JPH02104543A - ビシクロ［３．３．０］オクタン類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なビシクロ［３，３，０］オクタン類およ
びその製造法ならびに、該ビシクロ［３，３．０］オク
タン類を出発原料とするインカルバサイクリン［９（０
）−メタノ−八６〔９α）−プロスタグランジンＩス］
類の製造法に関する。更に詳細にはプロスタグランジン
■２の６．９位の酸素原子がメチン基（−ＣＨ＝）で置
換されたインカルバサイクリンの新規な合成中間体であ
るビシクロ［３，３，０］オクタン類およびその製造法
、ならびに該ビシクロ［３，３．０］オクタン類を出発
原料とするイソカルバサイクリン類の製造法に関する。

〈従来技術〉 プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血管
内壁で生産される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性。

血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する重要な
因子であり、このものを直接医薬品として供する試みが
行なわれている［クリニカル・ファーマコロジイー・オ
ブ・プロスタサイクリン（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒ
ｉａｃｏｌｏａｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ　
）　。

Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、、　ｔ９８１］　。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定のため好ましい化合物とはいえない、このた
め天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する化
学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭
意検討されている。

中でも１０スタサイクリンの６．９位の酸素原子をメチ
ン基で置換した誘導体、すなわち９（０）−メタノプロ
スタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定性を
十分に満足するプロスタサイクリン類として知られてお
り［プロスタサイクリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）
　、　１．Ｒ，Ｖａｎｅａｎｄ　Ｓ、　Ｂｅｒｇｓｔｒ
ｏｍ。

Ｅｄｓ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、ｐ３１−
４１参照］医薬品として期待されている。しかしこの９
（０）−メタノプロスタサイクリンはその生物活性が天
然のプロスタサイクリンよりも弱く、しかもその作用選
択性は特異的とは言えず、必ずしも好ましい化合物とは
言えない。

近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
インカルバサイクリン、すなわち、９（Ｏ）−メタノ−
八６（９α）−プロスタグランジン■１類がこの同族体
の中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見
され、医薬品としての応用が期待されるようになった［
池上らテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ、）　、　２４．３４９３（１９８３）
　、特開昭５９−１３７４４５号公報］。

従来かかる９（０）−メタノ−Δ６〔ツα］−プロスタ
グランジン１１　（インカルバサイクリン）の製造に関
しては以下のものが知られている。

（１）池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　。

２４、３４９３　（１９８３）およびゲミストリー・レ
ターズ（ＣｈｅｉｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ　）　、　
１９８４．１０６９　：（２池上ら、テトラヘドロン・
レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　
）　。

２４、３４９３　（１９８３）　： （３池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
エティー。

ケミカル・コミュニケーション（Ｊ、ＣｈｅＩｌ、Ｓｏ
ｃ、、ＣｈｅＩｌｉｃａｌ　Ｃｏｎ＋１ｕｎｉ−ｃａｔ
ｉｏｎｓ）、　１９８４．１６０２：インカルバサイク
リン （勾　柴崎ら、テトラヘトｏンーレターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　。

２５、５０８７　（１９８４）　： 鍵中間体 （５）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　。

互、　１０６７　（１９８４）　： ［６１小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティ
カル・ブレテ４　ン（ＣｈｅＩｌ、ＰｈａｒＩｉ、Ｂｕ
ｌｌ　）　、　３２．２８６６　（１９Ｊ１４）　　：
（７）小島ら特開昭６０−２８９４３号公報：（ｄり一
イソ力ルバサイクリン （８）黒住ら、テトラヘドロン−レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　。

２７、６３５３　（１９８６）　： イソ力ルバサイクリン １９１　　照性ら、特開昭６３−７７８３９号公報、　
７ｔｈ　ＴＵＰＡＣＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＯｒ！１
ｌａｎｉｃ　５Ｖｎｔｌｌｅ３ｉＳ、ＮａｎＣｙ、Ｊｕ
ｌ、４ｔｈ−７ｔｔｌ　（１９８８）　Ａｂｓｔｒ、４
−＾１０：（Ｒ２＝　　ＣＯＣＨ３または一〇〇〇〇Ｈ
３）鍵中間体 イソカルバサイクリン （財）野依ら一日本化学会第５３秋季年会講演要旨集ｐ
４９９　　（１９８６）　：ＯＤ　　羽里ら、日本薬学
会第１０６年会講演要旨集ｐ３７９　　（１９８６）　
：０２　　間材ら、日本薬学会第１０６年会講演要旨集
ｐ３８０　　（１９８６）　：０３　　柴崎ら、テトラ
ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ　）　。

衿、　５０８７　（１９８４）　： などが知られている。

これらの方法のうち、方法（１）と方法（５）はＰＧＥ
２を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、さら
に数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得るも
ので工業的な製法とはいいがたい。

また、方法（２）と方法（ａは、いずれも、対応する出
発原料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラク
トンから多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、必
ずしも工業的に有利な方法とはいえないという難点があ
る。また方法（６１および方法（７）は最終生成物が６
１体でしか得られず医薬品化を意図する製法としては好
ましくない方法である。

また、方法（４）は、その出発原料が本発明者らの方法
により光学活性な（Ｒ）　−４−ヒドロキシ−２−シク
ロベンテノンから容易に得られ（特開昭５７−１５５１
１６号公報）、その出発原料から鍵中間体への誘導も工
業的に何ら問題もなくできる方法である。しかし、鍵中
間体から最終のインカルバサイクリン類へ到る工程が長
く、有機水銀化合物の使用や分離困難な副生成物の混入
等の難点のため実用的、工業的製造法とはなりえないと
いう難点がある、また方法（８）および（９）はその鍵
中間体が、本発明者らの方法（特開昭６２−６１９３７
号公報）および柴崎らの方法［テトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　２
５．５０８７　　（１９８４）コにより（Ｒ）＝４−ヒ
ドロキシ−２−シクロベンテノンから得られる、工業的
に何ら問題無い方法であるが、鍵中間体からイソカルバ
サイクリン類へ至る工程において直接ブタン類部分を導
入することが難しく、中間体のオルトエステル体やジス
ルホン体を経由し、それをイソカルバサイクリン類に変
換しなければならないという欠点を有する。また方法［
Ｆ］は、鍵中間体からイソカルバサイクリン類へ至る工
程の安定性、再現性に乏しいという欠点を有する。

方法０υは生成物であるイソカルバサイクリン製造時に
カルバサイクリンが副生ずるという欠点がある。また方
法ａ２は出発原料から最も短い工程数でインカルバサイ
クリンを製造しうるものであるが収率が低く、工業的に
満足しうる方法とはいえない、方法易は鍵中間体からイ
ソカルバサイクリン類に至る工程において、収率が低く
工業的に満足しうる方法とはいえない。

〈発明の開示〉 本発明者らは、上述した諸点に着目し、インカルバサイ
クリン類の効率的な製造法を見出すべく鋭意検討した結
果、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明ではまず、下記式［Ｉ］で表わされる
化合物、その鏡像体あるいはそれらの任意の混合物であ
るビシクロ［３，３，０］オクタン類、およびその製造
法が提供される。

上記式［Ｉ］において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は；Ｒ１
、Ｒ２が共同して単結合を表わし、その時Ｒ３は塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子を表わすか、或いはＲ２
，Ｒ３が共同して単結合を表わし、Ｒ１は塩素原子また
はヨウ素原子を表わす。

上記式［Ｉ］においてＲ４、Ｒ６は同一もしくは異なり
、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃｙ）炭化水素シリル基、ま
たはＲＡ　、Ｒ８それぞれが、それが結合している酸素
原子（水酸基に由来する酸素原子）とともにアセタール
結合またはエステル結合を形成する基を表わす。

トリ（Ｃ１〜Ｃｙ　）炭化水素シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイ
ソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリ（Ｃｓ〜Ｃｍ）アルキルシリル基：ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基のようなジフェニル（Ｃｓ〜Ｃａ）
アルキルシリル基；ジメチルフェニル基のようなジ（Ｃ
１〜Ｃｍ）アルキルフェニル基：またはトリベンジルシ
リル基などを好ましいものとして挙げることができる。

これらの中でもトリ（Ｃ１〜Ｃａ　）アルキルシリル基
、ジフェニル（Ｃ１〜Ｃｍ）アルキルシリル基、フエニ
ルジ（Ｃｓ〜Ｃ４）アルキルシリル基が好ましく、なか
でもｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基
が特に好ましい。

また水酸基に由来する酸素原子と共にア七タール結合を
形成する基としては、例えば、メトキシメチル基、１−
エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２
−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ
）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラしド
ロピラニル基。

２−テトラヒドロフラニル基、または６．６−シメチル
ー３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，３，０］へキ
ス−４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒド
ロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エト
キシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−
メトキシエトキシ）メチル基、６．６−シメチルー３−
オキサ−２−オキソビシクロ［３，３，０］へキス−４
−イル基が特に好ましい、なかで６２−テトラヒドロピ
ラニル基が特に好ましい。

Ｒ４又はＲ５が結合している水酸基由来の酸素原子と共
にエステル結合を形成する基としては、例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基。

ブタノイル基、ペンタノイル素等の（Ｃエ〜Ｃ５）アル
カノイル基；ベンゾイル元、トルイル基等の置換又は非
置換のベンゾイル基を挙げることができる。アセチル基
、ベンゾイル基が特に好ましい。

上記式［Ｉ］において、Ｒ６は、水素原子、メチル基、
またはビニル基を表わす。

上記式［Ｉ］においてＲ７は酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分枝鎖のＣ３〜Ｃ８アルキル基；置換も
しくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のフェ
ノキシ基：置換もしくは非置換の０３〜Ｃ，６シクロア
ルキル基；または０１〜ＣＳアルコキシ基、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されてもよいフェノキシ基
もしくは置換されていてもよいＣ１〜ＣｔＯシクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ，
アルキル基を表わす。

酸素原子で中断されていてもよい未置換の直鎖もしくは
分枝鎖Ｃ５〜Ｃ８アルキル基としては、プロピル基、ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基。

ヘプチル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシ
ル基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、２
−メチルヘキシル基、２．２−ジメチルヘキシル基が好
ましい、　　　′ 置換フェニル基、置換フェノキシ基、及びＣ１〜Ｃ，、
、の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えばハ
ロゲン原子、保護された水酸基（例えばシリルオキシ基
＋Ｃ１〜ＣＩｌアルコキシ基など）。

０１〜Ｃ４アルキル基などが挙げられる。Ｃコ〜ＣＩ！
＋のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへ
キセニル基、シクロへブチル基。

シクロオクチル基、シクロデシル基などを挙げることが
できる。これらの中でもシクロペンチル基。

シクロヘキシル基が好ましい。

０１〜ＣＧアルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくはＷ
換されていてもよいＣ５〜Ｃωシクロアルキル基で置換
されてい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基にお
いて、０１〜ＣＩ！アルコキシ基としては、例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロとル
オキシ基。

ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが
挙げられる。置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていて
もよい０３〜Ｃｔ６シクロアルキル基の置換基およびＣ
１〜Ｃωシクロアルキル基としては前述の例示と同じも
のを挙げることができる。直鎖もしくは分子ｇＣｓ〜Ｃ
６Ｃ３〜Ｃ８アルキル基例えば、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
、　５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基など
挙げることができる。かかるＲ７としてはブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基。

２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基。

２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、２−メチ
ルヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
フェニル基、フェノキシ基、シクロペンチルブチル基、
シクロヘキシルメチル基などを好ましいものとして挙げ
ることができる。なお、置換基はその任意の位置に結合
していてもよい。

上記式［Ｉ］においてｎは０または１を表わす。

ｎ＝ｏの場合下記式［Ｉ　−Ａ−１］ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６。

Ｒ１は前記定義に同じ、］ で表わされるω鎖の天然型立体配置と、下記式％式％］ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６。

Ｒ１は前記定義に同じ、］ で表わされるω鎖の非天然型立体配置のどちらか一方ま
たはそれらの任意の割合の混合物を表わす。

なかでも上記式［Ｉ−＾］で表わされる１５位の天然立
体配置が好ましい、ｎ＝１の場合も、１６位の（Ｒ）−
配置、（Ｓ）−配置およびそれらの任意の割合の混合物
を含む。

上記式［Ｉ］で表わされるビシクロ［３，３，０］オク
タン類の２位、６位、７位の立体配置は、天然プロスタ
サイクリン型であるため特に有用な立体異性体であるが
、本発明では、それぞれの位置の立体配置が異なること
によ゛る立体異性体あるいはそれらの任意の割合の混合
物をも含むものである。

本発明により提供される上記式［Ｉ］で表わされる。新
規ビシクロ［３，３，０］オクタン順の好ましい具体、
例としては下記に示した化合物を挙【デるこができる。

（１）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）　−２−クロロ−３
−メチレン−６−（（Ｅ、３’　５）−３’　−、ヒド
ロキシ−１′−オクテニル）−７−しドロ、キシビシク
ロ［３，３．０］オクタン（２）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−クロロ−３−メチレン−６−（（Ｅ、３’
　５）−３’　−ヒドロキシ−５″−メチル−１′−ノ
ネニル）−７−しドロキシビシクロ［３，３．０］オク
タン（３）　（２１の化合物の５′位の配置が（Ｓ）−
配置の化合物 ４４Ｎ２］の化合物の５′位の配置が（Ｒ）−配置の化
合物 （５）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）　−２−ブロモ−３
−メチレン−６−（（Ｅ、３”　５）−３’　−ヒドロ
キシ−４′−メチル−１′−オクテニル）−７−ヒドロ
キシビシクロ［３，３．０］オクタン（６）（Ｉｓ、５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−ヨード−３−メチレン−６−＋
　（Ｅ、３’　Ｒ）−３’　−ヒドロキシ−４°、４°
−ジメチル−１′−オクテニル）−７−ヒドロキシビシ
クロ［３，３，０］オクタン ＜７）（１３，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−３−
メチレン−６−（（Ｅ、３”　５）−３’　−ヒドロキ
シ−１′−デセニル）−７−ヒドロキシビシクロ［３，
３．０］オクタン （８）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−クロロ−３−
メチレン−６−＋　（Ｅ、３’　５）−３’　−しドロ
キシ−３′−シクロベンチルー１′−１０ベニル）−７
−しドロキシビシクロ［３，３．０］オクタン （９）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−り四ロー３−
メチレン−６−（（Ｅ、３’　５）−３”　−ヒドロキ
シ−３′−シクロへキシル−１′−プロペニル）−７−
ヒドロキシビシクロ［３，３．０］オクタン （ｉｏ）（１３，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−３
−メチレン−６−（（Ｂ、３’　Ｒ）−３’　−ヒドロ
キシ−３′−フェニル−１′−プロペニル）−７−しド
ロキシビシクロ［３，３，０］オクタン （１１）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−３
−メチレン−６−（（Ｅ、３′５）−３′−ヒドロキシ
−３′−フェノキシ−１′−プロペニル）−７−ヒドロ
キシビシクロ［３，３．０］オクタン （１２）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−３
−メチレン−６−（（Ｅ、３’　５）−３′−ヒドロキ
シ−３’　−（３”−ブチルシクロペンチル）−１′−
１０ベニル）−７−ヒドロキシビシクロ［３，３．０］
オクタン （１３）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）　−２−ヨード−
３−メチレン−６−（（Ｅ）−４’−ヒドロキシ−１′
−オクテニル）−７−しドロキシビシクロ［３，３．０
］オクタン （１４）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−クロロ−３
−メチレン−６−（（Ｂ）−４’−ヒドロキシ−４′−
メチル−１′−オクテニル）−７−ヒドロキシビシクロ
［３，３．０］オクタン（１５）＜ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−クロロ−３−メチレン−６−（（Ｅ）−４
’−ヒドロキシ−４′−ビニル−１′−オクテニル）−
７−ヒドロキシビシクロ［３，３．０］オクタン（１６
）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−３−メチ
レン−６−（（Ｅ）−４’−ヒドロキシ−４′−メチル
−４′−シクロベンチルー１′−ブテニル）−７−ヒド
ロキシビシクロ［３，３．０］オクタン （１７）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−ヨード−３
−メチレン−６−＋（Ｅ）−４’−ヒドロキシ−４°、
６°−ジメチル−１′−ノネニル）−７−ヒドロキシビ
シクロ［３，３，０］オクタン（１８０１３）〜（１７
）の化合物の４′位の配置が（Ｓ）−配置の化合物 （１９）（１３）〜（１７）の化合物の４′位の配置が
（Ｒ）−配置の化合物 （２０）（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチ
ル−６−（（Ｅ、３’　５）−３’−ヒドロキシ−１′
−オクテニル）−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，０
］　−２−オクテン （２１）（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチ
ル−６−（（Ｅ、３’　５）−３’−ヒドロキシ−５′
−メチル−１′−ノネニル）−７−しドロキシビシクロ
［３，３，０］　−２−オクテン（２２）（２１）の化
合物の５′位の配置が（Ｓ）−配置の化合物 （２３０２１）の化合物の５′位の配置が（Ｒ）−配置
の化合物 （２４）（１３，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３−ヨードメチ
ル−６−（（Ｅ、３”　５）−３’−ヒドロキシ−４′
−メチル−１′−オクテニル）−７−ヒドロキシビシク
ロ［３，３，０］　−２−オクテン（２５）（Ｉｓ、５
Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３−り四ロメチル−６−（（Ｅ、３
’　Ｒ）−３’−ヒドロキシ−４°、４°−ジメチル−
１′−オクテニル）−７−ヒドロキシビシクロ［３，３
．０］　−２−オクテ（２６）（Ｉｓ、５８，６Ｒ，７
Ｒ）−３−ヨードメチル−６−１（Ｅ、３’　５）−３
’−ヒドロキシ−１′−アンデセニル）−７−しドロキ
シビシクロ［３，３．０］　−２−オクテン（２７）（
Ｉｓ、５８，６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチル−６−（
（Ｅ、３’　５）−３’−ヒドロキシ−３′−シクロベ
ンチルー１′−プロペニル）−７−ヒドロキシビシクロ
［３，３．０］　−２−オクテン （２８）（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３−ヨードメチ
ル−６−（（Ｅ、３’　５）−３−ヒドロキシ−３′−
シクロヘキシル−１′−プロペニル）−７−ヒドロキシ
ビシクロ［３，３．０］　−２−オクテン （２９）＜Ｉｓ、５３，６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチ
ル−６−（（Ｅ、３’　５）−３’−ヒドロキシ−３”
　−（ｐ−クロロフェニル）−１゛−プロペニル）−７
−ヒドロキシビシクロ［３，３．０］−２−オクテン （３Ｇ）（Ｉ　Ｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）　−３−クロロ
メチル−６−（（Ｆ、、３’　５）−３’−ヒドロキシ
−３’　−（ｍ−メチルフェノキシ＞−ｉ”　−プロペ
ニル）−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］−２−
オクテン （３１）（ＩＳ、５８．６Ｒ，７Ｒ）−３−ヨードメチ
ル−６−（（Ｅ、３’　５）−３’−ヒドロキシ−４′
−シクロペンチル−１′−ブテニル）＝７−しドロキシ
ビシクロ［３，３．０］　−２−オクテン （３２）（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３−り四ロメチ
ル−６−＋　（Ｂ）−４’−ヒドロキシ−１′−オクテ
ニル）−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］オクテ
ン （３３）（Ｉｓ、５３，６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチ
ル−６−（（Ｅ）−４’−ヒドロキシ−４′−メチル−
１′−オクテニル）−７−ヒドロキシビシクロ［３，３
，０］オクテン （３４）（Ｉｓ、５３，６Ｒ，７Ｒ）−２−ヨードメチ
ル−６−（（Ｅ）−４’−ヒドロキシ−４′−ビニル−
１′−オクテニル）−７−ヒドロキシビシクロ［３，３
，０］オクテン （３５）（Ｉｓ、５３，６Ｒ，７Ｒ）−３−ヨードメチ
ル−６−（（Ｅ）−４’−ヒドロキシ−４′−シクロペ
ンチル−１′−ブテニル）−７−ヒドロキシビシクロ［
３，３，０］オクテン（３６）（Ｉｓ、５８，６Ｒ，７
Ｒ）−３−クロロメチル−６−（（Ｅ）−４′−ヒドロ
キシ−４′−メチル−１′−デセニル）−７−ヒドロキ
シビシクロ［３，３゜ＯＪオクテン （３７）（３２）〜（３６）の化合物の４′位が（Ｓ）
配置の化合物 （３８Ｈ３２）〜（３６）の化合物の４′位が（Ｒ）配
置の化合物 （３９）　（１）〜（１２）および（２０）〜（３１）
の化合物の７，３゜−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル
）エーテル（４０）　（１）〜（１２）および（２０）
〜（３１）の化合物の７，３゜−ビス（２−テトラヒド
ロピラニル）エーテル（４１）　（１）〜（１２）およ
び（２０）〜（３１）の化合物の７，３゜−ジアセテー
ト （４２）　（１）〜（１２）および（２０）〜（３１）
の化合物の７，３゜−ジベンゾエート （４３）　（１３）〜（１９）および（３２）〜（３６
）の化合物の７−ｔ−ブチルシリルエーテル　４′−ト
リメチルシリルエーテル （４４）（１３）〜（１９）および（３２）〜（３６）
の化合物の７，４“−ビス（２−テトラヒドロピラニル
）エーテル（４５）（１３）〜（１９）および（３２）
〜（３６）の化合物の７，４゜−ジアセテート （４６）（１３）〜（１９）および（３２）〜（３６）
の化合物の７，４゛−ジベンゾエート （４７）　（１）〜（４６）の化合物の１位、５位、６
位、７位および６位の置換基上の不斉炭素の立体異性体 などを挙げることができるがこれらに限定されるもので
はない。

上記式［Ｉ］で表わされる新規なビシクロ［３，３．０
］オクタン類は下記式［Ｉ［］で表わされるビシクロ［
３，３，０］オクタン類、または下記式［１１［］ ［式中、Ｒ”、Ｒ’ｌ、Ｒ６，Ｒ’　、ｎは前記定義に
同じである。］ で表わされるヒドロキシビシクロ［３，３．０］オクタ
ン類をハロゲン化せしめ、必要により脱保護反応せしめ
ることにより得られる。

ハロゲン化の方法は、アリリックアルコールをアリリッ
クハライドに変換する方法ならいかなる方法でもよいが
、例えば、上記式［Ｉ［］または［１］で表わされるヒ
ドロキシビシクロオクタン類を、置換されていてもよい
ハロゲン化フェニルスルホニルまたは置換されていても
よいハロゲン化アルキルスルホニルと塩基存在下反応せ
しめ、必要により脱保護反応せしめることにより得られ
る。置換されてよいハロゲン化フェニルスルホニルまた
は置換されていてもよいハロゲン化アルキルスルホニル
としては、例えば塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ
−ブロモベンゼンスルホニル。

塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホ
ニル、臭化ｐ−トルエンスルホニル、臭化メタンスルホ
ニル等が挙げられる。これら塩化スルホニル類の使用量
は原料のビシクロ［３，３，０］オクタン類に対して０
．５〜３０当量、好ましくは１〜５当量である。また使
用される塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、２．６−ルチジン、キノリン、イミダゾール
等含窒素芳香族環類や、ｎ−ブチルリチウム、　５ｅｃ
−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウ
ム、フェニルリチウム等の有機リチウム顕、メチルマグ
ネシウムクロリド、フェニルマグネシウムプロミド等の
グリニア試薬類が好ましく用いられるが、中でも、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン。

ｎ−ブチルリチウムが好ましく用いられる。これら塩基
の使用量は原料のビシクロ［３，３，０］オクタン類に
対して０．５〜５０当量、好ましくは１〜５当量である
。なお、ピリジン、２．６−ルチジン等の液体の塩基は
、これを反応の溶媒として用いることもできる０本反応
の反応温度は、−１００〜１００℃であり、好ましくは
一８０〜５０℃である０反応時間は０．１〜３０時間で
、好ましくは０．５〜５時間である０反応の溶媒として
は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン等の有機塩素系溶媒、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系
溶媒。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド。

ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が好ましく用い
られるが、特に塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が
好ましい、なお前述したようにピリジン、２．６−ルチ
ジン等の塩基を溶媒として用いることもできる０本反応
では、反応中間体として、下記式［Ｉ　−３−１］ で表わされるスルホニルオキシドビシクロ［３，３，０
］オクタン類を経由するが、これらのスルホニルオキシ
ビシクロ［３，３，０］オクタン類の上記式［Ｉ］で表
わされるビシクロ［３，３．０］オクタン類への変換は
、反応系内で進行する。なお上記式［Ｉ　−３−１］で
表わされるスルホニルオキシビシクロ［３，３．０］オ
クタン類を単離し、それを上記の方法、又は、ハロゲン
化リチウム、ハロゲン化ナトリウム等でハロゲン化する
ことによっても上記式［Ｉ］で表わされるビシクロ［３
，３，０］オクタン類を得ることができる。

゛上記式［Ｉ］で失わされるビシクロ［３，３．０］オ
クタン類は、上記式［ＩＩ］または上記式［１１１］で
表わされるビシクロ［３，３，０］オクタン類から、次
のようなハロゲン化法を行なうことによっても得ること
ができる０例えば三塩化リン、三臭化リン。

三ヨウ化リンなどの三ハロゲン化すン類、トリフェニル
ホスフィンジクロリド、トリフェニルホスフィンジブロ
ミド、トリフェニルホスフィンジョーシト等のホスフィ
ンシバライド類、ホスホン酸トリフェニル−塩化メチル
、ホスホン酸トリフェニル−臭化エチル、ホスホン酸リ
ドフェニル−ヨウ化メチル等のホスホン酸トリフェニル
−ハロゲン化アルキル類、トナフェニルホスフィン−四
塩化炭素トリフェニルホスフィン−四臭化炭素、トリフ
ェニルホスフィン−四ヨウ化炭素等のトリフェニルホス
フィン−四ハロゲン化炭素類等が挙げられる（新実験化
学講座１４巻、有機化合物の合成と反応Ｉ　ｐ３８１〜
Ｉ）３６９．　ｐ４２５〜ｐ４３０　、日本化学会編。

丸首　１９７７年等参照）がこれに限定されない。

かくして得られた上記式［Ｉ］で表わされるビシクロ［
３，３，０］オクタン類は、Ｒ１、Ｒ２が共同して２重
結合を表わすエキソメチレン体またはＲ２、Ｒ３が共同
して２重結合を表わすエンド２重結合体あるいはそれら
の混合物として得られる。

混合物として得られた場合は、通常の分離手段、。

例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体
クロマトグラフィー、シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー、再結晶等の方法により単離することができる。

かくして得られた生成物は、必要によって脱保護反応に
付すことができる。保護基が水酸基に由来する酸素原子
とともにアセタール結合を形成する基の場合には、例え
ば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムＰ−
４−ルエンスルホネート、陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水。

メタノール、エタノールまたは、水、メタノール。

エタノール等を共存させたテトラヒドロフラン。

エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される０反
応温度は４常−７８℃〜＋５０℃の温度範囲で１０分〜
３日間程度行なわれる。保護基がトリ（Ｃ１〜Ｃ７）炭
化水素基の場合には、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ピリジニウムｐ−）ルエンスルホネート等の酸
を触媒とし上記した反応溶媒中で同様の温度で行なうか
、またはテトラブチルアンモニウムフルオライド、セシ
ウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジ
ン等のフッ素系試薬を使用し、テトラしドロフラン、エ
チルエーテル、ジオキサン、アセトン。

アセトニトリル等を反応溶媒として上記と同様の温度で
同程度の時間性なうことにより好適に実施される。保護
基が水酸基の酸素原子とともにエステル結合を形成する
基の場合には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム。

水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール混合
溶媒、あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシドを含むメタノール、エタノ
ール溶液中で加水分解せしめることにより実施すること
ができる。

本発明の製造法によける原料である上記式［、Ｉ［］で
表わされるヒドロキシビシクロ［３，３．０］オクタン
類は、例えば我々が別途出願した方法により得ることが
てる（特開昭６２−６１９３７号公報、特開昭６２−２
５８３３０号公報等参照）、また、本発明の製造法にお
ける原料である上記式［■コで表わされるヒドロキシビ
シクロ［３，３，０］オクタン類は、例えば柴崎らの方
法と同様にして又はそのに準じて製造することができる
［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　、　２５．５０８７　（１９８
４）　。

特開昭Ｇｏ−２０２８３８号公報等参照）。

かくして得られた上記式［Ｉ］で表わされるビシクロ［
３，３．０］オクタン類は、医薬品として有望視されて
いるイソカルバサイクリンを合成する有用な中間体とし
ても有用な化合物である。即ち、上記式［Ｉ］で表わさ
れるビシクロ［３，３，０］オクタン類を出発原料とし
て以下に示す方法に従い、上記式［Ｖ］で表わされるイ
ソカルバサイクリンを製造することができる。この方法
に従えば、下記式［Ｉ−４１ で表わされるビシクロ［３，３，０］オクタン類も同様
に上記式［Ｖ］で表わされるイソカルバサイクリン類を
製造することができる。上記式［Ｉ−４］で表わされる
ビシクロ［３，３．０］オクタン類のＲＳまたはＲ”の
置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基とし
ては次のようなものが挙げられる。置換されていも良い
フェニルホニルオキシ基の置換基としてはメチル基、エ
チル基、イソプロピル基１ｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４
のアルキル基、またはハロゲン原子などが挙げられるが
、メチル基、臭素原子が好ましい、また置換されていも
良いアルキル基のアルキル基としては上記０１〜Ｃ４ア
ルキル基が挙げられ、置換基としてはハロゲン原子が挙
げられる。これらの中で好ましいものは、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホニルオキシ基等が挙げられる。上記式［Ｉ−４
］で表わされるビシクロ［３，３，０］オクタン類は、
例えば本発明者らが別゛途出顧した方法（特開昭６２−
６１９３７号報）あ６いは柴崎らの方法［テトラヘドロ
ン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ　）　、　２５．５０８７（１９８４）　］等により
得ることができる。

本発明は、下記式［Ｉ−３］ ［式中、Ｒｕ　Ｒ２３、Ｒ３３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６゜Ｒ
’　、ｎは前記定義に同じ、］ で表わされるビシクロ［３，３，Ｏｌオクタン類を下記
式［ＩＶ］ Ｒ’　ＯＯＣＡＡＺ　ｎ　Ｘ　　　　−［ＴＶ　］［式
中Ｒ８は０１〜Ｃｔ６のアルキル基を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わす、］′ で表わされる有機亜鉛化合物と反応せしめ、必要によっ
て脱保護反応せしめることを特徴とする下記式［Ｖ］ ［式中、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒｅｌ、ｎは前
記定義に同じ、］ で表わされるインカルバサイクリン類の製造法に関する
。

本製造法においては、下記式［ＶＩ］ ＣｕＹ　　　　　　　・・・［ＶＩ］ ［式中、Ｙは前記定義に同じ］ で表わされる銅試薬存在下に反応を行なうのが好ましく
、上記式［ＶＩ］で表わされる銅試薬は、前もって上記
式［ＴＶ］で表わされる有機亜鉛化合物と混合しておい
ても、また反応系に直接添加してもよい０本製法の原料
である上記式［Ｉ−３］で表わされるビシクロ［ｊ、３
．Ｏ］オクタン類は、Ｒ１３゜Ｒａが共同して単結合を
表わす°エキソ２重結合類の場合と、Ｒ２３，Ｒｕが共
同して単結合を表わすエンド２重結合類の場合があるが
、そのうち、Ｒ”、Ｒ”が共同して２重結合を作るエキ
ツク重結合類が好ましい、上記式［Ｉ−３］におけるＲ
１３゜Ｒｚｉ、Ｒ３３のうち単結合に関与しない基とし
ては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基。

トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましい、Ｒ
’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、ｎの好ましい基につい
ては前述したものと同一である。尚、本反応の原料とし
ては、上記式［ｌ−３１で表わされる種類の化合物の混
合物を用いてもよい、上記式［ＩＶ］で表わされる有機
亜鉛試薬のＸはハロゲン原子を表わし、ヨウ素原子が特
に好ましい、　Ｆ？−Ｂは０１〜Ｃωのアルキル基を表
わすが、メチル基、エチル基、イソプビル基、ブチル基
、ｔ−ブチル基。

ヘキシル基、デシル基等が好ましく、メチル基が特に好
ましい、上記式［ＶＩ］で表わされる銅試薬のＹとして
はシアノ基、またはハロゲン原子が挙げられるが、シア
ノ基が好ましい、上記式［ＩＶ］で表わされる有機亜鉛
試薬の使用量は、上記式［Ｉ−３］で表わされるビシク
ロ［３，３．０］オクタン類１モルに対して０．８〜１
００倍モル、好ましくは１．０〜５０倍モルである。ま
た上記式［ＶＩ］で表わされる銅試薬の使用量は上記式
［ｒＶ］で表わされる有機亜鉛試薬１モルに対して０〜
２０倍モル、好ましくは０．１〜２倍モルである。この
時の反応温度は一８０℃〜１００℃、好ましくは一３０
℃〜７０℃である０反応時間は０．５〜３０時間であり
、好ましくは１〜５時間である０反応の溶媒としては、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン。

ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン。

トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の有機極
性溶媒等から選ばれるが、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメチルアセトアミド等が好ましい。

本反応で使用する上記式［ＩＶ］で表わされる有機亜鉛
化合物は例えばＫｎｏｃｈｅ　ｌらの下記に示す方法に
よって調製することができる。［Ｐ、Ｋｎｏｃｈｅ　Ｉ
ら、Ｊ、Ｏｒａ、Ｃｈｅｉ、　、５３．２３９０（１９
８８）等参照］、即ち、金属亜鉛に、上記溶媒存在下１
．２−ジブロモエタン等のアルキルハライド類等の、次
いでトリメチルクロロシラン等の活性化剤を加え、亜鉛
を活性化した後、下記式［■］ ＲＩ！ＯＯＣ／′Ｓ／″　Ｘ　　　　　・・・・・・［
ＶＩ］［式中Ｒ”　Ｘは前記定義に同じ］ で表わされるハロゲン化ブタノエート類を反応させるこ
とにより容易に調製できる。この時の活性化剤としては
、１．２−ジブロモエタンおよびトリメチルクロロシラ
ンが特に好ましく、それぞれ亜鉛の０〜１当量、好まし
くは０．０１〜０．１当量用いる。上記式［■］で表わ
されるハロゲン化ブタノエート類の使用量は亜鉛の０．
８〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量である０反応
の溶媒は上記した溶媒と同じであるが、特にテトラヒド
ロフランが好ましい０反応源度および時間は、亜鉛活性
化の時、ジブロモエタン等のアルキルハライド添加時は
２０〜１００℃、０．５〜３０分であり好ましくは５０
〜７０℃、０．５〜５分であり、次のトリメチルクロロ
シラン添加時は０〜５０℃、１０分〜１時間、好ましく
は１０〜３０分である。活性化された亜鉛と上記式［■
］で表わされるハロゲン化ブタノール類との反応におけ
る反応温度は０〜８０℃であり、好まし−くは２０〜４
０℃であり、また反応時間は１〜５０時間、好ましくは
８〜１５時間である。また、本反応で使用する上記式［
ＩＶ］で表わされる有機亜鉛化合物は、０ｃｈｉａｉら
の方法［Ｈ，０ｃｈｉａｉら、Ｊ、Ｏｒ！１１．ｃｈ１
３１ｍ、　、′５２．４４１８（１９８７）等参照］に
より、銅で活性化された亜鉛を用いて調製することもで
きる。このようにして調製した上記［ＴＶ］で表わされ
る有機亜鉛化合物は、単離することなく、反応液のまま
次の反応に供することができる。

以上のような反応で得られた上記式［Ｖ］で表わされる
イソカルバサイクリン類を含有する最終の反応液は、通
常行なわれる方法に準じて後処理すればよい０例えばヘ
キサン、ペンタン、石油エーテル、エチルエーテル、酢
酸エチルなどの如き水に離溶の有機溶、媒を加えて得ら
れた混合物を、必要に応じて食塩水などで洗浄し、無水
硫酸マグネシウム、無水！！ナトリウム、無水塩化カル
シウムなどの如き乾燥剤にて乾燥後、有機媒体を減圧除
去して粗生成物が得られる。粗生成物は、所望により、
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマドグラフィー、
液体クロマトグラフィーなどの精製手段により、精製す
ることができる。

本発明方法では、さらにここで得られた生成物を必要に
より脱保護反応に付することもできる。

保護基のうち、Ｈａ、Ｒ６２の脱保護反応は、前述した
上記式［Ｉ］で表わされる化合物の脱保護反応の場合と
同様に行なわれる。また１位カルボン酸エステルの保護
基の除去は、前述した上記式［Ｉ］で表わされる化合物
の脱保護反応におけるエステル結合加水分解法により行
なうことにより達成される。

尚、本発明では、上記式［ｎ］又は上記式［１１１］で
表わされるヒドロキシビシクロオクタン類をハロゲン化
せしめて得られる上記式［Ｉ］で表わされるビシクロ［
３，３．０］オクタン類を含有する反応液を、そのまま
上記式［ＴＶ　］で表わす有機亜鉛化合物と反応せしめ
、必要によって脱保護することによっても上記式［Ｖ］
で表わされるイソカルバサイクリン類を製造することも
できる。

かくして、上記式［Ｉ−３］で表わされるとシクロ［３
，３．０］オクタン類を出発物質として本発明方法によ
り上記式［Ｖ］で表わされるイソカルバサイクリン類が
得られる。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

尚、式中−０Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基
を表わし、−〇Ｚ２はトリメチルシリルオキシ基を表わ
す。

［実施例１］ （化合物θ））（化合物ω〕） （１３，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メ
チレン−６−＋　（Ｅ）−３’　５）−３’　−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−１′−オクテニルｌ　−７
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３，３，
０］オクタン（化合物θ））１３１■（０，２５ｎｕ＋
＋ｏ　ｌ　）を塩化メチレン１ｍｌに溶解後、水冷して
４−ジメチルアミノピリジン１２２■（１，０ｉｉｏｌ
）を加えた。そこに塩化Ｐ−トルエンスルホニル１９０
　ｗ　（１．０］１１１１０１）を加え、室温で３時間
撹拌後、水を加え、ヘキサンで２回抽出した０合わせた
有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると５％
酢酸エチル−ヘキサン溶出部に、９２ｒ＠ｔ（収率７０
％）の（１８，５Ｒ。

６Ｒ，７Ｒ）−２−クロロ−３−メチレン−６−（（Ｅ
、３’　５）−３’　−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１′−オクテニル）　−７−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ［３，３．０］オクタン（化合物■
）を得た。

３、７４（ＩＨ，ｌ）、　４．０９（ＩＨ，ｂｒ）、４
．３６（ＩＨ，ｂｓ）　。

５．０８（１Ｎ、ｂｓ）、５．２３（１Ｎ、ｂｓ）、５
．４９ｆ２Ｈ，ｍ）［実施例２］ （化合物（１））　　　　　　　（化合物（へ））（Ｉ
ｓ、５３．６Ｒ，７Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチレ
ン−６−（（Ｅ）−３’　３５’　５）−３′−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−５′□−メチル−１′−ノ
ネニル＋　−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシ
クロ［３，３．０］オクタン（化合物＠　）　２００　
ａｕｒ　（０，３７ｎｌｆｌＯｌ　）を［実施例１］と
同様に反応させることにより、（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ。

７Ｒ）−２−クロロ−３−メチレン−６−（（Ｅ。

３’　Ｓ５’　Ｓ）　−３’　−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−５′−メチル−１′−ノネニル）−７−１
−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３，３，０］
オクタン（化合物（へ））１３３■（収率６５％）を得
た。

ＣＤＣ＃ｓ ＮＭＲ（δ　　　）　０．０２（１２Ｂ）、０．８−１
．０（２４Ｈ）ｍｓ ３．８０（１Ｍ、ｉ）、４．１５（ＩＨ，ｂｒ）、４．
３６（１Ｈ，ｂｓ）。

５．０８（１Ｎ、ｂｓ）、５．２３（１Ｎ、ｂｓ）、５
．５０（２Ｈ，ｎ）［実施例３］ （化合物（Ｖ）　’）　　　　　　　　（化合物０）（
１３，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチ
レン−６−＋　（Ｅ）−４’−メチル−４′−トリメチ
ルシリルオキシ−１′−オクテニル）−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ［３，３，０］オクタン
（化合物（ｖ））１６８■（０，３５ｕ＋ｏｌ）を［実
施例１］と同様に反応させることにより、（Ｉｓ、５Ｒ
，６Ｒ，７Ｒ）−２−クロロ−３−メチレン−６−（（
Ｅ）−４’−メチル−４′−トリメチルシリルオキシ−
１′−オクテニルｌ　−７’　−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ［３，３，０］オクタン（化合物（
ｊ４　）　１３１　ｌ１１ｒ（収率７５％）を得た。

ＤＣＲ３ ＮＭＲ（δ　　　）　０．０２（６Ｈ，ｓ）、０．１３
（９Ｈ，Ｓ）。

ｍｓ ０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．１６（３１１，ｓ）、３．
６−４．０（ＩＨ，ｎ＋）、４．３５（１Ｎ、ｂｓ）、
５．０７（１８，ｂｓ）。

５．２２（ＩＨ，ｂｓ）、５．２−５．８（２Ｎ、ｌ）
［実施例４］ （化合物（Ｖ）　−Ｓ　）　　　　　　　（化合物■−
８）（１３，５３，６Ｒ，７Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
−メチレン−６−（（Ｅ、４’　５）−４’−メチル−
４′−トリメチルシリルオキシ−１′−オクテニルｌ　
−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシク０　［３
，３，０］オクタン（化合物（Ｖ）−２）　１００＃　
（０，１９Ｉｎ＋Ｏｌ　）を使用して［実施例１１と同
様に反応させることにより、（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ
）−２−クロロ−３−メチレン−６−（（Ｂ。

４’５）−４’−メチル−４′−トリメチルシリルオキ
シ−１′−オクテニル）　−７’　−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ［３，３，０］オクタン（化合
物（ｈ！１−２）　７５１１Ｉｒ（収率７３％）を得た
。

ＣＤ（Ｊｓ ＮＭＲ（δ　　　）０゜０２（６Ｈ，ｓ）、０．１３（
９Ｎ、Ｓ）。

Ｔｎ＋ｓ ０．８８（９Ｈ，ｓ）、　１．１７（３Ｈ，ｓ）、　３
．６−４．０（１Ｈ，ｉ）、　４．３６（１Ｎ、　ｂｓ
）、　５．０８（１Ｈ，ｂｓ）。

５．２３（ＩＨ，ｂｓ）、５．２−５．８（２Ｎ、ｍ）
［実施例５］ （化合物６１０）　　　　　　　　　（化合物に））（
Ｉｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチ
レン−６−（（Ｅ、３’　５）−３’　−を−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３′−シクロベンチルー１′−１
０ベニル）　−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ［３，３，０］オクタン（化合物に））　ｔ２０
　ｗ　（０゜２４ｉｉｏｌ）を［実施例１］と同様に反
応させることにより、（１３，５Ｒ。

６Ｒ，７Ｒ）　−２−り四ロー３−メチレン−６−（（
Ｅ、３’　５）−３’　−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−３′−シクロベンチルー１′−プロペニルｌ　−
７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３，３
，０］オクタン（化合物６１Ｅｌ　）　８９１１Ｉｒ（
収率７１％）を得た。

ＣＤＣｆ３ ＮＭＲ（δ　　　　）　０．０２（１２Ｈ）、０．８−
１．０（１８１１）ｉｓ ３．６　〜４．１　（２Ｈ，ｉ）、　４．３６（ＩＨ，
ｂｓ）、　５．０９（１Ｈ，ｂｓ）、５．２３（ＩＨ，
ｂｓ）、５．５０（２Ｈ，ｉ）［実施例６］ （化合物Ｑｙ））　　　　　　　　　（化合物α））（
１３，５３，６Ｒ，７Ｒ）　−３−ヒドロキシメチル−
６−（（Ｅ、３’　５）−３’　−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１′−オクテニル）−７−１−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ【３゜３．０１−２−オク
テン（化合物ＱＸ）　）　２０１　ｒｓｔｒ　（０，４
０ｕ＋ｏｌ）を塩化メチレン１．５ｍｌに溶解後、水冷
して４−ジメチルアミノピリジン１９５■（１，６ｎｉ
ｏｌ　）　。

次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル２２９■（１，２ｉ
ｉｏ　Ｉ　）を加えた。室温で３．５時間撹拌後、水を
加え、ヘキサンで２回抽出した０合わせた有機層を飽和
硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、［酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製すると、３０％ベンゼン
−ヘキサン溶出部に１２９　ＩＩＩｒ（６２％）の（Ｉ
ｓ、　５３．６Ｒ，７Ｒ）　−３−クロロメチル−６−
（Ｅ、３′５）−３’　−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１′−オクテニル）−７−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ（３，３．０］−２−オクテン（化
合物０））を得た。

３．８〜３．２（ＩＨ４）、３．７８（ＩＨ，ｎ）、４
．１２（３Ｈ，ｂｓ）、５．５２（２Ｈ，ｉ）、５．６
７（２Ｈ，ｂｓ）［実施例７］ ［実施例６］と同様にして以下の出発物質から、以下の
化合物を得た。

出発物質　　　　　　生成物 ［実施例８］ （化合物ＱＤ）　　　　　　　　（化合物（ロ））亜鉛
粉末８５０■（ｔ３ｉｌｏｌ）にテトラヒドロフラン２
ｍｌを加え、そこにジブロモエタン４５μ！（０，５２
ＩＩＩＩｏｌ）を加えた後、６５℃で１分間撹拌しな。

室温で２０分撹拌後、トリメチルクロロシラン５０μｘ
　　（０，３９ｍ１ｏｌ　）を加え、室温でさらに２０
分撹拌した。４−ヨードブタン酸メチル２゜８５ｇ　（
１２，５１ｉｏｌ）をテトラヒドロフラン５　ｍｌに溶
解して加え、４０°Ｃで１５時間撹拌した。この溶液を
一１０℃に冷却後、シアン化Ｗ１９９０■（１１ｎｎｏ
ｌ　）および塩化リチウム９５０　ｗ　（２２１１１１
Ｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解した溶液を
全量加え、水冷下１０分撹拌した。この溶液を一２５°
Ｃに冷却し、アルキル化試薬溶液とした。

（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−クロロ−３−メチレ
ン−６−（（Ｅ、３’　５）−３’　−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１′−オクテニル）−７−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシビシクロ［３，３．０］　−２
−オクタン（化合物００　）　４２ＩＩＩｒ＜　０．０
８１１１０１　）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）
を−２５℃に冷却後、上記アルキル化試薬溶液４ｍｌを
加え、水冷下、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えエーテルで２回抽出した０合わせた有機層
を飽和硫酸水素水素カリウム水溶液、次いで飽和重曹水
、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製すると、１％酢酸エチル−ヘキ
サン溶出部に４４■（収率９４％）のイソカルバサイク
リンメチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル（化合物（ロ））を得た。

ＣＤ（：ｆ。

ＮＭＲ（δ　　　）　０．２（１２Ｎ）、０．８−１．
０（２１Ｈ）ｉｓ ３．８−３．２（ＩＨ，ＩＩ）、３．６７（３Ｈ，Ｓ）
、３．７５（ＩＨ，Ｉ）４．０８（１）１．ｂｒ）、５
．２８（１Ｈ，ｂｓ）、５．５１（２Ｈ，Ｉｌ）［実施
例９］ ［実施例８］と同様にして、下記出発物質から、下記生
成物を得た。

出発物　　　　　　　生成物 ［実施例１０］ （化合物（＋）　）　　　　　　　　　（化合物（４）
（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メ
チレン−６−（（Ｅ、３’　５）−３’　−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１′−オクテニル＋　−７−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３，３．０］
オクタン（化合ｅＪ（１）　＞　２５２　Ｒ（０，５０
ｎｎｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一７
８℃に冷却し１．３８ｍ１のｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（１，５５Ｍ、０．５９Ｉｌｌｏｌ）を加え１
５分撹拌後、水冷上塩化ｐ−トルエンスルホニル１１２
　Ｍ（０，５９ｎｎｏｌ）を加え、１０〜２０℃で３時
間撹拌した。ＴＬＣでモニターすると、（化合物（＋）
）のｐ−トルエンスルホン酸エステルと、クロロ体［実
施例１の（化合物■）］が反応液中に生成していること
がわかった。この反応液を一２５℃に冷却後、［実施例
８コと同様にして調製したアルキル試薬溶液４ｍｌを添
加し、次いで水冷下２時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えエーテルで２回抽出した０合わせた有
機層を、飽和硫酸水素水素カリウム水溶液、次いで飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製すると、１％酢酸エチル
−ヘキサン溶出部に２３０■（収率７８％）のインカル
バサイクリンメチルエステル１１．１５−ビス−１−ブ
チルジメチルシリルエーテル（化合物＠）を得た。

（物理データーは［実施例１］参照） ［実施例１１］ ［実施例１０］と同様にして、下記出発物質から、下記
生成物を得た。

出発物質　　　　　　　生成物 ［実施例１２］ （化合物α））（化合物（ゆ） （Ｉｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチル−６−
（（Ｂ、３’　５）−３’　−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１′−オクテニル）　−７−を−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ［３，３，０］オクテン（化
合物（Ｗ））７６■（０，１４ｎｎｏｌ）に、−２５℃
で［実施例８］で調製したアルキル試薬溶液４ｍｌを加
え、水冷下３時間撹拌した。［実施例８］と同様にして
後処理して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーで生成すると１％−酢酸エチル−ヘキサン溶出部
に、９１．の油状物を得た。これを高速液体クロストで
更に精製すると（カラム、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ　　５Ｊ−
０４３，移動層ヘキサン）８■（収率１０％）のインカ
ルバサイクリンメチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル（化合物（４）を得た。

（物理データーは［実施例８］参照）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 〔但し、式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、Ｒ＾１と
   Ｒ＾２とが共同して単結合を表わし、Ｒ＾３が塩素原子
   、臭素原子又はヨウ素原子を表わすか、或いはＲ＾２と
   Ｒ＾３とが共同して単結合を表わし、Ｒ＾１が塩素原子
   又はヨウ素原子を表わし； Ｒ＾４とＲ＾５は同一若しくは異なり、水素原子、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、またはＲ＾４、
   Ｒ＾５それぞれが、それが結合している酸素原子ととも
   にアセタール結合またはエステル結合を形成する基を表
   わし； Ｒ＾６は水素原子、メチル基またはビニル基を表わし； Ｒ＾７は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐
   鎖のＣ＿３〜Ｃ＿５アルキル基；置換もしくは非置換の
   フェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置換
   もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基
   ；またはＣ＿１〜Ｃ＿８アルコキシ基、置換されていて
   もよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基
   もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０−シ
   クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿５アルキル基を表わし； ｎは０又は１を表わす。 で表わされる化合物、その鏡像体あるいはそれらの任意
   の混合物であるビシクロ［３．３．０］オクタン類。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２が共同して単結合を表わす請求項１
   記載のビシクロ［３．３．０］オクタン類。 ３、Ｒ＾３が塩素原子である請求項２記載のビシクロ［
   ３．３．０］オクタン類。 ４、Ｒ＾２、Ｒ＾３が共同して単結合を表わす請求項１
   記載のビシクロ［３．３．０］オクタン類。 ５、Ｒ＾１が塩素原子である請求項４記載のビシクロ［
   ３．３．０］オクタン類。 ６、Ｒ＾４、Ｒ＾５が、ｔ−ブチルジメチルシリル基、
   トリメチルシリル基、または２−テトラヒドロピラニル
   基である請求項１〜５記載のいずれか１項記載のビシク
   ロ［３．３．０］オクタン類。 ７、Ｒ＾６が水素原子である請求項１〜６のいずれか１
   項記載のビシクロ［３．３．０］オクタン類。 ８、Ｒ＾６がメチル基である請求項１〜６のいずれか１
   項記載のビシクロ［３．３．０］オクタン類。 ９、Ｒ＾１がブチル基、ベンチル基、ヘキシル基、ヘプ
   チル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基
   、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、２−メ
   チルヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
   、フェニル基、フェノキシ基、シクロペンチルブチル基
   、またはシクロヘキシルメチル基である請求項１〜８の
   いずれか１項記載のビシクロ［３．３．０］オクタン類
   。 １０、ｎが０である請求項１〜９のいずれか１項記載の
   ビシクロ［３．３．０］オクタン類。 １１、ｎが１である請求項１〜９のいずれか１項記載の
   ビシクロ［３．３．０］オクタン類 １２、下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ 〔式中、Ｒ＾４＾１とＲ＾５＾１は同一若しくは異なり
   、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、またはＲ
   ＾４＾１、Ｒ＾５＾１それぞれが、それが結合している
   酸素原子とともにアセタール結合またはエステル結合を
   形成する基を表わす。Ｒ＾６、Ｒ＾１、ｎは前記定義に
   同じである。〕 で表わされるビシクロ［３．３．０］オクタン類をハロ
   ゲン化せしめ、必要により脱保護反応せしめることを特
   徴とする前記式［ I ］で表わされるビシクロ［３．３
   ．０］オクタン類の製造法。 １３、前記式［II］で表わされるヒドロキシビシクロ［
   ３．３．０］オクタン類を、置換されていてもよいハロ
   ゲン化フェニルスルホニルまたは置換されていてもよい
   ハロゲン化アルキルスルホニルと塩基存在下反応せしめ
   、必要により脱保護反応せしめることを特徴とする請求
   項１２記載のビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造
   法。 １４、置換されていてもよいハロゲン化フェニルスルホ
   ニルまたは置換されていてもよいハロゲン化アルキルス
   ルホニルが塩化ｐ−トルエンスルホニルである請求項１
   ３記載の下記式［ I −１］▲数式、化学式、表等があ
   ります▼［ I −１］ ［式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、ｎは前記定
   義に同じである。］ で表わされるビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造
   法。 １５、下記式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［III］ ［式中、Ｒ＾４＾１、Ｒ＾５＾１、Ｒ＾６、Ｒ＾７、ｎ
   は前記定義に同じである。］ で表わされるヒドロキシビシクロ［３．３．０］オクタ
   ン類をハロゲン化せしめ、必要により脱保護反応せしめ
   ることを特徴とする上記式［ I ］で表わされるビシク
   ロ［３．３．０］オクタン類の製造法。 １６、前記式［III］で表わされるヒドロキシビシクロ
   ［３．３．０］オクタン類を、置換されていてもよいハ
   ロゲン化フェニルスルホニルまたは置換されていてもよ
   いハロゲン化アルキルスルホニルと塩基存在下反応せし
   め、必要により脱保護反応せしめることを特徴とする請
   求項１５記載の前記式［ I ］で表わされるビシクロ［
   ３．３．０］オクタン類の製造法。 １７、置換されていてもよいハロゲン化フェニルスルホ
   ニルまたは置換されていてもよいハロゲン化アルキルス
   ルホニルが塩化ｐ−トルエンスルホニルである請求項１
   ６記載の下記式［ I −２］▲数式、化学式、表等があ
   ります▼・・・［ I −２］ ［式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、ｎは前記定
   義に同じである。］ で表わされるビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造
   法。 １８、下記式［ I −３］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I −３］ 〔式中、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾２＾３、Ｒ＾３＾３は、Ｒ＾
   １＾３、Ｒ＾２＾３が共同して単結合を表わし、Ｒ＾３
   ＾３が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてい
   てもよいアルキルスルホニルオキシ基または置換されて
   いてもよいアルキルスルホニルオキシ基を表わすか、あ
   るいはＲ＾２＾３、Ｒ＾３＾３が共同して単結合を表わ
   し、Ｒ＾１＾３が塩素原子、臭素原子ヨウ素原子、置換
   されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基または置
   換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を表わ
   す。 Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、ｎは前記定義に同じ
   。〕 で表わされるビシクロ［３．３．０］オクタン類を下記
   式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・［IV］ ［式中Ｒ＾８はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わ
   し、Ｘはハロゲン原子を表わす。］ で表わされる有機亜鉛化合物と反応せしめ、必要によつ
   て脱保護反応せしめることを特徴とする下記式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［Ｖ］ 〔式中、Ｒ＾４＾２とＲ＾５＾２は同一もしくは異なり
   、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基
   、またはＲ＾４＾２、Ｒ＾５＾２それぞれが、それが結
   合している酸素原子とともにアセタール結合またはエス
   テル結合を形成する基を表わしＲ＾６＾１は水素原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基もしくは１当量のカチ
   オンを表わし、Ｒ＾６、Ｒ＾７、ｎは前記定義に同じで
   ある。〕 で表わされるイソカルバサイクリン類の製造法。 １９、下記式［VI］ ＣｕＹ・・・［VI］ ［式中、Ｙはシアノ基またはハロゲン原子を表わす。］ で表わされる銅試薬存在下に反応を行なう請求項１８記
   載のイソカルバサイクリン類の製造法。 ２０、ビシクロ［３．３．０］オクタン類が前記式［
   I −１］で表わされるビシクロ［３．３．０］オクタン
   類である請求項１８または１９記載のイソカルバサイク
   リン類の製造法。