NO850847L - Prostaglandin-mellomprodukter - Google Patents
Prostaglandin-mellomprodukterInfo
- Publication number
- NO850847L NO850847L NO850847A NO850847A NO850847L NO 850847 L NO850847 L NO 850847L NO 850847 A NO850847 A NO 850847A NO 850847 A NO850847 A NO 850847A NO 850847 L NO850847 L NO 850847L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixtures
- reaction
- given above
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- YWMAPNNZOCSAPF-UHFFFAOYSA-N Nickel(1+) Chemical compound [Ni+] YWMAPNNZOCSAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 trityl ethers Chemical class 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XPNZXKDZBUEDIM-UHFFFAOYSA-N [Zr]C=C Chemical compound [Zr]C=C XPNZXKDZBUEDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 102100023849 Glycophorin-C Human genes 0.000 description 5
- 101100229307 Homo sapiens GYPC gene Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SYEOWUNSTUDKGM-YFKPBYRVSA-N 3-methyladipic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C)CCC(O)=O SYEOWUNSTUDKGM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical class [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- QSGNKXDSTRDWKA-UHFFFAOYSA-N zirconium dihydride Chemical compound [ZrH2] QSGNKXDSTRDWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000568 zirconium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- VPGLGRNSAYHXPY-UHFFFAOYSA-L zirconium(2+);dichloride Chemical class Cl[Zr]Cl VPGLGRNSAYHXPY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NEHNMFOYXAPHSD-JTQLQIEISA-N (S)-(-)-Citronellal Chemical compound O=CC[C@@H](C)CCC=C(C)C NEHNMFOYXAPHSD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QQOMQLYQAXGHSU-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-Trimethylphenol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(O)=C1C QQOMQLYQAXGHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSSZCVBDOFECRJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyloct-1-yn-3-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)C#C HSSZCVBDOFECRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- QRUYYSPCOGSZGQ-UHFFFAOYSA-L cyclopentane;dichlorozirconium Chemical compound Cl[Zr]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][CH]1.[CH]1[CH][CH][CH][CH]1 QRUYYSPCOGSZGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LBTYVJPOMWXNPP-ZETCQYMHSA-N ethyl 2-[(3r)-3-methyl-5-oxocyclopenten-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=C[C@H](C)CC1=O LBTYVJPOMWXNPP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WUWKBGZYOYEESZ-SSDOTTSWSA-N ethyl 2-[(4R)-4-methyl-2-oxocyclopentylidene]acetate Chemical compound C(C)OC(C=C1C(C[C@@H](C1)C)=O)=O WUWKBGZYOYEESZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical group [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- YRMRNHMBKKUDQO-VIFPVBQESA-N (3r)-4,4-dimethyloct-1-yn-3-ol Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@@H](O)C#C YRMRNHMBKKUDQO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000012121 (S)-(-)-citronellal Nutrition 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLLIBGOZUPLOK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxocyclopentyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1=O OLLLIBGOZUPLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRMRNHMBKKUDQO-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyloct-1-yn-3-ol Chemical compound CCCCC(C)(C)C(O)C#C YRMRNHMBKKUDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXGJONUNBBOKH-MLWJPKLSSA-N C(=O)(OCC)[C@@H]1C(CC(C1)C)=O Chemical compound C(=O)(OCC)[C@@H]1C(CC(C1)C)=O FAXGJONUNBBOKH-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191368 Chlorobi Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- VRNCRGHDRGGBLW-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,2-diene Chemical compound C1CC=C=C1 VRNCRGHDRGGBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001941 cyclopentenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical class COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical class Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/207—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/34—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with ozone; by hydrolysis of ozonides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører prostaglandinmellomprodukter og en fremgangsmåte til deres fremstilling. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I
hvori Z er >C=0 eller >C^ danner sammen med det oksygenatom til hvilket det er bundet en hydrolyserbar estergruppe; R sammen med det oksygenatom til hvilket det er bundet danner en hydrolyserbar etergruppe; og t angir en transkonfigurasjon;
diastereoisomere isomere derav hvorav ringsubstituentene har den motsatte sterokonfigurasjon av det som er gitt ovenfor og blandinger derav.
Som benyttet i denne søknad inkluderer uttrykket "lavere alkyl" både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper som har fra 1 til 7 karbonatomer, såsom metyl, etyl og propyl, fortrinnsvis metyl. Som benyttet heri forstås under uttrykket "lavere alkoksy" grupper som har fra 1 til 7 karbonatomer såsom metoksy og etoksy. Som også benyttet heri forstås under utrykket "lavere alkansyrer" en alkansyre med fra 1 til 7 karbonatomer såsom maursyre og eddiksyre.
Som videre benyttet heri betyr uttrykket "halogen" eller "halo", hvis ikke noe annet er uttrykt alle halogenatomer såsom fluor, klor, brom og jod.
Som også benyttet heri betyr uttrykket "aryl" mononukleære aromatiske hydrokarbongrupper såsom fenyl som kan være usubstituert eller substituert i en eller flere stillinger med et lavere alkylendioksy, et halogen, en nitrogruppe,
en lavere alkyl eller en lavere alkoksysubstituernt og polynukleaere arylgrupper såsom naftyl, antryl , fenantryl, azylyl, etc., som kan være substituert med en eller flere av de tidligere nevnte grupper. De foretrukkede arylgrup-
per er substituerte og usubstituerte mononukleære arylgrupper spesielt fenyl. Under uttrykket "aryl lavere alkyl" forstås grupper hvori aryl og lavere alkyl er definert som ovenfor spesielt benzyl. Under uttrykket "aryl lavere alkansyre" forstås syrer hvori "aryl" og "lavere alkansyrer" er definert som ovenfor, spesielt benzosyre.
Som benyttet heri angir uttrykket "hydrolyzerbar beskyttelsesgruppe" enhver beskyttelsesgruppe som kan hydrolyse-res for å gi den gruppe som den beskytter. Funksjonelle hydroksygrupper kan beskyttes gjennom dannelse av hydrolyserbare estere, acetaler, ketaler eller etere. Eksem-plariske grupper som er nyttige for å danne estere for å beskytte organiske syrer er lavere alkylgrupper eller halo lavere alkylgrupper osv. En egnet eterbeskyttelsesgruppe er f.eks. de hydrolyserbare lavere alkyletere såsom t-bu-tyl, tetrahydropyranyletere. Andre etergrupper er arylme-tyletere såsom benzyl, benzhydryl, eller trityletere eller alfa-lavere alkoksy lavere alkyleter, f.eks., metoksy-metyl, metoksypropyl eller allyletere, eller tri(substituert)silyletere hvori substitusjonen er lavere alkyl og/ eller aryl såsom trimetylsilyleter eller dimetyl-tert-bu-tylsilyletere og dimetylfenyletere.
I de billedlige fremstillinger av forbindelsene i denne søknad, indikerer en fortykket tilspisset linje (f) en substituent som er i betaorienteringen (som er i molekylplanet), en stiplet linje (=) indikerer en substituent som er i alfa-orientering (nedenfor molekylplanet) og en bøl-get linje h^*) indikerer en substituent som enten er i alfa- eller beta-orientering eller blandinger av disse isomerer.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvori Z er>C=0, diastereomere isomere derav hvor ring-substituentene har den motsatte stereokonfigurasjon fra det som er vist i formel I ovenfor og blandinger derav, hvilken fremgangsmåte består av å omsette en forbind else med formel hvori X er halogen og R og t er som ovenfor med en forbindelse med formel
hvor R"*" er som ovenfor,
i et vannfritt, inert organisk løsningsmiddelmedium som inneholder som en katalysator et salt eller kompleks av et overgangsmetall og deretter behandler reaksjonsproduktet med et protoneringsmiddel.
I fremgangsmåten ovenfra omsettes en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel III for å danne en forbindelse med formel VII-A eller VII-B
eller blandinger derav.
Når CH^gruppen har alfaorientering på cyklopentenringen
i forbindelsen med formel III danner denne reaksjon forbindelsen med formel VII-A. Når CH^ gruppen på den andre side har betaorientering på cyklopentenringen i forbindelsen med formel III danner reaksjonen en forbindelse med formel VII-B. Hvis forbindelsen med formel III foreligger som en blanding av alfa og betametylforbindelser danner denne reaksjon en blanding av forbindelsene med formel VII-A og VII-B. Følgelig innfører denne reaksjonen med zirkoniumreagenset av formel VI den beskyttede 3-hydroksy-4,4-dimetyl-l-oktenyl sidekjede på en stereospesifikk måte avhengig av stereoposisjonen til metylgruppen på cyklo-pentenylringen i forbindelsen med formel III. Følgelig innføres gjennom denne reaksjon metylgruppen og oktenyl-sidekjeden på cyklopentylringen i et stereospesifikt
transforhold til hverandre. Ethvert konvensjonelt inert organisk løsningsmiddel kan anvendes ved utføring av denne reaksjon hvorved aromatiske hydrokarbonløsningsmidler såsom benzen og toluen og eterløsningsmidler såsom tetrahydrofuran er spesielt foretrukket. Ved utførelse av denne reaksjonen kan temperaturer i området -20°C til 50°C anvendes hvorved temperaturer fra ca. -10°C til 25°C
er spesielt foretrukket. Koblingsreaksjonen av forbindelsen med formel VI med forbindelsen med formel III ut-føres vanligvis i nærvær av et salt eller kompleks av en overgangsmetallkatalysator. Blant katalysatorene er salter eller komplekser av nikkel, kobolt, jern, mangan og palla-dium. Ved utførelse av denne reaksjon kan konvensjonelle salter eller komplekser av overgangsmetaller benyttes. Vanligvis er det foretrukket å utføre denne reaksjon under anvendelse av et kompleks eller salt av nikkel (I) som katalysator, hvilken katalysator genereres in situ i denne reaksjon under benyttelse av et nikkel (II) salt eller kompleks og et reduksjonsmiddel. Konvensjonelle nikkel (II) komplekser eller salter og reduksjonsmidler kan anvendes for å danne nikkel (I) katalysatoren. Blant de foretrukkede nikkel (II) kompleksene eller saltene for dannelse av nikkel (I) katalysatoren er nikkel (II) acetylacetonat. Blant de foretrukkede reduksjonsmidler er diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL).
Forbindelsene med formel VII-A og VII-B eller blandinger derav omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel I hvori Z er ^ C=0 ved behandling med et protoneringsmiddel. Ethvert konvensjonelt protoneringsmiddel kan anvendes når denne reaksjonen utføres. Blant de konvensjonelle protoneringsmidler er inkludert vannfrie eller vandige organiske og uorganiske syrer såsom saltsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre, eddiksyre, etc.. Denne protonering finner sted fortrinnsvis i et vannfritt medium. Denne reaksjonen utføres under benyttelse av et konvensjonelt inert organisk løsningsmiddelmedium. Blant de foretrukne inerte organiske løsningsmidler er etere såsom tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, toluen, benzen, etc.. Det 6
foretrukkede protoneringsmiddel er saltsyre i sin vannfrie form dvs., hydrogenklorid. Når denne reaksjonen utføres er temperatur og trykk ikke kritisk og denne reaksjonen kan utføres ved romtemperatur.
Protonering av forbindelsen med formel VII-A og/eller VII-B produserer forbindelsen med formel I hvori Z er C=0 og/eller det korresponderende diastereomere isomer med estergruppen festet til cyklopentyldelen på samme side som metylsubstituenten.
Derfor innfører denne protonering estergruppen i cyklopentenringen på en stereospesifikk måte. Ved protoneringen med en hydrohalogensyre dannes bis(cyklopentadienyl)-zirkoniumdihalid som et biprodukt. Dette zirkoniumhalid kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen og benyttes til å gjendanne zirkoniumreagenset med formel X. Et annet aspekt av denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvori R og t er som ovenfor, diastereomere isomere derav hvor ringsubstituentene har den motsatte stereokonfigurasjon enn den gitt ovenfor og blandinger derav, som består av å behandle en forbindelse med formel I hvori Z er
>C=0, diastereomere isomere derav hvor ringsubstituentene har den motsatte stereokonfigurasjonen av det gitt ovenfor og blandinger derav, med et aluminium eller borhydrid-reduksjonsmiddel i nærvær av et middel for å deaktivere aluminiumhydridreduksjonsmiddelet.
Reduksjon av forbindelsen med formel V med aluminium eller borhydridreduksjonsmidler, reduserer ketogruppen stereospesifikt til en hydroksygruppe slik at hydroksygruppen er alfa til cyklopentanringen. På den annen side vil når ketogruppen i den diastereomere isomer av forbindelsen med formelen V reduseres hydroksygruppen dannes beta til cyk-lopentanstrukturen. Denne reduksjonsreaksjonen utføres under anvendelse av et aluminium eller borhydridreduk-sjonsmiddel. Blant de foretrukkede reduksjonsmidler er de alkylaluminiumhydridene og alkalimetallborhydridre-duksjonsmidlene. Ethvert konvensjonelt dialkylaluminium-hydridreduksjonsmiddel kan benyttes hvorved diisobutylaluminiumhydrid er spesielt foretrukket. Ved utførelse av denne reaksjon med et aluminiumhydridreduksjonsmiddel anvendes vanligvis en organisk forbindelse som konvensjonelt deaktiverer aluminiumhydridreduksjonsmidlene. Ethvert konvensjonelt organisk middel for deaktivering av aluminium-hydridreduks jonsmidler kan benyttes i henhold til denne oppfinnelse. Blant de foretrukkede deaktiveringsmidler er de di- eller tri(alkyl)substituerte fenoler såsom 2,6-di-tert-butyl-4-metyl-fenol, 2,3,6-trimetylfenol, etc.. Ethvert konvensjonelt alkalimetallborhydrid kan benyttes, hvorved kalisumtris (sek-butyl)borhydrid og natriumbor-hydrid er foretrukket. Ved utførsel av denne reaksjon benyttes vanligvis temperaturer fra -30 til 10°C. Med et alkalimetallaluminiumhydrid reduksjonsmiddel, såsom li-tiumaluminiumhydrid, er det vanligvis foretrukket å be-nytte meget lave temperaturer. Ved utførsel av denne reaksjonen kan ethvert konvensjonelt inert organisk løsnings-middel som er flytende ved -30°C til 10°C benyttes.
Blant de foretrukne løsningsmidler er de aromatiske hydro-karbonløsningsmidler såsom toluen, benzen etc..
I reduksjonsreaksjonen dannes forbindelser med formel I hvori Z er og deres diastereomere isomere hvor
^ H
ringsubstituentene har den motsatte stereokonfigurasjon, som overgangs mellomprodukter som omdannes under disse reduksjonsbetingelser til laktonene med formel V og deres korresponderende diastereomere isomere. Forbindelsen med
laktoniserer stereospesifikt til forbindelsen med formel V og den diastereomere isomer av forbindelsen med formel I laktoniserer stereospesifikt til den diastereomere isomer av forbindelsen med formel V. Hvis man anvender forbindelsen med formel III hvor metylgruppen er alfa til planet til cyklopentenringen gjennom-gås de ulike reaksjoner av denne oppfinnelse for å danne forbindelsen med formel V stereospesifikt. Forbindelsen med formel V kan direkte omdannes til det "antiutsondr-ende" middel med formel IV
som beskrevet i US patent nr. 4 227 019.
Følgelig gir denne syntesen en fremgangsmåte for å danne forbindelsen med formel IV assymetrisk uten nødvendighet av spalting. På den andre side dannes blandinger av forbindelsene med formel I og deres diastereoisomere hvis forbindelsen med formel III er en blanding av alfa og beta isomere. Disse blandinger kan adskilles i de individuelle forbindelser på konvensjonelle måter såsom ved kromatografi.
De følgende eksempler er illustrerende men ikke begrens-ende for oppfinnelsen ifølge kravene. I eksemplene ble Jones Reagens fremstilt ved å veie 134 g av krorntrioksyd i en 500 ml volumetrisk flaske og ved å tilsette ca. 200 ml vann. Denne blanding ble rørt mens det langsomt ble tilsatt 120 ml vandig svovelsyre. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt for å danne 500 ml reagens. I alle eksemplene er alle temperaturer i grader celsius.
Eksempel 1
En 1-liter trehalset rundkolbe utstyrt med én mekanisk røreanordning, en 250 ml konstant tilsetningstrakt og gassinnledning ble flammetørket under en inert atmosfære. Etter avkjøling ble 130 g (445 mmol) av diklorbis(eta^-2,4-cyklopentadien-l-yl)zirkonium tilsatt flasken. 400 ml tørr, avgasset toluen ble overført gjennom en kanyle på det faste dikloridet. En oppløsning av litiumaluminium-hydrid bis tetrahydrofuran komplekset i toluen (103 ml, 111 mmol), ble overført over en kanyle til tilførsels-trakten. Den konstante tilføring tok en time og ble utført i mørket (foliedekket flaske). Den resulterende bleke rosahvite blanding ble rørt i to timer før det ble filtrert gjennom en grov fritte under en inert atmosfære. Faststoffet ble renset med 3 x 100 ml av friskt destillert THF og ble tørket i mørket ved 1 mm Hg over natten (15 timer) ved 25°C for å gi 97 g (85%) av snøhvitt klorbis (eta^-2,4-cyklopentadien-l-yl) zirkoniumhydrid. Analyse på prosenten av overredusert dihydrid, bis(eta 5-2,4-cyklopentadien-l-yl)dihydrozirkonium, ble gjort ved å tilsette 25 mikroliter av tørr aceton til en blanding av 0,5 ml av benzen-d-6 og 20 mg av produktet. Etter røring i 90 min. ble den klare farveløse oppløsningen overført til et NMR rør for analyse. Analysen av prøven ovenfor indikerte 98,5 % monohydrid og 1,5% dihydrid.
Eksempel 2
4, 4- dimetyl- l- oktyn- 3- on
Til en 3 liter, trehalset rundkolbe utstyrt med en mekanisk røreanordning, et termometer og en tilsetningstrakt, ble tilsatt 100,0 g (0,649 mol) av 4,4-dimetyl-l-oktyn-3-ol og 1150 ml aceton p.a. Tilsetningstrakten ble fylt med 241 ml av friskt fremstilt Jones reagens. Kolben ble avkjølt med et ismetanolbad til -5°C. Jones reagens ble langsomt tilsatt idet temperaturen ble holdt under 10°C. Tilsetningen varte ca. 20 min. Reaksjonen ble rørt i yt terligere 10 mn. før blandingen ble helt i en 6 liter Er-lenmeyerkolbe som inneholdt 2,2 1 petroleter og 2,2 liter isvann. Blandingen ble rørt i 5 min. og ble deretter over-ført til en skilletrakt. Det organiske lag ble adskilt og den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 700 ml med petroleter. De samlede organiske faser ble vasket med 200 ml vann, 300 ml saltoppløsning og ble tørket over 300 cm^ med natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved vannstråletrykk ved hjelp av en rotasjonsfordamper for å gi 98,5 g av råproduktet. GLPC analyse viste 0,1% av utgangs-alkoholen. Destillering ved 17 mm Hg og 78°C ga fire fraksjoner.
Eksempel 3
( R)- 4, 4- dimetyl- l- oktyn- 3- ol
Til en flammetørket nitrogenfylt 5 liter trehalset rundkolbe, utstyrt med en tilbakeløpskondensator, et statisk nitrogeninnførsel og et termometer og en magnetisk røre-anordning ble tilsatt 245 ml (0,782 mol) av litiumalumi-niumhydrid bis (dietyleter) kompleks som en 3,2 M oppløs-ning i toluen. En oppløsning av 191 g (1,56 mol) av 3,5-dimetylfenol i 800 ml dietyleter (nyåpnet kanne, passert gjennom basisk aluminiumoksyd under en nitrogenatmosfære) ble fylt inn i tilsetningstrakten og langsomt tilsatt i et tidsrom på 2,5 timer til 1itiumaluminiumhydridoppløsningen (hydrogenutvikling). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer mens 140 g (0,782 mol) av N-metyl-d-efedrin ble tilsatt over en fast stofftrakt i et tidsrom på 2,5 timer (hydrogenutvikling). Den resulterende oppløsning ble rørt ved romtemperatur over natten. Den neste morgen ble reaksjonen avkjølt til -17 til -22°C og en oppløsning av
66,6 g (0,438 mol) av 4,4-dimetyl-l-oktyn-3-on i 900 ml dietyleter ble tilsatt over et 105 minutters tidsrom. Reaksjonen ble rørt i yttelrigere 15 min. for å danne produktet. Reaksjonen ble deretter guenchet ved å tilsette 30 ml vann som ble tilsatt forsiktig (hydrogenutvikling). Etter at gassutviklingen opphørte ble kjølebadet fjernet og 1,2 liter av 3 N saltsyre ble tilsatt. Etter røring i 10 min. ble den organiske fase adskilt og vasket med 800 ml av 3 N saltsyre. De samlede syrelag ble ekstrahert med 3 x 400 ml eter og oppbevart for amingjenvinning. De kombinerte eterfaser ble vasket med 2 x 500 ml av 10%-ig nat-riumhydroksydoppløsning og 6 x 500 ml av 15%-ig natrium-hydroksyd. GC analyse vist bare spor av gjenblivende fen-ol. Den organiske fase ble vasket med 500 ml vann, 500 ml saltoppløsning og ble tørket over 300 cm 3 av natriumsulfat. Eteren ble fjernet ved vannstråletrykk ved hjelp av en rotasjonsfordamper. Destillering ved 40 mm Hg fjernet toluenet. Trykket ble senket til 9 mm Hg og 58,3 g (86%) av produktet ble samlet ved 78°C. GLPC analyse viste 96%-ig renhet. GLPC analyse av (-)-alfa-metoksy--alfa-trifluormetylfenyl-acetat derivatt av produktet viste en diastereomer renhet på 98% av (R)-4,4-dimetyl--l-oktyn-3-ol.
Eksempel 4
rac-( R)- 2-/( l- etynyl- 2, 2- dimetylheksyl) oksy/- tetrahydro- 2H
- pyran
I en tørr, nitrogenfylt, 100 ml, tohalset, rundkolbe utstyrt med en magnetisk rørestang, et statisk nitrogen inn-løp og en tilbakeløpskondenser ble tisatt 539 g (6,39 mol) av friskt destillert dihydropyran, 363 g (2,36 mol) av (R)-4,4-dimetyl-oktyn-l,3-ol, og 1,0 g (5,26 mmol) av p-toluensulfonsyremonohydrat. Reaksjonen ble oppvarmet i et 105-115°C oljebad i 2 timer. Etter avkjøling til pas-sende temperatur ble 46 g (0,33 mol) av kaliumkarbonat tilsatt. Kondenseren ble erstattet med et destilasjonshode og overskudd av dihydropyran ble fjernet ved 50 mm Hg.
Produktet ble destillert ved 3 mm Hg og 90-105°C til å
gi 518 g ( 92%) av prdouktet som farveløs væske, /alfa/25D 105,4 (c = 1, MeOH).
Eksempel 5
I en argonspylt, 250 ml, 3-halset, rundkolbe utstyrt med en rørestand, et gassinnløp, et septum og en puddertil-setningstrakt inneholdende 16,3 g (62,4 mmol) av klorbis-(eta^-2,4-cyklopentadien-l-yl)zirkoniumhydrid, ble tilsatt, 15,9 g (66,8 mmol) av rac-(R<*>)-2-/(l-etynyl-2,2-dimetylheksyl)oksy/-tetrahydro-2 H-pyran og 55 ml av friskt destillert THF (fra natriumbenzofenonketyl). Det pulveriserte hydridklorid ble tilsatt til løsningen av acetylensidekjedeprekurseren ved 20°C i små porsjoner, som ga det faste stoff lov til å reagere (gå i oppløsning med) mellom tilsetninger. Tilsetningen krevde fire timer. Løsningen ble rørt ytterligere 2 timer ved 20°C før THF ble fjernet under vakuum. En mengde på 54 mol THF ble gjenvunnet.
(E,R)-klorbis(eta<5->2,4-cyklopentadienyl-l-yl)/(3-tetrahydro- 2H-pyran-2-yloksy)- 4,4-dimetyl-l-oktenyl/zirkonium /vinylzirkoniumreagenset/ ble oppløst i 10 ml av THF for koblingen.
Eksempel 6
En 12-liter, 3-halset, rundkolbe ble fylt med 474 g (3,04 mol) av (S)-(-)-sitronellal i 2,37 1 av metanol. Blandingen ble ozonisert ved -65°C i 4 1/2 timer og løsnings-middelet ble fjernet i vakuum ved 45°. Resten ble opp-løst i 3,79 1 av 90% maursyre, en tilbakeløpskondenser ble festet til falsken og 200 ml 30% hyrogenperoksyd ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet til 55° for å initiere reaksjonen, 500 ml maursyre ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsenting av 1,7 1 av 30% hydrogen-peroksyd. Graden av tilsetning var slik at den opprett-holdt et mildt tilbakeløp. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med 1,0 liter mettet brin, og ekstrahert med etylacetat (3 x 1,0 1). Ekstraktet ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum til å gi 468,7
g rått (S)-3-metyladipinsyre, som ble renset ved oppløs-ning i 1,5 1 acetonitril etterfulgt av 268 g morfolin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og krystallene ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble opp-løst i 200 ml 25% saltsyre og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x11). Ekstraktet ble tørket (MgS04)
og inndampet til å gi (S)-(-)-3-metyladipinsyre, smp. 80-83°; /c^/<25>D= -5,95° (etylacetat, C = 0,97).
Eksempel 7
En oppløsning av 320 g (2,0 mol) av (S)-(-)-3-metyl-adipinsyre i 1,5 1 av metylenklorid ble avkjølt til -20° og behandlet med 1,5 1 kald (-20°) isobutylen etterfulgt av 20 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble holdt under 200 lb/in 2trykk av nitrogen i 20 timer og så helt ill mettet natriumbikarbonat. Den organiske fase ble oppsamlet, tørket (MgSC>4), og inndampet til å gi 443 g (S)-(-)-3-metyl-heksandioinsyre bis (1,1-dimetyletyl)-ester, /<X/ D = -3,34°; Beregnet for GcH„o<0.:>C, 66,14; H, 10,36. Funnet C, 65,98; H, 10,33.
Eksempel 8
En flammetørket.5-liters, 3-halset, rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, kondenser og argoninnløp ble fylt med 84,0 g (2,15 mol) av natriumamid og 1,966 ml toluen. Blandingen ble rørt ved 90°C og behandlet dråpevis med en løsning av 4,11 g (1,51 mol) av (S)-3-metylheksandioinsyre bis (1,1-dimetyletyl) ester i 500 ml vannfritt toluen. Blandingen ble rørt ved tilbakeløp i 4 timer så ved romtemperatur over natten, fortynnet med 200 ml toluen, sur-gjort med 242 ml eddiksyre, og så fortynnet med 500 ml vann. Det organiske sjikt ble oppsamlet, vasket med 500 ml mettet brin, tørket (MgS04) og inndampet til å gi 234 g 2-/(1,l-dimetyletqksy)arbonyl/-(S)-4-metylcyklopentanon, kontaminert med ca. 10% av 2-/(1,1-dimetyletoksy)kar- bonyl/-(S)-3-metyl-cyklopentanon, kp. 76-82° / 0,25 mm; beregnet for C11H18°3: C'66'64^H'9.15-Funnet: C, 66,66; H, 9,26.
Eksempel 9
En 2-liters, 3-halset, rundkolbe utstyrt med en kondenser og en mekanisk rører ble fylt med 269 g (1,35 mol) av 2-karboetoksy-(S)-4-metylcyklopentanon etterfult av 145,3 g (1,425 mol) av etylglyoksylat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten til å gi rått alfa-hydroksy-(S)-4-metyl-l-/(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl/-2-oksocyklopentan eddiksyreetyletser som en viskøs olje. En ren prøve av hvilken ble erholdt ved kromatografi over kiselgel med 10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel. Beregnet for C15<H>24°6<:><C>' 59'98'H'8'05-Funnet: C, 59,91; H,
7, 90.
Eksempel 10
En oppløsning av 406,5 g (1,347 M) av alfa-hydroksy-(S)-4-metyl-l-/(1,1-dimetyletoksy)karbonyl/2-oksocyklopentan eddiksyreetyletser i 627 g av trifluoreddiksyre ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert i vakuum ved 40°. Resten ble ekstrahert med 1 liter etylacetat, og vasket med 1,75 liter mettet natriumbikarbonat. Den vandige fase ble re-ekstrahert med etylacetat (2 x 60 ml) og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSo^) og inndampet til å gi 261 g alfahydroksy-(S)-4-metyl-2-oksocyklopentaneddiksyreetylester, kp. 95-97°/0,05 mmHg.
Eksempel 11
En løsning av alfa-hydroksy-(S)-4-metyl-2-okso-cyklo-pen-taneddiksyreetylester erholdt i eksempel 10 i 3,9 1 cyklo-heksan ble behandlet med 12,30 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Blandingen ble rørt ved tilbakeløp i 3 timer med azeotropisk fjerning av vann, avkjølt til romtemperatur og vasket med 400 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble separert, vasket med 200 ml mettet brin, og tør-ket (MgSO^) og inndampet til å gi 185 g rått (R)-4-metyl-2-okso-cyklopentylideneddiksyreetylester.
Eksempel 12
En løsning av 184 g (1,01 mol) av (R)-4-metyl-2-okso-cyklopentylideneddiksyreetylester i 1,84 1 toluen ble behandlet med 17,3 g 4-dimetylaminopyridin. Blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten, avkjølt til romtemperatur, og vasket med 400 ml IN saltsyre, etterfulgt av 200 ml 10% natriumbikarbonat og 300 ml mettet brin. Den organiske fasen ble tørket (MgSO^), og inndampet til å gi 192 g rått produkt, som ble renset ved kromatografi på 1,5 kg kiselgel med 10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel til å gi 92,8 g rent (R)-3-metyl-5-okso-l-cyklopenten-1-eddiksyreetyletser, kp. 80-90°/ 0,03 mm; /<25>D = + 91,79° (CHC13, C = 0,99).
Eksempel 13
Til en flammetørket, argonspylt, 250 ml trehalset rundkolbe utstyrt med en 50 ml membranlukket tilsetningstrakt, gassinnførsel, en magnetisk røreanordning og en ytterligere membran ble tilsatt 0,98 g (3,8 mmol) av fersk sublimert og tørket nikkel(ll) acetylacetonat og 8 ml fersk destillert THF. Blandingen ble rørt og den resulterende oppløsning ble avkjølt til -6°C før 3,8 ml (3,8 mmol) av diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) i toluen ble tilsatt i et tidsrom på 1 minutt. Tilsammen 10,3 g (54,3 mmol, 95% renhet i GC området) av deoksygenert (R)-3-metyl-5-okso-l-cyklopenten-l-eddiksyreetylester /enonet/ ble overført via en kanyle til dråpetrakten og 5 min. etter at DIBAH ble tilsatt ble enonet tilsatt til nikkel(I) oppløsningen i et tidsrom på 5 min. Vinylzirkoniumreagenset i THF fremstilt som i eksempel 5 ble overført via en kanyle til tilsetningstrakten med tilsetning av 5 ml THF for å sikre full-. stendig overføring. Vinylzirkoniumreagenset ble tilsatt i løpet av et 5 minutters tidsrom. Kolben ble anbragt i et
bad med konstant temperatur på 15°C og rørt i 17 timer.
GC analyse viste at reaksjonen hadde nådd 97% omsetning. Reaksjonen ble avkjølt til -15°C og guenchet med 20,5 ml (78 mmol, 1,25 ekvivalenter relativt til zirkonium) av vannfritt 3,8 N HCL i THF (Oppløsningen ble ferskt fremstilt ved å boble vannfritt HCL gjennom kald THF og tit-rere med standardisert natriumhydroksydoppløsning). Etter 5 minutter ble 75 ml THF tilsatt til den tykke blandingen for å forenkle filtreringen. Blandingen ble filtrert i en inert atmosfære gjennom en medium fritte dekket med 10 g vannfritt natriumbikarbonat i en inert atmosfære. Reaksjonskaret ble vasket med 2 x 75 ml THF og filtrert gjennom samme underlag. THF oppløsningen ble konsentrert ved hjelp av en rotasjonsfordamper. Resten ble blandet med 250 ml heksan, sterkt svirret, og dekantert fra det tette hvite faststoff. Faststoffet ble blandet med ytterligere 250 ml heksan og filtrert. Etter tørking veide det rå hvite bis(cyklopentadienyl)zirkoniumdiklorid 19 g (teori 18,2). De samlede heksanporsjoner ble filtert for å fjerne 50 mg fint suspenderte faststoffer og ble konsentrert ved redusert trykk for å gi en grønn viskøs olje. Mesteparten av olefinet dannet fra protonolyse av overskudd vinylzir-koniumreagens ble fjernet ved 80-110°C og ,1 mm Hg. Råproduktet /lS-/lalfa,2beta(1E,3R<*>), 3alfa/-2-/3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy/-4,4-dimetyl-l-oktenyl/-3-metyl-5 oksocyklopentaneddiksyreetylester ble funnet å ha en renhet på 86% i GC flateprosent. Vekten var 23,8 g. (Omtrent 48 mmol (89%) basert på GC renhet). Dette råprodukt ble anvendt i neste trinn.
Eksempel 14
En 1 liter, firehalset rundkolbe utstyrt med en mekanisk røreanordning, en 250 ml tilsetningstrakt, et gassinnløp og et termometer ble flammetørket i en inert atmosfære. Etter avkjøling ble 47,0 g (211 mmol) av 2,6-i-tert-bu-tyl-4-metylfenol (BHT) tilsatt påfulgt av 267 ml toluen fra en nyåpnet flaske. Blandingen ble rørt og den resulterende oppløsning ble deoksygenert ved å boble argon gjennom en gassbobler utstyrt med en grovkornet fritte i 20 min. Til tilsetningstrakten ble ved hjelp av en kanyle overført 175 ml diisotuylaluminiumhydrid (DIBAL, 0,6 mmol/ml i toluen, 105 mmol). BHT oppløsningen ble avkjølt til -5°C og DIBAL ble tilsatt med en hastighet slik at temperaturen ble holdt mellom 5° og 0°C (30 min.). Den resulterende klare, farveløse oppløsning ble rørt ved -2°C i 2 timer. Det rå /lS-(lalfa,-2beta(1E,3R<*>),3al-fa//- 2-/ 3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy/-4,4-dimetyl-l-oktenyl/-3-metyl-5-oksocyklopentan-eddiksyreetyletser fremstilt i eksempel 13 (23,75 g) ble oppløst i 25 ml toluen og ble deoksygenert som tidligere og ble overført ved hjelp av en kanyle til tilsetningstrakten ved hjelp av 5 ml toluen. DIBAL-BHT oppløsningen ble avkjølt til -15°C og innholdet av tilførselstrakten ble tilsatt over et tidsrom på 30 min. mens temperaturen ble holdt konstant. Reaksjonen ble rørt i ytterligere 2 timer før 13 ml av en mettet natriumsulfatoppløsning ble tilsatt. Kjøle-badet ble fjernet og reaksjonen ble rørt i yttelrigere 45 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom en "Buchner" trakt utstyrt med "Whatman" nr. 1 filterpapir og ble skylt med 2x50 ml toluen. Den gule oppløsning ble tørket med 50 g vannfritt natriumsulfat og toluenet ble fjernet ved hjelp av en rotasjonsfordamper ved 10 mm Hg og 40-50°C. Resten ble tilslutt oppvarmet ved 100-110°C ved 5 mm Hg
i 20 min. Rålaktonet veide 70g. HPLC analysen viste et forhold på 9 til 1 av hoveddiastereomere /3aR,6aS,4R,3 ' - R,5R,E/-3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-4-/4,4-dimetyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy/-l-oktenyl/-5-metyl 2H-cyklo-penta/b/furan-2-on til den i mindre utbytte foreliggende diastereomer,
/3aS,6aR,4S,3'R,5S,E/-3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-4-/4,4-dimetyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy/-l-oktenyl/-5-metyl 2H-cyklopenta/b/furan-2-on. BHT ble adskilt ved å anbringe en 40 vekt% oppløsing i 1% etylacetatheksan på 125 g kiselgelkolonne (70-230 mesh).Kolonnen ble eluert med 600 ml 1%- ig etylacetatheksan og 1 liter 50%-ig etylacetatheksan. BHT var i det 1%-ige etylacetateluat og produktet var i det 50%-ige etylacetateluatet. Den laktoninne-
holdende fraksjon ble konsentrert på rotasjonsfordamperen ved 100°C og 15 um Hg for å gi 16,4 g av det som ovenfor analyserte blanding av produktdiastereomerene (99% renhet ved GC; 79% utbytte basert på utgangsforbindelsen cyklo-pentenon).
Eksempel 15
Til en argonspylt, 2 liter, trehalset rundkolbe utstyrt med en mekanisk røreanordning og et gassinnløp ble tilsatt 161 g (624,35 mmol) klorbis(eta<5->2,4-cyklopentadien-1-yl)zirkoniumhydrid, 163 g (684,53 mmol) av rac-(R)-2-/(1-etynyl-2,2-dimetylheksyl)oksy/-tetrahydro-2H -pyran og 208 ml friskt destillert tetrahydrofuran (THF). Etter 15 min. begynte den eksoterme reaksjon og ga en temperatur-økning til 30°C. Reaksjonen ble avkjølt til 23°C og deretter avkjølt hvert 15. min. i de neste 2 timer til ingen ytterligere temperaturøkning ble observert. Etter 4 timer ble reaksjonen en rødorange oppløsning som inneholdt (E,R)-klorbis(eta<5->2,4-cyklopentaiden-l-yl)/(3-tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-4,4-dimetyl-l-oktenyl/zirkonium.
Til en flammetørket argonspylt 3 liter firehalset rundkolbe utstyrt med en mekanisk røreanordning, en 1,0 liter dråpetrakt, en "Claisen" oppsetning utstyrt med et termometer og et argoninnløp og et mellomstykke utstyrt med membran ble tilsatt 19 g, (73,96 mmol) ferskt sublimert og tørket Ni(II) acetylacetonat og 208 ml ferskt destillert THF. Blandingen ble rørt og den resulterende oppløsning ble avkjølt til -15°C mens 65 ml (71,5 mmol) av diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) i toluen ble overført ved hjelp av en kanyle til dråpetrakten. DIBAL oppløsningen ble tilsatt i løpet av ca. 5 min. Temperaturen hadde ste-get til 15°C etter at tilsetningen var fullført, men ble raskt avkjølt til -10°C. Tilsammen 87,2 g (99% rent,
478,6 mmol) av (R)-3-metyl-5-okso-l-cyklopentenyl-l-eddiksyreetyletser ble ved hjelp av en kanyle overført til dråpetrakten og 5 minutter etter at DIBAL ble tilsatt ble dette cyklopenten tilsatt over en femminutters periode.
Oppløsningen som inneholdt (E,R)-klorobis(eta 5-2,4-cyklopenta-dien-l-yl)-/(3-tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-4, 4-dimetyl-l-oktenyl/zirkonium /vinyl zirkoniumreagens/ ble overført ved hjelp av en kanyle til tilsetningstrakten og 5 min. etter at cyklopentenet ble tilsatt begynte tilsetningen av vinylzirkoniumreagenset. Tilsetningen tok 30 min. for å holde reaksjonstemperaturen under 0°. Etter tilsetningen ble reaksjonen holdt på -6°C i 23 timer.
Etter 23 timer ble reaksjonsblåndingen som inneholdt zir-koniumenolatet, / 3R-/3 0, (1E , 3R*) , 4A/-klor-bis ( eta -2,4-cyklopentadien-l-yl/2-etoksy-2-okso-etyl)-3-/tetrahydro--2H-pyran-2-yl)oksy/-4,4-dimetyl-l-oktenyl/-4-metyl-l-cyklopenten-l-olatozirkonium(-1) ble avkjølt til -15°C før guenching med 180 ml (780,44 mmol) av 4,45 N HC1 i THF (1,25 ekvivalenter pr. zirkonium). (Oppløsningen ble ferskt fremstilt ved å boble vannfritt hydrogenklorid gjennom rørt, kald tetrahydrofuran og tetrering med standardisert natriumhydroksydoppløsning). Etter 5 minutter ble den viskøse blanding filtrert gjennom et lag av 35 g natriumbikarobnat over en grovkornet glassfritte i en argonatmosfære. Reaksjonskaret ble vasket med 5 x 100 ml THF og filtrert gjennom laget av bikarbonat. Filtratet ble
-strippet for løsningsmiddel med en rotasjonsfordamper ved vannstråletrykk. Produktresten ble vasket med 2 x 250 ml heksan. Ved hver vask ble blandingen kraftig rørt før den store masse hvite krystallint materiale fikk legge seg. Heksanlagene inneholdt en fin suspensjon av mørkt fast stoff som ble dekantert fra det tette hvite faststoff. Den første heksanvaskeporsjon ble filtrert for å gi 24,3 g av et grøntgrått svart faststoff av bis(cyklopentadienyl)zirkoniumdiklorid og den andre filtrasjon ga 20,15 g av dette zirkoniumklorid som et tørket grønngrått faststoff. Et
bunnfall ble dannet i den filtrerte heksanen. Heksanen måtte filtreres to ganger med et utbytte på 3,3 g og 9,2 g av dette zirkoniumdiklorid som et hvitt fast stoff før heksanen forble klar. Dette faste zirkoniumdiklorid, utbytte etter to dekanteringer veide 132 g. Den totale vekt av gjenvunnet zirkoniumdiklorid faststoff ble 189 g (teori
182,5 g). Heksanlagene ble samlet og strippet for løs-ningsmiddel på rotasjonsfordamperen for å gi produktet /lS-/lalf a, 2beta ( 1E , 3R*) , 3 al f a//-2-/3-/tetr ahydro-2H-pyran-2-yl)oksy/-4,4dimetyl-l-oktenyl/-3-metyl-5-okso-cyk-lopentaneddiksyreetylester som en grønn viskøs olje. Olefinet dannet fra protoneringen av overskudd vinylzirko-niumreagens ble destillert fra produktet ved 5 pm Hg og 80 - 110°C. Produktet ble funnet å bære 93% rent ved GLPC (flateprosent). Vekten av prdouktet /lS-/lalfa,2beta/lE,3R<*>), 3alfa//-2-/3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy/-4,4-dimetyll-oktenyl/-3-metyl-5-oksocyklopentaneddiksyreetye ster var 215 g (93% rent, 473 mmol) for et utbytte på 98%.
Eksempel 16
En 5 liter trehalset rundkolbe utstyrt med en mekanisk røreanordning, en enliter dråpetrakt utstyrt med en membran og en "Claisen" oppsats som inneholdt et gassinnløp og et termometer ble flammetørket under argon. Etter av-kjøling ble 426 g (1,93 mol) 2,6-di-tert-butyl-4-metyl-fenol (BHT) tilsatt påfulgt av 2,3 1 toluen. Blandingen ble rørt for å oppløse BHT og ble deoksygenert ved å føre argon gjennom en gassbobler utstyrt med en grovkornet fritte i 20 min. Til dråpetrakten ble ved hjelp av en kanyle overført 898 ml diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL, 1,1 mmol/ml i toluen 988 mmol). BHT toluensoppløsningen ble avkjølt til -5°C og DIBA1 ble tilsatt i 30 min. ved en hastighet slik at temperaturen ble holdt mellom -5°C
og 0°C. Den klare farveløse oppløsninge som inneholdt bis/2,6-di-tert-butyl-4-metylfenoksy/aluminumhydrid ble rørt ved -2°C i 2 timer under Ar. 215 g (93% rent GLPC, 473 mmol) av /lS-/lalfa,2beta (1E,3R<*>), 3alfa//-2-/3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy/-4,4-dimetyll-oktenyl/-3
-metyl-5-okso-cyklopentaneddiksyreetylester ble oppløst i 200 ml toluen og deoksygenert i 20 min. som beskrevet ovenfor. Denne toluenoppløsning ble overført via en kanyle til dråpetrakten og tilsatt i løpet av tredve min. til den klare farveløse oppløsning avkjølt til -15°C. Ved tilsetningen ble temperaturen holdt på -15°C +2°C<R>e<ak->
sjonen ble rørt i 2 timer etter at tilsetningen var full-ført. Til oppløsningen ved -15°C ble tilsatt 50 ml av en mettet vandig ^£30^oppløsning. Temperaturen steg til 0°C og ble deretter avkjølt til -8°C. En TLC indikerte ufullstendig syklisering. Oppløsningen bel fjernet fra kjølebadet og ytterligere 50 ml av mettet ^£§0^ opp-løsning ble tilsatt og rørt til temperaturen steg til 25°C, en TLC plate indikerte fullstendig syklisering med 2 hovedflekker og 2 mindre flekker (THP diastereomere). Etter røring i 30 min. ved 25°C ble blandingen filtrert gjennom en "Buchner" trakt utstyrt med filterpapir, og vasket med 2 x 200 ml toluen, tørket med 50 g vannfritt natriumsulfat og filtrert. Toluenet ble inndampet ved hjelp av en rotasjonsfordamper ved 10 mm Hg og på et 40°C vannbad og det resterende toluen ble fjernet ved oppvarming til 100-110°C ved 5 ,um Hg i 20 min. Råvekten av produktet /3aR,6aS,4R,3'R,5R,5/-3,3a,4,5,6,6a-heksa-hydro/-4-/4,4-dimetyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy/-l -oktenyl/-5-metyl -2H-cyklopenta/b/furan-2-on var 613 g. Analysen av råproduktet viste et forhold av diastereomere på 92 til 8. BHT ble adskilt ved å anbringe en 40 vekt% oppløsning av råproduktet som inneholdt som løsningsmiddel 19 volum% EtOAc i 99 volum0/ heksan på 1 kg silikagel (70-230 mesh). Silikagelkolonnen ble gradienteluert under anvendelse av heksan fortynnet med etylacetat i sekvensen vist nedenfor:
De samlede fraksjoner med produkter var som vist nedenfor.<*>
BHT forelå i fraksjon 1, 2 og 3. De samlede fraksjoner ble inndampet på en rotasjonsfordamper og det resterende løs-ningsmiddel ble evakuert i høyvakuum ved 5 pm Hg og 100°C. Utbyttet av /3aR, 6aS,4R,3 ' R,5R,E/-3,3a,4,5, 6,6a-heksahydro-4-/4,4-dimetyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy/-l-oktenyl/-5-metyl-2H-cy klopenta/b/furan-2-on basert på utgangscyklopentenonforbindelsen var 80%.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
;R^ tatt sammen med
det oksygenatom til hvilket den er festet danner en hydrolyserbar estergruppe; R tatt sammen med det oksygenatom til hvilket det er festet danner en hydrolyserbar etergruppe; og t angir en transkonfigurasjon;
diastereomere isomere derav hvor ringsubstituentene har den motsatte stereokonfigurajson av det som er gitt ovenfor og blandinger derav,
karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel VI
hvori X er halogen og R og t er som ovenfor med en forbindelse med formel III
hvori R"'" er som ovenfor,
i et vannfritt, inert organisk løsningsmiddelsmedium som inneholder som en katalysator et salt eller kompleks av et overgangsmetall og deretter å behandle reaksjonsproduktet med et protoneringsmiddel.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som katalysator anvendes et kompleks eller salt av nikkel (I).
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at reaksjonen mellom forbindelsen med formel III og forbindelsen med formel IV utføres ved -20° til 50°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at protoneringsmidde-let er vann.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at protoneringsmidde-let er en organisk eller uorganisk syre.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med hvori R og t er som i krav 1 og diastereomere isomere derav hvor ringsubstituentene har den motsatte stereokonfigurasjon av det som er gitt ovenfor og blandinger derav, karakterisert ved å behandle en forbindelse med formel I i krav 1, hvori Z er C=0, diastereomere isomere derav hvor ringsubstituentene har den motsatte stereokonfigurasjon av det som er gitt ovenfor og blandinger derav med et aluminium eller borhydrid-reduksjonsmiddel i nærvær av et middel for deaktivering av aluminiumhydridreduksjonsmiddelet.
7. En forbindelse med formel I
R" <*> " tatt sammen
med det oksygenatom til hvilket det er festet danner en hydrolyserbar estergruppe; R tatt sammen med det oksygenatom til hvilket det er festet danner en hydrolyserbar etergruppe og t angir transkonfigurasjon;
diastereomere isomere derav hvor ringsubstituentene har den motsatte stereokonfigurasjon av det som er gitt ovenfor og blandinger derav.
8. En forbindelse i henhold til krav 9, hvori Z er CO, diastereomere isomere derav hvori ringsubstituentene har den motsatte stereokonfigurasjon av det som er gitt ovenfor og blandinger derav.
9. En forbindelse i henhold til krav 9, hvori Z er diastereomere isomere derav hvor ringsubstituentene har den motsatte stereokonfigurasjon av det som er gitt ovenfor og blandinger derav.
10. En forbindelse med formel VI
hvori X er halogen og R er som i krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58575184A | 1984-03-02 | 1984-03-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO850847L true NO850847L (no) | 1985-09-03 |
Family
ID=24342800
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO850847A NO850847L (no) | 1984-03-02 | 1985-03-01 | Prostaglandin-mellomprodukter |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0153689A3 (no) |
JP (1) | JPH0692361B2 (no) |
KR (1) | KR850007058A (no) |
DK (1) | DK40485A (no) |
ES (1) | ES8609295A1 (no) |
FI (1) | FI850851L (no) |
GR (1) | GR850530B (no) |
HU (1) | HU196781B (no) |
NO (1) | NO850847L (no) |
PT (1) | PT80040B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5252763A (en) * | 1990-04-17 | 1993-10-12 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing prostaglandin analogs |
US5055604A (en) * | 1990-04-17 | 1991-10-08 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing prostaglandin analogs using organozirconium compounds |
JPH0593A (ja) * | 1990-10-17 | 1993-01-08 | Nippon Oil Co Ltd | 光学活性3−メチルアジピン酸の製造方法 |
JPH0592A (ja) * | 1990-10-19 | 1993-01-08 | Nippon Oil Co Ltd | 光学活性メチルコハク酸の製造方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4187381A (en) * | 1973-08-06 | 1980-02-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-Substituted prostaglandins |
CH651033A5 (de) * | 1981-03-11 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Fluorprostacycline. |
US4415501A (en) * | 1981-12-16 | 1983-11-15 | American Cyanamid Company | Alkenylzirconium reagents useful for prostaglandin analog synthesis |
-
1985
- 1985-01-29 DK DK40485A patent/DK40485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-20 EP EP85101803A patent/EP0153689A3/de not_active Withdrawn
- 1985-02-28 KR KR1019850001259A patent/KR850007058A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-03-01 HU HU85760A patent/HU196781B/hu unknown
- 1985-03-01 PT PT80040A patent/PT80040B/pt unknown
- 1985-03-01 JP JP60039011A patent/JPH0692361B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-01 ES ES85540828A patent/ES8609295A1/es not_active Expired
- 1985-03-01 NO NO850847A patent/NO850847L/no unknown
- 1985-03-01 GR GR850530A patent/GR850530B/el unknown
- 1985-03-01 FI FI850851A patent/FI850851L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8609295A1 (es) | 1986-09-01 |
PT80040A (en) | 1985-04-01 |
FI850851L (fi) | 1985-09-03 |
JPS60208956A (ja) | 1985-10-21 |
FI850851A0 (fi) | 1985-03-01 |
JPH0692361B2 (ja) | 1994-11-16 |
DK40485D0 (da) | 1985-01-29 |
EP0153689A2 (de) | 1985-09-04 |
PT80040B (en) | 1987-03-24 |
GR850530B (no) | 1985-11-25 |
HU196781B (en) | 1989-01-30 |
DK40485A (da) | 1985-09-03 |
KR850007058A (ko) | 1985-10-30 |
ES540828A0 (es) | 1986-09-01 |
EP0153689A3 (de) | 1986-08-20 |
HUT36451A (en) | 1985-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO176962B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-derivater | |
Edwards et al. | Cyclic enol ether synthesis via arenesulfonyl iodide additions to alkynols | |
Piers et al. | Intermolecular homocoupling of alkenyltrimethylstannane functions mediated by CuCl: Preparation of functionalized conjugated diene and tetraene systems | |
Bartels et al. | A selectivity study of activated ketal reduction with borane dimethyl sulfide | |
NO850847L (no) | Prostaglandin-mellomprodukter | |
JPS5835171B2 (ja) | ベンゾインエ−テルノセイゾウホウ | |
EP0095835B1 (en) | Preparing 4,7-dialkoxybenzofurans, and intermediates used therein | |
Kimura et al. | Preparation and conformational analysis of 6, 10-diethyl [1, 2, 3] trithiolo-[4, 5-h] benzopentathiepin monoxides: isolation and optical properties of chiral benzopentathiepin derivatives | |
Ando et al. | Novel reactions of sterically protected fused 1, 2, 3‐selenadiazole. A new aspect of reactivity of organoselenium intermediates | |
Bichard et al. | Acetonides of α-hydroxy-δ-altronolactones | |
EP0926136B1 (en) | Process for producing and method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one | |
CA1098126A (en) | Process for the preparation of 9,11,15-trihydroxy-13, 14-dehydro-prostaglandins and new prost-5-en-13-ynoic acid derivatives | |
Kobrzycka et al. | Asymmetric addition of 2-methylfuran and its lithiated derivative to variously N, N-protected l-alaninals | |
Zhou et al. | Synthesis and crystal structure of 2‐phosphonoalkyl‐1, 2‐benzisoselenazol‐3 (2H)‐ones and their antitumor activities | |
US4533754A (en) | Preparation of aldehydes from aryl acid halides and organozinc compounds with complex palladium catalysts | |
EP0983236B1 (en) | Process for the preparation of an oxirane, aziridine or cyclopropane | |
Hegab et al. | Thermolysis of Some Spirobenzopyran-3’, 2-[1, 3, 4] oxadithiino-[5, 6-c] benzopyran-4’-ones in the Presence of Some Homodienes and Crystallographic Studies of Some Adducts | |
US5175313A (en) | Process for preparing dihydrofuranone derivatives | |
HU224039B1 (hu) | Eljárás 2-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonamid előállítására | |
EP0647624A1 (fr) | Nouveaux intermédiaires de préparation de la vitamine A et des caroténoides et leur procédé de préparation | |
EP0101003B2 (en) | Process for preparing 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran derivative | |
Takagi et al. | Synthesis and structure of tetraols with convergent and divergent arrays of hydroxy groups | |
JP2022116378A (ja) | アリールメタン化合物の製造方法 | |
US3878253A (en) | Propadienylindanol | |
JPS6234025B2 (no) |