CN1232815A - 环丙基乙炔衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

制备式(Ⅴ)的环丙基乙炔衍生物的方法,其包括:使式(Ⅰ)的炔丙醇衍生物与式(Ⅵ)的丙烷衍生物,在相对炔丙醇衍生物计的≥2当量的碱存在下反应,生成式(Ⅲ)的环丙烷衍生物。使环丙烷衍生物的羟基脱保护基保护,生成式(Ⅳ)的环丙基炔丙醇衍生物;和使环丙基炔丙醇衍生物经逆乙炔化作用。其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如说明书中所述。

Description

环丙基乙炔衍生物的制备方法
本发明涉及环丙基乙炔衍生物的制备方法，合成环丙基乙炔衍生物的中间体以及其制备方法。按照本发明生产的环丙基乙炔衍生物作为合成具有环丙烷骨架的化合物，例如，具有抗HIV活性的苯并噁嗪酮衍生物(L-743726)，的中间体是有用的(四面体通讯(Tetrahedron Letters)第36卷，第8937页，(1995))。
近来，公开了许多具有环丙烷骨架的生理活性物质。生产可用作合成这些化合物的中间体的环丙基乙炔的已知方法的实例是：(1)使5-氯戊炔与正丁基锂反应的方法(四面体通讯，第36卷，第8937页(1995))；和(2)使环丙基甲基甲酮与五氯化磷在四氯化碳中进行反应生成1,1-二氯-l-环丙基乙烷，随后采用叔丁醇钾使后者脱去氯化氢的方法(合成(Synthesis)第703页(1972))。
然而，方法(1)所提供的原料5-氯戊炔的收率低达57％(美国化学学会会志(Journal of American Chemical Society)第67卷，第484页(1945))，而方法(2)则生成许多副产物，因此目标产物的收率也低。所以，这些方法难以评定为工业上有用的制备环丙基乙炔的方法。
另一方面，已知下述方法，在氨基化锂存在下，于液氨中，使炔丙醇衍生物与烷基(二)卤化物反应，生成乙炔衍生物(法国化学学会通报(Bulletin de la Societe Chimique de France)第201～204页(1968))，但是，其中没有公开或提出将所得乙炔衍生物转变成具有环丙烷骨架的化合物的方法。另外，还已知下述方法，使环丙基乙炔与丙酮或环丙基甲基甲酮通过乙炔化作用进行反应，生成2-甲基-4-环丙基-3-丁炔-2-醇或2,4-二环丙基-3-丁炔-2-醇(苏联科学院通报：化学类(Izvetiya Akademii Nark SSSR,Seriya Khimicheskaya)第1339～1344页(1978))，但是没有叙述其逆反应。
所以，本发明的目的是提供一种收率好且适于工业规模生产的制备环丙基乙炔衍生物的方法。
本发明的另一个目的是提供用于生产环丙基乙炔衍生物的中间体，以及制备该中间体的方法。
更具体地说，第一方面，本发明提供下述一种制备由下式(Ⅴ)表示的环丙基乙炔衍生物的方法；
Figure A9910188400091
(Ⅴ) 式(Ⅴ)中，R1、R2、R3、R4和R5分别代表氢原子，或烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个均可以带有取代基(下文简称该物质为环丙基乙炔衍生物(Ⅴ))。该方法的步骤包括：使由下式(Ⅳ)表示的环丙基炔丙醇衍生物经逆乙炔化作用(retroethynylation)；
Figure A9910188400092
(Ⅳ)式(Ⅳ)中，R1、R2、R3、R4和R5具有与上述规定相同的含义，和R6和R7分别代表氢原子，或烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个均可以带有取代基，或者R6和R7可以一起形成环(下文简称该物质为环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ))。
第二方面，本发明提供了下述一种制备环丙基乙炔衍生物(Ⅴ)的方法，该方法的步骤包括：使由下式(Ⅰ)表示的炔丙醇衍生物与由下式(Ⅵ)表示的丙烷衍生物，在相对于炔丙醇衍生物(Ⅰ)计的2当量以下的碱存在下，于等于或小于0℃下进行反应，生成由下式(Ⅱ)表示的乙炔衍生物；
Figure A9910188400093
(Ⅰ)式(Ⅰ)中，R6和R7具有与上述规定相同的含义，而R8代表羟基的保护基团(下文简称该物质为炔丙醇衍生物(Ⅰ))；(Ⅵ)式(Ⅵ)中，R1、R2、R3、R4和R5具有与上述规定相同的含义，而X和Y分别代表离去基团(下文简称该物质为丙烷衍生物(Ⅵ))，(Ⅱ)式(Ⅱ)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X具有与上述规定相同的含义(下文简称该物质为乙炔衍生物(Ⅱ))；使所得到的乙炔衍生物(Ⅱ)与碱反应，生成由下式(Ⅲ)表示的环丙烷衍生物；
Figure A9910188400103
(Ⅲ)式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有与上述规定相同的含义(下文中简称该物质为环己烷衍生物(Ⅲ))；使所得环丙烷衍生物(Ⅲ)的羟基解除保护基团的保护、生成环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)；以及使所得环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)经逆乙炔化作用。
第三方面，本发明提供了下述一种制备环丙基乙炔衍生物(Ⅴ)的方法，该方法的步骤包括：使炔丙醇衍生物(Ⅰ)与丙烷衍生物(Ⅵ)，在相对于炔丙醇衍生物(Ⅰ)计的等于或大于2当量的碱存在下，进行反应，生成环丙烷衍生物(Ⅲ)；使所得环丙烷衍生物(Ⅲ)的羟基解除保护基团的保护，生成环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)；以及使所得环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)经逆乙炔化作用。
第四方面，本发明提供了下述一种制备环丙烷衍生物(Ⅲ)的方法，该方法的步骤包括使乙炔衍生物(Ⅱ)与碱进行反应。
第五方面，本发明提供了下述一种制备环丙烷衍生物(Ⅲ)的方法，该方法的步骤包括，在相对于炔丙醇衍生物(Ⅰ)计的等于或大于2当量的碱存在下使炔丙醇衍生物(Ⅰ)与丙烷衍生物(Ⅵ)进行反应。
另外，第六方面，本发明有利地提供了由下式(Ⅲ-1)表示的环丙烷衍生物，(Ⅲ-1)式(Ⅲ-1)中，R61代表烷基；当R61是甲基时，R71代表含有等于或大于2个碳原子的烷基；或当R61是含有等于或大于2个碳原子的烷基时，R71代表烷基；和R81代表氢原子或羟基的保护基团。
                   发明详述
作为上述各式中的由R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7所代表的烷基的实例，可以述及的有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和4-甲基戊基等。
这些烷基可以各有取代基，这些取代基的实例包括羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和其他烷氧基；叔丁基二甲基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基和其他三取代的甲硅烷氧基；以及苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基和其芳基。
由R61和R71所代表的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和4-甲基戊基等。
由R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7所代表的链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基；芳基包括，例如，苯基和萘基；芳烷基包括，例如，苄基。这些链烯基、芳基和芳烷基各自均可以有取代基，以及这些取代基的例子包括羟基、甲基、乙基、丙基、丁基和其他烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和其他烷氧基；叔丁基二甲基甲硅烷氧基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基和其他三取代的甲硅烷氧基；以及苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基和其他芳基。
作为由R6和R7一起形成的环的实例，可以述及的有环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环等。
由R8和R81所代表的羟基的保护基团包括，例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和其他三取代甲硅烷基；1-乙氧基-1～乙基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和其他乙缩醛基。
由X和Y所代表的离去基团的实例包括氯原子、溴原子、碘原子和其他卤原子；甲基磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和其他有机磺酰氧基。
现将本发明的生产方法的各步骤详述如下。
步骤1：通过在碱存在下使炔丙醇衍生物(Ⅰ)与丙烷衍生物(Ⅵ)进行反应制备乙炔衍生物(Ⅱ)和环丙烷衍生物(Ⅲ)。
在丙烷衍生物(Ⅵ)的1-和3-位上的离去基团可以是相同的或不同的。优选使用具有不同离去性能的离去基团，以避免过度反应。作为具有这些性能的丙烷衍生物(Ⅵ)，能够使用1-溴-3-氯丙烷、1-碘-3-氯丙烷、1-碘-3-溴丙烷、1-甲基磺酰氧基-3-氯丙烷或1-对甲苯磺酰氧基-3-氯丙烷等。其中，就其可得性来说，一般优选1-溴-3-氯丙烷。
碱包括，例如，甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔-丁基锂和其他烷基锂化合物；苯基锂和其他芳基锂化合物；甲基氯化镁、乙基溴化镁、和其他烷基卤化镁；氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、二乙氨基化锂、二异丙氨基化锂、双三甲基甲硅烷氨基化锂、双三甲基甲硅烷氨基化钠、双三甲基甲硅烷氨基化钾、二异丙基氨基化溴镁和其他氨基化金属；甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和其他烷醇金属；氢化钠，氢化钾和其他碱金属氢化物等。当相对于炔丙醇衍生物(Ⅰ)计的碱的量等于或大于2当量，优选为2～10当量时，主要得到环丙烷衍生物(Ⅲ)。相反，当在相对于炔丙醇衍生物(Ⅰ)计的碱的用量小于2当量，优选等于或大于1当量而小于2当量，反应温度等于或小于0℃，优选等于或小于-40℃下进行反应时，主要得到乙炔衍生物(Ⅱ)。
通常反应可以在任何溶剂中进行，只要其对反应没有有害的影响。溶剂的实例包括二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和其他醚；戊烷，己烷，庚烷、辛烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯和其他烃；N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺和其他酰胺；二甲基亚砜；氨；甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、乙二胺、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺和其他胺；或这些溶剂的混合溶剂。优选溶剂的量为炔丙醇衍生物(Ⅰ)的重量的1～200倍。
通过使碱与炔丙醇衍生物(Ⅰ)和溶剂的混合物在惰性气体氛围下进行反应，随后再将丙烷衍生物(Ⅵ)加到所得混合物中实施本反应。为了得到环丙烷衍生物(Ⅲ)，优选反应温度为-100℃～100℃，更优选为-50℃～30℃。
如此得到的乙炔衍生物(Ⅱ)或环丙烷衍生物(Ⅲ)能够以有机化合物的通常的分离和精制方法进行分离和精制。作为说明，将反应混合物倒入水或氯化铵水溶液等中；经采用诸如二乙醚、醋酸乙酯或二氯甲烷的有机溶剂萃取；和，如果必要，将萃取液用碳酸氢钠水溶液、水或0.6％食盐水等洗涤，以除去酸性物质和可溶于水的物质；再用无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥萃取液；以及此后再进行浓缩，所得粗产物，如果必须，能够经蒸馏。色谱法或重结晶等进行精制。粗产物可以不经精制提供给以后的反应。
步骤2：通过使乙炔衍生物(Ⅱ)与碱进行反应制备环丙烷衍生物(Ⅲ)。
碱的实例包括甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和其他烷基锂化合物；苯基锂和其他芳基锂化合物；甲基氯化镁、乙基溴化镁和其他烷基卤化镁；氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、二乙基氨基化锂、二异丙基氨基化锂、双三甲基甲硅烷氨基化锂、双三甲基甲硅烷氨基化钠、双三甲基甲硅烷氨基化钾、二异丙基氨基化溴镁和其他氨基化金属；甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和其他烷醇金属；氢化钠、氢化钾和其他碱金属氢化物等。优选碱的用量为1～3当量，相对于乙炔衍生物(Ⅱ)计。
通常反应可以在任何溶剂中进行，只要其对反应没有有害的影响。溶剂的实例包括二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和其他醚；戊烷，己烷，庚烷、辛烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯和其他烃；N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺和其他酰胺；二甲基亚砜；氨；甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、乙二胺、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺和其他胺；或这些溶剂的混合溶剂。优选溶剂的量为乙炔衍生物(Ⅱ)的重量的1～200倍。
通过将碱加到乙炔衍生物(Ⅱ)和溶剂的混合物中，或者将乙炔衍生物(Ⅱ)加到碱和溶剂的混合物中，在惰性气体氛围中实施本反应。优选反应温度为-100℃～100℃，更优选为-50℃～30℃。
如此得到的环丙烷衍生物(Ⅲ)能够以有机化合物的通常的分离和精制方法进行分离和精制。作为例子，将反应混合物倒入水或氯化铵水溶液等中；经采用诸如二乙醚、醋酸乙酯或二氯甲烷等的有机溶剂萃取；和，如果必要，将萃取液用碳酸氢钠水溶液、水或0.6％食盐水等洗涤，以便除去酸性物质和水溶性物质；再用无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥萃取液；以及此后再进行浓缩。所得粗产物，如果必须，能够经蒸馏、色谱法或重结晶等进行精制。粗产品可以不经精制提供给以后的反应。
步骤3：通过解除环丙烷衍生物(Ⅲ)的羟基保护基团的保护制备环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)
当羟基的保护基团是三取代甲硅烷基时，能够通过普通使用的脱甲硅烷基方法得到环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)。这类方法包括，例如，在四氢呋喃中使环丙烷衍生物(Ⅲ)与氟化四丁铵进行反应的方法，在水中使其与氢氟酸进行反应的方法，在水中或在四氟呋喃和水的混合溶剂中使其与醋酸进行反应的方法，以及在甲醇中使其与碳酸钾进行反应的方法。当羟基的保护基团是乙缩醛基时，通过普通使用的脱乙缩醛(deacetalation)方法能够得到环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)，该方法包括，例如，在醇溶剂中使环丙烷衍生物(Ⅲ)与酸进行反应的方法。
优选反应温度为-100～100℃，更优选为-30～70℃。
如此得到的环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)能够以有机化合物的通常的分离和精制方法进行分离和精制。作为说明，在证实反应完成并用诸如甲醇钠的碱中和酸催化剂之后，将反应混合物倒入水中，经采用诸如二乙醚、醋酸乙酯或二氯甲烷的有机溶剂萃取，和，如果必须，将萃取液用碳酸氢钠水溶液、水或0.6％食盐水等洗涤，以便除去酸性物质和水溶性物质，再将萃取液用无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥，和此后再进行浓缩，以及所得粗产物，如果必要，能够经蒸馏、色谱法或重结晶等进行精制。粗产物可以不经精制提供给以后的反应。
步骤4：通过使环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)经逆乙炔化作用制备环丙基乙炔衍生物(Ⅴ)
作为环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)的逆乙炔化作用的方法，一般使用使该化合物与碱反应的方法。本发明所使用的碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和其他碱金属氢氧化物；氢氧化镁和其他碱土金属氢氧化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和其他碳酸盐；甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和其他烷基锂化合物；苯基锂和其他芳基锂化合物；甲基氯化镁、乙基溴化镁、和其他烷基卤化镁；氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、二乙氨基化锂、二异丙氨基化锂、双三甲基甲硅烷氨基化锂、双三甲基甲硅烷氨基化钠、双三甲基甲硅烷氨基化钾、二异丙基氨基化溴镁和其他氨基化金属；甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和其他烷醇金属；氢化钠，氢化钾和其他碱金属氢化物等。催化剂量的碱足够用，而优选碱的量为0.001当量至5当量，相对于环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)计。
反应通常可以在溶剂存在或不存在下进行。对溶剂没有特别限制，只要对反应没有有害的影响，溶剂包括，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正辛醇和其他醇；二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和其他醚；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯和其他烃；N,N-二甲基甲酰胺、W-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺和其他酰胺；二甲基亚砜；或这些溶剂的混合溶剂。优选溶剂的量为环丙基炔丙醇衍生物(Ⅳ)的重量的1～200倍。
优选反应在惰性气体氛围中进行。优选反应温度为-100℃～150℃，更优选为-30℃～80℃。反应也能与蒸馏出在反应期间所生成的环丙基乙炔衍生物(Ⅴ)同时进行。
如此得到的环丙基乙炔衍生物(Ⅴ)能够以有机化合物的通常的分离和精制方法进行分离和精制。作为例子，将反应混合物倒入水中；经采用诸如二乙醚、醋酸乙酯或二氯甲烷的有机溶剂萃取；和，如果必要，将萃取液用碳酸氢钠水溶液、水或0.6％食盐水等洗涤，以便除去酸性物质和水溶性物质；萃取液再经无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥，以及此后再进行浓缩，和所得粗产物，如果必须，能够经蒸馏、色谱法或重结晶等进行精制。
正如所述，本发明提供了一种能够以良好收率制得环丙基乙炔衍生物的方法，该方法有利于以工业规模生产。
在上述步骤中作为起始物料的炔丙醇衍生物(Ⅰ)能够通过将羟基保护基团引入由下式表示的炔丙醇化合物中制得。
Figure A9910188400161
式中，R6和R7具有与上述规定相同的含义。作为这种炔丙醇化合物，能够利用各种可得到的化合物，其中优选能够以工业规模制得的2-甲基-2-羟基-3-丁炔、3-甲基-3-羟基-4-丙炔、2,6-二甲基-6-羟基-7-辛炔或2,6-二甲基-6-羟基-辛-2-烯-7-炔等。
将羟基的保护基团引入炔丙醇化合物的上述反应能够以下述方法进行，例如，能够通过，在诸如三乙胺或吡啶的有机碱存在下，使诸如三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷的三取代甲硅烷卤化物和炔丙醇化合物反应，将作为羟基保护基团的三取代甲硅烷基引入。另外，能够通过，在诸如对甲苯磺酸二水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓、浓硫酸或磷酸的酸催化剂存在下，使诸如乙基乙烯基醚、2,3-二氢呋喃或3,4-二氢吡喃的乙烯基醚化合物和炔丙醇化合物反应，将作为羟基保护基的乙缩醛基引入。
                      实例
现参照如下实例更详细地叙述本发明，但是，这些实例永不构成对本发明范围的限制。
实例1
将用氮气置换过内部的干燥烧瓶(200ml(毫升)容积)冷却至-50℃，然后将气体氨引到冷却的烧瓶中得到约100ml冷凝的液氨，并向冷凝氨中加入4.60g(克)(0.20mol(摩尔))氨基化锂。在-50℃～-40℃下向混合物中加入7.70g(0.05mo1)2-甲基～2-四氢呋喃氧基-3-丁炔和20ml四氢呋喃，在同样温度下搅拌30分钟。在加入9.45g(0.06mol)1-溴-3-氯丙烷和10ml四氢呋喃之后，将反应混合物在10小时期间升温至0℃，同时蒸馏出液氨，然后在0℃下搅拌2小时，以便使反应完成。在反应完成之后，将反应混合物倒入冰冷却下的200ml饱和氯化铵水溶液中进行水解；然后用两份100ml二异丙基醚进行萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，再经旋转式汽化器通过将溶剂蒸馏出进行浓缩，得到11.8g粗产物。
粗产物经减压蒸馏精制，得到2-甲基-2-四氢呋喃氧基-4-环丙基-3-丁炔(9.10g，纯度97.6％，收率91.6％)，其物理数据如下：
沸点：64～66℃/0.2～0.3毫米汞柱1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:0.60-0.80(m,4H),1.40(s,3H),1.47(s,3H),1.20-1.30(m,1H),1.70-2.05(m,4H),3.75-4.00(m,2H),5.60-5.70(m,1H)。
实例2
将用氮气置换过内部的干燥烧瓶(200ml容积)冷却至-50℃，然后将气体氨引到冷却的烧瓶中，得到约100ml冷凝的液氨，并向氨中加入4.60g(0.20mol)氨基化锂。在-50℃～-40℃下向混合物中加入11.2g(0.05mol)2,6-二甲基-6-四氢呋喃氧基-7-辛炔和20ml四氢呋喃，在同样温度下将混合物搅拌30分钟。在加入9.45g(0.06mol)1-溴-3-氯丙烷和10ml四氢呋喃之后，将反应混合物在10小时期间升温至0℃，同时蒸馏出液氨，然后在0℃下搅拌2小时，以便使反应完成。在反应完成之后，将反应混合物加到冰冷却下的200ml饱和氯化铵水溶液中进行水解，然后用两份100ml二异丙基醚萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，再经旋转式汽化器通过将溶剂蒸馏出进行浓缩，得到14.8g粗产物。
粗产物经减压蒸馏精制，得到2,6-二甲基-6-四氢呋喃氧基-8-环丙基-7-辛炔(12.17g，纯度98.5％，收率90.8％)，其物理数据如下：
沸点：84～86℃/0.2～0.3毫米汞柱1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:0.60-0.80(m,4H),0.87(d,6H,J=6.4Hz),1.35(s),1.43(s,3H与δ=1.35的S合起来)
1.10-2.05(m,12H),3.75-4.00(m,2H),5.60-5.70(m,1H)。
实例3
向用氮气置换过内部的干燥烧瓶(500ml，容积)加入15.4g(0.10mol)2-甲基-2-四氢呋喃氧基-3-丁炔、150ml四氢呋喃和20ml六甲基磷酰三胺，并将所得混合物冷却至-70℃。随后，将65ml正丁基锂(1.55mol/l正己烷溶液，0.10mol)加到混合物中，再将所得混合物在-70℃下搅拌30分钟。在加入15.8g(0.10mol)1-溴-3-氯丙烷之后，将反应溶液在2小时期间升温至0℃，以及在0℃下再搅拌2小时以便使反应完成。在反应完成之后，将反应混合物加到在冰冷却下的500ml饱和氯化铵水溶液中进行水解，再用两份200ml醋酸乙酯进行萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，再经旋转式汽化器通过蒸馏出溶剂进行浓缩，得到粗产物22.8g。粗产物经减压蒸馏精制，得到2-甲基-2-四氢呋喃氧基-7-氯-3-庚炔(19.2g，纯度97.0％，收率80.8％)，其物理数据如下：
沸点：75～77℃/0.3毫米汞柱1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:1.43(s,3H),1.49(s,3H),1.70-2.05(m,6H),2.41(t,J=6.9Hz,2H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),3.75-4.00(m,2H),5.60-5.70(m,1H)。
实例4
向用氮置换过内部的干燥烧瓶(500ml容积)加入12.1g(0.12mol)二异丙胺和150ml四氢呋喃并将混合物冷却至0℃。向冷却的混合物中加入77ml正丁基锂(1.55mol/l正己烷溶液，0.12mol)，并在0℃下将所得混合物搅拌30分钟。然后将所得溶液冷却至-70℃，滴加实例3所制得的2-甲基-2-四氢呋喃氧基-7-氯-3-庚炔19.0g(纯度97.0％,0.08摩尔)。在加完之后，将反应混合物在2小时期间升温至0℃，并在0℃下再搅拌2小时以便使反应完成。在反应完成以后，将反应混合物加到冰冷却下的500ml饱和氯化铵水溶液中进行水解，然后用2份200ml醋酸乙酯进行萃取。
萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，再经旋转式汽化器通过蒸馏出溶剂进行浓缩，得到16.8g粗产物。粗产物通过减压蒸馏进行精制，得到2-甲基-2-四氢呋喃氧基-4-环丙基-3-丁炔(13.6g，纯度97.5％，收率85.4％)。
实例5
在用氮气置换过内部的干燥烧瓶(300ml容积)中装入实例2得到的2,6-二甲基-6-四氢呋喃氧基-8-环丙基-7-辛炔(10.72g,纯度98.5％,0.04mol)、乙醇(100ml)和对甲苯磺酸吡啶鎓(5.4mg(毫克))，将所得混合物在50℃～60℃下加热2小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并向混合物加入10mg甲醇钠(25％甲醇溶液)，再经旋转式汽化器蒸馏出乙醇。向所得浓缩物中加入100ml水，再将所得混合物用2份100ml醋酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，再经旋转式汽化器通过蒸馏出溶剂进行浓缩，得到10.1g粗产物。粗产物经减压蒸馏进行精制，得到2,6-二甲基-6-羟基-8-环丙基-7-辛炔(7.33g，纯度99.0％，收率93.5％)，其物理数据如下：
沸点：75～77℃/0.2～0.3毫米汞柱
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
0.60-0.80(m,4H),0.89(d,6H.J=6.4Hz),
1.43(s,3H),1.10-1.70(m,8H),2.03(brs,
1H)。
实例6
在用氮气置换过内部的干燥烧瓶(300ml容积)中装入实例4制得的2-甲基-2-四氢呋喃氧基-4-环丙基-3-丁炔(13.4g，纯度97.5％,67.3mmol(毫摩尔))、乙醇(120ml)和对甲苯磺酸吡啶鎓(6.7mg)，和将所得混合物在50℃～60℃下加热1小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，将10mg甲醇钠(25％甲醇溶液)加入到冷却的混合物中，再经旋转式汽化器蒸馏出乙醇。所得浓缩物加入100ml水，再用2份100ml醋酸乙酯萃取。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，再经旋转式汽化器通过蒸馏出溶剂进行浓缩，得到10.8g粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法进行精制，得到2-甲基-2-羟基-4-环丙基-3-丁炔(7.84g，纯度98.6％，收率92.6％)，其物理数据如下：1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:0.60-0.80(m,4H),1.15-1.30(m,1H),1.48(s,6H),2.00-2.10(brs,1H)。
实例7
在烧瓶(300ml容积)装入实例6中制得的2-甲基-2-羟基-4-环丙基-3-丁炔(7.60g，纯度98.6％,60.4mmol)、辛醇(70ml)和氢氧化钠(25mg)，并将所得混合物在内部温度100℃～120℃下加热2小时，同时蒸馏出7.20g在反应期间生成的环丙基乙炔和丙酮的混合物。向馏出液中加入50ml庚烷，用水洗涤所得混合物，以便除去丙酮，然后再蒸馏庚烷层，得到环丙基乙炔(3.65g，纯度99.6％，收率91.2％)。
实例8
在烧瓶(300ml容积)中加入实例5中制得的2,6-二甲基-6-羟基-8-环丙基-7-辛炔(7.20g，纯度99.0％,36.7mmol)、甲苯(70ml)和氢氧化钠(29mg)，再将所得混合物在内部温度100℃～120℃下加热2小时，同时蒸馏出甲苯和反应中生成的环丙基乙炔的混合物25.0g。该馏出液再经精馏装置蒸馏；得到环丙基乙炔(2.23g，纯度99.7％，收率91.7％)。

Claims (7)

1．一种制备由下式(Ⅴ)表示的环丙基乙炔衍生物的方法；(Ⅴ)式(Ⅴ)中，R1、R2、R3、R4和R5分别代表氢原子，或烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个均可以带有取代基。该方法的步骤包括：使由下式(Ⅳ)表示的环丙基炔丙醇衍生物经逆乙炔化作用，
Figure A9910188400022
(Ⅳ)式(Ⅳ)中，R1、R2、R3、R4和R5具有与上述规定相同的含义，和R6和R7分别代表氢原子，或烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个均可以带有取代基，或者R6和R7可以一起形成环。
2．一种制备由下式(Ⅴ)表示的环丙基乙炔衍生物的方法；(Ⅴ)式(Ⅴ)中，R1、R2、R3、R4和R5分别代表氢原子，或烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个均可以带有取代基。该方法的步骤包括：
使由下式(Ⅰ)表示的炔丙醇衍生物与由下式(Ⅵ)表示的丙烷衍生物，在相对于炔丙醇衍生物计的2当量以下的碱存在下，在等于或小于0℃下进行反应，生成由下式(Ⅱ)表示的乙炔衍生物；
Figure A9910188400031
(Ⅰ)式(Ⅰ)中，R6和R7分别代表氢原子，或烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个可以有取代基，或者R6和R7可以一起形成环，和R8代表羟基的保护基；
Figure A9910188400032
(Ⅵ)式(Ⅵ)中，R1、R2、R3、R4和R5具有与上述规定相同的含义，和X和Y分别代表离去基团；
Figure A9910188400033
(Ⅱ)式(Ⅱ)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X具有与上述规定相同的含义；
使所述乙炔衍生物与碱反应，生成由下式(Ⅲ)表示的环丙烷衍生物；(Ⅲ)式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有与上述规定相同的含义；
使所述环丙烷衍生物的羟基解除保护基团的保护、生成由下式(Ⅳ)表示的环丙基炔丙醇衍生物；
Figure A9910188400041
(Ⅳ)式(Ⅳ)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与上述规定相同的含义；以及
使所述环丙基炔丙醇衍生物经逆乙炔化作用。
3．一种制备由下式(Ⅴ)表示的环丙基乙炔衍生物的方法；
Figure A9910188400042
(Ⅴ)式(Ⅴ)中，R1、R2、R3、R4和R5分别代表氢原子，或烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个均可以带有取代基。该方法的步骤包括：
使由下式(Ⅰ)表示的炔丙醇衍生物与由下式(Ⅵ)表示的丙烷衍生物，在相对于炔丙醇衍生物计的等于或大于2当量的碱存在下，进行反应，生成由下式(Ⅲ)表示的环丙烷衍生物；(Ⅰ)式(Ⅰ)中，R6和R7分别代表氢原子、烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个可以有取代基，或者R6和R7可以一起形成环，和R8代表羟基的保护基团；(Ⅵ)式(Ⅵ)中，R1、R2、R3、R4和R5具有与上述规定相同的含义，和X与Y分别代表离去基团；
Figure A9910188400051
(Ⅲ)式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有与上述规定相同的含义；
使所述环丙烷衍生物的羟基解除保护基团的保护，生成由下式(Ⅳ)表示的环丙基炔丙醇衍生物；(Ⅳ)式(Ⅳ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与上述规定相同的含义；以及
使所述环丙基炔丙醇衍生物经逆乙炔化作用。
4．一种制备由下式(Ⅲ)表示的环丙烷衍生物的方法；
Figure A9910188400053
(Ⅲ)式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4和R5分另代表氢原子，或烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个可以有取代基，R6和R7分别代表氢原子、烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个可以有取代基，或者R6和R7可以一起形成环，和R8代表羟基的保护基团；该方法的步骤包括：使由下式(Ⅱ)表示的乙炔衍生物与碱反应；(Ⅱ)式(Ⅱ)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有与上述规定相同的含义，和X代表离去基团。
5．一种制备由下式(Ⅲ)表示的环丙烷衍生物的方法；
Figure A9910188400061
(Ⅲ)式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4和R5分别代表氢原子，或烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个可以有取代基，R6和R7分别代表氢原子、烷基、链烯基、芳基或芳烷基，其每一个可以有取代基，或者R6和R7可以一起形成环，和R8代表羟基的保护基团；该方法的步骤包括：使下式(Ⅰ)表示的炔丙醇衍生物与下式(Ⅵ)表示的丙烷衍生物，在相对于炔丙醇衍生物计的等于或大于2当量的碱存在下，进行反应；
Figure A9910188400062
(Ⅰ)式(Ⅰ)中，R6、R7和R8具有与上述规定相同的含义；
Figure A9910188400063
(Ⅵ)式(Ⅵ)中，R1、R2、R3、R4和R5具有与上述规定相同的含义；X和Y分别代表离去基团。
6．由下式(Ⅲ～1)表示的环丙烷衍生物，
Figure A9910188400064
(Ⅲ-1)式(Ⅲ-1)中，R61代表烷基；当R61是甲基时，R71代表含有等于或大于2个碳原子的烷基；或当R61是含有等于或大于2个碳原子的烷基时，R71代表烷基；和R81代表氢原子或羟基的保护基团。
7．权利要求6的环丙烷衍生物，其中R61是甲基，R71是4-甲基戊基，和R81是式(Ⅲ-1)中的羟基的保护基团。
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US5663467A (en) * 1995-01-23 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Synthesis of cyclopropylacetylene
AU5521498A (en) * 1996-12-16 1998-07-15 Du Pont Pharmaceuticals Company An improved synthesis of cyclopropylacetylene
KR20010022443A (ko) * 1997-07-31 2001-03-15 블레어 큐. 퍼거슨 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법
US6072094A (en) * 1997-08-06 2000-06-06 Merck & Co., Inc. Efficient synthesis of cyclopropylacetylene
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