KR19990072020A - 음이온교환수지-함유정제 - Google Patents

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KR19990072020A
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다케시 고토
다츠야 메노
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나까도미 히로다카
히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

다음 화학식 I의 음이온 교환 수지, 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 함유하나, 물을 함유하지 않는 경구 투여용 콜레스테롤-강하제, 피복 또는 피복되지 않은 정제가 개시된다:
상기식에서 X는 생리적으로 허용되는 짝이온을 나타내며; p는 평균중합도를 나타내고 10,000 이상이다.
피복되지 않은 정제는 바람직하게도 셀룰로스계 물질로 코팅된다. 정제는 쓴맛이 없어서 취급이 용이하다. 정제가 많은 양의 활성 성분을 함유할 수 있으므로, 정제의 복용량은 감소될 수 있다. 구성 성분을 포함한 혼합물은 물의 부존재하에 바로 정제화될 수 있다.

Description

음이온 교환 수지-함유 정제
종래의 콜레스테롤 강하제인, 가교결합형 콜레스티라민은 투여량이 크며(8 내지 16 g/일) 현탁액 형태로 투여되어야 한다는 문제점이 있다. 따라서, 음이온 교환 수지의 정제 및 피복 정제를 제조하려는 많은 연구가 수행되었다. 예를들어, 수분 함량이 8 내지 14 %인 고형 콜레스티라민 수지의 정제를 용매의 부존재하에 폴리에틸렌 글리콜과 스테아르산의 용해물로서 코팅하여 구강에서 부풀지 않는, 피복 정제를 얻는 방법이 보고되었다(참조 일본특허출원 공개 제 3-236326 호).
이미다졸계 음이온 교환 수지의 정제(참조 일본특허출원 공개 제 60-209523 호)에 관해, 일정량의 물 존재하에 이들 정제를 제조하는 방법(참조 일본특허출원 공개 제 2-286621 호); 일정량의 물 존재하에 제조된 정제를 히드록시프로필 셀룰로스 등으로 코팅하여 피복 정제를 제조하는 방법(참조 일본특허출원 제 4-320155 호(공개 제 6-157325 호로서 심사전 공개됨)); 및 일정량의 물과 이산화규소의 존재하에 이들 정제를 제조하는 방법(참조 일본특허출원 공개 제 7-97330 호)이 알려져 있다.
이에 더하여, 양호한 내습 안정성이 있는 피복 음이온 교환 수지 정제를 제조하는 방법이 또한 알려져 있으며, 이 방법은 물 존재하에 음이온 교환 수지를 정제화하여 피복되지 않은 정제를 얻고 이어서 이들을 셀룰로스계 물질 등으로 코팅하는 것을 포함하며, 여기서 피복되지 않은 정제에서 음이온 교환 수지의 흡습성이 저하되며 이로서 주위 습기에 대해 피복되지 않은 각 정제의 직경 변화를 감소시킨다(참조 일본특허출원 공개 제 7-97330 호 및 제 6-157325 호). 이들 공지 방법은 일정량의 물을 함유하여서 주위 습기에 대해 피복되지 않은 각 정제의 직경 변화를 감소시키는 피복되지 않은 정제의 코어(core)를 코팅하는 것이다.
그러나, 종래의 방법은 정제화되는 흡습성 음이온 교환 수지에 일정량의 물을 첨가하는 것이 필요하다.
다른 한편, 본 발명자들은 다음 화학식 II의 비가교결합 음이온 교환 수지가 콜레스테롤 강하제로서 매우 유용하다는 것을 이미 보고한 바 있다(참조 WO93/13781 호):
상기식에서, R1은 탄소원자수 7 내지 10 개인 아르알킬기, 또는 탄소원자수 1 내지 20 개인 알킬기를 나타내며; R2및 R3는 같거나 서로 다르며 각각 독립적으로 탄소원자수 1 내지 4개인 저급 알킬기를 나타내며; R4는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 저급 알킬기를 나타내며; X는 생리적으로 허용되는 짝이온(counter ion)을 나타내며; n은 1 내지 3의 정수를 나타내고; p는 10 내지 10,000의 평균중합도를 나타낸다. 비가교결합 선형 폴리머로서, 이러한 음이온 교환 수지는 콜레스티라민과 같은 가교결합 폴리머와 다르게, 부풀지 않아서 그의 부피를 증가시키지 않으며, 따라서 복부 팽창과 변비와 같은 바람직하지 못한 부작용이 없다. 이에 더하여, 음이온 교환 수지에 의한 단위 중량당 담즙산의 유효 흡수율이 크다. 따라서, 음이온 교환 수지는 매우 유용하다.
그러나, 이러한 수지는 물에 녹으며 매우 쓰고, 또한, 흡습성과 조해성이 크다. 따라서, 화학식 II의 화합물을 함유한 신규의, 비가교결합 콜레스테롤 강하제는 혼합 단계에서 물을 필요로 하는 종래의 방법으로 정제화된다면, 그의 유동성 및 타정성이 매우 나빠서, 강도와 안정성이 좋지 않은 정제로 형성된다는 문제점이 있다. 화학식 II의 화합물을 함유한 콜레스테롤 강하제가 물의 부존재하에 정제화될 때조차, 얻어진 정제는 이들이 화학식 II의 화합물 자체에 내재한 강한 쓴맛 때문에 매우 쓰다는 문제점이 있다. 화학식 II의 화합물의 복용량은 투여되는 케이스에 따라 다르지만, 이 복용량은 비교적 크거나 일반적으로 0.1 내지 9 g/ 일, 바람직하게는 0.1 내지 5 g/일이다. 화학식 II의 화합물을 포함하고 화합물의 쓴맛을 감소시키기 위해 많은 양의 부형제를 함유한 정제는 1회 투여될 정제수가 크다는 문제점이 있다.
이러한 유용성이 극히 큰 화학식 II의 화합물을 함유하는 실제 의약 제품을 제조하기 위하여, 가능한 한 가장 적은 양의 부형제를 첨가하면서 강한 쓴맛이 없이 매우 안정한 제제로 화합물을 제형화하는 것이 필요하다.
상기 문제점에 관련하여, 본 발명자들은 적어도 한가지의 이산화규소와 결정 셀룰로스와 다같이, 콜레스테롤 강하제, 화학식 II의 비가교결합 음이온 교환 수지를 함유한 혼합물이 공업적인 규모로 물의 부존재하에 정제로 형성될 수 있다는 사실과, 이와 같이 형성된, 피복되지 않은 정제의 코어를 셀룰로스계 물질을 포함한 코팅 재료로 피복하여 피복 정제를 얻을 수 있다는 사실과, 이들 피복 정제가 본 기술에서의 문제점을 극복할 수 있다는 사실을 이미 알아냈다(참조 일본특허출원 제 8-235718 호).
화학식 II의 비가교결합 음이온 교환 수지는 평균중합도가 10,000 이하이다. 추가 연구 결과, 본 발명자들은 또한 평균중합도가 10,000 이상인 다음에 언급된 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지가 콜레스테롤 강하제로서 우수한 약제 효과가 있다는 것을 알아냈다.
본 발명자들은 또한 화학식 I의 수지 제제가 평균 중합도 10 내지 10,000인 화학식 II의 수지 제제와 동일한 문제점에 관련되어 있다는 것을 알아냈다. 구체적으로, 평균중합도가 10,000 이상인 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지는 흡습성이 크고, 따라서 일정량의 물을 필요로 하는 공지 정제화 방법은 직접 응용될 수 없었다.
본 발명은 음이온 교환 수지, 특히 다음에 언급된 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지를 함유하고, 콜레스테롤 강하제로서 유용한 정제 및 피복 정제에 관한 것이다. 보다 정확하게 말하자면, 본 발명은 쉽게 투여될 수 있고 투여될 정제수를 감소시킬 수 있도록 활성 성분의 함량이 증가된, 안정성이 높은 피복 정제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정제 및 피복 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기에 언급된 문제점에 관하여, 본 발명자들은 면밀하게 연구한 결과, 다음 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지, 및 적어도 한가지의 이산화규소와 결정 셀룰로스를 포함한 혼합물이 물을 첨가함이 없이, 공업적인 규모로 정제로 형성될 수 있으며, 상기에서 얻어진 피복되지 않은 정제가, 정제를 코팅하기 위하여 셀룰로스를 포함한 코팅제로서 코팅될 수 있으며, 또한 이들 피복되지 않은 정제 및 피복 정제가 상기에 언급된 문제점이 없다는 사실을 알아냈다:
상기식에서 X는 생리적으로 허용되는 짝이온을 나타내며; p는 평균중합도를 나타내고 10,000 이상이다.
이에 더하여, 본 발명자들은 흡습성이 큰 피복되지 않은 정제를 셀룰로스를 포함한 코팅제로서 코팅함으로써, 피복 정제가 화학식 I의 화합물에 대한 쓴맛을 억제할 뿐만아니라 물을 첨가하지 않고 피복되지 않은 정제의 흡습을 방지한다는 사실을 또한 알아냈다. 따라서 이들 정제는 장기간 저장시 안정성이 있다.
본 발명은 물을 함유하지 않고 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지와 적어도 한가지의 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 포함한 혼합물을 정제화함으로써 형성된 음이온 교환 수지-함유 정제를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지에 물을 첨가하지 않고 적어도 이산화규소와 결정 셀룰로스를 첨가하고, 이어서 혼합물을 정제화하는 것을 포함하는, 음이온 교환 수지-함유 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 물을 함유하지 않고 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지와 적어도 한가지의 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 포함한 혼합물을 정제화하고 이어서 얻어진 피복되지 않은 정제를 셀룰로스계 물질을 포함한 코팅 재료로 코팅하여 제조된 피복되고 비가교결합 음이온 교환 수지를 함유한 정제를 제공하며, 이러한 피복 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제제는 부형제를 최소량 함유하거나, 이들이 활성 성분을 가능한 한 가장 큰 양을 함유하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 제제는 공업적 규모로 연속 제조 라인에서 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 정제로 정제화될 혼합물이 이산화규소 및 결정 셀룰로스 중 어느 하나를 함유하지 않는다면, 그의 타정성이 열악할 뿐만아니라, 형성된 정제의 중량 변동이 크며, 추가로, 형성된 정제 표면에 균열이 있고 그의 가장자리가 쪼개져서, 허용될 수 있는 품질을 가진 정제의 수율이 크게 저하된다(참조 본 출원의 실시예 4 및 5).
[본 발명을 수행하는 바람직한 모드]
본 발명에서 사용하는 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지를 다음에 상세히 기술한다.
본 발명에서 사용하는 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지에서 짝이온 X는 이것이 생리적으로 허용되는 짝이온이라면 특히 한정되지 않는다. 그러나, 할라이드, 술페이트 및 포스페이트가 바람직하며; 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드 및 요다이드 이온과 같은 할라이드 이온이 보다 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지의 평균중합도 p는 10,000 이상이며, 바람직하게는 10,000 이상 내지 50,000이며, 보다 바람직하게는 10,000 이상 내지 30,000이며, 더욱 바람직하게는 10,000 이상 내지 15,000이다. 보다 구체적으로는, 평균중합도 p는 바람직하게는 10,001 내지 50,000, 보다 바람직하게는 10,001 내지 30,000, 더욱 바람직하게는 10,001 내지 15,000이다.
본 발명에서 사용하는 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지의 한가지 바람직한 일예는 평균중합도 p가 10,001 내지 30,000, 보다 바람직하게는 10,001 내지 15,000인 폴리(아크릴오일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄 클로라이드)이다.
평균중합도 p를 얻기 위하여, 통상의 방식이 수행될 수 있으며, 바람직하게는 다음 방식이 수행될 수 있다:
처음에, 분자량을 GPC 시스템 장치(시마즈 세이사쿠쇼(주)사제), 검출기로서 RI(시차 굴절율 검출) 및 칼럼으로서 TOSOH G6000PWXL-G3000PWXL로서 측정하고,
칼럼 온도: 40℃
이동상: 50 mM-NaCl 용액
유속: 1 mL/분
다음에, 측정된 분자량을 기본 구조 단위(모노머의 분자량)로 나누었다.
본 발명에서 사용하는 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지는 상응하는 모노머를 제조한다음 통상의 방식으로 중합시키는 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 보다 구체적으로는, 상응하는 모노머의 사차 암모늄 염을 제조하고 라디칼 중합 개시제와 같은 중합 개시제의 존재하에 충분한 정도로 중합시킨다. 온화한 조건하에 중합이 수행된다면, 얻어진 중합체는 평균중합도 p가 작을 수 있다. 따라서, 중합을 충분한 정도로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제를 기술하면 다음과 같다.
본 발명의 피복되지 않은 정제에 존재하는 화학식 I의 화합물의 양은 피복되지 않은 각 정제의 총중량에 대해, 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 75 내지 90 중량%일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 이산화규소와 결정 셀룰로스는 경구 투여가 허용된다면, 특히 한정되지 않는다. 그러나, 상업적인 관점에서, 이전에 종래의 경구 의약으로 사용된 것들이 바람직하다.
이산화규소는 정제화될 혼합물을 유동화시키는데 좋다. 예를들어, 콜로이드 이산화규소 하이드레이트(예, 백색 카본), 이산화규소(예, 실리카 겔, 무수 규산) 등이 사용될 수 있다. 무수의, 미립 이산화규소 또는 경질 무수 규산이 바람직하다. 본 발명에서 사용하는 이산화규소는 겉보기 비중이 20 g/리터 내지 70 g/리터, 바람직하게는 20 g/리터 내지 50 g/리터이다. 겉보기 비중이 적은 경질 무수 규산이 바람직하다. 첨가될 이산화규소의 양은 피복되지 않은 정제의 총중량에 대해, 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%일 수 있다.
결정 셀룰로스는 바람직하게는 미결정 셀룰로스이며, 평균 입도가 5 내지 50 마이크론, 바람직하게는 10 내지 50 마이크론, 보다 바람직하게는 10 내지 30 마이크론일 수 있다. 첨가될 그의 양은 피복되지 않은 각 정제의 총중량에 대해, 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 30 중량%일 수 있다.
본 발명에서 정제화될 혼합물에 첨가된 이산화규소, 특히 경질 무수 규산에 대해, 그의 양에 있어서 증가와 그의 겉보기 비중(벌크 밀도)에 있어서 감소는 분말 혼합물의 유동성 증가를 초래하며, 반면에 때로 혼합물의 타정성(조밀 정제로)을 약화시킨다. 따라서, 혼합물에 이산화규소가 화학식 I의 화합물에 대해, 5 부 또는 그 이상의 양으로 첨가되면, 혼합물의 타정성이 나빠지며 이로서 형성된 정제가 훨씬 많은 균열을 초래한다.
한편, 본 발명에서 정제화될 혼합물에 첨가된 결정 셀룰로스에 대해, 그의 양에서 증가 및 그의 평균입도에서 감소는 분말 혼합물의 타정성(조밀 정제로)의 감소를 초래하며, 반면에 때로 혼합물의 유동성을 저하시킨다. 특히, 결정 셀룰로스가 화학식 I의 화합물에 대해 30 부 이상의 양으로 혼합물에 첨가되면, 형성된 정제의 중량이 크게 변동된다. 혼합물에 결정 셀룰로스를 30 부 이상의 양으로 첨가하는데 중요한 이유가 없으므로, 많은 양의 부형제 첨가가 필요한 경우에 혼합물에 락토스와 같은 저렴한 부형제를 첨가하는 것이 바람직하다.
보다 상세하게 설명하자면, 본 발명은 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지를 포함하고, 겉보기 비중이 적은, 20 g/리터 내지 70 g/리터, 바람직하게는 20 g/리터 내지 50 g/리터인 경질 무수 규산, 및 평균 입도가 10 마이크론 내지 50 마이크론, 바람직하게는 10 마이크론 내지 30 마이크론인 결정 셀룰로스 중에서 적어도 한가지를 함유하지만, 물을 함유하지 않는 혼합물을 정제화함으로써 형성된 음이온 교환 수지-함유 정제를 제공하며, 이 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
또한 보다 상세하게는, 본 발명은 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지를 포함하고, 겉보기 비중이 적은, 20 g/리터 내지 70 g/리터, 바람직하게는 20 g/리터 내지 50 g/리터인 경질 무수 규산, 및 평균 입도가 10 마이크론 내지 50 마이크론, 바람직하게는 10 마이크론 내지 30 마이크론인 결정 셀룰로스 중에서 적어도 한가지를 함유하지만, 물을 함유하지 않으며, 여기서 음이온 교환 수지는 각 정제의 총중량에 대해, 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 70 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 75 내지 90 중량%인 혼합물을 정제화함으로써 형성된 음이온 교환 수지-함유 정제를 제공하며, 이 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피복되지 않은 정제를 셀룰로스계 물질을 포함한 코팅 재료로서 코팅하여 제조된 비가교결합 음이온 교환 수지-함유 정제를 제공하며 피복 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
피복 정제의 코어일 수 있는, 본 발명의 피복되지 않은 정제는 상기에 언급된 이산화규소와 결정 셀룰로스외에, 본 발명의 목적에 방해되지 않는 범위내에서 정제 형성에 일반적으로 사용될 수 있는 다른 종래 첨가제를 함유할 수 있다. 예를들어, 본 발명의 정제는 임의로 부형제, 예를들어 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 이당류와 일당류, 및 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분과 같은 전분; 윤활제, 예를들어 칼슘 포스페이트와 칼슘 술페이트와 같은 무기 물질, 고급 지방산과 그의 금속 염(예, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트), 고급 알코올, 탈크, 및 합성 알루미늄 실리케이트; 전분, 카복시메틸 셀룰로스의 나트륨 또는 칼륨 염, 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 전분 및 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제; 및 전분, 슈크로스, 젤라틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리메틸 피롤리돈과 같은 결합제를 함유할 수 있다.
피복 정제의 코어일 수 있는, 본 발명의 피복되지 않은 정제는 구성 성분을 혼합하고 얻어진 혼합물을 정제화함으로서 제조될 수 있다. 혼합물을 얻기 위한 성분 첨가 순서는 특히 한정되지 않는다. 그러나, 바람직하게는, 결정 셀룰로스와 이산화규소를 처음에 혼합한다음, 화학식 I의 화합물을 여기에 차례로 첨가하고, 다같이 혼합한다. 그후, 임의 성분을 첨가하고 얻어진 혼합물과 혼합할 수 있다.
정제화 압력은 구체적으로 한정되지 않으나, 바람직하게는 2 톤 이하이다.
본 발명에서 피복되지 않은 정제를 코팅하는데 사용되는 코팅 재료에 존재하는 셀룰로스계 물질은 이것이 pH-의존성과 수용성인 것인 한, 특히 한정되지 않는다. 간략히 말하자면, 예를들어 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스가 사용될 수 있다. 히드록시프로필메틸 셀룰로스가 바람직하다.
이들 셀룰로스계 물질은 단독으로 사용될 수 있으나, 필요하다면, 소량의 왁스, 산화티탄, 탈크, 저치환도를 가진 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 등과 같이 사용될 수 있다. 피복 필름의 강도와 경제적인 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜(Macrogol)이 코팅 재료에 첨가되는 것이 바람직하다.
코팅 액체에서 셀룰로스계 물질의 농도에 관해, 이 농도가 너무 높다면, 피복 필름에 존재하는 셀룰로스계 물질의 양이 너무 크게 된다. 따라서, 코팅 액체에서 셀룰로스계 물질의 농도가 너무 큰 것이 바람직하지 않다. 바람직하게는, 셀룰로스계 물질의 농도는 20 중량% 이하, 보다 바람직하게는 6 내지 15 중량% 정도이다. 폴리에틸렌 글리콜(Macrogol)이 코팅 액체에 첨가되는 경우, 그의 농도는 셀룰로스계 물질에 대해, 바람직하게는 1 내지 50 중량% 정도, 보다 바람직하게는 5 내지 40 중량% 정도이다.
산가용성, 필름-형성 물질은 또한 피복되지 않은 정제를 코팅하는데 사용될 수 있다. 예를들어, 위산에 용해될 수 있는 코팅 재료, 이를테면 디에틸아미논 메타크릴레이트, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트(AEA), 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(EUDRAGIT(메틸 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머)로서 시판중임), 셀룰로스 아세테이트 N,N-디-n-부틸히드록시프로필 에테르(CABP), 등이다.
코팅 방법은 특히 한정되지 않으나, 분무-코팅이 바람직하다.
피복되지 않은 정제에 도포될 코팅 재료의 양은 피복 필름이 각 피복되지 않은 정제(코어)에 대해 1 내지 10 중량%일 수 있는 것이 바람직하다. 피복되지 않은 정제의 쓴맛을 차단하기 위하여, 정제를 피복 필름 1 중량% 또는 그 이상으로 코팅할 수 있다. 그러나, 정제를 10 중량% 이상의 필름으로 코팅하는 경우에조차, 더 이상 유용하게 제조되지는 않는다. 가장 바람직하게는, 피복 필름이 약 3 중량%이다. 이들을 코팅하기 전에, 피복되지 않은 정제(코어)의 수분 함량을 측정하고, 피복 정제의 수분 함량의 증가가 더 이상 인식되지 않을 때까지 코팅을 계속하는 것이 바람직하다.
본 발명을 다음 실시예에 관련하여 다음에 보다 상세히 기술하고자 한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되지는 않으며 본 발명의 범위와 정신을 넘지 않는 다른 변화와 수정을 포함할 수 있다.
<실시예 1>
(1) 혼합 단계:
구성 성분을 혼합하기 위하여, 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치: V-형 믹서, FMV100(POWREX사제)
(1-1) 혼합 방법:
다음에 언급된 혼합물 제제와 같이, 결정 셀룰로스 1000 g과 경질 무수 규산 50 g의 무게를 달고, 믹서에 넣은다음, 여기서 5 분간 혼합하였다.
평균중합도가 12,000인 폴리(아크릴오일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄 클로라이드)(X가 염소 이온인 화학식 I의 화합물, 이후 "화합물 1"로서 지칭함)의 총량을 네 부분으로 나누고, 혼합하면서, 5 분 간격으로 차례로 혼합물에 별도로 첨가하였다.
다음에, 마그네슘 스테아레이트 50 g의 무게를 달고, 혼합물에 첨가한다음 1 분간 추가 혼합하였다.
(1-2) 혼합물 제제(10 kg):
화합물 1 8900 g
결정 셀룰로스 1000 g
(Avicel PH-F20(평균입도: 17 마이크론)로서 시판중임)
마그네슘 스테아레이트 50 g
경질 규산 50 g
(겉보기 비중(벌크 밀도): 30 g/리터)
(2) 정제화 단계:
혼합물을 정제로 형성시키기 위하여, 다음 정제화 장치를 사용하였다:
정제화 장치: 회전식 정제화 장치, HT-AP15SS(Hata Ironworks Co.제)
(2-1) 정제화 조건
회전수: 35 rpm
정제 두계: 5 mm
정제 경도: 7 또는 그 이상
정제화를 위한 수직 압력: 2 톤 또는 그 이하
공급 시스템: 강제 공급기 사용
(3) 코팅 단계:
피복되지 않은 정제를 코팅하기 위하여, 다음 코팅 장치를 사용하였다:
코팅 장치: Dria Coater 650(POWREX)
(3-1) 코팅 방법:
이전 단계 (2)에서 제조된 피복되지 않은 정제 7 kg을 코팅 팬에 넣고, 코팅 팬에서 정제에 의해 흡수될 증기 온도를 팬에서 배기된 증기 온도가 일정하게 될 때까지 팬을 회전함이 없이(회전수: 0 rpm) 80 ℃로 유지하였다. 이 단계에서, 배기된 증기 온도가 50 ℃ 또는 그 이상임을 확인하였다. 20 개의 정제를 팬에서 샘플링하여 무게를 측정하였다. 그후, 이들을 분쇄하고, 그 수분 함량을 측정하였다. 이후, 다음에 언급된 조성을 가진 코팅 액체를 팬에서 분무 속도 12 g/분으로 정제에 분무하였고, 이 때 팬을 7 rpm으로 회전시켰다. 30 분 후에, 팬의 회전수를 15 rpm으로 변경하여, 약 18 g/분의 분무 속도로 추가로 계속 분무하였다. 분무 중에 규칙적인 간격으로, 20 개의 정제를 샘플링하고, 그의 중량과 수분 함량을 측정하였다. 샘플링한, 피복 정제의 수분 함량의 증가가 확인되지 않고 피복 정제의 중량이 피복되지 않은 정제의 103 %에 도달될 때, 분무를 중단하였다. 그후, 팬을 5 rpm에서 약 60 분간 회전시켜 피복 정제를 건조시켰다.
(3-2) 코팅 액체 제제:
히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910 400 g
Macrogol 6000 120 g
이온-교환수 4600 g
<실시예 2>
(1) 혼합 단계:
구성 성분을 혼합하기 위하여, 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치: V-형 믹서, FMV100 (POWREX)
(1-1) 혼합 방법:
다음에 언급된 혼합물 제제와 같이, 결정 셀룰로스 2000 g과 경질 무수 규산 50 g의 무게를 달고, 믹서에 넣은다음, 여기서 5 분간 혼합하였다.
화합물 1의 총량을 네 부분으로 나누고, 혼합물을 혼합하면서, 5 분간의 간격으로 차례로 혼합물에 별도로 첨가하였다.
다음에, 마그네슘 스테아레이트 50 g의 무게를 달고, 혼합물에 첨가한다음 1 분간 추가 혼합하였다.
(1-2) 혼합물 제제(10 kg)
화합물 1 7900 g
결정 셀룰로스 1000 g
(Avicel PH-310(평균입도: 40 마이크론)으로 시판중임)
마그네슘 스테아레이트 50 g
경질 규산 50 g
(겉보기 비중(벌크 밀도): 50 g/리터)
(2) 정제화 단계, 코팅 단계:
실시예 1과 동일한 방식으로, 혼합물을 정제화하고 코팅하였다.
<실시예 3>
(1) 혼합 단계:
구성 성분을 혼합하기 위하여, 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치: V-형 믹서, FMV100 (POWREX)
(1-1) 혼합 방법:
다음에 언급된 혼합물 제제와 같이, 결정 셀룰로스 1000 g, 락토스 550 g과 경질 무수 규산 50 g의 무게를 달고, 믹서에 넣은다음, 여기서 5 분간 혼합하였다.
화합물 1의 총량을 네 부분으로 나누고, 혼합물을 혼합하면서, 5 분간의 간격으로 차례로 혼합물에 별도로 첨가하였다.
다음에, 마그네슘 스테아레이트 50 g의 무게를 달고, 혼합물에 첨가한다음 1 분간 추가 혼합하였다.
(1-2) 혼합물 제제(10 kg)
화합물 1 8350 g
결정 셀룰로스 1000 g
(Avicel PH-F20(평균입도: 17 마이크론)으로 시판중임)
락토스 550 g
마그네슘 스테아레이트 50 g
경질 규산 50 g
(겉보기 비중(벌크 밀도): 50 g/리터)
(2) 정제화 단계, 코팅 단계:
실시예 1과 동일한 방식으로, 혼합물을 정제화하고 코팅하였다.
<실시예 4>
(1) 혼합 단계, 정제화 단계:
실시예 1과 동일한 방식으로, 구성 성분을 혼합하고 정제화하였다.
(2) 코팅 단계:
(2-1) 코팅 방법:
실시예 1과 동일한 방식으로, 피복되지 않은 정제를 다음에 언급된 코팅 액체로 코팅한다음 건조시켰다. 다음에, 카나우바 왁스 5 g을 건조된, 피복 정제를 포함한 코팅 팬에 첨가하고, 그 팬을 5 rpm에서 5 분간 추가로 회전시켰다.
(2-2) 코팅 액체 제제:
히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910 400 g
Macrogol 6000 120 g
산화 티탄 28 g
이온-교환수 4000 g
(2-3) 윤활제:
분말 카나우바 왁스 5 g
<실시예 5>
평균중합도가 13,000인 폴리(아크릴오일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄 클로라이드(X가 염소 이온인 화학식 I의 화합물)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1-(1)과 (2)와 동일한 방식으로 피복되지 않은 정제를 제조하였다. 다음에, 이들을 실시예 1-(3)과 동일한 방식으로 코팅하여 피복 정제를 얻었다.
<실시예 6>
평균중합도가 15,000인 폴리(아크릴오일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄 클로라이드(X가 염소 이온인 화학식 I의 화합물)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1-(1)과 (2)와 동일한 방식으로 피복되지 않은 정제를 제조하였다. 다음에, 이들을 실시예 1-(3)과 동일한 방식으로 코팅하여 피복 정제를 얻었다.
<비교예 1>
(1) 혼합 단계:
구성 성분을 혼합하기 위하여, 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치: V-형 믹서, FMV100 (POWREX)
(1-1) 혼합 방법:
다음에 언급된 혼합물 제제와 같이, 결정 셀룰로스 1000 g과 경질 무수 규산 50 g의 무게를 달고, 믹서에 넣은다음, 여기서 5 분간 혼합하였다.
화합물 1의 총량을 네 부분으로 나누고, 혼합물을 혼합하면서, 5 분간의 간격으로 차례로 혼합물에 별도로 첨가하였다.
다음에, 마그네슘 스테아레이트 50 g의 무게를 달고, 혼합물에 첨가한다음 1 분간 추가 혼합하였다.
화합물 1과 물을 혼합하기 곤란하므로, 혼합된 계에 물 890 g을 분무하였다.
(1-2) 혼합물 제제(10 kg)
화합물 1 8010 g
물 890 g
결정 셀룰로스 1000 g
(Avicel PH-F20(평균입도: 17 마이크론)으로 시판중임)
마그네슘 스테아레이트 50 g
경질 규산 50 g
(겉보기 비중(벌크 밀도): 30 g/리터)
<비교예 2>
(1) 혼합 단계:
구성 성분을 혼합하기 위하여, 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치: V-형 믹서, FMV100 (POWREX)
(1-1) 혼합 방법:
다음에 언급된 혼합물 제제와 같이, 결정 셀룰로스 1000 g과 경질 무수 규산 50 g의 무게를 달고, 믹서에 넣은다음, 여기서 5 분간 혼합하였다.
화합물 1의 총량을 네 부분으로 나누고, 혼합물을 혼합하면서, 5 분간의 간격으로 차례로 혼합물에 별도로 첨가하였다.
다음에, 마그네슘 스테아레이트 50 g의 무게를 달고, 혼합물에 첨가한다음 1 분간 추가 혼합하였다.
(1-2) 혼합물 제제(10 kg)
화합물 1 8900 g
결정 셀룰로스 1000 g
(Avicel PH-301(평균입도: 40 마이크론)으로 시판중임)
마그네슘 스테아레이트 50 g
경질 규산 50 g
(겉보기 비중(벌크 밀도): 30 g/리터)
(2) 정제화 단계, 코팅 단계:
실시예 1과 동일한 방식으로, 혼합물을 정제화하고 코팅하였다.
<비교예 3>
(1) 혼합 단계:
구성 성분을 혼합하기 위하여, 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치: V-형 믹서, FMV100 (POWREX)
(1-1) 혼합 방법:
다음에 언급된 혼합물 제제와 같이, 결정 셀룰로스 1000 g과 경질 무수 규산 50 g의 무게를 달고, 믹서에 넣은다음, 여기서 5 분간 혼합하였다.
화합물 1의 총량을 네 부분으로 나누고, 혼합물을 혼합하면서, 5 분간의 간격으로 차례로 혼합물에 별도로 첨가하였다.
다음에, 마그네슘 스테아레이트 50 g의 무게를 달고, 혼합물에 첨가한다음 1 분간 추가 혼합하였다.
(1-2) 혼합물 제제(10 kg)
화합물 1 8900 g
결정 셀룰로스 1000 g
(Avicel PH-302(평균입도: 120 마이크론)으로 시판중임)
마그네슘 스테아레이트 50 g
경질 규산 50 g
(겉보기 비중(벌크 밀도): 30 g/리터)
(2) 정제화 단계, 코팅 단계:
실시예 1과 동일한 방식으로, 혼합물을 정제화하고 코팅하였다.
<비교예 4>
(1) 혼합 단계:
구성 성분을 혼합하기 위하여, 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치: V-형 믹서, FMV100 (POWREX)
(1-1) 혼합 방법:
다음에 언급된 혼합물 제제와 같이, 경질 무수 규산 50 g의 무게를 달고, 믹서에 넣었다.
화합물 1의 총량을 네 부분으로 나누고, 혼합물을 혼합하면서, 5 분간의 간격으로 차례로 혼합물에 별도로 첨가하였다.
다음에, 마그네슘 스테아레이트 50 g의 무게를 달고, 혼합물에 첨가한다음 1 분간 추가 혼합하였다.
(1-2) 혼합물 제제(10 kg)
화합물 1 9900 g
마그네슘 스테아레이트 50 g
경질 규산 50 g
(겉보기 비중(벌크 밀도): 30 g/리터)
(2) 정제화 단계, 코팅 단계:
실시예 1과 동일한 방식으로, 혼합물을 정제화하고 코팅하였다.
<비교예 5>
(1) 혼합 단계:
구성 성분을 혼합하기 위하여, 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치: V-형 믹서, FMV100 (POWREX)
(1-1) 혼합 방법:
다음에 언급된 혼합물 제제와 같이, 결정 셀룰로스 1000 g의 무게를 달고, 믹서에 넣었다.
화합물 1의 총량을 네 부분으로 나누고, 혼합물을 혼합하면서, 5 분간의 간격으로 차례로 혼합물에 별도로 첨가하였다.
다음에, 마그네슘 스테아레이트 50 g의 무게를 달고, 혼합물에 첨가한다음 1 분간 추가 혼합하였다.
(1-2) 혼합물 제제(10 kg)
화합물 1 8950 g
결정 셀룰로스 1000 g
(Avicel PH-F20(평균입도: 17 마이크론)으로 시판중임)
마그네슘 스테아레이트 50 g
(2) 정제화 단계, 코팅 단계:
실시예 1과 동일한 방식으로, 혼합물을 정제화하고 코팅하였다.
<비교예 6>
(1) 혼합 단계:
구성 성분을 혼합하기 위하여, 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치: V-형 믹서, FMV100 (POWREX)
(1-1) 혼합 방법:
다음에 언급된 혼합물 제제와 같이, 화합물 1 9950 g과 마그네슘 스테아레이트 50 g의 무게를 달고, 믹서에 넣은다음, 여기서 1 분간 혼합하였다.
(1-2) 혼합물 제제(10 kg)
화합물 1 9950 g
마그네슘 스테아레이트 50 g
(2) 정제화 단계, 코팅 단계:
실시예 1과 동일한 방식으로, 혼합물을 정제화하고 코팅하였다.
<비교예 7>
실시예 1과 동일한 방식으로 피복되지 않은 정제를 제조하였으나, 이들을 피복하지 않았다.
<시험예 1>
상기에서 제조된 샘플에 대해 그들의 분말 유동성과 타정성(정제화성)을 시험하였다. 표 1과 같이, 피복되지 않은 정제의 중량 변동은 분말 유동성을 나타내며, 분말 혼합물을 2 톤 또는 그 이하의 압력에서 타정함으로서 제조된 피복되지 않은 정제에 대한, 피복 정제의 쪼개짐 및 균열 회수는 타정성을 나타낸다. 피복되지 않은 정제의 흡습성이 크기 때문에, 마모 시험에서 그 중량이 증가되었다. 시험 정제의 외관 형태는 그의 타정성을 나타낸다.
시험 데이터를 다음 표 1에 제시한다.
피복되지 않은 정제의 중량 변동 쪼개짐, 균열 정제화성
실시예 1 적음 없음 A
실시예 2 적음 없음 A
실시예 3 적음 없음 A
비교예 1 정제화될 수 없음 - -
비교예 2 적음 표면 균열 C
비교예 3 적음 표면 균열, 가장자리 쪼개짐 C
비교예 4 적음 표면 균열, 가장자리 쪼개짐 C
비교예 5 중간 없음 B
비교예 6 큼 표면 균열, 가장자리 쪼개짐 D
성분을 물과 같이 혼합한 비교예 1에서, 성분들은 그의 조해성과 거미줄과 같은 갈라짐 형상 때문에 잘 혼합될 수 없었고, 정제화될 수 없었다.
성분들을 물의 부존재하에 혼합한 모든 실시예와 비교예에서, 혼합물을 정제화하고 피복되지 않은 정제를 코팅할 수 있었다. 그러나, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 샘플만이 그들의 분말 유동성과 타정성면에서 문제점이 없었다.
비교예 4에서, 결정 셀룰로스를 사용하지 않았고; 비교예 5에서, 경질 무수 규산을 사용하지 않았으며; 비교예 6에서, 두가지 모두를 사용하지 않았다. 경정 셀룰로스이 부존재하에서, 혼합물의 정제화성(타정성)은 극히 열악하며, 피복 정제의 표면이 균열되었다. 경질 무수 규산의 부존재하에서, 혼합물의 분말 유동성은 열악하였고, 정제의 중량 변동이 증가되었다. 두가지, 결정 셀룰로스와 경질 무수 규산의 부존재하에서, 정제의 중량 변동은 크게 증가되었고, 정제는 균열되고 쪼깨졌거나, 즉, 혼합물의 정제화성이 열악하였다.
비교예 2에서, 평균 입도가 40 마이크론인 결정 셀룰로스를 사용하였고; 비교예 3에서, 평균 입도가 120 마이크론인 결정 셀룰로스를 사용하였다. 이들 두가지 비교예에서, 겉보기 비중(벌크 밀도)이 30 g/리터인 경질 무수 규산을 사용하였다. 평균입도가 큰 결정 셀룰로스를 사용하더라도, 겉보기 비중(벌크 밀도)이 적은 경질 무수 규산을 여기에 첨가한다면(실시예 2 참조) 혼합물이 정제화될 수 있었다. 그러나, 비교예에서와 같이, 겉보기 비중(벌크 밀도)이 큰 경질 무수 규산이 혼합물에 첨가된다면, 정제는 균열되거나 쪼개지며 혼합물의 정제화성이 열악하다고 알려져 있다.
겉보기 비중(벌크 밀도)이 적은 경질 무수 규산과 평균이도가 적은 결정 셀룰로스를 사용한 실시예 1에서와 같이, 형성된 정제는 높은 약품(활성 성분) 함량을 가지고 있었다. 따라서, 본 발명의 정제는 정제의 복용량이 감소될 수 있는 장점이 있다. 이에 더하여, 본 발명의 정제에 대한 혼합물 제제는 과립화의 추가 단계 없이, 그의 혼합 단계후에 바로 연속 제조 설비에서 안정하게 타정될 수 있다.
<시험예 2>
본 발명의 정제는 그의 수분 함량이 7 % 이상일 때 탈형된다. 이에 더하여, 보다 많은 물을 흡수한 후, 이들은 조해성을 갖게 된다. 정제의 안정성은 이들을 코팅함으로써 확보될 수 있다. 그의 안정성을 평가하기 위하여, 실시예 1, 실시예 4 및 비교예 7의 정제를 60 ℃와 90% RH에 20 분간 유지시키고, 그들 형태 변화의 존재 유무를 검사하였다. 이에 더하여, 이것을 입에 30 초간 넣어 그의 쓴맛을 시험하였다. 시험 데이터를 다음 표 2에 제시한다.
탈형 쓴맛
실시예 1 없음 없음
실시예 4 없음 없음
비교예 7 있음 있음
이 데이터는 피복 정제의 안정성이 크고 피복 정제가 쓴맛이 차단되어 취급이 용이하다는 것을 나타낸다.
실시예 5 및 6에서 얻어진 정제를 시험예 1과 2의 동일 시험을 수행하였고, 동일한 양호한 결과를 얻었다.
본 발명의 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지는 우수한 약제 효과를 나타내며 경구 투여용 콜레스테롤 강하제로서 유용하다. 본 발명의 정제화 방법에 따라, 양호한 약제 효과가 있는 화학식 I의 경구 콜레스테롤 강하제는 취급이 용이한 의약으로 형성될 수 있다.
본 발명은 그 복용량이 감소될 수 있고 취급이 용이하다는 점에서 종래의 정제 보다 우수한, 경구 투여용 음이온 교환수지-함유, 콜레스테롤-강하제 정제를 제공한다. 이에 더하여, 본 발명의 정제화 방법은 추가 과립화 단계를 필요로 하지 않는다는 점에서 매우 유용하다. 본 발명의 정제는 셀룰로스계 물질을 포함한 코팅 재료로서 코팅될 수 있으며, 얻어진 피복 정제는 쓴맛이 없어서 취급이 보다 용이하다.
본 발명의 방법은 산업적 설비에 응용될 수 있어서 유용하다.

Claims (10)

  1. 물의 부존재하에, 다음 화학식 I의 비가교결합 음이온 교환 수지, 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 정제화하여 형성된 음이온 교환 수지 함유 정졔:
    [화학식 I]
    상기식에서
    X는 생리적으로 허용되는 짝이온을 나타내며; p는 평균중합도를 나타내며 10,000 이상이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 이산화규소의 양이 0.1 내지 5 중량%인 정제.
  3. 제 1 또는 2 항에 있어서, 첨가된 결정 셀룰로스의 양이 1 내지 30 중량%인 정제.
  4. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가된 이산화규소가 겉보기 비중 20 g/리터 내지 70 g/리터이며, 첨가된 결정 셀룰로스가 평균입도 10 내지 50 마이크론인 정제.
  5. 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항의 피복되지 않은 정제를 코팅제로써 코팅하여 형성된 음이온 교환 수지 함유 피복 정제.
  6. 제 5 항에 있어서, 코팅제가 셀룰로스를 포함하는 피복 정제.
  7. 제 6 항에 있어서, 셀룰로스가 히드록시프로필메틸 셀룰로스인 피복 정제.
  8. 제 5 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 피복되지 않은 정제를 코팅제 1 내지 10 중량%로 코팅한 피복 정제.
  9. 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항의 정제를 제조하는 방법.
  10. 제 5 내지 8 항 중 어느 한 항의 피복 정제를 제조하는 방법.
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