KR19990072309A - 시클로프로필아세틸렌유도체의제조방법 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1
로 나타내는 프로핀올 유도체와 하기 화학식 6
으로 나타내는 프로판 유도체를, 프로핀올 유도체에 대해 2 당량 이상의 양의 염기의 존재 하에, 반응시켜, 하기 화학식 3
으로 나타내는 시클로프로판 유도체를 수득하고;
상기 시클로프로판 유도체의 히드록실기 보호기를 탈보호화시켜 하기 화학식 4
로 나타내는 시클로프로필프로핀올 유도체를 수득하고;
상기 시클로프로필프로핀올 유도체를 역-에티닐화시키는 단계를 포함하는
하기 화학식 5 로 나타낸 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조방법:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 수소원자, 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, R6및 R7은 수소원자 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬기를 나타내거나 또는 R6및 R7은 함께 고리를 형성할 수 있고, R8은 히드록실기 보호기를 나타내며, X 및 Y 는 이탈기를 나타낸다.
Description
본 발명은 시클로프로필아세틸렌 유도체, 시클로프로필아세틸렌 유도체 합성에서의 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조된 시클로프로필아세틸렌 유도체는 시클로프로판 골격을 갖는 화합물, 예컨대 항-HIV 작용을 갖는 벤즈옥사지논 유도체 (L-743726) 의 합성에서 중간체로서 유용하다 (Tetrahedron Letters, vol.36, p.8937 (1995)).
최근, 시클로프로판 골격을 갖는 많은 생리학적 활성 물질이 개발되었다. 상기 화합물의 합성에 중간체로서 유용한 시클로프로필아세틸렌을 제조하는 공지 방법의 예로서는 (1) 5-클로로펜틴을 n-부틸리튬과 반응시키는 방법 (Tetrahedron Letters, vol.36, p.8937 (1995)); 및 (2) 시클로프로필 메틸 케톤을 사염화탄소 내에서 오염화인과 반응시켜서 1,1-디클로로-1-시클로프로필에탄을 제조하고, 포타슘 tert-부톡시드에 의해 탈염화수소처리하는 방법 (Synthesis, p.703 (1972)) 이 있다.
그러나, 방법 (1) 은 57 % 의 저수율의 원료 물질 5-클로로펜틴을 제공하며 (Journal of American Chemical Society, vol.67, p.484 (1945)), 방법 (2) 는 많은 부생성물을 제공하여, 목적 생성물이 저수율로 얻어진다. 따라서, 상기 방법은 시클로프로필아세틸렌을 위한 산업적으로 유용한 방법으로 평가되기 어렵다.
한편, 리튬 아미드의 존재 하에, 액체 암모니아 내에서, 프로핀올 유도체와 알킬 (디)할라이드를 반응시켜서, 아세틸렌 유도체를 수득하는 방법이 공지되어 있으나 (Bulletin de la Societe Chimique de France, pp.201-204 (1968)), 여기에는 수득된 아세틸렌 유도체를 시클로프로판 골격을 갖는 화합물로 전환시키는 어떠한 방법도 개시 또는 제안되어 있지 않다. 또한, 시클로프로필아세틸렌을 에티닐화에 의해 아세톤 또는 시클로프로필 메틸케톤과 반응시켜 2-메틸-4-시클로프로필-3-부틴-2-올 또는 2,4-디시클로프로필-3-부틴-2-올을 제조하는 방법이 공지되어 있으나 (Izvetiya Akademii Nark SSSR, Seriya Khimicheskaya, pp.1339-1344 (1978)), 그 역반응에 대해서는 기재되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 시클로프로필아세틸렌 유도체가 우수한 수율로 산업적으로 유리하게 제조될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조에서 유용한 중간체 및 그 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
더욱 구체적으로 본 발명은 첫번째 양태로, 하기 화학식 4
[화학식 4]
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소원자, 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내며, 또는 R6및 R7은 함께 고리를 형성할 수 있다) 로 나타내는 시클로프로필프로핀올 유도체 (이하, 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 로 약함) 을 역-에티닐화 (retro-ethynylation) 시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5
[화학식 5]
(식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 로 나타내는 시클로프로필아세틸렌 유도체 (이하, 시클로프로필아세틸렌 유도체 (5) 로 약함) 의 제조방법을 제공한다.
두번째 양태로, 본 발명은 하기 화학식 1
[화학식 1]
(식 중, R6및 R7은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, R8은 히드록실기 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 프로핀올 유도체 (이하, 프로핀올 유도체 (1) 이라 약함) 를, 0 ℃ 이하의 온도에서 프로핀올 유도체 (1) 에 대해 2 당량 미만의 양의 염기의 존재 하에, 하기 화학식 6
[화학식 6]
(식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, X 및 Y 는 각각 이탈기를 나타낸다) 로 나타내는 프로판 유도체 (이하, 프로판 유도체 (6) 이라 약함) 와 반응시켜 하기 화학식 2
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 X 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 로 나타내는 아세틸렌 유도체 (이하, 아세틸렌 유도체 (2) 로 약함) 를 수득하고, 수득한 아세틸렌 유도체 (2) 를 염기와 반응시켜 하기 화학식 3
[화학식 3]
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 으로 나타내는 시클로프로판 유도체 (이하, 시클로프로판 유도체 (3) 이라 약함) 를 수득하고, 수득한 시클로프로판 유도체 (3) 의 히드록실기 보호기를 탈보호화시켜 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 를 수득하고, 수득한 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 를 역-에티닐화시키는 단계를 포함하는 시클로프로필아세틸렌 유도체 (5) 의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 세번째 양태로, 프로핀올 유도체 (1) 을, 프로핀올 유도체 (1) 에 대해 2 당량 이상의 양의 염기의 존재 하에 프로판 유도체 (6) 과 반응시켜서 시클로프로판 유도체 (3) 을 수득하고, 수득한 시클로프로판 유도체 (3) 의 히드록실기 보호기를 탈보호화시켜 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 를 수득하고, 수득한 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 를 역-에티닐화시키는 단계를 포함하는 시클로프로필아세틸렌 유도체 (5) 의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 네번째 양태로, 아세틸렌 유도체 (2) 를 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 시클로프로판 유도체 (3) 의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 다섯번째 양태로, 프로핀올 유도체 (1) 을, 프로핀올 유도체 (1) 에 대해 2 당량 이상의 양의 염기의 존재 하에, 프로판 유도체 (6) 과 반응시키는 단계를 포함하는 시클로프로판 유도체 (3) 의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유리하게는 여섯번째 양태로, 하기 화학식 3a
(식 중, R61은 알킬기를 나타내며, R61이 메틸기인 경우 R71은 2 이상의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내거나 또는 R61이 2 이상의 탄소원자를 갖는 알킬기인 경우, R71은 알킬기를 나타내며, R81은 수소원자 또는 히드록실기 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 시클로프로판 유도체를 제공한다.
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7로 나타내는 알킬기의 예로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 4-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
상기 알킬기는 각각 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기의 예는 히드록실기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 알콕실기; tert-부틸디메틸실릴옥시기, tert-부틸디페닐실릴옥시기 등의 삼치환 실릴옥시기; 및 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 아릴기를 포함한다.
R61및 R71로 나타내는 알킬기는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 4-메틸펜틸기 등을 포함한다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7로 나타내는 알케닐기의 예는 비닐기, 프로페닐기 및 부테닐기를 포함하며; 아릴기는 예컨대 페닐기 및 나프틸기를 포함하며; 아르알킬기는 예컨대 벤질기를 포함한다. 상기 알케닐기, 아릴기 및 아르알킬기는 각각 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기의 예는 히드록실기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 알콕실기; tert-부틸디메틸실릴옥시기, tert-부틸디페닐실릴옥시기 등의 삼치환 실릴옥시기; 및 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 아릴기를 포함한다.
R6및 R7이 함께 형성하는 고리의 예로서는, 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헵탄 고리, 시클로옥탄 고리 등을 들 수 있다.
R8및 R81로 나타낸 히드록실기 보호기는 예를 들면, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 삼치환 실릴기; 1-에톡시-1-에틸기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 등의 아세탈기를 포함한다.
X 및 Y 로 나타낸 이탈기의 예는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자; 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 유기 술포닐옥시기를 포함한다.
본 발명의 제조방법은 하기 각 단계에 대해 보다 상세히 기술될 것이다.
단계 1: 염기의 존재 하에 프로핀올 유도체 (1) 과 프로판 유도체 (6) 을 반응시켜서 아세틸렌 유도체 (2) 또는 시클로프로판 유도체 (3) 을 제조하는 단계
프로판 유도체 (6) 의 1- 및 3- 위치 상의 이탈기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상이한 이탈 특성을 갖는 이탈기를 사용하는 것이 과잉 반응을 피하기 위해 바람직하다. 상기 특성을 갖는 프로판 유도체 (6) 으로서 1-브로모-3-클로로프로판, 1-요오도-3-클로로프로판, 1-요오도-3-브로모프로판, 1-메탄술포닐옥시-3-클로로프로판, 1-p-톨루엔술포닐옥시-3-클로로프로판 등을 사용할 수 있다. 그 중에서, 1-브로모-3-클로로프로판이 그 이용가치 때문에 전형적으로 바람직하다.
염기는 예를 들면, 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 알킬리튬 화합물; 페닐리튬 등의 아릴리튬 화합물; 메틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드 등의 알킬마그네슘 할라이드; 리튬 아미드, 소듐 아미드, 포타슘 아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 소듐 비스트리메틸실릴아미드, 포타슘 비스트리메틸실릴아미드, 브로모마그네슘 디이소프로필아미드 등의 금속 아미드; 리튬 메톡시드, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드; 소듐 히드리드, 포타슘 히드리드 등의 알칼리 금속 히드리드 등을 포함한다. 염기의 양이 프로핀올 유도체 (1) 에 대해 2 당량 이상, 바람직하게는 2 내지 10 당량인 경우, 시클로프로판 유도체 (3) 이 주로 수득된다. 반면, 반응이 0 ℃ 이하, 바람직하게는 - 40 ℃ 이하의 온도에서 프로핀올 유도체 (1) 에 대해 2 당량 미만, 바람직하게는 1 당량 이상 2 당량 미만의 양의 염기를 사용하여 수행되면, 아세틸렌 유도체 (2) 가 주로 수득된다.
통상적으로 반응은 반응에 역영향을 주지 않는 한, 임의의 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드; 암모니아; 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 등의 아민; 또는 상기 용매의 혼합 용매를 포함한다. 용매의 양은 바람직하게는 프로필렌 유도체 (1) 의 중량의 1 내지 200 배 범위이다.
반응은 비활성 기체 분위기 하에서, 프로핀올 유도체 (1) 및 용매의 혼합물과 염기를 반응시킨 다음, 생성 혼합물에 프로판 유도체 (6) 을 첨가함으로써 수행된다. 시클로프로판 유도체 (3) 을 수득하기 위한 반응 온도는 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 더욱 바람직하게는 -50 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
이와 같이 수득된 아세틸렌 유도체 (2) 또는 시클로프로판 유도체 (3) 은 유기 화합물의 분리 및 정제에 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물, 염화 암모늄 수용액 등에 붓고, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 등의 유기 용매로 추출하고, 필요하다면, 추출물을 중탄산 나트륨 수용액, 물, 식염수 등으로 세척하여 산성 물질 및 수용성 물질을 제거하고, 추출물을 부가로 무수 황산 나트륨, 무수 황산 마그네슘 등으로 건조시킨 후, 농축하고, 수득된 조생성물은 필요에 따라, 증류, 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 정제될 수 있다. 조생성물이 정제 없이 다음 반응에 제공될 수 있다.
단계 2: 아세틸렌 유도체 (2) 와 염기를 반응시킴으로써 시클로프로판 유도체 (3) 을 제조하는 단계
염기의 예는 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 알킬리튬 화합물; 페닐리튬 등의 아릴리튬 화합물; 메틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드 등의 알킬마그네슘 할라이드; 리튬 아미드, 소듐 아미드, 포타슘 아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 소듐 비스트리메틸실릴아미드, 포타슘 비스트리메틸실릴아미드, 브로모마그네슘 디이소프로필아미드 등의 금속 아미드; 리튬 메톡시드, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 히드리드 등을 포함한다. 염기는 바람직하게는 아세틸렌 유도체 (2) 에 대해 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다.
통상적으로 반응은 반응에 역영향을 주지 않는 한, 임의의 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드; 암모니아; 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 등의 아민; 또는 상기 용매의 혼합 용매를 포함한다. 용매의 양은 바람직하게는 아세틸렌 유도체 (2) 의 중량의 1 내지 200 배 범위이다.
반응은 비활성 기체 분위기 하에서, 아세틸렌 유도체 (2) 와 용매의 혼합물에 염기를 첨가하거나 또는 염기와 용매의 혼합물에 아세틸렌 유도체 (2) 를 첨가함으로써 수행될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 더욱 바람직하게는 -50 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
이와 같이 수득된 시클로프로판 유도체 (3) 은 유기 화합물의 분리 및 정제를 위한 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물, 염화 암모늄 수용액 등에 붓고, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 등의 유기 용매로 추출하고, 필요하다면, 추출물을 중탄산 나트륨 수용액, 물, 식염수 등으로 세척하여 산성 물질 및 수용성 물질을 제거하고, 추출물을 부가로 무수 황산 나트륨, 무수 황산 마그네슘 등으로 건조시킨 후, 농축한다. 수득된 조생성물은 필요에 따라, 증류, 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 정제될 수 있다. 조생성물이 정제 없이 다음 반응에 제공될 수 있다.
단계 3: 시클로프로판 유도체 (3) 의 히드록실기 보호기를 탈보호화하여 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 를 제조하는 단계
히드록실기 보호기가 삼치환 실릴기인 경우, 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 는 통상적으로 사용되는 탈실릴화 방법에 의해 수득될 수 있다. 상기 방법은 예를 들면, 시클로프로판 유도체 (3) 을 테트라히드로푸란 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시키는 방법, 물 중에서 불화수소산과 반응시키는 방법, 물 또는 테트라히드로푸란과 물의 혼합용매 중에서 아세트산과 반응시키는 방법, 및 메탄올 내에서 탄산 칼륨과 반응시키는 방법을 포함한다. 히드록실기 보호기가 아세탈기인 경우, 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 는 통상적으로 사용되는 탈아세탈화 방법, 예를 들면 시클로프로판 유도체 (3) 을 알코올성 용매 내에서 산과 반응시키는 방법에 의해 수득될 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 더욱 바람직하게는 -30 ℃ 내지 70 ℃ 이다.
이와 같이 수득된 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 는 유기 화합물의 분리 및 정제를 위한 통상의 방법으로 분리 및 정제될 수 있다. 예를 들면, 반응의 완료 확인 및 소듐 메톡시드와 같은 염기로 산 촉매를 중화한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드 등과 같은 유기용매로 추출하고, 필요하다면, 추출물을 중탄산 나트륨 수용액, 물, 식염수 등으로 세척하여 산성 물질 및 수용성 물질을 제거하고, 추출물을 부가로 무수 황산 나트륨, 무수 황산 마그네슘 등으로 건조시킨 후, 농축하고, 수득한 조생성물은 필요에 따라, 증류, 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 정제할 수 있다. 조생성물이 다음 반응에 정제없이 제공될 수 있다.
단계 4: 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 를 역-에티닐화시켜서 시클로프로필아세틸렌 유도체 (5) 를 제조하는 단계
시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 의 역-에티닐화 방법으로서, 화합물과 염기를 반응시키는 방법이 통상적으로 사용된다. 여기에서 사용된 염기의 예는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 수산화 마그네슘 등의 알칼리 토금속 수산화물; 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 카보네이트; 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 알킬리튬 화합물; 페닐리튬 등의 아릴리튬 화합물; 메틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드 등의 알킬마그네슘 할라이드; 리튬 아미드, 소듐 아미드, 포타슘 아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 소듐 비스트리메틸실릴아미드, 포타슘 비스트리메틸실릴아미드, 브로모마그네슘 디이소프로필아미드 등의 금속 아미드; 리튬 메톡시드, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 히드리드 등을 포함한다. 염기의 촉매량은 사용하기에 충분한 정도이며, 염기의 양은 바람직하게는 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 에 대해 0.001 당량 내지 5 당량의 범위 내이다.
반응은 일반적으로 용매의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 용매는 반응에 역영향을 주지 않는 한, 특별히 한정되지는 않으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, n-옥탄올 등의 알코올; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드; 또는 상기 용매의 혼합물을 포함한다. 용매의 양은 바람직하게는 시클로프로필프로핀올 유도체 (4) 의 중량에 대해 1 내지 200 배 범위이다.
반응은 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서 수행된다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 ℃ 내지 150 ℃ 범위이며, 더욱 바람직하게는 -30 ℃ 내지 80 ℃ 사이이다. 반응은 또한 반응 중 생성된 시클로프로필아세틸렌 유도체 (5) 를 증류시키면서 수행될 수 있다.
이와 같이 수득된 시클로프로필아세틸렌 유도체 (5) 는 유기 화합물의 분리 및 정제를 위한 통상의 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물에 부어, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 염화 메틸렌과 같은 유기 용매로 추출하고, 필요하다면, 추출물을 중탄산나트륨 수용액, 물, 식염수 등으로 세척하여 산성 물질 및 수용성 물질을 제거하고, 추출물을 무수 황산 나트륨, 무수 황산 마그네슘 등으로 부가 건조시킨 다음, 농축시키고, 수득된 조생성물은 필요에 따라, 증류, 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 정제될 수 있다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명은 우수한 수율 및 유리한 산업적 규모로 시클로프로필아세틸렌 유도체가 수득될 수 있는 방법을 제공한다.
상기 단계에서 출발물질로서 프로핀올 유도체 (1) 은 히드록실기 보호기를 하기 화학식
(식 중, R6및 R7은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 으로 나타내는 프로핀올 화합물로 도입시킴으로써 수득될 수 있다. 상기 프로핀올 화합물로서, 각종 이용가능한 화합물을 이용할 수 있으며, 그 산업적 규모의 이용가능성 면에서, 2-메틸-2-히드록시-3-부틴, 3-메틸-3-히드록시-4-프로핀, 2,6-디메틸-6-히드록시-7-옥틴, 2,6-디메틸-6-히드록시-옥트-2-엔-7-인 등이 바람직하다.
히드록실기 보호기를 프로핀올 화합물로 도입하는 상기 반응은 하기 방법으로 수행될 수 있다: 예를 들면, 트리메틸클로로실란, tert-부틸디메틸클로로실란 또는 tert-부틸디페닐클로로실란과 같은 삼치환 실릴 할라이드를 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에 프로핀올 화합물과 반응시킴으로써, 삼치환 실릴기를 히드록실기 보호기로서 도입할 수 있다. 또한, p-톨루엔술폰산 디히드레이트, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 진한 황산 또는 인산과 같은 산 촉매의 존재 하에, 에틸 비닐 에테르, 2,3-디히드로푸란 또는 3,4-디히드로피란과 같은 비닐 에테르 화합물과 프로핀올 화합물을 반응시킴으로써 히드록실기 보호기로서 아세탈기를 도입할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 더욱 상세히 기술될 것이나, 하기 실시예는 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
내부를 질소로 치환시킨 건조 플라스크 (200 ㎖ 용량) 를 -50 ℃ 로 냉각시키고, 냉각된 플라스크에 기체 암모니아를 도입하여 약 100 ㎖ 의 응축 액체 암모니아를 수득하고, 응축된 암모니아에 리튬 아미드 4.60 g (0.20 mol) 을 첨가하였다. - 50 ℃ 내지 - 40 ℃ 의 온도에서 혼합물에 2-메틸-2-테트라히드로푸라녹시-3-부틴 7.70 g (0.05 mol) 및 테트라히드로푸란 20 ㎖ 을 첨가하고, 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 9.45 g (0.06 mol) 및 테트라히드로푸란 10 ㎖ 을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 10 시간에 걸쳐 0 ℃ 로 가온하면서, 액체 암모니아를 증류 제거한 다음, 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하여, 반응을 완료하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉 하에 포화 염화 암모늄 수용액 200 ㎖ 에 부어 가수분해한 다음, 디이소프로필 에테르 100 ㎖ 으로 2 회 추출하였다. 추출물을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 통해 용매를 증류제거하여 조생성물 11.8 g 을 수득하였다.
조생성물을 감압 하에 증류에 의해 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 2-메틸-2-테트라히드로푸라녹시-4-시클로프로필-3-부틴 (9.10 g, 순도 97.6 %, 수율 91.6 %) 을 수득하였다.
비등점: 64 - 66 ℃/0.2 - 0.3 Torr
1H-NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.60-0.80 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.70-2.05 (m, 4H), 3.75-4.00 (m, 2H), 5.60-5.70 (m, 1H).
실시예 2
내부를 질소로 치환시킨 건조 플라스크 (200 ㎖ 용량) 을 - 50 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 기체 암모니아를 냉각된 플라스크에 도입하여 약 100 ㎖ 의 응축된 액체 암모니아를 수득하고, 상기 암모니아에 리튬 아미드 4.60 g (0.20 mol) 을 첨가하였다. - 50 ℃ 내지 - 40 ℃ 의 온도에서 혼합물에 2,6-디메틸-6-테트라히드로푸라녹시-7-옥틴 11.2 g (0.05 mol) 및 테트라히드로푸란 20 ㎖ 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 9.45 g (0.06 mol) 및 테트라히드로푸란 10 ㎖ 을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 10 시간에 걸쳐 0 ℃ 로 승온하면서, 액체 암모니아를 증류 제거한 다음, 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉 하에 200 ㎖ 포화 염화 암모늄 수용액에 첨가하여 가수분해한 다음, 디이소프로필 에테르 100 ㎖ 으로 2 회 추출하였다. 추출물을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 통해 용매를 증류제거함으로써 농축하여 조생성물 14.8 g 을 수득하였다.
조생성물을 감압 하에 증류에 의해 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 2,6-디메틸-6-테트라히드로푸라녹시-8-시클로프로필-7-옥틴 (12.17 g, 순도 98.5 %, 수율 90.8 %) 을 수득하였다:
비등점: 84 - 86 ℃/0.2 - 0.3 Torr
1H-NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.60-0.80 (m, 4H), 0.87 (d, 6H, J=6.4 Hz), 1.35 (s), 1.43 (s, δ=1.35 의 s 를 갖는 3H), 1.10-2.05 (m, 12H), 3.75-4.00 (m, 2H), 5.60-5.70 (m, 1H).
실시예 3
내부를 질소로 치환시킨 건조 플라스크 (500 ㎖ 용량) 내에 2-메틸-2-테트라히드로푸라녹시-3-부틴 15.4 g (0.10 mol), 테트라히드로푸란 150 ㎖ 및 헥사메틸인산 트리아미드 20 ㎖ 을 넣고, 생성 혼합물을 - 70 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물에 n-부틸리튬 (1.55 mol/ℓ n-헥산 용액, 0.10 mol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 - 70 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 15.8 g (0.10 mol) 의 1-브로모-3-클로로프로판을 첨가한 후, 반응 용액을 2 시간에 걸쳐 0 ℃ 로 승온하고, 0 ℃ 에서 2 시간 동안 부가로 교반하여 반응을 완료하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉 하에 포화 염화 암모늄 수용액 500 ㎖ 에 첨가하여 가수분해하고, 에틸 아세테이트 200 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 통해 용매를 증류제거함으로써 농축시켜서 조생성물 22.8 g 을 수득하였다. 조생성물을 감압 하 증류에 의해 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 2-메틸-2-테트라히드푸라녹시-7-클로로-3-헵틴 (19.2 g, 순도 97.0 %, 수율 80.8 %) 을 수득하였다:
비등점: 75 - 77 ℃/0.3 Torr
1H-NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 1.43 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.70-2.05 (m, 6H), 2.41 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.75-4.00 (m, 2H), 5.60-5.70 (m, 1H).
실시예 4
내부를 질소로 치환시킨 건조 플라스크 (500 ㎖ 용량) 에 디이소프로필아민 12.1 g (0.12 mol) 및 테트라히드로푸란 150 ㎖ 을 넣고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 n-부틸리튬 77 ㎖ (1.55 mol/ℓ n-헥산 용액, 0.12 mol) 을 첨가하고, 생성혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 생성 용액을 - 70 ℃ 로 냉각시키고, 실시예 3 에서 수득한 2-메틸-2-테트라히드로푸라녹시-7-클로로-3-헵틴 19.0 g (순도 97.0 %, 0.08 mol) 을 적가하였다. 적가의 완료 후, 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 0 ℃ 로 승온하고, 0 ℃ 에서 부가로 2 시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉 하에 포화 염화 암모늄 수용액 500 ㎖ 에 첨가하여 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트 200 ㎖ 로 2 회 추출하였다.
추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 통해 용매를 증류제거함으로써 농축시켜서 조생성물 16.8 g 을 수득하였다. 조생성물을 감압 하에 증류에 의해 정제하여, 2-메틸-2-테트라히드로푸라녹시-4-시클로프로필-3-부틴 (13.6 g, 순도 97.5 %, 수율 85.4 %) 을 수득하였다.
실시예 5
내부를 질소로 치환시킨 건조 플라스크 (300 ㎖ 용량) 내에 실시예 2 에서 수득한 2,6-디메틸-6-테트라히드로푸라녹시-8-시클로프로필-7-옥틴 (10.72 g, 순도 98.5 %, 0.04 mol), 에탄올 (100 ㎖) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (5.4 mg) 을 넣고, 생성 혼합물을 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 소듐 메톡시드 (25 % 메탄올 용액) 10 mg 을 첨가하고, 회전증발기를 통해 에탄올을 증류제거하였다. 수득된 농축액에 물 100 ㎖ 을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 추출물을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 통해 용매를 증류제거함으로써 농축하여 조생성물 10.1 g 을 수득하였다. 조생성물을 감압 하에 증류에 의해 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 2,6-디메틸-6-히드록시-8-시클로프로필-7-옥틴 (7.33 g, 순도 99.0 %, 수율 93.5 %) 을 수득하였다:
비등점: 75 - 77 ℃/0.2 - 0.3 Torr
1H-NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.60-0.80 (m, 4H), 0.89 (d, 6H, J=6.4 Hz), 1.43 (s, 3H), 1.10-1.70 (m, 8H), 2.03 (brs, 1H).
실시예 6
내부를 질소로 치환시킨 건조 플라스크 (300 ㎖ 용량) 내에 실시예 4 에서 수득한 2-메틸-2-테트라히드로푸라녹시-4-시클로프로필-3-부틴 (13.4 g, 순도 97.5 %, 67.3 mmol), 에탄올 (120 ㎖) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (6.7 mg) 을 넣고, 생성 혼합물을 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각된 혼합물에 소듐 메톡시드 (25 % 메탄올 용액) 10 mg 을 첨가하고, 회전증발기를 통해 에탄올을 증류제거하였다. 수득된 농축액에 물 100 ㎖ 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 100 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 추출물을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 통해 용매를 증류제거하여 조생성물 10.8 g 을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 2-메틸-2-히드록시-4-시클로프로필-3-부틴 (7.84 g, 순도 98.6 %, 수율 92.6 %) 을 수득하였다:
1H-NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.60-0.80 (m, 4H), 1.15-1.30 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 2.00-2.10 (brs, 1H).
실시예 7
플라스크 (300 ㎖ 용량) 에 실시예 6 에서 수득한 2-메틸-2-히드록시-4-시클로프로필-3-부틴 (7.60 g, 순도 98.6 %, 60.4 mmol), 옥탄올 (70 ㎖) 및 수산화 나트륨 (25 mg) 을 넣고, 생성 혼합물을 내부 온도 100 ℃ 내지 120 ℃ 로 2 시간 동안 가열면서, 반응 동안 생성된 아세톤 및 시클로프로필아세틸렌의 혼합물 7.20 g 을 증류제거하였다. 증류물에 헵탄 50 ㎖ 을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하여 아세톤을 제거하고, 헵탄층을 재차 증류시켜서 시클로프로필아세틸렌 (3.65 g, 순도 99.6 %, 수율 91.2 %) 을 수득하였다.
실시예 8
플라스크 (300 ㎖ 용량) 에 실시예 5 에서 수득한 2,6-디메틸-6-히드록시-8-시클로프로필-7-옥틴 (7.20 g, 순도 99.0 %, 36.7 mmol), 톨루엔 (70 ㎖) 및 수산화 나트륨 (29 mg) 을 넣고, 생성된 혼합물을 내부 온도 100 ℃ 내지 120 ℃ 로 2 시간 동안 가열하면서, 반응 중 생성된 시클로프로필아세틸렌 및 톨루엔의 혼합물 25.0 g 을 증류제거하였다. 상기 증류물을 정류장치에 의해 재차 증류시켜서 시클로프로필아세틸렌 (2.23 g, 순도 99.7 %, 수율 91.7 %) 을 수득하였다.
본 발명의 방법에 따라, 시클로프로필아세틸렌 유도체가 우수한 수율로 산업적으로 유리하게 제조될 수 있으며, 또한 상기 유도체 제조에서 유용한 중간체 및 그 중간체를 제조할 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 4[화학식 4](식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 수소원자 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내며, R6및 R7은 각각 수소원자, 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R6및 R7은 함께 고리를 형성할 수 있다) 로 나타내는 시클로프로필프로핀올 유도체를 역-에티닐화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5[화학식 5](식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 로 나타내는 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조방법.
- 0 ℃ 이하의 온도에서, 프로핀올 유도체에 대해 2 당량 미만의 양의 염기의 존재 하에, 하기 화학식 1[화학식 1](식 중, R6및 R7은 각각 수소원자 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R6및 R7은 함께 고리를 형성할 수 있고, R8은 히드록실기 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 프로핀올 유도체를 하기 화학식 6[화학식 6](식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 수소원자 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내며, X 및 Y 는 각각 이탈기를 나타낸다) 으로 나타내는 프로판 유도체와 반응시켜, 하기 화학식 2[화학식 2](식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 X 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 로 나타내는 아세틸렌 유도체를 수득하고;상기 아세틸렌 유도체를 염기와 반응시켜 하기 화학식 3[화학식 3](식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 으로 나타내는 시클로프로판 유도체를 수득하고;상기 시클로프로판 유도체의 히드록실기 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 4[화학식 4](식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 로 나타내는 시클로프로필프로핀올 유도체를 수득하고;상기 시클로프로필프로핀올 유도체를 역-에티닐화시키는 단계를 포함하는하기 화학식 5 로 나타낸 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조방법:[화학식 5](식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다).
- 프로핀올 유도체에 대해 2 당량 이상의 양의 염기의 존재 하에, 하기 화학식 1[화학식 1](식 중, R6및 R7은 각각 수소원자 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R6및 R7은 함께 고리를 형성할 수 있고, R8은 히드록실기 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 프로핀올 유도체를 하기 화학식 6[화학식 6](식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 수소원자 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내며, X 및 Y 는 각각 이탈기를 나타낸다) 으로 나타내는 프로판 유도체와 반응시켜, 하기 화학식 3[화학식 3](식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 으로 나타내는 시클로프로판 유도체를 수득하고;상기 시클로프로판 유도체의 히드록실기 보호기를 탈보호화시켜 하기 화학식 4[화학식 4](식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 로 나타내는 시클로프로필프로핀올 유도체를 수득하고;상기 시클로프로필프로핀올 유도체를 역-에티닐화시키는 단계를 포함하는하기 화학식 5 로 나타낸 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조방법:[화학식 5](식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다).
- 하기 화학식 2[화학식 2](식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 수소원자 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내며, R6및 R7은 각각 수소원자, 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내거나 또는 R6및 R7은 함께 고리를 형성할 수 있으며, R8은 히드록실기 보호기를 나타내고, X 는 이탈기를 나타낸다) 로 나타내는 아세틸렌 유도체를 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3[화학식 3](식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 으로 나타내는 시클로프로판 유도체의 제조방법.
- 프로핀올 유도체에 대해 2 당량 이상의 양의 염기의 존재 하에, 하기 화학식 1[화학식 1](식 중, R6및 R7은 각각 수소원자, 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내거나 또는 R6및 R7은 함께 고리를 형성할 수 있으며, R8은 히드록실기 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 프로핀올 유도체와 하기 화학식 6[화학식 6](식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 수소원자 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내며, X 및 Y 는 각각 이탈기를 나타낸다) 으로 나타내는 프로판 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3[화학식 3](식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) 으로 나타내는 시클로프로판 유도체의 제조방법.
- 하기 화학식 3a 로 나타내는 시클로프로판 유도체:[화학식 3a](식 중, R61은 알킬기를 나타내며, R71은 R61이 메틸기인 경우 2 이상의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내거나 또는 R61이 2 이상의 탄소원자를 갖는 알킬기인 경우, R71은 알킬기를 나타내며, R81은 수소원자 또는 히드록실기 보호기를 나타낸다).
- 제 6 항에 있어서, 화학식 3a 에서 R61이 메틸기이며, R71이 4-메틸펜틸기이며, R81이 히드록실기 보호기인 시클로프로판 유도체.
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