NO885591L - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte aromatiskeforbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte aromatiskeforbindelser.

Info

Publication number
NO885591L
NO885591L NO88885591A NO885591A NO885591L NO 885591 L NO885591 L NO 885591L NO 88885591 A NO88885591 A NO 88885591A NO 885591 A NO885591 A NO 885591A NO 885591 L NO885591 L NO 885591L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
stated
ether
mmol
reaction
Prior art date
Application number
NO88885591A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885591D0 (no
Inventor
Thomas Tod Hudec
Original Assignee
Norwich Eaton Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Norwich Eaton Pharma filed Critical Norwich Eaton Pharma
Publication of NO885591D0 publication Critical patent/NO885591D0/no
Publication of NO885591L publication Critical patent/NO885591L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/87—Preparation of ketenes or dimeric ketenes
    • C07C45/89—Preparation of ketenes or dimeric ketenes from carboxylic acids, their anhydrides, esters or halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med kjemisk. struktur:. hvori Ar-H er en aromatisk forbindelse som er aktivert til et elektrofilt angrep, og hvori -Y er en alifatisk gruppe med en labil andel, særlig hvor den labile andel er en terminal umettet andel: -C-CH, -C=, -C«=C=CH, eller aldehyder 1 form av deres acetaler. Fremgangsmåten omfatter trinnet med a omsette. eller -Br, og hvori reaksjonstrinnet gjennomføres 1 et løsningsmiddel-medium ved en temperatur fra omtrent -40°C til omtrent -100°C ved anvendelse av tinnklorid som katalysator.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av bestemte substituerte aromatiske forbindelser, med en alifatisk keton-substituent som har en labil del, ved anvendelse av en modifisert Friedel-Crafts reaksjon.
Forbindelser som kan anvendes som anti-inflammatoriske midler og som er aromatiske forbindelser, særlig substituerte tert-butylfenol forbindelser, og beslektede derivater, med en alifatisk keton-substituent som har en terminal umettet del, er gitt i US patentskrift nr. 4.708.966, utgitt av Loomans, Matthews&Miller, 24. nov. 1987; og i samtidige patentansøk-ninger med tittel "Cyclic Anti-inflammatory Derivatives of Ditert-butylphenol Compounds" etter Dobson, Loomans, Mattews & Miller, serie nr. 123.756, og "Tert-Butyl Phenyl Compounds Useful as Anti-inflammatory Agents", etter Loomans, Matthews&Miller, serie nr. 123.694, begge innsendt 23. nov. 1987.
Friedel-Crafts reaksjoner av aromatiske hydrokarboner med acylhalider i nærvær av en katalysator slik som vannfri aluminiumklorid for fremstilling av aromatiske forbindelser med en alifatisk keton-substituent er vel kjente. Når acylhalid-reaktanten imidlertid har en labil del, slik som en terminal umettet del, kan mange uønskede bireaksjoner forekomme, slik at utbyttet av det ønskede produkt er lavt. Dette har gjort at fremstilling av visse substituerte aromatiske forbindelser, med en alifatisk keton-substituent som har en labil del, i store mengder og med gode utbytter, er en vanskelig oppgave.
Et formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av aromatiske forbindelser, med en alifatisk keton-substituent som har en labil del.
Et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser fra aromatiske og acylhalid-reaktanter med godt utbytte.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter for fremstil-
ling av forbindelser med kjemisk struktur:
hvori Ar-H er en aromatisk forbindelse som er aktivert til et elektrofilt angrep og hvori -Y er en alifatisk gruppe med en labil del, særlig hvor den labile delen er en terminal umettet del: -C=H, eller aldehyder i form av deres acetaler. Fremgangsmåten omfatter trinnet med å omsette hvori -X er -Cl eller -Br, og hvori reaksjonstrinnet gjennomføres i et løsningsmiddel ved en temperatur fra omtrent -40°C til omtrent -10 0°C ved anvendelse av tinnklorid som katalysator. Fremgangsmåtene i henhold til den foreliggende oppfinnelse omfatter modifiserte Friedel-Crafts reaksjoner mellom reaktantene
Som anvendt heri, er Ar-H en aromatisk forbindelse som er aktivert til elektrofilt angrep. Slike forbindelser omfatter ikke-substituerte og substituerte fenoler, anisol, 1,2-dietoksybenzen, furaner, naftoler og andre substituerte og ikke-substituerte heteroaromatiske forbindelser. Foretrukne forbindelser Ar-H som kan anvendes i fremgangsmåtene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er substituerte tertbutyl-fenol-forbindelser, særlig ditertbutylfenol-forbindelser og derivater derav.
Foretrukne forbindelser Ar-H som kan anvendes i fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse har generell struktur:
I denne struktur er, -A<1>valgt fra gruppen bestående av -OH, - H, -O2CR, hvori -R er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til omtrent 10 karbonatomer, foretrukket metyl eller etyl. Foretrukne -A<1>er -OH eller -H, og mest foretrukket -A<1>er -OH.
-A<2>er valgt fra gruppen bestående av ikke-substituerte eller substituerte, mettede eller umettede, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl med fra 1 til omtrent 10 karbonatomer og
trimetylsilyl. Substituenter for -A<2>kan være en eller flere fra guppen bestående av halo, -OR<3>, -02CR<3>, -C02R<3>og -C(0)R<3>. Foretrukket er ikke-substituert -A<2>eller -A<2>substituert med hydroksy eller halo, særlig fluor. Mere fortrukket -A<2>er valgt fra ikke-substituert mettet rettkjedet C1-C3alkyl, umettet rettkjedet C^-Cg alkyl og mettet eller umettet forgrenet C3-C5alkyl, trimetylsilyl og trifluormetyl. Foretrukket umettet -A<2>har en terminal umettet gruppe; hvori -A<2>er en labil del, idet en blokkerende gruppe kan være festet til den labile gruppe før Ar-H reageres med
Mest foretrukket A<2>er t-butyl. -A<3>er valgt fra gruppen bestående av t-butyl, trimetylsilyl og trifluormetyl. Foretrukket et -A<2>og -A<3>samme substituent. Foretrukket -A<3>er t-butyl.
Foretrukne forbindelser Ar-H som kan anvendes i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, omfatter også derivater av tert-butylfenol-forbindelser, særlig derivater av ditertbutylfenol-forbindelser; og spesielt foretrukne er de med strukturen :
I denne struktur, er -A- valgt fra gruppen bestående av Foretrukket -A- er -CH2- eller og mest foretrukket -A- er -CH2-. Som anvendt heri, er forbindelser acylklorid eller bromidforbindelser (-X = -Cl eller -Br, foretrukket -Cl), hvori -Y er en terminal umettet gruppe valgt fra gruppen bestående av: 1. -(CR<1>2)n-C=CH, hvori n er et helt tall fra 0 til omtrent 5; 2. • -(C<R1>2)n-CR<3>=CH2, hvori n er et helt tall fra 0 til omtrent 5; 3. -(C<R1>2)n_CR<3>=c=CH2'hvori n et helt tall fra 0 til omtrent 5; og 4. -(C<R1>2)n-CH(Z<R4>)2, hvori n er et helt tall fra 1 til omtrent 5; og hvori hver -R<1>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -OR<3>, -NR<3>2'-NR<3>3<+>, -N(R3)C(0)R3, -02CR3,-C02R<3>, -C(0)N<R3>2, en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkylgruppe med fra 1 til omtrent 3 karbonatomer, og rettkjedet eller forgrenet, umettet alkylgruppe med fra 1 til omtrent 3 karbonatomer, eller to -R^ på det samme karbonatom er =0 eller =CR<3>2; idet hver -R<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, metyl og etyl'; hver -R<4>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3og -CH2-CH3, eller -R<4>kan forenes til å danne et cyklisk acetal slik at begge -R<4>sammen er en gruppe valgt fra -(CH2)2- og -(CH2)3~; og hver -Z- er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -0-, -S- og -NR<3->.
I disse substituent -Y grupper, er hver -R<1>uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -OR<3>, -NR<3>2, -NR<3>3<+>,
-N(R<3>)C(0)R<3>, -02CR<3>, -C02R<3>, -C(0)NR<3>2'rettkjedet eller forgrenet mettet alkyl med fra 1 til omtrent 3 karbonatomer, og rettkjedet eller forgrenet umettet alkyl med fra 1 til
omtrent 3 karbonatomer, eller to -R<1>på det samme karbonatom er =0 eller =CR<3>2- Foretrukket er -R<1>-H, -OH, metyl eller etyl, eller to -R<1>på det samme karbonatom er =0 eller =CH2, og mere foretrukket er at ikke mer enn omtrent to -R<1>grupper er forskjellige fra -H. Mest er foretrukket er at alle -R<1>er
-H.
Hver -R<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, metyl og etyl. Foretrukket er alle -R<3>grupper -H.
Hver -R<4>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3og -CH2-CH3, eller flere -R<4>kan forenes til å danne et cyklisk acetat slik at begge -R<4>sammen er en gruppe valgt fra -(CH2)20<3~(CH2)3-- Foretrukket er begge -R<4>grupper metyl, eller begge -R<4>er sammen -CH2CH2-. Mest foretrukket er begge
-R<4>grupper metyl.
Hver -Z- er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -0- eller -S- og -NR<3->. Foretrukket er -Z- -0- eller -S-, og mest foretrukket er begge -Z- grupper det samme atom valgt fra -0-eller -S-, særlig -0-.
Særlig foretrukne acetalgrupper (det vil si -CH(ZR<4>)2grupper)
er
-CH(0Me)2, Mest foretrukne spesifikke acetaler er
og, særlig -CH(0Me)2.
Foretrukne -Y grupper er dem med terminale -OCH eller acetalfunksjoner (-Y grupper nummerert 1 og 4 i det foregående) . Mest foretrukne -Y grupper er -(CR<1>2)n_CsCH'hvori n er et helt tall fra 0 til omtrent 5; mer foretrukket er n et helt tall fra 1 til omtrent 4; og mest foretrukket er n=3. Fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for fremstilling av aromatiske forbindelser med en alifatisk keton-substituent som har en labil andel i den alifatiske delen av substituenten, omfattende følgende reaksj onstrinn:
idet den labile delen av -Y gruppen kan omfatte umettede bindinger (f.eks. trippelbinding, dobbeltbinding), en karbonyl eller en ester i enhver stilling. Foretrukket er den labile delen av -Y gruppen en terminal umettet andel, særlig de terminale umettede grupper som er detaljert beskrevet i det foregående.
I fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, gjennomføres reaksjon (1) som angitt over i et løsningsmiddel ved en temperatur på fra omtrent -40°C til omtrent -100°C ved anvendelse av tinnklorid (SnCl4) som katalysator. Reaksjon (1) som angitt over gjennomføres foretrukket ved en temperatur fra omtrent -50°C til omtrent -80°C, mere foretrukket fra omtrent -60°C til omtrent -80°C. Reaksjonstiden for reaksjon (1) er foretrukket mindre enn omtrent 1 time, mere foretrukket omtrent 30 minutter. Foretrukne løsningsmidler for gjennom-føring av reaksjon (1) omfatter diklormetan (metylenklorid), toluen/diklormetan, eller klorinerte løsningsmidler, og eterløsningsmidler; idet det foretrukne løsningsmiddel er diklormetan.
Følgende eksempler beskriver ytterligere de foretrukne utførelsesformer som er innen rammen for den foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
Syntese av 2- metvl- 4-( 5'- heksvnovl)- 6- t- butvlfenol
Til en løsning av 2-tert-butylfenol (18 ml, 117 mmol) i 117 ml metylenklorid, omrørt ved 0°C, tilsettes bromin (2,1 ekvivalenter, 39 g). Reaksjonsblandingen tillates å oppnå romtemperatur og omrøres ytterligere 15 minutter. Produktet ekstraheres fra vann ved anvendelse av 3 10 0 ml porsjoner eter. Eterlagene kombineres og vaskes fortløpende med natriumbikarbonat og vann. Det oppnådde organiske lag tørkes (MgSC^), filtreres og konsentreres i vakuum til å gi rått dibromid (2,4-dibrom-6-tert-butylfenol), som anvendes i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
En kolbe med mekanisk omrøring og en tilbakeløps-kondensator fylles med en blanding av 10 % NaOH (117 ml) og sink (60 g). Det rå dibromid som fremstilt over, tilsettes som et fast stoff i små porsjoner. Blandingen oppvarmes til 100°C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, filtreres det reagerte material og surgjøres i et isbad ved anvendelse av 6N HC1. Produktet ekstraheres med 3 10 0 ml porsjoner eter. Eterekstraktet vaskes med vann (2 X 300 ml), tørkes (MgSC^), filtreres og konsentreres i vakuum. Råproduktet oppløses i heksan (100 ml) og omdannes til en slurry med 5 0 g silikagel. Heksanet frafiltreres og silikagelen vaskes med ytterligere 100 ml heksan.Silikagel-behandlingen gjentas deretter. De kombinerte heksanporsjoner konsentreres i vakuum til å gi monobromid, som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
Til 100 ml tetrahydrofuran (THF), avkjølt til -78°C under argon, tilsettes tert-butyllitium (35,4 ml av 1,8M løsning), med omrøring. En prøve av mono-bromidet som fremstilt over (4,56 g, 20 mmol), oppløst i 5 ml THF, tilsettes dråpevis under omrøring. Etter omrøring i 3 0 minutter ved -7 8°C, varmes reaksjonsblandingen til 0°C og omrøres i 30 minutter. Etter ny avkjøling til -78°C tilsettes jodmetan (2,96 ml, 48 mmol) dråpevis under omrøring. Reaksjonsblandingen oppvarmes så til 0°C og omrøringen fortsettes i 30 minutter. Reaksjonsblandingen tilsettes til IN HC1 (ca 100 ml) og ekstraheres med 3 100 ml porsjoner eter. Eterporsjonene kombineres, tørkes (MgSC>4) , filtreres og kromatograferes på silikagel (sg) (2 % EtOAc i heksan) til å gi 1,04 g ren 2-tert-butyl-6-metylfenol.
Til en løsning av 2-tert-butyl-6-metylfenol (1,2 g, 7,3 mmol) i metylenklorid (28 ml, 1,1 ekvivalenter) omrørt under argon ved -78°C, tilsettes 5-heksynoylklorid (1,0 g) etterfulgt av tinnklorid (0,93 ml, 1,1 ekvivalenter). Etter omrøring i 30 minutter ved -78°C, oppvarmes reaksjonsblandingn til -50°C og omrøres i ytterligere 5 minutter. Reaksjonen stanses deretter med IN HCl/eter. Produktet ekstraheres fra IN HC1 med 3 porsjoner eter, og eterlagene kombineres og vaskes med vann. Det oppnådde eterlag tørkes (MgSC^), filtreres og konsentreres i vakuum til å gi 2,14 g råprodukt. Produktet kromatograferes på silikagel ved anvendelse av 10 % EtOAc i heksan til å gi 0,97 g 2-metyl-4-(5<1->heksynoyl)-6-t-butylfenol. Krystalliser-ing fra heksan gir krystaller, smp 63-64°C.
IR (CC14): 3610(s), 3430(m), 3320(s), 2960(s), 2120(w), 1675(s), 1580(s), 1340(m), 1180(s), 630(m), cm"<1>.
1-H-NMR (CDCI3) S(ppm): l,45(s, 9H) , l,98(q, 4H) , 2,35(s, 3H) , 3,10(t, 2H), 5,60(s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80(s, 1H);<13>C~NMR(CDCI3) 5 : 16,24, 18,00, 23,39, 29,58, 34,73, 36,65, 69,15, 83,86, 123,53, 125,91, 128,80, 129,51, 136,09, 158,04, 199,26 ppm.
Eksempel 2
Syntese av 2-( 2- hvdroksv- l, 1- dimetvletvl)- 4-( 5'- heksvnovl)-6- t- butvlfenol
Til en blanding av 47,5 g (316 mmol) o-(t-butyl)-fenol, 91 ml 40 % KOH, og 13 ml 40 % tetra-n-butylammoniumhydroksyd tilsettes ved 0°C, en løsning av ca 100 ml 1,1,-diklor-2,2-di-fluoretylen i 250 ml CH2CI2. Kolben er godt tettet ved 0°C og blandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres kraftig i 48 timer. Reaksjonsblandingen helles over i vann og ekstraheres med petroleumeter. Den kombinerte organiske fase vaskes med mettet NaCl og tørkes (MgSC>4) • Konsentrering og kort-bane-destillasjon gir 83,4 g av 2: kokepunkt 95°C/1 torr; IR (film): 2970 (m) , 1445 (m) , 1310 (s) , 1265 (s) , 1235 (s) , 1175 (s) , 1165 (s) , 835 (s) , 755 (s) cm"<1>;<1>H-NMR (CDCI3, TMS)5: 1,40 (s, 9H), 5,95 (t, J=7Hz, 1H), 7,0-7,5 (m, 4H).
En løsning av 82,2 g (291 mmol) av 2 i 875 ml tetrahydrofuran (THF) behandles ved -78°C med 640 ml (1,75 mol) 2,74 M nBuLi, idet temperaturen holdes under -60°C. Blandingen omrøres ved -7 8°C i 6 timer og oppvarmes deretter svært sakte til romtemperatur hvorpå den omrøres over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles igjen til -78°C og det tilsettes 41,1 g (436 mmol) metyldisulfid. Løsningen oppvarmes til 2 5°C, omrøres i 2 timer og helles deretter over i 0,1 N HC1. Den vandige del ekstraheres med eter og den kombinerte organiske fase vaskes med mettet NaHC03og mettet NaCl, og tørkes deretter (MgSC^). Gasskromatografi-analyser av reaksjonsblandingen viser en svært ren reaksjonsblanding, som viser svært lite andre forbindelser med unntak av 3. De flyktige løsningsmidlene avdestilleres fra toppen, idet kolbetemperaturen når ca 110°C. Gasskromatografianalyser på dette tidspunkt viser en ca 3:1 blanding av 3 og tilsvarende tioester avledet fra hydrering av trippelbindingen. Kulerørdestillasjon (ovnstemperatur = 110-140°C, 0,5 torr) gir 43,5 g av en omtrentlig 3:1 blanding av 3 og den respektive tioesteren: (spektrum av ren 3) IR (ren): 3480 (m) , 2960 (m) , 1430 (s) , 1225 (m), 745 (s) cm<_1;>^H-NMR (CDC13, TMS)5 : 1,45 (s, 9H), 2,50 (s, 3H) 6,25 (s, 1H), 6,80 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H) .
En blanding av 43,5 g (ca 193 mmol) av 3 (inneholdende 25 % tioester) og 600 ml av både metanol og 3 N H2SO4kokes med tilbakeløp over natten. Reaksjonsløsningen konsentreres til ca halvparten av det opprinnelige volum ved avdestillering av de flyktige forbindelser, og avkjøles deretter til 25°C og konsentreres ved hjelp av en vann-aspirator i toppen (denne prosedyre fjerner alle flyktige svovel-inneholdende biprodukt-er) . Den konsentrerte reaksjonsblanding helles over i vann og ekstraheres med eter. Den kombinerte organiske fase vaskes med mettet NaHC03og mettet NaCl og tørkes deretter (MgSC>4) . De flyktige forbindelsene fjernes under redusert trykk og urent lakton rekrystalliseres fra heksan til å gi 23,2 g ren 4. Modervæsken kromatograferes (10 % EtOAc/heksan) til å gi ytterligere 2,01 g av 4. Totalt utbytte av 4 er 25,2 g: smp 99,4-100°C; IR(CDC13): 2965 (s), 1795 (vs), 1430 (s), 1085
(s), 1070 (s) cm<_1>;<1>H-NMR (CDCI3, TMS)5 : 1,40 (s, 9H), 3,65 (s, 2H), 7,15 (m, 3H);<13>C-NMR (CDCI3, TMS)S : 29,50, 32,56, 34,19, 122,15, 123,54, 123,90, 125,81, 134,16, 152,65, 174,03.
Til en løsning av 3,80 g (20,0 mmol) av 4 og 5,0 ml (80 mmol) jodmetan i 100 ml THF tilsettes prosjonsvis, ved 0°C, 6,6 g (50 mmol) kalium t-butoksyd. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter og oppvarmes deretter til 25°C og omrøres i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen helles over i 0,1 N HCl og vannlaget ekstraheres med eter. Den kombinerte organiske fase vaskes med mettet NaHC03og mettet NaCl og tørkes deretter over MgSC>4. Den urene, konsentrerte reaksjonsblanding rekrystalliseres fra heksan til å gi 2,21 g ren 5. Modervæsken kulerørdestilleres (ovnstemperatur = 160°C, 0,5 torr) til å gi ytterligere 1,19 g av 5. Totalt utbytte av 5
er 3,40 g: smp 84-85°C; RI (CDCI3): 2970 (s), 1795 (vs), 1430 (s), 1280 (s), 1055 (s) cm"<1>;<1>H-NMR (CDCI3, TMS) 5 : 1,40 (s, 9H) , l,50(s, 6H) , 7,15 (m, 3H) ;<13>C-NMR (CDCI3TMS) 5 : (off-resonans multiplisitet) 25,38 (q), 29,58 (q), 34,21 (s), 42,09 (s) , 120,32 (d) , 124,14 (d) , 125,59 (d) , 134,13 (s, to karboner) 150,11 (s) , 180,82 (s) .
En løsning av 1,14 g (30,0 mmol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml eter behandles ved 0°C med 5,45 g (25,0 mmol) av forbindelse 5. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C og omrøres i 1 time. Overskudd av hydrid spaltes ved 0°C med 25 ml etyl-acetat etterfulgt av 100 ml av 1:1 blanding av mettet NH4C1 og vann. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom en kort celitt-kolonne, og vaskes godt med eter. Det kombinerte organiske lag vaskes med mettet NaCl og tørkes over MgS04. Konsentrering gir i alt vesentlig ren forbindelse 6: smp 67-68°C; IR (CCI4) : 3640 (m) , 3290 (s, br), 2960 (s) , 1425 (m) , 1385 (m) , 1245 (m), 1030 (m) cm"<1>;<1>H-NMR (CDCl<3>,TMS) 5 : 1,40 (s, 15H), 1,85 (br s, fenolisk OH, 1H), 3,65 (br s, 2H), 6,6-7,3 (m, 3H), 9,05 (s, fenolisk OH, 1H);<13>C-NMR (CDCI3, TMS) 6 (off-resonans multiplisitet): 25,45 (q) , 29,99 (q) , 34,97 (s), 39,75 (s) 74,13 (t) , 118,96 (d) , 125,25 (d) , 125,58 (d) , 133,33 (s) , 138,25 (s), 155,28 (s).
Til en blanding av 2,81 g (12,7 mmol) av 6, tilsettes 2,37 g (15,8 mmol) tert-butyldimetylklorsilan, og 0,38 g (3,2 mmol) 4-dimetylaminpyridin i 60 ml metylenklorid, og 5,23 ml (38,0 mmol) trietylamin ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved 25°C og helles deretter over i vann. Det vandige lag ekstraheres med eter og det kombinerte organiske lag vaskes med mettet NaCl og tørkes over MgS04.
Den urene, konsentrerte reaksjonsløsning føres gjennom en kort silikagelkolonne idet man eluerer med 2 % EtOAc/heksan (Rf av 9 = 0,72) direkte inn i en rundbundet kolbe. Konsentrering gir 4,06 g av 9: IR (film): 3225 (s, br), 2950 (s), 2930 (s) , 1385 (s) , 1250 (s) , 1050 (s), 835 (s) , 780 (s), cm"<1>;<1>H-NMR (CDC13, TMS)6: 0,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,45 (s, 15H) , 3,70 (s, 2H) , 6,6-7,3 (m, 3H) , 9,50 (s, 1H) .
En løsning av 4,38 g (13,0 mmol) av 9 i 70 ml metylenklorid behandles fortløpende ved -7 8°C med 1,85 g (14,3 mmol) 5-heksynoylklorid og 1,68 ml (14,3 mmol) tinnklorid. Blandingen omrøres ved -7 8°C i en time og varmes deretter opp til ca.
-5 0°C og omrøres ved denne temperatur i 5 minutter. Reaksjonsblandingen helles over i 0,1 N HC1 og lagene separeres. Den vannholdige del ekstraheres med eter og den kombinerte organiske fase vaskes med mettet NaHCO-3 og mettet NaCl, og tørkes deretter over MgS04. TLC (10 % EtOAc/heksan) viste kunne spor av 9 (Rf = 0,70) sammen med nærmest ren 10
(Rf = 0,38). Den urene konsentrerte forbindelse 10 fortynnes med 75 ml THF og det tilsettes, ved 25°C, 8,19 g (26, 0 mmol) tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat. Etter omrøring av blandingen i 1 time ved 25°C helles blandingen over i vann og det vandige lag ekstraheres med eter. Den kombinerte organiske fase vaskes med mettet NaCl og tørkes over MgSO^. TLC (20 % EtOAc/heksan) viser hovedsakelig 11 (Rf = 0,22), med ikke noe 10 (Rf = 0,60) tilbake. Hurtig-kromatografering gir 3,21 g av 11: smp 91-93°C; IR (CHCI3): 3620 (m), 3310 (s), 3200 (m, br), 2970 (s) , 2110 (w), 1655 (s), 1585 (s) , 1270 (s), 635 (m) cm ;<1>H-NMR (CDCI3, TMS)6: 1,40 (s, 15H), 1,7-
2,3 (m, 5H) , 3,05 (t, 2H) , 3,80 (d, 2H) , 5,40 (t, 1H, alkoholisk OH), 7,80 (s, 2H), 10,95 (s, 1H, fenolisk OH) ;<13>C-NMR (CDC13, TMS)5 (off-resonans multiplisitet): 18,03 (t), 23,71 (t), 25,38 (q), 29,68 (q) 35,25 (s), 36,58 (t), 40,06 (s) , 69,22 (d) , 73,55 (t) , 83,73 (s), 126,40 (d) , 126,69 (d), 127,06 (s), 133,92 (s), 138,34 (s), 161,54 (s), 200,91 (s) .
Eksempel 3
Syntese av 2- allvl- 4-( 5'- heksvnovl)- 6- t- butvlfenol
Til en omrørt løsning av o-(t-butyl)-fenol (11,3 g; 75 mmol) i aceton (150 ml) tilsettes allylbromid (10,9 g, 1,2 ekvivalenter) og vannfri K2CO3. Etter omrøring i 18 timer med tilbakeløp, tilsettes reaksjonsblandingen til vann (200 ml) og ekstraheres med 3 x 150 ml porsjoner petroleumeter. Det kombinerte organiske lag tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum til å gi det urene produkt, som renses ved hjelp av silikagel-kromatografi (heksan-eluering) til å gi l-prop-2-enyloksy-2-t-butylbenzen (11,6 g; 81 % utbytte).
En glassbelagt 3 L beholder tilføres l-prop-2-enyloksy-2-t-butylbenzen (11,6 g; 61 mmol), AC2O (160 ml), og NaOAc (10
g). Etter oppvarming ved 200°C i 18 timer, helles blandingen over på 200 g is, med omrøring i 15 minutter. Blandingen
ekstraheres deretter med 3 x 300 ml porsjoner eter. De kombinerte eterlagene tilsettes sakte til en is-avkjølt kolbe inneholdende NaHC03og omrøres i 40 minutter. Eterlaget separeres deretter, vaskes med en 2 x 300 ml mettet NaCl løsning, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum til å gi 17,2 g urent produkt. Kromatografi ved anvendelse av 3:1 petroleumeter/CH2Cl2gir deretter 7,69 g
ren l-acetoksy-2-allyl-6-tbutylbenzen (54 % utbytte).
Til en løsning av l-acetoksy-2-allyl-6-t-butylbenzen (7,69 g) i tørr eter (66 ml) tilsettes litium-aluminiumhydrid (LAH)
(2,2 g) med omrøring. Etter oppvarming i 3 0 minutter med tilbakeløp, surgjøres reaksjonsblandingen ved anvendelse av 3N HC1 (ca. 7 5 ml) idet blandingen avkjøles på is. Blandingen helles deretter over i vann (200 ml) og ekstraheres med 3 x 100 ml eter. Eterlagene kombineres, tørkes over MgS04<filtreres og konsentreres i vakuum til å gi 5,4 g produkt, som renses ved silikagelkromatografi (50:1 eter/CH2Cl2) til å gi ren 2-allyl-6-t-butylfenol (4,69 g; 76 % utbytte).
En løsning av 2-allyl-6-t-butylfenol (0,57 g; 3 mmol) i tørr CH2C12(12 ml) avkjøles til -78°C og 5-heksynoylklorid (0,43 g; 3,3 mmol) tilsettes via en sprøyte, etterfulgt av SnCl4(0,375 ml) som tilsettes dråpevis via en sprøyte, med omrøring under argon. Etter 3 0 minutter, oppvarmes reaksjonsblandingen til 0°C og omrøres ved denne temperatur i 5 minutter; hvorpå reaksjonen stoppes ved hjelp av 1 ml 3N HCl. Reaksjonsblandingen helles over i 100 ml vann og ekstraheres med 3 x 50 ml porsjoner eter. De kombinerte eterlag vaskes med 150 ml porsjoner vann inntil det vandige lag er nøytralt (pH test). Eterlaget tørkes over MgSC>4, filtreres og konsentreres i vakuum til å gi det urene produkt, som kromatograferes med 20:1 heksan/EtOAc, som gir 0,64 g 2-allyl-4-(5-heksynoyl)6-t-butylfenol (77 % utbytte). Produktet rekrystalliseres fra heksan ved 0°C til å gi krystaller med smeltepunkt 62-63°C.
<13>C-NMR (CDC13) 6 ppm: 18,0, 23,3, 29,6, 34,7, 35,9, 36,6, 69,0, 83,9, 117,9, 124,8, 125,5, 129,0, 129,4, 135,6, 136,9, 158,2, 198,9.
IR (CCI4) : 3500cm<_1>(m) , 3300 (m) , 2950 (s) , 2100 (w) , 1665 (s), 1580 (m), 1410 (m), 1360 (m), 1310 (m), 1250 (m), 1180 (s), 1140 (m), 920 (m).
<1>H-NMR (CDCI3) (60 mH2) 6 ppm: 1,45 (s, 9H), 1,8-2,4 (m, 5H), 3,15 (t, 2H), 3,60 (d, 2H), 5,1-5,4 (m, 1H) 6,08 (s, 1H), 7,80
(d, 1H) , 8,0 (d, 1H) .
GC/EI: C19<H2>402.
MS: M<+>ved 284.
Eksempel 4
Syntese av 2- metvl- 4-( 5'- heksynovl)- 6- trifluormetvlfenol
Til en løsning av o-trifluormetylfenol (3,0 g; 19 mmol) i CH2C12(20 ml) tilsettes brom (6,4 g; 39,9 mmol) ved 25°C med omrøring, og omrøringen fortsettes i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter over i en separerende trakt sammen med 100 ml vann pluss 100 ml eter. Den vandige del ekstraheres med 3 x 100 ml porsjoner eter. De organiske fraksjoner kombineres og vaskes med IM bikarbonat (300 ml) etterfulgt av vann (200 ml). Blandingen tørkes deretter over MgSC>4, filtreres og konsentreres i vakuum til å gi 5,8 g urent 2,4-dibrom-6-trifluormetylfenol. For å fjerne forurensende mono-brommaterial, gjentas ovennevnte reaksjon på det urene produkt (6,4 g brom) til å gi det rene produkt (5,77 g 2,4-dibrom-6-trifluormetylfenol) som anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
En løsning av 2,4-dibrom-6-trifluormetylfenol (5,77 g; 18 mmol) oppløses i tørr THF (45 ml), og s-butyllitium (21 ml av en 1,7M løsning) tilsettes dråpevis under omrøring ved -7 8°C under argon. Etter omrøring ved -7 8°C i 30 minutter, oppvarmes blandingen til 0°C og omrørers ytterligere 40 minutter. Reaksjonen stanses med 1N-HC1 og ekstraheres fra IN HCl (50 ml) med 3 x 50 ml porsjoner eter. De kombinerte eter-porsjoner vaskes med IM natriumbikarbonat (100 ml), tørkes deretter over MgSC>4, filtreres og konsentreres i vakuum til å gi 3,84 g urent produkt. Silikagelkromatografering (95:5 petroleumeter/eter) gir således 2-brom-6-trifluormetylfenol.
t-butyllitium (1,7 ml av en 1,8M løsning av heksan; 3 ekvivalenter) tilsettes til THF (1 ml) og avkjøles til -7 8°C under argon med omrøring, og en løsning av 2-brom-6-trifluor-metylf enol i tørr THF (1 ml; 1 mmol) tilsettes dråpevis via en sprøyte. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 0 minutter og deretter tilsettes jodmetan (340 mg; 2,4 ekvivalenter) dråpevis via en sprøyte ved -7 8°C under argon med omrøring. Blandingen oppvarmes til 0°C med omrøring over 15 minutter, og omrøringen fortsettes i ytterligere 45 minutter. Reaksjonen stanses deretter med IN HC1 (3 ml) og ekstraheres fra IN HC1 (10 ml) med 3 x 10 ml porsjoner eter. De kombinerte eter-porsjoner vaskes med vann (3 x 20 ml porsjoner: pH-test, nøytral), og løsningen tørkes deretter over MgSO^, filtreres og konsentreres i vakuum til å gi uren 2-metyl-6-trifluor-metylf enol, som kromatograferes på silikagel med 5 % eter i petroleumeter til å gi det rene produkt.
Oppnådd 2-metyl-6-trifluormetylfenol omdannes til 2-metyl-4-(5'-heksynoyl)-6-trifluormetylfenol ved omsetning med 5-heksynoylklorid, ved anvendelse av en modifisert Friedel-Craf ts reaksjon som beskrevet i eksempel 3 over.
Eksempel 5
Syntese av l- metoksv- 4-( 5'- heksynoyl)- benzen
Til en løsning av anisol (10,8 g, 100 mmol) i metylenklorid (100 ml) omrørt ved -60°C, tilsettes 5-heksynoylklorid (13,0 g, 1,00 ekvivalenter) etterfulgt av tinnkorid (26,4 g, 1,01 ekvivalenter) over en 10 minutters periode. Reaksjonsblandingen varmes til -5 0°C og omrøres i 5 minutter. Reaksjonen stanses med 3N HCl og lagene separeres. Metylenkloridlaget ekstraheres to ganger med 3N HCl, deretter to ganger med vann, og konsentreres deretter i vakuum. Utbyttet av urent produkt er 18,9 g (94 % utbytte). Produktet rekrystalliseres fra heksan til å gi 6,7 g l-metoksy-4-(5<1->heksynoyl)benzen. Preparativ HPLC av modervæsken gir ytterligere 3,5 g av dette produkt; smp 49,5-51°C.
IR (Nujol mull) 3280, 1680, 1600, 1511, 1340, 1308, 1257, 1207, 1168, 1021, 980, 817, 702, 662, cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13) 1,95 (na, 2H) , 2,08 (t, 1H) , 2,36 (m, 2H) , 3,08 (t, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 6,96 (d, 2H) , 7,98 (d, 2H) , ppm;<13>C-NMR (CDCI3) 17,6, 22,8, 36,2, 55,0, 68,8, 83,5, 113,4, 129,9, 163,1, 197,5, ppm.
Eksempel 6
Syntese av 4-( 5'- heksynoyl) toluen
En løsning av 5-heksynoylklorid (12,19 g, 1,68 mmol) og toluen (2,0 ml, 1,12 ekvivalenter) i metylenklorid (30 ml) avkjøles til -60°C. Tinnklorid (4,80 g, 1,11 ekvivalenter) tilsettes til løsningen i 2 porsjoner med 5 minutters mellomrom og blandingen oppvarmes til -40°C over en 15 minutters periode. Reaksjonen stanses med 2N HCl og lagene separeres. Metylenkloridlaget ekstraheres to ganger med 2N HCl, ekstraheres deretter to ganger med vann, og konsentreres i vakuum. Utbyttet av urent 4-(5<1>heksynoyl)toluen er 2,15 g.
Eksempel 7
Syntese av 1, 2- dietoksv- 4-( 5'- heksynoyl) benzen
En løsning av 1,2-dietoksybenzen (1,66 g, 10,0 mmol) og 5- heksynoylklorid (1.31 g, 1,00 ekvivalenter) i metylenklorid (20 ml) avkjøles til -60°C. Tinnklorid (2,66 g, 1,02 ekvivalenter) tilsettes sakte til løsningen og blandingen omrøres ved -60°C i 10 minutter. Reaksjonen stoppes med 3N HCl og lagene separeres. Metylenkloridlaget ekstraheres med 3N HCl og ekstraheres deretter to ganger med vann og konsentreres i vakuum. Utbyttet av urent 1,2-dietoksy-4-(51 - heksynoyl)benzen er 2,67 g.
Eksempel 8
Syntese av 5- heksvnovlbenzen
En løsning av benzen (3,78 g, 48,5 mmol) og 5-heksynoylklorid (6,58 g, 1,04 ekvivalenter) i metylenklorid (100 ml) avkjøles til -60°C. Tinnklorid (13,4 g, 1,05 ekvivalenter) tilsettes dråpevis til løsningen over en periode på ett minutt. Den oppnådde blanding oppvarmes til -45°C og etter 10 minutter stanses reaksjonen med 2N HCl og lagene separeres. Metylenkloridlaget ekstraheres to ganger med 2N HCl, ekstraheres deretter to ganger med vann og konsentreres i vakuum. Utbyttet av uren 5'-heksynoylbenzen er 4,31 g.
Eksempel 9
Syntese av 4-( 5'- heksynoyl)- 2, 6- ditert- butvlfenol)
En løsning av 2,6-ditert-butylfenol (206,3 g, 1,00 mmol) i metylenklorid (2L) avkjøles til -40°C. 5-heksynoylklorid (131,1 g, 1,01 ekvivalenter) tilsettes i en porsjon og den oppnådde løsning avkjøles til -53°C og tinnklorid (120 ml, 1,02 ekvivalenter) tilsettes dråpevis til løsningen over en periode på en halv time. Temperaturen i reaksjonsblandingen nedsettes til -60°C i løpet av tilsetningsperioden. Etter omrøring i ytterligere 5 minutter, stanses reaksjonen med 3N HCl, reaksjonsblandingen ekstraheres deretter to ganger med vann og konsentreres i vakuum. Ytbyttet av uren 4—(51 — heksynoyl)-2,6-dirtert-butylfenol er 322,1 g. Det urene produkt rekrystalliseres fra heksan ved -30°C til å gi 259 g (86 % utbytte) av 4-(5'-heksynoyl)-2,6-ditert-butylfenol, smp 68-68,5°C.
IR: 3590, 3320, 3270, 1658, 1587, 1419, 1375, 1362, 1312, 1257, 1223, 189, 1103, 1004, 875, 663, 616 cm"<1>.
<1>H NMR (CDCI3): 1,56 (s, 18H), 2,08 (m, 3H), 2,41 (m, 2H), 3,29 (t, 2H) 5,96 (s, 1H), 7,97 (s, 2H)ppm.
<13>C NMR (CDCI3): 17,8, 23,2, 29,9, 34,1, 36,2, 68,8, 83,6, 125,5, 128,7, 135,7, 158,1, 198,6 ppm.
Eksempel 10
Forbindelsen
fremstilles fra forbindelsen 6 i eksempel 2. Til en løsning av 1,78 g (8,00 mmol) av forbindelse 6 i 30 ml diklormetan tilsettes fortløpende ved 0°C, 0,68 ml (8,8 mmol) metansulfo-nylklorid (MsCl) og 2,80 ml (20,0 mmol) trietylamin (Et3N). Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved 0°C og helles over i mettet NaCl. Det vandige lag ekstraheres med eter og den kombinerte organiske fase vaskes med mettet NaCl og tørkes
over MgSC>4 . Kulerør-destillasjon (ovnstemperatur = 110°C, 0,5 torr) gir 1,49 g (91 %) av forbindelse 7.
IR (ren): 2960 (s), 2870 (m), 1425 (m), 995 (m), 745 (m) cm ;<1>H-NMR (CDC13, TMS) 5 : 1,25 (s, 6H), 1,35 (s, 9H), 4,15 (s, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H);<13>C-NMR (CDCI3, TMS) 5 (off-resonans multiplisitet): 27,42 (q) , 29,36 (q) , 34,07 (s) , 41,39 (s) , 83,57 (t) , 119,84 (d), 120,31 (d) , 124,58 (d) , 133,08 (s) , 136,85 (s) , 157,11 (s) .
En løsning av 1,65 g (8,10 mmol) av forbindelse 7 i 40 ml diklormetan behandles fortløpende ved -78°C med 8,90 mmol 4-pentynoylklorid og 1,0 5 ml (8,90 mmol) tinnklorid. Blandingen omrøres ved -7 8°C i 1 time og oppvarmes deretter til ca. -5 0°C og omrøres ved denne temperatur i 5 minutter. Reaksjonsblandingen helles deretter over i 0,IN HCl og lagene separeres. Den vandige del ekstraheres med eter og den kombinerte organiske fase vaskes med mettet NaHCC>3 og mettet NaCl, og tørkes deretter over MgSC>4. Hurtigkromatografering (5 % EtOAc/heksan) gir et 90 % utbytte av forbindelse 8.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med kjemisk struktur:
hvori Ar-H er en aromatisk forbindelse som er aktivert til et elektrofilt angrep; og hvori -Y er en terminal umettet gruppe valgt fra gruppen bestående av: 1. - (CR12) n-OCH, hvori n er et helt tall fra 0 til omtrent 5; 2. -(C <R1> 2)n~CR 3= CH2' hvori n er et helt tall fra 0 til omtrent 5; 3. -(C <R1> 2)n~ CR <3> =c=CH2' hvori n et helt tall fra 0 til omtrent 5; og 4. -( <CR1> 2)n -CH (Z <R4> )2 , hvori n er et helt tall fra 1 til omtrent 5; og hvori hver -R <1> uavhengig valges fra gruppen bestående av -H, -OR <3> , -NR 32' -N R <3>3<+> , -N(R <3> )C(0)R <3> , -02 CR <3> , -C02 R <3> , -C(0)NR <3>2 , en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkyl med fra 1 til omtrent 3 karbonatomer, og rettkjedet eller forgrenet, umettet alkylgruppe med fra 1 til omtrent 3 karbonatomer, eller to -R <1> på det samme karbonatom er =0 eller =CR <3>2 ; idet hver -R <3> uavhengig velges fra gruppen bestående av -H, metyl og etyl; hver -R <4> velges uavhengig fra gruppen bestående av -CH3 og -CH2 -CH3 , eller -R <4> gruppene kan forenes til å danne et cyklisk acetal slik at begge -R <4> gruppene sammen er en gruppe valgt fra -(CH2 )2~ og _(CH2 )3~ ; og hver -Z- velges uavhengig fra gruppen bestående av -0 -, -S- og -NR<3-> , karakterisert ved at forbindelsene Ar-H omsettes med forbindelsen
hvori -X er -Cl eller -Br, og hvori nevnte reaksjonstrinn gjennomføres i et løsningsmiddel ved en temperatur fra omtrent -40°C til omtrent -100°C ved anvendelse av tinnklorid som katalysator.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar-H har den generelle struktur:
hvori -A<1> er valgt fra gruppen bestående av -OH, -H, og -O2 CR, hvori -R er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til omtrent 10 karbonatomer; -A <2> er valgt fra gruppen bestående av ikke-substituert eller substituert, mettet eller umettet, rettkjedet, forgrenet cyklisk alkyl med fra 1 til omtrent 10 karbonatomer, og trimetylsilyl, og hvori -A <2> substituenter er en eller flere fra gruppen bestående av halo, -OR<3> , -02 CR <3> , -CO2 R <3> og -C(0)R<3>; og hvori -A <3> er valgt fra gruppen bestående av t-butyl, trimetylsilyl og trifluormetyl .
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at -A^- er -OH.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at -A <2> og -A <3> er samme substituent.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at -A <2> er usubstituert eller substituert med hydroksy eller halo og -A<3> er t-butyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at -A <2> er usubstituert.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at -A <2> og -A<3> begge er t-butyl.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar-H er
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at-Yer valgt fra gruppen bestående av - (CR1) n-OCH, - (CR1) n-CR3=CH2, og -(CR <1>2 )n~C r <3> =c=C H2 .
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at-Yer valgt fra -(CR <1> )n -C^ CH.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at -R <1> er -H og n=3 .
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at-Yer valgt fra gruppen bestående av -(CR<1> )n -C =C H, -(CR <1> )n -CR <3> =CH2 , og -(CR <1>2 )n -CR <3> =C=CH2 .
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, 11 og 12, karakterisert ved at nevnte reaksjon gjennomføres i nevnte løsningsmiddel-medium ved en temperatur fra -50°C til omtrent -80°C i løpet av mindre enn omtrent 1 time.
14. Fremgangsmåte som angitt i kav 13, karakterisert ved nevnte løsningsmiddel er di-klormetan og n=3.
NO88885591A 1987-12-18 1988-12-16 Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte aromatiskeforbindelser. NO885591L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13465587A 1987-12-18 1987-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO885591D0 NO885591D0 (no) 1988-12-16
NO885591L true NO885591L (no) 1989-06-19

Family

ID=22464348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88885591A NO885591L (no) 1987-12-18 1988-12-16 Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte aromatiskeforbindelser.

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0321432A1 (no)
JP (1) JPH01279847A (no)
KR (1) KR890009834A (no)
AU (1) AU2699988A (no)
DK (1) DK701688A (no)
FI (1) FI885818A (no)
IL (1) IL88674A0 (no)
NO (1) NO885591L (no)
PT (1) PT89235A (no)
ZA (1) ZA889439B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847303A (en) * 1987-11-23 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Tert-butylphenyl compounds useful as anti-inflammatory agents
US5126487A (en) * 1991-03-26 1992-06-30 The Procter & Gamble Company Process for the preparation of 2-alkyl-4-acyl-6-tert-butylphenol compounds
ES2301161T3 (es) * 1994-07-27 2008-06-16 Vanderbilt University Compuestos de dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utiles como agentes anti-inflamatorios.
US5656661A (en) * 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684002A (en) * 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985783A (en) * 1975-06-09 1976-10-12 The Dow Chemical Company Process for ring acylation of phenols
US4130666A (en) * 1977-05-16 1978-12-19 Riker Laboratories, Inc. Anti-inflammatory method
DE3323127C2 (de) * 1983-06-27 1987-01-22 Institut Chimii Akademii Nauk Estonskoj Ssr, Tallin Phenylderivate von 2,4-Dimethyl-2-hexen und deren Verwendung
US4708966A (en) * 1986-06-27 1987-11-24 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0321432A1 (en) 1989-06-21
FI885818A0 (fi) 1988-12-16
AU2699988A (en) 1989-06-29
KR890009834A (ko) 1989-08-04
IL88674A0 (en) 1989-07-31
ZA889439B (en) 1989-09-27
PT89235A (pt) 1989-12-29
DK701688A (da) 1989-06-19
NO885591D0 (no) 1988-12-16
FI885818A (fi) 1989-06-19
DK701688D0 (da) 1988-12-16
JPH01279847A (ja) 1989-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bates et al. Synthesis of diospongin A
NO885591L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte aromatiskeforbindelser.
Imai et al. A mild and convenient Barbier-type allylation of aldehydes to homoallylic alcohols via iodide ion promoted stannylation of allylic bromides and chlorides with tin (II) chloride
EP1270563B1 (en) Fluorinated oxetane derivatives and production process thereof
JP5001144B2 (ja) ２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン−１−イル３−メチル−２−ブテノアートの製造方法
US6777563B2 (en) 3-fluoroalkoxymethyl-3-alkyloxetanes
KR100350752B1 (ko) 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조방법
NAGASHIMA et al. Syntheses and Reactions of Phenylthio-and Propylthioacetylenic Compounds
AU2005305795B2 (en) Novel method for preparing 3-[5&#39;-(3,4-bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2&#39;- ethyl-2-propyl-biphenyl-4-yl]-penta-3-ol
JPH11322636A (ja) シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法
JPH0639460B2 (ja) １―アルキルチオ―及び１―ベンジルチオ―１―ホルミルシクロプロパンの製造方法
JP5170987B2 (ja) 新規な含フッ素不飽和シリルエーテル化合物及び該化合物を中間体とする含フッ素不飽和アルコール誘導体の製造方法
JP3381660B2 (ja) １−アシルオキシ−３−ハロゲノ−２−プロパノールおよびエピハロヒドリンの製造方法ならびに１−アシルオキシ−３−ハロゲノプロパン−２−スルホナート
AU2005235671B2 (en) New 1-methoxy-2-phenyl ethenes for the preparation of 5-carboxaldehyde-2-3-dihydrobenzoxepines
JP4330783B2 (ja) ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法
NO850847L (no) Prostaglandin-mellomprodukter
JP4162891B2 (ja) テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法
JP4524556B2 (ja) ２−ナフトール誘導体の製造方法
Walkup et al. Synthons for polyketides: an improved synthesis of methyl 3, 3-dialkoxy-2-methylpropanoates
Zhang et al. Synthesis of sulfones from arenesulfonyl chlorides and alkyl halides using the Sm/HgCl2 bimetallic system
WO2021038586A1 (en) Improved process for the preparation of tezacaftor intermediate
JP4800933B2 (ja) シクロプロパンモノアセタール誘導体の製造方法およびその中間体
JPH1160513A (ja) シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法
Rudolph et al. Stereochemical and Mechanistic Investigations of a Novel Palladium-Catalyzed Annulation Employing Secondary Alkyl Halides
Boydell Synthesis of carbasugar derivatives via a" Pseudo"-C2-symmetric building block derived from arabitol