KR20010053015A - 1종 이상의 그리냐르 시약을 사용하여 카복실산 아미드를촉매적으로 이치환시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 촉매로서 사용된 금속 알콜레이트 화합물 및 조촉매로서 사용된 다른 오가노금속 화합물의 존재 하에서 1종 이상의 그리냐르 시약을 사용하여 카복실산 아미드를 한 쌍의 카보닐 C-원자 상에서 이치환시키는 방법에 관한 것이다.
Description
그리냐르 시약을 테트라이소프로필 오르토티타네이트의 촉매 작용 하에서 카보닐 화합물과 반응시켜 사이클로알킬을 형성하는 것은 이미 종래 기술로부터 공지되어 있었다(참조: O.G. Kulinovich, S.V. Sviridov, D.A. Vasilevskii, A.I. Savchenko, T.S. Pritytskaya, J. Org. Chem. USSR, 1991, 27, 250-253; 및 O.G. Kulinovich, S.V. Sviridov, D.A. Vasilevskii, Synthesis, 1991, 234).
알킬-치환된 시약의 β-하이드라이드 제거 반응의 과정은 하기 종래 기술에서 확인된다[참조: V. Chaplinski, Dissertation, Gottingen, 1996; V. Chaplinski, A. de Meijere, Angrew. Chem. 1996, 108, 491; 및 V. Chaplinski, H. Winsel, M. Kordes, A. de Meijere, Synlett, 1997, 111-114.
따라서, 오가노티탄 화합물의 존재 하의 카복스아미드의 반응에 있어서 β-하이드라이드 제거 및 이에 따른 사이클로프로판의 형성을 억제하는 목적은 카복스아미드가 이들의 치환체 중에서 2개의 β-수소를 갖는 그리냐르 시약으로 이치환시킴으로써 상기 카복스아미드가 상응하는 치환된 아미노 화합물로 전환될 수 있도록 하는 것이었다.
본 발명은 촉매로서 오가노금속 화합물 및 조촉매로서 추가의 오가노금속 화합물의 존재 하에서 1종 이상의 그리냐르 시약을 사용하여 카복스아미드를 이치환시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 목적은 촉매로서 오가노금속 화합물 및 조촉매로서 추가의 오가노금속 화합물을 포함하는 촉매 시스템을 사용함으로써 달성된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 각각 하기 화학식 IIIa 및 IIIb의 친핵성 시약과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 서로 독립적으로 H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이거나, R1및 R2, R1및 R3또는 R8및 R9가 서로 결합되고 이들이 함께 질소, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성할 수 있고;
R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있는, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9또는 -C(R10)(R8)CH2R9이며, 이때 R8, R9및 R10또는 R4및 R5는 상기 정의된 바와 동일하거나, R8및 R9는 서로 결합되고 이들이 함께 하나의 질소 원자, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성하되, 각각의 경우 β위치에서 라디칼 R4및 R5는 2개 이상의 수소 원자를 갖고;
R6, R7, R8및 R9는 서로 독립적으로 A 또는 Ar이고;
R10은 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이며, 이때 R8및 R9는 상기 정의된 바와 동일하거나, R8및 R9는 서로 결합되고 이들이 함께 하나의 질소 원자, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성하고;
A는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알케닐 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알키닐 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 8의 단일- 또는 다중불포화된 사이클로알킬 라디칼이고;
Ar은 탄소수 6 내지 20의 비치환 또는 치환된 아릴 라디칼이고;
Z는 Li 또는 MgX이고, 이때 X는 Hal이며, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
본 발명에 따라, 상기 방법을 촉매량의 하기 화학식 IV의 금속 알콕사이드의 존재하에서 수행한다:
상기 식에서,
M은 티탄, 지르코늄 또는 하프늄이고,
X는 Cl, Br 또는 I이고,
R은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 6 내지 20의 아릴이고,
n은 1 내지 4의 정수이다.
R이 이소프로필인 금속 알콕사이드를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 Ti(OiPr)4(여기서, iPr은 이소프로필 라디칼이다) 금속 알콕사이드를 사용하는 것이다.
본 발명은 또한 조촉매의 존재하에서 수행하는 상응하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 조촉매로서 금속 이소프로폭사이드 및 알킬실릴 할라이드; 즉 하기 화학식 V의 금속 이소프로폭사이드 및 하기 화학식 VI 또는 VII의 알킬실릴 할라이드를 사용하여 수행하는 방법을 포함한다:
상기 식에서,
M'는 Al, Ca, Na, K, Si 또는 Mg, 바람직하게는 Mg 또는 Na이고,
s는 1 내지 4의 정수로서 금속의 산화 상태를 나타내고,
R은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 6 내지 20의 아릴이고,
X는 F, Cl, Br 또는 CN이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 1 내지 10이고,
o는 0, 2 또는 3이고,
p는 0 또는 1이고,
q는 0 또는 1이고,
단, m이 0인 경우 o는 3이며 Y는 (CH2)n이 아니다.
따라서, 본 발명은 또한
a) 초기에 화학식 II의 카복스아미드, 티탄 알콕사이드, 지르코늄 알콕사이드 및 하프늄 알콕사이드로 이루어진 그룹중에서 선택된 금속 알콕사이드 1 내지 15 몰%(상기 카복스아미드의 몰 기준) 및, 경우에 따라, 조촉매를 실온에서 불활성 기체의 분위기 하에서 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 용매 속에 충전시키는 단계;
b) 화학식 IIIa 및 IIIb의 친핵성 시약을 포함하는 용액을 적가하는 단계; 및
c) 상기 혼합물을 교반 하에서 반응시키고 반응이 종료된 후에 통상적인 방식으로 후처리시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
실험들은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 친핵제 시약(그리냐르 시약일 수 있고 그 자체로서 반응 혼합물에 첨가될 수 있다)을 사용하여, 화학식 II의 카복스아미드를 촉매량의 티탄 알콕사이드, 지르코늄 알콕사이드 또는 하프늄 알콕사이드의 존재하에서 간단한 방식으로 화학식 I의 대칭 또는 비대칭 치환된 화합물로 전환시킬 수 있음을 밝혔다.
본 발명에 따라, 본원에 기술된 방법을 사용하여 R1, R2및 R3가 서로 독립적으로 다음의 의미를 가질 수 있는 화학식 II의 카복스아미드를 우수한 수율로 전환시킬 수 있다:
H, 또는
A, 즉 탄소수 1 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, 2급- 또는 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 적합한 이들의 이성체, 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 및 상응하는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬 그룹, 또는 단일- 또는 다중불포화된 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐, 또는 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐, 예를 들어 알릴, 비닐, 이소프로페닐, 프로페닐, 또는 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 또는
비치환되거나 NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 주어진 의미를 가지며, 단일-, 다중- 또는 완전히 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체들로 단일- 또는 다중치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는
아르알케닐 또는 아르알키닐(이때, 상기 아릴, 알케닐 및 알키닐 그룹은 각각 상기 주어진 의미를 가질 수 있다), 예를 들어 페닐에티닐.
특히, R1및 R2또는 R1및 R3가 함께 탄소수 3 내지 8의 환상 고리(질소, 및 추가의 헤테로원자, 예를 들어 -S-, -O- 또는 -NR6-를 함유한다)를 형성하는 카복스아미드를 사용하여 또한 우수한 수율을 얻을 수 있다. 본 발명에서 특히 바람직한 것은 R1및 R2또는 R1및 R3가 카복스아미드의 질소를 포함하는 단순한 환상 고리를 형성하거나, 또는 R1및 R2또는 R1및 R3가 추가의 헤테로원자로서 산소 원자를 함유하는 환상 고리를 형성하는 화합물이다.
따라서, 사용된 출발 물질이 예를 들어 다음과 같은 화합물들일 때 상기 방식으로 높은 수율이 얻어진다:
또는.
사용된 친핵성 시약은 그리냐르 시약이거나 화학식 IIIa 또는 IIIb의 오가노리튬 화합물일 수 있으며, 이때 상기 화학식에서
라디칼 R4및 R5는 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 라디칼, 예를 들어 에틸, n- 또는 이소프로필, n- 또는 2급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 적합한 이들의 이성체, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 상응하는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬 그룹, 단일- 또는 다중불포화된 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐, 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐, 예를 들어 알릴, 비닐, 이소프로페닐, 프로페닐, 또는 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐, 예를 들어 프로피닐이거나, 또는
R8, R9및 R10은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, 2급- 또는 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 적합한 이들의 이성체, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 상응하는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬 그룹, 단일- 또는 다중불포화된 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐, 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐, 예를 들어 알릴, 비닐, 이소프로페닐, 프로페닐, 또는 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐이거나, 또는
비치환되거나 NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 주어진 의미를 가지며, 단일-, 다중- 또는 완전히 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체들로 단일- 또는 다중치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴이거나, 또는
NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 주어진 의미를 가지며, 단일-, 다중- 또는 완전히 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 임의로 단일- 또는 다중치환된 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 라디칼, 예를 들어 벤질이거나, 또는
아르알케닐 또는 아르알키닐 라디칼(이때, 상기 아릴, 알케닐 및 알키닐 그룹은 각각 상기 주어진 의미를 가질 수 있다), 예를 들어 페닐에티닐이다.
더구나, 화학식 IIIa 및 IIIb에서 라디칼 R4및 R5는 -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9, -C(R10)R8CH2R9일 수 있으며, 이때 R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 독립적으로 상기 정의된 바와 동일하거나, R8및 R9는 서로 결합되고 이들이 함께 질소 원자, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성한다.
화학식 IIIa 및 IIIb에서 라디칼 Z는 바람직하게는 라디칼 MgX(이때, X는 Cl 또는 Br이다)를 나타내거나 리튬이다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 것은 반응을 위해, 그리냐르 화합물, 예를 들어 에틸마그네슘 브로마이드, n- 또는 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소- 또는 2급-부틸마그네슘 브로마이드, n-헥실마그네슘 브로마이드, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드, 비닐마그네슘 브로마이드, 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드, 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 라디칼 R1내지 R5가 기술된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더구나, 오직 조촉매를 첨가하는 경우에만, 본 발명에 따른 한 쌍의 대칭 또는 비대칭 디알킬화 반응들이 실온에서도 개시되어 비교적 짧은 반응 시간 내에 출발 물질들을 완전히 전환시키는 것으로 밝혀졌다.
상기 반응에 적합한 조촉매는 금속 이소프로폭사이드 및 알킬실릴 할라이드이다. 특히 적합한 것은 하기 화학식 V의 금속 이소프로폭사이드 및 하기 화학식 VI 또는 VII의 알킬실릴 할라이드이다:
화학식 V
M'(s+)(O-이소프로필)s
화학식 VI
R3SiX
화학식 VII
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro
상기 식에서,
M'는 Al, Ca, Na, K, Si 또는 Mg, 바람직하게는 Mg 또는 Na이고,
s는 1 내지 4의 정수로서 금속의 산화 상태를 나타내고,
R은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 6 내지 20의 아릴이고,
X는 F, Cl, Br 또는 CN이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 1 내지 10이고,
o는 0, 2 또는 3이고,
p는 0 또는 1이고,
q는 0 또는 1이고,
단, m이 0인 경우 o는 3이며 Y는 (CH2)n이 아니다.
s가 1 내지 4의 정수로서 금속의 산화 상태이고, M'이 Al, Ca, Na, K, Si 또는 Mg인 금속 이소프로폭사이드를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 Mg 또는 Na이다.
R이 탄소수 1 내지 6의 알킬인 알킬실릴 할라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 R이 탄소수 1 내지 3의 알킬이고 X가 염소인 것들이다.
특히 적합한 조촉매는 그중에서 다음의 규소 화합물들이다:
(CH3)3SiCl,
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3)2,
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH 및
[(CH3)3Si]2.
출발 물질 1 몰을 기준으로 0.7 내지 1.2 몰, 특히 0.9 내지 1.1 몰의 조촉매를 첨가하면 개선된 결과, 예를 들어 보다 높은 수율, 보다 낮은 반응 온도 또는 보다 짧은 반응 시간이 얻어지는 것으로 밝혀졌다.
실시예를 사용하여 입증할 수 있는 바와 같이, 유리한 조건 하에서 하기 반응식 1에 따른 카복스아미드의 완전한 전환이 단지 1 시간 후에 일어났다:
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 사용된 촉매는 티탄 알콕사이드, 지르코늄 알콕사이드 및 하프늄 알콕사이드로 이루어진 그룹중에서 선택된 상업적인 금속 알콕사이드일 수 있다. 티탄 테트라이소프로폭사이드를 사용하는 것이 바람직하다. 금속 알콕사이드, 바람직하게는 티탄 테트라이소프로폭사이드를 미리 건조시킨 적합한 용매중의 용액으로서 사용한다. 적합한 용매는 예를 들어 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 에테르이다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 반응전에 건조시킨 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 건조는 황산 마그네슘, 염화 칼슘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨을 사용하거나 다른 방법들에 의해 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시태양은 촉매로서 사용된 티탄 테트라이소프로폭사이드를 출발 물질로서 사용된 아미드 1 몰을 기준으로 1 내지 15 몰%, 바람직하게는 1.5 내지 14 몰%, 특히는 2 내지 10 몰%, 매우 특히 바람직하게는 3 내지 6 몰%의 양으로, 10 내지 30 ℃, 바람직하게는 15 내지 25 ℃, 특히 바람직하게는 약 20 ℃의 온도로 조절된 용액의 형태로 초기에 충전시킴을 포함한다. 불활성 기체(질소 또는 아르곤)의 분위기 하에서 그 자체로서 액체 형태 또는 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 용매중에 용해된 형태의 출발 물질을 교반하면서 서서히 적가한다. 이어서 반응되는 양에 해당하는 조촉매의 양을 경우에 따라 마찬가지로 용매중에서 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 단기간 동안, 즉 수 분간 항온에서 교반한다. 이어서, 상기 양의 화학식 IIIa 또는 IIIb의 친핵성 시약, 특히 그리냐르 시약을 생성된 반응 혼합물에 서서히 가한다(한 쌍의 카보닐 C 원자의 2 개의 동일한 또는 상이한 치환체들에 의한 치환, 즉 한 쌍의 카보닐 C 원자의 대칭 또는 비대칭 치환이 일어날 수 있다). 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 친핵성 시약의 첨가는 반응 혼합물의 온도가 50 ℃를 초과하지 않게 하는 속도로 수행해야 한다. 친핵성 시약, 즉 그리냐르 시약 또는 리튬 화합물의 첨가는 효율적인 혼합 하에, 바람직하게는 격렬히 교반하면서 수행하는 것이 유리하다. 반응 평형을 목적하는 대칭 또는 비대칭 치환된 생성물 쪽으로 이동시키기 위해, 사용된 친핵성 시약, 바람직하게는 그리냐르 시약을 반응에 참여하는 출발 물질의 몰당 0.7 내지 1.2 몰의 양으로 가한다. 그리냐르 시약을 출발 물질 1 몰을 기준으로 0.9 내지 1.1 몰의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.
그리냐르 시약의 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 항온에서 반응이 완료될 때까지 한동안 교반한다.
따라서, 본 발명에 따른 합성에 의해 화학식 I의 대칭 및 비대칭 치환된 아미노 화합물을 적합한 반응 시간내에 우수하거나 만족스러운 수율로 제조할 수 있다. 유리한 방식으로, 촉매들중 하나를 상기 기술된 화학식 V, VI 또는 VII의 조촉매 화합물들중 하나와 함께 첨가하여, 수득된 수율의 감소없이 반응 시간을 상당히, 가장 유리한 경우에는 1 시간까지 단축시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 촉매로서 티탄 알콕사이드, 지르코늄 알콕사이드 및 하프늄 알콕사이드로 이루어진 그룹중에서 선택된 금속 알콕사이드와, 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 V, VI 또는 VII의 화합물을 포함하는 촉매 시스템의 용도, 및 화학식 I의 비대칭 치환된 화합물의 제조를 위한 상기 촉매 시스템의 용도를 제공한다.
예를 들어, 출발 물질 5 밀리몰을 20 ℃ 및 불활성 기체의 분위기 하에서 교반하면서 건조된 테트라하이드로푸란 40 ㎖중의 티탄 테트라이소프로폭사이드 3 몰% 용액에 적가한다. 마찬가지로 건조된 테트라하이드로푸란에 용해된 조촉매 5 밀리몰을 교반하면서 상기 혼합물에 서서히 첨가한다. 상기 혼합물을 20 ℃에서 5 분간 교반하고 이어서 각각 2종의 상이한 그리냐르 시약 6 몰의 용액을 반응 혼합물의 온도가 50 ℃를 초과하지 않게 하는 속도로 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 교반을 1 시간 동안 계속한다.
본 발명에 따른 반응 후에, 반응 혼합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방식으로 후처리시킬 수 있다.
본 발명에서, 생성물을 염산 용액, 예를 들어 염산의 1 몰 에테르성 용액을 사용하여 염으로서 침전시키고 여과하고, 경우에 따라 재결정에 의해 정제시킬 수 있다.
루이스 산을 제거하기 위해, 예를 들어 적합한 양의 포화된 염화 암모늄 용액 및 물을 첨가한 다음, 수 시간(1 내지 3 시간) 동안 추가로 격렬히 교반시킬 수 있다. 생성된 침전물을 분리하고 소량의 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르로 세척한다. 여액을 적합한 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 용액, 바람직하게는 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성(pH ＞10)으로 만든다. 이어서 형성된 상들을 분리시키고, 수성 상을 디에틸 에테르로 반복해서(예를 들어, 상기 주어진 특별한 경우에 각각 30 ㎖로 3 회 이상) 추출한다. 합한 유기 상들을 염화 나트륨 포화 용액(예를 들어, 15 ㎖)으로 세척하고, 탄산 칼륨, 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과할 수 있다.
생성물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법들, 예를 들어 다음의 방식을 사용하여 다양한 경로로 정제할 수 있다:
1. 생성물을 1 M 에테르성 염산 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로서 침전시키고 여과한다(생성된 생성물을 경우에 따라 재결정에 의해 정제시킨다).
2. 유기 상을 0.5 M 산 용액, 바람직하게는 염산 수용액으로 반복 추출한다. 수득된 추출물을 염기, 바람직하게는 2 M 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH ＞10으로 조절하고, 1 회 이상, 바람직하게는 반복적으로 디에틸 에테르로 추출한다. 반응 생성물을 함유하는 생성된 유기 상들을 경우에 따라 탄산 칼륨, 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에서 유기 용매를 제거할 수 있다.
3. 더구나, 반응 생성물을 감압하에서 유기 용매를 제거하고 남아있는 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 반응 생성물을 단리시킴으로써 단리시킬 수 있다.
상기 주어진 공정 순서에 대한 일반적인 설명에서, 그리냐르 시약을 또한 상응하는 리튬 화합물로 대체시킬 수 있다. 그리냐르 시약처럼 상응하는 리튬 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이를 상기 기술된 바와 동일한 방식으로 본 발명에 따라 반응시킬 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 예를 들어 디에틸 아연 합성의 키랄 촉매분해를 위한 황- 또는 셀레늄-함유 아민의 제조에서 중간체로서 사용할 수 있다(문헌[Werth, Thomas; Tetrahydron Lett. 36; 1995, 7849-7852, Werth, Thomas et al., Helv. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966]).
본 발명을 예시하고 보다 잘 이해하기 위해, 하기에 실시예들을 제공한다. 그러나, 본 발명의 상기 기술된 원리의 일반적인 타당성 때문에, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 단지 이들 실시예로만 축소시키지 않는다.
1종 이상의 그리냐르 시약을 사용한 카복스아미드의 티탄-테트라이소프로폭사이드-유도된 대칭 및 비대칭 디알킬화
하기 반응식 1에 나타낸 반응에 따라, 다음의 반응들을 조촉매로서 1 당량의 (CH3)3SiCl을 사용하여 수행하였다:
반응식 1
실시예 1 내지 6:
20 ℃, 질소 분위기 하에서, 하기 표 1에 열거된 아미드 5 밀리몰 및 조촉매로서 (CH3)3SiCl 5 밀리몰을 표 1에 주어진 아미드를 기준으로 무수 테트라하이드로푸란 40 ㎖중의 Ti(OiPr)43 몰% 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 20 ℃에서 5 분간 교반한다. 이어서, 표 1에 주어진 그리냐르 시약 12 밀리몰 또는 6 밀리몰을 반응 혼합물의 온도가 50 ℃를 초과하지 않게 하는 속도로 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 이어서, 상기 혼합물을 반응이 종료될 때까지 표 1에 주어진 반응 시간 동안 표 1에 주어진 반응 온도에서 교반한다.
반응 생성물들의 후처리:
루이스 산을 제거하기 위해, 염화 암모늄 포화 용액 15 ㎖ 및 물 15 ㎖을 격렬히 교반하면서 첨가한다(1 시간).
형성된 임의의 침전물을 너치(nutsch)/흡입 플라스크를 사용하여 흡입하에 여과하고, 필터 잔사를 무수 디에틸 에테르 20 ㎖로 2 회 세척한다. 여액을 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성(pH ＞10)으로 만든다.
이어서, 상들을 분리 깔때기로 분리시킨다. 수성 상을 각각의 경우에 디에틸 에테르 30 ㎖로 3 회 추출한다. 합한 유기 상들을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 분리된 유기 상을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거한다. 잔사를 실리카겔 20 g 상에서 이동상으로서 헵탄/3급-부틸 메틸 에테르(50/1) 혼합물을 사용하여 크로마토그래피시킨다.
| 아미드 | 생성물 | 수율 | R4CH2CH2-MgX | 반응 조건 |
| 48 % | n-헥실-MgBr/EtMgBr | 1h/RT/3 몰%의 Ti(OiPr)4/1당량의 조촉매 | ||
| 50 % | 비닐MgBr | 1h/RT/3 몰%의 Ti(OiPr)4/1당량의 조촉매 | ||
| 89 % | EtMgBr | 1h/RT/3 몰%의 Ti(OiPr)4/1당량의 조촉매 | ||
| 50 % | 사이클로펜틸-MgBr | 1h/RT/3 몰%의 Ti(OiPr)4/1당량의 조촉매 | ||
| 60 % | 사이클로헥실-MgCl | 1h/RT/3 몰%의 Ti(OiPr)4/1당량의 조촉매 |
Claims (22)
- 하기 화학식 II의 화합물을 각각 하기 화학식 IIIa 및 IIIb의 친핵성 시약과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:화학식 I화학식 II화학식 IIIaZ-R4화학식 IIIbZ-R5상기 식에서,R1, R2및 R3는 서로 독립적으로 H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이거나, R1및 R2, R1및 R3또는 R8및 R9가 서로 결합되고 이들이 함께 질소, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성할 수 있고;R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있는, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9또는 -C(R10)(R8)CH2R9이며, 이때 R8, R9및 R10은 상기 정의된 바와 동일하거나, R8및 R9는 서로 결합되고 이들이 함께 하나의 질소 원자, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성하되, 각각의 경우 β위치에서 라디칼 R4및 R5는 2개 이상의 수소 원자를 갖고;R6, R7, R8및 R9는 서로 독립적으로 A 또는 Ar이고;R10은 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이며, 이때 R8및 R9는 상기 정의된 바와 동일하거나, R8및 R9는 서로 결합되고 이들이 함께 하나의 질소 원자, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성하고;A는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알케닐 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알키닐 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 비치환 또는 치환된 사이클로알킬 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 8의 단일- 또는 다중불포화된 사이클로알킬 라디칼이고;Ar은 탄소수 6 내지 20의 비치환 또는 치환된 아릴 라디칼이고;Z는 Li 또는 MgX이고, 이때 X는 Hal이며, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
- 제 1 항에 있어서,촉매량의 티탄 알콕사이드, 지르코늄 알콕사이드 및 하프늄 알콕사이드로 이루어진 그룹중에서 선택된 금속 알콕사이드의 존재 하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,조촉매의 존재 하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,금속 이소프로폭사이드 또는 알킬실릴 할라이드 조촉매의 존재 하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,사용되는 조촉매가 하기 화학식 V의 금속 이소프로폭사이드, 또는 하기 화학식 VI 또는 VII의 알킬실릴 할라이드임을 특징으로 하는 방법:화학식 VM'(s+)(O-이소프로필)s화학식 VIR3SiX화학식 VIIRo-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro상기 식에서,M'는 Al, Ca, Na, K, Si 또는 Mg, 바람직하게는 Mg 또는 Na이고,s는 1 내지 4의 정수로서 금속의 산화 상태를 나타내고,R은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 6 내지 20의 아릴이고,X는 F, Cl, Br 또는 CN이고,m은 0 또는 1이고,n은 1 내지 10이고,o는 0, 2 또는 3이고,p는 0 또는 1이고,q는 0 또는 1이고,단, m이 0인 경우 o는 3이며 Y는 (CH2)n이 아니다.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,사용된 촉매가 하기 화학식 IV의 금속 알콕사이드임을 특징으로 하는 방법:화학식 IVMX4-n(OR)n상기 식에서,M은 티탄, 지르코늄 또는 하프늄이고,X는 Cl, Br 또는 I이고,R은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 6 내지 20의 아릴이고,n은 1 내지 4의 정수이다.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,a) 초기에 화학식 II의 카복스아미드, 티탄 알콕사이드, 지르코늄 알콕사이드 및 하프늄 알콕사이드로 이루어진 그룹중에서 선택된 금속 알콕사이드 1 내지 15 몰%(상기 카복스아미드의 몰 기준) 및, 경우에 따라, 조촉매를 실온에서 불활성 기체의 분위기 하에서 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 용매 속에 충전시키는 단계;b) 하기 화학식 IIIa 및 IIIb의 2종 이상의 동일하거나 상이한 친핵성 시약을 포함하는 용액을 적가하는 단계; 및c) 상기 혼합물을 교반 하에서 반응시키고 반응이 종료된 후에 통상적인 방식으로 후처리시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법:화학식 IIIaZ-R4화학식 IIIbZ-R5상기 식에서,R4및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
- 제 7 항에 있어서,단계 a)를 15 내지 25 ℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항에 있어서,단계 a)를 실온에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,사용된 친핵성 시약이, R4및 R5가 제 1 항 또는 제 7 항에서 정의된 바와 동일한 화학식 IIIa 및 IIIb의 리튬 화합물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,사용된 친핵성 시약이 R4및 R5가 에틸, n- 또는 이소프로필, 이소- 또는 2급-부틸, n-헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 비닐인 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,반응되는 화합물이 R1, R2및 R3가 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, 이소-, 2급- 또는 3급-부틸, n-헥실, 페닐 또는 벤질인 화학식 II의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 IV의 금속 알콕사이드, 및 하기 화학식 V, VI 또는 VII의 조촉매를 포함하는 촉매 시스템:화학식 IVMX4-n(OR)n상기 식에서,M은 티탄, 지르코늄 또는 하프늄이고,X는 Cl, Br 또는 I이고,R은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 6 내지 20의 아릴이다;화학식 VM'(s+)(O-이소프로필)s화학식 VIR3SiX화학식 VIIRo-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro상기 식에서,M'는 Al, Ca, Na, K, Si 또는 Mg, 바람직하게는 Mg 또는 Na이고,s는 1 내지 4의 정수로서 금속의 산화 상태를 나타내고,R은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 6 내지 20의 아릴이고,X는 F, Cl, Br 또는 CN이고,m은 0 또는 1이고,n은 1 내지 10이고,o는 0, 2 또는 3이고,p는 0 또는 1이고,q는 0 또는 1이고,단, m이 0인 경우 o는 3이며 Y는 (CH2)n이 아니다.
- 제 13 항에 있어서,조촉매로서 Na(OiPr), Mg(OiPr)2, Al(OiPr)3, (CH3)3SiCl, (CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3)2, (CH3)2ClSi(CH2)3CN, [(CH3)3Si]2O, [(CH3)3Si]2NH 및 [(CH3)3Si]2로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물을 포함하는 촉매 시스템.
- 제 13 항에 있어서,금속 알콕사이드로서 티탄 테트라이소프로폭사이드를 포함하는 촉매 시스템.
- 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 촉매 시스템의 용도.
- 하기 화학식 I의 화합물:화학식 I상기 식에서,R1, R2및 R3는 서로 독립적으로 H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이거나, R1및 R2, R1및 R3또는 R8및 R9가 서로 결합되고 이들이 함께 질소, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성할 수 있고;R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있는, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9또는 -C(R10)(R8)CH2R9이며, 이때 R8, R9및 R10은 상기 정의된 바와 동일하거나, R8및 R9는 서로 결합되고 이들이 함께 하나의 질소 원자, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성하되, 각각의 경우 β위치에서 라디칼 R4및 R5는 2개 이상의 수소 원자를 갖고;R6, R7, R8및 R9는 서로 독립적으로 A 또는 Ar이고;R10은 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이며, 이때 R8및 R9는 상기 정의된 바와 동일하거나, R8및 R9는 서로 결합되고 이들이 함께 하나의 질소 원자, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성하고;A는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알케닐 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알키닐 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 비치환 또는 치환된 사이클로알킬 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 8의 단일- 또는 다중불포화된 사이클로알킬 라디칼이고;Ar은 탄소수 6 내지 20의 비치환 또는 치환된 아릴 라디칼이다.
- 제 17 항에 있어서,R1, R2및 R3가 서로 독립적으로 하기 정의되는 그룹인 화학식 I의 화합물:H;A, 즉 탄소수 1 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, 2급- 또는 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 적합한 이들의 이성체, 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 상응하는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬 그룹, 또는 단일- 또는 다중불포화된 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐, 또는 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐, 예를 들어 알릴, 비닐, 이소프로페닐, 프로페닐, 또는 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐;비치환되거나 NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 주어진 의미를 가지며, 단일-, 다중- 또는 완전히 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체들로 단일- 또는 다중치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴; 또는아르알케닐 또는 아르알키닐(이때, 상기 아릴, 알케닐 및 알키닐 그룹은 각각 위에서 정의된 바와 같다), 예를 들어 페닐에티닐.
- 제 17 항에 있어서,R1및 R2또는 R1및 R3가 함께 질소, 및 -S-, -O- 또는 -NR6-를 포함하는 추가의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성하거나,R1및 R2또는 R1및 R3가 카복스아미드의 질소를 포함하는 단순한 환상 고리를 형성하거나, 또는R1및 R2또는 R1및 R3가 추가의 헤테로원자로서 산소 원자를 함유하는 환상 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물.
- 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,R4및 R5가 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬 라디칼, 예를 들어 에틸, n- 또는 이소프로필, n- 또는 2급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 적합한 이들의 이성체, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬, 단일- 또는 다중불포화된 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐, 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐, 예를 들어 알릴, 비닐, 이소프로페닐, 프로페닐, 또는 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐, 예를 들어 프로피닐인 화학식 I의 화합물.
- 제 17 항에 있어서,R8, R9및 R10이 탄소수 1 내지 10의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, 2급- 또는 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 적합한 이들의 이성체, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 상응하는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬 그룹, 단일- 또는 다중불포화된 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐, 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐, 예를 들어 알릴, 비닐, 이소프로페닐, 프로페닐, 또는 탄소수 2 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐이거나,비치환되거나 NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 주어진 의미를 가지며, 단일-, 다중- 또는 완전히 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체들로 단일- 또는 다중치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴이거나,NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 주어진 의미를 가지며, 단일-, 다중- 또는 완전히 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 임의로 단일- 또는 다중치환된 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 라디칼, 예를 들어 벤질이거나, 또는아르알케닐 또는 아르알키닐 라디칼(이때, 상기 아릴, 알케닐 및 알키닐 그룹은 각각 상기 주어진 의미를 가질 수 있다), 예를 들어 페닐에티닐인 화학식 I의 화합물.
- 제 17 항에 있어서,R4및 R5가 서로 독립적으로 -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9또는 -C(R10)R8CH2R9이며, 이때 R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 독립적으로 제 21 항에 정의된 바와 동일하거나, R8및 R9가 서로 결합되고 이들이 함께 질소 원자, 및 임의로 -S-, -O- 및 -NR6-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 탄소수 3 내지 8의 환상 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물.
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