TW528605B - Anion exchange resin-containing tablets - Google Patents

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528605 A7 B7 五、發明説明（〗) 枝術頜诚 本發明係有關錠劑和塗被錄劑，其含有一陰離子交換 樹脂，特別是F文提及的通式（I)非交聯陰離子交換樹脂， 且彼等可用為膽固酵壓抑劑。更正確而言，本發明係有 關具有高安定性的塗被錠劑，其中將活性成分的含量增加 以期使彼等可以容易服用且使要服用的錠劑數目得Μ減少 〇 此外，本發明也有讕製造該等錠劑和塗被錠劑之方法 〇 背暑抟链 為傳統膽固醇壓抑劑的交聯型消膽胺（ Cholestyramine)具有一項難題，亦即其給藥量太大（8至 1 6克1天）且必須Μ懸浮液方式給用。所Μ ,到目前為止有 許多研究係為了製成含陰離子交換樹脂的錠劑和塗被錠劑 。例如，有一種方法係用聚乙二醇熔融體和硬脂醇在沒有 溶劑存在中塗被具有8至14 %水含量的固體消膽胺樹脂錠 劑而得塗被錠劑，其在口中不會膨脹（參看日本專利申請 公開第3-236326號）。 有關眯唑型陰離子交換樹脂錠劑（參看日本專利申請 公開第60-209523號），已知者有在預定量的水存在中製造 彼種錠劑之方法（參看日本專利申請公開第2-286621號）； 一種經由用羥丙基纗維素或類似者在預定量的水存在中塗 被剛製好的錠劑Μ製造塗被錠劑之方法（參看日本專利申 請第 4-320155號（審査前公開者為公開第6-157325號） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 (修正頁） 3 9 2 3 0 528605 A 7 B7 五、發明説明（2 ) );及一種在預定量的水和二氧化矽存在中製造彼等錠劑 之方法（參看日本專利申請公開第7 - 9 7 3 3 0號）。 此外，也是己知者為製備具有良好防濕安定性的塗被 陰離子交換樹脂錠劑之方法，其包括在水存在中將陰離子 交換樹脂製錠而得未塗被錠劑接著用纖維素系物質或類似 者塗被彼等，由該等未經塗被錠劑中的陰離子交換樹脂所 具吸濕性之降低Μ減低每一非塗被錠劑直徑受周圍濕度之 變化（參看日本專利申請公開第7-97330號和第6-157325號 )。這些已知方法都是塗被含有預定水量的非塗被錠劑之 核心Κ藉此減少每一非塗被錠劑所具直徑相對於周圍濕度 之變化。 不過，傳統方法都需要將預定量的水添加到要製錠的 吸濕性陰離子樹脂。 - 在另一方面，我們.本案發明人，已報導過一種通式 (I I)之非交聯陰離子交換樹脂 (II) (其中Ri表具有7至10個碳原子的芳烷基，戎具有1至20個 碳原·子的烷基；R2和R3係相同或不同之各獨立表具有1至 4個碳原子的低碳數烷基；R4表氫原子戎具有1至4個碳原 子的低碳數烷基；X表生理可接受的相對離子；η表1至3之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：Z97公釐） 4 (修正頁 3 9 2 3 0 528605 A7 B7五、發明説明（3 ) 整數；P表10至10,000之平均聚合度），係非常有效之膽固 醇壓抑劑（參看W093/13781)。由於是一種非交聯的線型聚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

交秘而換 高穎要所式所稟說 合問 用苦 式 二 子 便量交 有新驟 ，通 ，内雖 為化具 實烈 通量 離 和重子 具的步差有錠 身量常I)所 之強 含少 陰脹位雛 並物合地含製本劑通(I劑 物有 包儘 種膨單陰 ，合混常.該中物的其式錠 合沒。現與 此部每該 味化在非使況合物 ，通之 化 ，劑發 ， , 腹脂 ， 苦ΠΚ 性即情化合 大有味I)性 載已脂 者 如樹故 度(I若錠。的1)化當含苦(I定 的人樹 胺有換之 高式 ，製劑水(11)相。具 式安量明換 膽沒交此 具通於和錠有式(I為天所 通度少發交 消 ，子因 且含在 性的沒 通式仍:/物。含高 能案子 如 故雛。 中包點動性在 因通但 5 合多的成可本離 例 之陰量 水該難流定係等。 ，至化很 性配最 ，陰 物積該收 於 ，困其安劑彼苦異.1該須用調入下聯 合體 ，吸 溶 Μ 的因和制即的變 U 少必使物加之交 聚加外效 可所劑 ，度抑亦常而 # 減數高合中題非 聯增此有 脂。抑時強醇 ，非況纟 Μ 錠極化其問性 佳 交而。酸 樹性壓錠良固題其情 劑的有該在諸抑 像脹 用膽。種解 醇製不膽 問使的 載用具將 時述壓 不膨 作的用這潮固法有的有而用 I 量服成要 同上醇 此會 副值有 ，和膽 方具物 具味服 / 大 次製需 ，及固 因不的大常過性聯統成合仍苦所克有一 了 ，劑盧膽 ，脂好有非不濕交傳形化劑烈其Μ9含於為品製在之 物樹不具脂 吸非的會I)錠強依 1 且在 藥的II) 合換 等言樹 度 ，水 Μ(Ι得的係 G♦物題 翳味(I (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂ί 辦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 9 2 3 0 528605 A7 B7 五、發明説明（4 ) 氧化矽和微晶纖維素的混合物可Μ在不含水的情況下Μ工 業規模形成錠劑，如此形成的末經塗被錠劑之錠核可以用 包含纖維素条物質的塗被材料予以塗被而得塗被錠劑，且 彼等塗被錠劑可Μ克服技藝中的諸問題（參看日本專利申 請第 8-235718)。 該通式（II)之非交聯陰離子交換樹脂係低於10,〇〇〇的 平均聚合度。由於更進一步研究的結果，本案發明人更發 現下文所提通式（I)之非交聯陰離子交換樹脂（平均聚合度 大於10,000)作為膽固酵壓抑劑時具有優良的藥效。 本案發明人再發現該通式（I)之樹脂的調劑也伴隨著 與通式（II),平均聚合度為10至10,000之樹脂的調劑相同 問題。尤其平均聚合度大於10,000的通式（I)之非交聯陰 離子交換樹脂具有高度吸濕性，所以已知的需要預定量水 分的製錠方法皆不能直接應用。 發明撝示 在慮及上述諸問題之下，本案發明人經勤勉地研究後 ，结果發現一種包含下式（I)之非交聯陰離子交換樹脂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中X表生理可接受的相對離子；Ρ表平均聚合度且大於 10,000;) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 6 39 2 30 528605 A7 B7 五、發明説明（5 ) 與儘少量二氧化矽及结晶纖維素之混合物可Μ用工業規模 ,不必加入水分而製成錠劑，而所得非塗被錠劑的錠核可 以用包含纖維素的塗被劑予Κ塗被，並發現該等非經塗被 和經塗被錠劑皆沒有上文所述諸問題。此外，本案發明人 更進一步發現，經由將具有高度吸濕性的非塗被錠劑用包 含纖維素的彼等塗被劑予以塗被時，經塗被錠劑不僅可控 制通式（I)化合物所具苦味，而且可Μ防止非塗被錠劑所 具吸濕性而不會增加內含水份。所Μ這些錠劑在長期貯存 中具有安定性。 本發明提供含有陰離子交換樹脂之錠劑，係經由將含 通式（I)之非交聯陰離子交換樹脂與儘少量二氧化矽及结 晶纖維素但不含水分之混合物予Μ製錠而形成者，本發明 也提出一種製造含有陰離子交換樹脂的錠劑之方法，其包 括將儘少量二氧化矽和结晶纖維素添加到通式（I)之非交 聯陰雛子交換樹脂中但不加水而得一種混合物，接著將該 •混合物製錠。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 #1. 本發明更提出經塗被且含有非交聯陰離子交換樹脂的 錠劑，係經由將含有通式（I)之非交聯陰離子交換樹脂與 儘少量二氧化碳及結晶纖維素但不加水之混合物予以製錠 ;接著將所得未經塗被錠劑用包含纖維素物質的塗被材料 予Μ塗被而製成者·，並提出一種製造彼等經塗被錠劑之方 法。 本發明製劑的特徵在於彼等含有最少量的載劑，或諝 在於彼等含有最高可能量的活性成分。本發明製劑可於任 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 7 3 9 2 30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（6 ) 何連續生產線Μ工業規模製成。 根據本發明要製成錠劑的混合物中若不含二氧化矽和 结晶纖維素中的任何一者，則不僅其可製錠性會變差而且 所形成的錠劑所具重董之起伏會變大，所形成的錠劑之表 面會龜裂且其邊緣會有缺口，導致可接受品質的錠劑之產 率大大地降低（參看本申請案的實施例4及5)。 管_本發明的#住方忒 下文詳细說明用於本發明的通式（I)之非交聯陰雛子 交換樹脂。 於本發明所用通式（I)之非交聯陰離子交換樹脂中的 相對離子X未經特別界定，只要其為生理可接受的相對離 子即可。不過，較佳者為鹵素離子，硫酸根和磷酸根；更 佳者為鹵素離子如氯，溴，氟和碘諸饑子。 用於本發明中的通式（I)之非交聯陰離子交換樹脂之 平均聚合度Ρ係大於10,000者，較佳者為從大於10, 000至 50,000,更佳者為，從大於10,000至30,000,甚至更佳者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 _ •L——訂、 .— · ο 1Χ 於 大 從 為 為 者 佳 更 至 度甚 於 大 至 合 聚 均 平 該 言 而 體 具 更 為 者 佳 較 至 至 為 者 佳 更 至 個者 一 佳 的更 脂 ， 樹00 換0, 交30 子 至 離01 陰,0 ο 聯 1 交為 fch P ^度 ) 合 U聚 式均 通平 用有 所具 明為 發子 本例 佳 較 5 至 銨 基 苄 基 乙 基 氧 酺 烯 丙 化 氯 /ί\ 聚 的 N I 基 甲 較 式 方 用 所 通 普 拖 實 Μ 可 Ρ 度 合 聚 均 平 到 得 了 為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 8 (修正頁） 3 9 2 3 0 5^8605 A7 B7 五、發明説明（7 ) 佳者實施下述方式： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 首先，用 GPC 系統裝置（SHIMAZU SEISAOSHO K.K.)， MRI(差示折射率偵檢）作為偵檢器及用TOSOH G6000PWXL-G3000 PWXL 管柱，在 管柱漶度：40t： 移動框：50niM-NaCl溶液 流速：1亳升/分 之條件下測量分子量然後將所測得之分子量除以基本構造 單位（即單體的分子量） 本發明所用通式（I)之非交聯陰雛子交換樹脂可用任 何通用方法製造，其中包括製備對應的單體並將其聚合。 更具體而言，先製備對應的單體之四級銨塩並在聚合反應 起始劑如自由基聚合反應起始劑存在下聚合到足夠的程度 。若該聚合反應是在溫和條件下完成時，所得聚合物可能 具有小的平均聚合度，P。所有需要將聚合反應實施 到足夠的程度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 現在說明本發明的製劑。本發明未塗被錠劑中所含通 式（I)化合物的量可為相對於每一未經塗被錠劑的總量之 50至95重量％，較佳者為70至90重量％,更佳者為75至90 重量％ 。 本發明所用二氧化矽和结晶纖維素皆未特別界定，R 要彼等為口服給藥所允許者即可。不過，從商業觀點來看 ，較佳者為前已被用於傳統口服醫藥品之中者。 二氧化矽係用來將製錠的混合物充分流動化者。例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 9 (修正頁） 3 9 2 3 0 528605 A7 B7 五、發明説明（8 ) ,可以使用者有膠體二氧化矽水合物（如，白碳），二氧化 矽（如，氧化矽凝膠，矽酸酐）等。較佳者為無水细粒狀二 氧化矽或輕質矽酸酐。用於本發明中的二氧化矽為20克/ 升至70克/升，較佳者20克/升至50克/升之視比重者。 較佳者為具有小視比重的輕質矽酸酐。要添加的二氧化矽 之量可為相對於非塗被錠劑總重量之0.01至5重量％，較 佳為0.1至3重量％，更佳者為0.1至1重量％ 。 结晶纖維素較佳者為微晶纖維素且可具有平均粒度5 至50微米，較佳者10至50微米，更佳者10至30微米。其添 加量可為相對於非塗被錠劑總重量的0.1至30重量％，較 佳者1至30重量％,更佳者10至30重量％ 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 有關要添加在本發明欲製錠的混合物中之二氧化矽， 特別是輕質矽酸酐，其量的增加及其視比重（體密度）的減 少皆可導致粉末狀混合物所具流動性之增加，但常常會使 混合物的可製錠性（製成緊密錠劑）變壞。因此之故，若二 氧化矽在混合物中的添加量為相對於式（I)化合物的5份或 更多時，混合物的製錠性即不佳而導致所形成的錠劑有 很多龜裂。 另一方面，有關加到本發明要製錠的混合物中之结晶 纖維素，其量的增加和其平均粒度的降低都會導致粉末狀 混合物可製錠性（製成緊密錠劑）之提升，但常會降低混合 物的流動性。尤其，若結晶纖維素在混合物中的添加量係 相對於通式（I)化合物的30份Μ上時，則所形成的錠劑所 具重量會大幅地起伏。由於沒有明顯的理由要求在混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1 〇 3 9 2 30 528605 A7 B7 五、發明説明（9 ) 添這種大於3 0份以上量的结晶纖維素，因此若霈要添加大 量的載劑時，最好是添加任何不貴的載劑例如乳糖。 更詳细地討論之，本發明提供含有陰離子交換樹脂之 錠劑，其係經由將包含通式（I)之非交聯陰雛子交換樹脂， 與儘少量輕質矽酸酐其具有20克/升至70克/升，較佳者20 克/升至50克/升的小視比重，及平均粒度為10微米至50微 米，較佳者10微米至30微米的结晶纖維素，但不加水之混 合物予K製成錠而形成者，並提供一種製造彼等錠劑之方 法0 再细言之，本發明提供含有陰離子交換樹脂的錠劑， 其係經由將包含通式（I)之非交聯陰離子交換樹脂，及儘 少量具有20克/升至50克/升，較佳者20克/升至40克/升的 小視比重之二氧化矽及具有10微米至50微米，較佳者10微 米至30微米的平均粒度之結晶纖維素，但不加水之混合物 予Μ製錠而形成者，其中該陰離子交換樹脂的含量相對於 錠劑總重量為50至95重量％,較佳者70至90重量％;並提 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 脂 樹 換 交 子 離 陰 的 聯 交 非 有 〇 含 法， 方被 之塗 劑經 錠供 等提 彼更 造明 製發 種本 1 供 未劑 被錠 塗被 料塗 材種 被該 塗造 質種 物一 糸 供 素提 維並 ί 縷 ; 含者 包成 用造 由製 經所 係劑 其錠 , 的 劑被 錠塗 的經 含 可- 心 核 的 劑 錠 被 塗 經 為 可 其- 劑 錠 被 塗 την 之 明 。 發 法本 方 之 錠範 成之 形的 於目 用明 可發 常本 通擾 的干 外不 Κ 在 維要 纖 只 晶 ， 結劑 和加 矽添 化用 氧習 二 他 述其 上何 了任 除的 有 劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） IX 11 3 9 230 528605 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（ίο) 圍内即可。例如，本發明之錠劑可Μ視情況含有任何載劑 ，例如雙醣和單醣如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和山 梨糖醇；及澱粉例如馬鈐薯澱粉，小麥澱粉，玉米澱粉和 稻米澱粉；潤滑劑，例如，無機物質如磷酸鈣和硫酸鈣， 高級脂肪酸及其金靥塩（如，硬脂酸，硬脂酸鎂），高级醇 ,滑石，和合成矽酸鋁；崩解劑如澱粉，羧甲基纖維素的 納塩或鉀塩，甲基纖維素，羧甲基澱粉及海藻酸納；以及 黏合劑例如澱粉，蔗糖，明膠，阿拉伯膠，甲基纖維素， 羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯酮和聚甲基吡咯嗣。 本發明之非塗被錠劑-其可為塗被錠劑的核心-可經由將 構成成分混合後，將所得混合物製錠而製成。將諸成份添 加以得混合物之次序沒有特別地限定。不過，較佳者係先 將结晶纖維素和二氧化矽混合，然後較佳者逐漸地加入通 式（I)化合物，並予以混合在一起。此後，可加入選用成 分並與所得混合物混合好。 製錠壓力沒有特別地限定，不過較佳者為不大於2噸 〇 要在本發明中用來塗被非塗被錠劑的塗被材料中所含 的纖維素系物質沒有特別地限定，只要其為ρ Η -無關且為 水溶性者即可。具體而言，例如，可Μ使用者為羥丙基纖 維素，羥丙基甲基纖維素，和甲基纖維素。較佳者為羥丙 基甲基纖維素。 這些纖維素系物質可Μ單獨地使用，不過若需要時， 也可以與少量的蠟，氧化鈦，滑石，低取代度的羥丙基纖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 訂- - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 12 3 9 2 30 528605 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 維素，聚乙二醇，檸檬酸三乙酯或類似者一起使用。從塗 被膜所具強度及經濟方面的觀點來看，較佳者係在塗被材 料中添加聚乙二醇（Macrogol)。 有關纖維素系物質在塗被液體中的濃度，若其太高時 ,則塗被膜中所含纖維素系物質的量會太過於高。因此之 故，塗被液體具有太高的纖維素条物質濃度是不利的。較 佳者，該纖維素系物質的濃度要小於20重量％，更佳者為 6至15重畺％ 。在塗被液體中有加人聚乙二醇（Macrogol) 的情況中，其相對於纖維素系物質的濃度較佳者為1至50 重量％左右，更佳者5至40重量％左右。 此外也可以使用酸可溶的薄膜形成物質來塗被該非塗 被錠劑。例如，可以採用者為能夠溶解在胃酸中的塗被材 料，例如甲基丙烯酸二乙胺塩，聚乙烯基乙縮醛二乙胺基 乙酸塩（AEA),甲基丙烯酸二甲胺基乙基酯-甲基丙烯酸甲 酯共聚物（市場商品為EUDRAGIT者（甲基丙烯酸甲酯-甲基 丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙基酯共聚物）），纖維 素乙酸酯Ν,Ν-二-正丁基羥丙基醚（CABP),等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 塗被方法未經特殊限定，但較佳者為噴塗膜法。 要施加在非塗被錠劑上面的塗膜材料量較佳者為使得 塗膜為相對於非塗被錠劑（錠核）之1至10重量％ 。為了遮 蔽非塗被錠劑所具苦味性，可用1重量％或更高的塗膜來 塗被錠劑。不過，即使將錠劑塗被成具有10重量％以上的 膜，並不能產生更多的優點。最有利者，該塗膜為約3重 量％ 。在塗被彼等之前，最好先測量非塗被錠劑（錠核）的 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 13 3 9 2 30 528605 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明説明 :12 ) 1 | 水 含 量 f 且 該 塗 被 操 作 要 繼 鱗 到經 塗 被 錠 劑 的 水 含 量 增 加 1 I 不 再 能 察 辨 出 為 止 〇 1 1 皇 i —ν 請 1 I 本 發 明 依 實 施 例 予 Μ 更 詳 细說 明 0 惟 只 要 不 超 越 其 範 先 閱 1 I 讀 1 I 圍 及 旨 意 本 發 明 不 為 這 些 實 施 例所 限 制 而 可 涵 蓋 任 何 其 他 背 面 1 I 之 1 變 更 和 修 改 〇 注 意 1 I 事 1 項 I (1 mm 1 « )混合步驟： 再 填 寫 本 4 頁 1 各 構 成 成 分 之 混 合 > 係 使 用下 述 混 合 裝 置 〇 1 I 混 合 裝 置 V - 型 混 合 機 t FM V 1 00 > (P0WREX) 1 ! I (1 -1 )混合方法： 1 1 依 下 述 混 合 物 配 方 稱 取 1 0 0 0 克 結 晶 纖 維 素 及 50克 輕 質 訂 矽 酸 酐 > 放 入 混 合 m 内 9 混 合 5分鐘< 3 1 1 將 平 均 聚 合 度 12 ,000 之 聚 (氯化丙烯醯氧基乙基- Ν , Ν - 1 1 二 甲 基 -N -苄基銨） (通式（I) 化 合物 中 X為氯離子者- 後 文 簡 1 1 4 1 稱 ”化合物1 ，，） 的 總 量 分 成 四 份 ,Μ 五 分 鐘 間 隔 次 序 加 入 混 合 中 之 混 合 物 内 〇 1 1 其 次 稱 取 50克 硬 脂 酸 鎂 ,加 入 混 合 物 内 並 再 混 合 一 1 1 分 鐘 〇 1 (1 罐2 )混合物配方（1 0公 斤 ): 1 | 化 合 物 1 8 9 0 0 克 1 I 结 晶 纖 維 素 1 0 0 0 克 1 1 I (市面商品為A v i c e 1 ΡΗ - F20 者( 平 均 粒 度 為 1 7 微 米 ) 1 1 1 硬 脂 酸 m 50克 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 9 2 3 0 1 4 (修正頁） 528605 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 輕質矽酸 50克 (視比重（體密度）：30克/升） (2) 製錠步驟： 混合物形成錠時係使用下列製錠裝置： 製錄裝置··旋轉製淀機，HT-AP15SS(Hata Ironwvrks CO .) (2 - 1 )製錠條件 迴轉數： 35rpm 錠厚度： 5亳米 錠硬度： 7M上 製錠之垂直壓力：2噸以下 進料条統： 使用強制進料機 (3) 塗被步驟： 塗被非塗被錠劑時，係使用下列塗被裝置： 塗被裝置：Dria Coater 650(P0WREX) (3-1)塗被方法： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟（2 )所製非塗被錠劑7公斤放入塗被淺盤內，其係 保持被錠粒吸收的蒸氣溫度為801C而不旋轉該盤（迴轉數： Orpm),直到從盤中排出的蒸氣溫度變成定值為止。於此 階段中，排放蒸氣溫度經確定為50t：或更高。從盤中取出 20錠樣品並予以稱重。然後，將其研磨並測量其水份。其 後，將下述組成之塗被液體在該盤M7rpm迴轉時，M12克 /分的噴佈速率噴佈在錠粒上面。30分鐘之後，將盤的迴 轉數改成15rpm,並繼鑛Μ約18克/分的噴佈速率進行噴佈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1 5 3 9 2 3 0 528605 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 。於噴佈過程中在規則間隔取出20錠樣品，測量其重量及 水份。當所採取經塗被錠劑之水份不再增加且塗被錠劑之 重量達到非塗被錠劑重量的103%時，即停止鳴佈。其後， 仍以5 r p οι旋轉盤子約6 0分鐘Μ乾燥塗被錠劑。 (3 - 2 )塗被液體配方： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羥 丙 基 甲 基 纖 維素 2910 40 0克 Ma c Γ 〇 g 〇 1 6 0 0 0 1 20 克 經 離 子 交 換 之 水 4 6 0 0 克 實 觥例 2 (1 )混合步驟： 構 成 成 分 之 混 合， 係使 用下逑混 合 裝 置 〇 混 合 裝 置 V -型混合機，F Μ V 1 0 0 ( P 0 W R E X ) (1 -1 )混合方法： 依 下 述 混 合 物 配方 稱取 2 0 00克结 晶 纖 維 素 及 50克 輕 質 矽 酸酐 t 放 入 混 合 機内 ,混 合5分鐘( 將 化 合 物 1的總量分成四份，Μ 5分 鐘 間 隔 次 序 加 入 混 合 中之 混 合 物 内 〇 其 次 > 稱 取 50 克硬 脂酸 鎂，加入 混 合 物 内 並 再 混 合 一 分 鐘0 (1 -2 )混合物配方（1 0公 斤） 化 合 物 1 7 9 0 0 克 结 晶 缴 維 素 1 00 0 克 (市 面 商 品 為 A r ^ i c e 1 PH - 310者（平 均 粒 度 2 40 丨微 米 ) 硬 脂 酸 鎂 50克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1 6 (修正頁） 3 9 2 3 0 528605 A7 B7 五、發明説明（】5 ) 輕質矽酸 50克 (視比重（體密度）：50克/升） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 )製錠步驟，塗被步驟： 依實施例1中的相同方式，將混合物製錠並塗被。 實施例3 (1 )混合步驟： 構成成分之混合，係使用下逑混合裝置。 混合裝置：V -型混合機，FMVIOO(POWREX) (1 - 1 )混合方法： 依下逑混合物配方稱取2 0 0 0克結晶纖維素5 5 0克乳糖 及50克輕質矽酸酐，放入混合機内，混合5分鐘。 將化合物1的總量分成四份，Μ 5分鐘間隔，次序加入 混合中之混合物内。 其次，稱取5 0克硬脂酸鎂，加人混合物内並再混合一 分鐘。 (卜2 )混合物配方（1 0公斤） 化合物1 8 3 5 0克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 结晶纖維素 1 0 0 0克 (市面商品為Aricel PH-F20者（平均粒度：17微米）） 乳糖 5 5 0克 硬脂酸鎂 5 0克 輕質矽酸 50克 (視比重（體密度）：5 0克/升） (2 )製錠步驟，塗被步驟： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 7 (修正頁） 3 9 2 3 0 528605 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 依實施例1中的相同方式，將混合物製錠並塗被。 g嫵例4 (1) 混合步驟，製錠步驟： 依實施例1的相同方式，將諸構成成分混合並製錠。 (2) 塗被步驟： (2-1)塗被方法： 依實施例1中的相同方式，K下述配方之塗被液體塗 被非塗被錠劑後，將其乾燥，其次於仍裝著經乾燥的塗被 錠劑於其中之塗被盤內加入5克的巴西棕櫊蠘，並將該盤 以5rpm再旋轉5分鐘。 (2-2)塗被液體配方： 羥丙基甲基纖維素29 10 40 0克

Macrogol 6000 120克 氧化鈦 2 8克 經雛子交換之水 40 0 0克 (2-3)潤滑劑： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4¾ 趟 櫊 棕 西 巴 狀 末 5 粉例 施 窨 克 5 及 劑 錠 被 塗 非 成 製聚 式之 方00 同,0 Ϊ 3 相 1 2)為 ί 度 合 (1聚 1-均 例平 施用 實使 依於 在 處 同 不 乙 基 氧 醯 烯 丙 化 氯 基著 接 ο XVJ/ 者 子 離 氯 為 X 中 \—/ I /f\ 式 通 /1\ \ί/ 銨 基 苄- Η - 基 甲 例 施 實 依 6 例 施 奮 例 施 實 依 劑 錠 被 塗 得 而 被 塗 式 方 同 相 同 不 劑 錠 被 塗 非 成 製 式 方 同 相 \—/ 2 /V 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 8 11 392 3 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528605 A7 B7 五、發明説明（17 ) 處在於使用平均聚合度為15,000之聚（氯化丙烯藤氧基乙 基-Ν,Ν -二甲基苄基銨）（通式（I)中X為氯離子者）。接 著，依實施例1-(3)相同方式塗被而得塗被錠劑。 l:h較例1 (1 )混合步驟： 構成成分之混合，係使用下逑混合裝置。 混合裝置：V -型混合機，F Μ V 1 0 0 ( P 0 W R E X ) (1 - 1 )混合方法： 依下逑混合物配方稱取1〇〇〇克结晶孅維素及50克輕質 矽酸酐，放入混合機内，混合5分鐘。 將化合物1的總量分成四份，Μ 5分鐘間隔，次序加入 混合中之混合物内。 其次，稱取5 0克硬脂酸鎂•加入混合物内並再混合一 分鐘。 由於化合物1與水難Μ混合，因此在混合的糸統上噴 佈890克的水。 (2 - 1)混合物配方（1 0公斤） 化合物1 8 0 1 0克 水 89 0克 結晶纖維素 1 0 0 0克 (市面商品為Aricel PH-F20者（平均粒度：17微米） 硬脂酸鎂 5 0克 輕質矽酸 50克 (視比重（體密度）：30克/升） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 9 (修正頁） 3 9 2 3 0 528605 A7 B7 五、發明説明（18 ) 比齩例2 (1 )混合步骤： 構成成分之混合，係使用下述混合裝置。 混合裝置：V -型混合機，Ρ Μ V 1 0 0 ( P 0 W R E X ) (1-1)混合方法： 依下述混合物配方，稱取1 00 0克结晶纖維素和50克輕 質矽酸酐，放入混合機内，混合5分鐘。 將化合物1的總量分成四部份，Μ 5分鐘間隔次序加入 混合中之混合物内。 其次，稱取5 0克硬脂酸鎂，加入混合物内並再混合一 分鐘。 (卜2 )混合物配方（1 0公斤） 化合物1 8 9 0 0克 结晶纖維素 1 0 0 0克 (市面商品為Aricel ΡΗ-30 1者（平均粒度：40微米）） 硬脂酸鎂 5 0克 輕質矽酸 50克 (視比重（體密度）：30克/升） (2)製錠步驟，塗被步驟： 依實life例1相同方式，將混合物製錠並塗被。

Irb較例3 : (1 )混合步驟： 構成成分之混合，係使用下述混合裝置。 混合裝置：V -型混合機，Ρ Μ V 1 0 0 ( P 0 W R E X ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百 Ο 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 2 0 (修正頁） 3 9 2 3 0 528605 A7 B7 五、發明説明（19 ) (1 - 1 )混合方法： 依下逑混合物配方，稱取20 0 0克结晶纖維素及50克輕 質矽酸酐，放入混合機内，混合5分鐘。 將化合物1的總量分成四份，K 5分鐘間隔，次序加入 混合中之混合物内。 其次，稱取5 0克硬脂酸鎂，加入混合物内並再混合一 分鐘。 (1 - 2 )混合物配方（1 0公斤） 化合物1 8 9 0 0克 结晶織維素 1 0 0 0克 (市面商品為Aricel PH-302者（平均粒度：120微米）） 硬脂酸鎂 5 0克 輕質矽酸 5 0克 (視比重（體密度）：30克/升） (2 )製錠步驟，塗被步驟： 依實_例1相同方式，將混合物製錠並塗被。 fch較例4 (1 )混合步驟： 搆成成分之混合，係使用下述混合裝置。 混合裝置：V -型混合機，F Μ V 1 0 0 ( P 0 W R E X ) (1 - 1 )混合方法： 依下述混合物配方，稱取50克輕質砂酸酐並放入混合 機内。 將化合物1的總量分成四份，W 5分鐘間隔，次序加入 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 (修正頁） 3 9 2 3 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528605 A7 B7 五、發明説明（2 0 ) 混合中之混合物内。 其次，稱取50克硬脂酸鎂，加入混合物内並再混合一 分鐘。 (1 - 2 )混合物配方（1 0公斤） 化合物1 9 9 0 0克 硬脂酸鎂 5 0克 輕質矽酸 50克 (視比重（體密度）：3 0克/升） (2)製錠步驟，塗被步驟： 依實施例1相同方式，將混合物製錠並塗被。 l:h較例5 (1 )混合步驟： 構成成分之混合，係使用下述混合装置。 混合裝置：V -型混合機，F Μ V 1 0 0 ( P 0 W R E X ) (卜1 )混合方法： 依下述混合物配方稱取1〇〇〇克结晶纖維素並放入混合 機內。 將化合物1的缌量分成四份，Μ 5分鐘間隔次序加入混 合中之混合物内。 其次，稱取50克硬脂酸鎂，加入混合物内並再混合一 分鐘。 (：1 - 2 )混合物配方（1 0公斤） 化合物1 7 9 0 0克 结晶纖維素 1 0 0 0克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 22 (修正頁） 3 9 2 3 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528605 A7 B7 五、發明説明（2 1 ) (市面商品為A r i c e 1 P Η - F 2 0者（平均粒度：1 7微米）） 硬脂酸鎂 5 0克 (2)製錠步驟，塗被步驟： 依實施例1相同方式，將混合物製錠並塗被。

Hi較例ft (1 )混合步驟： 構成成分之混合，係使用下逑混合裝置。 混合裝置：V-型混合機，FMVIOO(POWREX) (1 - 1 )混合方法： 依下述混合物配方稱取9950克化合物1及50克硬脂酸 鎂，放入混合機内，並混合一分鐘。 (卜2 )混合物配方（1 0公斤）： 化合物1 9 9 5 0克 硬脂酸鎂 5 0克 (2 )製錠步驟，塗被步驟： 依實_例1相同方式，將混合物製錠並塗被。 比齩例7 依實施例1相同方式製備非塗被錠劑，但在比例中不 予Μ塗被。 試驗例1 對上面所製備樣品檢驗彼等的粉末流動性及可壓性（ 可製錠性）。如表1所示，非塗被錠劑所具重量的起伏倩形 顯示出粉末流動性，而對應於經由將粉末混合物Μ 2噸戎 較低的壓力壓製成的非塗被錠劑之經塗被錠劑所發生的缺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 2 3 (修正頁） 3 9 2 3 0 528605 A7 B7 五、發明説明（22 ) 口和龜裂之頻率則代表其可壓性。由於非塗被錠劑具有高 度吸濕性，因此其重量會在磨耗試驗中增加。試驗後的錠 劑所具外觀顯示出彼等的可壓製性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 試驗數據皆示於表1之中。 表1

非塗被錠劑的 重量起伏情形 缺口 麴裂 可製錠性 實施例1 小 無 A 實施例2 小 無 A 實施例3 小 無 A 比較例1 不能製錠 - - 比較例2 小 表面龜裂 C 比較例3 小 表面龜裂 邊緣缺口 C 比較例4 小 表面龜裂 邊緣缺口 c 比較例5 中等 無 B 比較例6 大 表面龜裂 邊緣缺口 D 2 4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 3 9 2 3 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 528605 A7 B7 五、發明説明（23 ) 於比較例1中，諸成分係與水一起混合，諸成分因其 所具潮解性和姝網狀現象而不能充分地混合，且不能製錠 0 於諸成分不與水混合之所有實施例和比較例中，都可 Μ將混合物製錠且可塗被非塗被錠劑。不過，只有在實施 例1,實施例2和實施例3中沒有粉末流動性和可壓製性方 面的問題。 於比較例4中，沒有用到结晶缠維素；於比較例5中， 沒有用到輕質矽酸酐；而於比較例6中，這兩種都沒有用 到。在沒有结晶纖維素的情況中，混合物的製錠性（可壓 製性）極端地差，且經塗被錠粒的表面有龜裂現象。於沒 fcfc 不 性 動者 流兩 末這 粉有 的沒 物於 合。 混加 , 增 中形 況情 情伏 的起 酐的 酸量 矽重 質具 輕所 有劑 錄 且 素 維 纖 晶 結 5 裂 酐係 酸劑 矽錠 質且 輕 ， 和 加 起 的 量 3 具 所 劑 錠 中 況 情 亦 或 者□ 缺 有 且 增 地 大 大 錠 的 物 合 混 該 佳 不 性 素 «-•I 維 缴 晶 结 的 米 微 ο 4 為 度 粒 均 平 用 使 中 2 例 較 比 於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12度 為密 度體 粒 ί 8 J 重 均 比 平以 3 視 用 3 用 使月 使 ，都 中者 3 ， 例中 較例 比兩 於這 而於 结 的 度 粒 均 平 大 用 使 在 使 即 ο 軒 酸 。 彳 若 矽 素 I , 質 維 中 陘 纖Jf、況 的 晶 情 结/^之 的克素 上、 ο 重 氕 3 翱 微為纖 晶 過 的不 ) ο 度 2 密例 體施 ί實 SBΪ * It0 視 < 小錠 入成 加製 有M 中可 其也 比 視 大 入 加 中 物 合 混 在 若 者 示 裂 龜 會 粒 錠 其 者 知 所 如 則 時 質 f 有 輕重或 時 酐 酸 矽 物 合 混 其 該度 如密 體 □ 缺 顯 所 例 較 比 等 酐錠 酸製 矽的 質物 輕合 之混 丨且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 3 92 3 0 528605 A7 B7 五、發明説明（24 ) 性不良。 如使用小視比重（體密度）的輕質矽酸酐和小平均粒度 的結晶織維素之實施例1中所示者，所形成的錠劑具有高 化學品（活性成分）含量。因此，本發明錠劑的優點在於可 將錠劑的劑量減少。此外，本發明錠劑所用的混合物調配 物可Μ在將其混合的步驟之後，不需額外的造粒步驟，即 可直接在連績式製造工廠中予以穩定地製錠。 試酴例2 本發明錠劑在其水含量大於7%時即變形，此外，在 吸收更多的水之後，彼等會潮解。錠劑的安定性可經由將 彼等塗被而予以確保。為了評估其安定性，將實施例1, 實施例4和比較例7的錠粒保持在601C、90¾相對濕度下20 分鐘，並檢査彼等形狀有無變化。此外，也將彼等放入口 中30秒鐘以檢驗其苦味性。試驗數據如表2。 表2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 變形 苦味 實施例1 無 無 實施例4 無 無 比較例7 有 有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 26 3 9230 528605 A7 B7 五、發明説明（25 ) 該數據指出經塗被錠劑具有高安定性而且經塗被錠劑 也因為其苦味被掩蔽而容易服用。 另外也對實施例5及6中所得錠劑施Μ與試驗例1及2相 同試驗，都產生相同良好结果。 本發明通式（I)非交聯陰離子交換樹脂展現出優良的 翳藥效用且可用為供口服給藥用的膽固醇壓抑劑。根據本 發明製錠方法，可將具有良好翳藥效用的通式（I)經口腋 用膽固醇抑制劑形成容易服用的»藥品。 τ業應用袢 本發明提供一種口服給藥之陰離子交換樹脂的膽固醇 壓抑錠劑，其優越於其他習用者為劑量可減少且容易腋用 。此外，本發明製錠方法具有大優點在於其不需要任何附 帶的造粒步驟。本發明錠劑可用包含纖維素系物質的塗被 材料予Μ塗被，且所得塗被錠劑因不具苦味而較易於服用 〇 本發明方法有利之處在於可應用於工業工廠中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 27 392 30

Claims (1)

1. 528605

   H3 第86115101號專利申請案

   申請專利範圍修正本 (91年12月16日） 一種含有陰離子交換樹脂之錠劑，其係經由將通式（I) 之非交聯陰離子交換樹脂

   CH CO I X- 0-(CH2)2 — N+ —CHi ] CH, 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中X表一個生理可接受的相對離子；p表平均聚合度 且大於1〇,〇〇〇;) 與0.1至5重量％之二氧化矽及1至30重量％之結晶纖維素， 於不含水之情況中混合，接著將所得混合物製錠而形成者。 2·根據申請專利範圍第1項之錠劑，其中所添加的該二氧化矽 具有20克/升至70克/升之視比重，且所添加的該結晶纖維 素具有10至50微米之平均粒度。 3· —種含有陰離子交換樹脂的塗被錠劑，其係經由將根據申請 專利範圍第1或2項所述非塗被錠劑核心用1至10重量％之 包含纖維素的塗被劑予以塗被而形成者。 4·根據申請專利範圍第3項之塗被錠劑，其中該纖維素爲羥丙 基甲基纖維素。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 39230