KR19980081606A - 생체 접착성 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다층 형태로 존재하는 생체 접착성 정제에 관한 것으로서, 본 발명의 정제는 정제를 제조하는 동안 직접 압착될 수 있는, 생체 접착성 물질의 총 함유량(charge)을 포함하는 1개 이상의 생체 접착 층, 및 활성 성분의 총 함유량을 포함하는 1개 이상의 층을 포함하는 것이 특징이다.

Description

생체 접착성 정제
본 발명은 생체 접착성(bioadhesive) 특성을 지닌 정제에 관한 것이며, 본 발명의 정제는 그 구조에 따라서, 경점막성(transmucosal) 경로뿐만 아니라 비경점막성 경로에 의하여 사용할 수 있다.
경점막성 투여는 신진대사 측면에서 간장의 제1 경유 작용에 의한 활성 성분의 물질 대사를 피함으로써 투여량을 감소시켜서 임상적 효능을 향상시키는 이점을 가지고 있다. 이 활성 성분은 위장관을 따라 다양한 효소적 또는 화학적 분해 과정과, 위장 기관의 작용 및 생리에 관련된 불리한 점을 겪지 않는다.
이러한 정제에 대한 바람직한 다양한 특성들, 예를 들면 활성 성분의 방출 속도 및 활성 성분의 흐름 방향을 조절함으로써 이루어지는 활성 성분의 생체내 이용 효율, 또는 조직 또는 점막에 대한 정제의 접착성(adhesiveness)을 개선시키기 위하여, 다수의 제제들이 제안되고 있다.
이러한 제제에 있어서, 생체 접착성 화합물은 활성 성분 및 부형제(예를 들면, 팽윤제)와 혼합하여 사용하는 경향이 있다. 그러므로, 이러한 생성물의 각각의 특성들은 충분히 유리하게 이용되지 못하였다. 실제로, 일부 생체 접착성 화합물은 혼합물내에서 포획되어 접착을 하지 못한다. 유사하게, 활성 성분은 향상 사용되는 것이 아니기 때문에, 방출 속도를 조절하는 것은 어려운 것으로 알려져 있다.
다른 제제에 있어서, 생체 접착성 생성물을 제조할 경우 소정의 효과를 얻기 위해서는 젤라틴과 같은 보조제를 사용하는 것이 필요하다.
일반적으로, 현재 이용 가능한 생체 접착성 정제는 여려 형태의 제한점들, 예를 들면 불충분한 생체 접착, 과용적, 사용시 응집이 부족한 구조, 또는 활성 성분(들)의 밀도 및/또는 흐름 방향의 불량한 조절을 지닌다.
생체 접착성 생성물은 점착성(sticking)으로 인한 여러 문제점을 갖고 있기 때문에, 산업적으로 이용하기 어렵다. 생체 접착성 화합물은, 친수성 성질 때문에, 불량한 흐름을 나타내는 경향이 있는 분말과 혼합하여 혼합물로 가공 처리할 때, 습식 과립 형성으로 가공처리하기 어럽다. 결론적으로 말하자면, 이러한 화합물들은 압착하는데 매우 적합하지 못하다.
본 발명자들에 의하여 밝혀진 바에 의하면, 특정한 형태의 생체 접착성 화합물 및 보조제를 선택함으로써, 상이한 작용을 갖는 연속된 층들을 지닌 새로운 유형의 정제를 생산하며, 직접 압착 작업에 의해 1개 이상의 상기 층을 생산할 수 있었다.
그러므로, 본 발명의 목적은 값이 싸고, 정제가 포함하고 있는 활성 성분의 접착성 및 확산과 그에 따른 인한 정제의 효능이라는 측면에서 신규의 최적합한 정제를 제공하는데 있다.
특히, 본 발명의 목적은 경점막성 또는 비경점막성 경로에 의하여 사용할 수 있고, 필요하다면 경구 투여할 수 있는 정제를 제공하는데 있다.
도 1의 a 내지 c는 경점막성 경로에 적용할 수 있는 층의 상대적 배치를 도시한 도면이다.
도 2의 a 내지 d는 복합 경점막성/비경점막성 경로에 적용할 수 있는 층의 상대적 배치를 도시한 도면이다.
도 3의 a 내지 d는 비경점막성 경로에 적용할 수 있는 층의 상대적 배치를 도시한 도면이다.
도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명
1 :
2 :
3 :
본 발명의 정제는 다층 형태를 가지며, 하기 (A)와 (B)를 포함하는 것이 특징이다:
(A) 정제를 제조하는 동안 직접 압착될 수 있고, 생물학적 조직 또는 점막의 환경하에 존재하는 물 또는 생물학적 체액의 함침에 의해 생물학적 조직 또는 점막에 접착될 수 있으며, 동시에 소정의 방식으로 활성 성분의 방출을 허용할 수 있는, 생체 접착성 물질의 총 함유량을 포함하는 1개 이상의 생체 접착 층과;
(B)활성 성분의 총 함유량의 대부분을 포함하는 1개 이상의 층.
생체 접착 층(들)은 직접 압착시킬 수 있는데, 이것은 현재까지 이용할 수 있는 생체 접착성 정제의 제조와 비교하여 기술적 이점을 나타내고, 저비용으로 생산 가능하게 한다.
게다가, 활성 성분의 총 함유량과 생착 접착성 물질의 총 함유량은 각각 별도의 층에서 발견된다. 따라서, 각각의 층은 소정의 효과에 요구되는 생성물의 최소량을 사용하여 제조할 수 있다. 이것은 의료적인 측면과 환자의 안락함이라는 측면에서 경제적인 이점 및 장점을 제공한다. 정제가 부착되는 조직 또는 점막과 접촉하는 생체 접착성 중합체의 농도로 인하여, 강한 생체 접착성 효과와 활성 성분의 조절되고 재생 가능한 방출이 이루어진다.
본 발명 정제의 생체 접착이 최적화되어 있으므로, 선행 기술의 정제와 비교할 때, 생체 접착성 화합물이 동량 또는 보다 낮은 경우에도 정제가 최적화되어 있기 때문에 개선된 효능과 장기간의 생체 접착성을 갖는 정제를 제조할 수 있다. 이러한 이점은 장기간에 걸쳐 활성 성분을 투여할 경우 아주 유익한다.
유리한 한 실시태양에 의하면, 또한 본 발명의 정제는 활성 성분의 확산과 수분 또는 상기 생물학적 체액의 침투에 대하여 차단 층을 형성하는 1개 이상의 층을 포함하는 것이 특징이다.
그러므로, 그러한 정제는 활성 성분의 확산 방향을 유도할뿐만 아니라 특히 조직(예를 들면, 정제를 협측 투여할 경우의 윗 입술) 상호간의 움직으로 인한 침식으로부터 정제의 부적합한 점착성을 저지하여 정제를 보호함으로써 매트릭스의 붕괴 현상을 제한하는 이점을 갖는다.
유리한 한 실시태양에 의하면, 본 발명 정제의 생체 접착 층은 생체 접착성 물질, 생물학적 체액의 존재하에서 불용성인 1종 이상의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제 및/또는 생물학적 체액의 존재하에서 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제, 및 필요할 경우 생체 접착을 개선시킬 수 있는 1종 이상의 부형제 및/또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제의 혼합물을 포함한다.
생체 접착성 물질은 무수 말레인산 또는 약학적으로 허용 가능한 산, 에스테르 또는 염과 같은 유도체에 의하여 개질화된 중합체를 주성분으로 하는 것이 유리하다.
생체 접착성 물질은 메틸비닐에테르와 무수 말레인산의 공중합체인 것이 바람직하다.
본 발명의 명세서에 있어서, 다층 구조물의 제조를 실시할 때, 이러한 중합체는 선행 기술에서와 같이 다른 생체 접착제와 혼합시키고/시키거나 특정 처리를 하지 않고, 실제로 생체 접착제 전체로서 사용된다.
현재 시장에서 구입할 수 있는 그러한 유형의 공중합체의 예로는 상품명 간트레즈(Gantrez: 등록상표, GAF 제품)로 시판되고 있는 것들이 있다.
상기 제품에는 간트레즈(등록 상표) AN(무수물 형태), S(산 형태), ES(에스테르 형태) 및 MS(나트륨 및 칼슘 염)이 포함된다.
생물학적 체액의 존재하에서 불용성인 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 히드록시프로필셀룰로오스 및 고분자량 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르로 이루어진 군, 장용성(enteric) 및 비장용성(non-enteric) 셀룰로오스 에스테르, 카르복시메틸 스타치와 같은 개질된 스타치 및 디비닐벤젠/칼륨 메타크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군, 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 메타크릴산 유도체 군, 크로스포비돈/크로스폴리비돈과 고분자량 폴리비닐 알콜로 이루어진 군, 알긴산과 이것의 유도체 군, 디비닐글리콜과 가교결합된 아크릴산 및 이것의 칼슘 염과 같은 아크릴산 유도체 군, 카라게난(carrageenans)과 이것의 유도체 및 비닐 아세테이트와 크로톤산과의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이 유리하다.
본 발명을 실시하는데 적합한, 생물학적 체액의 존재하에서 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제는 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르로 이루어진 군, 장용성 및 비장용성 셀룰로오스 에스테르, 저분자량 폴리비닐 알콜, 점도가 중간 정도인 폴리비닐 알콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜로 이루어진 군, 포비돈/폴리비돈/코폴리비돈, 스클레로글루칸(scleroglucans) 및 스타치와 개질화된 스타치(예를 들면, 예비 젤라틴화된 스타치)로 이루어진 군, 카라게난과 이것의 유도체로 이루어진 군, 알긴산과 이것의 유도체로 이루어진 군을 포함한다.
생체 접착성 물질과 혼합하여 사용되는 다른 부형제는 생체 접착을 개선시키며, 구아르 검, 산탄 검, 카로브(carob), 카라게네이트, 펙틴, 단독으로 또는 다른 원천으로부터 얻은 생물학적 또는 합성 단백질과 혼합하여 사용하는 생물학적 또는 합성 단백질, 시클로덱스트린 또는 베타시클로덱스트린, 히드록시프로필베타시클로덱스트린, 일부 메틸화된 베타시클로덱스트린과 같은 유도체, 디비닐글리콜과 가교결합된 아크릴산 및 이것의 칼슘 염과 같은 아크릴산 유도체를 포함한다.
수용성이거나 또는 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제는 락토스, 만니톨, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 미소결정질 셀룰로오스와 같은 히드로셀룰로오스 군의 부형제, 젤라틴, 셀룰로오스 에테르 군의 부형제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥사머 및 피롤리돈으로부터 선택된다.
생체 접착 층은 생체 접착성 물질 5 내지 100%, 불용성 팽윤제 또는 난용성 팽윤제 0 내지 80%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0 내지 50%, 생체 접착성 중합체와 혼합하여 사용함으로써 생체 접착을 개선시킬 수 있는 부형제 0 내지 50%, 및 친수성 성질을 지닌 약제으로서 작용하는 수용성 보조제 0 내지 80%를 포함하는 것이 유리하다.
이미 강조한 바와 같이, 그러한 접착 층을 제조하는 것은 정제를 의도하는 조직 이외의 다른 조직에 정제의 점착성(sticking) 현상을 제한할 수 있다. 실제로, 생체 접착성 중합체는 점막 또는 조직과 접촉하는 표면에 한정되어 존재한다. 협측 접착성 정제의 경우, 접착 층의 존재는 정제의 정치(placing)를 아주 용이하게 하고, 사용 초기 단계 동안 잇몸(gum) 및 입술 상에서 정제의 이동(displacemenet)을 제한함으로써, 생체 접착을 개선시키고 최종적으로 환자의 편안함을 증가시킨다. 이러한 개선점들은 복용 초기 단계 동안 불량한 생체 접착에 기인한 협측 접착성 정제의 경구 섭취라는 종래의 위험이 아주 크게 감소되었다는 것을 의미한다.
접착 층에 있어서, 약학 제조 기술상의 이유로 지방질을 층의 총 질량중 0 내지 50%의 비율로 첨가할 수도 있다. 친수성 성질을 가진 이러한 유형의 부형제는 접착층을 통과하는 활성 성분의 확산 경로에 영향을 미치기 쉽다는 것이 분명하다.
이하 주요 층으로도 언급한 활성 성분의 함유량의 대부분을 지닌 층에 있어서, 이 층은 활성 성분(들), 생물학적 체액의 존재하에서 불용성인 1종 이상의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제 및/또는 생물학적 체액의 존재하에서 용해성인 1종 이상의 팽윤제 또는 용해성인 겔화제, 및 필요할 경우 활성 성분을 포접시킬 수 있는 1종 이상의 부형제 및/또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 부형제, 또는 불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 부형제의 혼합물을 포함하는 것이 유리하다.
접착 층에 관하여 이미 언급한 약제는 각 형태의 약제에 대해 전술한 각각의 제품으로부터 선택하는 것이 바람직하다.
활성 성분을 포접시킬 수 있도록 하는 부형제는, 예를 들면 시클로덱스트린 또는 베타시클로덱스트린, 히드록시프로필베타시클로덱스트린, 일부 메틸화된 베타시클로덱스트린과 같은 유도체 및 글리세릴 모노올레이트와 같은 글리세라이드를 포함한다.
불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 보조제는, 구체적으로 수소첨가된 피마자유, 스테아르산 마그네슘, 천연 및 합성 오일, 천연 또는 반합성 왁스, 지방산 에스테르와 폴리옥시에틸렌 에스테르, 지방산과 지방산 에스테르(모노 및 트리글리세라이드) 및 이들의 유도체, 예를 들면 폴리에톡시화된 지방산(PEG 스테아레이트,...), 지방 알콜과 지방 알콜 에스테르 및 이들의 유도체, 예를 들면 폴리에톡시화된 지방 알콜(옥틸도데세스-25,...) 및 폴리비닐 클로라이드로부터 선택된다.
활성 성분(들)은 구체적으로 항히스타민제, 항콜린작용제, 미네랄 원소, 알러젠, 국소 또는 전신 외피 마취제, 해열제, 비마약성 진통제, 마약성 진통제, 항콜린작용 및 비항콜린작용의 항경련제, 비스테로이드계 항염증제{예를 들면, 티아프로페닉 산(taiprofenic acid), 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 피록시캄}, 스테로이드계 항염증제(예를 들면, 베타메타손, 프레드니솔론), 세포독소제, 항호르몬제, 항빈혈제, 진토제, 항무력증제, 항고혈압제, 베타 차단제(예를 들면, 프로판놀올, 아테놀올, 메토프롤올), 안지오텐신Ⅱ 길항물질, 칼슘 길항물질(예를 들면, 니페디핀과 딜티아젬), 중추 작용 혈압강하제, 혈관 확장제, 저지질혈증제, 경구용 항당뇨병제, 항응고제, 항혈소판 약물, 칼슘 길항제, 관상 동맥부전의 치료에 사용되는 질산염 유도체, 비질산염 항협심증제, 항이뇨제, 디지탈린 및 유사 생성물의 유도체, 항부정맥제, 항고혈압 순환 강장제, 혈관 확장제, 항국소빈혈제, 혈관 보호제와 정맥 강장제, 호르몬, 항포진제, 항광감작제, 항궤양성 약물(예를 들면, 라니티딘, 시메티딘), 제산제, 완하제, 지사제, 항진균제, 담석분해제, 인터페론, 효소, 항경련제, 자궁이완제(utuorelaxant), 자궁수축제, 에스트로겐, 프로게스토겐, 에스트로프로제스토겐, 젖분비에 사용되는 활성 성분(예를 들면, 브로모트립틴), 불임 치료에 사용되는 활성 성분, 항고나도트로판, 항응고제, 혈전융해제, 항피브린 용해제, 비타민, 지혈제, 시클로스포린, 알킬화제, 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 백신, 진단용 약물, 비만증 치료에 사용되는 활성 성분, 식욕증진제, 대사 이상의 교정 치료에 사용되는 활성 성분, 입 또는 장의 영양 섭취에 사용되는 활성 성분, 항경련제, 항파킨스병 약물, 항근무력증, 알츠하이머병 치료에 사용되는 활성 성분, 신경이완제, 불안관해제, 최면제, 진정제, 항우울제, 흉선정상화제(normothymic), 정신자극제, 알콜중독의 의존성 상태, 담배 해독 및 마약 해독 치료에 사용되는 활성 성분, 산동제, 기관확장제, 항천식제, 항기침제, 기관지 거담제, (국소) 반대유도자극제, 골병증 치료에 사용되는 활성 성분, 통풍의 급성 발작 치료에 사용되는 활성 성분, 배뇨감소 치료에 사용되는 활성 성분, 동통성발육이상 치료에 사용되는 활성 성분, 근육이완제, 골관절염 치료에 사용되는 활성 성분, 타액분비부전 교정제, 배뇨결석증 치료에 사용되는 활성 성분, 신부전증 치료에 사용되는 활성 성분, 야뇨증 치료에 사용되는 활성 성분, 역행성 사정 치료에 사용되는 활성 성분, 발기부전 치료에 사용되는 활성 성분 등으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물에 포함되어 있는 분자들은 콘트라스트제, 방사성 원소, 미네랄 및 착색제를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
주요 층은 정제의 활성 성분의 총 함유량의 70 내지 100%, 불용성 팽윤제 또는 난용성 팽윤제 0 내지 50%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0 내지 50%, 활성 성분을 포접시킬 수 있는 부형제 0 내지 50%, 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 수용성 보조제 0 내지 50%, 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 불수용성 보조제 0 내지 50% 를 포함하는 것이 바람직하다.
상기에서 지적한 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 다층 정제는 1개 이상의 차단 층을 포함한다.
이 차단 층(들)은, 총 함유량의 0 내지 30% 범위일 수 있는 분량의 활성 성분, 생물학적 체액의 존재하에서 불용성인 1종 이상의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제 및/또는 생물학적 체액의 존재하에서 용해성인 1종 이상의 팽윤제 또는 용해성인 겔화제, 및 필요할 경우 활성 성분을 포접시킬 수 있는 1종 이상의 부형제, 및/또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제 및/또는 불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 약제로부터 제조된다.
이러한 다양한 시약들은 각각의 유형과 관련하여 상기 주어진 화합물로부터 선택하는 것이 바람직하다.
차단 층은 정제 활성 성분의 총 함유량 0 내지 30%, 불용성 또는 난용성 팽윤제 0 내지 80%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0 내지 80%, 활성 성분을 포접시킬 수 있는 부형제 0 내지 50%, 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용을 하는 보조제 0 내지 25%, 불수용성이고 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제 0 내지 50%를 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 3가지 유형의 층들은, 필요하다면 하기 열거하는 작용제로부터 선택된 기타 부형제 또는 물질을 포함한다:
-희석제, 예를 들면 락토스 및 이것의 유도체 또는 디칼슘 디히드로젠 포스페이트, 미소결정질 셀룰로오스 및 이들의 배합물과 같은 혼합 생성물[예를 들면, 미소결정질 셀룰로오스와 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(Mendell으로부터 구입한 Prosolv SMCC)의 혼합물], 스타치 및 이것의 유도체(예를 들면, 예비 젤라틴화된 스타치);
-결합제, 예를 들면 포비돈과 폴리비돈, 에틸셀룰로오스, 알긴산과 이것의 유도체, 말토덱스트린, 무수 또는 개질된 결정 락토스 모노히드레이트 또는 이것의 혼합 생성물(예를 들면, 락토스와 미소결정질 셀룰로오스로부터 제조되는 혼합물), 미소결정질 셀룰로오스 및 이들의 배합물과 같은 혼합 생성물[예를 들면, 미소결정질 셀룰로오스와 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(Mendell으로부터 구입한 Prosolv SMCC)의 혼합물, 일부 치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 스타치 및 이것의 유도체(에를 들면, 예비 젤라틴화된 스타치), 탈크;
-윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 지방 알콜의 에스테르, 지방산의 에스테르, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜의 유도체;
-유동 증진제, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 예비 젤라틴화된 스타치와 같은 개질된 스타치;
-방향 차단제, 예를 들면 특정한 메타크릴 산의 유도체;
-정제의 응집과 일반적인 외관을 유지하는 것과 관련된 약제, 즉 부형제 또는, 예를 들면 분열 현상, 구멍 형성, 다양한 정제의 층사이의 비균일한 팽윤 현상을 피하기 위하여 동일계에서 정제의 성장을 제어하는 물질.
또한, 상기 층들은 하기 나열하는 것들을 포함할 수 있다:
-접착 증진제;
-용해제, 예를 들면 폴리소르베이트, 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜의 유도체, 프로필렌 글리콜과 글리세롤의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜의 유도체(예를 들면, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트);
-방향제;
-착색제;
-감미제;
-가소제;
-항산화제;
-분해제, 예를 들면 나트륨 크로스카멜로스, 나트륨 카르복시메틸 스타치, 일부 치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 나트륨 스타치 글리콜레이트;
-적층제, 코팅제, 필름 형성제, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 메타크릴산 유도체, 비닐아세테이트와 크로톤산의 공중합체;
-광택 및 광택 강화액의 조성물에 포함되어 있는 약제;
-수크로스 유도체와 같이 열로부터 활성 성분을 보호하는 약제.
정제를 구성하는 이런 다양한 층들은 코팅되거나 비코팅된 마이크로캡슐 또는 나노입자 또는 나노과립 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
본 발명의 정제는 활성 성분의 흐름을 소정의 투여 경로(들)로 유도할 수 있는 특정 구조(층들의 상대적인 배열)들을 가지고 있다.
접착 층에 존재하는 화합물(들)[고유의 생체 접착성 화합물과 별도임]은 정제의 주요 층에 존재하는 화합물(들)과 동일하거나 상이할 수 있다. 접착 층의 화합물(들)은 매질 또는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 예를 들면 메토셀(Metocel) K 15M 및 K 100PM(컬러콘)인 것이 바람직하다. 이롭게도, 이러한 부형제는 생체 접착과 관련이 있는데, 그 이유는 부형제가 히드로겔을 형성하고, 그 히드로겔이 완만하게 팽윤함으로써, 장기간의 생체 접착을 향상시키기 때문이다.
단기간의 접착을 얻을려고 한다면, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 옥수수 스타치 또는 다른 임의의 부형제는 접착 층의 조성물에서 언급한 화합물로부터 선택한다.
활성 성분의 완만하고 지속적인 방출을 얻을려고 한다면, 활성 성분은 정제의 주요 층 및 접착 층에서 조절된 방출을 보장하는 동일한 부형제(들)들을 선택하는 것이 바람직하기 때문에, 이 선택된 화합물은 생체 접착성 중합체와 혼합시킬 때, 소정의 부착 시간에 상응하는 생체 접착을 얻을 수 있게 한다.
목적이 활성 성분의 빠른 방출 경로(플라스마에서 최고)를 얻고, 활성 성분의 연장되고 지속적인 방출을 수행시키는 것이라면, 접착 층에 존재하는 비생체 접착성 부형제(들)은 히드로겔을 빨리 형성시키고, 생체 접착성 중합체와 상용될 수 있도록 선택해야 한다. 정제의 주요 층을 구성하는 비생체 접착성 화합물(들)은 경구 경로로 증진된 확산(다공성), 분해 및 기타 현상에 의하여 활성 성분의 방출을 증진시키도록 선택해야 한다.
또한 빠르거나 느린 방출 경로는 층들을 제조하기 위해 특정 약학적 제조 기술을 사용하여 상기 비생체 접착성 부형제(들)을 혼합하거나 혼합시키지 않음으로써 얻을 수 있다.
빠른 방출 경로는 직접 압착에 의하여, 느린 방출 경로는 주요 층 및/또는 차단 층의 습식 과립화 공정에 의하여 얻는 것이 바람직하다.
1개 이상의 차단 층을 포함하고 있는 바람직한 정제는 주로 경점막성 경로에 의해 사용되도록 제조된 3층 정제이며, 내부 활성 성분 층은 대향하는 양쪽 표면상에서 생체 접착 층과 차단 층으로 덮여 있고, 측면상에서 생체 접착 층 또는 차단 층으로 덮여 있거나, 양쪽 표면상에서 생체 접착 층으로, 측면상에서 차단 층으로 덮여 있다.
한 변형예로서, 본 발명의 정제는 주로 비경점막성 경로에 의하여 사용되도록 제조되고, 외부 생체 접착 층, 차단 층, 활성 성분의 층으로부터 연속적으로 형성되며, 상기 층들은 중첩되거나, 필요하다면 활성 성분 층은 적어도 한 측면상에서 차단 층으로 덮여 있거나 그 표면상에서 외부 차단 층으로 덮여 있다.
다른 변형예에 있어서, 본 발명의 정제는 주로 복합 경로, 경점막성 또는 비경점막성 경로에 의하여 사용되도록 제조되며, 생체 접착 층, 활성 성분층 및 차단 층을 포함하고, 상기 층들은 중첩되거나, 활성 성분 층의 1개 이상의 측면상의 차단 층 또는 대향하는 양쪽 외부 생체 접착 층이 내부 차단 층 및 내부 활성 성분 층과 중첩된다.
적용시 매우 바람직한 면적을 측정한 결과, 나비는 약 2 내지 30mm이고, 두께는 약 1 내지 5mm이였다.
일반적으로, 상기 정의한 바와 같이 정제는 평평하고, 반볼록하고, 직사각형이고, 평형 6면체이며, 둥근 홈이 패이거나 둥근 홈이 패이지 않은 형태 또는 임의의 기하학적 형상을 나타낼 수 있는데, 이것은 작용 부위상에 정제를 장기간 동안 최대한 유지시킬 수 있는 이점을 나타낸다.
상기 정제는 코팅되거나 비코팅된 미세과립, 마이크로캡슐, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 정제는 사람 또는 동물에 있어서 의약, 치료 또는 예방 또는 건강 용도를 갖는다. 이 신규한 정제들은 경구 투여, 설측 투여, 협측 점막(인후두 또는 잇몸)을 통한 투여, 질, 항문, 비측, 직장 투여에 의하여, 또는 위장관을 통하여, 또는 외과수술에 의한 내부 기관에 사용하는 것이 바람직하다. 이들의 구조에 따라, 활성 성분의 방출은 체계적으로 발생하거나 발생하지 않을 수 있다. 면적이 작은 약학적 형태는 눈의 결막, 특히 결막낭과 각막상에서 안과용으로 사용하는 것이 적합하다고 생각된다.
또한, 정제는 그 생체 접착성 성질에 의하여 치료 또는 건강법에서 구성되어 있는 생체 접착성 지지체로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 정제는 편재된 자기장(생체 접착에 기인함)을 발생시킬 수 있는 화합물을 적재할 수 있다. 이러한 자기장은, 활성일 경우, 한 위치에서 한 번에 제2의 약학적 형태의 작용과 물질의 편재된 방출을 발휘할 수 있도록 한다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 방법은, 제조된 성분들의 혼합물을 직접 압착시켜 생체 접착 층을 형성시키는 단계와, 제조된 성분들의 혼합물을 직접 압착시켜 활성 성분 층 및/또는 차단 층을 형성시키거나, 습식 과립화 방법 또는 건식 과립화 방법에 의하여 수득한 상기 혼합물중 1종 또는 2종의 혼합물을 압착시키는 단계를 포함하는 것이 특징이다.
본 발명의 다른 특징과 이점은 하기 실시예에서 도 1 내지 도 3을 참조로 하여 예시될 것이다.
실시예 1
a) 각종 층을 제조하는데 사용된 혼합물의 제조
- 활성 성분 층 또는 주요 층을 제조하는데 사용된 혼합물 A
하기 부형제 성분들을 평량하여 100 개의 주요 층에 상당하는 양을 만들었다.
부형제 양
멜라토닌(시그마) 0.3 g
에틸셀룰로오스(에틸셀룰로오스 NF 100-아쿠알론) 0.5 g
디칼슘 디하이드로겐 포스페이트(Encompress-SPCI) 6.1 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 3.0 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 0.1 g
멜라토닌, 디칼슘 포스페이트 및 절반량의 에틸셀룰로오스를 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 혼합하였다. 그 혼합물을 체눈 0.8 mm의 체를 통해 분류하였다. 나머지 에틸셀룰로오스를 에탄올 5 ml에 용해시켰다. 그 혼합물을 키친 에이드(Kitchen Aid)를 사용하여 10 분동안 속도 2로 설정하여 에틸셀룰로오스의 알코올성 용액으로 과립화하였다. 수득한 물질을 체눈 0.8 mm의 체로 검정하였다. 건조시킨 후에, 과립을 체 분류하였다(체눈: 0.4 mm). 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 수득한 과립을 혼합하였다. 이어서 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 그 혼합물을 균질화시켰다.
- 생체 접착 층을 제조하는데 사용된 혼합물 B:
하기 부형제들을 평량하여 생체 접착 층 100 개에 상당하는 양을 만들었다.
부형제 양
메틸비닐에테르와 말레인산 무수물의 공중합체(Gantrez MS955-ISP) 4.87 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 4.87 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 0.1 g
콜로이드성 실리콘 디옥사이드(랑베르 리비에르) 0.06 g
황색 산화철(Sicovit)(바스프) 0.1 g
생성물을 압착하기 직전에 혼합할 수 있다.
메틸비닐에테르와 말레인산 무수물의 공중합체를 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 황색 산화철을 첨가하고 그 혼합물을 전체적으로 혼합기(Turbula)에서 4분 동안 혼합하였다.
- 차단 층을 제조하는데 사용된 혼합물 C:
하기 부형제들을 평량하여 100개의 차단 층에 상당하는 양을 만들었다.
부형제 양
에틸셀룰로오스(에틸셀룰로오스 NF100-아쿠알론) 0.9 g
디칼슘 디하이드로겐포스페이트(Encompress-SPCI) 6.9 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(MethocelK100M-컬러콘) 2.0 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 0.1 g
적색 산화철(바스프) 0.1 g
상기 에틸셀룰로오스의 양을 2등분하였다. 제1 분획을 모든 디칼슘 하이드로겐포스페이트와 함께 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 혼합하였다. 수득한 혼합물을 체눈 0.8 mm의 체를 통해 분류하였다. 나머지 에틸셀룰로오스를 에탄올 5 ml에 용해시켰다. 전술한 혼합물을 키틴 에이드를 사용하여 10분 동안 속도 2로 설정하여 에틸셀룰로오스의 알코올성 용액으로 과립화하였다. 그 물질을 체눈 0.8 mm의 체를 사용하여 검정하였다. 건조시킨 후에, 과립을 체 분류하였다(체눈: 0.4 mm). 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 과립과 혼합하였다. 이어서 스테아르산 마그네슘 및 적색 산화철을 첨가하고, 그 혼합물을 혼합기(Turbula)에서 4분 동안 균질화시켰다.
b) 압착 단계
EK0형 코르쉬(KORSH) 교대식 압착 기계를 사용하여 수동으로 압착 작업을 수행함으로써 편평하고 둥근 정제를 수득하였다. 그 정제의 두께는 2 mm이고, 직경은 10 mm이다.
주요 층에 대응하는 혼합물 A 100 mg의 압착은 직경 8 이고 편평한 형을 가진 다이에서 수행하였다. 수득한 정제를 회수하였다. 10 mm 형의 다이에 혼합물 C 50 mg을 충전하고 가볍게 압착시켰다. 8 mm 직경의 형태로 된 정제를 압착실의 중앙에 놓았다. 압착실에 혼합물 C의 나머지 50 mg을 충전시켰다. 그 혼합물의 높이를 정제의 상부 높이까지 균등화시키고 가볍게 압착시켰다. 이어서 압착실에 혼합물 B 100 mg을 공급하였다. 그 혼합물의 높이를 균등화시키고 최종 압착을 수행하였다. 편평한 정제 완제품 300 mg을 수득하였다. 그 구조는 도 1의 a에 도시한 바와 같으며, 생체 접착 층(1)과 그 측면상에 피복된 주요 층(2) 및 차단 층(3)을 포함하였다.
또한, 최초 단계와 최종 단계에서 혼합물 B로 작업을 하고 혼합물 C만을 상기한 바와 같은 방법에 따라 측면에 배치함으로써, 도 1의 b에 도시한 바와 같이 2개의 활성 성분의 층(2)를 포착하고 있는 외부 생체 접착 층(1)을 포함하고, 그 측면은 차단 층(3)으로 피복되는 구조를 얻을 수도 있다.
변형예로서, 도 1의 c에 도시한 바와 같은 유형의 정제는, 압착실에 압착된 혼합물 B 50 mg을 충전하고, 이어서 다이의 중앙에 사전에 혼합물 A를 사용하여 제조한 정제를 놓고, 그 정제의 주위에 생체 접착 층(1)을 형성하도록 압착된 혼합물 B 50 mg을 첨가함으로써 제조된다. 이어서 혼합물 C를 깔때기내로 주입하여 차단 층(3)을 형성한다.
정제는 환자의 잇몸 점막에 배치할 수 있으며, 탈착되거나 부적절한 방식으로 접착되는 일 없이, 분해되지 않고 8 시간 동안 조절된 방식으로 멜라토닌을 방출할 수 있다. 이와 같은 구성에 의하면, 주로 경점막 경로를 통해 멜라토닌을 방출시킬 수 있고, 활성 성분과 부형제를 소량으로 사용할 수 있다.
실시예 2
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A를 제조하기 위해서, 하기 부형제들을 평량하여 100개의 주요 층에 상당하는 양을 만들었다.
부형제 양
피록시캄(슈바이처홀) 1.0 g
에틸셀룰로오스(에틸셀룰로오스 NF100-아쿠알론) 0.25 g
디칼슘 디하이드로겐포스페이트(Encompress-SPCI) 2.2 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 1.5 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 0.05 g
이어서 실시예 1과 동일한 절차를 수행하여 부형제들의 혼합, 체 분류, 과립화, 검정, 건조 및 체 분류를 수행하여 0.4 mm의 과립 크기를 얻었다.
유사하게, 생체 접착 층(혼합물 B) 및 차단 층(혼합물 C)를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 부형제들을 동일하였지만, 정해진 양의 알코올을 습식 과립화에 사용하였기 때문에, 그 부형제들의 양은 2등분하였다.
b) 압착 단계
압착 작업은 EK0 타입 KORSH 압착 기계를 사용하여 수동으로 수행함으로써 원형의 편평한 정제를 수득하였다.
혼합물 C는 미리 압착시켜서 차단 층(3)을 형성하였다.
이어서 압착실에 활성 성분(피록시캄)을 포함하는 혼합물 A를 충전시켰다. 사전 압착에 의해 차단 층위에 활성 성분을 갖는 층(2)를 형성하였다. 최종 압착 결과 중량이 약 150 mg인 원형의 편평한 정제(직경 약 8 mm)를 수득하였다.
그 구조는 도 2에 도시한 바와 같이 층(1), (2) 및 (3)이 중첩되어 있다.
한 측면상에 차단 층을 포함하는 도 2의 b에 도시한 바와 같은 구조 및 차단 층을 주요 층의 2개의 측면상에 각각 포함하고 그 외면상에는 포함하지 않는 도 2의 c에 도시한 바와 같은 구조를 수득할 수도 있다.
도 2의 b 구조는 혼합물 A(직경 6 mm)를 사용하여 사전에 제조한 정제를 다이에 오프셋(offset) 방식으로(압착실의 가장자리에 대해) 배치함으로써 수득할 수 있다.
도 2의 c 구조는 도 1의 c에 대하여 실시예 1C에서 기술한 방법에 따라서 양 측면상에 차단 층(3)을 형성함으로써 수득한다. 변형된 방법에 의하면, 도 2의 d에 도시된 것과 같은 구조가 제조된다. 도 2의 c에 대해 설명한 바와 같되, 차단 층을 생체 접착 층으로 대체하여 작업을 수행한다.
도 2의 e는 도 2의 a에 대해 설명한 방법에 따르되, 이 경우에는 차단 층을 생체 접착 층으로 대체하여 수득한다. 또한 도 2의 e의 또 다른 변형예로서 도 2의 f에 도시된 구조는 생체 접착 층, 주요 층, 차단 층 및 또 다른 주요 층이 중첩되어 있다.
이어서 정제를 감염성 류머티즘 병에 걸린 환자의 잇몸 점막에 배치하였다. 정제는 조절된 방식으로 변성되는 일 없이 6 시간 동안 피록시캄을 방출할 수 있다.
실시예 3
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A, B 및 C를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 혼합물 A는 100 개의 주요 층에 상당하는 양을 제조할 수 있는 양으로 사용된 하기 부형제들로부터 수득하였다.
부형제 양
베타메타손(시그마) 0.025 g
에틸셀룰로오스(에틸셀룰로오스 NF100-아쿠알론) 0.25 g
디칼슘 디하이드로겐포스페이트(Encompress-SPCI) 3.175 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 1.5 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 0.05 g
유사하게, 생체 접착 층(혼합물 B) 및 차단 층(혼합물 C)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 부형제들은 동일하지만, 정해진 양의 알코올을 습식 과립화에 사용하였기 때문에 부형제들의 양은 2등분하였다.
b) 압착 단계
압착 작업을 압착 기계상에서 수동으로 수행하여 평행육면체 형태의 편평한 정제를 수득하였다.
혼합물 B를 가볍게 압착하여 층(생체 접착 층)을 형성하였다.
혼합물 C의 일부를 접착 층 상에 놓았다. 사전 압착에 의해 생체 접착 층위에 차단 층을 형성하였다.
이어서 사전에 혼합물 A(베타메타손)을 사용하여 제조한 정제를 적소에 배치하였다. 직경이 6 mm인 상기 정제를 압착실의 중앙에 놓았다. 다이에 혼합물 C를 정제의 상부 높이까지 충전하였다. 최종 압착에 의해 정제를 제조했다.
중량이 약 150 mg인 정제를 수득하였으며, 이 정제는 도 3의 a에 도시한 바와 같이 생체 접착 층(1), 차단 층(2) 및 주요 층(3)을 가지며, 주요 층(3)의 측면들은 차단 층으로 피복되어 있다.
혼합물 A로부터 제조된 직경 6 mm의 정제를 오프셋 방식으로 배치함으로써 도 3의 b에 도시한 바와 같은 구조를 수득할 수도 있다.
변형예로서, 혼합물 A, C 및 B를 주입하고 연속적으로 압착시켜서 도 3의 c 구조, 또는 혼합물 C를 추가로 주입하여 또 다른 차단 층(3)을 제조하는데 사용할 경우에는 도 3의 d 구조를 수득할 수 있다.
이어서 정제를 아프타성 궤양에 걸린 환자의 구강 점막에 배치하였다. 정제는 변성되는 일 없이 4 시간 동안 조절된 방식으로 베타메타손을 방출할 수 있다. 이와 같은 구조는 실질적으로 비경점막 방출, 즉, 국소 경로에 의한 방출을 가능하게 한다.
상기 구조에 의하면, 경구 경로에 의해 활성 성분을 신속하게 방출시킬 수 있고, 점막을 통해 서서히 방출시킬 수 있다. 그러므로, 이러한 정제에 의하면, 활성 성분을 감소된 양의 활성 성분으로부터 혈장내로 2 시간 동안 연속적으로 방출시킬 수 있다. 향미제 또는 차단제를 혼입시켜서 환자의 안락감을 향상시키는 것이 유리하다.
동일한 유형의 정제를, 예를 들면 다른 활성 성분, 비타민, 아미노산 및 호르몬을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 4
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A에 대해, 하기 부형제들을 100개의 주요 층에 상당하는 양을 제조할 수 있는 표시된 양으로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 바와 같이 혼합물 A 및 B를 제조하였다.
부형제 양
프로클로르페라진(RPR) 0.5 g
에틸셀룰로오스(에틸셀룰로오스 NF100-아쿠알론) 0.25 g
디칼슘 디하이드로겐포스페이트(Encompress-SPCI) 2.7 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 1.5 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 0.05 g
혼합물 C를 제조하기 위해서, 하기 부형제들을 사용하여 100 개의 차단 층에 상당하는 양을 만들었다.
부형제 양
히드록시프로필셀룰로오스(Klucel-아쿠알론) 1.0 g
디칼슘 디하이드로겐포스페이트(Encompress-SPCI) 2.8g
폴리비닐피롤리돈(Plasdone K29-32-ISP) 0.1 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 1.0 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 0.05 g
적색 산화철(Sicovit-바스프) 0.05 g
히드록시프로필셀룰로오스를 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 디칼슘 포스페이트와 혼합하였다. 수득한 혼합물을 0.8 mm 체를 통해 체 분류하였다. 모든 폴리비닐피롤리돈을 물 3.5 ml에 용해시켰다. 이 용액을 사용하여 상기 혼합물을 키친 에이드에서 8분 동안 속도 2로 설정하여 과립하하였다. 그 물질을 체눈이 0.8 mm인 체로 검정하였다. 건조시킨 후에, 과립을 0.4 mm 체를 사용하여 분류하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 Turbula 혼합기에서 10분 동안 과립과 함께 혼합시키고, 이어서 스테아르산 마그네슘과 적색 산화철을 첨가한후, 그 혼합물을 Turbula 혼합기에서 4분 동안 균질화시켰다.
b) 압착 단계
압착 단계는 EK0 타입 KORSH 교대식 압착 기계상에서 수행하여 둥글고 편평한 정제를 수득하였다.
직경 6 mm인 둥글고 편평한 정제를 혼합물 A(주요 층)으로부터 수득하였다.
압착실에 혼합물 C 50 mg을 충전시켰다. 사전 압착을 수행하였다(차단 층). 혼합물 A를 사용하여 수득한 정제를 다이의 중심에서 차단 층위에 놓았다. 이어서 다이에 혼합물 B 50 mg을 충전시켜서 활성 성분(프로클로르페라진)을 포함하는 주요 층을 형성하는 정제위에 덮었다.
중량이 약 150 mg이고 직경 8 mm인 둥글고 편평한 정제를 수득하였으며, 그 구조는 도 1의 c에 도시한 바와 같다.
정제를 멀미와 구토증을 겪는 환자의 구강 점막내에 배치할 수 있다. 정제는 변성되는 일 없이 5 시간 동안 조절된 방식으로 프로클로르페라진을 방출할 수 있다. 이와 같은 구조에 의하면, 경점막 경로를 통해 방출을 지연시킬 수 있다.
실시예 5
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A, B 및 C를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하되, 혼합물 A에 대해서는 100개의 주요 층에 상당하는 양을 제조할 수 있는 표시된 양으로 하기 부형제들을 사용하였다.
부형제 양
니페디핀(시그마) 0.8 g
미소결정질 셀룰로오스(Avicel PH 302-세픽) 0.2 g
락토오스 패스트 플로(세픽) 1.975 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K4M-컬러콘) 0.5 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 1.5 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 0.025 g
스테아르산 마그네슘을 제외한 부형제들을 Turbula 혼합기에서 10분 동안 혼합하였다. 수득한 혼합물을 0.8 mm 체로 분류하였다. 이어서 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 혼합물을 Turbula 혼합기에서 4분 동안 혼합하였다.
혼합물 B를 제조하기 위해서, 하기 부형제들을 생체 접착 층 100개에 상당하는 양을 제조할 수 있도록 평량하였다.
부형제 양
메틸비닐에테르와 무수 말레인산의 공중합체(Gantrez MS 955-ISP) 2.435 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 2.435 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 0.05 g
콜로이드성 실리콘 디옥사이드(랑베르 리비에르) 0.03 g
황색 산화철(Sicovit)(바스프) 0.05 g
혼합물 C를 제조하기 위해서, 하기 부형제들을 사용하여 100개의 차단 층을 제조하였다.
부형제 양
글리세릴 모노스테아레이트(Myvaplex 600-유니펙스) 1.0 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 3.95 g
적색 산화철 0.05 g
글리세릴 모노스테아레이트를 Turbula 혼합기에서 5분 동안 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 혼합하였다. 그 물질을 메쉬 크기 0.8 mm인 체로 검정하였다. 적색 산화철을 첨가하고 그 혼합물을 Turbula에서 4분 동안 혼합하였다.
b) 압착 단계
압착 작업은 EK0 타입 KORSH 교대식 압착 기계를 사용하여 수행함으로써 둥글고 편평한 정제를 수득하였다.
혼합물 A로부터 직경 6 mm인 둥글로 편평한 정제를 수득하였다(주요 층).
압착실에 혼합물 C 50 mg을 충전시켰다. 사전압착을 수행하였다(차단 층). 혼합물 A를 사용하여 제조한 정제를 다이의 중심에서 차단 층의 상단위에 놓았다. 이어서 다이에 혼합물 B 50 mg을 충전시켜서 활성 성분(니페디핀)을 포함하는 주요 층을 형성하는 정제를 덮었다. 최종 압착을 수행하였다.
중량이 약 150 mg인 둥글고 편평한 정제를 수득하였으며, 이 정제는 도 1의 c에 도시한 바와 같은 구조를 갖는다.
정제는 설하 경로에 의한 치료를 대체하여 고혈압 치료를 받고 있는 환자의 구강 점막에 투여할 수 있으며, 이 정제는 변성되는 일 없이 2 시간 동안 조절된 방식으로 트리니트린을 방출할 수 있다. 이와 같은 구조에 의하면, 활성 성분을 경점막 경로에 의해 신속하게 방출시킬 수 있다.
실시예 6
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A와 B를 실시예 5에 기술된 바와 같이 제조하되, 혼합물 A에 대해서는 20,000개의 주요 층에 상당하는 양을 제조할 수 있는 표시된 양으로 하기 부형제들을 사용하였다.
부형제 양
멜라토닌(시그마) 60.0 g
미소결정질 셀룰로오스(Avicel PH 302-세픽) 140.0 g
락토오스 패스트 플로(세픽) 395.0 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K4M-컬러콘) 100.0 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 300.0 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 5.0 g
스테아르산 마그네슘을 제외한 부형제들을 OURS 타입 10 리터 유성형 혼합기에서 10분 동안 35%의 속도로 혼합하였다. 수득한 혼합물을 0.8 mm 체로 분류하였다. 이어서 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 OURS에서 4분 동안 35%의 속도로 혼합하였다.
혼합물 B를 제조하기 위해서, 20,000개의 생체 접착 층에 상당하는 양을 제조하도록 하기 부형제들을 평량하였다.
부형제 양
메틸비닐에테르와 말레인산 무수물의 공중합체Gantrez MS 955-ISP) 487.0 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 487.0 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 10.0 g
콜로이드성 실리콘 디옥사이드(랑베르 리비에르) 6.0 g
황색 산화철(Sicovit)(바스프) 10.0 g
생성물을 압착하기 직전에 혼합하였다.
메틸비닐에테르와 무수 말레인산의 공중합체를 OURS 타입 유성형 혼합기에서 10분 동안 35%의 속도로 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 황색 산화철을 첨가하고, 전체 혼합물을 OURS 혼합기에서 4분 동안 혼합하였다.
혼합물 C를 제조하기 위해서, 하기 부형제들을 사용하여 20,000개의 차단 층을 제조하였다.
부형제 양
글리세릴 모노스테아레이트(Myvaplex 600-유니펙스) 200.0 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 790.0 g
적색 산화철 10.0 g
글리세릴 모노스테아레이트를 OURS 타입 유성형 혼합기에서 10분 동안 35%의 속도로 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 혼합하였다. 혼합물을 체눈 0.8 mm인 체로 검정하였다. 적색 산화철을 첨가하고 OURS 혼합기에서 4분 동안 혼합하였다.
b) 압착 단계
압착은 다층 기계(리버풀 소재의 마네스티)에서 수행하였다. 상기 다층 기계는 직경 8 mm인 편평한 형을 구비한 것이다. 기계를 조정하여 혼합물 C(차단 층)을 라인 1상에서, 혼합물 A(주요 층)을 라인 2상에서, 그리고 혼합물 B(생체 접착 층)을 라인 3상에서 운반하였다. 기계는 라인당 직접 압착 혼합물 50 mg을 운반하도록 검정되었다. 최종 압착력은 3,000 kg/cm2이다. 압착 속도는 20,000 정제/시간이다.
중량이 약 150 mg인 둥글고 편평한 정제는 도 2의 a에 도시한 바와 같은 구조를 갖는다.
정제를 구강 점막에 배치하여 교대근무자의 수면을 조정할 수 있다. 정제는 변성되는 일 없이 멜라토닌을 4 시간 동안 조절된 방식으로 방출할 수 있다. 이러한 구조에 의하면, 활성 성분을 비경점막 경로를 통해 신속하게 방출할 수 있고, 멜라토닌을 경점막 경로를 통해 서서히 방출시킬 수 있다.
실시예 7: 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A와 B는 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조하되, 혼합물 A에 대해서는 10,000개의 주요 층에 상당하는 양을 제조할 수 있는 표시된 양으로 하기 부형제들을 사용하였다.
부형제 양
멜라토닌(시그마) 30.0 g
미소결정질 셀룰로오스(Avicel PH 302-세픽) 70.0 g
락토오스 패스트 플로(세픽) 197.5 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K4M-컬러콘) 50.0 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 150.0 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 2.5 g
혼합물 B를 제조하기 위해서, 10,000개의 생체 접착 층에 상당하는 양을 제조하도록 하기 부형제들을 평량하였다.
부형제 양
메틸비닐에테르와 무수 말레인산의 공중합체Gantrez MS 955-ISP) 243.5 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 243.5 g
스테아르산 마그네슘(랑베르 리비에르) 5.0 g
콜로이드성 실리콘 디옥사이드(랑베르 리비에르) 3.0 g
황색 산화철(Sicovit)(바스프) 5.0 g
생성물을 압착하기 직전에 혼합하였다.
메틸비닐에테르와 말레인산 무수물의 공중합체를 Turbula 혼합기에서 10분 동안 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 황색 산화철을 첨가하고, 전체 혼합물을 Turbula 혼합기에서 4분 동안 혼합하였다.
혼합물 C를 제조하기 위해서, 하기 부형제들을 사용하여 10,000개의 차단 층을 제조하였다.
부형제 양
글리세릴 모노스테아레이트(Myvaplex 600-유니펙스) 100.0 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M-컬러콘) 395.0 g
적색 산화철 5.0 g
글리세릴 모노스테아레이트를 Turbula 혼합기에서 10분 동안 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 혼합하였다. 혼합물을 체눈 0.8 mm인 체로 검정하였다. 적색 산화철을 첨가하고 Turbula 혼합기에서 4분 동안 혼합하였다.
b) 압착 단계
압착은 다층 기계(리버풀 소재의 마네스티)에서 수행하였다. 상기 다층 기계는 직경 3 mm이고 두께 1.0 mm인 편평한 형을 구비한 것이다. 기계를 조정하여 혼합물 C(차단 층)을 라인 1상에서, 혼합물 A(주요 층)을 라인 2상에서, 그리고 혼합물 B(생체 접착 층)을 라인 3상에서 운반하였다. 기계는 라인당 직접 압착 혼합물 10 mg을 운반하도록 검정되었다. 최종 압착력은 2,500 kg/cm2이다. 압착 속도는 10,000 정제/시간이다.
중량이 약 30 mg인 둥글고 편평한 정제는 도 2의 a에 도시한 바와 같은 구조를 갖는다.
정제를 눈의 결막 맹관에 배치할 수 있으며, 녹내장의 치료에 사용되는 비경점막 경로를 통해 티몰올을 방출시킬 수 있다. 정제는 통용되는 겔과 같은 방식으로 활성 성분을 서서히 방출시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 그 용도에 있어서 최적의 융통성을 갖고 매우 효과적인 생체 접착성 정제를 제공한다.
본 발명의 정제는, 특히 부주의하게 탈착되거나 과다 투여될 위험 및 그와 관련된 위험이 매우 적다. 본 발명의 정제는 각종 층들 사이에서 접착을 유지할 수 있고, 각종 층의 수화도의 변화로부터 유발되는 응력의 균일한 분포를 가질 수 있다. 그러므로, 본 발명의 정제는 활성 성분의 조기 방출 또는 과다 방출과 같은 층 분리와 돤련된 단점을 갖지 않는다.
또한, 본 발명의 정제는 그 이질감으로 인해 불편함을 주는 일이 없고, 알레르기, 민감성 또는 자극을 일으키는 일도 없다(활성 성분(들)의 효능도 물론 유력하다).

Claims (22)

  1. 다층 형태를 가지며, 하기 (A)와 (B)를 포함하는 것이 특징인 생체 접착성 정제:
    (A) 정제를 제조하는 동안 직접 압착될 수 있고, 생물학적 조직 또는 점막의 환경하에 존재하는 물 또는 생물학적 체액의 함침에 의해 생물학적 조직 또는 점막에 접착될 수 있으며, 동시에 소정의 방식으로 활성 성분의 방출을 허용할 수 있는, 생체 접착성 물질의 총 함유량을 포함하는 1개 이상의 생체 접착 층과,
    (B)활성 성분의 총 함유량 대부분을 포함하는 1개 이상의 층.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분의 확산과 물 또는 상기 생물학적 체액의 침투에 대한 차단체를 형성하는 1개 이상의 차단 층을 더 포함하는 것이 특징인 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체 접착 층은 생체 접착성 물질, 생물학적 체액의 존재하에서 불용성인 1종 이상의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제 및/또는 생물학적 체액의 존재하에서 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제, 및 필요할 경우 생체 접착을 개선시킬 수 있는 1종 이상의 부형제 및/또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 부형제의 혼합물을 포함하는 것이 특징인 정제.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 생체 접착성 물질은 무수 말레인산 또는 약학적으로 허용 가능한 산, 에스테르 또는 염과 같은 유도체에 의하여 개질화된 중합체를 주성분으로 하는 것이 특징인 정제.
  5. 제4항에 있어서, 생체 접착성 물질은 메틸비닐에테르와 무수 말레인산의 공중합체를 주성분으로 하는 것이 특징인 정제.
  6. 제3항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 생체 접착 층은 생체 접착성 물질 5 내지 100%, 불용성 팽윤제 또는 난용성 팽윤제 0 내지 80%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0 내지 50%, 생체 접착성 중합체와 혼합하여 사용함으로써 생체 접착을 개선시킬 수 있는 부형제 0 내지 50%, 및 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 수용성 보조제 0 내지 80%를 포함하는 것이 특징인 정제.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 주요 층은 활성 성분(들), 생물학적 체액의 존재하에서 불용성인 1종 이상의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제 및/또는 생물학적 체액의 존재하에서 용해성인 1종 이상의 팽윤제 또는 용해성인 겔화제, 및 필요할 경우 활성 성분을 포접시킬 수 있는 1종 이상의 부형제 및/또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 부형제, 또는 불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 부형제의 혼합물을 포함하는 것이 특징인 정제.
  8. 제7항에 있어서, 주요 층은 정제 활성 성분의 총 함유량의 70 내지 100%, 불용성 팽윤제 또는 난용성 팽윤제 0 내지 50%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0 내지 50%, 활성 성분을 포접시킬 수 있는 부형제 0 내지 50%, 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 수용성 보조제 0 내지 50%, 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 불수용성 보조제 0 내지 50%를 포함하는 것이 특징인 정제.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 차단 층은 총 함유량의 0 내지 30% 범위일 수 있는 분량의 활성 성분, 생물학적 체액의 존재하에서 불용성인 1종 이상의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제 및/또는 생물학적 체액의 존재하에서 용해성인 1종 이상의 팽윤제 또는 용해성인 겔화제, 및 필요할 경우 활성 성분을 포접시킬 수 있는 1종 이상의 부형제, 및/또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제 및/또는 불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 약제로부터 제조되는 것이 특징인 정제.
  10. 제9항에 있어서, 차단 층은 정제 활성 성분의 총 함유량의 0 내지 30%, 불용성 또는 난용성 팽윤제 0 내지 80%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0 내지 80%, 활성 성분을 포접시킬 수 있는 부형제 0 내지 50%, 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 수용성 보조제 0 내지 25%, 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 불수용성 보조제 0 내지 50%를 포함하는 것이 특징인 정제.
  11. 제3항 내지 제10항중 어느 하나의 항에 있어서, 생물학적 체액의 존재하에서 불용성인 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 히드록시프로필셀룰로오스 및 고분자량 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르로 이루어진 군, 장용성(enteric) 및 비장용성(non-enteric) 셀룰로오스 에스테르, 카르복시메틸 스타치와 같은 개질된 스타치 및 디비닐벤젠/칼륨 메타크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군, 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 메타크릴산 유도체 군, 크로스포비돈/크로스폴리비돈과 고분자량 폴리비닐 알콜로 이루어진 군, 알긴산과 이것의 유도체 군, 디비닐글리콜과 가교결합된 아크릴산 및 이것의 칼슘 염과 같은 아크릴산 유도체 군, 카라게난(carrageenans)과 이것의 유도체 및 비닐 아세테이트와 크로톤산과의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 특징인 정제.
  12. 제3항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 있어서, 본 발명을 이용하는데 적합한 생물학적 체액의 존재하에서 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제는 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르로 이루어진 군, 장용성(enteric) 및 비장용성(non-enteric) 셀룰로오스 에스테르, 저분자량 폴리비닐 알콜, 점도가 중간 정도인 폴리비닐 알콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜로 이루어진 군, 포비돈/폴리비돈/코폴리비돈, 스클레로글루칸(scleroglucans), 스타치, 및 예비 젤라틴화된 스타치와 같은 개질화된 스타치로 이루어진 군, 카라게난과 이것의 유도체로 이루어진 군, 알긴산과 이것의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 특징인 정제.
  13. 제3항에 있어서, 생체 접착성 물질과 혼합하여 사용되는 다른 부형제는 생체 접착을 개선시키며, 구아르 검, 산탄 검, 카로브(carob), 카라게네이트, 펙틴, 단독으로 또는 다른 원천으로부터 얻은 생물학적 또는 합성 단백질과 혼합하여 사용하는 생물학적 또는 합성 단백질, 시클로덱스트린 및 베타시클로덱스트린, 히드록시프로필베타시클로덱스트린, 일부 메틸화된 베타시클로덱스트린과 같은 유도체, 디비닐글리콜와 가교결합된 아크릴산 및 이것의 칼슘 염과 같은 유도체를 포함하는 것이 특징인 정제.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수용성이거나 또는 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제는 락토스, 만니톨, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 미소결정질 셀룰로오스와 같은 히드로셀룰로오스 군의 부형제, 젤라틴, 셀룰로오스 에테르 군의 부형제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥사머 및 피롤리돈으로부터 선택되는 것이 특징인 정제.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 불수용성이거나 친유성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제는, 수소첨가된 피마자유, 스테아르산 마그네슘, 천연 및 합성 오일, 천연 또는 반합성 왁스, 지방산 에스테르와 폴리옥시에틸렌 에스테르, 지방산과 지방산 에스테르(모노 및 트리글리세라이드) 및 폴리에톡시화된 지방산(PEG 스테아레이트)과 같은 이들의 유도체, 지방 알콜과 지방 알콜 에스테르 및 폴리에톡시화된 지방 알콜(옥틸도데세스-25)과 같은 이들의 유도체, 및 폴리비닐 클로라이드로부터 선택되는 것이 특징인 정제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경점막성 경로에 의해 사용되도록 제조된 3층 정제이며, 내부 활성 성분 층은 대향하는 양쪽 표면상에서 각각 생체 접착 층과 차단 층으로 덮여 있고, 측면상에서 생체 접착 층 또는 차단 층으로 덮여 있거나, 양쪽 표면상에서 생체 접착 층으로, 그 측면상에서 차단 층으로 덮여 있는 것이 특징인 정제.
  17. 제1항 내지 제 15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비경점막성 경로에 의하여 사용되도록 제조되며, 외부 생체 접착 층, 차단 층, 활성 성분 층으로부터 연속적으로 형성되고, 상기 층들은 중첩되거나, 필요하다면 활성 성분 층은 적어도 한 측면상에서 차단 층으로 덮여 있거나 그 표면상에서 외부 차단 층으로 덮여 있는 것이 특징인 정제.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 복합 경로, 경점막성 또는 비경점막성 경로에 의하여 사용되도록 제조되며, 1개 이상의 생체 접착층, 활성 성분 층 및 차단 층을 포함하고, 그 층들은 중첩되거나, 활성 성분 층의 1개 이상의 측면상의 차단 층 또는 대향하는 양쪽 외부 생체 접착 층은 내부 차단 층 및 내부 활성 성분 층과 중첩되어 있는 것이 특징인 정제.
  19. 제1항 내지 제 18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 나비는 약 2 내지 30mm이고, 두께는 약 1 내지 5mm인 것이 특징인 정제.
  20. 제1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 코팅되거나 비코팅된 미세과립, 마이크로캡슐, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함하는 것이 특징인 정제.
  21. 제조된 성분들의 혼합물을 직접 압착시켜 생체 접착 층을 형성시키는 단계, 및 제조된 성분들의 혼합물을 직접 압착시켜 활성 성분 층 및/또는 차단층을 형성시키거나, 습식 과립화 방법에 의하여 수득한 상기 혼합물중 1종 또는 2종의 혼합물을 압착시키는 단계를 포함하는 것이 특징인 제1항 내지 제 20중 어느 하나의 항에 기재된 정제의 제조 방법.
  22. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 사람 또는 동물에 의약, 치료, 예방 또는 건강 용도로 이용하기 위하여, 경구, 설측, 질, 항문, 비측, 직장 경로에 의하여, 또는 위장관을 통하여, 또는 외과수술에 의한 내부 기관상에 사용되도록 제조되는 것이 특징인 정제.
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