JP6990185B2 - 感染検出及び識別システム並びに方法 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年１月２８日に出願された、米国仮特許出願第６２／２８８，０９１号に対する優先権の利益を主張し、その内容が全ての目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。

敗血症は、直ちに処置されない場合に、ショック及び臓器不全（すなわち、敗血症ショック及び重度の敗血症）をもたらし得る生命を脅かす状態に急速に進行し得る感染に対する制御不能の全身性炎症反応である。医療施設に入院した患者は、全身性炎症の臨床的特徴を示すことがある。次いで、医療従事者は、敗血症の診断をもたらす感染、又は全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome、ＳＩＲＳ）の診断をもたらす他の原因によって炎症が引き起こされているかどうかの決定を試みることがある。いくつかの場合において、患者は全身性炎症の明らかな兆候を有していなくてもよく、これは敗血症の危険性が考慮され得ない患者を意味し得る。

未検出の場合、敗血症は重度の敗血症又は敗血症ショックをもたらし得て、これらは約６０％の死亡率を有する。病院における死亡の大きな割合は、敗血症に関連する。敗血症を診断することは、正確なバイオマーカの不足のため困難である。加えて、低体温症、高熱症、頻脈症、頻呼吸症などの敗血症を指し示し得る臨床基準は、ＳＩＲＳと敗血症を区別することができない。これらの基準は、外傷、火傷、膵炎、鎌状赤血球発症、及び他の炎症性障害を含む、病院の救急処置室内に存在し得る非感染性病因に関連することがある。これらの敗血症と炎症との類似性は、敗血症の診断を困難かつ時間がかかるものにし得る。これら及び追加の理由のために、敗血症を含む全身感染の確率を査定するための改善された又は新たなシステム及び方法が所望される。

本発明の実施形態は、効率的かつ正確な方法のため、炎症と同様の症状又は臨床基準を呈することがある個体を含んで、個体が感染を有するかどうかの査定を可能にすることができる。実施形態は、日常的に依頼され得る臨床検査を使用することを含む。検査される個体は、救急処置室に居てもよい。感染の可能性を査定するためのシステム及び方法は、０．６０～０．７０というケア値の現在認識されている標準を上回る感度及び特異度を有することができる。本発明の実施形態は、診断、生物学、及び医療関連技術において改善される。

第１の態様では、実施形態は、個体から得られた血液サンプルに関連する感染状態を評価するための自動化された方法を含み得る。方法は、第１のモジュールを用いて、血液サンプルに関連する細胞数又は濃度を決定することを含み得る。加えて、方法は、第２のモジュールを用いて、血液サンプルに関連する単球容積測定値を決定することを含み得る。更に、方法は、データ処理モジュールを用いて、血液サンプルに関連する感染状態を評価することを含み得る。データ処理モジュールは、プロセッサ及び有形の非一時的コンピュータ可読媒体を含み得る。コンピュータ可読媒体は、コンピュータアプリケーションでプログラムされ得る。このコンピュータアプリケーションは、プロセッサによって実行されるときに、プロセッサに、細胞数又は濃度及び単球容積測定値を含む関数を用いてパラメータを計算することができる。その上、コンピュータアプリケーションは、パラメータに基づいて血液サンプルに関連する感染状態をプロセッサに評価することを行わせることもできる。

細胞数又は濃度は、白血球数、好中球数、白血球濃度、又は好中球濃度を含み得る。好中球濃度は、白血球の好中球パーセントであり得る。

単球容積測定値は、血液サンプルに関連する単球容積の標準偏差を含み得る。関数は、

を含み得て、式中、ＳＤＶＭｏは単球容積の標準偏差であり、ＷＢＣは白血球数であり、ａ、ｂ、及びｃは実数定数である。この関数の計算結果は、感染状態を評価するために使用される指標又はパラメータであってよい。関数から見出すことができるように、関数は定数及び数学的演算と共に変数としてパラメータＳＤＶＭｏ及びＷＢＣのみを含むことができる。

いくつかの実施形態では、関数は、

を含み得て、式中、ＳＤＶＭｏは単球容積の標準偏差であり、ＮＥ％は白血球の好中球パーセントであり、ａ、ｂ、及びｃは実数定数である。この関数の計算結果は、感染状態を評価するために使用される指標又はパラメータであってよい。関数から見出すことができるように、関数は定数及び数学的演算と共に変数としてパラメータＳＤＶＭｏ及びＮＥ％のみを含むことができる。

感染状態を評価する方法は、０．８０よりも大きい感染に対する特異度を有し得る。この特異度は、偽陽性の確率を記述することができる。すなわち、特異度は、感染が存在しないときに血液状態が感染を示すことをこの方法が示す確率を記述することができる。実施形態では、特異度は、０．７０以上、０．７５以上、０．８０以上、０．８５以上、０．９０以上、０．９５以上であってよい。実施形態では、受診者動作特性（receiver operating characteristic、ＲＯＣ）曲線における曲線下面積（area under the curve、ＡＵＣ）が、０．８２以上、０．８５以上、０．８９以上、０．９０以上、０．９１以上、０．９２以上、０．９３以上、０．９４以上、０．９５以上、０．９６以上、０．９７以上、０．９８以上、又は０．９９以上であってよい。

感染状態を評価する方法は、０．８０よりも大きい感染に対する感度を有し得る。この感度は、偽陰性の確率を記述することができる。偽陰性は、実際に感染が存在するときに血液状態が感染を示さないことをこの方法が示すときを記述することができる。実施形態では、感度は、０．７０以上、０．７５以上、０．８０以上、０．８５以上、０．９０以上、０．９５以上であってよい。

感染状態は、敗血症状態、外科手術後感染状態、又は手術後感染状態であってよい。感染は、敗血症の発症を誘発し得る。敗血症は、感染に対する非制御全身性反応に起因する。敗血症は、体内でのいかなる感染にも、起因し得る。例えば、単純な皮膚感染によって、敗血症の発症を誘発することがある。手術後感染は、手術後感染が感染及び全身炎症を含むことがあるため、敗血症であり得る。感染性損傷が敗血症の発症をもたらし得るかどうかを予測するのは困難で、常に可能ではない。臨床医は、患者が敗血症になり得ることの早期検出又は指示を所望する。

単球容積測定値の計算以外に、パラメータを計算することは、平均血球容積、血小板濃度、平均好中球容積、好中球容積の標準偏差、又は平均単球容積を使用することを含まないことがある。別の実施形態では、この関数は、これらの測定値のうちの１つ以上を排除することができる。これらの測定値は感染状態の評価における信頼性を改善することができないので、これらの測定値を排除することができる。いくつかの場合では、この測定値は、感染状態の評価において、感染状態のランダムな選択よりもそれほど良好でない場合がある。この方法はまた、バイオマーカを使用することを排除し得る。例えば、敗血症は、既知で信頼性のあるバイオマーカを有していない。敗血症が信頼できるバイオマーカを有していたとしても、本明細書に記載の実施形態は、患者にバイオマーカ試験を実行するかどうかを決定するために使用され得る。

血液サンプルに関連する感染状態を評価することは、パラメータをカットオフと比較することを含み得る。カットオフは、感染に対する特異度の与えられた値に対する、感染に対する感度の推定値を最大化することによって計算され得る。いくつかの実施形態では、感度及び特異度の値は、優先度に応じて調整されてもよい。すなわち、特異度又は感度が、全体の精度を最適化するように調整された他の精度測定値と共に値に選ばれ得る。カットオフは、他の基準に基づいて計算又は選択されてもよく、個体の位置決めにおける指標の適用を含む。例えば、カットオフは、個体の感染を除外することよりも、感染を識別することを優先することができる。

感染が存在しないことを評価することは、パラメータがカットオフ未満であることを決定することを含んでもよい。感染が存在することを評価することは、パラメータがカットオフ以上であることを決定することを含んでもよい。実施形態では、カットオフは、０．８５以上、０．９０以上、０．９１以上、０．９２以上、０．９３以上、０．９４以上、０．９５以上、０．９６以上、０．９７以上、０．９８以上、又は０．９９以上であってよい。

パラメータがカットオフ以上である場合、この方法は、感染を有する個人に関連する適切な医療処置を実行することを含むことができる。この方法は、例えば、抗生物質を処方し投与することを含む感染を処置することを含み得る。この方法は、また、感染を診断するための追加の試験を含むことができる。追加の試験は、個体の生体サンプルからの培養分析を含むことができる。

実施形態は、個体が全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有するときであっても、感染が存在しないことを評価することを含み得る。すなわち、実施形態は、個体がＳＩＲＳのみを有するときと、個体が敗血症（炎症及び感染の組み合わせ）を有するときとを区別することができることがある。いくつかの実施形態では、方法は、敗血症と他の種類の感染（例えば、非全身性、局在性感染）とを区別することができることがある。

方法は、水力学的に集中した生体サンプルの流れを光学素子の細胞質問区域に送達することも含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、電極アセンブリで、個々に細胞質問区域を通過する生体サンプルの細胞の電流（ＤＣ）インピーダンスを測定することを含み得る。単球容積測定値は、血液サンプルの細胞からのＤＣインピーダンス測定値に基づき得る。

実施形態は、パラメータに基づいて血液サンプルに感染表示を割り当てることを含み得る。例えば、感染表示は、非感染、感染、又は未確定のラベルを含むことができる。より具体的には、感染表示は、非敗血症、敗血症、又は未確定のラベルを含むことができる。感染指示は、また、パラメータに基づく確度を含んでもよい。例えば、感染指示は、感染の可能性がある、感染の可能性が高い、又はほぼ確実に感染している、を含んでもよい。カットオフ値から遠く離れたパラメータ値は、より高い確度と関連することがある。パラメータ値又は指標の大きさは、感染の重症度を指し示すことができる。例えば、高いパラメータ値又は指標値は、重度の敗血症又は敗血症ショックに関連する可能性がより高いことがある。

実施形態は、感染状態を出力することを含み得る。例えば、感染状態は、コンピュータのディスプレイ、携帯装置、スマートウォッチ、端末、又は他のデジタル装置上に出力することができる。いくつかの実施形態では、感染状態は、紙のような物理的形態に出力することができる。

いくつかの実施形態では、個体の血液サンプルの感染状態を評価することは、個体が感染を有するかどうかを予測すること、感染を有する個体の可能性を査定すること、又は個体が感染を有するかどうかを決定することを含むことができる。

血液サンプルは、一般に認められた医療プロトコルを用いるシリンジ又は任意の好適な器具を用いて、個体から得られ得る。外科医、看護師、又は他の医療従事者は、個体から血液サンプルを得ることができる。

第２の態様では、実施形態は、個体から得られた血液サンプルに関連する敗血症状態を評価するための自動化された方法を含み得る。この方法は、モジュールを用いて、血液サンプルに関連する細胞数又は濃度を決定することを含み得る。この方法は、また、データ処理モジュールを用いて、血液サンプルに関連する敗血症状態を評価することを含み得る。データ処理モジュールは、プロセッサ及び有形の非一時的コンピュータ可読媒体を含み得る。コンピュータ可読媒体は、プロセッサにより実行されるときに、プロセッサに、細胞数又は濃度を含む関数を用いてパラメータを計算し、パラメータに基づいて血液サンプルに関連する敗血症状態を評価することとを行わせる、コンピュータアプリケーションでプログラムされ得る。細胞数又は濃度は、白血球数、好中球数、白血球濃度、又は好中球濃度を含み得る。

実施形態は、
ｅｘｐ（－ｂ×ＷＢＣ）
を含む関数を含み得て、式中、ＷＢＣは、白血球数であり、ｂは、実数定数である。この関数は、また、本明細書に記載のいずれかの関数を含むことができる。

いくつかの実施形態では、この関数は、また、血液サンプルに関連する単球容積測定値を含むことができる。単球容積測定値は、単球容積の標準偏差を含み得る。単球容積の標準偏差は、また、単球の分布幅と呼ばれてもよい。

別の態様では、実施形態は、個体から得られた血液サンプルに関連する感染状態を評価するための自動化されたシステムを含み得る。システムは、血液サンプルの細胞数又は濃度を決定するように構成された第１のモジュールを含み得る。システムは、また、第２のモジュールを含むことができる。第２のモジュールは、個々に細胞質問区域を通過する血液サンプルの細胞の直流（direct current、ＤＣ）インピーダンスを測定するように構成された電極アセンブリを含み得る。システムは、また、第１のモジュール及び第２のモジュールに接続されたデータ処理モジュールを含むことができる。データ処理モジュールは、プロセッサ及び有形の非一時的コンピュータ可読媒体を含み得る。コンピュータ可読媒体は、プロセッサによって実行されるときに、プロセッサに、細胞数又は濃度及び単球容積測定値を含む関数を用いてパラメータを計算するコンピュータアプリケーションでプログラムされ得る。単球容積測定値は、ＤＣインピーダンス測定値を用いて決定されることができる。コンピュータアプリケーションは、また、パラメータに基づいて血液サンプルに関連する感染状態をプロセッサに評価することを行わせることもできる。第１のモジュール又は第２のモジュールにおけるサンプルの試験は、１分未満かかってもよい。細胞数又は濃度は、白血球数、好中球数、白血球濃度、又は好中球濃度を含み得る。

実施形態では、コンピュータアプリケーションは、本明細書に記載された任意の関数を用いてパラメータを計算することを含むことができる。いくつかの実施形態では、コンピュータアプリケーションは、また、プロセッサに、パラメータをカットオフ値と比較することを行わせことができる。パラメータがカットオフ値以上である場合に、プロセッサは、血液サンプルに感染が存在すること、及び個体が感染を有することを評価し得る。パラメータがカットオフ値未満である場合に、プロセッサは、血液サンプル中に感染の形跡が存在しないこと、及び個体が感染を有しないことを評価することができる。

感染は、本明細書に記載のいずれかの感染であってよい。感染は、敗血症であってもよく、感染状態は敗血症状態であってよい。敗血症を誘発する感染は、手術後感染を含み得、感染状態は、外科後感染状態であってよい。感染が検出されると、臨床医は、外科履歴、血圧、及び他の使用可能な情報などの臨床情報を用いて、感染を更に分類することができる。

感染状態が、０．８０より大きい感染に対する感度及び０．８０より大きい感染に対する特異度を有し得る。例えば、感染状態が、０．８４より大きい感染に対する感度及び０．８０より大きい感染に対する特異度を有し得る。特異度及び感度は、本明細書に記載された特異度及び感度のいずれでもよい。

更に別の態様では、実施形態は、個体から得られた血液サンプルに関連する感染状態を評価するための自動化されたシステムを含み得る。自動化されたシステムは、開口を通して血液サンプルの移動を受容及び方向付けるように構成された導管を含み得る。システムは、また、電流測定装置を含むことができる。電流測定装置は、血液サンプルが開口を通って移動する際に、電流を血液サンプルに通し、電流に関するデータを収集するように構成され得る。更に、システムは、電流に関するデータ及び血液サンプルに関連する細胞数又は濃度に基づいて感染状態を評価するように構成され得る。細胞数又は濃度は、白血球数、好中球数、白血球濃度、又は好中球濃度を含み得る。

いくつかの実施形態では、システムは、血液サンプルの細胞数又は濃度を決定するように構成されたモジュールを含み得る。実施形態は、電流に基づいて単球容積の標準偏差を決定するように構成される自動化されたシステムを含み得る。システムは、本明細書に記載のいずれかの方法を用いて感染状態を評価することができる。

別の態様では、実施形態は、個体から得られた血液サンプルに関連する感染状態を評価するための自動化されたシステムを含み得る。システムは、サンプルが開口を通過する際に血液サンプルに対する電流データを得るためのトランスデューサを含み得る。システムは、また、プロセッサを含むことができる。システムは、記憶媒体を更に含むことができる。記憶媒体は、プロセッサによって実行されるとき、システムに、現在のデータ及び血液サンプルに関連する細胞数又は濃度を使用させて、血液サンプルに関連する感染状態を評価することとを行わせるように構成されたコンピュータアプリケーションを含むことができる。感染状態を評価すると共に、コンピュータアプリケーションは、システムに、血液サンプルの評価された感染状態に関連するプロセッサ情報から出力することを行わせることができる。細胞数又は濃度は、白血球数、好中球数、白血球濃度、又は好中球濃度を含み得る。

自動化されたシステムは、血液サンプルの細胞数又は濃度を決定するように構成されたモジュールを含み得る。実施形態では、コンピュータアプリケーションが、電流データから血液サンプルに関連する単球容積の標準偏差を決定するように更に構成され得る。システムは、本明細書に記載のいずれかの方法を用いて感染状態を評価することができる。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
個体から得られた血液サンプルに関連する感染状態を評価するための自動化された方法であって、
第１のモジュールを用いて、前記血液サンプルに関連する細胞数又は濃度を決定することと、
第２のモジュールを用いて、前記血液サンプルに関連する単球容積測定値を決定することと、
データ処理モジュールを用いて、前記血液サンプルに関連する前記感染状態を評価することと、を含み、
前記データ処理モジュールは、プロセッサ及び有形の非一時的コンピュータ可読媒体を備え、前記コンピュータ可読媒体は、前記プロセッサにより実行されるときに、前記プロセッサに、前記細胞数又は濃度並びに前記単球容積測定値を含む関数を用いてパラメータを計算することと、前記パラメータに基づいて前記血液サンプルに関連する前記感染状態を評価することとを行わせる、コンピュータアプリケーションでプログラムされる、自動化された方法。
（項目２）
前記細胞数又は濃度が、白血球数を含む、項目１に記載の自動化された方法。
（項目３）
前記細胞数又は濃度が、好中球濃度を含む、項目１に記載の自動化された方法。
（項目４）
前記単球容積測定値が、前記血液サンプルに関連する単球容積の標準偏差である、項目１に記載の自動化された方法。
（項目５）
前記関数が、
（数１）

を含み、式中、
ＳＤＶＭｏは単球容積の標準偏差であり、
ＷＢＣは、前記白血球数であり、
ａ、ｂ、及びｃは実数定数である、項目２に記載の自動化された方法。
（項目６）
感染状態を評価することが、０．８５以上の受信者動作特性曲線における曲線下面積を含む、項目１に記載の自動化された方法。
（項目７）
感染状態を評価することが、０．８０より大きい感染に対する特異度を含む、項目１に記載の自動化された方法。
（項目８）
感染状態を評価することが、０．８０より大きい感染に対する感度を含む、項目１に記載の自動化された方法。
（項目９）
前記感染状態が敗血症状態である、項目１に記載の自動化された方法。
（項目１０）
前記感染状態が、外科手術後感染状態である、項目１に記載の自動化された方法。
（項目１１）
前記単球容積測定値を除いて、前記パラメータを計算することが、平均血球容積、血小板濃度、平均好中球容積、好中球容積の標準偏差、又は平均単球容積を用いることを含まない、項目１に記載の自動化された方法。
（項目１２）
前記方法が、バイオマーカを使用することを含まない、項目１に記載の自動化された方法。
（項目１３）
前記血液サンプルに関連する前記感染状態を評価することが、前記パラメータをカットオフと比較することを含む、項目１に記載の自動化された方法。
（項目１４）
前記カットオフが、感染に対する特異度の値に対する、感染に対する感度の推定値を最大化することによって計算される、項目１３に記載の自動化された方法。
（項目１５）
前記パラメータが前記カットオフ未満であるときに、前記血液サンプル中に感染が存在しないことを評価することを更に含む、項目１３に記載の自動化された方法。
（項目１６）
前記パラメータが前記カットオフ以上であるときに、前記血液サンプル中に感染が存在することを評価することを更に含む、項目１３に記載の自動化された方法。
（項目１７）
前記カットオフが、０．９１以上である、項目１５に記載の自動化された方法。
（項目１８）
前記個体が、全身性炎症反応症候群を有する、項目１５に記載の自動化された方法。
（項目１９）
前記感染状態を評価することが、前記個体が敗血症を有しないことを決定することを含む、項目１８に記載の自動化された方法。
（項目２０）
水力学的に集中した前記生体サンプルの流れを光学素子の細胞質問区域に送達することと、
電極アセンブリで、個々に前記細胞質問区域を通過する前記生体サンプルの細胞の電流（ＤＣ）インピーダンスを測定することと、を更に含み、
前記第２のモジュールが、前記血液サンプルの細胞の前記ＤＣインピーダンス測定値に基づいて前記単球容積測定値を決定する、項目１に記載の自動化された方法。
（項目２１）
前記パラメータに基づいて前記血液サンプルに対する感染表示を割り当てることを更に含む、項目１に記載の自動化された方法。
（項目２２）
前記感染状態を出力することを更に含む、項目１に記載の自動化された方法。
（項目２３）
個体から得られた血液サンプルに関連する敗血症状態を評価するための自動化された方法であって、
モジュールを用いて、前記血液サンプルに関連する細胞数又は濃度を決定することと、
データ処理モジュールを用いて、前記血液サンプルに関連する前記敗血症状態を評価することと、を含み、
前記データ処理モジュールは、プロセッサ及び有形の非一時的コンピュータ可読媒体を備え、前記コンピュータ可読媒体は、前記プロセッサにより実行されるときに、前記プロセッサに、前記細胞数又は濃度を含む関数を用いてパラメータを計算することと、前記パラメータに基づいて前記血液サンプルに関連する前記敗血症状態を評価することとを行わせる、コンピュータアプリケーションでプログラムされる、自動化された方法。
（項目２４）
前記細胞数又は濃度が、白血球数を含む、項目２３に記載の自動化された方法。
（項目２５）
前記細胞数又は濃度が、好中球濃度を含む、項目２３に記載の自動化された方法。
（項目２６）
前記関数が、
ｅｘｐ（－ｂ×ＷＢＣ）
を含み、式中、
ＷＢＣは、前記白血球数であり、
ｂは、実数定数である、項目２４に記載の自動化された方法。
（項目２７）
前記敗血症状態を評価することが、０．８０より大きい敗血症に対する特異度及び０．８０より大きい敗血症に対する感度を含む、項目２３に記載の自動化された方法。
（項目２８）
前記関数が、前記血液サンプルに関連する単球容積測定値を更に含む、項目２３に記載の自動化された方法。
（項目２９）
前記単球容積測定値が、前記血液サンプルに関連する単球容積の標準偏差を含む、項目２３に記載の自動化された方法。
（項目３０）
個体から得られた血液サンプルに関連する感染状態を評価するための自動化されたシステムであって、
前記血液サンプルの細胞数又は濃度を決定するように構成された第１のモジュールと、
第２のモジュールであって、
個々に細胞質問区域を通過する前記血液サンプルの細胞の直流（ＤＣ）インピーダンスを測定するように構成された電極アセンブリを備える第２のモジュールと、
前記第１のモジュール及び前記第２のモジュールと接続しているデータ処理モジュールであって、前記データ処理モジュールは、プロセッサ及び有形の非一時的コンピュータ可読媒体を備え、前記有形の非一時的コンピュータ可読媒体は、前記プロセッサにより実行されるときに、前記プロセッサに、前記細胞数又は濃度並びに単球容積測定値を含む関数を用いてパラメータを計算することと、前記パラメータに基づいて前記血液サンプルに関連する前記感染状態を評価することとを行わせる、コンピュータアプリケーションでプログラムされる、データ処理モジュールと、を備え、
前記生体サンプルの前記細胞の前記ＤＣインピーダンス測定値を用いて、前記単球容積測定値が決定される、自動化されたシステム。
（項目３１）
前記細胞数又は濃度が、白血球数を含む、項目３０に記載の自動化されたシステム。
（項目３２）
前記細胞数又は濃度が、好中球濃度を含む、項目３０に記載の自動化されたシステム。
（項目３３）
前記単球容積測定値が、前記血液サンプルに関連する単球容積の標準偏差である、項目３０に記載の自動化されたシステム。
（項目３４）
前記コンピュータアプリケーションは、更に、前記プロセッサに、前記パラメータをカットオフ値と比較することを行わせ、
前記パラメータが前記カットオフ値以上である場合に、前記プロセッサは、前記血液サンプルが感染を含むことを評価し、
前記パラメータが前記カットオフ値未満である場合に、前記プロセッサは、前記血液サンプルが前記感染を含まないことを評価する、項目３０に記載の自動化されたシステム。
（項目３５）
前記感染状態が敗血症状態である、項目３０に記載の自動化されたシステム。
（項目３６）
前記感染状態が、０．８５以上の受信者動作特性曲線における曲線下面積を有する、項目３０に記載の自動化されたシステム。
（項目３７）
前記感染状態が、０．８０より大きい前記感染に対する感度及び０．８０より大きい前記感染に対する特異度を有する、項目３０に記載の自動化されたシステム。
（項目３８）
前記感染状態が、０．８４より大きい感染に対する感度及び０．８０より大きい前記感染に対する特異度を有する、項目３０に記載の自動化されたシステム。
（項目３９）
個体から得られた血液サンプルに関連する前記感染状態を評価するための自動化されたシステムであって、
開口を通して前記血液サンプルの移動を受容及び方向付けるように構成された導管と、
前記血液サンプルが前記開口を通って移動する際に電流を前記血液サンプルに通し、前記電流に関するデータを収集するように構成された電流測定装置と、を備え、
前記システムは、前記電流に関する前記データ及び前記血液サンプルに関連する細胞数又は濃度に基づいて前記感染状態を評価するように構成されている、自動化されたシステム。
（項目４０）
前記細胞数又は濃度が、白血球数を含む、項目３９に記載の自動化されたシステム。
（項目４１）
前記細胞数又は濃度が、好中球濃度を含む、項目３９に記載の自動化されたシステム。
（項目４２）
前記血液サンプルの前記細胞数又は濃度を決定するように構成されたモジュールを更に備える、項目３９に記載の自動化されたシステム。
（項目４３）
前記自動化されたシステムが、前記電流に基づいて前記単球容積の標準偏差を決定するように構成されている、項目３９に記載の自動化されたシステム。
（項目４４）
個体から得られた血液サンプルとの感染状態の関連を評価するための自動化されたシステムであって、
前記サンプルが開口を通過する際に前記血液サンプルに対する電流データを得るためのトランスデューサと、
プロセッサと、
前記プロセッサによって実行されるとき、前記システムに、
前記血液サンプルに関連する前記電流データ並びに細胞数又は濃度を使用し、前記血液サンプルに関連する前記感染状態を評価することと、
前記血液サンプルの前記評価された感染状態に関する情報を前記プロセッサから出力することと
を行わせるように構成されたコンピュータアプリケーションを備える記憶媒体と、を備える、自動化されたシステム。
（項目４５）
前記細胞数又は濃度が、白血球数を含む、項目４４に記載の自動化されたシステム。
（項目４６）
前記細胞数又は濃度が、好中球濃度を含む、項目４４に記載の自動化されたシステム。
（項目４７）
前記血液サンプルの前記細胞数又は濃度を決定するように構成されたモジュールを更に備える、項目４４に記載の自動化されたシステム。
（項目４８）
前記コンピュータアプリケーションが、前記電流データから前記血液サンプルに関連する単球容積の標準偏差を決定するように更に構成されている、項目４４に記載の自動化されたシステム。

本発明の実施形態による血球分析の態様を示す。

本発明の実施形態による細胞分析システムの態様を、概要的に描写する。

本発明の実施形態による細胞分析システムの態様を図解するシステムブロック図を提供する。

本発明の実施形態による個体の感染の可能性を査定するための自動化された細胞分析システムの態様を図解する。

本発明の実施形態による細胞分析システムの光学素子の態様を示す。

本発明の実施形態による個体の感染状態を評価するための例示的な方法の態様を描写する。

本発明の実施形態による例示的なモジュールシステムの簡素ブロック図を提供する。

本発明の実施形態による差異計数スクリーンの実施例のスクリーンショットを描写する。

本発明の実施形態による血球パラメータを得る手法を模式的に示す。

本発明の実施形態による個体から得られた生体サンプルに基づいて感染の可能性を査定する方法の態様を示す。

本発明の実施形態による血液サンプルの敗血症状態を評価する方法を示す。

本発明の実施形態による敗血症と非敗血症のカテゴリとを区別するための受診者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示す。

本発明の実施形態による異なる患者のカテゴリに対する白血球数の箱ひげ図である。

本発明の実施形態による異なる患者のカテゴリに対する単球容積の標準偏差の箱ひげ図である。

本発明の実施形態による敗血症と非敗血症のカテゴリとを区別するためのＲＯＣ曲線を示す。

本発明の実施形態による敗血症とＳＩＲＳのカテゴリとを区別するためのＲＯＣ曲線を示す。

本発明の実施形態による敗血症とＳＩＲＳのカテゴリとを区別するためのＲＯＣ曲線を示す。

本発明の実施形態は、細胞数及び細胞集団データを用いて患者における敗血症を含む感染の可能性を査定するためのシステム及び方法を含むことができる。いくつかの実施形態では、白血球数のような日常的な臨床検査からのデータを使用することができる。更に、単球容積の標準偏差のような細胞集団データを使用することができる。白血球数及び単球容積の標準偏差が、指標を計算するために使用され得る。指標は、個体が感染を有するかどうかを決定するためのカットオフ値に比較され得る。この指標をカットオフ値と比較する感度及び特異度は、０．８０以上であってよい。

「全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）」は、自己免疫障害、膵炎、血管炎、血栓塞栓症、火傷、又は外科手術などの非感染性損傷に対する調節不全炎症反応に起因する臨床症候群を指し得る。「敗血症」は、感染に対する調節不全炎症反応に起因する臨床症候群であってよい。「重度の敗血症」は、感染に起因する、敗血症に誘発された組織血流低下又は臓器機能不全を指し得る。「敗血症ショック」は、２０～３０ｍＬ／ｋｇの晶質点滴として定義され得る適切な液体蘇生にも関わらず、持続する低血圧を加えた重度の敗血症の状態を指し得る。

敗血症を診断するための従来のシステム及び方法は非効率的及び／又は時間がかかり得る。現在の慣行において、臨床基準は、敗血症を伴う全身性炎症を検出することによって、敗血症を診断するために使用され得る。しかしながら、これらの臨床基準は、非感染性状態に関連し得る敗血症及びＳＩＲＳの両方に共通である場合がある。敗血症を有し得る個体は、分画を有する全血球数（complete blood count、ＣＢＣ）、Ｃ反応性蛋白（C－reactive protein、ＣＲＰ）、血清乳酸、赤血球沈降速度（erythrocyte sedimentation rate、ＥＳＲ）、細菌培養物、及びプロカルシトニン（Procalcitonin、ＰＣＴ）を含む臨床検査を受け得る。これらの技術は、敗血症を診断するために使用されるとき、乏しい感度及び／又は特異度をもたらし得る。他のシステム及び方法は、白血球細胞集団データ（cell population data、ＣＰＤ）に限定され、感度及び／又は特異度が不足し得る。いくつかの従来の方法は、本明細書で使用されるＣＰＤパラメータの感度及び／又は特異度を欠くＣＰＤパラメータ（複数を含む）（例えば、単球容積）を使用することができる。いくつかの場合において、従来の方法は、増加した感度又は特異度を示すために、複数のＣＰＤパラメータの使用を必要とし得る。これらの試験のいくつかは、高価で、個体に日常的に行われないものであり得、結果として、感染しているがまだ症候を示していない個体は、早期に診断されることができないか、又は全く診断されない。感染状態を評価する効率的かつ正確な方法及びシステムの欠落は、抗生物質を予防措置として投与する臨床医をもたらし、抗生物質の過剰使用をもたらす。

一般的に、総白血球数及び好中球絶対数は、細菌感染と共に増加する。白血球の好中球パーセントも、感染と共に増加し得る。それでもなお、患者の著しい割合、最大４０％は、それらの増加を呈さないことがある。結果として、ＣＢＣは、感受性又は特異的な敗血症のマーカーであるとは限らない。加えて、上昇した白血球数（white blood cell count、ＷＢＣ）は、敗血症以外の状態（例えば、外傷、火傷、及び炎症性障害）と関連してもよく、ＷＢＣによって敗血症と他の状態とを区別することはできない。

他の試験も不適切であり得る。ＣＲＰは、細菌及びウイルス感染に特異的ではないことがある。血清乳酸は、敗血症に特異的ではないことがあり、診断バイオマーカの代わりに、敗血症における予後バイオマーカとして使用することができる。ＥＳＲは、炎症性プロセスに関連する物理的特性を表し得るが、感染に対する乏しい特異度を有する。血液培養物は、医師が即時又はタイムリーに治療決定を行うことを可能にするには、時間がかかりすぎることがある。加えて、抗生物質の薬剤及び／又は偏好性病原体は、血液培養物の感度を限定し得る。ＰＣＴは、症候的な患者において十分な感度及び特異度を欠いているが、危篤状態の患者におけるＳＩＲＳの他の非感染性原因と敗血症とを確実に区別することができない。更に、ＰＣＴは、臨床医の要求時にのみ実行され得る別の試験であってもよいため、早期に試験を投与することはできず、敗血症の患者の早期の識別子ではない。

従来のシステムは、コンピュータは、血液サンプルから提供された全ての情報を有しても、十分な感度及び特異度を有する感染状態を評価することができないコンピュータを含むことがある。本発明の実施形態は、コンピュータが敗血症状態の評価を含む感染状態の評価を実行することを可能にすることで、コンピュータ関連技術を改善することができる。

本発明の実施形態は、白血球数（ＷＢＣ）及び標準偏差の単球容積（standard deviation of monocyte volume、ＳＤ－Ｖ－ＭＯ）のロジスティック多変量関数組み合わせから計算される指標を含む。単球は白血球のサブセットであり、単球に関連するパラメータの使用は敗血症の感度及び特異度の改善が期待されなかった。この関数は、本明細書に記載のいずれかの関数であることができる。敗血症を有するいくつかの場合では、ＷＢＣが増加することが示されている。理論による繋がりを意図せずに、感染の広がりが単球のような循環免疫細胞の活性化をもたらすと考えられる。循環免疫細胞の活性化は、細胞容積の変化に関連することができる。活性化された単球は、敗血症の病態生理において役割を果たすことができる。ＷＢＣ及びＳＤ－Ｖ－ＭＯを指標において組み合わせることは、いずれかのパラメータを単独で又は別々に使用するよりも、より高い感度及び特異度を可能にすることができる。ＷＢＣは、敗血症に加えてＳＩＲＳと共に増加し得るので、よって、敗血症に対する低い特異度を有する。ＳＤ－Ｖ－ＭＯは敗血症を診断するために単独で使用され得、しかしながら、ＷＢＣ及びＳＤ－Ｖ－ＭＯの組み合わせは、敗血症の検出の著しい改善をもたらし得る。受診者動作特性（ＲＯＣ）曲線上では、敗血症対ＳＤ－Ｖ－ＭＯ単独に基づいた対照に対する曲線下面積（ＡＵＣ）が、一実施例では０．７９であり、ＷＢＣ単独に基づいた敗血症に対するＡＵＣは、実施例では０．８１である。一方、別の実施例では、ＷＢＣ及びＳＤ－Ｖ－ＭＯの両方に基づいたＡＵＣが０．８９である。改善は、パラメータの組み合わせからの相乗効果の結果であり得る。多変量関数に２つの変数しか持たないことは、個体の感染状態を効率的に評価するのに十分であり得る。

本発明の実施形態は、白血球の好中球パーセント（ＮＥ％）及び標準偏差の単球容積（ＳＤ－Ｖ－ＭＯ）のロジスティック多変量関数組み合わせから計算される指標を含む。

本発明の実施形態は、感染状態を評価することができる。感染状態は、個体が感染を有することを指し示すことができる。個体が感染を有すると評価された場合、臨床基準は、個体が敗血症又は感染を有するかどうかを決定するために使用され得る。臨床基準は、心拍数、体温、発熱の有無、精神状態を含むことができる。一般に、感染の他の型から敗血症を決定することは日常的であり、感染の存在を識別するよりも困難ではない。加えて、敗血症及び感染の両方は、敗血症と一般的に感染を同定することがより重要でない他の感染症とを区別することができる抗生物質の投与をもたらす。しかしながら、非敗血症感染と診断されたいくつかの個体と異なり、敗血症と診断された個体は、厳密な観察、病院の入院、積極的なＩＶ輸液、反復血液培養、並びに優先的な診断及び治療を受けることができる。よって、感染の決定と、敗血症と他の感染とを同時に区別することが重要であり、価値があり得る。

分析技術及びシステム

図に目を向けると、図１は例示的な解析技術の態様を示す。ここに示され、本明細書の別の場所で記載されるように、全血サンプル１００は、血小板、白血球（ＷＢＣ）、及び有核赤血球（nucleated red blood cell、ＮＲＢＣ）を含む赤血球（ＲＢＣ）などの細胞を含みことがある。ＣＢＣモジュール１１０又はトランスデューサ１２０などのチャネル処理機構から得られる、種々のＲＢＣ、ＷＢＣ、及びＮＲＢＣパラメータを調べて、個体の感染状態を評価できる。トランスデューサは、サンプルが開口を通過する際に血液サンプルに対する電流データを得ることができる。開口は、フローセル部の一部であり得る。

図２は、細胞分析システム２００を概要的に描写する。ここに示すように、システム３００は、調製システム２１０と、トランスデューサモジュール２２０と、分析システム２３０と、を含む。システム２００が本明細書において、非常に高いレベルで記載される一方で、３つの基幹システムブロック（２１０、２２０、及び２３０）への参照を伴い、当業者は、システム２００が、中央制御プロセッサ（複数を含む）、表示システム（複数を含む）、流体システム（複数を含む）、温度制御システム（複数を含む）、ユーザ安全制御システム（複数を含む）等のような、多くの他のシステム構成要素を含むということを容易に理解するだろう。動作中、全血サンプル（whole blood sample、ＷＢＳ）２４０が、分析のためにシステム２００に提示され得る。いくつかの例において、ＷＢＳ２４０は、システム２００に吸引される。代表的な吸引法は、当業者には既知である。吸引後、ＷＢＳ２４０は、調製システム２１０に送達され得る。調製システム２１０は、ＷＢＳ２４０を受け取り、ＷＢＳ２４０を更なる測定及び分析のために調製することに関わる操作を実施し得る。例えば、調製システム２１０は、ＷＢＳ２４０をトランスデューサモジュール２２０への提示のために事前定義された部分標本に分離してもよい。調製システム２１０は、適切な試薬が当該部分標本に加えられ得るように、チャンバを撹拌することもまた含んでもよい。例えば、ある部分標本について白血球の部分集団の分画を検査する場合、溶解試薬（例えば、赤血球溶解バッファーであるＥＲＹＴＨＲＯＬＹＳＥ）をその部分標本に加え、ＲＢＣを分解して除去してもよい。調製システム２１０は、試薬の温度及び／又はチャンバの撹拌を制御するための温度制御構成要素もまた含んでもよい。適切な温度制御は、調製システム２１０の操作の一貫性を改善することができる。

いくつかの例において、事前定義された部分標本は、調製システム２１０からトランスデューサモジュール２２０へ転送され得る。下記に更に詳細に記載するように、トランスデューサモジュール２２０は、そこを個々に通過するＷＢＳからの細胞の直流（ＤＣ）インピーダンス、ラジオ波（radiofrequency、ＲＦ）伝導率、光透過、及び／又は光散乱測定を実施することができる。測定されたＤＣインピーダンス、ＲＦ伝導率、及び光伝播（例えば、光透過、光散乱）パラメータは、データ処理のために、分析システム２３０に提供又は送信され得る。いくつかの例において、分析システム２３０は、測定されたパラメータを評価し、ＷＢＳ構成成分を特定及び列挙し、ＷＢＳの素子を特徴付けるデータのサブセットを感染状態と相関させることができる、コンピュータ処理特徴及び／又は図６に描写するシステムを参照し本明細書に記載し下記により記載するもののような１つ以上のモジュール若しくは構成要素を含んでもよい。本明細書に示されるように、細胞分析システム２００は、評価される感染状態及び／又は個体に対して処方される治療レジメンを含む、報告２５０を作成、つまり出力できる。いくつかの例において、トランスデューサモジュール２２０からの余分な生体サンプルは、外部（又は代替で内部）廃棄物システム２６０に向けられ得る。

図３は、より詳細にトランスデューサモジュール及び関連する構成要素をより詳細に図解する。ここに示すように、システム３００は、ビーム３１４を放射するレーザ３１０のような光又は照射源を有するトランスデューサモジュール３１０を含む。レーザ３１２は、例えば、６３５ｎｍ、５ｍＷの、固体レーザであり得る。いくつかの例において、システム３００は、結果として生じるビーム３２２がフローセル３３０の細胞質問区域３３２に集束して位置付けられるようにビーム３１４を調節する焦点位置合わせシステム３２０を含んでもよい。いくつかの例において、フローセル３３０は、調製システム３０２からサンプル部分標本を受け取る。本明細書の他の場所で記載するように、フローセル３３０内でのサンプル部分標本の水力学的集中のために様々な流体メカニズム及び技術が用いられ得る。

いくつかの例において、部分標本は概して細胞質問区域３３２を通って流れ、よってその構成成分は細胞質問区域３３２を１つずつ通過する。いくつかの場合において、システム３００は、細胞質問区域又は、米国特許第５，１２５，７３７号、同第６，２２８，６５２号、同第７，３９０，６６２号、同第８，０９４，２９９号、及び同第８，１８９，１８７号に記載されるもののようなトランスデューサモジュール若しくは血液分析器具の他の特徴を含んでもよく、当該特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。例えば、細胞質問区域３３２は、正方形横断面約５０×５０マイクロメートルを有し、長さ（流れの方向で測定される）約６５マイクロメートルを有する正方形横断面によって定義され得る。フローセル３３０は、細胞質問区域３３２を通過する細胞のＤＣインピーダンス及びＲＦ伝導率測定を実施するために、第１及び第２の電極３３４、３３６を有する電極アセンブリを含んでもよい。電極３３４、３３６からの信号は、分析システム３０４に送信され得る。電極アセンブリは、細胞の容積及び伝導率の特徴を、それぞれ低周波電流及び高周波電流を用いて分析できる。例えば、低周波ＤＣインピーダンス測定値は、細胞質問区域を通過するそれぞれの個々の細胞の容積を分析するために使用され得る。関連して、高周波ＲＦ電流測定値は、細胞質問区域を通過する細胞の伝導率を決定するために使用され得る。細胞壁が高周波電流に対する伝導体の役割をするため、高周波電流は、電流が細胞壁及びそれぞれの細胞内部を通過する際に、細胞構成要素の絶縁特性における差異を検出するために使用され得る。高周波電流は、細胞内部の核及び顆粒構成成分並びに化学組成物を特徴付けるために使用され得る。

入射ビーム３２２は、ビーム軸ＡＸに沿って走行し、細胞質問区域３３２を通過する細胞を照射し、区域３３２から発する角度範囲α内の光伝播（例えば、散乱、透過）をもたらす。例示的なシステムは、本明細書の他の場所に記載する消光又は軸上光損失測定と関連する光を含む、角度範囲α内の、３つ、４つ、５つ、又はそれ以上の角度範囲内の光を検出することができるセンサアセンブリを装備する。ここに示すように、光伝播３４０は、任意で光散乱検出器ユニット３５０Ａ並びに光散乱及び透過検出器ユニット３５０Ｂを有する、光検出アセンブリ３５０によって検出され得る。ある場合には、光散乱検出器ユニット３５０Ａは、上方中角度光散乱（upper median angle light scatter、ＵＭＡＬＳ）、例えば、光ビーム軸に対して約２０～約４２度の範囲内の角度で散乱、ないしは別の方法で伝播される光を検出し、測定するための光活性領域、つまりセンサ区域を備える。ある場合には、ＵＭＡＬＳは、質問区域を通過して流れる細胞を照射する入射ビーム軸に対して、約２０～約４３度の角度範囲内で伝播する光に相当する。また、光散乱検出器ユニット３５０Ａは、下方中角度光散乱（lower median angle light scatter、ＬＭＡＬＳ）、例えば、光ビーム軸に対して約１０～約２０度の範囲内の角度で散乱、ないしは別の方法で伝播される光を検出し、測定するための光活性領域、つまりセンサ区域を備えてもよい。ある場合には、ＬＭＡＬＳは、質問区域を通過して流れる細胞を照射する入射ビーム軸に対して、約９～約１９度の角度範囲内で伝播する光に相当する。

ＵＭＡＬＳ及びＬＭＡＬＳの組み合わせは中角度光散乱（median angle light scatter、MALS）と定義され、これは、質問区域を通過して流れる細胞を照射する入射ビーム軸に対して、約９度～約４３度の角度における光散乱、つまり伝播である。

図３に示すように、光散乱検出器ユニット３５０Ａは、低角光散乱又は伝播３４０が光散乱検出器ユニット３５０Ａを越えて通過しよって光散乱及び透過検出器ユニット３５０Ｂに到達し検出されることを可能にする、隙間３５１を含んでもよい。いくつかの実施形態に従い、光散乱及び透過検出器ユニット３５０Ｂは、下部角光散乱（lower angle light scatter、ＬＡＬＳ）、例えば、照射光ビーム軸に対する約５．１度の角度で散乱又は伝播する光を、検出及び測定するための光活性領域又はセンサ区域を含んでもよい。ある場合には、ＬＡＬＳは、質問区域を通過して流れる細胞を照射する入射ビーム軸に対して、約９度未満の角度で伝播する光に相当する。いくつかの例において、ＬＡＬＳは質問区域を通過する細胞を照射する入射ビーム軸に対する約１０度未満の角度で伝播した光に対応する。いくつかの例において、ＬＡＬＳは、質問区域を通過する細胞を照射する入射ビーム軸に対する約１．９度±０．５度の角度で伝播した光に対応する。いくつかの例において、ＬＡＬＳは、質問区域を通過する細胞を照射する入射ビーム軸に対する約３．０°±０．５°の角度で伝播した光に対応する。いくつかの例において、ＬＡＬＳは、質問区域を通過する細胞を照射する入射ビーム軸に対する約３．７°±０．５°の角度で伝播した光に対応する。いくつかの例において、ＬＡＬＳは、質問区域を通過する細胞を照射する入射ビーム軸に対する約５．１°±０．５°の角度で伝播した光に対応する。いくつかの例において、ＬＡＬＳは、質問区域を通過する細胞を照射する入射ビーム軸に対する約７．０°±０．５°の角度で伝播した光に対応する。

いくつかの実施形態によると、光散乱及び透過検出器ユニット３５０Ｂは、細胞を軸方向に通過して透過した、つまり、入射光ビーム軸に対して０度の角度で照射された細胞から伝播される光を検出し、測定するための光活性領域、つまりセンサ区域を備えてよい。ある場合には、光活性領域、つまりセンサ区域は、入射光ビーム軸に対して約１度未満の角度で細胞から軸方向に伝播される光を検出し、測定できる。いくつかの場合において、光活性領域又はセンサ区域は、入射光ビーム軸レスに対する約０．５度未満の角度で細胞から軸方向に伝播した光を検出及び測定してもよい。かかる軸方向に透過又は伝播した光測定値は、軸上光損失（axial light loss、ＡＬＬ又はＡＬ２）に対応する。先に組み込んだ米国特許第７，３９０，６６２号において特筆したように、光が粒子と相互作用すると、入射光のいくつかは散乱プロセス（すなわち光散乱）を通して方向を変更し、光の一部は粒子によって吸収される。これらのプロセスの両方が入射ビームからエネルギーを除去する。ビームの入射軸に沿って見ると、光損失は、前方消光又は軸上光損失と称され得る。軸上光損失測定技術の追加的態様は、米国特許第７，３９０，６６２号５欄５８行目から６欄４行目に記載される。

したがって、細胞分析システム３００は、生体サンプルの照射された細胞から、ＡＬＬ及び複数の別個の光散乱又は伝播角度を含む様々な角度のいずれかで発している光について、光散乱及び／又は光透過を含む光伝播測定値を得るための手段を提供する。例えば、適切な回路及び／又は処理ユニットを含む光検出アセンブリ３５０は、ＵＭＡＬＳ、ＬＭＡＬＳ、ＬＡＬＳ、ＭＡＬＳ、及びＡＬＬを検出及び測定するための手段を提供する。

ワイヤー又は他の透過又は接続性メカニズムは、電極アセンブリ（例えば、電極３３４、３３６）、光散乱検出器ユニット３５０Ａ、及び／又は光散乱及び透過検出器ユニット３５０Ｂから、処理のために分析システム３０４に信号を送信できる。例えば、測定されたＤＣインピーダンス、ＲＦ伝導率、光透過、及び／又は光散乱パラメータは、データ処理のために分析システム３０４に提供又は送信され得る。ある場合には、分析システム３０４は、コンピュータ処理機能、及び／又は、図６に示すシステムに関して本明細書に記載されるものなどの１つ以上のモジュール若しくは構成要素を備えてよく、これによって、測定されたパラメータを評価し、生体サンプル成分を同定して数え、生体サンプルの要素の特徴を示すデータのサブセットを個体の感染状態と関連することができる。本明細書に示されるように、細胞分析システム３００は、評価される感染状態及び／又は個体に対して処方される治療レジメンを含む、報告３０６を作成、つまり出力できる。いくつかの例において、トランスデューサモジュール３１０からの余分な生体サンプルは、外部（又は代替で内部）廃棄物システム３０８に向けられ得る。いくつかの例において、細胞分析システム３００は、先に組み込んだ米国特許第５，１２５，７３７号、同第６，２２８，６５２号、同第８，０９４，２９９号、及び同第８，１８９，１８７号に記載されるもののようなトランスデューサモジュール又は血液分析器具の１つ以上の特徴を含んでもよい。

図４は、本発明の実施形態による、個体における感染状態を評価する自動化細胞分析システムの態様を示す。具体的には、感染状態は、個体の血液から得られた生体サンプルに基づいて評価できる。ここに示されるように、分析システム、つまりトランスデューサ４００は、細胞質問区域４１２を有する光学素子４１０を備えてよい。当該トランスデューサは、水力学的に集中した生体サンプルの流れ４２２を細胞質問区域４１２に送達する、流路４２０もまた提供する。例えば、サンプル流れ４２２が細胞質問区域４１２に投影されるに伴い、大量のシース液４２４もまた圧力下で光学素子４１０に入り、よってサンプル流れ４２２を均一に取り巻きサンプル４２２が細胞質問区域４１２の中心を通過させ、したがってサンプル流れの水力学的集中を達成することができる。このように、細胞質問区域を１つずつ通過する生体サンプルの個々の細胞は、正確に分析され得る。

トランスデューサモジュール、つまりシステム４００は、細胞質問区域４１２を１つずつ通過する生体サンプルの細胞１０の直流（ＤＣ）インピーダンス及び高周波（ＲＦ）伝導率を測定する、電極アセンブリ４３０も備える。電極アセンブリ４３０は、第１の電極メカニズム４３２及び第２の電極メカニズム４３４もまた含んでもよい。本明細書の他の場所に記載するように、低周波ＤＣ測定値は、細胞質問区域を通過するそれぞれの個々の細胞の容積を分析するために使用され得る。いくつかの例において、単球の容積の標準偏差は、低周波ＤＣ測定値によって導出されてもよい。関連して、高周波ＲＦ電流測定値は、細胞質問区域を通過する細胞の伝導率を決定するために使用され得る。かかる伝導率測定値は、細胞の内部細胞内含量に関する情報を提供することができる。例えば、高周波ＲＦ電流は、細胞質問区域を通過する個々の細胞の、細胞内部の化学組成物と同様に核及び顆粒構成成分を分析するために使用され得る。

システム４００は、細胞質問区域４１２を個々に通過する生体サンプルの細胞１０を照射するために、光ビーム４４２をビーム軸４４４に沿って方向付けるように配向される光源４４０もまた含む。関連して、システム４００は、生体サンプルの照射された細胞１０によって散乱し透過した光を測定するために、細胞質問区域と光学的に結合した光検出アセンブリ４５０を含む。光検出アセンブリ４５０は、細胞質問区域４１２から伝播する光を検出及び測定する複数の光センサ区域を含み得る。いくつかの例において、光検出アセンブリは、細胞質問区域から照射ビーム軸に対する様々な角度又は角度範囲で伝播する光を検出する。例えば、光検出アセンブリ４５０は、細胞によって様々な角度で散乱される光を、ビーム軸に沿う細胞によって軸方向に透過する光と同様に、検出及び測定することができる。光検出アセンブリ４５０は、光ビーム軸４４４に対する第１の角度範囲内の第１の散乱又は伝播光４５２ｓを測定する第１のセンサ区域４５２を含み得る。光検出アセンブリ４５０は、光ビーム軸４４４に対する第２の角度範囲内の第２の散乱又は伝播光４５４ｓを測定する第２のセンサ区域４５４もまた含み得る。ここに示すように、散乱又は伝播光４５４ｓについての第２の角度範囲は、散乱又は伝播光４５２ｓについての第１の角度範囲とは異なる。更に、光検出アセンブリ４５０は、光ビーム軸４４４に対する第３の角度範囲内の第３の散乱又は伝播光４５６ｓを測定する第３のセンサ区域４５６を含み得る。ここに示すように、散乱又は伝播光４５６ｓについての第３の角度範囲は、散乱又は伝播光４５２ｓについての第１の角度範囲及び散乱又は伝播光４５４ｓについての第２の角度範囲の両方と異なる。光検出アセンブリ４５０は、細胞質問区域４１２を個々に通過する生体サンプルの細胞を通って透過した、又は細胞質問区域から軸ビームに沿って伝播した、軸上光４５８ｔを測定する、第４のセンサ区域４５８もまた含む。いくつかの例において、センサ区域４５２、４５４、４５６、及び４５８のそれぞれは、その具体的センサ区域と関連する分離センサにて配置される。いくつかの例において、センサ区域４５２、４５４、４５６、及び４５８のうちの１つ以上は、光検出アセンブリ４５０の共通センサ上に配置される。例えば、光検出アセンブリは、第１のセンサ区域４５２及び第２のセンサ区域４５４を含む第１のセンサ４５１を含んでもよい。したがって、単一のセンサは、光散乱又は伝播の２つ以上の型（例えば、低角、中央角、又は高角）を検出又は測定するために使用されてもよい。

自動化された細胞分析システムは、任意の様々な光学素子又はトランスデューサ特徴を含んでもよい。例えば、図４Ａに描写するように、細胞分析システムトランスデューサの光学素子４１０ａは、４つの長方形、光学的に平らな側面４５０ａ、及び対向端部壁４３６ａを有する四角柱形状を有し得る。いくつかの例において、それぞれの側面４５０ａのそれぞれの幅Ｗは同じであり、例えば、それぞれ約４．２ｍｍを有する。いくつかの例において、それぞれの側面４５０ａのそれぞれの長さＬは同じであり、例えば、それぞれ約６．３ｍｍを有する。いくつかの例において、光学素子４１０ａの全て又は一部は、融解石英又は石英から製造されてもよい。光学素子４１０ａの中央領域を通して形成される流通路４３２ａは、素子４１０ａの中心を通過する縦軸Ａに関して同心性に及び矢印ＳＦによって示されるサンプル流れの方向に平行に構成され得る。流通路４３２ａは、細胞質問区域Ｚ及び、それぞれの底の付近に細胞質問区域と流体的に通信する隙間を有する一対の対向するテーパーボア穴４５４ａを含む。いくつかの場合において、細胞質問区域Ｚの横断面は、それぞれの側面の幅Ｗ’が名目上５０マイクロメートル±１０マイクロメートルを有する正方形の形状である。いくつかの例において、軸Ａに沿って測定する細胞質問区域Ｚの長さＬ’は、質問区域の幅Ｗ’の約１．２～１．４倍である。例えば、長さＬ’は、約６５マイクロメートル±１０マイクロメートルであってもよい。本明細書の他の場所で特筆したように、ＤＣ及びＲＦ測定は、細胞質問区域を通過する細胞上で行われ得る。いくつかの実施形態では、端部壁４３６ａで計測されたテーパーボア穴４５４ａの最大直径は、約１．２ｍｍである。記載した型の光学構造体４１０ａは、例えば、通信ボア穴４５４ａを定義するように機械加工された５０×５０マイクロメートルの毛状の隙間を含む石英角柱から作製され得る。レーザ又は他の照射源は、細胞質問区域を通して方向付けられる又は細胞質問区域に集束するビームＢを生成し得る。例えば、ビームは質問区域Ｚ内に位置付けられる楕円形の形状をしたウエスト部に、細胞が通過させられる位置で集束させることができる。細胞分析システムは、光学素子４１０ａから発する光、例えば、その中を流れる照光又は照射された細胞を含む細胞質問区域Ｚから伝播する光Ｐを、検出するように構成された光検出アセンブリを含んでもよい。ここに描写するように、光Ｐは、角度範囲α内で細胞質問区域から伝播する又は発することができ、したがって、ビーム軸ＡＸに対する選択された角度位置又は角度範囲で測定又は検出され得る。関連して、光検出アセンブリは、ビームＢ軸ＡＸに対する様々な角度範囲内で前方平面内に散乱又は軸方向に透過した光を検出することができる。本明細書の他の場所に記載するように、細胞質問区域を１つずつ通過する個々の細胞に対して１つ以上の光伝播測定値が得られ得る。いくつかの場合において、細胞分析システムは、米国特許第５，１２５，７３７号、同第６，２２８，６５２号、同第８，０９４，２９９号、及び同第８，１８９，１８７号に記載されるもののようなトランスデューサ又は細胞質問区域の１つ以上の特徴を含んでもよく、当該特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

図５は、個体から得られた血液サンプルに関連する感染状態を評価するための例示的な方法５００の態様を描写する。方法５００は、工程５１０によって示されるように、血液サンプルを血液分析システムに導入することを含む。工程５２０に示すように、当該方法はまた、サンプルを部分標本に分割し当該部分標本を適切な試薬と撹拌することにより血液サンプルを調製することも含んでもよい。工程５３０において、サンプル構成成分（例えば、血球）が、細胞質問区域を１つずつ通過するように、サンプルを、トランスデューサシステム内のフローセルを通過させることができる。当該構成成分は、レーザのような光源によって照射され得る。工程５４０において、任意の組み合わせＲＦ伝導率５４１、ＤＣインピーダンス５４２、第１の角度光伝播５４３（例えば、ＬＡＬＳ）、第２の角度光伝播５４４（例えば、ＡＬ２）、第３の角度光伝播５４５（例えば、ＵＭＡＬ）、及び／又は第４の角度光伝播５４６（例えば、ＬＭＡＬＳ）が測定され得る。工程５４７によって描写されるように、第３及び第４の角度光伝播測定値は、第５の角度光伝播測定値（例えば、ＭＡＬＳ）を決定するために使用され得る。あるいは、ＭＡＬＳは直接測定され得る。いくつかの実施例では、ステップ５４０は、ＤＣインピーダンス５４２を含み得、他の測定値のいずれかの組み合わせを排除することができる。ステップ５５０では、血液サンプル中の白血球数を測定してもよい。血液サンプルは、個体からの第２の血液サンプルであってもよく、あるいはフローセルを通過する同じ血液サンプルであってもよい。本明細書の別の場所で記載されるが、工程５６０に示されるように、特定の測定値又は測定値の組み合わせを処理し、感染の可能性を提供することができる。任意で、方法は、予測された感染の可能性に基づいて治療体制を決定することもまた含んでもよい。

細胞分析システムは、生体サンプルの細胞からのＤＣインピーダンス、ＲＦ伝導率、角度付き光測定値（例えば第１の散乱光、第２の散乱光）、軸方向光測定値のサブセットを、敗血症状態を含み得る感染状態と関連するように構成されてよい。本明細書の他の場所に記載するように、いくつかの例において、相関の少なくとも一部は、１つ以上のプロセッサ、１つ以上のハードウェアモジュール、又はそれらの任意の組み合わせによって実行可能な、１つ以上のソフトウェアモジュールを用いて実施され得る。プロセッサ又はその他コンピュータ又はモジュールシステムは、様々な測定値、つまりパラメータを入力値として受信し、個体の予測される評価された感染状態を自動的に出力するように構成されてよい。いくつかの例において、ソフトウェアモジュール、プロセッサ、及び／又はハードウェアモジュールのうちの１つ以上は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ製のＵｎｉＣｅｌ（登録商標）ＤｘＨ（商標）８００ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍのような、複数光角度検出パラメータを得るために装備される血液システムの構成要素として含まれてもよい。いくつかの例において、ソフトウェアモジュール、プロセッサ、及び／又はハードウェアモジュールのうちの１つ以上が、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ製のＵｎｉＣｅｌ（登録商標）ＤｘＨ（商標）８００ Ｓｙｓｔｅｍのような、複数光角度検出パラメータを得るために装備される血液システムと、動作可能な通信又は接続にある独立型コンピュータの構成要素として含まれてもよい。いくつかの例において、相関の少なくとも一部が、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ製のＵｎｉＣｅｌ（登録商標）ＤｘＨ（商標）８００ Ｓｙｓｔｅｍのような、複数光角度検出パラメータを得るために装備される血液システムからデータを受信する、ソフトウェアモジュール、プロセッサ、及び／又はハードウェアモジュールのうちの１つ以上によって、インターネット又は任意の他の有線及び／若しくは無線通信ネットワークによって遠隔的に実施され得る。関連して、本発明の実施形態に従う装置又はモジュールのそれぞれは、プロセッサによって処理されるコンピュータ可読媒体上の１つ以上のソフトウェアモジュール、若しくはハードウェアモジュール又はそれらの組み合わせを含み得る。

図６は、モジュールシステム６００の個々のシステム要素が分離した又はより統合された様式でどのように実装され得るかを、大まかに図解する、例示的なモジュールシステムの簡略ブロック図である。モジュールシステム６００は、本発明の実施形態による、感染状態を評価する細胞分析システムの一部であってよく、又はこのシステムと接続されてよい。モジュールシステム６００は、感染状態を評価することに関するデータを生成する又は入力を受信することに良く適している。いくつかの例において、モジュールシステム６００は、１つ以上のプロセッサ６０４、ユーザインターフェース入力装置のような１つ以上の入力装置６０６、及び／又はユーザインターフェース出力装置のような１つ以上の出力装置６０８を含む、バスサブシステム６０２を介して電気的に結合するハードウェア要素を含む。いくつかの例において、システム６００は、ネットワークインターフェース６１０、及び／又は、診断システム６４２から信号を受信する及び／又はそこに信号を送信することができる、診断システムインターフェース６４０を含む。いくつかの例において、システム６００は、例えば、ここで現在メモリ６１４の作業メモリ６１２、オペレーティングシステム６１６、及び／又は他のコード６１８内に位置付けられている、本明細書に開示する技術の１つ以上の態様を実装するように構成されたプログラムのような、ソフトウェア要素を含む。本明細書に記載される計算、つまり演算はそれぞれ、ハードウェア、ソフトウェア、及び／又はファームウェアを有するコンピュータ又はその他プロセッサを用いて実行されてよい。様々な方法工程はモジュールによって実行されてよく、モジュールは、本明細書に記載される方法工程を実行するために配置される、任意の広範なデジタル及び／又はアナログデータ処理ハードウェア及び／又はソフトウェアを備えてよい。データ処理ハードウェアを任意に備えるモジュールは、これらに伴って適当な機械プログラミングコードを有することによって、これらの工程のうち１つ以上を実行するのに適しており、２つ以上の工程（又は２つ以上の工程の部分）に対するモジュールは、任意の広範な統合処理及び／又は分散処理アーキテクチャにおいて、単一のプロセッサボードに組み込まれている、又は、異なるプロセッサボードに分かれている。これらの方法及びシステムは、多くの場合、本明細書に説明される方法又はプロセス工程の任意の１つ以上を実行するための命令を伴う、コンピュータ読み取り可能なコードを組み込む有形媒体を利用するだろう。

いくつかの実施形態において、モジュールシステム６００は、本明細書に開示する様々な技術の機能性を提供する基礎プログラミング及びデータ構造体を記憶できる記憶サブシステム６２０を含んでもよい。例えば、本明細書に開示する方法態様の機能性を実装するソフトウェアモジュールは、記憶サブシステム６２０において記憶されてもよい。これらのソフトウェアモジュールは、１つ以上のプロセッサ６０４によって実行されてもよい。分散環境において、ソフトウェアモジュールは、複数のコンピュータシステム上に記憶され、複数のコンピュータシステムのプロセッサによって実行されてもよい。記憶サブシステム６２０は、メモリサブシステム６２２及びファイル記憶サブシステム６２８を含み得る。メモリサブシステム６２２は、プログラム実行中に命令及びデータを記憶するメインランダムアクセスメモリ（random access memory、ＲＡＭ）６２６、及び固定命令を記憶する読み出し専用メモリ（read only memory、ＲＯＭ）６２４などの、多くのメモリを備えてよい。ファイル記憶サブシステム６２８は、プログラム及びデータファイルのための持続的（非揮発性）記憶を提供し得、任意で患者、治療、評価、又は他のデータを具体化する、有形記憶媒体を含み得る。ファイル記憶サブシステム６２８は、ハードディスクドライブ、関連する取り外し可能媒体を伴うフロッピー（登録商標）ディスクドライブ、コンパクトデジタル読み取り専用メモリ（Compact Digital Read Only Memory、ＣＤ－ＲＯＭ）ドライブ、光学ドライブ、ＤＶＤ、ＣＤ－Ｒ、ＣＤ ＲＷ、固体取り外し可能メモリ、他の取り外し可能メディアカートリッジ又はディスクなどを含んでもよい。当該ドライブの１つ以上は、他の接続コンピュータ上の遠隔位置にモジュールシステム６００に結合する他の部位で位置付けられてもよい。いくつかの例において、システムは、１つ以上のプロセッサによって実行されると、１つ以上のプロセッサに、本明細書に開示する技術又は方法の任意の態様を実施させることができる、１つ以上の一連の命令を記憶する、コンピュータ読取り可能記憶媒体又は他の有形記憶媒体を含んでもよい。本明細書に開示する技術の機能性を実装する１つ以上のモジュールはファイル記憶サブシステム６２８によって記憶されてもよい。いくつかの実施形態において、ソフトウェア又はコードは、モジュールシステム６００が通信ネットワーク６３０と通信することを可能にするプロトコルを提供し得る。任意で、かかる通信は、ダイヤルアップ又はインターネット接続通信を含んでもよい。

システム６００は、本発明の方法の様々な態様を実行するように構成され得るということが理解される。例えば、プロセッサ構成要素又はモジュール６０４は、センサ入力装置若しくはモジュール６３２から、ユーザインターフェース入力装置若しくはモジュール６０６から、及び／又は診断システム６４２から、任意で診断システムインターフェース６４０並びに／又はネットワークインターフェース６１０及び通信ネットワーク６３０を介して、細胞パラメータ信号を受信するように構成された、マイクロプロセッサ制御モジュールであり得る。いくつかの例において、センサ入力装置（複数を含む）は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ製のＵｎｉＣｅｌ（登録商標）ＤｘＨ（商標）８００ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍのような、複数光角度検出パラメータを得るために装備される細胞分析システムを、含むか又はその一部であってもよい。いくつかの例において、ユーザインターフェース入力装置（複数を含む）６０６及び／又はネットワークインターフェース６１０は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ製のＵｎｉＣｅｌ（登録商標）ＤｘＨ（商標）８００ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍのような、複数光角度検出パラメータを得るために装備される細胞分析システムによって生成された、細胞パラメータ信号を受信するように構成されてもよい。いくつかの場合において、診断システム６４２は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ製のＵｎｉＣｅｌ（登録商標）ＤｘＨ（商標）８００ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍのような、複数光角度検出パラメータを得るために装備される細胞分析システムを含むか又はその一部であってもよい。

プロセッサ構成要素又はモジュール６０４はまた、任意で本明細書に開示する技術のいずれかに従って処理された、細胞パラメータ信号を、センサ出力装置若しくはモジュール６３６に、ユーザインターフェース出力装置若しくはモジュール６０８に、ネットワークインターフェース装置若しくはモジュール６１０に、診断システムインターフェース６４０に、又はそれらの任意の組み合わせに、送信するようにも構成され得る。本発明の実施形態による装置又はモジュールのそれぞれは、プロセッサによって処理されるコンピュータ読み取り可能な媒体上の１つ以上のソフトウェアモジュール、若しくはハードウェアモジュール又はこれらの組み合わせを含み得る。様々な一般的に使用されるプラットフォーム、例えば、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ｍａｃ、及びＵｎｉｘ（登録商標）のいずれかが、様々なプログラミング言語のいずれかと共に、本発明の実施形態を実装するために使用され得る。

ユーザインターフェース入力装置６０６は、例えば、タッチパッド、キーボード、マウスのような指先指示装置、トラックボール、グラフィックスタブレット、スキャナ、ジョイスティック、画面に組み込まれたタッチスクリーン、音声認識システムのような音響入力装置、マイク、及び他の型の入力装置を含んでもよい。ユーザ入力装置６０６はまた、有形記憶媒体から又は通信ネットワーク６３０から、本明細書に開示する方法又はその態様のいずれかを具体化するコンピュータ実行可能コードをダウンロードしてもよい。端末ソフトウェアは時々更新され端末に適切にダウンロードされ得るということが理解されるだろう。概して、用語「入力装置」の使用は、情報をモジュールシステム６００に入力するための、様々な従来の著作権のある装置及び手段を含むことを意図する。

ユーザインターフェース出力装置６０６は、例えば、表示サブシステム、プリンタ、ファックス機、又は音響出力装置のような非視覚表示を含んでもよい。ディスプレイサブシステムは、陰極管（cathode ray tube、ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（liquid crystal display、ＬＣＤ）などフラットパネル装置、発光ダイオード（light－emitting diode、ＬＥＤ）ディスプレイ、有機発光ダイオード（organic light－emitting diode、ＯＬＥＤ）ディスプレイ、投射装置などであってよい。ディスプレイサブシステムはまた、音声出力装置を介するものなど非視覚的表示を提供してもよい。概して、用語「出力装置」の使用は、モジュールシステム６００からユーザに情報を出力するための、様々な従来の著作権のある装置及び手段を含むことを意図する。本明細書に記述されるいずれの方法又は操作の結果（例えば、感染状態）も、出力装置上に表示され得る。

バスサブシステム６０２は、モジュールシステム６００の様々な構成要素及びサブシステムを意図又は所望に応じて互いに通信させるためのメカニズムを提供する。モジュールシステム６００の様々なサブシステム及び構成要素は、同じ物理的位置にある必要はないが、分散ネットワーク内の様々な位置に分散されてもよい。バスサブシステム６０２は単一バスとして模式的に示されるが、バスサブシステムの代替の実施形態は複数のバスを活用してもよい。

ネットワークインターフェース６１０は、外部ネットワーク６３０又は他の装置へのインターフェースを提供し得る。外部通信ネットワーク６３０は、相手方との通信を必要又は所望に応じて生じさせるように構成され得る。したがってそれは電子パケットをモジュールシステム６００から受信し、必要又は所望に応じて任意の情報をモジュールシステム６００に返送することができる。ここに描写するように、通信ネットワーク６３０及び／又は診断システムインターフェース６４２は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ製のＵｎｉＣｅｌ（登録商標）ＤｘＨ（商標）８００ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍのような、複数光角度検出パラメータを得るために装備される診断システム６４２に情報を転送する又はそこから情報を受信してもよい。

システムの内部にかかる基板通信リンクを提供することに加え、通信ネットワークシステム６３０はインターネットのような他のネットワークへの接続もまた提供してもよく、有線、無線、モデム、及び／又は他の型のインターフェース接続を備え得る。

具体的な要求に従い、相当な変形が使用されてもよいということが当業者には明らかであるだろう。例えば、カスタマイズされたハードウェアもまた使用され得る、及び／又は特定の要素がハードウェア、ソフトウェア（アプレットのような高移植性ソフトウェア）、若しくは両方に実装され得る。更に、ネットワーク入力／出力装置のような他のコンピュータ装置への接続が用いられてもよい。モジュール端末システム６００自体は、コンピュータ端末、パーソナルコンピュータ、携帯型コンピュータ、ワークステーション、ネットワークコンピュータ、又は任意の他のデータ処理システムを含む様々な型であり得る。コンピュータ及びネットワークの変化し続ける本質により、図６に描写するモジュールシステム６００の記載は、本発明の１つ以上の実施形態を図解する目的のためのほんの具体的例を意図するものである。図６に描写したモジュールシステムより多い又は少ない構成要素を有し、モジュールシステム６００の多数の他の構成が可能である。モジュールシステム６００の任意のモジュール若しくは構成要素、又はかかるモジュール若しくは構成要素の任意の組み合わせは、本明細書に開示する細胞分析システム実施形態の任意のものと結合、統合し得、又は別の方法で接続するように構成され得る。関連して、上記のハードウェア及びソフトウェア構成要素のうちの任意のものが、他の位置で使用される他の医学評価又は治療システムと、統合し得る又はそれらとのインターフェースとなるように構成され得る。

いくつかの実施形態において、モジュールシステム６００は入力モジュールで１つ以上の患者の細胞分析パラメータを受信するように構成され得る。細胞分析パラメータデータは、感染状態が評価、予測、分析、又は決定される評価モジュールに送ることができる。感染状態は、出力モジュールを介して、システムのユーザに対して出力できる。いくつかの場合において、モジュールシステム６００は、１つ以上の細胞分析パラメータ及び／又は評価された感染状態に基づき、例えば、治療モジュールを使用することによって、患者のための初期治療又は導入プロトコルを決定することができる。治療は、出力モジュールを経由してシステムユーザに出力され得る。任意で、治療の特定の態様は出力装置によって決定され得、治療システム又は治療システムの副次的装置に送信され得る。年齢、体重、性別、治療歴、病歴等を含む、任意の患者に関する様々なデータがモジュールシステムに入力され得る。治療レジメン又は診断評価のパラメータは、かかるデータに基づいて決定され得る。

関連して、いくつかの例において、システムは、細胞集団データを入力として受信するように構成されたプロセッサを含む。任意で、プロセッサ、記憶媒体、又は両方が血液又は細胞分析機械内に組み込まれてもよい。いくつかの例において、血液機械は、細胞集団データ又は他の情報をプロセッサへの入力のために生成してもよい。いくつかの例において、プロセッサ、記憶媒体、又は両方がコンピュータ内に組み込まれ得、当該コンピュータは血液機械と通信し得る。いくつかの例において、プロセッサ、記憶媒体、又は両方がコンピュータ内に組み込まれ得、当該コンピュータはネットワークを経由して血液機械と遠隔通信し得る。

細胞集団データ

差異計数に加え、ＷＢＣ分集団が形成されると、様々な形態パラメータ（例えば、容積、伝導率、及び光散乱又は伝播の角度）の等級についての平均（mean、ＭＮ）及び標準偏差（standard deviation、ＳＤ）値は、白血球及び他の血球について別々に計算され得る。例えば、ＷＢＣ差異チャネルは、好中球、リンパ球、単球、好酸球、及び／又は好塩基球についての測定データを提供し得、ｎＲＢＣチャネルは無核赤血球又は無核赤血球パラメータについての測定データを、本明細書の他の場所で記載したように提供し得る。結果として、血球形態に直接相関する大量のデータが生成され得る。この情報は集合的に「細胞集団データ」（Cell Population Data、ＣＰＤ）と呼ばれ得る。表１は、個体の生体サンプルに基づいて得られ得る様々な細胞集団データパラメータを描写する。ＳＤ－Ｖ－ＭＯは、実施形態で使用されるパラメータであってよい。実施形態は、表１に列挙されたパラメータの任意のサブセットを除外することができる。実施形態は、好塩基球のための任意のパラメータを含んでもよいし、除外してもよい。加えて、実施形態は、表１に列挙されたパラメータの任意のサブセットを含むことができる。

ＣＰＤ値は、Ｅｘｃｅｌファイルに自動エクスポートされるのと同様に、図７に描写されるもののように器具のスクリーン上で見ることができる。したがって、白血球（ＷＢＣ）は、３次元ヒストグラムにおいて分析され個々に図示され得、ヒストグラム上のそれぞれの細胞の位置は本明細書に記載する特定のパラメータに定義される。いくつかの例において、システム及び方法は、パラメータのそれぞれについて、１～２５６ポイントの範囲で細胞に等級を付けることができる。

例えば、顆粒球（又は好中球）、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球のような、同じサブタイプのＷＢＣが、しばしば類似する形態特徴を有するため、それらは３次元ヒストグラムの類似領域に図示され、よって細胞集団を形成する傾向があり得る。それぞれの集団の事象の数は、差異計数を生成するために使用され得る。図７は、差異計数スクリーンの例示的なスクリーンショットを描写する。ここに図解するように、ＷＢＣ分集団は、ヒストグラム上の異なる位置での明確に分離した群にあり、異なる色で定義される。ここに示すヒストグラムは、ｙ軸に細胞の大きさ（容積）をｘ軸に光散乱を提供する。

「追加データ」タブをクリックすることにより、ユーザはＣＰＤ値を見ることができる。かかるＣＰＤ値は、ヒストグラムにおける集団の位置及び顕微鏡下のＷＢＣの形態に対応し得る。例えば、単球は全てのＷＢＣの中で最大で最も大きい平均容積を有するとして知られる。リンパ球は、全てのＷＢＣの中で最小であり、かつ最も小さい平均容積を有するとして知られる。リンパ球は、最も低いレベルの細胞質粒度及び最も複雑でない核形態もまた有し、最も低い平均光散乱（ＭＡＬＳと呼ばれる）を有する。

ＣＰＤパラメータは、時間がかかり高価でもあり限られた再現可能性を有する、ヒト解釈の主観性無しに、定量的、客観的、及び自動化された様式で細胞形態を分析するために使用され得る。ＣＰＤパラメータは、ＷＢＣの形態を変更する様々な病状の診断におけるＣＢＣ差分の値を改善するために使用され得る。

図７Ａは、本発明の実施形態による生体サンプル分析システム７００ａの態様を示す。ここに描写するように、感染状態分析技術は、ＶＣＳ技術を用いてＷＢＣ数及び単球容積の標準偏差の両方を決定することを含むことができる。更に、この手法は、ＣＢＣモジュールのＲＢＣ開口槽を用いて、ＲＢＣ数を決定する工程を含んでよい。

ここに示されるように、サンプル分析システム７００ａは、サンプル吸引モジュール７１０ａ、ＣＢＣモジュール７２０ａ（Ｃｏｕｌｔｅｒ技術を組み込む）、及びＶＣＳモジュール７３０ａ（ＶＣＳ技術を組み込む）を備える。ＣＢＣモジュール７２０ａは、吸引モジュール７１０ａからサンプルを受け取る血液サンプリング弁７２１ａを備える。更に、ＣＢＣモジュール７２０ａは、ＢＳＶ７２１ａからサンプルを受け取り（かつ、ＷＢＣ数の決定に使用できる）ＷＢＣ開口槽７２２ａと、ＢＳＶ７２１ａからサンプルを受け取り（かつ、ＲＢＣ数の決定に使用できる）ＲＢＣ開口槽７２３ａと、を備える。ＶＣＳモジュール７３０ａは、吸引モジュール７１０ａからサンプルを受け取り、フローセルトランスデューサ７４０ａによる処理のため、サンプルを網赤血球チャンバ７３２ａに移動するのに使用できる、サンプル分配弁７３１ａを備える。また、サンプル分配弁７３１ａを用いて、フローセルトランスデューサ７４０ａによる処理のため、サンプルをＷＢＣ分画チャンバ７３４ａに移動することもできる。その上、サンプル分配弁７３１ａを用いて、フローセルトランスデューサ７４０ａによる処理のため、サンプルをＮＲＢＣチャンバ７３６ａに移動することができる。

いくつかの実施形態によると、サンプルは、システム内でサンプルが処理される場所に応じて、溶解されてもされなくてもよい。例えば、多くの場合、ＷＢＣ開口槽７２２ａ、ＷＢＣ分画チャンバ７３４ａ、及びＮＲＢＣチャンバ７３６ａを用いて処理されるとき、サンプルは溶解される。反対に、多くの場合、ＲＢＣ開口槽７２３ａ又は網赤血球チャンバ７３２ａを用いて処理されるとき、サンプルは溶解されない。したがって、図７Ａに示されるように、未補正白血球数（uncorrected white blood cell count、ＵＷＢＣ）は、溶解されないサンプルに基づいて決定されてよい。単球容積の標準偏差は、ＷＢＣ分画チャンバ７３４ａからのデータから得ることができる。

いくつかの実施形態によると、ＣＢＣモジュールを用いて、ＷＢＣ数（ＷＢＣ開口槽を介して）及びＲＢＣ数（ＲＢＣ開口槽を介して）の両方を決定してよい。図７Ａで使用されるＣＢＣモジュールからのパラメータは、ＷＢＣ数７４２である。いくつかの例において、ＣＢＣモジュールからのパラメータは、ＷＢＣの好中球数又は好中球パーセントであってよい。いくつかの実施例では、ＣＢＣモジュールのＲＢＣ開口槽を必要とされ得る。いくつかの実施形態は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ製のＵｎｉＣｅｌ ＤｘＨ（商標）８００ Ｓｙｓｔｅｍを用いてＮＥ％を算出し得て、ＷＢＣ開口槽を使用しない。

本明細書に記載されるように、本発明の実施形態は、生体サンプル中の感染状態を評価するための自動化システムを包含し、システムは、生体サンプルの白血球数７４２を決定するように構成された第１の分析器モジュール（例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒ技術を実装する）と、生体サンプルの単球容積７４４の標準偏差を決定するように構成された第２の分析器モジュール（例えば、ＶＣＳ技術を実装する）と、Ｃｏｕｌｔｅｒ赤血球数７４２及び単球容積７４４のＶＣＳ標準偏差に基づいて感染状態を評価するように構成されたデータ処理モジュールと、を含む。

図８は、本発明の実施形態に従う、感染状態を評価するための方法８００を概要的に図解する。ここに記載されるように、この方法は、工程８１０に示されるように、個体から血液サンプルを得る（例えば、定期健診時）工程を含む。工程８２０に示されるように、細胞イベントパラメータを得るために装備されている細胞分析システム、例えばＢｅｃｋｍａｎ ＣｏｕｌｔｅｒのＵｎｉＣｅｌ ＤｘＨ（商標）８００システムを用いて、全血球計算（ＣＢＣ）データ、体積伝導率散乱（Volume Conductivity Scatter、ＶＣＳ）データ、又はこれらの組み合わせをこれらの生体サンプルから得ることができる。工程８３０に示されたように、分析サンプルのＣＢＣパラメータ、ＶＣＳパラメータ、又はこれらの組み合わせを用いて、感染状態を評価できる。本明細書に説明されるように、ＷＢＣ数及び単球容積の標準偏差は、唯一のパラメータ又はＣＢＣ及びＶＣＳパラメータから使用され導出されたパラメータであり得る。また工程８４０に示されるように、方法は、感染の可能性の指標を出力する工程を含んでもよい。

図９は、本発明の実施形態による個体から得られる血液サンプルに関連する敗血症状態を評価する自動化された方法９００を示す。方法は、モジュールを用いて、血液サンプルに関連する細胞数又は濃度を決定することを含み得る（ブロック９０２）。モジュールは、本明細書に記載のＣＢＣモジュールとすることができる。モジュールは、データ処理モジュールを用いて、血液サンプルに関連する敗血症状態を評価することを含み得る（ブロック９０４）。

診断精度

実施形態は、診断精度の異なる測定値に関わることができる。診断精度は、試験と参照方法との一致度又は臨床結果測定値に関わる。試験の診断パラメータは、試験に固有の特性であるとは限らず、代わりに、試験の臨床状況に依存する場合がある。

試験は、参照方法又は臨床結果測定値と比較して、真陽性、偽陽性、偽陰性、及び真陰性という異なる結果を有し得る。表２はその関係を図解する。

感度は、又は時々「疾患において陽性」と呼ばれるが、対象とする状態（参照基準又は臨床結果測定値が疾患が存在することを示す）を有する被験体の割合を指し、「試験陽性」結果を与える。式として、以下のように感度は表現されることができる。

特異度は、又は時々「健康において陰性」と呼ばれるが、対象とする状態（参照基準又は臨床結果測定値が疾患が不在であることを示す）を有しない被験体の割合を指し、「試験陰性」結果を与える。式として、以下のように特異度は表現されることができる。

陽性予測値（Positive predictive value、ＰＰＶ）は、真陽性である陽性の結果の割合を指す。すなわち、ＰＰＶは、実際に対象とする状態を有する割合を指し示してもよい。式として、以下のようにＰＰＶは表現されることができる。

陰性予測値（Negative predictive value、ＮＰＶ）は、真陰性である陰性の結果の割合を指す。端的には、ＮＰＶは、対象とする状態を有しない割合を指し示してもよい。式として、以下のようにＮＰＶは表現されることができる。

予測値は検討されている集団内の対象とする状態の有症率に応じて変化し得るが、感度及び特異度は同じままである。

カットオフ点は、試験の感度及び特異度の値を取り決めるために作成されることができる。ＲＯＣ曲線は、カットオフの範囲にわたって真陽性対偽陽性を図表を用いて表示する方法であってもよく、試験の臨床的有用性を達成するために所望のカットオフを選択するのを助けることができる。ＲＯＣ曲線の実施例を図１０に示す。図１０では、３つのＲＯＣ曲線が示されており、曲線の違いについて、以下の例で詳細に記載する。ＲＯＣ曲線は、対象とする状態の有無を決定する際にカットオフの決定を助けることができる。ｙ軸は試験の感度を示し、ｘ軸は試験の１－特異度を指し示す。ＲＯＣ曲線のための曲線下面積（ＡＵＣ）は、試験性能を比較するために使用されてもよい。ＡＵＣは、対象とする状態を有すると対象とする状態を有しない個体とを識別するための試験の全体的能力を定量化し得る。完全な試験は、１のＡＵＣを有する（０，１）点に延在する曲線をもたらす。無益な試験は、０．５のＡＵＣを有し、試験が対象とする状態を有する個体かどうかをランダムに決定する以上に良好ではないことがあることを指し示す。ｙ＝ｘの行は、グラフに示され、０．５のＡＵＣを図解する。

頻繁に、対象とする状態の存在を指し示す試験結果の分布が、対象とする状態の不在を指し示す試験結果と重なる場合がある。カットオフは、試験が対象とする状態を有しない人において、対象とする状態を診断する可能性が低くなるように、高く設定してもよい（すなわち、低い偽陽性、高特異度）。しかしながら、高いカットオフを有する試験は、対象とする状態を有する人を、対象とする状態を有していない人として誤診断する可能性がより高くなることがある（すなわち、高い偽陰性、低感度）。ＲＯＣ曲線上では、高カットオフの選択肢を原点近くの点で表すようにしてもよい。

カットオフがかなり低く設定されている場合、試験は、対象とする状態を有する全ての人又はほとんど全ての人を正しく診断することができる（すなわち、高い真陽性、高感度）。しかしながら、低いカットオフは、対象とする状態を有しないより多くの人々において、対象とする状態を診断する結果となり得る（すなわち、高い偽陽性、低い特異度）。ＲＯＣ曲線上では、低カットオフの選択肢を（１，１）近くの点で表すようにしてもよい。

本発明の実施形態は、救急処置室の１，３２０人の患者で試験されたものである。登録された患者のカテゴリ及び分布が表３に示される。患者のカテゴリは、ＷＢＣ、ＮＥ％、及び／又はＳＤ－Ｖ－ＭＯを用いる指標と関わらない技術を用いて確立されている。表３は、また、敗血症を有する特定の患者が、重度の敗血症又は敗血症ショックとしてサブ分類されたことを示す。この実施例では、患者の７．４％は、救急処置室で予期される敗血症有症率の５～１０％の患者の典型的な範囲にある敗血症と診断された。

ＷＢＣ及びＳＤ－Ｖ－ＭＯパラメータは、上述の方法を用いて患者から得られた。ＷＢＣ及びＳＤ－Ｖ－ＭＯ結果の記述統計は、表４に示される。統計は、図１１及び図１２に箱ひげ図として示される。

異なる臨床カテゴリの中の違いは、表３並びに図１１及び図１２において見ることができる。ＳＤ－Ｖ－ＭＯは、対照群からＳＩＲＳ、感染、敗血症に増加する。図１２に見られるように、敗血症から進行した敗血症（すなわち、重度の敗血症及び敗血症ショック）に至る敗血症の重症度の増加と共に、ＳＤ－Ｖ－ＭＯが高くなる。ＷＢＣは、対照群から感染、ＳＩＲＳ、敗血症に増加する。ＳＩＲＳ群と敗血症群との間に存在するボックスウィスカーに示される集団は、ＷＢＣとの重なりがＳＤ Ｖ ＭＯよりもＷＢＣと重なっており、ＷＢＣの回復がＳＩＲＳの影響を著しく受けていることを示している。ＷＢＣにおけるＳＩＲＳと敗血症との間の小さい分離は、ＷＢＣのみでは困難であった２つの群を区別することができる。

指標におけるＳＤ－Ｖ－ＭＯとＷＢＣとの組み合わせは、敗血症の診断を改善することが示された。結果は、図１０及び表５に見ることができる。図１０は、異なるパラメータを用いて敗血症と非敗血症との間の診断精度のためのＲＯＣ曲線を示している。非敗血症群は、対照及びＳＩＲＳを含んだが、感染の結果として単球内で観察される変化もあり得るため、感染を有する患者を含まなかった。

３つのＲＯＣ曲線が示される。ＷＢＣのみを使用するもの、ＳＤ－Ｖ－ＭＯのみを使用するもの、ＷＢＣとＳＤ－Ｖ－ＭＯの両方を使用するもの。ＳＤ－Ｖ－ＭＯのみを使用するためのＲＯＣ曲線は、０．７９３の最低曲線下面積（ＡＵＣ）を有する。ＷＢＣのみを使用することは、０．８１２の僅かに高いＡＵＣを有する。反対に、指標におけるＳＤ－Ｖ－ＭＯとＷＢＣとの組み合わせは、０．８９０までＡＵＣを増加させる。図１０は、組み合わせられたパラメータ指標が、ＷＢＣのみ又はＳＤ－Ｖ－ＭＯのみの使用よりも優れていることを示す。加えて、実験処置により、ＷＢＣ用のＡＵＣのみを人工的に高くすることができる。敗血症の定義は、高いＷＢＣ数を含むので、上昇したＷＢＣ数を有する患者は、敗血症カテゴリにより割り当てられやすい。１，１８０人の患者に対する組み合わされたＳＤ－Ｖ－ＭＯ及びＷＢＣ指標に関する追加の統計情報が、表５に示される。下位及び高位は、指標を用いる最小及び最大ＡＵＣを指す。

また、表５は、ＮＥ％及びＳＤ－Ｖ－ＭＯを用いる指標が、ＷＢＣ及びＳＤ－Ｖ－ＭＯを有する指標のそれと同等である高いＡＵＣを有することを示す。ＮＥ％とＳＤ－Ｖ－ＭＯの両方を用いた指標は、ＮＥ％を単独で用いる指標よりも高いＡＵＣを有し、実験処置により、ＷＢＣのように、人工的に高くすることができる。図１３は、異なるパラメータを用いて敗血症と非敗血症との間の診断精度のためのＲＯＣ曲線を示している。図１３では、ＮＥ％とＳＤ－Ｖ－ＭＯの両方を使用するためのＲＯＣ曲線は、いずれか一方のパラメータのみを用いるよりも高いＡＵＣを有する。

ＲＯＣ曲線に基づいて、カットオフ値は算出されることができる。このカットオフ値は、特異度の最適値に対する感度の推定値を最大にすることによって算出することができる。このカットオフ値は、ＲＯＣ曲線上で、ＲＯＣ曲線の頂点又は１．０の感度及び１．０の特異度に最も近い曲線上の点を表すことができる。この例では、ＷＢＣ及びＳＤ－Ｖ－ＭＯを用いた指標のカットオフを０．９２として計算した。このカットオフ値は、追加の診断統計と共に、表６に示される。このカットオフは、約０．８５の感度及び約０．８１の特異度に対応した。１，１８０人の患者に対する感度及び特異度の９５％信頼区間の下位及び上位の限定が、表６に列挙される。

表６は、また、陰性予測値（ＮＰＶ）、陽性予測値（ＰＰＶ）、及び関連する信頼限界を示す。ＳＤ－Ｖ－ＭＯと共にＷＢＣ又はＳＤ－Ｖ－ＭＯと共にＮＥ％を使用する指標は、９８％を超えるＮＰＶを有する。すなわち、いずれかの指標は、カットオフ未満の指標値を与えられた敗血症を除外する９８％の確率を有する。２つのパラメータを使用するための指標は、約２９％未満のＰＰＶを有する。ＰＰＶは、試験における敗血症被験体の有症率が低いため、比較的低くあり得る。表６の結果に基づいて、２つのパラメータを用いた指標のいずれかがカットオフ未満の値をもたらした場合、敗血症が９８％の予測値で除外されることができた。指標がカットオフ以上の値をもたらした場合、敗血症の可能性は、処置の可能な医療処置を決定するために臨床医に通知され得た。カットオフからの指標のデルタの大きさは、評価された感染状態の信頼レベルを指し示し得る。

ＳＤ－Ｖ－ＭＯとＷＢＣの両方を用いた指標は、敗血症とＳＩＲＳとの区別を助けることができる。図１４は、敗血症と非敗血症とを決定するために、図１０に示すＲＯＣ曲線と同様に、敗血症とＳＩＲＳとを決定するためのＲＯＣ曲線を示す。図１４において、敗血症群は、図１０におけるように、同じ敗血症患者及びＳＩＲＳ患者を含むが、対照患者を含まない。ＷＢＣのみを使用することは、０．６６０のＡＵＣをもたらす。ＳＤ－Ｖ－ＭＯのみを使用することは、０．７４３の増加したＡＵＣをもたらす。指標におけるＳＤ－Ｖ－ＭＯとＷＢＣの両方の組み合わせは、０．７８３までＡＵＣを増加させる。これらのデータは、ＳＤ－Ｖ－ＭＯとＷＢＣとを組み合わせた指標が、パラメータのうち１つのみを用いたよりも感度及び特異度を改善することを示す。図１５は、ＮＥ％及びＳＤ－Ｖ－ＭＯの両方を用いて敗血症とＳＩＲＳとを決定するためのＲＯＣ曲線を示す。図１５では、ＮＥ％とＳＤ－Ｖ－ＭＯの両方を有する指標は、ＮＥ％又はＳＤ－Ｖ－ＭＯのいずれか一方のみを用いるよりも高いＡＵＣ（０．７８６）を有する。追加の記述統計は、表７に示される。

表７は、敗血症対ＳＩＲＳを決定する際に使用される複数のパラメータを示す。個々のパラメータは、ＷＢＣ、好中球パーセント（ＮＥ％）、平均好中球容積（mean neutrophil volume、ＭＮＶ）、好中球容積の標準偏差（standard deviation of neutrophil volume、ＭＮＶ－ＳＤ）、平均単球容積（mean monocyte volume、ＭＭＶ）、及びＳＤ－Ｖ－ＭＯを含む。組み合わされたパラメータは、ＳＤ－Ｖ－ＭＯ及びＮＥ％を有するＷＢＣ並びにＳＤ－Ｖ－ＭＯを含む。組み合わされたパラメータは、個々のパラメータよりも高いＡＵＣを有する。好中球パーセントは、白血球のパーセントである。表７は、指標においてＳＤ－Ｖ－ＭＯと共にＷＢＣ又はＮＥ％のいずれかを使用することが、敗血症とＳＩＲＳとを区別するのに適切な感度及び特異度をもって使用され得ることを示す。

上記の記載においては、説明の目的で、多くの詳細が本技術の多様な実施形態の理解を提供するために示される。しかしながら、これらの詳細のいくつか無しで、又は追加の詳細と共に、特定の実施形態が実行され得ることは当業者には明らかである。

いくつかの実施形態を説明することは、本発明の本質から逸脱することなく、種々の変更、代替的な構成、及び等価物を使用することができることが当業者には知られている。加えて、本発明の不必要な不明瞭化を回避するために、周知のプロセス及び要素の多くは記載されていない。加えて、任意の特定の実施形態の詳細は、その実施形態の変形に必ずしも存在しないか、又は他の実施形態に追加されることができる。

値の範囲が提供されている場合には、範囲の上限と下限との間で、文脈が明らかに他を指示しない限り、下限の単位の十分の一に対する各介在値が具体的に開示されていることが分かる。任意の定まった値又は定まった範囲の介在値と定まった範囲の任意の定まった又は介在値との各より小さな範囲が、包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は範囲内に独立して含まれ又は除外され得て、同じ範囲に限度のいずれかが含まれるか、どちらも含まれないか、又は両方が含まれる各範囲は、また、定まった範囲内の任意の具体的に除外された限度の限り、本発明内に包含される。定まった範囲が限度の片方又は両方を含む場合、限度を含む一方は又は両方を除外する範囲が、また、含まれる。

本明細書及び付属の請求項で使用されたとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の指示物を含む。このように、例えば、「方法」への言及は、複数のそのような方法を含み、「トランスデューサ」への言及は、当業者に知られている１つ以上のトランスデューサ及びその等価物に対する言及を含むなどである。本発明は、今、明確さ及び理解の目的のために詳細に記載されている。しかしながら、特定の変化及び変更は、付属の請求項の範囲内で実施され得ることが理解される。

Claims (19)

1. 個体から得られた血液サンプルに関連する感染状態を評価するための自動化された方法であって、
   第１のモジュールを用いて、前記血液サンプルに関連する細胞数又は濃度を決定することと、
   第２のモジュールを用いて、前記血液サンプルに関連する単球容積の標準偏差を決定することと、
   データ処理モジュールを用いて、前記血液サンプルに関連する前記感染状態を評価することと、を含み、
   前記データ処理モジュールは、プロセッサ及び有形の非一時的コンピュータ可読媒体を備え、前記コンピュータ可読媒体は、前記プロセッサにより実行されるときに、前記プロセッサに、
   

   

   を含む関数を用いてパラメータを計算することであって、ＳＤＶＭｏは、前記単球容積の標準偏差であり、ＣｏＣは、前記細胞数又は濃度であり、ａ、ｂ、及びｃは、実数定数である、ことと、前記パラメータに基づいて前記血液サンプルに関連する前記感染状態を評価することとを行わせる、コンピュータアプリケーションでプログラムされる、自動化された方法。
2. 前記細胞数又は濃度が、白血球数を含む、請求項１に記載の自動化された方法。
3. 前記細胞数又は濃度が、好中球濃度を含む、請求項１に記載の自動化された方法。
4. 感染状態を評価することが、０．８５以上の受信者動作特性曲線における曲線下面積を含む、請求項１に記載の自動化された方法。
5. 感染状態を評価することが、０．８０より大きい感染に対する特異度を含む、請求項１に記載の自動化された方法。
6. 感染状態を評価することが、０．８０より大きい感染に対する感度を含む、請求項１に記載の自動化された方法。
7. 前記感染状態が敗血症状態である、請求項１に記載の自動化された方法。
8. 前記感染状態が、外科手術後感染状態である、請求項１に記載の自動化された方法。
9. 前記方法が、生体分子の含有量、すなわち狭義のバイオマーカを定量することを含まない、請求項１に記載の自動化された方法。
10. 前記血液サンプルに関連する前記感染状態を評価することが、前記パラメータをカットオフと比較することを含む、請求項１に記載の自動化された方法。
11. 前記カットオフが、感染に対する特異度の値に対する、感染に対する感度の推定値を最大化することによって計算される、請求項１０に記載の自動化された方法。
12. 前記パラメータが前記カットオフ未満であるときに、前記血液サンプル中に感染が存在しないことを評価することを更に含む、請求項１０に記載の自動化された方法。
13. 前記パラメータが前記カットオフ以上であるときに、前記血液サンプル中に感染が存在することを評価することを更に含む、請求項１０に記載の自動化された方法。
14. 前記カットオフが、０．９１以上である、請求項１２に記載の自動化された方法。
15. 前記個体が、全身性炎症反応症候群を有する、請求項１２に記載の自動化された方法。
16. 前記感染状態を評価することが、前記個体が敗血症を有しないことを決定することを含む、請求項１５に記載の自動化された方法。
17. 水力学的に集中した前記血液サンプルの流れを光学素子の細胞質問区域に送達することと、
    電極アセンブリで、個々に前記細胞質問区域を通過する前記血液サンプルの細胞の電流（ＤＣ）インピーダンスを測定することと、を更に含み、
    前記第２のモジュールが、前記血液サンプルの細胞の前記ＤＣインピーダンス測定値に基づいて前記単球容積の標準偏差を決定する、請求項１に記載の自動化された方法。
18. 前記パラメータに基づいて前記血液サンプルに対する感染表示を割り当てることを更に含む、請求項１に記載の自動化された方法。
19. 前記感染状態を出力することを更に含む、請求項１に記載の自動化された方法。

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