KR102434323B1 - 세균질증의 예방적 및/또는 치료적 치료에서 사용하기 위한 락트산 박테리아를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 국소적 질내 사용을 위한 락트산 박테리아를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 세균질증, 심지어 회귀성 또는 재발성 세균질증의 원인이 되는 질내 병원체, 특히 가드네렐라 바지날리스 및/또는 대장균군 박테리아에 의해 야기되는 질 감염의 예방적 및/또는 치료적 치료에 효과적으로 적용가능하다.

Description

세균질증의 예방적 및/또는 치료적 치료에서 사용하기 위한 락트산 박테리아를 포함하는 조성물{COMPOSITION COMPRISING LACTIC ACID BACTERIA FOR USE IN THE PREVENTIVE AND/OR CURATIVE TREATMENT OF BACTERIAL VAGINOSIS}
본 발명은 국소 질내 사용을 위한 락트산 박테리아를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 질내 병원체, 특히 세균질증, 심지어 회귀성 또는 재발성 세균질증의 원인이 되는 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis) 및/또는 대장균군 박테리아에 관한 질내 병원체에 의해 야기되는 질내 감염의 예방적 및/또는 치료적 치료에서 효과적으로 적용가능하다.
질내 미생물총은 다양한 크기 및 특성을 갖는 내인성 미생물의 풀로 구성되며, 이는 생리학적으로 생태환경학적 공생 집락으로 살고, 따라서 자명한 일로서 그 생태계를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 생태계는 대체로 질 및 자궁을 라이닝하는 상피 세포, 기관의 내강 내에서 분비하는 샘 세포 및 복합 박테리아 균무리에 의해 대표되며, 이들은 적절한 생리학적 상태를 유지시키기 위해 공생적으로 상호작용한다. 이에 따라 수득된 평형 조건은 생리병리학적 현상과 엇갈리는 동역학을 뒷받침하며, 상기 환경은 미생물총 및 미생물에 영향을 미치고, 차례로 주로 상승하는 증식을 통해 세포-매개 면역 방어의 반응성에 영향을 미친다. 질내 미생물 집단은 혼합되어 있고, 산소성 및 무산소성 둘 모두인 약 50개의 박테리아 종을 포함한다. 보통, 미생물 구성요소의 95%는 "되데르라인 복합체(Doderlein complex)"의 일부를 형성하는 락토바실러스에 의해 대표되는 반면, 나머지 5%는 공생 박테리아 및 기회감염 병원체, 이 중에서 스트렙토코커스 에피더미디스, 디프테로이드, 펩토스트렙토코커스, 박테로이데스 종, 대장균, 가드네렐라 바지날리스 및 칸디다 종을 포함한다.
따라서, 락토바실러스 속에 속하는 균주가 표준 분석 및 분자 기술 둘 모두에 의해 제시된 바와 같이 우세한 구성요소이며, 상기 미생물의 농도는 장 내용물 그램 당 동일 박테리아 그룹의 농도보다 약 100배 더 큰 값인 약 1x109 CFU/㎖이다. 락토바실러스의 가장 대표 종은 L. 아시도필러스, L, 퍼멘툼, L. 플란타룸, L. 브레비스, L. 젠세니이, L. 카세이, L. 셀로비오수스, L. 라이크마니이, L. 델브p키이 및 L. 살리바리우스이다.
질내 미생물총에 관한 여러 연구는 일반적으로 주로 존재하는 락토바실러스가 원치 않는 미생물, 이 중에서 세균질증, 진균 감염, 성매개병 및 요로감염(UTI)의 원인이 되는 미생물에 의한 집락화를 예방하는데 있어서 중요한 역할을 하는 것을 나타낸다.
질벽 세포, 특히 상피의 상부층 및 중간층은 상기 평형을 유지시키는데 있어서 주요 역할을 하며, 이의 증식 및 성숙은 호르몬과 관련된다. 사실, 에스트로겐 수준은 질내 상피의 세포의 글리코겐 함량에 영향을 미치며, 글리코겐의 대사는 3.5 내지 4.5의 값까지 기관의 내강의 pH를 감소시키는 유기산의 합성을 매개한다. 이러한 메커니즘으로 인해, 일반적으로 질 수준에서 적은 양으로 존재하는 외인성 병원체의 침입 또는 무해한 미생물의 복제가 저해된다. 사춘기전 대상체에서, 질내 상피의 글리코겐 함량은 낮으며, pH는 약 7이다.
그러나, 다양한 외인성 및 내인성 인자, 예를 들어, 항생제 섭취, 스트레스 상태, 임신과 관련된 호르몬 조절, 월경 주기 또는 고 에스트로겐 농도의 섭취로 인해, 상기 복잡하고 평형화된 생태계의 불균형이 발생하는 것이 매우 빈번하다.
따라서, 미생물총 평형의 변화가 "되데르라인 복합체"의 작용에 의해 더 이상 저해되지 않아 기회감염 미생물, 이 중에서 가드네렐라 및/또는 대장균군에 의해 야기되는 질염 또는 질증 형태를 야기시킬 수 있는 기회감염 미생물의 우세를 발생시키는 것을 피하기 위해 질내 생태계를 재평형화시키고 균형을 맞추기 위한 효과적인 개재가 필요하다.
에스트로겐 수준의 하락이 질내 글리코겐 농도의 감소를 발생시킨 폐경후 여성에서, 질내 pH는 증가하고, 무산소 박테리아가 우세해져, 장내세균의 유의한 증식이 발생한다.
세균질증은 생식 연령 동안 여성에서 가장 흔한 질내 감염이며, 이는 또한 임신 여성에서 빈번하다. 세균질증은 전체 질내 감염의 60% 초과에 해당한다. 미국에서 12,000명 초과의 여성에 대해 수행된 조사에서 미국 보건통계센터(National Center for Health Statistics)에 의한 국민건강영양조사(National Health and Nutrition Survey)(NHANES)는 세균질증의 유병률이 29.2%였으나, 단지 15.7%가 증상이 있는 것을 나타내었다. 따라서, 질증의 상당한 백분율이 무증상이고, 즉, 질 염증에 통상적인 증상, 예를 들어, 소양증, 성활동 동안의 작열감 및 동통을 발생시키지 않는다. 특히, 이들 중 많은 수가 자극, 발적 또는 종창을 야기시키지 않으나, 임의의 경우에서, 이들은 악취를 특징으로 하는 백색 또는 회색빛의 분비물과 함께 질분비물을 증가시킨다. 질분비물은 실질적으로 월경 주기 단계에 좌우된다는 사실로 인해, 여성은 진행 중인 감염이 존재하고, 질증이 진단되지 않는 것을 종종 인지할 수 없다. 질증의 비-치료는 주로 특히 민감한 대상체에서 더욱 중증의 질염 및 감염의 발생을 초래할 수 있다. 또한, 이는 성활동을 통한 전달 감염에 기여할 수 있다.
따라서, 질증, 및 그 결과로서 질염 및 박테리아 감염의 발생을 예방하고/하거나 치료하기 위한 효과적인 개재가 필요하다.
세균질증의 실제 원인은 아직 현재 연구 및 조사 목표이다. 상기 병증의 대부분의 원인이 되는 주요 작용제는 가드네렐라 속의 유일한 공지된 종인 그람-가변성 박테리아 가드네렐라 바지날리스(80-85%), 및 그람-음성 박테리아 대장균(10-15%)이다. 또한, 병원성 박테리아 대장균이 또한 조기 분만의 위험을 야기시키는 산소성 질증의 원인이 된다.
그럼에도 불구하고, 세균질증 발생은 다른 위험 요인과의 동시적 상호작용과 관련된다. 가장 유의한 위험 요인, 예를 들어, 부적절한 개인 위생(예를 들어, 질세척의 과도한 이용), 항생제 또는 자궁내 기계적 피임제, 예를 들어, 코일의 사용 중에서, 이전의 임신 및 일부 유전적 소인이 언급되어야 한다.
세균질증을 갖는 여성은 악취를 갖는 비정상적 질분비물을 갖는다. 가능한 분비물은 보통 백색 또는 회색이고, 매우 유동성일 수 있다. 또한, 감염된 여성은 배뇨 동안 작열감 및/또는 외부 생식기 소양증을 경험한다. 그러나, 이미 설명한 바와 같이, 감염된 여성의 상당 부분이 어떠한 증상도 갖지 않는다.
상기 병증 대부분에서, 세균질증은 어떠한 중증의 문제를 야기시키지 않는다. 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 바이러스에 대한 노출의 경우에 HIV 감염의 증가된 위험, 또는 다른 성매개병의 병인학적 작용제, 이 중에서 생식기 바이러스인 단순헤르페스, 클라미디아 및 임질에 의한 감염 위험과 같은 일부 매우 중증의 잠재적 합병증이 고려되어야 한다.
질증을 야기시키는 박테리아는 또한 자궁 및 난관을 감염시킬 수 있다. 이러한 종류의 감염은 골반 염증 질환으로 명명되며, 불임을 초래하거나 난관을 손상시켜, 자궁외 임신 및 불임의 위험을 증가시킬 수 있다.
세균질증은 항생제 활성을 갖는 분자로 치료될 수 있는 것으로 공지되어 있으며, 상기 분자 중에서 메트로니다졸 또는 클린다마이신이 매우 일반적이다. 둘 모두는 임신 동안에도 사용될 수 있으나, 권장된 투여량은 상이하다. 이들 작용은 급성 감염의 치료에서 일반적으로 효과적인 것으로 간주되나, 이들은 종종 치료 종료 후에 다양한 시점에서 발생할 수 있는 재발 가능성에 대한 유의한 보호를 제공할 수 없다. 또한, 현재 이용가능한 항생제 분자는 여전히 유기 합성 약물을 기초로 하고, 그 자체로, 질의 생리학적 환경과 명백히 관계가 없는 접근법이다.
따라서, 합성 분자의 사용을 피하나, 이에 반해 질의 생리학적 환경과 양립되는 치료를 채택함으로써 질증 및 결과로서 질염 및 박테리아 감염의 발생을 예방하고/하거나 치료하기 위한 효과적인 개재가 필요하다.
또한, 장기간 보호를 보장하고, 장기간 지속되는 효과적인 예방적 및/또는 치료적 치료를 보장하기 위해 시간 경과에 걸쳐 지속되는, 급성 에피소드 및 재발 가능성 둘 모두의 경우에서 자연적이고 효과적인 장벽 효과를 가질 필요가 있다.
연장되고 집중적인 연구 활동 후, 본 출원인은 상기 언급된 필요에 대한 답을 제공하였다. 사실, 많은 락트산 박테리아를 시험하고 연구한 후, 본 출원인은 질 점막에 집락화되고, 정균 및 살균 분자를 생성시키는데 있어서의 특정 활성을 기초로 하여 이들 중 단지 일부만 선택하는데 성공하였다. 선택된 균주는 가드네렐라 바지날리스에 대해 효과적이고, 동시에 항-염증 활성을 수행하는 항-대장균성 균주인데, 이는 이들이 인터루킨 10(IL-10) 및 인터루킨 4(IL-4)을 생성하는 균주이기 때문이다. 이들 특정한 특성(항-대장균 및 항-염증성)을 갖는 선택된 균주는 세균질증, 질염 및 관련 감염에 대해 효과적이다.
첨부된 청구항에 기재된 바와 같은 특징을 갖는 세균질증, 바람직하게는 회귀성 또는 재발성 질증의 예방적 및/또는 치료적 치료에서 사용하기 위한 조성물이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 하기 상세한 설명에서 고찰된다.
본 발명의 상황에서, 조성물은 약학적 조성물, 또는 보충 생성물 또는 의학적 장치 또는 식품 조성물을 의미한다.
병원성 대장균군 박테리아 및/또는 가드네렐라와 관련된 세균질증, 질염 및 질 감염의 예방적 및/또는 치료적 치료에서 사용하기 위한, DSMZ 센터에 2013년 3월 1일에 Probiotical S.p.A. 회사에 의해 기탁되고 수탁 번호 DSM 26955(LF15)를 갖는 락토바실러스 퍼멘툼 종에 속하는 박테리아의 균주, 및 DSMZ 센터에 2013년 3월 1일에 Probiotical S.p.A. 회사에 의해 기탁되고 수탁 번호 DSM 26956(LF16)을 갖는 락토바실러스 퍼멘툼 종에 속하는 박테리아의 균주가 본 발명의 목적이다.
가드네렐라 바지날리스 및 대장균에 대한 특정한 항박테리아 활성 및 인터루킨 IL-4 및 인터루킨 IL-10 생성의 자극으로 인한 항-염증 활성 둘 모두를 갖는 박테리아 균주를 포함하거나, 대안적으로 이들로 구성된 박테리아의 혼합물을 포함하는 조성물이 본 발명의 목적이다.
상기 혼합물이 가드네렐라 바지날리스에 대한 특정한 항박테리아 활성을 갖는 적어도 하나의 박테리아 균주와 조합된, 항박테리아 대장균 활성 및 인터루킨 IL-4 및 인터루킨 IL-10 생성의 자극으로 인한 항-염증 활성을 갖는 적어도 하나의 균주를 포함하거나, 대안적으로 이들로 구성된 조성물이 본 발명의 목적이다.
대장균군 병원체 및/또는 가드네렐라와 관련된 세균질증, 질염 및 질 감염의 예방적 및/또는 치료적 치료, 바람직하게는 회귀성 또는 재발성 질증의 치료에서 사용하기 위한, 균주 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021 -LP01 및 균주 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21020 -LP02를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 박테리아 균주와 조합된, 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26955(LF15)의 균주 및 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26956(LF16)의 균주를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 박테리아 균주를 포함하거나, 대안적으로 이들로 구성된 박테리아의 혼합물을 포함하거나, 대안적으로 이로 구성된 조성물이 본 발명의 목적이다.
균주 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021 -LP01은 BCCM LMG 센터에서 2001년 10월 16일에 Mofin Srl 회사에 의해 기탁되었다.
균주 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21020 -LP02는 BCCM LMG 센터에서 2001년 10월 16일에 Mofin Srl 회사에 의해 기탁되었다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 대장균군 병원체 및/또는 가드네렐라와 관련된 세균질증, 질염 및 질 감염의 예방적 및/또는 치료적 치료, 바람직하게는 회귀성 또는 재발성 질증의 치료에서 사용하기 위한, 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021 -LP01의 균주와 조합된, 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26955(LF15)의 균주 및 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26956(LF16)의 균주를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 박테리아 균주를 포함하거나, 대안적으로 이들로 구성된 박테리아의 혼합물을 포함하거나, 대안적으로 이로 구성된 조성물이다.
바람직하게는, 상기 조성물은 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021 -LP01의 균주 및 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26955(LF15)의 균주를 포함하거나, 대안적으로 이들로 구성된 박테리아의 혼합물을 포함하거나, 대안적으로 이로 구성된 조성물이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 대장균군 병원체 및/또는 가드네렐라와 관련된 세균질증, 질염 및 질 감염의 예방적 및/또는 치료적 치료, 바람직하게는 회귀성 또는 재발성 질증의 치료에서 사용하기 위한, 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21020 -LP02의 균주와 조합된, 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26955(LF15)의 균주 및 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26956(LF16)의 균주를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 박테리아 균주를 포함하거나, 대안적으로 이들로 구성된 박테리아의 혼합물을 포함하거나, 대안적으로 이로 구성된 조성물이다.
바람직하게는, 상기 조성물은 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21020 -LP02의 균주 및 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26956(LF16)의 균주를 포함하거나, 대안적으로 이들로 구성된 박테리아의 혼합물을 포함하거나, 대안적으로 이로 구성된 조성물이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 Probiotical S.p.A 회사에 의해 2006년 5월 24일에 기탁된 균주 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 18296(LF07)를 포함하거나, 대안적으로 이로 구성된 군으로부터 선택된 박테리아 균주를 추가로 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 현저한 점막점착성 특성을 갖는 적어도 하나의 겔화 물질, 예를 들어, 천연 검 또는 식물 검 및/또는 식물 젤라틴을 추가로 포함한다. 식물 검 및/또는 식물 젤라틴은 바람직하게는 탄네이트 또는 젤라틴 탄네이트, 알기네이트, 자일로글루칸 또는 자일로겔, 구아 검, 타라 검, 아카시아, 캐럽(carob), 귀리, 대나무 섬유, 감귤류 과일 섬유 및 글루코만난을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 겔화 물질은 천연원의 갈락토만난으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 겔화 물질은 구아 검으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 조성물은 이눌린, 프룩토-올리고당류(FOS), 갈락토- 및 트랜스-갈락토-올리고당류(GOS 및 TOS), 글루코-올리고당류(GOSα), 자일로-올리고당류(XOS), 키토산-올리고당류(COS), 대두-올리고당류(SOS), 이소말토-올리고당류(IMOS), 저항성 전분, 펙틴, 실륨(psyllium), 아라비노-갈락탄, 글루코-만난 및 갈락토-만난을 포함하는 군으로부터 선택된 프리바이오틱 활성을 갖는 적어도 하나의 섬유를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 프리바이오틱 활성을 갖는 상기 섬유는 프룩토-올리고당류(FOS), 아라비노갈락탄 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 한 구체예는 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26955(LF15)의 균주, 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021(LP01)의 균주 및/또는 구아 검 및/또는 아라비노갈락탄 및 프룩토-올리고당류(FOS)로부터 선택된 프리바이오틱 섬유 또는 이들의 혼합물을 포함하거나, 대안적으로 이들로 구성된 조성물에 의해 대표된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26956(LF16)의 균주, 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21020(LP02)의 균주 및/또는 구아 검 및/또는 아라비노갈락탄 및 프룩토-올리고당류(FOS)로부터 선택된 프리바이오틱 섬유 또는 이들의 혼합물을 포함하거나, 대안적으로 이들로 구성된 조성물에 의해 대표된다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐, 오뷸(ovule), 로젠지 또는 과립 또는 분말로서 국소 질내 사용을 위한 고체 형태, 또는 용액, 액체 질세척액, 현탁액 또는 젤로서 국소 질내 사용을 위한 액체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 질강 내부에서의 고체 형태의 수화 후에 박테리아 균주를 붕해시키고 방출시킬 수 있는 내부 사용을 위한 고체 형태를 제조하기에 적합한 당업자에게 공지된 부형제 및 기술적 부가물을 함유한다.
또한, 본 발명의 조성물은 내부 사용을 위해 고체 형태, 예를 들어, 정제 또는 오뷸에 함유된 박테리아 적하량이 시간 경과에 걸쳐 급격하게 감소되고/되거나, 박테리아 세포가 이의 건강 상태 및 생활력을 손상할 정도까지 제조 과정으로부터 고통받는 것을 피하기 위해 사용되는 부형제의 압축성, 온도 및 농도 파라미터를 적합하게 채택할 수 있는 당업자에게 공지된 기술 및 장치에 의해 제조된다.
정제 또는 오뷸 형태의 본 발명의 조성물은 압축 단계 동안 및 25℃를 초과하지 않는 저장 온도에서 생성물의 상업적 수명 동안 둘 모두에서 2개의 락토바실러스의 최적 생존을 갖는다. 국소 질내 사용을 위한 고체 형태의 본 발명의 조성물은 정제 또는 오뷸 당 함유된 박테리아의 각각의 균주에 대해 적어도 400x106개의 살아 있는 세포의 최소 박테리아 적하량을 보장하기 위해 실온에서 2년의 저장기간을 갖는다.
본 발명의 박테리아 균주 L. 퍼멘툼 LF15 및 L. 플란타룸 LP01 또는 L. 퍼멘툼 LF16 및 L. 플란타룸 LP02와 함께 겔화제 구아 검의 존재는 잠재적 질내 병원체, 특히 질증, 심지어 재발성 질증의 널리 공지된 원인인 가드네렐라 바지날리스 및/또는 대장균군 박테리아에 대한 효과적인 장벽 효과를 신속히 확립시킬 수 있다. 상기 효능은 주로 가드네렐라 바지날리스 및/또는 대장균군 박테리아에 의해 야기되는 세균질증에 대한 것이다.
선택된 균주 L. 퍼멘툼 LF15 및 L. 퍼멘툼 LF16은 가드네렐라 바지날리스에 대해 효과적인 반면, 선택된 균주 L. 플란타룸 LP01 및 L. 플란타룸 LP02는 대장균에 대해 활성이고, 동시에 이들이 인터루킨 10(IL-10) 및 인터루킨 4(IL-4)를 생성시키는 균주이므로 항-염증 활성을 발휘한다.
상기 기재된 것으로부터 선택된 점막점착성 겔화제, 예를 들어, 구아 검(천연 갈락토만난)의 사용은 정제 또는 오뷸의 분해로부터 수분 후에 질에서 직접 하이드로겔의 형성을 통해 잠재적 질내 병원체, 특히 가드네렐라 바지날리스 및 대장균군 박테리아에 대해 기계적 장벽 효과를 신속하게 확립시킬 수 있으며, 이 중에서 대장균이 특히 중요하다.
점막점착성 겔화제, 예를 들어, 구아 검이 질내 환경에서 수화되자마자, 이는 점막 상에서 균일하게 분포함으로써 상기 언급된 공생 또는 병원성 박테리아의 부착에 대한 물리-기계적 장벽 작용을 발생시키는 최적 점도를 갖는 겔의 형성을 매개한다.
구아 검의 주요 성분은 특히 중합되어 β-D-(1-4) 글리코시드 결합에 의해 연결된 α-D-만노피라노실 사슬을 형성하고, 갈락토스의 짧은 측면의 1-6 분지와 함께 선형 1-4 사슬을 형성하는, 약 200-300 kDa의 분자량을 갖는 만노스 및 갈락토스 단위로 구성된 삼당류인 갈락토만난이다.
겔화제, 예를 들어, 구아 검에 더하여 본 발명의 조성물은 1x107 내지 1x1010, 바람직하게는 1x108 내지 1x109 CFU/g(및 임의의 경우에서, 정제 또는 오뷸 당 균주 당 400x106개 이상의 살아 있는 세포) 농도의 2개의 특정 미생물 락토바실러스 퍼멘툼 LF15 및 락토바실러스 플란타룸 LP01 또는 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 및 락토바실러스 플란타룸 LP02를 함유하며, 이는 질내 미생물총 내에서 신속히 통합되어 "되데르라인(Doderlein)" 복합체를 회복시키고 이후에 장벽 효과를 향상시킨다.
본 발명의 조성물은 3:1 내지 1:3, 바람직하게는 2:1 내지 2:1, 더욱 더 바람직하게는 1:1의 비로 2개의 특이적 미생물 락토바실러스 퍼멘툼 LF15 및 락토바실러스 플란타룸 LP01 또는 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 및 락토바실러스 플란타룸 LP02; 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 35 중량%, 더욱 더 바람직하게는 10 내지 20 중량%의 양의 겔화 물질; 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 35 중량%, 더욱 더 바람직하게는 10 내지 20 중량%의 양의 프리바이오틱 섬유를 함유한다.
사실, 본 발명의 박테리아는 질내 점막의 집락화로 인해 장기간의 효과적인 장벽 효과를 확립시킬 수 있고, 이는 유기산, 주로 락트산 및 아세트산의 자가-조절된 생성을 발생시킨다. 이들 박테리아는 유기산(락트산 및 아세트산)에 더하여 특정 활성을 갖는 분자, 주로 세균용해소 및 박테리오신의 2개의 락토바실러스에 의한 합성 및 방출을 통해 질증의 원인이 되는 공생 또는 병원성 박테리아에 대한 장벽 효과를 향상시킨다.
균주 L. 플란타룸 LP01 및 균주 L. 플란타룸 LP02의 길항 활성을 대장균의 4개의 균주(ATCC 8739, ATCC 10536, ATCC 35218 및 ATCC 25922)에 대해 시험관 내에서 시험하였다. 균주 L. 플란타룸 LP01에 비한 결과(도 1)만이 제시되는데, 이는 둘 모두가 유사한 결과를 발생시켰기 때문이다.
결과는 도 1에 개시되어 있다. 결과는 대장균 각각의 균주에 대한 락토바실러스에 의해 매개된 투명대(inhibition halo)의 직경(mm)으로 표현된다. 결과의 유의성 역치는 2 mm와 동일한 것으로 취하였다. 투명대는 L. 플란타룸 LP01에 의해 발휘된 장벽 효과로 인해 대장균이 성장할 수 없는 접시의 영역이다. 결과는 3개의 독립적 실험의 평균 ± 표준 편차(SD)로 개시된다.
히스토그램(도 1)로부터 인지될 수 있는 바와 같이, 균주 L. 플란타룸 LP01은 시험되는 4개 균주의 대장균 모두를 유의하게 저해할 수 있으며, 억제 직경은 4 mm를 초과한다.
또 다른 한편으로, 박테리아 L. 퍼멘툼 LF15 및 L. 퍼멘툼 LF16의 균주는 막대-형태의 그람-가변성 박테리아 가드네렐라 바지날리스를 유의하게 저해할 수 있다. 특히, 상기 락토바실러스의 길항 활성을 미호기성 성장의 24 및 48시간 후에 600 nm(OD600)의 파장에서 검출된 흡광도의 정량에 의해 가드네렐라 균주에 대해 시험하였다. 가드네렐라를 액체 TH 배지에서 성장시킨 반면, 실험에서 시험된 각각의 락토바실러스를 액체 MRS 배지에서 배양하였다. 성장 종료시, 각각의 락토바실러스의 배양물로부터의 중화된 상층액을 가드네렐라 바지날리스 2%로 접종된 새로운 MRS에 다양한 백분율로 첨가하였다. 24 및 48시간 후의 새로운 MRS에서의 가드네렐라 단독의 성장(양성 대조군) 및 0.5% 내지 4%로 포함된 양의 중화된 상층액과의 가드네렐라의 성장. 균주 L. 퍼멘툼 LF15에 대한 결과(24시간에 대해 표 1 및 48시간에 대해 표 2)만이 제시되는데, 이는 균주 L. 퍼멘툼 LF16에 대해 유사한 결과가 또한 수득되었기 때문이다.
표 1
Figure 112015122708134-pct00005
표 2
Figure 112015122708134-pct00006
표 1 및 표 2에 나열된 박테리아 균주 모두는 본 출원인에 의해 기탁되었고, 부다페스트 조약에 의해 확립된 필요조건에 따라 공적으로 이용가능하다. 예상된 바와 같이, 새로운 MRS 배지에서의 G. 바지날리스 단독의 성장은 박테리아에 이용가능하게 제조된 배지 자체의 백분율과 직접 비례한다. 중화된 상층액의 백분율을 증가시키는 경우, 즉, 락토바실러스에 의해 생성된 유기산에 의해 매개되는 비특이적 억제 효과를 제거하기 위해 중성 pH를 발생시키는 경우, G. 바지날리스의 성장은 완전히 특정 억제 작용을 매개할 수 있는 L. 퍼멘툼 LF15의 경우에서 주로 감소하였다. 또 다른 한편으로, L. 파라카세이 LPC08 및 L. 파라카세이 ID 1608을 이용하여, G. 바지날리스의 성장은 새로운 MRS에서 수득된 것과 실질적으로 유사한 값을 가졌고, 이는 이들 2개의 락토바실러스가 억제 작용을 발휘하지 않는 것을 암시한다. 나머지 5개의 균주, 주로, L. 크리스파투스 ID 1605 및 L. 퍼멘툼 ID 1459는 L. 퍼멘툼 LF15보다 더 적은 정도에도 불구하고 길항 작용을 매개한다. 균주 L. 퍼멘툼 LF16에 대해서도 동일하게 적용된다.
상기 기재된 특정 억제 메커니즘에 더하여, 둘 모두의 락토바실러스는 질내 pH를 신속하게 상당히 낮추는데 기여하는 이들의 조건 이종발효 대사로 인해 많은 양의 락트산 및 아세트산을 생성시킬 수 있다.
또한, 2개의 섬유, 예를 들어, 아라비노갈락탄 및 단쇄 프룩토-올리고당류(FOSsc)의 존재는 제형 내에 존재하는 "되데르라인 복합체" 및 락토바실러스의 미생물에 대한 선택적 자양분을 제공함으로써, 질내 생태계에서 집락화되는 능력 및 이후의 발달을 촉진한다.
이들 특정 탄소원을 발효시키는 능력으로부터 유래되는 경쟁적 장점은 L. 퍼멘툼 LF15, L. 플란타룸 LP01, L. 퍼멘툼 LF16 및 L. 플란타룸 LP02 및 다른 자생 락토바실러스 집단의 신속한 증가를 발생시키며, 현저한 양의 항미생물 작용을 갖는 펩티드 및 유기산의 이후의 합성이 질내 pH를 병원성 종 대부분과 양립되지 않는 값으로 낮출 수 있다.
유리하게는, 국소 질내 사용을 위한 본 발명의 조성물은 하기로 구성된다:
- 전체 생태계의 신속한 집락화를 위한 고 박테리아 집단,
- 신속한 증식을 위한 우수한 생리학적 상태의 박테리아 균주,
- 저장기간 종료까지 효능을 보장하기 위한 최종 생성물의 저장 조건하에서의 적절한 안정성.
본 발명의 조성물은 회귀성 또는 재발성 질증의 치료에서 효과적으로 적용가능하다.
면역조절 작용을 갖는 사이토카인
본 연구는 면역조절 작용을 갖는 주요 사이토카인인 사이토카인 IL-4 및 IL-10의 유도를 평가하였다. 도 2A에 제시된 바와 같이, 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021 -LP01 및 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21020 -LP02의 시험된 균주는 둘 모두의 사이토카인에서 기초 조건에 비해 통계적으로 유의한 성장을 유도할 수 있다.
도 2A: 사이토카인 프로파일. 10개의 독립적 실험의 평균 ± S.E.M. 통계적 유의성은 스튜던츠 t-검정을 이용하여 계산된다. 기초 조건(자극되지 않은 PBMC)에 비해 계산하는 경우, p <0.05 값이 통계적으로 유의한 것으로 간주된다. IL-10 생성을 자극으로부터 하루 후에 배양 상층액에서 평가하였다. IL-4 생성을 자극 5일 후에 배양 상층액에서 평가하였다. 균주 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21020 -LP02로 유사한 결과가 수득되었다.
도 1은 균주 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021 -LP01에 의한 대장균(ATCC 8739, ATCC 10536, ATCC 35218, ATCC 25922) 억제의 정량화에 관한 것이다.
도 2B는 균주 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21020 -LP02에 의한 대장균(ATCC 8739, ATCC 10536, ATCC 35218, ATCC 25922) 억제의 정량화에 관한 것이다.
대장균군 병원체 및/또는 가드네렐라와 관련된 세균질증, 질염 및 질내 감염의 예방적 및/또는 치료적 치료, 및 회귀성 또는 재발성 질증에 대해 사용하기 위한, 하기를 포함하거나, 대안적으로 하기로 구성된 조성물이 본 발명의 목적이다:
- 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021(LP01)의 균주, 및/또는
- 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26955(LF15)의 균주, 및
- 타라 검, 및
- 아라비노갈락탄 섬유, 및
- 프룩토-올리고당류 섬유.
박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021(LP01)의 균주 및 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26955(LF15)의 균주는 각각 1x107 내지 1x1010, 바람직하게는 1x108 내지 1x109 CFU/g의 농도(및 임의의 경우 정제 또는 오뷸 당 균주 당 400x106개 이상의 살아 있는 세포)로 제공된다. 2개의 균주의 락토바실러스 박테리아는 1:3 내지 3:1, 바람직하게는 1:2 내지 2:1, 예를 들어, 1:1의 중량비로 조성물 내에 존재한다.
타라 검은 조성물의 중량에 비해 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 8 중량%, 예를 들어, 5 중량%의 양으로 존재한다.
아라비노갈락탄 섬유는 조성물의 중량에 비해 10 내지 45 중량%, 바람직하게는 25 내지 40 중량%, 예를 들어, 35 중량%의 양으로 존재한다.
프룩토-올리고당류 섬유는 조성물의 중량에 비해 10 내지 40 중량%, 바람직하게는 15 내지 35 중량%, 예를 들어, 25 중량%의 양으로 존재한다.
아라비노갈락탄 섬유와 프룩토-올리고당류 섬유 사이의 중량비는 1:2 내지 2:1, 바람직하게는 1:1.5 내지 1.5:1이다.
예를 들어, 1 그램의 조성물은 각각 4x106 CFU/g(중량 370 mg)의 농도의 2개 균주의 락토바실러스 박테리아, 50 mg의 타라 검, 아라비노갈락탄 340 mg 및 프룩토-올리고당류 240 mg을 함유할 수 있고, 상기 조성물은 서방형 질내 정제(조성물)의 형태로 존재할 수 있다.
본 출원인은 시험관 내에서 박테리아 락토바실러스의 2개 균주 및 생체내에서 조성물 둘 모두를 시험하였다(연구).
i) 시험관 내에서, 상기 균주의 락토바실러스 박테리아를 2%(w/w)의 젤라틴, 0.5%의 효모 추출물, 0.1%의 전분 및 0.1%의 글루코스를 함유하는 BHI(뇌-심장 주입 브로쓰)에서 성장된 G. 바지날리스 ATCC 10231의 균주에 대해 시험하였다. 각각의 균주를 배양 MRS 배지에서 배양하였다. 모든 접시를 무산소 조건(GasPak System) 하에서 48시간에 걸쳐 37℃에서 인큐베이션하였다.
각각의 균주의 중화된 상층액을 새로운 BHI에 다양한 백분율로 첨가하고, G. 바지날리스 ATCC 10231을 접종하였다. 균주 G. 바지날리스 단독 및 0.5% 내지 4%의 중화된 상층액의 다양한 농도의 존재하에서의 균주 G. 바지날리스의 성장을 미호기성 조건하에서 37℃에서의 인큐베이션 24시간 및 48시간 후에 600 nm(OD600)에서의 흡광도에 의해 정량하였다.
ii) 생체내에서, 상기 조성물을 24명의 대상체의 그룹 A 및 11명의 대상체의 그룹 B(위약)로 나뉘어진 35명의 환자에서 시험하였다. 위약은 미정질 셀룰로스 및 무수 칼슘 하이드로겐 포스페이트(비활성 성분)만을 함유하는 동일 중량의 질내 정제로 구성되었다. 조성물의 질내 정제 및 위약을 취침 전에 7일 연속 밤 동안 하루에 1회로 그룹 A 및 그룹 B(위약)의 대상체에게 투여하였다. 다음으로, 3주마다 3일 간격으로 1개의 정제를 투여하였다. 전체 치료를 둘 모두의 그룹에 대해 4주 지속시켰다.
대장균을 억제할 수 있는 균주와 조합되어, 이에 따라 산소성 질염(AV)에서도 가능한 잠재적 용도를 발휘하는 시험관 내에서 가드네렐라 바지날리스를 길항시키는 선택된 락토바실러스의 능력을 처음으로 평가하기 위해 본 연구를 수행하였다. 연구의 두번째 단계는 가장 유망하고 활성인 박테리아의 조합의 이용에 의한 BV를 갖는 여성에서의 인간 예비 시험이었다.
방법. 상기 목적을 위해, 각각의 락토바실러스의 중화된 상층액을 G. 바지날리스 ATCC 10231의 성장을 저해하는 이들의 능력에 대해 0.5% 내지 4% 범위의 백분율에서 평가하였다.
BV로 진단된 34명의 여성 대상체(18 내지 50세, 평균 34.7 ± 8.9의 연령, 폐경되지 않은 여성)를 포함한 인간 간섭을 갖는 위약-대조 예비 시험에서 L. 플란타룸 LP01과 함께 가장 큰 억제를 발휘할 수 있는 박테리아를 다음으로 시험하였다. 2개의 미생물 L. 퍼멘툼 LF15(DSM 26955) 및 L. 플란타룸 LP01(LMG P-21021)을 50 mg의 타라 검을 또한 포함하는 서방형 질내 정제에 의해 질내에 투여하였다. 각각의 균주의 양은 용량 당 4억개의 살아 있는 세포였다. 상기 여성들은 7일 연속 밤 동안 하루에 1회로 질내 정제를 적용하고, 다음으로 3주의 추가 적용 동안 3일 밤 간격으로 하나의 정제를 적용(급성 단계)하고, 최종적으로 재발 가능성에 대해 장기간 질내 집락화를 유지시키기 위해 1주일 마다 하나의 정제를 적용하도록 지시되었다. 임상 시험을 수행하였고, 시작 시(d0), 28일 후(d28) 및 재발 예방을 위해 둘째 달의 종료 시(d56)에 각각의 환자에 대해 누젠트 스코어(Nugent score)를 정량하였다. 재발 가능성에 대한 효능을 정량하기 위해 d28, 또는 d56과 d0, 뿐만 아니라 d56과 d28 사이의 통계적 비교를 수행하였다.
결과. L. 퍼멘툼 LF15는 24 및 48시간 후에 G. 바지날리스 ATCC 10231에 대해 시험관 내에서 최대 억제 활성을 나타내었다.
인간 시험에서, 2개의 선택된 락토바실러스, 즉, L. 퍼멘툼 LF15 및 L. 플란타룸 LP01은 활성제를 이용한 그룹에서 24명의 환자 중 22명에서 28일 후에 7의 역치 아래로 누젠트 스코어를 유의하게 감소시켰다(91.7%, p < 0.001). 8명의 여성(33.3%)은 중간 상황의 증거인 4 내지 6의 누젠트 스코어를 기록한 반면, 나머지 14명(58.3%)은 4 미만의 평가를 나타내었고, 따라서 생리학적 질내 미생물총의 회복을 암시한다. 두번째 달 종료시, 4명의 여성만 7 초과의 누젠트 스코어를 기록하였으며, BV로 정의될 수 있다(16.7%, d28에 비해 p = 0.065). 위약에서, 어느 때에도 유의한 차이가 기록되지 않았다.
본 연구는 가드네렐라에 의한 급성 감염을 효과적으로 저해하고, 매우 높은 백분율의 여성에서의 상대적으로 성가신 증상을 유의하게 개선시키는 2개의 균주 L. 퍼멘툼 LF15 및 L. 플란타룸 LP01의 능력을 암시한다.
상기 결과는 또한 일차 메커니즘으로서 질내 점막 표면 상에서 가드네렐라에 대한 기계적 장벽을 형성할 수 있는 타라 검의 존재에 기인될 수 있다.
또한, 질내 미생물총에서 2개의 락토바실러스의 보충 및 점막 상피 세포로의 이들의 부착으로 인해 장기간의 생리학적 보호가 확립된다.
대장균에 대한 추가의 시험관내 억제 활성의 관점에서, 산소성 질염(AV)에서의 이들의 사용은 매우 유용하다.
본 연구는 가드네렐라에 의한 급성 감염을 효과적으로 저해하고, BV를 갖는 여성에 의해 보고된 성가신 증상을 유의하게 개선시키는 L. 퍼멘툼 LF15(DSM 26955) 및 L. 플란타룸 LP01(LMG P-21021)의 능력을 나타낸다. 이러한 증거는 질내 점막의 표면으로의 가드네렐라 및 다른 가능한 유해한 미생물의 부착에 대한 기계적 장벽을 발생시킬 수 있는 성분인 타라 검의 존재에 기인된다. 종합적인 적합성 및 용인성은 매우 우수하였는데, 이는 프로토콜로부터의 일탈 및 유해 사건의 미발생으로 인해 위약에서 단지 1회의 배재가 기록되었기 때문이다.
질내 미생물총에서의 2개의 락토바실러스의 보충 및 점막 상피 세포로의 이들의 부착으로 인해 장기간의 생리학적 보호가 또한 제시되는데, 이는 프로토콜의 두번째 달 동안 활성제를 이용한 그룹에서 매우 낮은 백분율의 재발이 기록되었기 때문이다. 이와 관련하여, 2개의 락토바실러스에 의한 질내 집락화를 개선시킬 수 있는 2개의 섬유인 아라비노갈락탄 및 프룩토-올리고당류(FOS)의 사용은 연구 프로토콜의 두번째 달에서 기록된 재감염에 대한 장기간의 장벽에서 일정한 역할을 한다.
위약을 이용한 그룹은 활성제를 이용한 그룹에 비해 더 적은 수의 대상체를 포함하였으나, 위약 효과는 매우 낮았는데, 이는 28일 후(p = 0.619) 또는 프로토콜의 종료시(p = 0.823)에 통계적으로 유의한 차이가 기록되지 않았기 때문이며, 따라서 이는 2개의 락토바실러스를 투여 받은 대상체에서 기록된 개선이 특이적이며, 시험된 조성물의 전체 효과에 기인될 수 있음을 암시한다.
선택된 락토바실러스에 의해 발휘된 시험관내 기능, 예를 들어, 특정 작용 메커니즘에 의한 가드네렐라 성장의 억제가 BV로 진단된 여성 대상체에서 상기 예비 시험 동안 유리하게 확인되었다는 사실을 강조하는 것이 또한 흥미롭다. 이는 급성 치료 및 재발의 장기간 예방 둘 모두에 관하여 G. 바지날리스에 대한 시험관내 길항작용이 BV의 사건에서 보호 작용을 갖는 락토바실러스를 효과적으로 선택하기 위한 기준인 것을 입증할 수 있음을 암시한다. 연구의 시험관내 단계에서, 가드네렐라 억제 시험에 적합한 적절한 성장 배지의 선택이 또 다른 주요 포인트였는데, 이는 아마 억제 평가 전에 락토바실러스를 성장시키는데 일반적으로 사용되는 배지인 MRS에 존재하는 특정 성분이 가드네렐라 성장을 촉진시킬 수 있기 때문이다. 사실, BHI 단독에서의 가드네렐라의 성장은 특히 48시간 후에 비교적 불량하였다.
L. 플란타룸 LP01(29)에 의해 주로 발휘되는 대장균에 대한 시험관내 억제 활성의 관점에서, 산소성 질염(AV)에서 L. 퍼멘툼 LF15와의 이의 조합의 잠재적 사용은 매우 유용하고 흥미로운 것을 입증할 수 있다. 사실, AV는 주로 대장균과 관련되나, 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae) 및 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)가 또한 관련된다. 표준 AV 치료는 경구 또는 질내 항생제로 구성되나, 이는 높은 농도의 락토바실러스를 특징으로 하는 정상 균무리를 자동적으로 회복할 수 없으며, 따라 재발 및 재감염이 용이하다. 결론적으로, 본 연구는 또한 가드네렐라 바지날리스(세균질증) 또는 대장균(산소성 질염)에 의해 야기되는 재발 가능성을 예방하기 위한 효과적인 접근법을 제공한다.
독일미생물보존센터(DSMZ) DSM26955 20130301 독일미생물보존센터(DSMZ) DSM26956 20130301 벨기에 미생물 수집총괄 기구(BCCM) & 라보라토리움 부어 마이크로바이올로지 수집기구(LMG) LMGP-21021 20011016 벨기에 미생물 수집총괄 기구(BCCM) & 라보라토리움 부어 마이크로바이올로지 수집기구(LMG) LMGP-21020 20011016 독일미생물보존센터(DSMZ) DSM18296 20060524 독일미생물보존센터(DSMZ) DSM24439 20110104 독일미생물보존센터(DSMZ) DSM24438 20110104 독일미생물보존센터(DSMZ) DSM21718 20080806 독일미생물보존센터(DSMZ) DSM24440 20110104 독일미생물보존센터(DSMZ) DSM18298 20060524 독일미생물보존센터(DSMZ) DSM18297 20060524

Claims (19)

  1. 가드네렐라(Gardnerella)와 관련된 세균질증, 질염 및 질 감염의 예방적 또는 치료적 치료에서 사용하기 위한,
    - 균주 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LMG P-21021(LP01)을 포함하는 박테리아 균주와 조합된,
    - 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum) DSM 26955(LF15)의 균주를 포함하는 박테리아 균주를 포함하는 박테리아의 혼합물을 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 탄네이트 또는 젤라틴 탄네이트, 알기네이트, 자일로글루칸 또는 자일로겔, 구아 검, 타라 검, 아카시아, 캐럽(carob), 귀리, 대나무 섬유, 감귤류 과일 섬유 및 글루코만난을 포함하는 군으로부터 선택된 천연 검 또는 식물 검 또는 식물 젤라틴과 같은 적어도 하나의 겔화 물질을 추가로 포함하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 탄네이트 또는 젤라틴 탄네이트, 알기네이트, 자일로글루칸 또는 자일로겔, 구아 검, 타라 검, 아카시아, 캐럽(carob), 귀리, 대나무 섬유, 감귤류 과일 섬유 및 글루코만난을 포함하는 군으로부터 선택된 천연 검 또는 식물 검 또는 식물 젤라틴과 같은, 점막점착성 특성을 갖는 적어도 하나의 겔화 물질을 추가로 포함하며,
    여기서 상기 겔화 물질이 천연 갈락토만난으로부터 선택되고;
    여기서 상기 겔화 물질이 구아 검으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 이눌린, 프룩토-올리고당류(FOS), 갈락토 및 트랜스-갈락토-올리고당류(GOS 및 TOS), 글루코-올리고당류(GOSα), 자일로-올리고당류(XOS), 키토산-올리고당류(COS), 대두-올리고당류(SOS), 이소말토-올리고당류(IMOS), 저항성 전분, 펙틴, 실륨(psyllium), 아라비노-갈락탄, 글루코-만난 및 갈락토-만난을 포함하는 군으로부터 선택된 프리바이오틱 활성을 갖는 적어도 하나의 섬유를 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 프룩토-올리고당류(FOS), 아라비노갈락탄 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 프리바이오틱 활성을 갖는 적어도 하나의 섬유를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물이
    - 타라 검,
    - 아라비노갈락탄 섬유, 및
    - 프룩토-올리고당류 섬유를 추가로 포함하는, 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021(LP01)의 균주 및 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26955(LF15)의 균주가 각각 조성물의 g 당 1x107 내지 1x1010 CFU의 농도로 존재하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 박테리아 락토바실러스 플란타룸 LMG P-21021(LP01)의 균주 및 박테리아 락토바실러스 퍼멘툼 DSM 26955(LF15)의 균주가 각각 조성물의 g 당 1x108 내지 1x109 CFU의 농도로 존재하는 조성물.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 2개 균주의 박테리아가 1:3 내지 3:1의 중량비로 조성물에 존재하는 조성물.
  10. 제 6항에 있어서, 타라 검이 조성물의 중량에 비해 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  11. 제 6항에 있어서, 상기 아라비노갈락탄 섬유가 조성물의 중량에 비해 10 내지 45 중량%의 양으로 존재하고, 상기 프룩토-올리고당류 섬유가 조성물의 중량에 비해 10 내지 40 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  12. 제 6항에 있어서, 아라비노갈락탄 섬유와 프룩토-올리고당류 섬유 사이의 중량비가 1:2 내지 2:1인 조성물.
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