní tep45 lota mezi 25 až 17 °C. Produkt se izoluje stejným způsobem, jako v případě varianty a). Získá se 570 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 89 %).
Varianta c: Paralelně se 490 g (2,5 mol) 50% kyseliny sírové a 852 g (5 mol) 40,5% vodného roztoku dusitanu sodného nadávkuje do směsi 500 g (5 mol) acetylacetonu a 2 1 vody, přičemž se π _ pH upravuje na 3,7 až 4,2 a teplota se udržuje mezi 15 až 18 °C. Po stejném způsobu zpracování, jako je popsáno ve variantě a) se získá 588 g (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu.
3-{O-methyloxim) pentan-2,3,4-trionu
Ve 201itrové nádobě se suspenduje 4,5 kg (32,6 mmol) uhličitanu draselného v 3,2 1 methyltercbutyletheru a 1 litru dimethylformamidu. Za míchání se směs ochladí na 0 až -10 °C. Potom se 2 hodiny přidává roztok 4128 g (32 mol) 3-oximu pentan-2,3,4-trionu, 2 litry dimethylformamidu a 4032 g (32 mol) dimethylsulfátu při vnitřní teplotě nepřekračující 25 °C. Směs se míchá při ío teplotě místnosti další 3,5 hodiny. Potom se přidá dalších 20 litrů vody, homí, organická vrstva se odstraní, vodná vrstva se promyje 2 litiy methylterc-butyletheru, spojené organické fáze se promyjí 1 litrem 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 4214 g sloučeniny uvedené v názvu o čistotě 96,6 % (procentuální plocha podle GC), což odpovídá výtěžku 89 %.
Příprava ketalů III (krok 1)
Příklad 1
3-(E)-(O-methyloxim) 4,4-dimethoxypentan-2,3-dÍonu (Tab. 1, III. 1)
4,3 g (0,03 mol) 3-(O-methyloximu) pentan-2,3,4-trionu a 6,2 g (0,06 mol) trimethylorthoformiátu se rozpustí v 15 ml methanolu smísí se špičkou špachtle p-toluensulfonové kyseliny. Směs se potom míchá 5 hodin pri 50 °C, potom se rozpouštědlo oddestiluje. Získá se 5,5 g (výtěžek 98 %) oleje (fyzikální údaje jsou uvedeny v tabulce 1).
Příklad 2 l-(E)-(0-methyloxim) l-(2-methyl-[l,3Jdioxolan-2-yl)propan-l12-dionu (Tab. 1, III.2)
2400 g (39 mol) ethylenglykolu, 430 g (3,62 mol) trimethylorthoformiátu, 550 g (3,9 mol) 3-(Omethyloximu) pentan-2,3,4-trionu a 9 g (46 mmol) p-toluensulfonové kyseliny se za míchání zahřívá 15 minut na 85 °C. Po 30 minutách při 85 °C se směs ochladí na teplotu místnosti. Během reakce se těkavé složky oddestilovávají z reakční směsi pomocí kolony s deští lační hlavou. Reakční směs se zpracuje promytím nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methyltercbutyletherem a spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a nakonec se suší nad síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se získá 580 g červeno40 hnědého oleje (fyzikální údaje jsou uvedeny v tabulce 1),
Příklad 3 l(E)-(O-methyloxim) l-(2-methyl-[l,3]dÍoxan-2-yI>propan-l,2-dionu(Tab. 1,111,3)
Vychází se z 103 g (0,72 mol) 3-{O-methyloximu) pentan~2,3,4-trionu, 275 g (3,62 mol) 1,3propandiolu, 80 g (0,76 mol) trimethylorthoformiátu a 1,6 g (9 mmol) p-toluensulfonové kyseliny a postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 2. Získá se 137 g (výtěžek 94 %) červena50 vého oleje, který má podle HPLC čistotu 70 % (fyzikální údaje viz. tabulka 1).
Příklad 4 l(E)-(O-methyloxim) l-(2,5,5-trimethyl-[l,3]-dioxan-2-yl)propan-l,2-dionu (Tab. 1,1II.4)
a) za použití trimethylorthoformiátu jako dehydrataěního činidla minut se za míchání zahřívá směs 430 g (3 mol) 3-(O-methyloximu) pentan-2,3,4-trionu, 5 1600 g (15 mol) neopentylglykolu, 330 g (3,15 mol) trimethylorthoformiátu a 7 g p-toluensulfonové kyseliny na 60 °C. Po 90 minutách se reakce ukončí (sleduje se pomocí TLC a HPLC). Před zpracováním se směs ochladí na 20 °C a míchá se 15 minut s nasyceným vodným roztokem hydrogenuh liči tanu sodného. K reakční směsi se přidá 1 litr vody a potom se extrahuje cyklohexanem. Organická fáze se jednou promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. to Získá se 663 g sloučeniny uvedené v názvu o čistotě 90 %, což odpovídá 87% výtěžku (fyzikální údaje viz. tabulka 1).
b) za odstraňování vody (unášeč: cyklohexan) t5 100 g (0,69 mol) 3-(O-methyloximu) pentan-2,3,4—trionu, 216 g (2,08 mol) neopentylglykolu a
0,25 g p-toluensulfonové kyseliny v 400 ml cyklohexanu se zahřívá k varu, dokud se již ve vodním separátoru neodděluje voda (asi 13 hodin). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a smísí se s vodou a dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a získá se 158,7 g oleje o čistotě 90 % (podle HPLC), což odpovídá výtěžku 90 %.
c) za odstraňování vody (unášeč: toluen) g (0,14 mol) 3-(O-methyloximu) pentan-2,3,4-trionu, 43,4 g (0,42 mol) neopentylglykolu a
0,1 g koncentrované kyseliny sírové v 80 ml toluenu se zahřívá k varu ve vodním separátoru 25 2 hodiny pri tlaku 80 kPa. Směs se extrahuje vodou a toluenem a potom se zpracuje stejně, jako je popsáno v příkladu 4b). Získá se 30 g oleje o čistotě 84 % (výtěžek 79 %).
Tabulka 1: Analytické údaje o vybraných ketalech obecného vzorce III 30
| č. | R3 | R° | 'H NMR (CDClj; 5 [ppm] ) | |
| iri.i i | Me | Me | CH3 | 3,9 (s, 3H) ; 3,2 (s, 6H) ; 2,2 (s, 3H); 1,4 (s, 3H) |
| ίΐϊΐ.2 i i | -CHaCK2- | CHj | 4,0 (td, 4H) ; 3,9 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H); 1,6 (s, 3H) | |
| : xi. 3 1 | ch3 | 4,0, 3,9 (td, 4H) ; 3,9 (s, 3H} ; 2,3 (s, 3H); 2,0 (šm, IH); 1,5 <s, 3H) ; 1,5 (šm, IH) | ||
| μιι.4 1 i 1 | -CH;C (CHj) jCH,- | CH, | 3,9 (s, 3H); 3,7, 3,6 (d, 4H); 2,3 (S, 3H) ; 1,5 (S, 3H) ; 1,1, 0,8 (s, 3H) |
Příprava bisoximetherketalů obecného vzorce IV (krok 2) < _
Příklad 5 bis(O-methyloxim) 4,4-dimethoxypentan-2,3(E,E)-dÍ0nu (Tab. 2, IV. 1)
Při teplotě místnosti se nejprve smísí 23 ml (0,3 mol) pyridinu a 2,5 g (0,03 mol) hydrochloridu methoxyaminu. Potom se přikape 5,5 g (0,03 mol) ketalu (příklad 1) rozpuštěného v 5 ml methanolu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 18 hodin. Před zpracováním se reakční směs odpaří, převede se do methylterc-butyletheru a postupně se promyje destilovanou vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se suší nad ío síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získají se 4 g (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu (fyzikální údaje o Ε,Ε-ozomerech jsou uvedeny v tabulce 2).
Příklad 6 bis(O-methyloxim) l-(2-methyl-(l,3)-dioxoIan-2-yl)propan-l,2~dionu (Tab.2, IV.2)
Podle postupu popsaného v příkladu 5 se z 508 g (2,72 mol) ketalu (příklad 2), 430 g (5,43 mol) pyridinu a 1570 g (2,72 mol) 14% roztoku hydrochloridu methoxyaminu v methanolu získá 492 g sloučeniny uvedené v názvu (fyzikální údaje o Ε,Ε-izomerech jsou uvedeny v tabulce 2),
Příklad 7 bis(O-methyloxim) H2-methyl-[ 1,3]-dioxan-2-yl)propan-l ,2-dionu (Tab. 2, IV.3)
a) v přítomnosti pyridinu/methanolu
Podle postupu popsaného v příkladu 5 se z 50 g (0,25 mol) ketalu (příklad 3), 40 g (0,5 mol) pyridinu a 140 g (0,25 mol) 14% roztoku hydrochloridu methoxyaminu v methanolu získá 46 g sloučeniny uvedené v názvu (fyzikální údaje o Ε,Ε-izomerech jsou uvedeny v tabulce 2).
b) v přítomnosti pyridinu/vody
45,5 g (0,2 mol) ketalu propandiolu (čistota 89 %), 125,7 g vody, 40,9 g (0,517 mol) pyridinu a
134,7 g (0,484 mol) roztoku hydrochloridu methoxyaminu (30% roztok ve vodě) se míchá 22 hodin při 25 ŮC. Přidá se 100 ml dichlormethanu a 300 ml 2% roztoku kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí. Anorganická fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí a potom se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se
45,1 g sloučeniny uvedené v názvu, která má obsah EE-izomeru 86,2 %, ve výtěžku 84,5 %.
c) v přítomnosti octanu sodného/methanolu
Při teplotě místnosti se nejprve smísí 239 g (0,4 mol) 14% methanol ického roztoku methoxy45 aminu, 50 g (0,6 mol) octanu sodného (bezvodého), rozpuštěného v 250 ml methanolu, 75 g síranu horečnatého a 92 g ketalu (příklad 3), rozpuštěného v 100 ml methanolu. pH metr ukazuje hodnotu 6. Směs se míchá 10 minut, během kterých se pH sníží na 5,2 a potom se pomocí prikapání octanu sodného pH upraví na 4,2. Směs se míchá při teplotě místnosti dalších 20 hodin a konverze se sleduje pomocí HPLC. Zůstane 7 % výchozí látky. Po dalších 4 hodinách míchání se so reakční směs neutralizuje za použití zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného a zředí se vodou. Směs se extrahuje methylterc-butyletherem. Spojené organické fáze se promyji zředěným roztokem chloridu amonného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 92 g (výtěžek
%) sloučeniny uvedené v názvu.
d) v přítomnosti směsi octanu sodného/ledové kyseliny octové/vody
Nejprve se smísí 22,3 g (0,1 mol) ketalu propandiolu (čistota 90 %), 61 g vody, 8,2 g octanu sodného (0,1 mol) a 55,7 g (0,2 mol) roztoku hydrochloridu methoxyaminu (30% roztok ve vodě). Pomocí přidání ledové kyseliny octové se pH upraví na 3,5. Směs se potom míchá 4 hodiny při
25 °C a přidá se 8,2 g (0,1 mol) octanu sodného. Směs se zahřívá dalších 7 hodin na 25 °C, přidá se 50 ml dichlormethanu a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a suší se. Rozpouštědlo se oddestiluje a získá se 25 g (výtěžek 87,8 %) sloučeniny uvedené v názvu, která má obsah EE-ozomeru 80,8 %.
io
Příklad 8 bis(O-methyloxim) l-(2,5,5“trimethyl“[l,3]“dioxan-2“yl)propan-l,2-dionu (Tab.2, IV.4)
a) vychází se ze sloučeniny podle příkladu 4
Při teplotě místnosti se nejprve smísí 350 g (4,4 mol) pyridinu a 1,3 kg (2,2 mol) 14% methanolického roztoku hydrochloridu methoxyaminu, Přikape se 458 g (2,0 mol) ketalu (příklad 4) roz20 puštěného v 300 ml methanolu a reakční směs se míchá 18 hodin. Po zpracování, které je stejné, jako bylo popsáno v příkladu 5, se získá 484 g (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu (fyzikální údaje o EE-izomerech jsou uvedeny v tabulce 2).
b) vychází se z 3-(O-methyloximu) pentan-2,3,4-trionu
214,5 g (1,5 mol) 3-(O-methyloximu) pentan-2,3,4-trionu, 2,75 g (0,0144 mol) p-toluensulfonové kyseliny, 191 g (1,80 mol) trimethylorthoformiátu a 779,5 g (7,5 mol) neopentylglykolu se asi 15 minut zahřívá na 85 °C. Směs se míchá 30 minut při 85 °C a potom se ochladí na 25 °C. Reakční směs se smísí s 215,8 g (2,84 mol) pyridinu a 1904 g (3,12 mol) roztoku hydrochloridu methoxyaminu (13,7% roztok v methanolu) a míchá se 24 hodin při 25 °C. Přidá se 2803 g vody, přidáním 207 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na 7 a směs se extrahuje třikrát methylterc-butyletherem. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou. Směs se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 334 g sloučeniny uvedené v názvu, která má obsah EE-izomeru 78,4 %, ve výtěžku (po dvou krocích) 67,6 %.
c) vychází se z příkladu 10.
V nádobě s míchadlem se nejprve smísí při 25 QC 51,5 g oximu ketalu (příklad 10) a 221,5 ml dimethylformamidu a přidá se 40,0 g (0,2 mol) 27% roztoku methoxidu sodného. Směs se míchá 30 minut při 25 °C a vznikající methanol se oddestilovává. Při teplotě 20 až 25 °C (chlazení ledem) se přidá 27,7 g (0,22 mol) dimethylsulfátu a směs se míchá 1 hodinu při 25 °C. Reakční směs se potom odpaří pomocí rotační odparky. Získaný zbytek (84,8 g) se převede do roztoku 551,1 g toluenu, 33,6 g vody a 8,4 g dimethylaminu a míchá se 1,5 hodiny při teplotě místnosti.
Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyje vodu a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 52,0 g sloučeniny uvedené v názvu, což odpovídá výtěžku 92 % (podle kvantitativní HPLC: 90,0 % EE).
Příklad 9
Ηθ-methyloxim) 2-oxim l-(2-methyI-[l,3]dioxolan-2-yl)propan_l,2-dionu (Tab.2, IV.5)
Při 25 °C se nejprve smísí 24 g (0,03 mol) 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 200 ml 55 vody a po částech se přidá celkem 25 g (0,0152 mol) hydroxylamoniumsulfátu. Potom se přikape _
g (0,0267 mol) ketalu (příklad 2) a reakční směs se míchá 9 hodin při 50 °C (pH = 7-8). Potom se pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného pH upraví na 5 až 6 a směs se míchá 48 hodin při 50 °C. Přidá se dalších 25 g hydroxylamoniumsulfátu a 24 g 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se mích dalších 20 hodin při 50 °C. Potom se přidá 300 ml methy I5 terc-butyletheru. Pevná látka, která je nerozpustná v dvoufázové směsi se odfiltruje, promyje se malým množstvím hexanu a suší se. Získá se 9 g sloučeniny uvedené v názvu (fyzikální údaje o Ε,Ε-izomerech jsou uvedeny v tabulce 2). Organická fáze dvoufázové směsi získaná jako matečné louhy se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří na rotační odparce. Získá se tak dalších 17,5 g sloučeniny uvedené v názvu.
io
Příklad 10
1-(O-methy loxim)2-oxim l-(2,5,5-trimethyl-[l,3]dÍoxan-2-yl)propan-l,2-dionu (Tab.2,
IV.6)
Podobným způsobem, jako je popsáno výše se z 51 g ketalu (příklad 4) získá 57,7 g sloučeniny uvedené v názvu (čistota asi 90 %) (fyzikální údaje o Ε,Ε-izomerech jsou uvedeny v tabulce 2).
Tabulka 2: Analytické údaje o vybraných bisoximetherketalech obecného vzorce IV
(IV)
| č. | R3 | R° | RJ | TT | t.t. (°c] | NMR δ (ppm) |
| IV.1 ! | Me | Me | CHj | CH, | CDC1,: 3,9 (2s, 6H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,0 (s, 3H) ; 1,6 (s, 3H) | |
| IV. 2 | -CHjCHj- | CHj | CH, | 60-62 | CDC1,: 4,0 (tď, 4H) ; 3,9 (2s, 6H) ; 1,9 (s, 3H) ; 1,6 (3, 3H) | |
| IV.3 | -CH2CH2CH2- | ch3 | CH, | CDC1,: 4,0 (td, 4H) ; 3,9 (2s, 6H); 2,0 (s, 3H); 1,6 (3, 3H) | ||
| IV. 4 | -ch;c(ch3)2ch2- | ch3 | CH, | 45-48 | CDC1,: 3,9 (2s, 6H) ; 3,7, 3,4 (d, 4H) ; 2,0 ÍS, 3H) ; 1,6 (S, 3H) ; 1,2, 0,3 (s, 3H) | |
| IV. 5 1 | -ch2ch2- | CH, | H | 134 | D5“DMSO: 1,47 (s, 3H); 1,82 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (m, 2H) ; 3,92 (tn, 2H) ; 11,18 (s, IH) | |
| IV.6 1 ( i | -ck2c(ch3)2ck3- | CH, | H | Ds-DMSO: 0,7 {s, 3H) ; 1,07 (s, 3H); 1,43 (3, 3K); 1,9 (s, 3H) ; 3,35 (d, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 5,2 (s, široký, OH) |
Příprava bisoximetheroximů obecného vzorce la (krok 3a)
Příklad 11
3,4-bis(O-methy loxim) pentan-2,3,4—trionu
4,2 g sloučeniny z příkladu 5 a 4,2 g silikagelu 60 se rozpustí v 10 ml acetonitrilu. Přidá se 10 ml 10 vody a 3 kapky kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách se vznikající pevná látka odfiltruje, filtrát se extrahuje, filtrát se extrahuje cyklohexanem a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 1,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
'H NMR (deuterochloroform, δ [ppm]): 3,9 (2s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,0 (s, 3H).
Příprava bisoximetheroximů Ib (krok 3b)
Příklad 12
3,4-bis(O-methyloxim) 2-oxim pentan-2,3,4-trionu a) Oximace hydroxylamoniumchloridem aa) vychází se ze sloučeniny z příkladu 8
387 g (1,5 mol) sloučeniny z příkladu 8, rozpuštěné v 500 ml methanolu, se přidá k 125 g hydroxy lamoniumchloridu v 500 ml vody. Přidá se 500 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti (průběh se sleduje pomocí HPLC). Před zpracováním se reakční směs za chlazení neutralizuje 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje methylterc-butyletherem a rozpouštědlo se odpaří pomocí rotační odparky. Získaný olej se převede do zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se methylterc-butyletherem. Organická fáze se vylije a vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se methylterc-butyletherem. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce. Olej, kteiý se získá, kiystalizuje stáním: 250 g (výtěžek 89 %); poměr izomerů EZE/EZZ: 96:4.
'H NMR (deuterochloroform; δ [ppm]): 1,92 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 9,92 (s, IH);
ab) vychází se ze sloučeniny z příkladu 7 g (0,2 mol) sloučeniny z příkladu 7 (čistota 80 %) se rozpustí v 100 ml methanolu. 16 g (0,24 mol) hydroxy lamoniumchloridu se rozpustí ve 100 ml vody, a přidá se 100 ml ledové kyseliny octové. Vznikne hustý roztok, který se míchá 16 hodin při teplotě místnosti dokud není konverze úplná (průběh reakce se sleduje pomocí HPLC).
Při zpracování se reakční směs neutralizuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylterc-butyletherem a organická fáze se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného.
Hydroxidová fáze se smísí se směsí ledu a ethylacetátu a pH se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví na 2. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 29 g oleje; poměr izomerů: EZE/EZZ: 96:4.
ac) vychází se ze sloučeniny připravené v příkladu 6 _ 10 _
Pomocí postupu popsaného v příkladu 12 aa) z 216 g (I mol) ketalu (příklad 6), a 139 g (2 mot) hydroxylamoniumchloridu ve směsi rozpouštědel obsahující 500 ml tetrahydrofuranu, 500 ml vody a 500 ml ledové kyseliny octové, získá 125 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbar5 vých krystalů, což odpovídá výtěžku 67 %. b) Oximace hydroxylamoniumsulfátem ba) vychází se ze sloučeniny z příkladu 8
Při 25 ŮC se 740 ml vody, 74 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 148 ml ledové kyseliny octové a 73,3 g (0,447 mol) hydroxylamoniumsulfátu smísí s roztokem 297 g (0,739 mol) sloučeniny z příkladu 8 (surová; 64,2 % EE-izomeru) v 740 ml methanolu. Směs se míchá 24 hodin při 25 °C. Přidáním zředěného roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na 6 a reakční roztok se dvakrát extrahuje methylterc-butyletherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Získá se 190,9 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě izomemí směsi v poměru EZE:EZZ 89,4:10,6. Podle kvantitativní HPLC je výtěžek EZE izomerů 87,9 %.
Při dalších pokusech bylo zjištěno, že se reakce může provádět bez ledové kyseliny octové jako dalšího rozpouštědla.
Claims (3)
1, Způsob přípravy derivátů trionbis(oximetheru) obecného vzorce I (I), kde substituenty mají následující významy:
35 R1, R3 jsou každá nesubstituovaná, částečně nebo úplně halogenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
R2, R4 jsou každá nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylová skupina substituovaná alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou
40 skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou; a X je atom kyslíku nebo skupina N-OH, vyznačující se tím, že se
1) nechá reagovat dion obecného vzorce ΪΙ
(II), kde substituenty R1, R2 a R3 jsou definovány výše, s alkoholem vzorce R5-OH R6 OH nebo diolem vzorce R5R6(OH)2 v přítomnosti kyseliny za získání ketalu obecného vzorce lil (ΪΠ), kde substituenty R5 a R6 jsou každý alky lová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzy lová skupina nebo halogenalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R5 a R6 společně ío s atomem uhlíku a dvěma atomy kyslíku ketalové funkční skupiny tvoří kruh A (A), kde substituenty a index n mají následující významy:
R7, R8, R11, R12 jsou každá atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo feny lová skupina, kde poslední
20 skupina může být substituovaná nitroskupinou nebo atomem halogenu;
R9, R10 má každá jeden z významů uvedených pro R7, R8, R11 nebo R12 a R9 a R10 společně tvoří exo-methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu a
25 njeO, I nebo 2,
2) vzniklý ketal obecného vzorce III se nechá reagovat
a) s alkoxyaminem vzorce R4O-NH2, kde R4 je stejná, jako bylo definováno výše, nebo jednou z jeho kyselých adiěních solí nebo
30 b) s hydroxylaminem nebo jeho kyselou adiční solí a následně se alkyluje alkylačním činidlem R4-L1, kde R4 je stejná, jako bylo definováno výše a L1 nukleofilně zaměnitelná odstupující skupina, na bisoximetherketal obecného vzorce IV 35 (IV),
-71 CZ 300878 B6 kde substituenty R1 až R6 jsou definovány výše a
3) bisoximetherketal obecného vzorce IV získaný tímto způsobem se hydro lyžuje v přítomnosti kyseliny,
a) za vzniku bisoximetherketonu obecného vzorce la (la), io nebo
b) amtnací bisoxÍmetherketalu obecného vzorce IV hydroxylaminem nebo jeho kyselou adiční solí se získá bisoximetheroxim obecného vzorce Ib
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v kroku 1) nechá reagovat dion obecného vzorce II s diolem.
20 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že použitým diolem je ethylenglykol, 1,3-propandiol nebo 2.2-dimethyl-l,3-propandiol.
4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se v kroku 2a) nechá reagovat ketal obecného vzorce III s kyselou adiční solí alkoxyaminu R4O-NH2 při
25 teplotě 20 až 65 °C a kyselina, která se uvolňuje během reakce, se alespoň částečně váže přidáváním báze.
5* Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,2a 4, vyznačující se tím, že v kroku 3a)/3b) se hydrolýza/aminolýza zahájí při pH 0,5 až 1,5 a provádí se při teplotě 20 až 40 °C,
6. Ketal obecného vzorce III
35 kde substituenty mají následující významy:
R1, R3 jsou každá nesubstituovaná, částečně nebo úplně halogenovaná alkylová skupina obsahují cí 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
R2 je nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylová skupina substituovaná alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou;
5 R5 a R6 jsou každá alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina nebo halogenalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
R5 a R6 společně s atomem uhlíku a dvěma atomy kyslíku ketalové funkční skupiny tvoří kruh A io (A), kde:
R7, R8, R11, R12 jsou každá atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4
15 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, kde poslední skupina může být substituovaná nitroskupinou nebo atomem halogenu;
20 R9, R10 má každá jeden z významů uvedených pro R7, R8, R11 nebo R12 a R9 a R10 společně tvoří exo-methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu a n je 0, 1 nebo 2.
25 7. Bisoximetherketal obecného vzorce IV (IV), kde R4 je nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylová sku30 pina substituovaná alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány podle nároku 6.
8. Bisoximetherketal obecného vzorce IV' kde substituenty R1 až R6 jsou definovány podle nároku 7.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připraví 3,4_bis(O-methyl oxim) pentan-2,3,4-trionu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19844919 | 1998-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011016A3 CZ20011016A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ300878B6 true CZ300878B6 (cs) | 2009-09-02 |
Family
ID=7882851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011016A CZ300878B6 (cs) | 1998-09-30 | 1999-09-16 | Zpusob prípravy derivátu trionbis(oximetheru) a deriváty trionmono- a trionbis(oximetheru) získané tímto zpusobem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6441236B1 (cs) |
| EP (1) | EP1117636B1 (cs) |
| JP (1) | JP4336046B2 (cs) |
| KR (1) | KR100653800B1 (cs) |
| CN (2) | CN1256335C (cs) |
| AT (1) | ATE229500T1 (cs) |
| AU (1) | AU6191599A (cs) |
| BR (1) | BR9914205B1 (cs) |
| CA (1) | CA2345717C (cs) |
| CZ (1) | CZ300878B6 (cs) |
| DE (1) | DE59903779D1 (cs) |
| DK (1) | DK1117636T3 (cs) |
| ES (1) | ES2189493T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0103458A3 (cs) |
| IL (1) | IL141715A0 (cs) |
| PL (1) | PL197555B1 (cs) |
| PT (1) | PT1117636E (cs) |
| WO (1) | WO2000018726A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0109927B1 (pt) * | 2000-04-11 | 2012-05-29 | processo para preparar éteres de oxima. | |
| AU2001269120A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-14 | Basf Aktiengesellschaft | Method for the production of trioxime derivatives |
| CN103044283A (zh) * | 2012-09-07 | 2013-04-17 | 赵立地 | 一种制备肟醚的方法 |
| CN103524379B (zh) * | 2013-10-23 | 2015-04-15 | 江苏七洲绿色化工股份有限公司 | 一种肟菌酯的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997015552A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-05-01 | Basf Aktiengesellschaft | Phenylessigsäurederivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4435421A (en) | 1978-11-03 | 1984-03-06 | Union Carbide Corporation | Biocidal sulfur-containing bis-imino carbamate compounds |
| AU4400497A (en) | 1996-10-15 | 1998-05-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxime derivatives, hydrazone derivatives, and use thereof |
-
1999
- 1999-09-16 ES ES99948764T patent/ES2189493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 PT PT99948764T patent/PT1117636E/pt unknown
- 1999-09-16 KR KR1020017004022A patent/KR100653800B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 DE DE59903779T patent/DE59903779D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 IL IL14171599A patent/IL141715A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 EP EP99948764A patent/EP1117636B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 CN CNB2003101205369A patent/CN1256335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 CN CNB998116327A patent/CN1177814C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 WO PCT/EP1999/006862 patent/WO2000018726A1/de active IP Right Grant
- 1999-09-16 CA CA002345717A patent/CA2345717C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 PL PL347059A patent/PL197555B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 AT AT99948764T patent/ATE229500T1/de active
- 1999-09-16 CZ CZ20011016A patent/CZ300878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 HU HU0103458A patent/HUP0103458A3/hu unknown
- 1999-09-16 US US09/787,950 patent/US6441236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 DK DK99948764T patent/DK1117636T3/da active
- 1999-09-16 BR BRPI9914205-8B1A patent/BR9914205B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 JP JP2000572188A patent/JP4336046B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 AU AU61915/99A patent/AU6191599A/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997015552A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-05-01 | Basf Aktiengesellschaft | Phenylessigsäurederivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL197555B1 (pl) | 2008-04-30 |
| HUP0103458A3 (en) | 2003-09-29 |
| CA2345717A1 (en) | 2000-04-06 |
| KR20010075459A (ko) | 2001-08-09 |
| CN1177814C (zh) | 2004-12-01 |
| US6441236B1 (en) | 2002-08-27 |
| EP1117636B1 (de) | 2002-12-11 |
| CN1321144A (zh) | 2001-11-07 |
| DK1117636T3 (da) | 2003-04-07 |
| CN1256335C (zh) | 2006-05-17 |
| PL347059A1 (en) | 2002-03-11 |
| EP1117636A1 (de) | 2001-07-25 |
| DE59903779D1 (de) | 2003-01-23 |
| BR9914205A (pt) | 2001-07-03 |
| AU6191599A (en) | 2000-04-17 |
| WO2000018726A1 (de) | 2000-04-06 |
| CN1504458A (zh) | 2004-06-16 |
| ES2189493T3 (es) | 2003-07-01 |
| CZ20011016A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CA2345717C (en) | 2006-05-09 |
| JP4336046B2 (ja) | 2009-09-30 |
| IL141715A0 (en) | 2002-03-10 |
| KR100653800B1 (ko) | 2006-12-21 |
| JP2002525353A (ja) | 2002-08-13 |
| BR9914205B1 (pt) | 2013-11-19 |
| HUP0103458A2 (hu) | 2002-01-28 |
| ATE229500T1 (de) | 2002-12-15 |
| PT1117636E (pt) | 2003-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2200983B1 (fr) | Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires | |
| EP2475634B1 (en) | Process for the preparation of indoline derivatives and their intermediates thereof | |
| EP2632889B1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod | |
| DK2734508T3 (en) | NEW PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF 4-SUBSTITUTED IMIDAZOLS | |
| CZ300878B6 (cs) | Zpusob prípravy derivátu trionbis(oximetheru) a deriváty trionmono- a trionbis(oximetheru) získané tímto zpusobem | |
| JP6533798B2 (ja) | ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法 | |
| MXPA01003146A (en) | Method for preparing trion-bis(oxime ether) derivatives andrion-mono and trion-bis(oxime ether) derivatives obtained therewith | |
| EP1281707B1 (en) | Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans | |
| KR101302083B1 (ko) | 치환된 2-알콕시카보닐-3-아미노티오펜의 제조방법 | |
| AU2002325385A1 (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
| US6906223B2 (en) | Method for the production of trioxime derivatives | |
| US20150045554A1 (en) | Synthesis of raltegravir | |
| Klein et al. | Nitrosation in organic chemistry. General synthesis of. alpha.-nitroso ketone acetal dimers and. alpha.-oximino ketone acetals and mechanism of their fragmentation reactions | |
| US20040049076A1 (en) | Process for producing 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropionic acid or its derivative | |
| Zhang et al. | Reaction of Meldrum's acid with an aminomethylating agent and nitroalkanes | |
| HU215116B (hu) | Eljárás hidroxil-amin-éterek és sóik előállítására és intermedierjeik | |
| JPH08283222A (ja) | 置換アミンの製造方法 | |
| CZ2018620A3 (cs) | Způsob přípravy siponimodu a meziproduktů přípravy | |
| JP2002530366A (ja) | ビス（オキシム）モノエーテルを製造するための方法および中間体 | |
| HU214693B (hu) | Eljárás o-(fenoxi-alkil)-hidroxil-aminokból vagy o-(fenoxi-alkil)-oximokból álló izomerelegyek előállítására és az izomerelegyek | |
| JP2002275155A (ja) | 環状アミン誘導体の製造方法 | |
| JP2003026672A (ja) | ３−アミノオキセタンの新規製造法並びに中間体 | |
| JPH06329609A (ja) | ２−オキシミノ酢酸誘導体の製造法 | |
| KR20020005037A (ko) | 메톡시이미노 아세트아미드의 제조방법 | |
| JPH075549B2 (ja) | オキシインドール誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110916 |