KR102667169B1 - 감염 검출 및 감별 시스템들 및 방법들 - Google Patents
감염 검출 및 감별 시스템들 및 방법들 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102667169B1 KR102667169B1 KR1020227020710A KR20227020710A KR102667169B1 KR 102667169 B1 KR102667169 B1 KR 102667169B1 KR 1020227020710 A KR1020227020710 A KR 1020227020710A KR 20227020710 A KR20227020710 A KR 20227020710A KR 102667169 B1 KR102667169 B1 KR 102667169B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- blood sample
- infection
- cell count
- processor
- concentration
- Prior art date
Links
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 161
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 100
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title description 25
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 title description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 108
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 93
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 93
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 58
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 48
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000006870 function Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000004883 computer application Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 159
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 103
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 38
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 31
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 30
- 238000004820 blood count Methods 0.000 claims description 26
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 20
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 6
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002847 impedance measurement Methods 0.000 claims description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 73
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 46
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 23
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 17
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 16
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 11
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 6
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 238000001507 sample dispersion Methods 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 2
- 238000009652 hydrodynamic focusing Methods 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 206010024774 Localised infection Diseases 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010040642 Sickle cell anaemia with crisis Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000001807 normal pulse voltammetry Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/80—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics, e.g. flu
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/02—Investigating particle size or size distribution
- G01N15/0266—Investigating particle size or size distribution with electrical classification
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N15/1031—Investigating individual particles by measuring electrical or magnetic effects
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N15/1031—Investigating individual particles by measuring electrical or magnetic effects
- G01N15/12—Investigating individual particles by measuring electrical or magnetic effects by observing changes in resistance or impedance across apertures when traversed by individual particles, e.g. by using the Coulter principle
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
- G01N15/1429—Signal processing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
- G01N15/1434—Optical arrangements
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
- G01N15/1456—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry without spatial resolution of the texture or inner structure of the particle, e.g. processing of pulse signals
- G01N15/1459—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry without spatial resolution of the texture or inner structure of the particle, e.g. processing of pulse signals the analysis being performed on a sample stream
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
- G01N33/49—Blood
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/40—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for data related to laboratory analysis, e.g. patient specimen analysis
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/60—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for patient-specific data, e.g. for electronic patient records
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/70—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for mining of medical data, e.g. analysing previous cases of other patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H80/00—ICT specially adapted for facilitating communication between medical practitioners or patients, e.g. for collaborative diagnosis, therapy or health monitoring
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/01—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials specially adapted for biological cells, e.g. blood cells
- G01N2015/012—Red blood cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/01—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials specially adapted for biological cells, e.g. blood cells
- G01N2015/012—Red blood cells
- G01N2015/014—Reticulocytes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/01—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials specially adapted for biological cells, e.g. blood cells
- G01N2015/016—White blood cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/01—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials specially adapted for biological cells, e.g. blood cells
- G01N2015/018—Platelets
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N2015/1006—Investigating individual particles for cytology
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N2015/1024—Counting particles by non-optical means
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N2015/1029—Particle size
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ecology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
- Medical Treatment And Welfare Office Work (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
실시 형태들은 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 방법을 포함할 수 있다. 방법들은, 제1 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 백혈구 농도를 판정하는 단계를 포함할 수 있다. 추가로, 방법들은, 제2 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적 측정치를 판정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법들은, 데이터 프로세싱 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 데이터 프로세싱 모듈은 프로세서 및 컴퓨터 판독가능 매체를 포함할 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터 애플리케이션으로 프로그래밍될 수 있다. 이러한 컴퓨터 애플리케이션은, 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서로 하여금, 백혈구 농도 및 단핵구 체적 측정치를 포함하는 함수를 사용하여 파라미터를 계산하게 할 수 있다. 컴퓨터 애플리케이션은, 또한, 프로세서로 하여금, 파라미터에 기초하여 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하게 할 수 있다.
Description
관련 출원과의 상호참조
본 출원은 2016년 1월 28일자로 출원된 미국 가출원 제62/288,091호에 대한 우선권의 이득을 주장하며, 이 출원의 내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
패혈증은 즉각적으로 치료되지 않는 경우에 쇼크 및 장기 부전(즉, 패혈증성 쇼크 및 중증 패혈증)을 야기할 수 있는 생명 위협 질환으로 급속하게 진행할 수 있는 감염에 대한 조절되지 않는 전신성 염증 반응이다. 의료 시설에 입원된 환자는 전신성 염증의 임상적 특징들을 보여줄 수 있다. 이어서, 전문 의료진은 염증이 감염에 의해 야기되어 패혈증의 진단으로 이어지는지 또는 일부 다른 원인들에 의해 야기되어 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)의 진단으로 이어지는지 판정하고자 시도할 수 있다. 경우에 따라서, 환자는 전신성 염증에 대한 어떠한 명백한 징후도 갖지 않을 수도 있는데, 이는 환자가 패혈증에 대한 위험에 처해 있는 것으로 간주되지 않을 수도 있음을 의미할 수 있다.
미검출되는 경우, 패혈증은 중증 패혈증 또는 패혈증성 쇼크로 이어질 수 있는데, 이는 사망률이 약 60%이다. 병원 내 사망의 큰 비율이 패혈증과 연관된다. 패혈증을 진단하는 것은 정확한 바이오마커의 결여 때문에 어렵다. 추가로, 저체온증(hypothermia), 고열(hyperthermia), 빈맥(tachycardia), 빈호흡(tachypnea)과 같은, 패혈증을 나타낼 수 있는 임상적 기준들은 패혈증을 SIRS로부터 구별할 수 없다. 이들 기준은 트라우마, 화상, 췌장염, 낫적혈구 위기(sickle cell crisis), 및 다른 염증 장애를 포함한, 병원 응급실 내에 존재할 수 있는 비감염성 병인과 연관될 수 있다. 패혈증과 염증 사이의 이들 유사성은 패혈증의 진단을 어렵고 시간 소모적이게 만들 수 있다. 이들 및 추가 이유들로, 패혈증을 포함한 전신성 감염의 가능성을 감정하기 위한 개선된 또는 새로운 시스템들 및 방법들이 요망된다.
본 발명의 실시 형태들은 염증과 유사한 증상 또는 임상적 기준들을 보일 수 있는 개인을 포함한 개인이 감염되어 있는지 여부를 감정하는 효율적이고 정확한 방식을 허용할 수 있다. 실시 형태들은 일상적으로 지시될 수 있는 실험실 테스트를 이용하는 것을 포함한다. 테스트될 개인들은 응급실 내에 있을 수 있다. 감염의 가능성을 감정하는 시스템들 및 방법들은 현재 인식되는 간호 가치 표준 0.60 내지 0.70을 초과하는 감도 및 특이도를 가질 수 있다. 본 발명의 실시 형태들은 진단, 생물학, 및 의료 관련 기술들을 더 개선한다.
제1 태양에서, 실시 형태들은 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 방법을 포함할 수 있다. 방법들은, 제1 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 세포 카운트 또는 농도를 판정하는 단계를 포함할 수 있다. 추가로, 방법들은, 제2 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적 측정치를 판정하는 단계를 포함할 수 있다. 게다가, 방법들은, 데이터 프로세싱 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 데이터 프로세싱 모듈은 프로세서 및 유형적인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 포함할 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터 애플리케이션으로 프로그래밍될 수 있다. 이러한 컴퓨터 애플리케이션은, 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서로 하여금, 세포 카운트 또는 농도 및 단핵구 체적 측정치를 포함하는 함수를 사용하여 파라미터를 계산하게 할 수 있다. 게다가, 컴퓨터 애플리케이션은, 프로세서로 하여금, 파라미터에 기초하여 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하게 할 수 있다.
세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트, 중성구 카운트, 백혈구 농도, 또는 중성구 농도를 포함할 수 있다. 중성구 농도는 백혈구의 중성구 백분율일 수 있다.
단핵구 체적 측정치는 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적의 표준 편차를 포함할 수 있다. 함수는 하기를 포함할 수 있고,
여기서, SDVMo는 단핵구 체적의 표준 편차이고, WBC는 백혈구 카운트이고, a, b, 및 c는 실수 상수들이다. 이러한 함수의 계산된 결과는 감염 상태를 평가하는 데 사용되는 지수 또는 파라미터일 수 있다. 함수로부터 알 수 있는 바와 같이, 함수는 상수 또는 수학 연산과 함께 변수로서 파라미터 SDVMo 및 WBC만을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태들에서, 함수는 하기를 포함할 수 있고,
여기서, SDVMo는 단핵구 체적의 표준 편차이고, NE%는 백혈구들의 중성구 백분율이고, a, b, 및 c는 실수 상수들이다. 이러한 함수의 계산된 결과는 감염 상태를 평가하는 데 사용되는 지수 또는 파라미터일 수 있다. 함수로부터 알 수 있는 바와 같이, 함수는 상수 또는 수학 연산과 함께 변수로서 파라미터 SDVMo 및 NE%만을 포함할 수 있다.
감염 상태를 평가하는 방법들은 0.80 초과의 감염에 대한 특이도를 가질 수 있다. 특이도는 위양성(false positive)의 확률을 설명할 수 있다. 다시 말해, 특이도는, 어떠한 감염도 존재하지 않을 때, 방법이, 혈액 상태가 감염을 보여줌을 나타내는 가능성을 설명할 수 있다. 특이도는 실시 형태들에서 0.70 이상, 0.75 이상, 0.80 이상, 0.85 이상, 0.90 이상, 또는 0.95 이상일 수 있다. 수용체 작동 특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선에서의 곡선하면적(area under the curve, AUC)은 실시 형태들에서 0.82 이상, 0.85 이상, 0.89 이상, 0.90 이상, 0.91 이상, 0.92 이상, 0.93 이상, 0.94 이상, 0.95 이상, 0.96 이상, 0.97 이상, 0.98 이상, 또는 0.99 이상일 수 있다.
감염 상태를 평가하는 방법들은 0.80 초과의 감염에 대한 감도를 가질 수 있다. 감도는 위음성(false negative)의 확률을 설명할 수 있다. 위음성은, 사실상 감염이 존재할 때, 방법이, 혈액 상태가 어떠한 감염도 보여주지 않음을 나타내는 경우를 설명할 수 있다. 감도는 실시 형태들에서 0.70 이상, 0.75 이상, 0.80 이상, 0.85 이상, 0.90 이상, 또는 0.95 이상일 수 있다.
감염 상태는 패혈증 상태 또는 수술후 감염 상태(post-surgical infection status, post-operational infection status)일 수 있다. 감염은 패혈증성 이벤트를 촉발시킬 수 있다. 패혈증은 감염에 대한 조절되지 않는 전신성 반응으로부터 기인한다. 패혈증은 신체 내의 임의의 감염으로부터 기인할 수 있다. 예를 들어, 단순한 피부 감염이 패혈증성 이벤트를 촉발시킬 수 있다. 수술후 감염은 패혈증일 수 있는데, 이는 수술후 감염이 감염 및 전신성 염증을 포함할 수 있기 때문이다. 어느 감염 손상이 패혈증성 이벤트를 초래할 수 있는지 예측하는 것은 어렵고 항상 가능하지는 않다. 임상의는 환자가 패혈증이 될 수 있다는 표시 또는 조기 검출을 희망한다.
단핵구 체적 측정치의 계산에 대한 것 이외에, 파라미터를 계산하는 것은 평균 혈구 체적, 혈소판 농도, 평균 중성구 체적, 중성구 체적의 표준 편차, 또는 평균 단핵구 체적을 사용하는 것을 포함하지 않을 수도 있다. 다시 말해, 함수는 이러한 측정치들 중 하나 이상을 배제할 수 있다. 이러한 측정치들은, 그 측정치들이 감염 상태의 평가에서 신뢰도를 개선하지 않을 수도 있기 때문에 배제될 수 있다. 경우에 따라서, 측정치는 감염 상태를 평가하는 데 있어서 감염 상태의 랜덤 선택보다 훨씬 좋지 않을 수도 있다. 방법은 또한 바이오마커를 사용하는 단계를 배제할 수 있다. 예를 들어, 패혈증은 어떠한 알려진 신뢰성있는 바이오마커도 갖지 않는다. 패혈증이 신뢰성있는 바이오마커를 가졌다 하더라도, 본 명세서에 기술되는 실시 형태들은 환자에게 바이오마커 테스트를 시행할 것인지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다.
혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하는 것은 파라미터를 컷오프와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 컷오프는 감염에 대한 특이도의 주어진 값에 대해 감염에 대한 감도의 추정된 값을 최대화시킴으로써 계산될 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 감도 및 특이도의 값들은 우선순위에 따라 조정될 수 있다. 다시 말해, 특이도 또는 감도는 소정 값이 되도록 선택될 수 있는데, 다른 정확도 측정치는 전체 정확도를 최적화하도록 조정된다. 컷오프는 개인의 체질을 나타내는 데 있어서의 지수의 목적을 포함한 다른 기준들에 기초하여 계산 또는 선택될 수 있다. 예를 들어, 컷오프는 개인에게서 감염을 제외시키는 것보다 감염을 식별하는 것을 우선시할 수 있다.
감염이 존재하지 않는 것으로 평가하는 것은 파라미터가 컷오프 미만인 것으로 판정하는 것을 포함할 수 있다. 감염이 존재하는 것으로 평가하는 것은 파라미터가 컷오프 이상인 것으로 판정하는 것을 포함할 수 있다. 컷오프는 실시 형태들에서 0.85 이상, 0.90 이상, 0.91 이상, 0.92 이상, 0.93 이상, 0.94 이상, 0.95 이상, 0.96 이상, 0.97 이상, 0.98 이상, 또는 0.99 이상일 수 있다.
파라미터가 컷오프 이상인 경우, 방법들은 감염되어 있는 개인과 관련된 적절한 의료 절차들을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 방법들은 감염을 치료하는 단계를 포함할 수 있고, 이는, 예를 들어 항생물질을 처방 및 투여하는 단계를 포함한다. 방법들은, 또한, 감염을 진단하기 위한 추가 테스팅을 포함할 수 있다. 추가 테스팅은 개인의 생물학적 샘플로부터의 배양 분석을 포함할 수 있다.
실시 형태들은, 개인이 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)을 갖고 있다 하더라도 감염이 존재하지 않는 것으로 평가하는 것을 포함할 수 있다. 다시 말해, 실시 형태들은 개인이 SIRS만을 가질 때 또는 개인이 패혈증을 가질 때(염증과 감염의 조합)를 구별할 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 방법들은 패혈증과 다른 타입의 감염(예컨대, 비전신성의 국부화된 감염) 사이를 구별할 수 있다.
방법들은, 또한, 생물학적 샘플의 유체역학적으로 포커싱된 스트림을 광학 요소의 세포 검사 구역을 향하여 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 방법들은, 전극 어셈블리로, 세포 검사 구역을 개별적으로 통과하는 생물학적 샘플의 세포들의 전류(DC) 임피던스를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 단핵구 체적 측정치는 혈액 샘플의 세포들로부터의 DC 임피던스 측정치들에 기초할 수 있다.
실시 형태들은, 파라미터에 기초하여 감염 표시를 혈액 샘플에 할당하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 감염 표시는 감염되지 않음, 감염됨, 또는 판정되지 않음의 라벨을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 감염 표시는 패혈증성이 아님, 패혈증성, 또는 판정되지 않음의 라벨을 포함할 수 있다. 감염 표시는 또한 파라미터에 기초한 확실성의 정도를 포함할 수 있다. 예를 들어, 감염 표시는 가능하게는 감염됨(possibly infected), 아마도 감염됨(likely infected), 또는 거의 확실하게 감염됨(almost certainly infected)을 포함할 수 있다. 컷오프 값으로부터 훨씬 멀리 떨어진 파라미터 값은 더 높은 정도의 확실성과 연관될 수 있다. 파라미터 값 또는 지수의 크기는 감염의 중증도를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 높은 파라미터 값 또는 지수 값은 중증 패혈증 또는 패혈증 쇼크와 더 많이 연관될 가능성이 있을 수 있다.
실시 형태들은 감염 상태를 출력하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 감염 상태는 컴퓨터, 모바일 디바이스, 스마트워치, 단말기, 또는 다른 디지털 디바이스의 디스플레이 상에 출력될 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 감염 상태는 종이와 같은 물리적 형태에 출력될 수 있다.
일부 실시 형태들에서, 개인의 혈액 샘플의 감염 상태를 평가하는 것은 개인이 감염되어 있는지 여부를 예측하는 것, 개인이 감염되어 있는 가능성을 감정하는 것, 또는 개인이 감염되어 있는지 여부를 판정하는 것을 포함할 수 있다.
혈액 샘플은 허용된 의료 프로토콜을 이용하여 주사기 또는 임의의 적합한 기구를 사용하여 개인으로부터 얻어질 수 있다. 의사, 간호사, 또는 다른 전문 의료진이 개인으로부터 혈액 샘플을 얻을 수 있다.
제2 태양에서, 실시 형태들은 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 패혈증 상태를 평가하기 위한 자동화된 방법을 포함할 수 있다. 방법은, 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 세포 카운트 또는 농도를 판정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은, 또한, 데이터 프로세싱 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 패혈증 상태를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 데이터 프로세싱 모듈은 프로세서 및 유형적인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 포함할 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체는, 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서로 하여금, 세포 카운트 또는 농도를 포함하는 함수를 사용하여 파라미터를 계산하게 하고, 파라미터에 기초하여 혈액 샘플과 연관된 패혈증 상태를 평가하게 하는 컴퓨터 애플리케이션으로 프로그래밍될 수 있다. 세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트, 중성구 카운트, 백혈구 농도, 또는 중성구 농도를 포함할 수 있다.
실시 형태들은 하기를 포함하는 함수를 포함할 수 있고,
여기서, WBC는 백혈구 카운트이고, b는 실수 상수이다. 함수는, 또한, 본 명세서에서 기술되는 임의의 함수를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태들에서, 함수는, 또한, 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적 측정치를 포함할 수 있다. 단핵구 체적 측정치는 단핵구 체적의 표준 편차를 포함할 수 있다. 단핵구 체적의 표준 편차는 단핵구 분포 폭으로도 지칭될 수 있다.
다른 태양에서, 실시 형태들은 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 시스템을 포함할 수 있다. 시스템은 혈액 샘플의 세포 카운트 또는 농도를 판정하도록 구성된 제1 모듈을 포함할 수 있다. 시스템은 또한 제2 모듈을 포함할 수 있다. 제2 모듈은 세포 검사 구역을 개별적으로 통과하는 혈액 샘플의 세포들의 직류(DC) 임피던스를 측정하도록 구성된 전극 어셈블리를 포함할 수 있다. 시스템들은, 또한, 제1 모듈 및 제2 모듈과 접속되는 데이터 프로세싱 모듈을 포함할 수 있다. 데이터 프로세싱 모듈은 프로세서 및 유형적인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 포함할 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체는, 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서로 하여금, 세포 카운트 또는 농도 및 단핵구 체적 측정치를 포함하는 함수를 사용하여 파라미터를 계산하게 하는 컴퓨터 애플리케이션으로 프로그래밍될 수 있다. 단핵구 체적 측정치는 DC 임피던스 측정치를 이용하여 판정될 수 있다. 컴퓨터 애플리케이션은, 또한, 프로세서로 하여금, 파라미터에 기초하여 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하게 할 수 있다. 제1 모듈 또는 제2 모듈에서의 샘플의 테스팅은 1분 미만이 소요될 수 있다. 세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트, 중성구 카운트, 백혈구 농도, 또는 중성구 농도를 포함할 수 있다.
실시 형태들에서, 컴퓨터 애플리케이션은 본 명세서에 기술되는 임의의 함수를 사용하여 파라미터를 계산하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 컴퓨터 애플리케이션은, 또한, 프로세서로 하여금, 파라미터를 컷오프 값과 비교하게 할 수 있다. 파라미터가 컷오프 값 이상인 경우, 프로세서는 감염이 혈액 샘플 내에 존재하고 개인이 감염되어 있는 것으로 평가할 수 있다. 파라미터가 컷오프 값 미만인 경우, 프로세스는 감염에 대한 증거가 혈액 샘플 내에 존재하지 않고 개인이 감염되어 있지 않은 것으로 평가할 수 있다.
감염은 본 명세서에 기술되는 임의의 감염일 수 있다. 감염은 패혈증일 수 있고, 감염 상태는 패혈증 상태일 수 있다. 패혈증을 촉발시키는 감염은 수술후 감염을 포함할 수 있고, 감염 상태는 수술후 감염 상태일 수 있다. 일단 감염이 검출되면, 임상의는 수술 이력, 혈압, 및 다른 가용 정보와 같은 임상적 정보를 이용하여 감염을 추가로 분류할 수 있다.
감염 상태는 0.80 초과의 감염에 대한 감도 및 0.80 초과의 감염에 대한 특이도를 가질 수 있다. 예를 들어, 감염 상태는 0.84 초과의 감염에 대한 감도 및 0.80 초과의 감염에 대한 특이도를 가질 수 있다. 특이도 및 감도는 본 명세서에 기술되는 임의의 특이도 및 감도일 수 있다.
또 다른 태양에서, 실시 형태들은 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 시스템을 포함할 수 있다. 자동화된 시스템은 개구를 통하여 혈액 샘플의 이동을 수신하고 지시하도록 구성된 도관을 포함할 수 있다. 시스템은 또한 전류 측정 디바이스를 포함할 수 있다. 전류 측정 디바이스는 혈액 샘플이 개구를 통하여 이동할 때 혈액 샘플을 통하여 전기 전류를 전달하도록 그리고 전기 전류에 관한 데이터를 수집하도록 구성될 수 있다. 게다가, 시스템은 전기 전류에 관한 데이터 및 혈액 샘플과 연관된 세포 카운트 또는 농도에 기초하여 감염 상태를 평가하도록 구성될 수 있다. 세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트, 중성구 카운트, 백혈구 농도, 또는 중성구 농도를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태들에서, 시스템은 혈액 샘플의 세포 카운트 또는 농도를 판정하도록 구성된 모듈을 포함할 수 있다. 실시 형태들은 전기 전류에 기초하여 단핵구 체적의 표준 편차를 판정하도록 구성된 자동화된 시스템을 포함할 수 있다. 시스템은 본 명세서에 기술되는 방법들 중 임의의 것을 이용하여 감염 상태를 평가할 수 있다.
다른 태양에서, 실시 형태들은 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 시스템을 포함할 수 있다. 시스템은 샘플이 개구를 통과할 때 혈액 샘플에 대한 전류 데이터를 얻기 위한 트랜스듀서를 포함할 수 있다. 시스템은 또한 프로세서를 포함할 수 있다. 시스템은 저장 매체를 추가로 포함할 수 있다. 저장 매체는, 프로세서에 의해 실행될 때, 시스템으로 하여금, 전류 데이터, 및 혈액 샘플과 연관된 셀 카운트 또는 농도를 이용하여 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하게 하도록 구성된 컴퓨터 애플리케이션을 포함할 수 있다. 감염 상태를 평가하는 것 외에도, 컴퓨터 애플리케이션은 시스템으로 하여금 프로세서로부터 혈액 샘플의 평가된 감염 상태에 관한 정보를 출력하게 할 수 있다. 세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트, 중성구 카운트, 백혈구 농도, 또는 중성구 농도를 포함할 수 있다.
자동화된 시스템은 혈액 샘플의 세포 카운트 또는 농도를 판정하도록 구성된 모듈을 포함할 수 있다. 실시 형태들에서, 컴퓨터 애플리케이션은 전류 데이터로부터 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적의 표준 편차를 판정하도록 추가로 구성될 수 있다. 시스템은 본 명세서에 기술되는 방법들 중 임의의 것을 이용하여 감염 상태를 평가할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시 형태들에 따른 혈구 분석의 태양들을 도시한다.
도 2는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 세포 분석 시스템의 태양들을 개략적으로 도시한다.
도 3은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 세포 분석 시스템의 태양들을 도시하는 시스템 블록 다이어그램을 제공한다.
도 4는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 개인의 감염의 가능성을 감정하기 위한 자동화된 세포 분석 시스템의 태양들을 도시한다.
도 4a는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 세포 분석 시스템의 광학 요소의 태양들을 도시한다.
도 5는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 개인의 감염 상태를 평가하기 위한 예시적인 방법의 태양들을 도시한다.
도 6은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 예시적인 모듈 시스템의 간략화된 블록 다이어그램을 제공한다.
도 7은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 감별 카운트 스크린의 예시적인 스크린샷을 도시한다.
도 7a는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 혈구 파라미터들을 얻기 위한 기법을 개략적으로 도시한다.
도 8은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 개인으로부터 얻어지는 생물학적 샘플에 기초한 감염의 가능성을 감정하기 위한 방법의 태양들을 도시한다.
도 9는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 혈액 샘플의 패혈증 상태를 평가하는 방법을 도시한다.
도 10은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 패혈증 카테고리와 비패혈증 카테고리 사이를 구별하기 위한 수용체 작동 특성(ROC) 곡선들을 도시한다.
도 11은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 상이한 환자 카테고리들에 대한 백혈구 카운트의 상자그림(box plot)이다.
도 12는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 상이한 환자 카테고리들에 대한 단핵구 체적의 표준 편차의 상자그림이다.
도 13은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 패혈증 카테고리와 비패혈증 카테고리 사이를 구별하기 위한 ROC 곡선들을 도시한다.
도 14는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 패혈증 카테고리와 SIRS 카테고리 사이를 구별하기 위한 ROC 곡선들을 도시한다.
도 15는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 패혈증 카테고리와 SIRS 카테고리 사이를 구별하기 위한 ROC 곡선들을 도시한다.
도 2는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 세포 분석 시스템의 태양들을 개략적으로 도시한다.
도 3은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 세포 분석 시스템의 태양들을 도시하는 시스템 블록 다이어그램을 제공한다.
도 4는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 개인의 감염의 가능성을 감정하기 위한 자동화된 세포 분석 시스템의 태양들을 도시한다.
도 4a는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 세포 분석 시스템의 광학 요소의 태양들을 도시한다.
도 5는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 개인의 감염 상태를 평가하기 위한 예시적인 방법의 태양들을 도시한다.
도 6은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 예시적인 모듈 시스템의 간략화된 블록 다이어그램을 제공한다.
도 7은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 감별 카운트 스크린의 예시적인 스크린샷을 도시한다.
도 7a는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 혈구 파라미터들을 얻기 위한 기법을 개략적으로 도시한다.
도 8은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 개인으로부터 얻어지는 생물학적 샘플에 기초한 감염의 가능성을 감정하기 위한 방법의 태양들을 도시한다.
도 9는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 혈액 샘플의 패혈증 상태를 평가하는 방법을 도시한다.
도 10은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 패혈증 카테고리와 비패혈증 카테고리 사이를 구별하기 위한 수용체 작동 특성(ROC) 곡선들을 도시한다.
도 11은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 상이한 환자 카테고리들에 대한 백혈구 카운트의 상자그림(box plot)이다.
도 12는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 상이한 환자 카테고리들에 대한 단핵구 체적의 표준 편차의 상자그림이다.
도 13은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 패혈증 카테고리와 비패혈증 카테고리 사이를 구별하기 위한 ROC 곡선들을 도시한다.
도 14는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 패혈증 카테고리와 SIRS 카테고리 사이를 구별하기 위한 ROC 곡선들을 도시한다.
도 15는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 패혈증 카테고리와 SIRS 카테고리 사이를 구별하기 위한 ROC 곡선들을 도시한다.
본 발명의 실시 형태들은 세포 카운트 및 세포 개체군 데이터를 이용하여 환자에게서 패혈증을 포함한 감염의 가능성을 감정하는 시스템들 및 방법들을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 백혈구 카운트와 같은 일상적인 실험실 테스트로부터의 데이터가 이용될 수 있다. 게다가, 단핵구 체적의 표준 편차와 같은 세포 개체군 데이터가 이용될 수 있다. 백혈구 카운트, 및 단핵구 체적의 표준 편차는 지수를 계산하는 데 이용될 수 있다. 지수는 개인이 감염되어 있는지 여부를 판정하기 위한 컷오프 값과 비교될 수 있다. 지수를 컷오프 값과 비교하는 것의 감도 및 특이도는 0.80을 초과할 수 있다.
"전신성 염증 반응 증후군(SIRS)"은 자가면역 장애, 췌장염, 혈관염, 혈전색전증, 화상, 또는 수술과 같은 비감염성 손상에 대한 조절장애 염증 반응으로부터 기인하는 임상적 증후군을 지칭할 수 있다. "패혈증"은 감염에 대한 조절장애 염증 응답으로부터 기인하는 임상적 증후군일 수 있다. "중증 패혈증"은 감염으로부터 기인한 패혈증-유도 조직 관류저하 또는 장기 기능장애를 지칭할 수 있다. "패혈증성 쇼크"는 결정질 20-30 mL/㎏의 투입으로 정의될 수 있는 적절한 유체 소생에도 불구하고 중증 패혈증과 저혈압이 지속되는 질환을 지칭할 수 있다.
패혈증을 진단하기 위한 종래의 시스템들 및 방법들은 비효율적일 수 있고/있거나 시간 소모적일 수 있다. 현재, 실제로, 임상적 기준들은 패혈증을 동반하는 전신성 염증을 검출함으로써 패혈증을 진단하는 데 이용될 수 있다. 그러나, 그 임상적 기준들은 비감염성 질환들과 연관될 수 있는 패혈증 및 SIRS 양측 모두에 대해 공통적일 수 있다. 패혈증을 가질 수 있는 개인은 감별 온혈구 카운트(CBC), C-반응단백질(CRP), 혈청 젖산염, 적혈구 침강 속도(ESR), 세균 배양, 및 프로칼시토닌(PCT)을 포함한 실험실 테스트들을 겪을 수 있다. 이러한 기술들은 패혈증을 진단하는 데 이용될 때 불량한 감도 및/또는 특이도를 초래할 수 있다. 다른 시스템들 및 방법들은 백혈구 세포 개체군 데이터(CPD)로 제한될 수 있고, 여전히 감도 및/또는 특이도가 부족할 수 있다. 일부 종래의 방법들은 본 명세서에서 사용되는 CPD 파라미터들의 감도 및/또는 특이도가 없는 CPD 파라미터(들)(예컨대, 단핵구 체적)를 사용할 수 있다. 경우에 따라서, 종래의 방법들은 증가된 감도 또는 특이도를 보여주기 위해 다수의 CPD 파라미터들의 사용을 필요로 할 수 있다. 이러한 테스트들 중 일부는 고가일 수 있고, 개인들에게 일상적으로 시행되지 않을 수도 있으며, 그 결과, 감염되어 있지만 아직도 증상을 보이지 않는 개인들이 지체없이 진단되지 않거나 전혀 진단되지 않을 수도 있다. 감염 상태를 평가하는 효율적이고 정확한 방법 및 시스템의 결여는 예방책으로서 임상의가 항생물질을 투여하는 것으로 이어져서, 항생물질의 남용을 초래할 수 있다.
일반적으로, 총 백혈구 카운트 및 절대 중성구 카운트는 세균성 감염과 함께 증가한다. 백혈구 중의 중성구 백분율도 또한 감염과 함께 증가할 수 있다. 그렇기는 하지만, 환자들 중 40%에 이르는 상당한 비율이 이러한 증가를 나타내지 않을 수도 있다. 결과적으로, CBC는 패혈증에 대한 감도 또는 특이도 마커가 아닐 수도 있다. 추가로, 증가된 백혈구 카운트(WBC)는 패혈증 이외의 질환들(예컨대, 트라우마, 화상, 및 염증 장애)과 연관될 수 있으며, 패혈증과 다른 질환들 사이를 감별하는 것은 WBC를 이용하여서는 가능하지 않을 것이다.
다른 테스트들도 또한 부적당할 수 있다. CRP는 세균성 감염 및 바이러스성 감염에 특이적이지 않을 수도 있다. 혈청 젖산염은 패혈증에 특이적이지 않을 수도 있으며, 진단 바이오마커 대신에 패혈증의 예후 바이오마커로서 더 많이 사용될 수 있다. ESR은 염증 프로세스들과 연관된 물리적 속성들을 표현할 수 있지만, 감염에 대한 불량한 특이도를 갖는다. 혈액 배양은 의사들이 즉각적인 또는 시기적절한 치료 결정을 하게 하기에는 너무 시간 소모적일 수 있다. 추가로, 항생제 및/또는 까다로운 병원체가 혈액 배양의 감도를 제한할 수 있다. 증상을 나타내는 환자들에게서 충분한 감도 및 특이도가 없는 PCT는 위독한 환자들에게서 SIRS의 다른 비감염성 원인들로부터 패혈증을 신뢰성있게 감별하지 못할 수도 있다. 게다가, PCT가 임상의 요청 시에만 수행될 수 있는 별개의 테스트일 수 있기 때문에, 테스트는 일찍 집행되지 않을 수도 있고, 패혈증성 환자들의 조기 식별자가 아닐 수도 있다.
종래의 시스템들은 컴퓨터들을 포함할 수 있는데, 이들은 컴퓨터가 혈액 샘플로부터 제공되는 모든 정보를 가졌다 하더라도 충분한 감도 및 특이도로 감염 상태를 평가할 수 없다. 본 발명의 실시 형태들은 컴퓨터가 패혈증 상태의 평가를 포함한 감염 상태의 평가를 수행하게 함으로써 컴퓨터 관련 기술을 개선할 수 있다.
본 발명의 실시 형태들은 백혈구 카운트(WBC)와 단핵구 체적의 표준 편차(SD-V-MO)의 로지스틱 다변량 함수 조합(logistic multivariate function combination)으로부터 계산된 지수를 포함한다. 단핵구는 백혈구들의 서브세트이며, 따라서 단핵구와 관련된 파라미터의 사용은 패혈증에 대한 감도 및 특이도를 개선할 것으로 기대되지 않았다. 함수는 본 명세서에서 기술되는 임의의 함수일 수 있다. WBC는 패혈증을 갖는 일부 경우들에서 증가하는 것으로 나타났다. 이론으로 얽매이지 않고서, 감염의 전파는 단핵구와 같은 면역 세포를 순환시키는 활성화로 이어지는 것으로 생각된다. 면역 세포를 순환시키는 활성화는 세포 체적의 변화와 연관될 수 있다. 활성화된 단핵구는 패혈증의 병리생리학에 하나의 역할을 할 수 있다. 지수에서 WBC와 SD-V-MO를 조합하는 것은 어느 하나의 파라미터를 단독으로 또는 별개로 사용하는 것보다 더 큰 감도 및 특이도를 허용할 수 있다. WBC는 패혈증 외에도 SIRS에 따라 증가할 수 있으며, 이에 따라, 패혈증에 대한 낮은 특이도를 갖는다. SD-V-MO는 패혈증을 진단하는 데 단독으로 사용될 수 있지만, WBC와 SD-V-MO의 조합은 패혈증의 검출 시에 상당한 개선으로 이어질 수 있다. 수용체 작동 특성(ROC) 곡선 상에서, SD-V-MO 단독에 기초한 패혈증 대 대조군에 대한 곡선하면적(AUC)은 일 실시예에서 0.79이고, WBC 단독에 기초한 패혈증에 대한 AUC는 일 실시예에서 0.81이다. 한편, WBC 및 SD-V-MO 양측 모두에 기초한 AUC는 다른 실시예에서 0.89이다. 개선은 파라미터들의 조합으로부터의 상승 효과의 결과일 수 있다. 다변량 함수 내에 단지 2개의 변수들을 갖는 것은 개인의 감염 상태를 효율적으로 평가하는 데 충분할 수 있다.
본 발명의 실시 형태들은 백혈구의 중성구 백분율(NE%)과 단핵구 체적의 표준 편차(SD-V-MO)의 로지스틱 다변량 함수 조합으로부터 계산되는 지수를 포함한다.
본 발명의 실시 형태들은 감염 상태를 평가할 수 있다. 감염 상태는 개인이 감염되어 있음을 나타낼 수 있다. 개인이 감염되어 있는 것으로 평가되는 경우, 임상적 기준들은 개인이 패혈증을 갖는지 또는 감염되어 있는지를 판정하는 데 이용될 수 있다. 임상적 기준들은 심박수, 체온, 발열 유무, 및 정신 상태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 다른 타입의 감염으로부터 패혈증을 판정하는 것은 일상적이며, 감염의 유무를 식별하는 것보다 덜 어렵다. 추가로, 패혈증 및 감염 양측 모두는 항생물질의 투여를 초래하는데, 이는 패혈증 대 다른 감염의 구분을, 일반적으로 감염을 식별하는 것보다 덜 중요하게 만들 수 있다. 그러나, 비패혈증성 감염으로 진단받은 일부 개인들과는 달리, 패혈증으로 진단받은 개인들은 더 긴밀한 모니터링, 병원 입원, 공격적인 IV 수액, 반복되는 혈액 배양, 및 우선시된 진단 및 치료를 받을 수 있다. 따라서, 감염의 판정, 및 동시에, 패혈증과 기타 감염 사이의 구별은 중요할 수 있고 귀중할 수 있다.
분석 기법들 및 시스템들
도면을 참조하면, 도 1은 예시적인 분석 기법의 태양들을 도시한다. 여기에 도시된 바와 같이, 그리고 본 명세서 내의 다른 곳에서 논의되는 바와 같이, 전혈 샘플(100)은 혈소판, 백혈구(WBC), 및 유핵 적혈구(NRBC)를 포함한 적혈구(RBC)와 같은 세포들을 포함할 수 있다. CBC 모듈(110) 또는 트랜스듀서(120)와 같은 채널 프로세싱 메커니즘들로부터 얻은 다양한 RBC, WBC, 및 NRBC 파라미터들이 개인의 감염 상태를 감정하기 위해 평가될 수 있다. 트랜스듀서는 혈액 샘플이 개구를 통과할 때 그 샘플들에 대한 전류 데이터를 얻을 수 있다. 개구는 유동실(flow cell)의 일부일 수 있다.
도 2는 세포 분석 시스템(200)을 개략적으로 도시한다. 여기에 도시된 바와 같이, 시스템(300)은 준비 시스템(210), 트랜스듀서 모듈(220), 및 분석 시스템(230)을 포함한다. 시스템(200)이 본 명세서에서 매우 높은 레벨에서 기술되지만, 세 개의 핵심 시스템 블록들(210, 220, 230)을 참조하면, 당업자는 시스템(200)이 중앙 제어 프로세서(들), 디스플레이 시스템(들), 유체 시스템(들), 온도 제어 시스템(들), 사용자 안전 제어 시스템(들) 등과 같은 많은 다른 시스템 컴포넌트들을 포함한다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 동작 시, 전혈 샘플(WBS)(240)이 분석을 위해 시스템(200)에 제공될 수 있다. 경우에 따라서, WBS(240)는 시스템(200) 내로 흡인된다. 예시적인 흡인 기술들이 당업자에게 공지되어 있다. 흡인 후, WBS(240)가 준비 시스템(210)에 전달될 수 있다. 준비 시스템(210)은 WBS(240)를 수용하며, 향후 측정 및 분석을 위해 WBS(240)를 준비하는 것에 수반되는 동작들을 수행할 수 있다. 예를 들어, 준비 시스템(210)은 WBS(240)를 트랜스듀서 모듈(220)에 제공하기 위한 사전정의된 분취물들로 분리할 수 있다. 준비 시스템(210)은 적절한 시약들이 분취물들에 첨가될 수 있도록 하는 혼합 챔버들을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 분취물이 백혈구 서브세트 개체군들의 감별을 위해 테스트될 경우, 용해 시약(lysing reagent)(예컨대, 에리트롤리스(ERYTHROLYSE), 적혈구 용해 완충물질(lysing buffer))이 RBC들을 분해하고 제거하도록 분취물에 첨가될 수 있다. 준비 시스템(210)은 시약들의 온도를 제어하는 온도 제어 컴포넌트들 및/또는 혼합 챔버들을 또한 포함할 수 있다. 적절한 온도 제어는 준비 시스템(210)의 동작들의 일관성을 개선할 수 있다.
경우에 따라서, 사전정의된 분취물들은 준비 시스템(210)으로부터 트랜스듀서 모듈(220)로 이송될 수 있다. 아래에 더 상세히 기술되는 바와 같이, 트랜스듀서 모듈(220)은 개별적으로 통과하는 WBS로부터의 세포들의 직류(DC) 임피던스, 고주파(RF) 전도도, 투광, 및/또는 광 산란 측정들을 수행할 수 있다. 측정된 DC 임피던스, RF 전도도, 및 광 전파(예컨대, 투광, 광 산란) 파라미터들은 데이터 프로세싱을 위해 분석 시스템(230)에 제공될 수 있거나 또는 송신될 수 있다. 경우에 따라서, 분석 시스템(230)은 도 6에 도시되고 아래에 추가로 기술되는 시스템을 참조하여 본 명세서에 기술되는 것들과 같은 컴퓨터 프로세싱 특징부들 및/또는 하나 이상의 모듈들 또는 컴포넌트들을 포함할 수 있는데, 이는 측정된 파라미터들을 평가할 수 있고, WBS 구성성분들을 식별 및 계수할 수 있고, WBS의 요소들을 특성화하는 데이터의 서브세트를 감염 상태와 상관시킬 수 있다. 여기에 도시된 바와 같이, 세포 분석 시스템(200)은 개인에 대한 평가된 감염 상태 및/또는 처방된 치료 계획(treatment regimen)을 포함하는 리포트(250)를 생성할 수 있거나 또는 출력할 수 있다. 경우에 따라서, 트랜스듀서 모듈(220)로부터의 과도한 생물학적 샘플은 외부의(또는, 대안적으로, 내부의) 폐기물 시스템(260)으로 보내질 수 있다.
도 3은 트랜스듀서 모듈 및 연관된 컴포넌트들을 더 상세히 도시한다. 여기에 도시된 바와 같이, 시스템(300)은 빔(314)을 방출하는 레이저(310)와 같은 광원 또는 광조사원을 갖는 트랜스듀서 모듈(310)을 포함한다. 레이저(312)는, 예를 들어, 635 nm, 5 mW, 솔리드 스테이트 레이저일 수 있다. 경우에 따라서, 시스템(300)은 생성된 빔(322)이 유동실(330)의 세포 검사 구역(332)에서 포커싱되고 위치되도록 빔(314)을 조정하는 포커스 정렬 시스템(320)을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 유동실(330)은 준비 시스템(302)으로부터 샘플 분취물을 수용한다. 본 명세서 내의 다른 곳에 기술된 바와 같이, 다양한 유체 메커니즘들 및 기술들이 유동실(330) 내의 샘플 분취물의 유체역학적 포커싱을 위해 채용될 수 있다.
경우에 따라서, 분취물은 일반적으로 그의 성분들이 세포 검사 구역(332)을 한 번에 하나씩 통과하도록 세포 검사 구역(332)을 통과하여 유동한다. 경우에 따라서, 시스템(300)은 미국 특허 제5,125,737호; 제6,228,652호; 제7,390,662호; 제8,094,299호; 및 제8,189,187호에 기재된 것들과 같은 트랜스듀서 모듈 또는 혈액 분석 기구의 세포 검사 구역 또는 다른 특징부를 포함할 수 있는데, 이 특허들의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 예를 들어, 세포 검사 구역(332)은 정방형 횡단면이 대략 50 × 50 마이크로미터이고 길이가 대략 65 마이크로미터(유동 방향으로 측정됨)인 것으로 정의될 수 있다. 유동실(330)은 세포 검사 구역(332)을 통과하는 세포들의 DC 임피던스 및 RF 전도도 측정들을 수행하기 위한 제1 및 제2 전극들(334, 336)을 갖는 전극 어셈블리를 포함할 수 있다. 전극들(334, 336)로부터의 신호들은 분석 시스템(304)으로 송신될 수 있다. 전극 어셈블리는 저주파 전류 및 고주파 전류를 이용하여 세포들의 체적 및 전도도 특성들을 각각 분석할 수 있다. 예를 들어, 저주파 DC 임피던스 측정치들은 세포 검사 구역을 통과하는 각각의 개별적인 세포의 체적을 분석하는 데 이용될 수 있다. 그와 관련하여, 고주파 RF 전류 측정치들은 세포 검사 구역을 통과하는 세포들의 전도도를 판정하는 데 이용될 수 있다. 세포 벽들이 고주파 전류에 대한 전도체들로서 작용하기 때문에, 고주파 전류는 전류가 세포 벽들을 통과하고 각각의 세포 내부를 통과할 때 세포 성분들의 절연 속성들에서의 차이들을 검출하는 데 이용될 수 있다. 고주파 전류는 세포 내부의 핵 및 입자 성분들 및 화학 조성을 특성화하는 데 이용될 수 있다.
인입 빔(322)은 빔 축(AX)을 따라 이동하고, 세포 검사 구역(332)을 통과하는 세포들에 광을 조사하여, 구역(332)으로부터 방출하는 각도 범위(α) 내의 광 전파(예컨대, 산란, 투과)를 가져 온다. 예시적인 시스템들은 본 명세서 내의 다른 곳에서 기술된 바와 같은 소광 또는 축방향 광 손실 측정치와 관련되는 광을 포함하는, 각도 범위(α) 내의 셋, 넷, 다섯, 또는 그 이상의 각도 범위들 내의 광을 검출할 수 있는 센서 어셈블리들을 갖추고 있다. 여기에 도시된 바와 같이, 광 전파(340)는, 광 산란 검출기 유닛(350A) 및 광 산란 및 투과 검출기 유닛(350B)을 선택적으로 갖는 광 검출 어셈블리(350)에 의해 검출될 수 있다. 경우에 따라서, 광 산란 검출기 유닛(350A)은 상부 중각 광 산란(upper median angle light scatter, UMALS), 예를 들어 약 20도 내지 약 42도 범위 내의 광 빔 축에 대한 각도들에서 산란되거나 또는 달리 전파되는 광을 검출하고 측정하기 위한 광활성 영역 또는 센서 구역을 포함한다. 경우에 따라서, UMALS는 검사 구역을 통과해 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해, 약 20도 내지 약 43도의 각도 범위 내에서 전파되는 광에 대응한다. 광 산란 검출기 유닛(350A)은, 또한, 하부 중각 광 산란(lower median angle light scatter, LMALS), 예를 들어 약 10도 내지 약 20도의 범위 내의 광 빔 축에 대한 각도들에서 산란되거나 또는 달리 전파되는 광을 검출하고 측정하기 위한 광활성 영역 또는 센서 구역을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, LMALS는 검사 구역을 통과해 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해 약 9도 내지 약 19도의 각도 범위 내에서 전파되는 광에 대응한다.
UMALS와 LMALS의 조합은 중각 광 산란(median angle light scatter, MALS)으로서 정의되는데, 이는 검사 구역을 통과해 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해 약 9도 내지 약 43도의 각도들에서의 광 산란 또는 전파이다.
도 3에 도시된 바와 같이, 광 산란 검출기 유닛(350A)은 저각 광 산란 또는 전파(340)가 광 산란 검출기 유닛(350A)을 넘어가게 하고 이로써 광 산란 및 투과 검출기 유닛(350B)에 도달하여 이에 의해 검출될 수 있게 하는 개구부(351)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태들에 따르면, 광 산란 및 투과 검출기 유닛(350B)은 저각 광 산란(lower angle light scatter, LALS), 예를 들어 약 5.1도의 광조사 광 빔 축에 대한 각도들에서 산란되거나 전파되는 광을 검출하고 측정하기 위한 광활성 영역 또는 센서 구역을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, LALS는 검사 구역을 통과해서 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해 약 9도 미만의 각도에서 전파되는 광에 대응한다. 경우에 따라서, LALS는 검사 구역을 통과해서 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해 약 10도 미만의 각도에서 전파되는 광에 대응한다. 경우에 따라서, LALS는 검사 구역을 통과해서 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해 약 1.9도 ± 0.5도의 각도에서 전파되는 광에 대응한다. 경우에 따라서, LALS는 검사 구역을 통과해서 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해 약 3.0도 ± 0.5도의 각도에서 전파되는 광에 대응한다. 경우에 따라서, LALS는 검사 구역을 통과해서 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해 약 3.7도 ± 0.5도의 각도에서 전파되는 광에 대응한다. 경우에 따라서, LALS는 검사 구역을 통과해서 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해 약 5.1도 ± 0.5도의 각도에서 전파되는 광에 대응한다. 경우에 따라서, LALS는 검사 구역을 통과해서 유동하는 세포들에 광을 조사하는 인입 빔 축에 대해 약 7.0도 ± 0.5도의 각도에서 전파되는 광에 대응한다.
일부 실시 형태들에 따르면, 광 산란 및 투과 검출기 유닛(350B)은 인입 광 빔 축에 대해 0도의 각도에서 세포들을 통과해서 축방향으로 투과되거나 또는 광조사된 세포들로부터 전파되는 광을 검출하고 측정하기 위한 광활성 영역 또는 센서 구역을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 광활성 영역 또는 센서 구역은 인입 광 빔 축에 대해 약 1도 미만의 각도들에서 세포들로부터 축방향으로 전파되는 광을 검출할 수 있고 측정할 수 있다. 경우에 따라서, 광활성 영역 또는 센서 구역은 인입 광 빔 축에 대해 약 0.5도 미만의 각도들에서 세포들로부터 축방향으로 전파된 광을 검출하고 측정할 수 있다. 그와 같이 축방향으로 투과 또는 전파된 광 측정치들은 축방향 광 손실(ALL 또는 AL2)에 대응한다. 이전에 포함된 미국 특허 제7,390,662호에 언급된 바와 같이, 광이 입자와 상호작용할 때, 입사 광 중 일부는 산란 프로세스(즉, 광 산란)를 통과하는 방향이 변하고 광의 일부는 입자들에 의해 흡수된다. 이들 프로세스들 양쪽 모두는 입사 빔으로부터의 에너지를 제거한다. 빔의 입사 축을 따라 볼 때, 광 손실은 순방향 소광 또는 축방향 광 손실로 지칭될 수 있다. 축방향 광 손실 측정 기술들의 추가 태양들이 미국 특허 제7,390,662호의 5열 58행 내지 6열 4행에 기재되어 있다.
이와 같이, 세포 분석 시스템(300)은 다양한 각도들 중 임의의 각도에서 또는 ALL 및 다수의 개별 광 산란 또는 전파 각도들을 비롯한 다양한 각도 범위들 중 임의의 것 내에서 생물학적 샘플의 광조사된 세포들로부터 방출되는 광에 대한, 광 산란 및/또는 광 투과를 포함한 광 전파 측정치를 얻기 위한 수단을 제공한다. 예를 들어, 적절한 회로 및/또는 프로세싱 유닛들을 포함하는 광 검출 어셈블리(350)는 UMALS, LMALS, LALS, MALS, 및 ALL을 검출하고 측정하기 위한 수단을 제공한다.
유선 또는 기타 송신 또는 접속 메커니즘들이 프로세싱을 위해 전극 어셈블리(예컨대, 전극(334, 336)), 광 산란 검출기 유닛(350A), 및/또는 광 산란 및 투과 검출기 유닛(350B)으로부터의 신호들을 분석 시스템(304)으로 송신할 수 있다. 예를 들어, 측정된 DC 임피던스, RF 전도도, 투광, 및/또는 광 산란 파라미터들이 데이터 프로세싱을 위해 분석 시스템(304)으로 제공될 수 있거나 송신될 수 있다. 경우에 따라서, 분석 시스템(304)은 도 6에 묘사된 시스템을 참조하여 본 명세서에 기술된 것들과 같은 컴퓨터 프로세싱 특징부들 및/또는 하나 이상의 모듈들 또는 컴포넌트들을 포함할 수 있는데, 이는 측정된 파라미터들을 평가할 수 있고, 생물학적 샘플 성분들을 식별하고 계수할 수 있고, 생물학적 샘플의 요소들을 특성화하는 데이터의 서브세트를 개인의 감염 상태와 상관시킬 수 있다. 여기에 도시된 바와 같이, 세포 분석 시스템(300)은 개인에 대한 평가된 감염 상태 및/또는 처방된 치료 계획을 포함하는 리포트(306)를 생성할 수 있거나 또는 출력할 수 있다. 경우에 따라서, 트랜스듀서 모듈(310)로부터의 과도한 생물학적 샘플이 외부의(또는, 대안으로, 내부의) 폐기물 시스템(308)으로 보내질 수 있다. 경우에 따라서, 세포 분석 시스템(300)은 이전에 포함된 미국 특허 제5,125,737호; 제6,228,652호; 제8,094,299호; 및 제8,189,187호에 기술된 것들과 같은 트랜스듀서 모듈 또는 혈액 분석 기구의 하나 이상의 특징부들을 포함할 수 있다.
도 4는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 개인의 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 세포 분석 시스템의 태양들을 도시한다. 특히, 감염 상태는 개인의 혈액으로부터 얻은 생물학적 샘플에 기초하여 평가될 수 있다. 여기에 도시된 바와 같이, 분석 시스템 또는 트랜스듀서(400)는 세포 검사 구역(412)을 갖는 광학 요소(410)를 포함할 수 있다. 트랜스듀서는 또한 유동 경로(420)를 제공하는데, 이는 생물학적 샘플의 유체역학적으로 포커싱된 스트림(422)을 세포 검사 구역(412)을 향해 전달한다. 예를 들어, 샘플 스트림(422)이 세포 검사 구역(412)을 향해 보내질 때, 소정 체적의 시스 유체(sheath fluid)(424)가 또한 압력 하에 광학 요소(410)에 진입하여, 샘플 스트림(422)을 균일하게 둘러싸고 그리고 샘플 스트림(422)이 세포 검사 구역(412)의 중심을 통과하여 유동하게 하여, 이에 따라 샘플 스트림의 유체역학적 포커싱을 달성할 수 있게 한다. 이러한 방식으로, 한 번에 하나의 세포가 세포 검사 구역을 통과하는 생물학적 샘플의 개별 세포들이 정확하게 분석될 수 있다.
트랜스듀서 모듈 또는 시스템(400)은 또한 세포 검사 구역(412)을 개별적으로 통과하는 생물학적 샘플의 세포들(10)의 직류(DC) 임피던스 및 고주파(RF) 전도도를 측정하는 전극 어셈블리(430)를 포함한다. 전극 어셈블리(430)는 제1 전극 메커니즘(432) 및 제2 전극 메커니즘(434)을 포함할 수 있다. 본 명세서 내의 다른 곳에 논의된 바와 같이, 저주파 DC 측정은 세포 검사 구역을 통과하는 소정 체적의 각각의 개별 세포를 분석하는 데 이용될 수 있다. 경우에 따라서, 단핵구들의 체적의 표준 편차는 저주파 DC 측정으로 도출될 수 있다. 그와 관련하여, 고주파 RF 전류 측정은 세포 검사 구역을 통과하는 세포들의 전도도를 판정하는 데 이용될 수 있다. 그러한 전도도 측정은 세포들의 내부 세포 함량에 관한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 고주파 RF 전류는 세포 검사 구역을 통과하는 개별 세포들의 핵 및 입자 성분들뿐만 아니라 그들의 세포 내부의 화학 조성을 분석하는 데 이용될 수 있다.
시스템(400)은 또한 세포 검사 구역(412)을 개별적으로 통과하는 생물학적 샘플의 세포들(10)에 광을 조사하기 위해 빔 축(444)을 따라 광 빔(442)을 지향시키도록 배향되는 광원(440)을 포함한다. 그와 관련하여, 시스템(400)은 생물학적 샘플의 광조사된 세포들(10)에 의해 산란되고 이를 투과하는 광을 측정하기 위해 세포 검사 구역에 광학적으로 커플링되는 광 검출 어셈블리(450)를 포함한다. 광 검출 어셈블리(450)는 세포 검사 구역(412)으로부터 전파하는 광을 검출하고 측정할 수 있는 복수의 광 센서 구역들을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 광 검출 어셈블리는 광조사 빔 축에 대한 다양한 각도들 또는 각도 범위들에서 세포 검사 구역으로부터 전파되는 광을 검출한다. 예를 들어, 광 검출 어셈블리(450)는 세포들에 의해 다양한 각도들에서 산란되는 광뿐만 아니라 빔 축을 따라 세포들에 의해 축방향으로 투과되는 광을 검출할 수 있고 측정할 수 있다. 광 검출 어셈블리(450)는 광 빔 축(444)에 대한 각도들의 제1 범위 내에서 제1 산란되거나 전파된 광(452s)을 측정하는 제1 센서 구역(452)을 포함할 수 있다. 광 검출 어셈블리(450)는 또한 광 빔 축(444)에 대한 각도들의 제2 범위 내에서 제2 산란되거나 전파된 광(454s)을 측정하는 제2 센서 구역(454)을 포함할 수 있다. 여기에 도시된 바와 같이, 산란되거나 전파된 광(454s)에 대한 각도들의 제2 범위는 산란되거나 전파된 광(452s)에 대한 각도들의 제1 범위와는 상이하다. 또한, 광 검출 어셈블리(450)는 광 빔 축(444)에 대한 각도들의 제3 범위 내에서 제3 산란되거나 전파된 광(456s)을 측정하는 제3 센서 구역(456)을 포함할 수 있다. 여기에 도시된 바와 같이, 산란되거나 전파된 광(456s)에 대한 각도들의 제3 범위는 산란되거나 전파된 광(452s)에 대한 각도들의 제1 범위 및 산란되거나 전파된 광(454s)에 대한 각도들의 제2 범위 양쪽 모두와는 상이하다. 광 검출 어셈블리(450)는 또한 세포 검사 구역(412)을 개별적으로 통과하는 생물학적 샘플의 세포들을 통해서 투과되거나 또는 축 빔을 따라 세포 검사 구역으로부터 전파되는 축방향 광(458t)을 측정하는 제4 센서 구역(458)을 포함한다. 경우에 따라서, 센서 구역들(452, 454, 456, 458) 각각은 그 특정 센서 구역과 관련된 개별 센서에 배치된다. 경우에 따라서, 센서 구역들(452, 454, 456, 458) 중 하나 이상이 광 검출 어셈블리(450)의 공통 센서 상에 배치된다. 예를 들어, 광 검출 어셈블리는 제1 센서 구역(452) 및 제2 센서 구역(454)을 포함하는 제1 센서(451)를 포함할 수 있다. 따라서, 단일 센서가 두 가지 이상의 타입들(예컨대, 저각, 중각, 또는 고각)의 광 산란 또는 전파를 검출하거나 측정하는 데 사용될 수 있다.
자동화된 세포 분석 시스템들은 다양한 광학 요소들 또는 트랜스듀서 특징부들 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 4a에 도시된 바와 같이, 세포 분석 시스템 트랜스듀서의 광학 요소(410a)는 네 개의 직사각형, 즉 선택적으로 평평한 면들(450a) 및 대향하는 종단 벽들(436a)을 갖는 사각 프리즘 형상을 가질 수 있다. 경우에 따라서, 각 면(450a)의 각각의 폭들(W)은 동일하고, 예를 들어 각각 약 4.2 mm이다. 경우에 따라서, 각 면(450a)의 각각의 길이들(L)은 동일하고, 예를 들어 각각 약 6.3 mm이다. 경우에 따라서, 광학 요소(410a)의 전부 또는 일부는 용융 실리카 또는 석영으로 제조될 수 있다. 광학 요소(410a)의 중심 영역을 통과하여 형성되는 유동 통로(432a)는 요소(410a)의 중심을 통과하고 화살표(SF)로 나타나는 바와 같은 샘플 유동 방향에 평행한 세로 축(A)에 대해 동심으로 구성될 수 있다. 유동 통로(432a)는 세포 검사 구역(Z), 및 세포 검사 구역과 유체 연통하는 그들의 각각의 기부(base)들 근처에 개구들을 갖는 한 쌍의 대향하는 테이퍼형 보어 홀들(454a)을 포함한다. 경우에 따라서, 세포 검사 구역(Z)의 횡단면은 형상이 정방형이고, 각 면의 폭(W')은 공칭상으로 50 마이크로미터 ± 10 마이크로미터이다. 경우에 따라서, 축(A)을 따라 측정된 세포 검사 구역(Z)의 길이(L')는 검사 구역의 폭(W')의 약 1.2배 내지 1.4배이다. 예를 들어, 길이(L')는 약 65 마이크로미터 ± 10 마이크로미터일 수 있다. 본 명세서 내의 다른 곳에 언급된 바와 같이, DC 및 RF 측정들이 세포 검사 구역을 통과하는 세포들에 대해 행해질 수 있다. 경우에 따라서, 종단 벽들(436a)에서 측정된 테이퍼형 보어 홀들(454a)의 최대 직경은 약 1.2 mm이다. 기술된 타입의 광학 구조물(410a)은 예를 들어 전달용 보어 홀들(454a)을 정의하도록 기계가공된 50 × 50 마이크로미터 모세관 개구를 포함하는 석영 정방형 로드(quartz square rod)로 제조될 수 있다. 레이저 또는 기타 광조사원은 세포 검사 구역을 통과하여 지향되거나 또는 그에 포커싱되는 빔(B)을 생성할 수 있다. 예를 들어, 빔은 세포들이 통과하게 되는 위치에서 검사 구역(Z) 내에 위치된 타원 형상의 허리부(waist)에 포커싱될 수 있다. 세포 분석 시스템은 광학 요소(410a)로부터 방출하는 광, 예를 들어 내부에서 유동하는 조명되거나 광조사된 세포들을 포함하는 세포 검사 구역(Z)으로부터 전파되는 광(P)을 검출하도록 구성된 광 검출 어셈블리를 포함할 수 있다. 여기에 묘사된 바와 같이, 광(P)은 각도 범위(α) 내에서 세포 검사 구역(Z)으로부터 전파할 수 있거나 또는 방출할 수 있고, 이에 따라 빔 축(AX)에 대한 선택된 각도 위치들 또는 각도 범위들에서 측정될 수 있거나 또는 검출될 수 있다. 그와 관련하여, 광 검출 어셈블리는 빔(B)의 축(AX)에 대해 다양한 각도 범위들 내에서 순방향 평면에서 산란되거나 축방향으로 투과되는 광을 검출할 수 있다. 본 명세서 내의 다른 곳에서 논의되는 바와 같이, 하나 이상의 광 전파 측정치들은 세포 검사 구역을 통과하는 개별 세포들에 대해 한 번에 하나씩 얻어질 수 있다. 경우에 따라서, 세포 분석 시스템은 미국 특허 제5,125,737호; 제6,228,652호; 제8,094,299호; 및 제8,189,187호에 기재된 것들과 같은 트랜스듀서 또는 세포 검사 구역의 하나 이상의 특징부들을 포함할 수 있는데, 이 특허들의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
도 5는 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하기 위한 예시적인 방법(500)의 태양들을 도시한다. 방법(500)은, 단계(510)에 의해 나타난 바와 같이, 혈액 샘플을 혈액 분석 시스템 내에 도입시키는 단계를 포함한다. 단계(520)에 도시된 바와 같이, 방법은 또한 샘플을 분취물들로 나눔으로써 그리고 분취물 샘플들을 적절한 시약들과 혼합함으로써 혈액 샘플을 준비하는 단계를 포함할 수 있다. 단계(530)에서, 샘플들은 샘플 성분들(예컨대, 혈구들)이 차례차례 세포 검사 구역을 통과하도록 트랜스듀서 시스템 내의 유동실을 통과할 수 있다. 성분들은 레이저와 같은 광원에 의해 광조사될 수 있다. 단계(540)에서, RF 전도도(541), DC 임피던스(542), 제1 각도 광 전파(543)(예컨대, LALS), 제2 각도 광 전파(544)(예컨대, AL2), 제3 각도 광 전파(545)(예컨대, UMAL), 및/또는 제4 각도 광 전파(546)(예컨대, LMALS)의 임의의 조합이 측정될 수 있다. 단계(547)에 의해 도시된 바와 같이, 제3 및 제4 각도 광 전파 측정치들은 제5 각도 광 전파 측정치(예컨대, MALS)를 판정하는 데 이용될 수 있다. 대안으로, MALS는 직접적으로 측정될 수 있다. 일부 실시예들에서, 단계(540)는 DC 임피던스(542)를 포함할 수 있고, 다른 측정치들의 임의의 조합을 배제할 수 있다. 단계(550)에서, 혈액 샘플의 백혈구 카운트가 측정될 수 있다. 혈액 샘플은 개인으로부터의 제2 혈액 샘플일 수 있거나, 또는 유동실을 통하여 유동되는 동일한 혈액 샘플일 수 있다. 본 명세서 내의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 소정 측정치들 또는 측정치들의 조합들이 단계(560)에 의해 나타난 바와 같이 감염의 가능성을 제공하도록 프로세싱될 수 있다. 선택적으로, 방법들은, 또한, 감염의 예측된 가능성에 기초하여 치료 요법을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
세포 분석 시스템은 생물학적 샘플의 세포들로부터의 DC 임피던스, RF 전도도, 각도 광 측정치들(예컨대, 제1 산란된 광, 제2 산란된 광), 및 축방향 광 측정치들의 서브세트를, 패혈증 상태를 포함할 수 있는 감염 상태와 상관시키도록 구성될 수 있다. 본 명세서 내의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 경우에 따라서, 상관 중 적어도 일부는 하나 이상의 프로세서들, 하나 이상의 하드웨어 모듈들, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 실행가능한 하나 이상의 소프트웨어 모듈들을 이용하여 수행될 수 있다. 프로세서들 또는 다른 컴퓨터 또는 모듈 시스템들이 입력으로서 다양한 측정치들 또는 파라미터들에 대한 값들을 수신하도록 그리고 예측된 평가된 감염 상태를 자동으로 출력하도록 구성될 수 있다. 경우에 따라서, 소프트웨어 모듈들, 프로세서들, 및/또는 하드웨어 모듈들 중 하나 이상은 Beckman Coulter의 UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 다수의 광 각도 검출 파라미터들을 얻도록 갖추어진 혈액학 시스템의 컴포넌트로서 포함될 수 있다. 경우에 따라서, 소프트웨어 모듈들, 프로세서들, 및/또는 하드웨어 모듈들 중 하나 이상은 Beckman Coulter의 UniCel® DxH™ 800 시스템과 같은 다수의 광 각도 검출 파라미터들을 얻도록 갖추어진 혈액학 시스템과 동작가능하게 통신하거나 접속하는 독립형 컴퓨터의 컴포넌트로서 포함될 수 있다. 경우에 따라서, 상관 중 적어도 일부는 인터넷을 통해 또는 유선 및/또는 무선 통신 네트워크에 의한 임의의 다른 것을 통해 원격으로 Beckman Coulter의 UniCel® DxH™ 800 시스템과 같은 다수의 광 각도 검출 파라미터들을 얻도록 갖추어진 혈액학 시스템으로부터 데이터를 수신하는 소프트웨어 모듈들, 프로세서들, 및/또는 하드웨어 모듈들 중 하나 이상에 의해 수행될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 실시 형태들에 따른 디바이스들 또는 모듈들 각각은 프로세서에 의해 프로세싱되는 컴퓨터 판독가능 매체 상의 하나 이상의 소프트웨어 모듈들, 또는 하드웨어 모듈들, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
도 6은 모듈 시스템(600)에 대한 개별 시스템 요소들이 별도의 또는 더 집적되는 방식으로 어떻게 구현될 수 있는지를 넓게 도시하는 예시적인 모듈 시스템의 간략화된 블록 다이어그램이다. 모듈 시스템(600)은 본 발명의 실시 형태들에 따른 감염 상태를 평가하기 위한 세포 분석 시스템의 일부일 수 있거나 또는 그와 접속할 수 있다. 모듈 시스템(600)은 감염 상태를 평가하는 것에 관련된 데이터를 생성하거나 입력을 수신하는 데 매우 적합하다. 경우에 따라서, 모듈 시스템(600)은, 버스 서브시스템(602)을 통해 전기적으로 커플링되는 하드웨어 요소들을 포함하는데, 이러한 요소들은 하나 이상의 프로세서들(604), 사용자 인터페이스 입력 디바이스들과 같은 하나 이상의 입력 디바이스들(606), 및/또는 사용자 인터페이스 출력 디바이스들과 같은 하나 이상의 출력 디바이스들(608)을 포함한다. 경우에 따라서, 시스템(600)은 네트워크 인터페이스(610), 및/또는 진단 시스템(642)으로부터 신호들을 수신할 수 있고/있거나 그에 신호들을 송신할 수 있는 진단 시스템 인터페이스(640)를 포함한다. 경우에 따라서, 시스템(600)은, 예를 들어 본 명세서에 개시된 기술들의 하나 이상의 태양들을 구현하도록 구성된 프로그램과 같은, 메모리(614)의 작업 메모리(612), 운영 체제(616), 및/또는 기타 코드(618) 내에 현재 위치되고 있는 것으로 여기에 도시된 소프트웨어 요소들을 포함한다. 본 명세서에 기술된 각각의 계산 또는 동작들은 하드웨어, 소프트웨어, 및/또는 펌웨어를 갖는 컴퓨터 또는 다른 프로세서를 사용하여 수행될 수 있다. 다양한 방법 단계들은 모듈들에 의해 수행될 수 있으며, 이러한 모듈들은 본 명세서에 기술된 방법 단계들을 수행하도록 배열된 매우 다양한 디지털 및/또는 아날로그 데이터 프로세싱 하드웨어 및/또는 소프트웨어 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 이러한 모듈들은 선택적으로 데이터 프로세싱 하드웨어를 포함하는데, 이러한 데이터 프로세싱 하드웨어는 그와 관련된 적절한 기계 프로그래밍 코드를 가짐으로써 이들 단계들 중 하나 이상을 수행하도록 적응되며, 둘 이상의 단계들(또는 둘 이상의 단계 중 일부)을 위한 모듈들은 매우 다양한 분산형 및/또는 통합형 프로세싱 아키텍처들 중 임의의 것에서의 상이한 프로세서 보드들로 분리되거나 또는 단일 프로세서 보드 내에 통합된다. 이들 방법들 및 시스템들은, 종종, 본 명세서에 기술된 방법 또는 프로세스 단계들 중 임의의 하나 이상을 수행하기 위한 명령어들을 갖는 기계 판독가능 코드를 구현하는 유형적 매체를 채용할 것이다.
일부 실시 형태들에서, 모듈 시스템(600)은 본 명세서에 개시된 다양한 기법들의 기능을 제공하는 기본 프로그래밍 및 데이터 구성들을 저장할 수 있는 저장 서브시스템(620)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 방법 태양들의 기능을 구현하는 소프트웨어 모듈들이 저장 서브시스템(620)에 저장될 수 있다. 이들 소프트웨어 모듈들은 하나 이상의 프로세서들(604)에 의해 실행될 수 있다. 분산형 환경에서, 소프트웨어 모듈들은 복수의 컴퓨터 시스템들 상에 저장될 수 있고, 복수의 컴퓨터 시스템들의 프로세서들에 의해 실행될 수 있다. 저장 서브시스템(620)은 메모리 서브시스템(622) 및 파일 저장 서브시스템(628)을 포함할 수 있다. 메모리 서브시스템(622)은 프로그램 실행 동안 명령어들 및 데이터의 저장을 위한 메인 랜덤 액세스 메모리(RAM)(626), 고정 명령어들이 저장되는 판독 전용 메모리(ROM)(624)를 비롯한 다수의 메모리들을 포함할 수 있다. 파일 저장 서브시스템(628)은 프로그램 및 데이터 파일들을 위한 지속적(비휘발성) 저장소를 제공할 수 있고, 환자, 치료, 평가, 또는 기타 데이터를 선택적으로 구현할 수 있는 유형적 저장 매체들을 포함할 수 있다. 파일 저장 서브시스템(628)은 하드 디스크 드라이브, 관련된 탈착식 매체들과 함께 있는 플로피 디스크 드라이브, 콤팩트 디지털 판독 전용 메모리(CD-ROM) 드라이브, 광학 드라이브, DVD, CD-R, CD RW, 솔리드 스테이트 탈착식 메모리, 기타 탈착식 미디어 카트리지들 또는 디스크들 등을 포함할 수 있다. 드라이브들 중 하나 이상은 모듈 시스템(600)에 연결된 다른 위치에 있는 다른 접속된 컴퓨터들 상의 원격 위치들에 위치될 수 있다. 경우에 따라서, 시스템들은, 하나 이상의 프로세서들에 의해 실행될 때, 하나 이상의 프로세서들로 하여금 본 명세서에 개시된 기술 또는 방법의 임의의 태양을 수행하게 할 수 있는 명령어들의 하나 이상의 시퀀스들을 저장하는 컴퓨터 판독가능 저장 매체 또는 다른 유형적 저장 매체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기술된 기술들의 기능을 구현하는 하나 이상의 모듈들이 파일 저장 서브시스템(628)에 의해 저장될 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 소프트웨어 또는 코드는 모듈 시스템(600)이 통신 네트워크(630)와 통신할 수 있게 하는 프로토콜을 제공할 것이다. 선택적으로, 그러한 통신에는 다이얼-업(dial-up) 또는 인터넷 접속 통신이 포함될 수 있다.
시스템(600)이 본 발명의 방법들의 다양한 태양들을 실행하도록 구성될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, 프로세서 컴포넌트 또는 모듈(604)은 센서 입력 디바이스 또는 모듈(632)로부터, 사용자 인터페이스 입력 디바이스 또는 모듈(606)로부터, 그리고/또는 진단 시스템(642)으로부터, 선택적으로 진단 시스템 인터페이스(640) 및/또는 네트워크 인터페이스(610)와 통신 네트워크(630)를 통해, 세포 파라미터 신호들을 수신하도록 구성된 마이크로프로세서 제어 모듈일 수 있다. 경우에 따라서, 센서 입력 디바이스(들)는 Beckman Coulter의 UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 다수의 광 각도 검출 파라미터들을 얻도록 갖추어진 세포 분석 시스템을 포함할 수 있거나 또는 그의 일부일 수 있다. 경우에 따라서, 사용자 인터페이스 입력 디바이스(들)(606) 및/또는 네트워크 인터페이스(610)는 Beckman Coulter의 UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 다수의 광 각도 검출 파라미터들을 얻도록 갖추어진 세포 분석 시스템에 의해 생성된 세포 파라미터 신호들을 수신하도록 구성될 수 있다. 경우에 따라서, 진단 시스템(642)은 Beckman Coulter의 UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 다수의 광 각도 검출 파라미터들을 얻도록 갖추어진 세포 분석 시스템을 포함할 수 있거나 또는 그의 일부일 수 있다.
프로세서 컴포넌트 또는 모듈(604)은 또한 본 명세서에 기재된 기술들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 프로세싱되는 세포 파라미터 신호들을 센서 출력 디바이스 또는 모듈(636)로, 사용자 인터페이스 출력 디바이스 또는 모듈(608)로, 네트워크 인터페이스 디바이스 또는 모듈(610)로, 진단 시스템 인터페이스(640)로, 또는 이들의 임의의 조합으로 송신하도록 구성될 수 있다. 본 발명의 실시 형태들에 따른 디바이스들 또는 모듈들 각각은 프로세서에 의해 프로세싱되는 컴퓨터 판독가능 매체 상의 하나 이상의 소프트웨어 모듈들, 또는 하드웨어 모듈들, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 윈도우(Windows), 매킨토시(Mac), 및 유닉스(Unix)와 같이 보편적으로 사용되는 다양한 플랫폼들 중 임의의 것이, 다양한 프로그래밍 언어들 중 임의의 것과 함께, 본 발명의 실시 형태들을 구현하는 데 사용될 수 있다.
사용자 인터페이스 입력 디바이스들(606)은, 예를 들어 터치패드, 키보드, 포인팅 디바이스, 예컨대, 마우스, 트랙볼, 그래픽 태블릿, 스캐너, 조이스틱, 디스플레이 내에 포함된 터치 스크린, 오디오 입력 디바이스들, 예컨대, 음성 인식 시스템들, 마이크로폰들, 및 다른 타입의 입력 디바이스들을 포함할 수 있다. 사용자 입력 디바이스들(606)은 또한 유형적 저장 매체들로부터 또는 통신 네트워크(630)로부터 컴퓨터 실행가능 코드를 다운로드할 수 있고, 코드는 본 명세서에 개시된 방법들 또는 그들의 태양들 중 임의의 것을 구현한다. 단말기 소프트웨어가 때때로 업데이트될 수 있고 적절하게는 단말기에 다운로드될 수 있음이 이해될 것이다. 일반적으로, "입력 디바이스"라는 용어의 사용은 정보를 모듈 시스템(600)에 입력하기 위한 다양한 종래의 전용 디바이스들 및 방식들을 포함하는 것으로 의도된다.
사용자 인터페이스 출력 디바이스들(606)은, 예를 들어 디스플레이 서브시스템, 프린터, 팩시밀리, 또는 오디오 출력 디바이스들과 같은 비시각적 디스플레이들을 포함할 수 있다. 디스플레이 서브시스템은 음극선관(CRT), 액정 디스플레이(LCD)와 같은 평판 디바이스, 발광 다이오드(LED) 디스플레이, 유기 발광 다이오드(OLED) 디스플레이, 프로젝션 디바이스 등일 수 있다. 디스플레이 서브시스템은 또한 비시각적 디스플레이를 제공할 수 있으며, 예컨대 오디오 출력 디바이스들을 통해 제공할 수 있다. 일반적으로, "출력 디바이스"라는 용어의 사용은 정보를 모듈 시스템(600)으로부터 사용자에게 출력하기 위한 다양한 종래의 전용 디바이스들 및 방식들을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 기술된 임의의 방법 또는 동작의 결과들(예컨대, 감염 상태)이 출력 디바이스 상에 디스플레이될 수 있다.
버스 서브시스템(602)은 모듈 시스템(600)의 다양한 컴포넌트들 및 서브시스템들이 의도하거나 또는 희망하는 대로 서로 통신하게 하기 위한 메커니즘을 제공한다. 모듈 시스템(600)의 다양한 서브시스템들 및 컴포넌트들은 동일한 물리적 위치에 있어야 하는 것이 아니라, 분산형 네트워크 내에서 다양한 위치들에 분포될 수 있다. 버스 서브시스템(602)이 개략적으로 단일 버스로서 도시되지만, 버스 서브시스템의 대안적인 실시 형태들은 다수의 버스들을 활용할 수 있다.
네트워크 인터페이스(610)는 외부 네트워크(630) 또는 기타 디바이스들에 대한 인터페이스를 제공할 수 있다. 외부 통신 네트워크(630)는 필요에 따라 또는 희망에 따라 제3자와의 통신을 실시하도록 구성될 수 있다. 이에 따라, 그것은 모듈 시스템(600)으로부터 전자 패킷을 수신할 수 있고, 필요에 따라 또는 희망에 따라 임의의 정보를 모듈 시스템(600)으로 다시 송신할 수 있다. 여기에 묘사된 바와 같이, 통신 네트워크(630) 및/또는 진단 시스템 인터페이스(642)는 Beckman Coulter의 UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 다수의 광 각도 검출 파라미터들을 얻도록 갖추어진 진단 시스템(642)에 정보를 송신할 수 있거나 또는 그로부터 정보를 수신할 수 있다.
시스템 내부에 그러한 인프라구조 통신 링크들을 제공하는 것 외에도, 통신 네트워크 시스템(630)은 또한 인터넷과 같은 다른 네트워크들에 접속을 제공할 수 있고, 유선, 무선, 모뎀, 및/또는 다른 타입의 인터페이싱 접속을 포함할 수 있다.
사실상의 변형들이 특정 요건들에 따라 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 맞춤형 하드웨어가 또한 사용될 수 있고/있거나 특정 요소들이 하드웨어, 소프트웨어(애플릿(applet)들과 같은 휴대용 소프트웨어를 포함함), 또는 양측 모두로 구현될 수 있다. 또한, 네트워크 입력/출력 디바이스들과 같은 다른 컴퓨팅 디바이스들에 대한 접속이 채용될 수 있다. 모듈 단말기 시스템(600) 자체는 컴퓨터 단말기, 개인용 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 워크스테이션, 네트워크 컴퓨터, 또는 임의의 다른 데이터 프로세싱 시스템을 포함하는 다양한 타입의 것일 수 있다. 컴퓨터들 및 네트워크들의 변화무쌍한 특성으로 인해, 도 6에 도시된 모듈 시스템(600)의 설명은 본 발명의 하나 이상의 실시 형태들을 도시하는 목적들을 위한 구체적인 예인 것으로만 의도된다. 모듈 시스템(600)의 많은 다른 구성들은 도 6에 도시된 모듈 시스템보다 많거나 또는 적은 컴포넌트들을 갖는 것이 가능하다. 모듈 시스템(600)의 모듈들 또는 컴포넌트들, 또는 그러한 모듈들 또는 컴포넌트들의 임의의 조합들 중 임의의 것이 본 명세서에 개시된 세포 분석 시스템 실시 형태들 중 임의의 것과 커플링될 수 있거나, 또는 그에 통합될 수 있거나, 또는 달리 그와 접속하도록 구성될 수 있다. 이와 관련하여, 상기에 논의된 하드웨어 및 소프트웨어 컴포넌트들 중 임의의 것이, 다른 위치들에서 사용되는 다른 의료 평가 또는 치료 시스템들과 통합될 수 있거나 또는 그와 인터페이싱하도록 구성될 수 있다.
일부 실시 형태들에서, 모듈 시스템(600)은 입력 모듈에서 환자의 하나 이상의 세포 분석 파라미터들을 수신하도록 구성될 수 있다. 세포 분석 파라미터 데이터는 감염 상태가 평가, 예측, 분석, 또는 판정되는 감정 모듈로 송신될 수 있다. 감염 상태는 출력 모듈을 통하여 시스템 사용자에게 출력될 수 있다. 경우에 따라서, 모듈 시스템(600)은, 예를 들어 치료 모듈을 사용하여, 하나 이상의 세포 분석 파라미터들 및/또는 평가된 감염 상태에 기초하여 환자에 대한 초기 치료 또는 유도 프로토콜을 결정할 수 있다. 치료는 출력 모듈을 통해 시스템 사용자에게 출력될 수 있다. 선택적으로, 치료의 소정 태양들은 출력 디바이스에 의해 결정될 수 있고, 치료 시스템으로 또는 치료 시스템의 서브디바이스로 송신될 수 있다. 연령, 체중, 성별, 치료 이력, 병력 등을 비롯한, 환자에 관련된 다양한 데이터 중 임의의 것이 모듈 시스템에 입력될 수 있다. 그러한 데이터에 기초하여 치료 계획 또는 진단 평가의 파라미터들이 결정될 수 있다.
그와 관련하여, 경우에 따라서, 시스템은 입력으로서 세포 개체군 데이터를 수신하도록 구성된 프로세서를 포함한다. 선택적으로, 프로세서, 저장 매체들, 또는 양쪽 모두가 혈액학 또는 세포 분석 기계 내에 포함될 수 있다. 경우에 따라서, 혈액학 기계는 세포 개체군 데이터 또는 프로세서 내로의 입력을 위한 기타 정보를 생성할 수 있다. 경우에 따라서, 프로세서, 저장 매체, 또는 양측 모두가 컴퓨터 내에 통합될 수 있고, 컴퓨터는 혈액학 기계와 통신할 수 있다. 경우에 따라서, 프로세서, 저장 매체, 또는 양측 모두가 컴퓨터 내에 포함될 수 있고, 컴퓨터는 네트워크를 통해 혈액학 기계와 원격 통신할 수 있다.
세포 개체군 데이터
감별 카운트 외에도, 일단 WBC 서브개체군들이 형성되면, 다양한 형태학적 파라미터들(예컨대, 체적, 전도도, 및 광 산란 또는 전파의 각도들)의 등급에 대한 평균(MN) 및 표준 편차(SD) 값들이 백혈구들 및 다른 혈구들에 대해 개별적으로 계산될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서 내의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, WBC 감별 채널은 호중구들, 림프구들, 단핵구들, 호산구들, 및/또는 호염기구들에 대한 측정 데이터를 제공할 수 있고, nRBC 채널은 무핵 적혈구들에 대한 측정 데이터 또는 무핵 적혈구 파라미터를 제공할 수 있다. 그 결과, 혈구 형태에 직접적으로 상관하는 상당한 양의 데이터가 생성될 수 있다. 이러한 정보는 총체적으로 "세포 개체군 데이터"(CPD)로 지칭될 수 있다. 표 1은 개인의 생물학적 샘플에 기초하여 얻어질 수 있는 다양한 세포 개체군 데이터 파라미터들을 묘사한다. SD-V-MO는 실시 형태들에서 사용되는 파라미터일 수 있다. 실시 형태들은 표 1에 열거된 파라미터들의 임의의 서브세트를 배제할 수 있다. 실시 형태들은 호염기구들에 대한 임의의 파라미터들을 포함할 수 있거나 또는 배제할 수 있다. 추가로, 실시 형태들은 표 1에 열거된 파라미터들의 임의의 서브세트를 포함할 수 있다.
[표 1]
CPD 값들은 도 7에 도시된 것과 같은 도구의 스크린 상에 보일 수 있을 뿐만 아니라 엑셀 파일로서 자동으로 내보내질 수 있다. 이런 이유로, 백혈구(WBC)들이 분석될 수 있고 3차원 히스토그램에 개별적으로 표시될 수 있으며, 이때 히스토그램 상의 각각의 세포의 위치는 본 명세서에 기술된 바와 같은 소정 파라미터들에 의해 정의된다. 경우에 따라서, 시스템들 또는 방법들은 파라미터들 각각에 대해 1점 내지 256점의 범위에서 세포를 등급화할 수 있다.
동일한 아형의 WBC들, 예를 들어 과립구들(또는 호중구들), 림프구들, 단핵구들, 호산구들, 및 호염기구들이 종종 유사한 형태학적 특징들을 갖기 때문에, 그들은 3차원 히스토그램의 유사한 영역들에서 표시되는 경향이 있을 수 있고, 이에 따라 세포 개체군들을 형성할 수 있다. 각각의 개체군에서의 이벤트들의 수가 감별 카운트를 생성하는 데 이용될 수 있다. 도 7은 감별 카운트 스크린의 예시적인 스크린샷을 도시한다. 여기에 도시된 바와 같이, WBC 서브개체군들은 히스토그램 상의 상이한 위치들에서 명확히 구별되는 그룹들 내에 있고, 상이한 컬러들에 의해 정의된다. 여기에 도시된 히스토그램은 y 축에 세포 크기(체적)를 제공하고 x 축에 광 산란을 제공한다.
"추가 데이터" 탭을 클릭함으로써, 사용자들은 CPD 값들을 볼 수 있다. 그러한 CPD 값들은 히스토그램 내의 개체군의 위치, 및 현미경에 의한 WBC들의 형태에 대응할 수 있다. 예를 들어, 단핵구들은 모든 WBC들 중 가장 큰 것으로 알려져 있고, 최고 평균 체적을 갖는다. 림프구들은 모든 WBC들 중 가장 작은 것으로 알려져 있고, 최저 평균 체적을 갖는다. 림프구들은 또한 최저 레벨의 세포질 입도 및 가장 덜 복잡한 핵 형태를 갖고, MALS로 지칭되는 최저 평균 광 산란을 갖는다.
CPD 파라미터들은 또한 매우 시간 소모적이고, 비싸며, 제한된 재현 가능성을 갖는 인간 해석의 주관성으로부터 자유로운 정량적, 객관적, 및 자동화된 방식으로 세포 형태를 분석하는 데 이용될 수 있다. CPD 파라미터들은 WBC들의 형태를 변화시키는 다양한 질병들의 진단 시에 CBC-감별의 값을 개선하는 데 이용될 수 있다.
도 7a는 본 발명의 실시 형태들에 따른 생물학적 샘플 분석 시스템(700a)의 태양들을 도시한다. 여기에 도시된 바와 같이, 감염 상태 분석 기법들은 VCS 기술을 이용하여 WBC 카운트 및 단핵구 체적의 표준 편차 양측 모두를 판정하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 기법들은 CBC 모듈의 RBC 개구 배스를 사용하여 RBC 카운트를 판정하는 것을 포함할 수 있다.
여기에 도시된 바와 같이, 샘플 분석 시스템(700a)은 샘플 흡인 모듈(710a), CBC 모듈(720a)(이는 Coulter 기술을 포함함), 및 VCS 모듈(730a)(이는 VCS 기술을 포함함)을 포함한다. CBC 모듈(720a)은 혈액 샘플링 밸브(721a)를 포함하는데, 이는 흡인 모듈(710a)로부터의 샘플을 수용한다. 또한, CBC 모듈(720a)은 BSV(721a)로부터의 샘플을 수용하는 (그리고 WBC 카운트를 판정하는 데 사용될 수 있는) WBC 개구 배스(722a), 및 BSV(721a)로부터의 샘플을 수용하는 (그리고 RBC 카운트를 판정하는 데 사용될 수 있는) RBC 개구 배스(723a)를 포함한다. VCS 모듈(730a)은 샘플 분산 밸브(731a)를 포함하는데, 이는 흡인 모듈(710a)로부터의 샘플을 수용하고, 유동실 트랜스듀서(740a)와의 프로세싱을 위해 샘플을 망상 적혈구 챔버(732a)로 이송하는 데 사용될 수 있다. 샘플 분산 밸브(731a)는, 또한, 유동실 트랜스듀서(740a)와의 프로세싱을 위해 샘플을 WBC 감별 챔버(734a)로 이송하는 데 사용될 수 있다. 게다가, 샘플 분산 밸브(731a)는 유동실 트랜스듀서(740a)와의 프로세싱을 위해 샘플을 NRBC 챔버(736a)로 이송하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태들에 따르면, 샘플은 샘플이 시스템 내의 어디에서 프로세싱되는지에 따라 용해될 수 있거나 또는 용해되지 않을 수 있다. 예를 들어, 많은 경우들에 있어서, 샘플은 WBC 개구 배스(722a), WBC 감별 챔버(734a), 및 NRBC 챔버(736a)를 사용하여 프로세싱될 때 용해된다. 반대로, 많은 경우들에 있어서, 샘플은 RBC 개구 배스(723a) 또는 망상 적혈구 챔버(732a)를 사용하여 프로세싱될 때 용해되지 않는다. 이런 이유로, 도 7a에 도시된 바와 같이, 보정되지 않은 백혈구 카운트(UWBC)가 용해되지 않은 샘플에 기초하여 판정될 수 있다. 단핵구 체적의 표준 편차는 WBC 감별 챔버(734a)로부터의 데이터로부터 얻어질 수 있다.
일부 실시 형태들에 따르면, CBC 모듈은 (WBC 개구 배스를 통한) WBC 카운트 및 (RBC 개구 배스를 통한) RBC 카운트 양측 모두를 판정하는 데 사용될 수 있다. 도 7a에서 사용되는 CBC 모듈로부터의 파라미터는 WBC 카운트(742)이다. 경우에 따라서, CBC 모듈로부터의 파라미터는 WBC들의 중성구 카운트 또는 중성구 백분율일 수 있다. 일부 실시예들에서, CBC 모듈의 RBC 개구 배스는 필요하지 않을 수도 있다. 일부 실시예들은 Beckman Coulter의 UniCel DxH™ 800 시스템을 사용하여 NE%를 계산할 수 있고, WBC 개구 배스를 사용하지 않을 수도 있다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 실시 형태들은 생물학적 샘플 내의 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 시스템들을 포괄하는데, 여기서 그 시스템은 생물학적 샘플의 백혈구 카운트(742)를 판정하도록 구성된 제1 분석기 모듈(예컨대, Coulter 기술을 구현함), 생물학적 샘플의 단핵구 체적(744)의 표준 편차를 판정하도록 구성된 제2 분석기 모듈(예컨대, VCS 기술을 구현함), 및 Coulter 백혈구 카운트(742) 및 단핵구 체적(744)의 VCS 표준 편차에 기초하여 감염 상태를 평가하도록 구성된 데이터 프로세싱 모듈을 포함한다.
도 8은 본 발명의 실시 형태들에 따른, 감염 상태를 평가하기 위한 방법(800)을 개략적으로 도시한다. 여기에 도시된 바와 같이, 방법은 단계(810)에 의해 나타난 바와 같이 개인들로부터의 혈액 샘플들을 (예컨대, 일상적인 검사 동안) 얻는 단계를 포함한다. 온혈구 카운트(CBC) 데이터, 체적 전도도 산란(VCS) 데이터, 또는 이들의 조합들은, 단계(820)에 의해 나타난 바와 같이, 세포 이벤트 파라미터들을 얻도록 갖추어진 세포 분석 시스템, 예컨대 Beckman Coulter의 UniCel DxH™ 800 시스템을 사용하여 이러한 생물학적 샘플들로부터 얻어질 수 있다. 분석된 샘플들로부터의 CBC 파라미터들, VCS 파라미터들, 또는 이들의 조합들은 단계(830)에 의해 나타난 바와 같이 감염 상태를 평가하는 데 이용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, WBC 카운트 및 단핵구 체적의 표준 편차는 CBC 및 VCS 파라미터들로부터 이용되는 유일한 파라미터들 또는 도출된 파라미터들일 수 있다. 방법들은, 또한, 단계(840)에 나타낸 바와 같이, 감염의 가능성의 지수를 출력하는 단계를 포함할 수 있다.
도 9는 본 발명의 실시 형태들에 따른, 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 패혈증 상태를 평가하기 위한 자동화된 방법(900)을 도시한다. 방법은, 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 세포 카운트 또는 농도를 판정하는 단계(블록(902))를 포함할 수 있다. 모듈은 본 명세서에서 기술된 CBC 모듈일 수 있다. 모듈은, 데이터 프로세싱 모듈을 사용하여, 혈액 샘플과 연관된 패혈증 상태를 평가하는 단계(블록(904))를 포함할 수 있다.
진단 정확도
실시 형태들은 진단 정확도의 상이한 측정들을 수반할 수 있다. 진단 정확도는 테스트와 기준 방법 또는 임상적 결과 측정치 사이의 일치 정도를 수반한다. 테스트의 진단 파라미터들은 테스트의 고유 속성이 아닐 수 있고, 대신, 테스트의 임상적 상황에 의존할 수 있다.
테스트는, 기준 방법 또는 임상적 결과 측정치에 비해, 하기의 상이한 결과들을 가질 수 있다: 진양성(true positive), 위양성, 위음성, 및 진음성(true negative). 표 2는 그 관계를 도시한다.
[표 2]
감도(또는, 때때로, "질병의 양성"으로 지칭됨)는 타깃 질환을 갖고 (기준 표준 또는 임상적 결과 측정치가, 질병이 존재함을 보여줌) "테스트 양성" 결과들을 부여하는 주체들의 비율을 지칭한다. 공식으로서, 감도는 하기와 같이 표현될 수 있다:
Sensitivity= TP/(TP+FN)
특이도(또는, 때때로, "건강의 음성"으로 지칭됨)는 타깃 질환을 갖지 않고 (기준 표준 또는 임상적 결과 측정치가, 질병이 부재함을 보여줌) "테스트 음성" 결과들을 부여하는 주체들의 비율을 지칭한다. 공식으로서, 특이도는 하기와 같이 표현될 수 있다:
Specificity= TN/(TN+FP)
양성 예측 값(positive predictive value, PPV)은 진양성인 양성 결과들의 비율을 지칭한다. 다시 말해, PPV는 타깃 질환을 실제로 갖는 비율을 나타낼 수 있다. 공식으로서, PPV는 하기와 같이 표현될 수 있다:
PPV= TP/(TP+FP)
음성 예측 값(negative predictive value, NPV)은 진음성인 음성 결과들의 비율을 지칭한다. 간단히 말해, NPV는 타깃 질환을 갖지 않는 분율을 나타낼 수 있다. 공식으로서, NPV는 하기와 같이 표현될 수 있다:
NPV= TN/(TN+FN)
예측 값들은 학습되는 개체군 내의 타깃 질환의 유병률에 따라 변화할 수 있지만, 감도 및 특이도는 동일하게 유지된다.
컷오프 포인트가 테스트의 감도 및 특이도의 값들을 조정하도록 생성될 수 있다. ROC 곡선은 컷오프들의 범위에 걸쳐서 진양성 대 위양성을 그래픽으로 디스플레이하는 방식일 수 있고, 테스트의 임상적 유용성을 달성하기 위해 원하는 컷오프를 선택하는 데 도움이 될 수 있다. ROC 곡선들의 실시예들이 도 10에 도시되어 있다. 도 10에는, 3개의 ROC 곡선들이 도시되어 있으며, 곡선들 사이의 차이들은 하기의 실시예들에서 상세히 논의될 것이다. ROC 곡선은 타깃 질환의 존재 유무를 판정하는 데 있어서 컷오프들을 판정하는 것을 도울 수 있다. Y-축은 테스트의 감도를 나타내고, x-축은 테스트의 1 - 특이도를 나타낸다. ROC 곡선에 대한 곡선하면적(AUC)은 테스트 성능을 비교하는 데 이용될 수 있다. AUC는 테스트의 전체적인 능력을 정량화시켜서, 타깃 질환을 갖는 개인들과 타깃 질환을 갖지 않는 개인들 사이를 판별할 수 있다. 완벽한 테스트는 1의 AUC를 갖는 (0,1) 포인트로 연장되는 곡선을 초래한다. 무가치한 테스트는 0.5의 AUC를 갖는데, 이는 테스트가, 개인이 타깃 질환을 갖고 있는지 여부를 랜덤으로 판정하는 것보다 더 양호하지 않을 수도 있음을 나타낸다. y = x의 라인이 그래프에 도시되어, 0.5의 AUC를 예시한다.
종종, 타깃 질환의 존재를 나타내는 테스트 결과들의 분포는 타깃 질환의 부재를 나타내는 테스트 결과들과 중첩할 수 있다. 컷오프는 높게 설정되어, 테스트가, 타깃 질환을 갖지 않는 누군가에게서 타깃 질환을 진단할 가능성이 낮게 할 수 있다(즉, 낮은 위양성, 높은 특이도). 그러나, 높은 컷오프에서, 테스트는 타깃 질환을 갖는 사람을 타깃 질환을 갖지 않는 누군가로 오진할 가능성이 더 클 수 있다(즉, 높은 위음성, 낮은 감도). ROC 곡선 상에서, 높은 컷오프의 선택은 원점 근처의 포인트에 의해 표현될 수 있다.
컷오프가 아주 낮게 설정되는 경우, 테스트는 타깃 질환을 갖는 모든 또는 거의 모든 사람을 정확하게 진단할 수 있다(즉, 높은 진양성, 높은 감도). 그러나, 낮은 컷오프는 타깃 질환을 갖지 않는 더 많은 사람에게서 타깃 질환을 진단하게 할 수 있다(즉, 높은 위양성, 낮은 특이도). ROC 곡선 상에서, 낮은 컷오프의 선택은 (1,1) 근처의 포인트에 의해 표현될 수 있다.
실시예들
1,320 명의 응급실 환자들에 대해 본 발명의 실시 형태들을 테스트하였다. 병적에 기록된 환자들의 카테고리 및 분포가 표 3에 나타나 있다. WBC, NE%, 및/또는 SD-V-MO를 이용하는 지수를 수반하지 않은 기법들을 이용하여 환자 카테고리들을 확립하였다. 표 3은, 또한, 패혈증을 갖는 소정의 환자들을 중증 패혈증 또는 패혈증성 쇼크를 갖는 것으로 서브카테고리화하였음을 보여준다. 이러한 실시예에서, 환자들 중 7.4%가 패혈증을 갖는 것으로 진단되었는데, 이는 응급실에서 예상되는 패혈증 유병률의 환자들 중 전형적인 범위인 5 내지 10% 내에 있다.
[표 3]
전술된 방법들을 이용하여 환자들로부터 WBC 및 SD-V-MO 파라미터들을 얻었다. WBC 및 SD-V-MO 결과들에 대한 기술 통계치가 표 4에 나타나 있다. 통계치는 도 11 및 도 12에서 상자그림들로 나타나 있다.
[표 4]
상이한 임상적 카테고리들 사이의 차이점들은 표 3과 도 11 및 도 12에서 알 수 있다. SD-V-MO는 대조군 그룹으로부터 SIRS로, 감염으로, 그리고 패혈증으로 증가한다. SD-V-MO는 패혈증의 중증도 증가에 따라 더 높아져서, 도 12에서 알 수 있는 바와 같이, 패혈증으로부터 진행성 패혈증(즉, 중증 패혈증 및 패혈증성 쇼크)으로 진행한다. WBC는 대조군 그룹으로부터 감염으로, SIRS로, 그리고 패혈증으로 증가한다. SIRS 그룹과 패혈증 그룹 사이의 박스 휘스커 플롯(box whisker plot)에 나타난 바와 같은 개체군은 SD-V-MO보다 WBC와 더 많이 중첩하는데, 이는 WBC 복구가 SIRS에 의해 상당히 영향받음을 나타낸다. WBC에서 SIRS와 패혈증 사이의 작은 분리는 WBC만으로 2개의 그룹들을 구별하는 것을 어렵게 할 수 있다.
지수에서 SD-V-MO와 WBC를 조합하는 것은 패혈증의 진단을 개선하는 것으로 나타났다. 도 10 및 표 5에서 결과들을 알 수 있다. 도 10은 상이한 파라미터들을 사용한 패혈증과 비패혈증 사이의 진단 정확도에 대한 ROC 곡선들을 도시한다. 비패혈증 그룹은 대조군 및 SIRS를 포함하였지만, 감염된 환자들을 포함하지는 않았는데, 이는 감염의 결과로서 단핵구들에서 관찰되는 변화들이 또한 있을 수 있기 때문이다.
3개의 ROC 곡선들이 도시되어 있다. WBC만을 사용한 것에 대한 곡선, SD-V-MO만을 사용한 것에 대한 곡선, 및 WBC 및 SD-V-MO 양측 모두를 사용한 것에 대한 곡선. SD-V-MO만을 사용한 것에 대한 ROC 곡선은 0.793의 최저 곡선하면적(AUC)을 갖는다. WBC만을 사용한 것은 0.812의 약간 더 높은 AUC를 갖는다. 대조적으로, 지수에서 SD-V-MO와 WBC를 조합하는 것은 AUC를 0.890으로 증가시킨다. 도 10은 조합된 파라미터 지수가 WBC만의 또는 SD-V-MO만의 사용을 능가함을 보여준다. 추가로, WBC만에 대한 AUC는 실험 절차 때문에 인위적으로 높을 수 있다. 패혈증의 정의는 높은 WBC 카운트를 포함하며, 따라서, 상승한 WBC 카운트를 갖는 환자들은 패혈증 카테고리에 할당될 가능성이 더 컸다. 1,180 명의 환자들에 대한 조합된 SD-V-MO와 WBC 지수에 관한 추가 통계 정보가 표 5에 나타나 있다. 상한 및 하한은 지수를 사용한 최소 및 최대 AUC들을 지칭한다.
[표 5]
표 5는, 또한, NE% 및 SD-V-MO를 사용한 지수가 WBC 및 SD-V-MO를 갖는 지수의 AUC에 비견될만한 높은 AUC를 가짐을 보여준다. NE% 및 SD-V-MO 양측 모두를 사용한 지수는 NE%만을 사용한 지수보다 더 높은 AUC를 갖는데, 이는 WBC와 같이, 실험 절차 때문에 인위적으로 높을 수 있다. 도 13은 상이한 파라미터들을 사용한 패혈증과 비패혈증 사이의 진단 정확도에 대한 ROC 곡선들을 도시한다. 도 13에서, NE% 및 SD-V-MO 양측 모두를 사용한 것에 대한 ROC 곡선은 어느 하나의 파라미터만을 사용한 것보다 더 높은 AUC를 갖는다.
ROC 곡선에 기초하여, 컷오프 값이 계산될 수 있다. 컷오프 값은 특이도의 최적 값에 대한 감도의 추정된 값을 최대화시킴으로써 계산될 수 있다. ROC 곡선 상에서, 이러한 컷오프 값은 ROC 곡선의 정점 또는 1.0의 감도 및 1.0의 특이도에 가장 가까운 곡선 상의 포인트를 표현할 수 있다. 이러한 실시예에서, WBC 및 SD-V-MO를 사용한 지수에 대한 컷오프를 0.92로서 계산하였다. 이러한 컷오프 값은, 추가 진단 통계치와 함께, 표 6에 나타나 있다. 이러한 컷오프는 약 0.85의 감도 및 약 0.81의 특이도에 대응하였다. 1,180 명의 환자들에 대한 감도 및 특이도에 대한 95% 신뢰 구간의 상한 및 하한이 표 6에 열거되어 있다.
[표 6]
표 6은, 또한, 음성 예측 값(NPV), 양성 예측 값(PPV), 및 연관된 신뢰 한도를 보여준다. SD-V-MO와 함께 WBC를 또는 SD-V-MO와 함께 NE%를 사용한 지수들은 98% 초과의 NPV들을 갖는다. 다시 말해, 어느 하나의 지수는 컷오프 미만의 지수 값이 주어지면 패혈증을 제외시킬 98% 확률을 갖는다. 2개의 파라미터들을 사용한 지수들은 약 29% 미만의 PPV를 갖는다. PPV는 실험에서 패혈증 주체들의 낮은 유병률 때문에 상대적으로 낮을 수 있다. 표 6 내의 결과들에 기초하여, 2개의 파라미터들을 사용한 것에 대한 어느 하나의 지수가 컷오프 미만의 값을 초래한 경우, 패혈증은 98% 예측 값으로 제외될 수 있다. 지수가 컷오프 이상의 값을 초래한 경우, 패혈증의 가능성은 임상의에게 리포트되어, 치료의 가능한 과정을 결정하게 할 수 있었다. 컷오프로부터의 지수의 델타의 크기는 평가된 감염 상태의 신뢰 레벨을 나타낼 수 있다.
SD-V-MO 및 WBC 양측 모두를 사용한 지수는 패혈증과 SIRS 사이를 구별하는 것을 도울 수 있다. 도 14는, 패혈증과 비패혈증 사이를 판정하기 위한 도 10에 도시된 ROC 곡선들과 유사한, 패혈증과 SIRS 사이를 판정하기 위한 ROC 곡선들을 도시한다. 도 14에서, 패혈증 그룹은 도 10에서와 동일한 패혈증 환자들 및 SIRS 환자들을 포함하지만, 대조군 환자들을 포함하지는 않는다. WBC만을 사용한 것은 0.660의 AUC를 초래하였다. SD-V-MO만을 사용한 것은 0.743의 증가된 AUC를 초래한다. 지수에서 SD-V-MO와 WBC 양측 모두를 조합하는 것은 AUC를 0.783으로 증가시킨다. 이러한 데이터는, SD-V-MO 및 WBC의 조합된 지수가 파라미터들 중 단 하나만을 사용하는 것 이상으로 감도 및 특이도를 개선시킴을 보여준다. 도 15는 NE% 및 SD-V-MO 양측 모두를 사용하여 패혈증과 SIRS 사이를 판정하기 위한 ROC 곡선들을 도시한다. 도 15에서, NE% 및 SD-V-MO 양측 모두를 사용한 지수는 NE% 또는 SD-V-MO 중 어느 하나만을 단독으로 사용하는 것보다 더 높은 AUC(0.786)를 갖는다. 추가 기술 통계치가 표 7에 나타나 있다.
[표 7]
표 7은 패혈증 대 SIRS를 판정하는 데 사용되는 여러 개의 파라미터들을 보여준다. 개별 파라미터들은 WBC, 중성구 백분율(NE%), 평균 중성구 체적(MNV), 중성구 체적의 표준 편차(MNV-SD), 평균 단핵구 체적(MMV), 및 SD-V-MO를 포함한다. 조합된 파라미터들은 SD-V-MO와 함께 WBC를, 그리고 NE% 및 SD-V-MO를 포함한다. 조합된 파라미터들은 개별 파라미터들보다 더 높은 AUC들을 갖는다. 중성구 백분율은 백혈구들의 백분율이다. 표 7은 지수에서 SD-V-MO와 함께 WBC 또는 NE% 중 어느 하나를 사용하는 것이 패혈증과 SIRS 사이를 구별하는 데 있어서 적절한 감도 및 특이도와 함께 사용될 수 있음을 보여준다.
앞선 설명에서, 설명의 목적을 위해, 수많은 세부사항들이 본 기술의 다양한 실시 형태들에 대한 이해를 제공하기 위해 설명되었다. 그러나, 소정의 실시 형태들이 이들 세부사항들 중 일부가 없이 또는 세부사항들이 추가되어 실시될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
여러 개의 실시 형태들을 기술하였지만, 다양한 수정예들, 대안의 구조들, 및 등가물들이 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 사용될 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다. 추가로, 다수의 주지된 프로세스들 및 요소들이 본 발명을 불필요하게 이해하기 어렵게 만드는 것을 피하기 위해 기술되지 않았다. 추가로, 임의의 특정 실시 형태들의 세부사항들이 그 실시 형태의 변형예들에 항상 존재하는 것은 아닐 수도 있거나, 또는 다른 실시 형태들에 추가될 수 있다.
소정 범위의 값들이 제공되는 경우, 문맥이 명료하게 달리 진술하지 않는다면, 그 범위의 상한과 하한 사이에서 하한의 단위의 10분의 1까지의 각각의 개재 값이 또한 구체적으로 개시됨이 이해된다. 임의의 진술된 값 또는 진술된 범위 내의 개재 값과 임의의 다른 진술된 또는 그 진술된 범위 내의 개재 값 사이의 각각의 보다 작은 범위가 포괄된다. 이러한 보다 작은 범위들의 상한 및 하한은 그 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있거나 또는 제외될 수 있으며, 진술된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 한도를 조건으로, 보다 작은 범위들 내에 어느 하나의 한도가 포함되거나 어느 것도 포함되지 않거나 또는 양측 한도들 모두가 포함되는 각각의 범위가 또한 본 발명 내에 포함된다. 진술된 범위가 한도들 중 하나 또는 양측 모두를 포함하는 경우, 그들 포함된 한도들 중 어느 하나 또는 양측 모두를 제외한 범위들이 또한 포함된다.
본 명세서에서 그리고 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수의 형태들("a", "an", 및 "the")은 문맥이 명료하게 달리 진술하지 않는다면 복수의 지시 대상물들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "방법"에 대한 언급은 복수의 그러한 방법들을 포함하고, "트랜스듀서"에 대한 언급은 당업자에게 알려져 있는 하나 이상의 트랜스듀서들 및 그들의 등가물들에 대한 언급을 포함하고, 등등이다. 본 발명은 이제 명료성 및 이해의 목적을 위해 상세히 기술되었다. 그러나, 소정의 변경예들 및 수정예들이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음이 이해될 것이다.
Claims (35)
- 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 방법으로서,
상기 혈액 샘플의 유체역학적으로 포커싱된 스트림을 광학 요소의 세포 검사 구역을 향하여 전달하는 단계;
제1 모듈을 사용하여, 상기 혈액 샘플과 연관된 세포 카운트 또는 농도를 판정하는 단계;
제2 모듈을 사용하여, 상기 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적 측정치를 판정하는 단계; 및
데이터 프로세싱 모듈을 사용하여, 상기 혈액 샘플과 연관된 상기 감염 상태를 평가하는 단계를 포함하고,
상기 데이터 프로세싱 모듈은 프로세서 및 유형적인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 포함하고, 상기 컴퓨터 판독가능 매체는, 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금, 상기 세포 카운트 또는 농도 및 상기 단핵구 체적 측정치를 포함하는 함수를 사용하여 파라미터를 계산하게 하고 상기 파라미터에 기초하여 상기 혈액 샘플과 연관된 상기 감염 상태를 평가하게 하는 컴퓨터 애플리케이션으로 프로그래밍되고,
상기 세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트를 포함하고,
상기 단핵구 체적 측정치는 상기 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적의 표준 편차인, 자동화된 방법. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 함수는 하기를 포함하고,
SDVMo는 단핵구 체적의 표준 편차이고,
WBC는 백혈구 카운트이고,
a, b, 및 c는 실수 상수들인, 자동화된 방법. - 제1항에 있어서, 감염 상태를 평가하는 단계는 0.85 이상의 수용체 작동 특성 곡선에서의 곡선하면적(area under the curve)을 포함하는, 자동화된 방법.
- 제1항에 있어서, 감염 상태를 평가하는 단계는 0.80 초과의 감염에 대한 특이도를 포함하는, 자동화된 방법.
- 제1항에 있어서, 감염 상태를 평가하는 단계는 0.80 초과의 감염에 대한 감도를 포함하는, 자동화된 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 감염 상태는 패혈증 상태인, 자동화된 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 감염 상태는 수술후 감염 상태인, 자동화된 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단핵구 체적 측정치를 배제하면, 상기 파라미터를 계산하는 단계는 평균 혈구 체적, 혈소판 농도, 평균 중성구 체적, 중성구 체적의 표준 편차, 또는 평균 단핵구 체적을 사용하는 단계를 포함하지 않는, 자동화된 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은, 상기 세포 카운트 또는 농도 및 상기 단핵구 체적 측정치가 아닌 바이오마커를 사용하는 단계를 포함하지 않는, 자동화된 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 혈액 샘플과 연관된 상기 감염 상태를 평가하는 단계는 상기 파라미터를 컷오프와 비교하는 단계를 포함하는, 자동화된 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 컷오프는 0.91 이상인, 자동화된 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 개인은 전신성 염증 반응 증후군을 갖는, 자동화된 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 감염 상태를 평가하는 단계는 상기 개인이 패혈증이 없음을 판정하는 단계를 포함하는, 자동화된 방법.
- 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 패혈증 상태를 평가하기 위한 자동화된 방법으로서,
상기 혈액 샘플의 유체역학적으로 포커싱된 스트림을 광학 요소의 세포 검사 구역을 향하여 전달하는 단계;
모듈을 사용하여, 상기 혈액 샘플과 연관된 세포 카운트 또는 농도를 판정하는 단계; 및
데이터 프로세싱 모듈을 사용하여, 상기 혈액 샘플과 연관된 상기 패혈증 상태를 평가하는 단계를 포함하고,
상기 데이터 프로세싱 모듈은 프로세서 및 유형적인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 포함하고, 상기 컴퓨터 판독가능 매체는, 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금, 상기 세포 카운트 또는 농도를 포함하는 함수를 사용하여 파라미터를 계산하게 하고 상기 파라미터에 기초하여 상기 혈액 샘플과 연관된 상기 패혈증 상태를 평가하게 하는 컴퓨터 애플리케이션으로 프로그래밍되고,
상기 세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트를 포함하고,
상기 함수는 상기 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적 측정치를 추가로 포함하고,
상기 단핵구 체적 측정치는 상기 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적의 표준 편차를 포함하는, 자동화된 방법. - 삭제
- 삭제
- 제16항에 있어서, 상기 패혈증 상태를 평가하는 단계는 0.80 초과의 패혈증에 대한 특이도 및 0.80 초과의 패혈증에 대한 감도를 포함하는, 자동화된 방법.
- 삭제
- 삭제
- 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 시스템으로서,
상기 혈액 샘플의 세포 카운트 또는 농도를 판정하도록 구성된 제1 모듈;
제2 모듈 - 상기 제2 모듈은,
세포 검사 구역을 개별적으로 통과하는 상기 혈액 샘플의 세포들의 직류(DC) 임피던스를 측정하도록 구성된 전극 어셈블리를 포함함 -; 및
상기 제1 모듈 및 상기 제2 모듈과 접속하는 데이터 프로세싱 모듈 - 상기 데이터 프로세싱 모듈은 프로세서 및 유형적인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 포함하고, 상기 유형적인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는, 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금, 상기 세포 카운트 또는 농도 및 단핵구 체적 측정치를 포함하는 함수를 사용하여 파라미터를 계산하게 하고 상기 파라미터에 기초하여 상기 혈액 샘플과 연관된 상기 감염 상태를 평가하게 하는 컴퓨터 애플리케이션으로 프로그래밍됨 - 을 포함하고,
상기 단핵구 체적 측정치는 상기 혈액 샘플의 상기 세포들의 상기 DC 임피던스 측정치를 사용하여 판정되고,
상기 단핵구 체적 측정치는 상기 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적의 표준 편차이고,
상기 세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트를 포함하는, 자동화된 시스템. - 삭제
- 제22항에 있어서,
상기 컴퓨터 애플리케이션은, 추가로, 상기 프로세서로 하여금, 상기 파라미터를 컷오프 값과 비교하게 하고,
상기 파라미터가 상기 컷오프 값 이상인 경우, 상기 프로세서는 상기 혈액 샘플이 감염을 포함하는 것으로 평가하고,
상기 파라미터가 상기 컷오프 값 미만인 경우, 상기 프로세서는 상기 혈액 샘플이 상기 감염을 포함하지 않는 것으로 평가하는, 자동화된 시스템. - 제22항에 있어서, 상기 감염 상태는 패혈증 상태인, 자동화된 시스템.
- 제22항에 있어서, 상기 감염 상태는 0.85 이상의 수용체 작동 특성 곡선에서의 곡선하면적을 갖는, 자동화된 시스템.
- 제22항에 있어서, 상기 감염 상태는 0.80 초과의 감염에 대한 감도 및 0.80 초과의 상기 감염에 대한 특이도를 갖는, 자동화된 시스템.
- 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과 연관된 감염 상태를 평가하기 위한 자동화된 시스템으로서,
개구를 통하여 상기 혈액 샘플의 이동을 수신하고 지시하도록 구성된 도관; 및
상기 혈액 샘플이 상기 개구를 통하여 이동할 때 상기 혈액 샘플을 통하여 전기 전류를 전달하도록 그리고 상기 전기 전류에 관한 데이터를 수집하도록 구성된 전류 측정 디바이스를 포함하고,
상기 시스템은 상기 전기 전류에 관한 상기 데이터 및 상기 혈액 샘플과 연관된 세포 카운트 또는 농도에 기초하여 상기 감염 상태를 평가하도록 구성되고,
상기 자동화된 시스템은 상기 전기 전류에 기초하여 단핵구 체적의 표준 편차를 판정하도록 구성되고,
상기 세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트를 포함하고,
상기 혈액 샘플의 상기 세포 카운트 또는 농도를 판정하도록 구성된 모듈을 추가로 포함하는, 자동화된 시스템. - 삭제
- 개인으로부터 얻은 혈액 샘플과의 감염 상태 연관성을 평가하기 위한 자동화된 시스템으로서,
상기 샘플이 개구를 통하여 이동할 때 상기 혈액 샘플에 대한 전류 데이터를 얻기 위한 트랜스듀서;
프로세서; 및
컴퓨터 애플리케이션을 포함하는 저장 매체를 포함하고, 상기 컴퓨터 애플리케이션은, 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 시스템으로 하여금,
상기 전류 데이터, 및 상기 혈액 샘플과 연관된 세포 카운트 또는 농도를 이용하여 상기 혈액 샘플과 연관된 상기 감염 상태를 평가하게 하도록, 그리고
상기 프로세서로부터 상기 혈액 샘플의 상기 평가된 감염 상태에 관한 정보를 출력하게 하도록 구성되고,
상기 컴퓨터 애플리케이션은, 추가로, 상기 전류 데이터로부터 상기 혈액 샘플과 연관된 단핵구 체적의 표준 편차를 판정하도록 구성되고,
상기 세포 카운트 또는 농도는 백혈구 카운트를 포함하고,
상기 혈액 샘플의 상기 세포 카운트 또는 농도를 판정하도록 구성된 모듈을 추가로 포함하는, 자동화된 시스템. - 삭제
- 제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 세포 카운트 또는 농도는 중성구 농도를 포함하는, 자동화된 방법.
- 삭제
- 제22항, 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 카운트 또는 농도는 중성구 농도를 포함하는, 자동화된 시스템.
- 삭제
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662288091P | 2016-01-28 | 2016-01-28 | |
| US62/288,091 | 2016-01-28 | ||
| KR1020187024386A KR102411950B1 (ko) | 2016-01-28 | 2017-01-24 | 감염 검출 및 감별 시스템들 및 방법들 |
| PCT/US2017/014708 WO2017132132A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-01-24 | Infection detection and differentiation systems and methods |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187024386A Division KR102411950B1 (ko) | 2016-01-28 | 2017-01-24 | 감염 검출 및 감별 시스템들 및 방법들 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220088525A KR20220088525A (ko) | 2022-06-27 |
| KR102667169B1 true KR102667169B1 (ko) | 2024-05-21 |
Family
ID=58010389
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227020710A KR102667169B1 (ko) | 2016-01-28 | 2017-01-24 | 감염 검출 및 감별 시스템들 및 방법들 |
| KR1020187024386A KR102411950B1 (ko) | 2016-01-28 | 2017-01-24 | 감염 검출 및 감별 시스템들 및 방법들 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187024386A KR102411950B1 (ko) | 2016-01-28 | 2017-01-24 | 감염 검출 및 감별 시스템들 및 방법들 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11114205B2 (ko) |
| EP (2) | EP4307310A3 (ko) |
| JP (3) | JP6990185B2 (ko) |
| KR (2) | KR102667169B1 (ko) |
| CN (2) | CN115482925A (ko) |
| BR (1) | BR112018014562A2 (ko) |
| WO (1) | WO2017132132A1 (ko) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115482925A (zh) | 2016-01-28 | 2022-12-16 | 贝克曼考尔特公司 | 感染检测和区分系统及方法 |
| WO2018160619A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Beckman Coulter, Inc. | Cross discipline disease management system |
| US11852640B2 (en) * | 2017-10-27 | 2023-12-26 | Beckman Coulter, Inc. | Hematology analyzers and methods of operation |
| WO2019090126A1 (en) * | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Streck, Inc. | Linearity control materials |
| CN111712196A (zh) * | 2017-12-15 | 2020-09-25 | 葛思特克朗兹公司 | 用于基于留置导管的治疗的传感器监测系统 |
| US11538566B2 (en) | 2018-05-23 | 2022-12-27 | Beckman Coulter, Inc. | Sample analysis with test determination based on identified condition |
| US11521706B2 (en) | 2018-04-20 | 2022-12-06 | Beckman Coulter, Inc. | Testing and representing suspicion of sepsis |
| US11644464B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-09 | Beckman Coulter, Inc. | Sepsis infection determination systems and methods |
| US11994514B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-05-28 | Beckman Coulter, Inc. | Method of determining sepsis in the presence of blast flagging |
| USD984637S1 (en) | 2019-06-26 | 2023-04-25 | Gastroklenz Inc. | Measurement vessel |
| US10925549B2 (en) | 2019-06-26 | 2021-02-23 | Gastroklenz Inc. | Systems, devices, and methods for fluid monitoring |
| USD903126S1 (en) | 2019-06-26 | 2020-11-24 | Gastroklenz Inc. | Monitoring device |
| JP7561821B2 (ja) | 2019-07-12 | 2024-10-04 | ベックマン コールター， インコーポレイテッド | 感染に対する免疫応答を評価するためのシステムおよび方法 |
| WO2021011349A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Beckman Coulter, Inc. | Method of detecting sepsis using vital signs, including systolic blood pressure, hematology parameters, and combinations thereof |
| US20210011005A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-14 | Beckman Coulter, Inc. | Systems and methods for evaluating immune response to infection |
| CN113533170A (zh) * | 2020-04-21 | 2021-10-22 | 贝克曼考尔特公司 | 病毒感染的血液学参数 |
| WO2023125988A1 (zh) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 血液细胞分析仪、方法以及感染标志参数的用途 |
| WO2023125940A1 (zh) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 血液细胞分析仪、方法以及感染标志参数的用途 |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR970007077B1 (ko) | 1987-03-13 | 1997-05-02 | 코울터 일렉트로닉스 인커퍼레이티드 | 광산란 기술을 이용한 다중-부분식별 분석 방법 |
| US5025374A (en) | 1987-12-09 | 1991-06-18 | Arch Development Corp. | Portable system for choosing pre-operative patient test |
| US6509192B1 (en) | 1992-02-24 | 2003-01-21 | Coulter International Corp. | Quality control method |
| ATE193603T1 (de) | 1992-02-24 | 2000-06-15 | Coulter Corp | Suspensionsmedien für hämatoligische zusammensetzungen und methode für ihren gebrauch |
| US5858790A (en) | 1996-06-26 | 1999-01-12 | Abbott Laboratories | Hematology reference control and method of preparation |
| US6228652B1 (en) | 1999-02-16 | 2001-05-08 | Coulter International Corp. | Method and apparatus for analyzing cells in a whole blood sample |
| US20030105648A1 (en) | 1999-12-01 | 2003-06-05 | Schurenberg Kurt B. | Integrated insurance eligibility service for an electronic laboratory application |
| US20010051880A1 (en) | 1999-12-01 | 2001-12-13 | Schurenberg Kurt B. | System and method for connecting a healthcare business to a plurality of laboratories |
| US20010051879A1 (en) | 1999-12-01 | 2001-12-13 | Johnson Robin D. | System and method for managing security for a distributed healthcare application |
| AT413640B (de) | 2001-09-05 | 2006-04-15 | Ams Engineering Sticht Ges M B | Verfahren zur entnahme einer probe aus einem system |
| US20130246079A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Mark A. Hoffman | Determining a potential for atypical clinical events when selecting clinical agents |
| US7491367B2 (en) | 2002-06-04 | 2009-02-17 | Applera Corporation | System and method for providing a standardized state interface for instrumentation |
| EP1575978A4 (en) | 2002-11-12 | 2006-04-19 | Becton Dickinson Co | DIAGNOSIS OF SEPSIS OR SIRS USING BIOLOGICAL MARKERS PROFILES |
| US7467054B2 (en) | 2003-05-02 | 2008-12-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System and method for integrating the internal and external quality control programs of a laboratory |
| US7860727B2 (en) | 2003-07-17 | 2010-12-28 | Ventana Medical Systems, Inc. | Laboratory instrumentation information management and control network |
| US8719053B2 (en) | 2003-07-17 | 2014-05-06 | Ventana Medical Systems, Inc. | Laboratory instrumentation information management and control network |
| US6938026B2 (en) | 2003-07-21 | 2005-08-30 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System and method for implementing quality control rules formulated in accordance with a quality control rule grammar |
| JP4850711B2 (ja) | 2003-10-02 | 2012-01-11 | ベックマン コールター， インコーポレイテッド | 血液サンプルの有核赤血球の光学測定のリファレンスコントロール |
| US7195919B2 (en) | 2003-12-19 | 2007-03-27 | Beckman Coulter, Inc. | Hematology controls for reticulocytes and nucleated red blood cells |
| JP4644244B2 (ja) | 2004-02-27 | 2011-03-02 | ベックマン コールター， インコーポレイテッド | マラリア原虫その他の寄生虫の感染を検出する方法 |
| EP1738163A4 (en) | 2004-04-07 | 2008-01-23 | Beckman Coulter Inc | REFERENCE CONTROL COMPOSITION CONTAINING NUCLEIC RED GLOBULE COMPONENT |
| US7109036B2 (en) | 2004-05-13 | 2006-09-19 | Beckman Coulter, Inc. | Hematology reference control containing an immature granulocyte component |
| US7390662B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-06-24 | Beckman Coulter, Inc. | Method and apparatus for performing platelet measurement |
| GB0426982D0 (en) * | 2004-12-09 | 2005-01-12 | Secr Defence | Early detection of sepsis |
| GB2439032B (en) | 2005-04-15 | 2010-10-20 | Thermo Crs Ltd | Method and system for sample testing |
| EP1869463A4 (en) | 2005-04-15 | 2010-05-05 | Becton Dickinson Co | SEPSIS DIAGNOSIS |
| US8868353B2 (en) | 2007-02-02 | 2014-10-21 | Beckman Coulter, Inc. | System and method for testing autoverification rules |
| US8221995B2 (en) | 2007-03-23 | 2012-07-17 | Seok-Won Lee | Methods and compositions for diagnosis and/or prognosis in systemic inflammatory response syndromes |
| US20090149724A1 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Massachusetts Institute Of Technology | System and method for predicting septic shock |
| WO2009123737A2 (en) | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Becton, Dickinson And Company | Advanced detection of sepsis |
| US8094299B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-01-10 | Beckman Coulter, Inc. | Transducer module |
| ES2796655T3 (es) | 2008-11-14 | 2020-11-27 | Beckman Coulter Inc | Celdas de flujo óptico monolíticas y método de fabricación |
| EP2259045A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-08 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Multi-frequency impedance method and apparatus for discriminating and counting particles expressing a specific marker |
| WO2011001319A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Koninklijke Philips Electronics, N.V. | Closed loop workflow |
| US20110076685A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Sirs-Lab Gmbh | Method for in vitro detection and differentiation of pathophysiological conditions |
| JP5667353B2 (ja) | 2009-09-25 | 2015-02-12 | シスメックス株式会社 | 血球計数装置、診断支援装置、診断支援方法及びコンピュータプログラム |
| US11348667B2 (en) * | 2010-10-08 | 2022-05-31 | Cerner Innovation, Inc. | Multi-site clinical decision support |
| EP2450711A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Analaysis system for analyzing biological samples |
| EP2694960B1 (en) | 2011-04-07 | 2019-02-20 | Beckman Coulter, Inc. | Identifying and enumerating early granulated cells (egcs) |
| US11056229B2 (en) | 2011-12-21 | 2021-07-06 | Beacon Laboratory Benefit Solutions, Inc. | Systems, methods, and media for laboratory benefit services |
| JP6321637B2 (ja) * | 2012-07-05 | 2018-05-09 | ベックマン コールター， インコーポレイテッド | 白血球数の測定方法及び測定装置 |
| US20140172321A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-06-19 | Beckman Coulter, Inc. | Leukemia classification using cpd data |
| KR20150091049A (ko) * | 2012-11-30 | 2015-08-07 | 베크만 컬터, 인코포레이티드 | Cpd 데이터를 이용한 결핵 선별검사 |
| BR112015015400A2 (pt) | 2012-12-31 | 2017-07-11 | Beckman Coulter Inc | métodos e sistemas de enumeração de plaquetas imaturas |
| EP2943116B1 (en) | 2013-01-09 | 2021-06-23 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Throughput optimizing reagent distribution |
| ITMI20130498A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Inpeco Holding Ltd | Impianto di automazione di laboratorio con integrazione dei dati provenienti da un apparato di automazione di laboratorio e da un middleware. |
| DE102014002172A1 (de) * | 2014-02-19 | 2015-08-20 | Dräger Medical GmbH | Überwachungsmonitor zur elektronischen Überwachung von Sensorsignalen im Rahmen eines Sepsismonitorings, sowie ein entsprechendes Verfahren |
| BR112017010268B1 (pt) * | 2014-11-19 | 2024-01-16 | P & M Venge Ab | Agente de ligação, composição de diagnóstico, kit de diagnóstico, método de diagnóstico de uma infecção bacteriana ou de diferenciação entre uma infecção bacteriana e uma infecção de viral, métodos para descartar uma infecção bacteriana ou viral em um indivíduo, métodos para considerar uma infecção bacteriana ou viral em um indivíduo, método para distinguir entre uma infecção bacteriana ou mista e uma infecção viral em um indivíduo, método para descartar uma doença infecciosa, método para identificação do tipo de infecção e dispositivo para o diagnóstico de infecções bacterianas |
| CN107667405B (zh) | 2015-06-05 | 2022-02-18 | 雅培医护站股份有限公司 | 用于确保与单次使用测试设备一起使用的护理点仪器的质量合规性的系统和方法 |
| CN115482925A (zh) | 2016-01-28 | 2022-12-16 | 贝克曼考尔特公司 | 感染检测和区分系统及方法 |
| US10197993B2 (en) | 2016-03-31 | 2019-02-05 | Sysmex Corporation | Method and system for performing quality control on a diagnostic analyzer |
| WO2018160619A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Beckman Coulter, Inc. | Cross discipline disease management system |
| WO2019028448A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | The Johns Hopkins University | APPLICATION FOR EARLY PREDICTION OF SEPTIC SHOCK WAITING |
| US11852640B2 (en) | 2017-10-27 | 2023-12-26 | Beckman Coulter, Inc. | Hematology analyzers and methods of operation |
| US11644464B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-09 | Beckman Coulter, Inc. | Sepsis infection determination systems and methods |
| US11521706B2 (en) | 2018-04-20 | 2022-12-06 | Beckman Coulter, Inc. | Testing and representing suspicion of sepsis |
| US11538566B2 (en) | 2018-05-23 | 2022-12-27 | Beckman Coulter, Inc. | Sample analysis with test determination based on identified condition |
| US11994514B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-05-28 | Beckman Coulter, Inc. | Method of determining sepsis in the presence of blast flagging |
| WO2021011349A1 (en) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Beckman Coulter, Inc. | Method of detecting sepsis using vital signs, including systolic blood pressure, hematology parameters, and combinations thereof |
| US20210011005A1 (en) | 2019-07-12 | 2021-01-14 | Beckman Coulter, Inc. | Systems and methods for evaluating immune response to infection |
| JP7561821B2 (ja) | 2019-07-12 | 2024-10-04 | ベックマン コールター， インコーポレイテッド | 感染に対する免疫応答を評価するためのシステムおよび方法 |
-
2017
- 2017-01-24 CN CN202211141872.0A patent/CN115482925A/zh active Pending
- 2017-01-24 EP EP23197126.8A patent/EP4307310A3/en active Pending
- 2017-01-24 CN CN201780006733.8A patent/CN108604466B/zh active Active
- 2017-01-24 KR KR1020227020710A patent/KR102667169B1/ko active IP Right Grant
- 2017-01-24 JP JP2018538892A patent/JP6990185B2/ja active Active
- 2017-01-24 BR BR112018014562A patent/BR112018014562A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-01-24 WO PCT/US2017/014708 patent/WO2017132132A1/en active Application Filing
- 2017-01-24 US US16/073,757 patent/US11114205B2/en active Active
- 2017-01-24 EP EP17704357.7A patent/EP3408773B1/en active Active
- 2017-01-24 KR KR1020187024386A patent/KR102411950B1/ko active IP Right Grant
-
2021
- 2021-01-29 JP JP2021012832A patent/JP7163427B2/ja active Active
- 2021-08-02 US US17/391,599 patent/US12062448B2/en active Active
-
2022
- 2022-05-06 JP JP2022076469A patent/JP7404438B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3408773B1 (en) | 2023-09-20 |
| JP2021073461A (ja) | 2021-05-13 |
| JP7163427B2 (ja) | 2022-10-31 |
| US20210366615A1 (en) | 2021-11-25 |
| CN108604466B (zh) | 2022-10-11 |
| EP4307310A2 (en) | 2024-01-17 |
| EP3408773A1 (en) | 2018-12-05 |
| US11114205B2 (en) | 2021-09-07 |
| CN108604466A (zh) | 2018-09-28 |
| JP2022093688A (ja) | 2022-06-23 |
| EP4307310A3 (en) | 2024-01-24 |
| US12062448B2 (en) | 2024-08-13 |
| JP6990185B2 (ja) | 2022-01-12 |
| WO2017132132A1 (en) | 2017-08-03 |
| KR102411950B1 (ko) | 2022-06-22 |
| BR112018014562A2 (pt) | 2018-12-11 |
| KR20220088525A (ko) | 2022-06-27 |
| JP7404438B2 (ja) | 2023-12-25 |
| CN115482925A (zh) | 2022-12-16 |
| US20190348182A1 (en) | 2019-11-14 |
| KR20180111863A (ko) | 2018-10-11 |
| JP2019504992A (ja) | 2019-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102667169B1 (ko) | 감염 검출 및 감별 시스템들 및 방법들 | |
| EP3782166B1 (en) | Sepsis infection determination systems and methods | |
| JP6321637B2 (ja) | 白血球数の測定方法及び測定装置 | |
| CN111989032B (zh) | 存在母细胞标志时确定败血症的方法 | |
| US11852640B2 (en) | Hematology analyzers and methods of operation | |
| EP3997461A1 (en) | Systems and methods for evaluating immune response to infection | |
| EP2939000A1 (en) | Immature platelet enumeration systems and methods | |
| JP6427108B2 (ja) | 凝集塊調節を伴う血小板計数のためのシステム及び方法 | |
| JP2015524571A (ja) | Ｃｐｄデータを使用した白血病分類 | |
| KR20150091049A (ko) | Cpd 데이터를 이용한 결핵 선별검사 | |
| EP2926113A1 (en) | Tuberculosis screening using cpd data | |
| EP2883036A2 (en) | Leukemia classification using cpd data |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |