CN113533170A - 病毒感染的血液学参数 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及病毒感染的血液学参数。更具体地，本公开内容涉及用于冠状病毒感染早期检测的自动化体积生物标志物淋巴指数和单核细胞分布宽度(MDW)。本发明还涉及使用体积生物标志物淋巴指数和单核细胞分布宽度(MDW)进行SARS‑CoV‑2感染早期诊断的方法、设备和计算机可执行程序。根据本发明的一些技术方案，可将自动化的体积参数淋巴指数和MDW用作病毒生物标志物，以帮助门诊或发热门诊的医护人员快速识别可能感染SARS‑CoV‑2的患者，并为分诊决策提供有价值的信息。
Description
技术领域
本发明涉及病毒感染检测，特别是冠状病毒感染的检测，尤其是冠状 病毒感染的早期检测。
背景技术
2019年12月，一场原因未知的肺炎流行在中国武汉发现。随后对下 呼吸道样品的深度测序分析表明，其病原体是一种新型冠状病毒[1]。
冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一类具有囊 膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病 毒。病毒基因组5′端具有甲基化的帽状结构，3′端具有poly(A)尾，基 因组全长约27-32kb，是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒。之前已 知有六种可感染人类的冠状病毒(HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1和MERS-CoV)。其中229E、NL63、OC43 和HKU1型通常会引起轻度或中度的上呼吸道疾病如感冒，而SARS-CoV 和MERS-CoV则可导致严重的致死性疾病。引起这种肺炎爆发的病原体 是第七种确认能够感染人类的冠状病毒。研究表明，其遗传结构与SARS-CoV达到82％相似[2]。基于这种相似性，国际病毒分类委员会 (ICTV)将该病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2型 (SARS-CoV-2)，而世界卫生组织(WHO)其引起的肺炎疾病命名为2019 冠状病毒病(COVID-19)。
当前COVID-19已被WHO宣布为全球性大流行(pandemic)，并扩 散到超过100个国家。截至2020年3月，全球患病人口总数已达九十万 人，死亡超过4万人，并仍在迅速增加中。最近的研究表明，SARS-CoV-2 可以在人与人之间传播，主要通过呼吸道飞沫传播[3]，潜伏期通常为3-7 天，最高可达14天。主要症状(低烧、乏力和干咳)通常是轻度的和非 特异性的，这使得很难在感染早期或潜伏期识别出被感染的个体。
对于冠状病毒的诊断而言，目前已经使用了几种实验室测试(例如淋 巴细胞计数、C反应蛋白、胸部影像学研究)来辅助疾病诊断[4]，但这些 方法或者不具备足够特异性和灵敏度，或者无法得到广泛应用。目前各国 普遍使用的诊断标准是对患者样品(例如鼻拭子)进行核酸特异性检测， 但其普遍具有重复性差、灵敏度不够(特别是在感染早期)、采样不准确、 对技术人员要求高等缺点。
从流行病学角度而言，在感染早期就以高灵敏度对感染个体进行鉴别 是至关重要的。特别是对于与已知COVID-19患者密切接触或处于疾病流 行区域的个体而言，及早的筛查、诊断，对于及时有效的医学观察和干预、 分诊决策，甚至疾病流行区域的管控决策均能够提供宝贵的信息。在当前 的COVID-19诊断中，一般根据患者的接触史、临床症状、CT图像与病 毒感染相似性以及核酸分子检测阳性来判断是否为确诊病例，而对于那些 同样具有病毒接触史、临床症状、CT图像与病毒感染相似性，但核酸分 子检测为阴性的患者，则分类为疑似病例。其问题在于，作为COVID-19 诊断重要标志的核酸分子检测存在滞后性，对于疾病早期的筛查而言效果 并不理想。其原因可能在于疾病早期的病毒载量较低，因而难以通过核酸 分子检测获得高灵敏度的结果。这导致难以对“疑似”个体进行及早的确 认、分类和治疗干预，甚至因此未及时隔离而导致疾病进一步传播。因此， 迫切需要找到一种能快速鉴别可能受到感染的患者的手段，特别是快速鉴 别感染早期的患者的手段，从而并分诊决策提供有价值的信息。
发明内容
使用VCS(体积、电导率和光散射，volume，conductivity，and light scatter)技术的现代自动化血液学分析仪可以确定超过8000个处于“近体 内状态(near in vivostate)”的外周血白细胞的固有生物物理性质。VCS 技术使用直流阻抗来测量细胞体积，使用射频不透性来评估细胞质化学成 分的电导率和核体积，并使用激光束来测量多个光散射角度以获得细胞表 面拓扑形态、细胞质颗粒和核结构。其还可以测量细胞体积变化的程度。 这些形态学测量结果称为细胞群体数据(cell population data，CPD)。本 发明人发现，可以通过自动化血液学分析仪定量测定响应于SARS-CoV-2 感染而产生的循环活化单个核细胞(mononuclear cell)体积参数的动态变 化，并且可将其作为有用的生物标志物，以用于快速筛查与已知COVID-19 患者密切接触或处于流行区域的那些疑似个体的可能感染。
本公开内容涉及用于冠状病毒感染早期诊断的体积生物标志物，例如 单核细胞分布宽度(monocyte distribution width，MDW)、淋巴细胞体积 (lymphocyte volume，LV)、淋巴细胞分布宽度(lymphocyte distribution width，LV-SD)、淋巴细胞电导率(lymphocyte distribution width，LC)、 淋巴指数、平均中性粒细胞体积(meanneutrophil volume，MNV)、中性 粒细胞分布宽度(neutrophil distribution width，NDW)。本发明还涉及使 用这样的生物标志物进行冠状病毒感染早期诊断的方法、设备和计算机可 执行程序。根据本发明的一些技术方案，可将自动化的体积参数淋巴指数 和MDW用作病毒生物标志物，以帮助门诊或发热门诊的医护人员快速识 别可能感染COVID-19的患者，并为分诊决策提供有价值的信息。
在研究中，发明人惊讶地发现，对于那些尚未确诊的早期疑似 COVID-19患者，可以通过自动化血液学分析仪定量确定响应于 SARS-CoV-2感染而产生的循环活化单个核细胞体积参数的动态变化，并 将其作为有用的生物标志物，以进行快速的筛查。发明人证明了COVID-19 患者的一些细胞群体数据，特别是淋巴指数和单核细胞分布宽度(MDW) 显著提高。利用指定的淋巴指数和MDW的截止值，我们在COVID-19感 染的诊断中分别达到了84.4％和78.1％的灵敏度。此外，淋巴指数与MDW 的联用显示出更加优异的诊断性能(AUC为0.83，高于MDW单独的0.77 和淋巴指数单独的0.79)，这表明相对于单独使用MDW或淋巴指数，二 者的联用能够更加真实地反应出对象患有SARS-CoV-2感染的可能性。进 一步的，根据本技术方案的检测结果，早期疑似患者如同确诊患者那样， 在入院时淋巴指数和MDW也显著提高，表明了相似的病理生理过程。特 别地，根据本方案的检测表现为阳性的疑似患者(其核酸分子检测为阴性) 中有89％在随后疾病进程中被确诊为患有COVID-19。这说明了本技术方 案中淋巴指数和MDW所具有的临床意义，其可用作早期的高灵敏度筛选 生物标志物，以在核酸分子检测确认前迅速鉴定那些疑似个体并制定适当 的管理计划。
本发明的一个方面涉及鉴定患有病毒感染的对象的方法，所述方法包 括以下步骤：
1)使从所述对象获得的体液样品通过流动室；
2)对所述体液样品的多个细胞中的个体细胞进行测量；
3)根据所述测量，确定所述体液样品中的一种或更多种细胞群体数 据的值，其中所述一种或更多种细胞群体数据的值包括来自淋巴细胞、中 性粒细胞和单核细胞中一种或更多种的细胞群体数据的值；以及
4)确定所述体液样品中的一种或更多种细胞群体数据的值中的至少 一种是否超过预定的阈值，
其中如果所述体液样品中的一种或更多种细胞群体数据的值中的至 少一种超过预定的阈值，则指示所述对象中存在病毒感染。
在该方面一个实施方案中，所述病毒感染与上呼吸道疾病相关。在一 个优选的实施方案中，所述病毒感染是冠状病毒感染。在一个更优选的实 施方案中，所述冠状病毒是SARS-CoV-2。在一个实施方案中，上呼吸道 疾病是COVID-19。
在一个实施方案中，所述细胞群体数据包括选自以下的一种或更多 种：单核细胞分布宽度(MDW)、淋巴细胞体积(LV)、淋巴细胞分布宽 度(LV-SD)、淋巴细胞电导率(LC)、淋巴指数、平均中性粒细胞体积 (MNV)、中性粒细胞分布宽度(NDW)，或其任意组合。在一个优选的 实施方案中，所述细胞群体数据包括：MDW，以及淋巴指数和LV-SD中 的一种或更多种。在一个优选的实施方案中，所述细胞群体数据包括选自 以下的两种或更多种的组合：MDW、LV、LV-SD、LC和淋巴指数。在一 个优选的实施方案中，所述细胞群体数据是MDW与以下的一种或更多种 的组合：LV、LV-SD、LC和淋巴指数。在一个更优选的实施方案中，所 述细胞群体数据由MDW和淋巴指数组成。在另一个实施方案中，所述细 胞群体数据包括以下或由其组成：MNV和NDW。所述淋巴指数根据下式 计算：淋巴指数＝LV×(LV-SD)/LC。
在一个实施方案中，如果所述细胞群体数据中的一种或更多种超过预 定的阈值，则指示所述对象中存在病毒感染。
在一个实施方案中，如果所述MDW的值大于20.27，则指示所述对 象中存在病毒感染。在一个优选的实施方案中，如果所述MDW的值大于 20.42，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个更优选的实施方案中， 如果所述MDW的值大于20.73，则指示所述对象中存在病毒感染。在一 个甚至更优选的实施方案中，如果所述MDW的值大于21.24，则指示所 述对象中存在病毒感染。在一个实施方案中，如果所述淋巴指数的值大于 11.3，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个优选实施方案中，如果所 述淋巴指数的值大于11.63，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个更 优选实施方案中，如果所述淋巴指数的值大于11.8，则指示所述对象中存 在病毒感染。在一个甚至更优选实施方案中，如果所述淋巴指数的值大于 12.04，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个甚至更优选实施方案中， 如果所述淋巴指数的值大于12.35，则指示所述对象中存在病毒感染。在 一个实施方案中，所述LV-SD的值大于14.41，则指示所述对象中存在病 毒感染。
在一个实施方案中，所述体液样品为全血。
在一个实施方案中，所述测量包括测量以下的一种或更多种：体积参 数、电导率参数和/或光散射参数。在一个实施方案中，所述测量包括测 量所述多个细胞中的个体细胞的光散射和直流阻抗。
在一个实施方案中，所述对象是未确诊为病毒感染的个体。在一个优 选的实施方案中，所述对象是疑似病毒感染的个体。在一个实施方案中， 所述对象的病毒核酸检测为阴性。在一个实施方案中，所述对象是人。
本发明的另一个方面涉及用于鉴定患有病毒感染的对象的设备，所述 设备包含：
1)用于对通过流动室的细胞进行测量的传感器；
2)一个或更多个处理器，其被设置成执行包括以下的操作；
接收并处理来自所述传感器的测量数据，
根据所述测量，确定一种或更多种细胞群体数据的值，其中所述一种 或更多种细胞群体数据的值包括来自淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞中 一种或更多种的细胞群体数据的值，以及
确定所述一种或更多种细胞群体数据的值中的一种或更多种是否超 过预定的阈值预定的阈值，
其中如果所述一种或更多种细胞群体数据的值中的一种或更多种超 出预定的阈值，则指示所述对象中存在病毒感染。
在该方面一个实施方案中，所述病毒感染与上呼吸道疾病相关。在一 个优选的实施方案中，所述病毒感染是冠状病毒感染。在一个更优选的实 施方案中，所述冠状病毒是SARS-CoV-2。在一个实施方案中，上呼吸道 疾病是COVID-19。
在一个实施方案中，所述细胞群体数据包括选自以下的一种或更多 种：单核细胞分布宽度(MDW)、淋巴细胞体积(LV)、淋巴细胞分布宽 度(LV-SD)、淋巴细胞电导率(LC)、淋巴指数、平均中性粒细胞体积 (MNV)、中性粒细胞分布宽度(NDW)，或其任意组合。在一个优选的 实施方案中，所述细胞群体数据包括：MDW，以及淋巴指数和LV-SD中 的一种或更多种。在一个优选的实施方案中，所述细胞群体数据包括选自 以下的两种或更多种的组合：MDW、LV、LV-SD、LC和淋巴指数。在一 个优选的实施方案中，所述细胞群体数据是MDW与以下的一种或更多种 的组合：LV、LV-SD、LC和淋巴指数。在一个更优选的实施方案中，所 述细胞群体数据由MDW和淋巴指数组成。在另一个实施方案中，所述细 胞群体数据包括以下或由其组成：MNV和NDW。所述淋巴指数根据下式 计算：淋巴指数＝LV×(LV-SD)/LC。
在一个实施方案中，如果所述MDW和淋巴指数的值均超出预定的阈 值，则指示所述对象中存在病毒感染。
在一个实施方案中，如果所述MDW的值大于20.27，则指示所述对 象中存在病毒感染。在一个优选的实施方案中，如果所述MDW的值大于 20.42，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个更优选的实施方案中， 如果所述MDW的值大于20.73，则指示所述对象中存在病毒感染。在一 个甚至更优选的实施方案中，如果所述MDW的值大于21.24，则指示所 述对象中存在病毒感染。在一个实施方案中，如果所述淋巴指数的值大于 11.3，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个优选实施方案中，如果所 述淋巴指数的值大于11.63，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个更 优选实施方案中，如果所述淋巴指数的值大于11.8，则指示所述对象中存 在病毒感染。在一个甚至更优选实施方案中，如果所述淋巴指数的值大于 12.04，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个甚至更优选实施方案中， 如果所述淋巴指数的值大于12.35，则指示所述对象中存在病毒感染。在 一个实施方案中，所述LV-SD的值大于14.41，则指示所述对象中存在病 毒感染。
在一个实施方案中，所述测量包括测量以下的一种或更多种：体积参 数、电导率参数和/或光散射参数。在一个实施方案中，所述测量包括测 量细胞的光散射和直流阻抗。
在一个实施方案中，所述对象是未确诊为病毒感染的个体。在一个优 选的实施方案中，所述对象是疑似病毒感染的个体。在一个实施方案中， 所述对象的病毒核酸检测为阴性。在一个实施方案中，所述对象是人。
本发明的又一个方面涉及记录有用于鉴定患有病毒感染的对象的可 执行计算机程序的计算机可存储介质，其特征在于，当所述可执行计算机 程序被处理器执行时，进行以下步骤：
1)对通过流动室的细胞进行测量；
2)根据所述测量，确定一种或更多种细胞群体数据的值，其中所述 一种或更多种细胞群体数据的值包括来自淋巴细胞、中性粒细胞和单核细 胞中一种或更多种的细胞群体数据的值；以及
3)确定所述一种或更多种细胞群体数据的值中的至少一种是否超过 预定的阈值，
其中如果所述一种或更多种细胞群体数据的值中的至少一种超过预 定的阈值，则指示所述对象中存在病毒感染。
在该方面一个实施方案中，所述病毒感染与上呼吸道疾病相关。在一 个优选的实施方案中，所述病毒感染是冠状病毒感染。在一个更优选的实 施方案中，所述冠状病毒是SARS-CoV-2。在一个实施方案中，上呼吸道 疾病是COVID-19。
在一个实施方案中，所述细胞群体数据包括选自以下的一种或更多 种：单核细胞分布宽度(MDW)、淋巴细胞体积(LV)、淋巴细胞分布宽 度(LV-SD)、淋巴细胞电导率(LC)、淋巴指数、平均中性粒细胞体积 (MNV)、中性粒细胞分布宽度(NDW)，或其任意组合。在一个优选的 实施方案中，所述细胞群体数据包括：MDW，以及淋巴指数和LV-SD中 的一种或更多种。在一个优选的实施方案中，所述细胞群体数据包括选自 以下的两种或更多种的组合：MDW、LV、LV-SD、LC和淋巴指数。在一 个优选的实施方案中，所述细胞群体数据是MDW与以下的一种或更多种 的组合：LV、LV-SD、LC和淋巴指数。在一个更优选的实施方案中，所 述细胞群体数据由MDW和淋巴指数组成。在另一个实施方案中，所述细 胞群体数据包括以下或由其组成：MNV和NDW。所述淋巴指数根据下式 计算：淋巴指数＝LV×(LV-SD)/LC。
在一个实施方案中，如果所述MDW和淋巴指数的值均超出其相应的 参考范围，则指示所述对象中存在病毒感染。
在一个实施方案中，如果所述MDW的值大于20.27，则指示所述对 象中存在病毒感染。在一个优选的实施方案中，如果所述MDW的值大于 20.42，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个更优选的实施方案中， 如果所述MDW的值大于20.73，则指示所述对象中存在病毒感染。在一 个甚至更优选的实施方案中，如果所述MDW的值大于21.24，则指示所 述对象中存在病毒感染。在一个实施方案中，如果所述淋巴指数的值大于11.3，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个优选实施方案中，如果所 述淋巴指数的值大于11.63，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个更 优选实施方案中，如果所述淋巴指数的值大于11.8，则指示所述对象中存 在病毒感染。在一个甚至更优选实施方案中，如果所述淋巴指数的值大于12.04，则指示所述对象中存在病毒感染。在一个甚至更优选实施方案中， 如果所述淋巴指数的值大于12.35，则指示所述对象中存在病毒感染。在 一个实施方案中，所述LV-SD的值大于14.41，则指示所述对象中存在病 毒感染。
在一个实施方案中，所述测量包括测量以下的一种或更多种：体积参 数、电导率参数和/或光散射参数。在一个实施方案中，所述测量包括测 量细胞的光散射和直流阻抗。
在一个实施方案中，所述对象是未确诊为病毒感染的个体。在一个优 选的实施方案中，所述对象是疑似病毒感染的个体。在一个实施方案中， 所述对象的病毒核酸检测为阴性。在一个实施方案中，所述对象是人。
定义
本文中使用的一些术语定义如下。这些参数均可以使用市售仪器(如 UniCel DxH800血液学分析仪(Beckman Coulter，Brea，CA))方便地测量。
附图说明
图1示出了在三个群体(对照、疑似和确诊)中MDW和淋巴指数的 分布。其中图1a示出了淋巴指数的分布，图1b示出了MDW的分布。
图2示出了将CPD参数用于预测已确诊SARS-CoV-2感染的结果。 其中，对照(n＝32)相对于确诊(n＝68)。
具体实施方式
实施例
材料和方法
病例选择和数据采集
在本实施例的病例-对照研究中，自2020年2月14日至29日在中国 武汉的武汉协和医院收集了总共128名中国籍住院患者的临床信息，包括 接触史、初始症状、常规血液学分析、胸部CT和RT-PCT分析。根据2019 年新型冠状病毒感染性肺炎(COVID-19)诊疗指南(第六版)的标准， 共有96例患者(男女比例为40∶56)，包括68例确诊病例(接触史、临床 症状、CT图像与病毒感染相似并且分子检测为阳性)和28例疑似病例(接 触史、临床症状、CT图像与病毒感染相似，但入院时的分子检测为阴性)。 将32名无病毒感染的临床和放射学证据的个体用作对照。
分类标准
根据2019年新型冠状病毒感染性肺炎(COVID-19)诊疗指南(第六 版)的标准，分类指标如下：
(一)疑似病例
结合下述流行病学史和临床表现综合分析：
1.流行病学史
(1)发病前14天内有武汉市及周边地区，或其他有病例报告社区的旅 行史或居住史；
(2)发病前14天内与新型冠状病毒感染者(核酸检测阳性者)有接触 史；
(3)发病前14天内曾接触过来自武汉市及周边地区，或来自有病例 报告社区的发热或有呼吸道症状的患者；
(4)聚集性发病。
2.临床表现
(1)发热和/或呼吸道症状；
(2)具有新型冠状病毒肺炎影像学特征；
(3)发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少。
有流行病学史中的任何一条，且符合临床表现中任意2条。
无明确流行病学史的，符合临床表现中的3条。
(二)确诊病例
疑似病例，且具备以下病原学证据之一者：
1.实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；
2.病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。
细胞群体数据(CPD)分析
对于所有血液样品，在采集后的4小时内，在UniCel DxH 800血液 学分析仪(Beckman Coulter，Brea，CA)上使用2.0版软件进行分析。该仪 器利用差异以及细胞形态参数来测量CBC，所述细胞形态参数包括特定 细胞体积和一组细胞内细胞体积的分布，例如平均中性粒细胞体积 (MNV)、中性粒细胞分布宽度(NDW)、平均单核细胞体积(MMV)、 单核细胞分布宽度(MDW)、平均淋巴细胞体积(LV)和淋巴细胞分布 宽度(LV-SD)。根据LV×(LV-SD)/LC计算简化的淋巴细胞CPD(淋巴指 数)。另外，还收集了5角度光散射参数，其包括中角度光散射(median-angle light scatter)、中上角度光散射(upper median-anglelight scatter)、中低角 度光散射(lower median-angle light scatter)、低角度光散射(low-angle light scatter)和轴向光损失(axial light loss)。通过使用根据吸收光进行的反映 细胞大小的AL2测量，光散射参数能够从数值上捕捉细胞的形态学变化， 其反映细胞复杂性、颗粒和核结构。
统计学分析
所有分析(包括ROC)均使用SAS软件进行，其版本为9.4。共对3 组进行13个变量的分析。如果变量是正态分布，我们则使用单向方差分 析(one-way ANOVA)来检验3组之间的差异。如果变量为非正态分布， 我们则使用Kruskal-Wallis检验3组之间的差异。如果P值小于0.05，则 我们可以得出结论，三组之间存在显著差异。然后，我们使用 Dwass-Steel-Critchlow-Fligner检验对非正态分布变量进行两个成对比较， 如果P值小于0.05，则我们可以得出结论，两组之间存在显著差异。最后， 我们使用Tukey′s Studentized Range(HSD)检验对正态分布变量进行两个 成对比较，如果P值小于0.05，则我们可以得出结论，两组之间存在显著 差异。
结果
人口统计数据
根据电子病历对流行病学信息、临床数据、实验室检查和放射学特征 进行了审核。根据2019年新型冠状病毒感染性肺炎(COVID-19)诊疗指 南(第六版)，我们前瞻性地收集和分析了128例患者的数据(平均年龄 48.9岁，范围16-88岁；男女比例61∶67)。其中，确诊病例68例(普通 型)，疑似病例28例，无病毒感染的临床和放射学证据的对照32例。在 68例确诊病例中，男女比例为32∶36；其中68％(46/68)具有发热症状， 47％(32/68)具有咳嗽症状。在28例疑似病例中，男女比例为8∶20；其 中68％(19/28)具有发热症状，57％(16/28)具有咳嗽症状。应当注意 的是，在这些疑似患者中，89％(25/28)的个体在随访中在更晚的时间 点上检出SARS-CoV-2核酸阳性而被确诊为COVID-19。11％(3/28)仍 然为疑似SARS-CoV-2感染。这说明，本公开内容的方法能够准确地在更 早的阶段对SARS-CoV-2感染者进行鉴别。
常规血液学参数与CPD的比较
如表1所示，就常规血液学参数而言，所有三组人群中，在WBC、 嗜中性粒细胞百分数、淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞/淋巴细胞比 方面均未观察到统计学上的显著差异。然而，与对照组相比，疑似组和确 诊组的单核细胞分布宽度(NDW)、淋巴细胞分布宽度(LV-SD)和淋巴 指数(LV×(LV-SD)、/LC)均显著提高(图1)。在疑似组与确诊组之间， 其NDW、LV-SD和淋巴指数均无显著差异。尽管在疑似组和确诊组中均 注意到平均淋巴细胞体积(LV)的增加和平均淋巴细胞电导率(LC)的 降低，但其与对照组相比，无显著统计学差异。
表1.三组患者间的CBC和CPD参数
＊疑似相对于对照，p＜0.05
＊确诊相对于对照，p＜0.05
CPD在诊断SARS-CoV-2感染中的灵敏度和特异性
然后在指定的截止值下计算CPD在预测SARS-CoV-2感染中的灵敏 度和特异性。如表2所示，与其他参数相比，MDW和淋巴指数显示出检 测SARS-CoV-2感染的最佳灵敏度(分别为78.1％和84.4％)和特异性(分 别为64.2％和64.2％)。ROC曲线分析显示，MDW和淋巴指数的最大曲 线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.77和0.79。将MDW和 淋巴指数联用，则AUC提高到0.83(图2，表2)，高于MDW单独的AUC 和淋巴指数单独的AUC，这表明相对于单独使用MDW或淋巴指数，二 者的联用能够更加真实地反应出对象患有SARS-CoV-2感染的可能性。此 外，由于不同的应用场景中对于灵敏度和特异性有不同的要求，例如在初 诊和筛查中希望更高的灵敏度，而在确诊时则需要更好的特异性，我们还 对MDW和淋巴指数的截止点与灵敏度、特异性之间的关系进行了深入研 究(表3)。结果表明，本公开内容的方法可以通过对截止值进行调整而 更好地适用于不同的使用场景。
表2.用于预测SARS-CoV-2感染的CPD参数
＊AUC，接受者工作特征曲线下面积
表3.MDW和淋巴指数的灵敏度和特异性
| AUC | 截止点 | 灵敏度，％ | 特异性，％ | |
| MDW | 0.7730 | 20.27[20.27,20.29) | 79.41 | 59.38 |
| MDW | 0.7730 | 20.42[20.42，20.63) | 75 | 62.5 |
| MDW | 0.7730 | 20.73[20.73,20.85) | 69.12 | 65.63 |
| 淋巴指数 | 0.7860 | 11.3[11.3，11.33) | 85.29 | 50 |
| 淋巴指数 | 0.7860 | 11.63[11.63，11.72) | 79.41 | 59.38 |
| 淋巴指数 | 0.7860 | 11.8[11.8，11.88) | 75 | 65.63 |
| 淋巴指数 | 0.7860 | 12.04[12.04,12.07) | 69.12 | 68.75 |
讨论
循环单核细胞和淋巴细胞是最早对病毒感染作出应答的细胞。先前的 一些研究表明，在多种病毒感染期间，单个核细胞的体积参数会显著提高 [5-7]。因此，这些免疫细胞的体积增加具有作为人类病毒生物标志物的潜 力。在当前研究中，我们首次证明了COVID-19患者的淋巴指数和单核细 胞分布宽度(MDW)显著提高。利用指定的淋巴指数和MDW的截止值， 我们在诊断SARS-CoV-2感染时分别达到了84.4％和78.1％的灵敏度。此 外，淋巴指数与MDW的联用显示出优异的诊断性能(AUC，0.83)，高 于MDW单独的AUC和淋巴指数单独的AUC，这表明相对于单独使用 MDW或淋巴指数，二者的联用能够更加真实地反应出对象患有SARS-CoV-2感染的可能性。进一步的，我们显示，疑似患者如同确诊患 者那样，其在入院时淋巴指数和MDW也显著提高，表明了相似的病理生 理过程。值得注意的是，对于本实施例中所检测的28名疑似患者，其入 院时核酸检测均为阴性，然而其中有25名(89％)随后在疾病进程中被 确诊患有COVID-19。这说明了淋巴指数和MDW所具有的临床意义，其 可用作早期的灵敏筛选生物标志物，以在核酸确认前迅速对那些疑似个体 进行鉴定并制定适当的管理计划。入院时，我们没有看到嗜中性粒细胞体 积参数MNV和NDW出现任何显著变化。这与近期人类研究的观察结果 一致，其中嗜中性粒细胞主要在针对急性细菌感染或脓毒症的先天免疫应 答过程中充当第一应答者[8-10]。
从诊断到治疗再到预后，全血细胞分析在医疗护理决策中都起着重要 作用。当前，自动化血液学分析仪不仅能够提供总白细胞计数，还能够提 供白细胞体积参数。然而，白细胞数值参数的变化(例如总白细胞计数) 往往变化极大且没有特异性。对于COVID-19，总白细胞或淋巴细胞可以 正常或轻微下降，这无法提供用于鉴别诊断的明确信息。因此，细胞的体 积参数，即淋巴指数和MDW的临床实用性提供了另外的实用优势。这些 参数是在自动化差异分析过程中生成的，无需额外的样本。这些参数可以 定量，并且由于可以同时评估显著更多数量的细胞，因此其更准确。此外， 它们提供了更稳健的周转时间，并且更具成本效益。这些体积参数无疑有 能力成为有用的病毒感染生物标志物，以帮助门诊或发热门诊的医疗服务 提供者快速鉴别出那些可能感染了SARS-CoV-2的患者，并为分诊决策提供有价值的信息。
本发明的范围不受本文中所述的具体实施方案限制。实际上，根据前 述描述和附图，本发明中除本文所述的那些之外的不同修改方案对于本领 域技术人员将是显而易见的。这样的修改方案旨在落入所附权利要求书的 范围内。此外，本文中所述的所有实施方案被认为是广泛适用的，并且在 适当时可以与任何和所有其他一致实施方案组合。此外，如果现有技术知 识未通过引用明确地并入上文，则其整体明确地并入本文。本文中引用了多个出版物，其所有公开内容通过引用整体并入本文。
以下参考文献的公开内容通过引用整体并入本文。
参考文献
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Claims (76)
1.鉴定患有病毒感染的对象的方法，所述方法包括以下步骤：
1)使从所述对象获得的体液样品通过流动室；
2)对所述体液样品的多个细胞中的个体细胞进行测量；
3)根据所述测量，确定所述体液样品中的一种或更多种细胞群体数据的值，其中所述一种或更多种细胞群体数据的值包括来自淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞中一种或更多种的细胞群体数据的值；以及
4)确定所述体液样品中的一种或更多种细胞群体数据的值中的至少一种是否超过预定的阈值，
其中如果所述体液样品中的一种或更多种细胞群体数据的值中的至少一种超过预定的阈值，则指示所述对象中存在病毒感染。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒感染与上呼吸道疾病相关。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞群体数据包括选自以下的一种或更多种：单核细胞分布宽度(MDW)、淋巴细胞体积(LV)、淋巴细胞分布宽度(LV-SD)、淋巴细胞电导率(LC)、淋巴指数、平均中性粒细胞体积(MNV)、中性粒细胞分布宽度(NDW)，或其任意组合。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述细胞群体数据包括：MDW，以及淋巴指数和LV-SD中的一种或更多种。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述细胞群体数据包括以下或由其组成：MNV和NDW。
8.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述MDW和淋巴指数的值均超出其相应的参考范围，则指示所述对象中存在病毒感染。
9.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述MDW的值大于20.27，则指示所述对象中存在病毒感染。
10.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述MDW的值大于20.42，则指示所述对象中存在病毒感染。
11.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述MDW的值大于20.73，则指示所述对象中存在病毒感染。
12.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述MDW的值大于21.24，则指示所述对象中存在病毒感染。
13.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述淋巴指数的值大于11.3，则指示所述对象中存在病毒感染。
14.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述淋巴指数的值大于11.63，则指示所述对象中存在病毒感染。
15.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述淋巴指数的值大于11.8，则指示所述对象中存在病毒感染。
16.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述淋巴指数的值大于12.04，则指示所述对象中存在病毒感染。
17.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述淋巴指数的值大于12.35，则指示所述对象中存在病毒感染。
18.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述LV-SD的值大于14.41，则指示所述对象中存在病毒感染。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述体液样品为全血。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述测量包括测量以下的一种或更多种：体积参数、电导率参数和/或光散射参数。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述测量包括测量所述多个细胞中的个体细胞的光散射和直流阻抗。
22.根据权利要求5所述的方法，其中所述淋巴指数根据下式计算：
淋巴指数＝LV×(LV-SD)/LC。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象是未确诊为病毒感染的个体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述对象是疑似病毒感染的个体。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述对象的病毒核酸检测为阴性。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述对象是人。
27.用于鉴定患有病毒感染的对象的设备，所述设备包含：
1)用于对通过流动室的细胞进行测量的传感器；
2)一个或更多个处理器，其被设置成执行包括以下的操作；
接收并处理来自所述传感器的测量数据，
根据所述测量，确定一种或更多种细胞群体数据的值，其中所述一种或更多种细胞群体数据的值包括来自淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞中一种或更多种的细胞群体数据的值，以及
确定所述一种或更多种细胞群体数据的值中的至少一种是否超过预定的阈值，
其中如果所述一种或更多种细胞群体数据的值中的至少一种超过预定的阈值，则指示所述对象中存在病毒感染。
28.根据权利要求27所述的设备，其中所述病毒感染与上呼吸道疾病相关。
29.根据权利要求27所述的设备，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
30.根据权利要求29所述的设备，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
31.根据权利要求27所述的设备，其中所述细胞群体数据包括选自以下的一种或更多种：单核细胞分布宽度(MDW)、淋巴细胞体积(LV)、淋巴细胞分布宽度(LV-SD)、淋巴细胞电导率(LC)、淋巴指数、平均中性粒细胞体积(MNV)、中性粒细胞分布宽度(NDW)，或其任意组合。
32.根据权利要求31所述的设备，其中所述细胞群体数据包括：MDW，以及淋巴指数和LV-SD中的一种或更多种。
33.根据权利要求31所述的设备，其中所述细胞群体数据包括以下或由其组成：MNV和NDW。
34.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述MDW和淋巴指数的值均超出其相应的参考范围，则指示所述对象中存在病毒感染。
35.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述MDW的值大于20.27，则指示所述对象中存在病毒感染。
36.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述MDW的值大于20.42，则指示所述对象中存在病毒感染。
37.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述MDW的值大于20.73，则指示所述对象中存在病毒感染。
38.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述MDW的值大于21.24，则指示所述对象中存在病毒感染。
39.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述淋巴指数的值大于11.3，则指示所述对象中存在病毒感染。
40.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述淋巴指数的值大于11.63，则指示所述对象中存在病毒感染。
41.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述淋巴指数的值大于11.8，则指示所述对象中存在病毒感染。
42.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述淋巴指数的值大于12.04，则指示所述对象中存在病毒感染。
43.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述淋巴指数的值大于12.35，则指示所述对象中存在病毒感染。
44.根据权利要求31所述的设备，其中如果所述LV-SD的值大于14.41，则指示所述对象中存在病毒感染。
45.根据权利要求27所述的设备，其中所述测量包括测量以下的一种或更多种：体积参数、电导率参数和/或光散射参数。
46.根据权利要求27所述的设备，其中所述测量包括测量所述细胞的光散射和直流阻抗。
47.根据权利要求31所述的设备，其中所述淋巴指数根据下式计算：
淋巴指数＝LV×(LV-SD)/LC。
48.根据权利要求27所述的设备，其中所述对象是未确诊为病毒感染的个体。
49.根据权利要求49所述的设备，其中所述对象是疑似病毒感染的个体。
50.根据权利要求49所述的设备，其中所述对象的病毒核酸检测为阴性。
51.根据权利要求49所述的设备，其中所述对象是人。
52.记录有用于鉴定患有病毒感染的对象的可执行计算机程序的计算机可存储介质，其特征在于，当所述可执行计算机程序被处理器执行时，进行以下步骤：
1)对通过流动室的细胞进行测量；
2)根据所述测量，确定一种或更多种细胞群体数据的值，其中所述一种或更多种细胞群体数据的值包括来自淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞中一种或更多种的细胞群体数据的值；以及
3)确定所述一种或更多种细胞群体数据的值中的至少一种是否超过预定的阈值，
其中如果所述一种或更多种细胞群体数据的值中的至少一种超过预定的阈值，则指示所述对象中存在病毒感染。
53.根据权利要求52所述的计算机可存储介质，其中所述病毒感染与上呼吸道疾病相关。
54.根据权利要求52所述的计算机可存储介质，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
55.根据权利要求54所述的计算机可存储介质，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
56.根据权利要求52所述的计算机可存储介质，其中所述细胞群体数据包括选自以下的一种或更多种：单核细胞分布宽度(MDW)、淋巴细胞体积(LV)、淋巴细胞分布宽度(LV-SD)、淋巴细胞电导率(LC)、淋巴指数、平均中性粒细胞体积(MNV)、中性粒细胞分布宽度(NDW)，或其任意组合。
57.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中所述细胞群体数据包括：MDW，以及淋巴指数和LV-SD中的一种或更多种。
58.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中所述细胞群体数据包括以下或由其组成：MNV和NDW。
59.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述MDW和淋巴指数的值均超出其相应的参考范围，则指示所述对象中存在病毒感染。
60.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述MDW的值大于20.27，则指示所述对象中存在病毒感染。
61.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述MDW的值大于20.42，则指示所述对象中存在病毒感染。
62.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述MDW的值大于20.73，则指示所述对象中存在病毒感染。
63.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述MDW的值大于21.24，则指示所述对象中存在病毒感染。
64.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述淋巴指数的值大于11.3，则指示所述对象中存在病毒感染。
65.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述淋巴指数的值大于11.63，则指示所述对象中存在病毒感染。
66.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述淋巴指数的值大于11.8，则指示所述对象中存在病毒感染。
67.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述淋巴指数的值大于12.04，则指示所述对象中存在病毒感染。
68.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述淋巴指数的值大于12.35，则指示所述对象中存在病毒感染。
69.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中如果所述LV-SD的值大于14.41，则指示所述对象中存在病毒感染。
70.根据权利要求52所述的计算机可存储介质，其中所述测量包括测量以下的一种或更多种：体积参数、电导率参数和/或光散射参数。
71.根据权利要求52所述的计算机可存储介质，其中所述测量包括测量所述细胞的光散射和直流阻抗。
72.根据权利要求56所述的计算机可存储介质，其中所述淋巴指数根据下式计算：
淋巴指数＝LV×(LV-SD)/LC。
73.根据权利要求52所述的计算机可存储介质，其中所述对象是未确诊为病毒感染的个体。
74.根据权利要求73所述的计算机可存储介质，其中所述对象是疑似病毒感染的个体。
75.根据权利要求73所述的计算机可存储介质，其中所述对象的病毒核酸检测为阴性。
76.根据权利要求73所述的计算机可存储介质，其中所述对象是人。
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