KR102312721B1 - STING 효능제로서의 벤조[b]티오펜 화합물 - Google Patents

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마이클 디. 올트먼
브랜던 디. 캐쉬
원석 장
제러드 엔. 커밍
앤드류 엠. 헤이들
티모시 제이. 헨더슨
제임스 피. 쥬얼
매튜 에이. 라슨
루이 리앙
종원 임
민 루
라이언 디. 오트
토니 시우
벤자민 웨슬리 트로터
스리람 타이아가라잔
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

제I형 인터페론 생산의 유도제로서, 특히 STING 활성제로서 유용할 수 있는, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, 및 X3이 본원에 정의되어 있는 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 개시내용의 화합물의 합성 및 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

STING 효능제로서의 벤조[b]티오펜 화합물
발명의 분야
본 개시내용은 STING (인터페론 유전자의 자극제) 경로를 활성화시키는 STING 효능제로서 유용할 수 있는 화합물 및 그의 유도체에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물의 합성 방법 및 용도에 관한 것이다.
전자 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원의 서열 목록은 파일명 "24170_SEQLIST-OCT2017", 생성일 2017년 8월 24일, 및 25KB의 크기로 ASCII-포맷된 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된다. EFS-웹을 통해 제출된 이러한 서열 목록은 명세서의 일부이고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
면역계는 숙주의 항상성을 유지하기 위해 상이한 유형의 위협을 인식하고 무력화시키도록 진화해왔고, 이는 일반적으로 2개의 부문: 적응성 및 선천성으로 나뉘어진다. 적응 면역계는 숙주에서 자연 발현되지 않는 항원을 외래로서 인식하고 많은 백혈구 하위세트의 협응 작용을 통해 항-항원 반응을 탑재하도록 특화된다. 적응 면역 반응의 특징은 대면한 항원에 대해 "기억" 또는 장기 지속 면역을 제공하는 그의 능력이다. 이러한 특이적이고 장기 지속되는 효과는 숙주 건강 및 생존에 중요하지만, 적응 면역 반응은 전면적 반응을 생성하기 위해서는 시간을 필요로 한다.
선천성 면역계는 이러한 시간 지연을 보상하고, 상이한 손상 또는 위험 신호에 대해 신속하게 작용하도록 특화된다. 이는 박테리아, 바이러스, 기생충 및 다른 감염성 위협에 대한 1차 방어를 제공하지만, 이는 또한 세포 또는 조직 손상과 연관된 특정 위험 신호에 대해서도 강하게 반응한다. 선천성 면역계는 어떠한 항원 특이성도 갖지 않지만, 다양한 이펙터 메카니즘에 반응한다. 옵소닌화, 식세포작용, 보체계의 활성화, 및 가용성 생물활성 분자 예컨대 시토카인 또는 케모카인의 생산은 선천성 면역계가 그의 반응을 매개하는 모든 메카니즘이다. 상기 기재된 이들 손상-연관 분자 패턴 (DAMP) 또는 병원체-연관 분자 패턴 (PAMP)에 반응함으로써, 선천성 면역계는 숙주에게 광범위한 위협에 대한 넓은 보호를 제공할 수 있다.
유리 시토졸 DNA 및 RNA는 이들 PAMP 및 DAMP 중에 속한다. 시토졸 DNA의 주요 센서가 cGAS (시클릭 GMP-AMP 신타제)라는 것이 최근에 입증되었다. 시토졸 DNA를 인식하면, cGAS는 ER-막횡단 어댑터 단백질 STING에 강하게 결합하는 비정형 제2 메신저인 시클릭-디뉴클레오티드 2'3'-cGAMP의 생성을 촉매한다. cGAMP-결합된 STING에 의한 입체형태적 변화를 거쳐, 이는 핵주위 구획으로 전위되고, 중요 전사 인자 IRF-3 및 NF-κB의 활성화를 유도한다. 이는 제I형 인터페론의 강한 유도 및 염증유발 시토카인 예컨대 IL-6, TNF-α 및 IFN-γ의 생산으로 이어진다.
면역계의 다양한 세포에 대한 제I형 인터페론 및 염증유발 시토카인의 중요성은 매우 잘 확립되어 있다. 특히, 이들 분자는 수지상 세포 및 대식세포가 항원을 섭취하고, 프로세싱하고, T-세포에 제시 및 교차-제시하는 능력을 증진시킴으로써 T-세포 활성화를 강하게 강화시킨다. 이들 항원-제시 세포의 T-세포 자극 능력은 중요 공동-자극 분자, 예컨대 CD80 또는 CD86의 상향-조절에 의해 증대된다. 마지막으로, 제I형 인터페론은 그의 동족 수용체와 신속하게 맞물려 인터페론-반응성 유전자의 활성화를 촉발할 수 있고, 이는 적응 면역 세포 활성화에 유의하게 기여할 수 있다.
치료 관점으로부터, 제I형 인터페론은 인간 B형 간염 바이러스 및 C형 간염 바이러스 복제를 직접적으로 억제하고, 바이러스 감염된 세포에 대한 면역 반응을 자극함으로써 항바이러스 활성을 갖는 것으로 제시된다. 제I형 인터페론 생산을 유도할 수 있는 화합물이 백신에 사용되며, 여기서 이는 항원에 대한 특이적 면역 반응을 증진시키고, 투여량을 감소시키고 면역 반응을 확장시킴으로써 부작용을 최소화하는 아주반트로서 작용한다.
또한, 인터페론, 및 인터페론 생산을 유도할 수 있는 화합물은 인간 암의 치료에서 잠재적 용도를 갖는다. 이러한 분자는 다중 활성 경로를 갖는 항암제로서 잠재적으로 유용하다. 인터페론은 인간 종양 세포 증식을 직접적으로 억제할 수 있고, 다양한 승인된 화학요법제와 상승작용적일 수 있다. 제I형 인터페론은 적응성 및 선천성 면역 세포 둘 다의 활성화를 유도함으로써 항종양 면역 반응을 유의하게 증진시킬 수 있다. 마지막으로, 종양 침습은 인터페론에 의해 조직 재형성과 관련된 효소 발현을 조정함으로써 억제될 수 있다.
항바이러스제 및 항암제로서의 제I형 인터페론 및 제I형 인터페론-유도 화합물의 잠재력의 관점에서, 강력한 제I형 인터페론 생산을 유도할 수 있는 새로운 작용제에 대한 필요가 남아있다. cGAS-STING 시토졸 DNA 감각 경로가 제I형 인터페론을 유도하는 유의한 능력을 갖는다는 것을 입증하는 데이터 바디가 증가함에 따라, STING 활성화제의 개발은 오늘날의 항종양 요법 전망에서 신속하게 중요한 위치를 차지하고 있다.
본 개시내용은 화학식 (Ia)의 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 구조 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00001
본 개시내용의 실시양태는 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 합성 및 단리를 포함한다. 화학식 (Ia)의 화합물의 용도가 또한 개시된다.
본 개시내용은 또한 화학식 (Ia')의 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 구조 화학식 (Ia')를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00002
본 개시내용의 실시양태는 화학식 (Ia')의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 화학식 (Ia')의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 합성 및 단리를 포함한다. 화학식 (Ia')의 화합물의 용도가 또한 개시된다.
본 개시내용은 또한 화학식 (Ib)의 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 구조 화학식 (Ib)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00003
본 개시내용의 실시양태는 화학식 (Ib)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 화학식 (Ib)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 합성 및 단리를 포함한다. 화학식 (Ib)의 화합물의 용도가 또한 개시된다.
본 개시내용은 또한 화학식 (Ib')의 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 구조 화학식 (Ib')를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00004
본 개시내용의 실시양태는 화학식 (Ib')의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 화학식 (Ib')의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 합성 및 단리를 포함한다. 화학식 (Ib')의 화합물의 용도가 또한 개시된다.
또한, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00005
또한, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00006
본 개시내용의 다른 실시양태, 측면 및 특색은 하기 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나, 또는 그로부터 명백해질 것이다.
본 개시내용은 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 면역 반응을 유도하고/거나, STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하고/거나, 세포 증식 장애를 치료하기 위한 작용제로서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 화학식 (Ia')의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 면역 반응을 유도하고/거나, STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하고/거나, 세포 증식 장애를 치료하기 위한 작용제로서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 (Ib)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 면역 반응을 유도하고/거나, STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하고/거나, 세포 증식 장애를 치료하기 위한 작용제로서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 (Ib')의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 면역 반응을 유도하고/거나, STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하고/거나, 세포 증식 장애를 치료하기 위한 작용제로서 유용할 수 있다.
또한, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 면역 반응을 유도하고/거나, STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하고/거나, 세포 증식 장애를 치료하기 위한 작용제로서 유용할 수 있다.
또한, 본 개시내용은 화학식 (I')의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다. 화학식 (I')의 화합물은 면역 반응을 유도하고/거나, STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하고/거나, 세포 증식 장애를 치료하기 위한 작용제로서 유용할 수 있다.
제1 실시양태는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00007
여기서 R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 (C(R8)2)(1-3)이고; 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성할 수 있고; 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성할 수 있고; X3은 COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 X1-X2-X3이 X1-CHR8-X3 또는 X1-CHR8CH2-X3인 경우에, R2 및 R3 중 적어도 1개는 할로겐, OR6, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
제1 실시양태의 제1 측면에서, R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제2 측면에서, R2는 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R2는 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 측면의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제3 측면에서, R3은 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R3은 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제2 측면의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제4 측면에서, R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R4는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제3 측면의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제5 측면에서, R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R5는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R5는 H이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제4 측면의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제6 측면에서, 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, 각각의 R6은 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제5 측면의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제7 측면에서, X3은 COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, X3은 COOR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, X3은 COOR6이다. 이러한 측면의 보다 더 특정한 경우에, X3은 COOH이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제6 측면의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제8 측면에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, 각각의 R9는 독립적으로 H이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제7 측면의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제9 측면에서, X2는 (C(R8)2)(1-3)이며, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성할 수 있고; 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성할 수 있다. 이러한 측면의 제1 경우에, X2는 CH2CHR8이며, 여기서 R8은 H, C1-C3 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C3 알킬, OC1-C3 알킬에 의해 치환된 C1-C3 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 제1 경우의 특정한 하위경우에, X2는 CH2CHR8이며, 여기서 R8은 H, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 제2 경우에, X2는 CHR8CHR8이며, 여기서 R8은 H, C1-C3 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C3 알킬, OC1-C3 알킬에 의해 치환된 C1-C3 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성한다. 이러한 제2 경우의 특정한 하위경우에, X2는 CHR8CHR8이며, 여기서 R8은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성한다. 이러한 측면의 제3 경우에, X2는 CH2C(R8)2이며, 여기서 R8은 H, C1-C3 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C3 알킬, OC1-C3 알킬에 의해 치환된 C1-C3 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성한다. 이러한 제3 경우의 특정한 하위경우에, X2는 CH2C(R8)2이며, 여기서 R8은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성한다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제8 측면의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제10 측면에서, R1은 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, F, Cl, OR6, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 CH2CHR8이고; 각각의 R8은 H, C1-C3 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C3 알킬, OC1-C3 알킬에 의해 치환된 C1-C3 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3은 COOR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 X1-X2-X3은 C(O)-CH2CHR8-COOR6, C(O)-CH2CHR8-SO2R6, 및 C(O)-CH2CHR8-C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H이고; 각각의 R6은 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 CH2CHR8이고; R8은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3은 COOH이며; 여기서 X1-X2-X3은 C(O)-CH2CHR8-COOH이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제11 측면에서, R1은 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, F, Cl, OR6, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 CHR8CHR8이고; 각각의 R8은 H, C1-C3 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C3 알킬, OC1-C3 알킬에 의해 치환된 C1-C3 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성하고; X3은 COOR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 X1-X2-X3은 C(O)-CHR8CHR8-COOR6, C(O)-CHR8CHR8-SO2R6, 및 C(O)-CHR8CHR8-C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H이고; 각각의 R6은 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 CHR8CHR8이고; 각각의 R8은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성하고; X3은 COOH이며; 여기서 X1-X2-X3은 C(O)-CHR8CHR8-COOH이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제12 측면에서, R1은 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, F, Cl, OR6, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 CH2C(R8)2이고; 각각의 R8은 H, C1-C3 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C3 알킬, OC1-C3 알킬에 의해 치환된 C1-C3 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성하고; X3은 COOR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 X1-X2-X3은 C(O)-CH2C(R8)2-COOR6, C(O)-CH2C(R8)2-SO2R6, 및 C(O)-CH2C(R8)2-C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H이고; 각각의 R6은 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 CH2C(R8)2이고; 각각의 R8은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성하고; X3은 COOH이며; 여기서 X1-X2-X3은 C(O)-CH2C(R8)2-COOH이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제1 실시양태의 화학식 (Ia)에 제공된 바와 같다.
제1 실시양태의 제13 측면은 (a) 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제12 측면의 화학식 (Ia)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제1 실시양태의 제14 측면은 치료 유효량의 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제12 측면의 화학식 (Ia)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태의 제15 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제13 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태의 제16 측면은 치료 유효량의 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제12 측면의 화학식 (Ia)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태의 제17 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제13 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태의 제18 측면은 치료 유효량의 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제12 측면의 화학식 (Ia)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제19 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제13 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 제1 실시양태의 각각의 측면에서, 화학식 (Ia)의 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, 및 X3, 및 그의 다양한 측면 및 경우는 각각 서로 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9 중 적어도 1개는 H가 아니다.
제2 실시양태는 화학식 (Ia')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00008
여기서 R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고; R3은 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고; R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환되고; R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬은 OH, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬)로 임의로 치환되고; X1은 C(O)이고; X2는 (C(R8)2)(1-3)이고; 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고; 임의로 상이한 탄소 원자 상의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성할 수 있고; 임의로 단일 탄소 원자 상의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성할 수 있고; X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00009
, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 X1-X2-X3이 X1-CHR8-X3 또는 X1-CHR8CH2-X3인 경우에, R2 및 R3 중 적어도 1개는 할로겐, OR6, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
제2 실시양태의 제1 측면에서, R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제2 측면에서, R2는 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환된다. 이러한 측면의 경우에, R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 측면의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제3 측면에서, R3은 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환된다. 이러한 측면의 경우에, R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제2 측면의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제4 측면에서, R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R4는 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제3 측면의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제3 및 제4 측면의 일부 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환된다. 제1 이러한 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 융합된 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 그 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된다. 제2 이러한 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 융합된 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 그 헤테로시클릭 고리는 CH3으로 임의로 치환된다. 이러한 경우에, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제5 측면에서, R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R5는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제4 측면의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제6 측면에서, 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬은 OH, O(C1-C3 알킬), O(C1-C3 할로알킬)로 임의로 치환된다. 이러한 측면의 경우에, 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제5 측면의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제7 측면에서, X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00010
, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00011
, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, X3은 COOR6 및
Figure 112019044434979-pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 보다 더 특정한 경우에, X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
Figure 112019044434979-pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제6 측면의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제8 측면에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, 각각의 R9는 독립적으로 H이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제7 측면의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제9 측면에서, X2는 (C(R8)2)(1-3)이며, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환된다. 이러한 측면의 제1 경우에, X2는 CH2CHR8이며, 여기서 R8은 H, C1-C4 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C4 알킬, OC1-C4 알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 제1 경우의 특정한 하위경우에, X2는 CH2CHR8이며, 여기서 R8은 H, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 제2 경우에, X2는 CHR8CHR8이며, 여기서 R8은 H, C1-C4 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C4 알킬, OC1-C4 알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성한다. 이러한 제2 경우의 특정한 하위경우에, X2는 CHR8CHR8이며, 여기서 R8은 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성한다. 이러한 제2 경우의 구체적 하위경우에, X2는 CHR8CHR8이며, 여기서 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-원 융합된 고리를 형성한다. 이러한 측면의 제3 경우에, X2는 CH2C(R8)2이며, 여기서 R8은 H, OH, C1-C4 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C4 알킬, OC1-C4 알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성한다. 이러한 제3 경우의 특정한 하위경우에, X2는 CH2C(R8)2이며, 여기서 R8은 H, OH, 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 제3 경우의 추가의 하위경우에, X2는 CH2C(R8)2이며, 여기서 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성한다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제8 측면의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제10 측면에서, R1은 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CH2CHR8이고; X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00014
, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 H, C1-C4 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C4 알킬, OC1-C4 알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CH2CHR8이고; X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
Figure 112019044434979-pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 H, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제11 측면에서, R1은 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, F, Cl, OR6, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CHR8CHR8이고; X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00016
, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R8은 H, C1-C4 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C4 알킬, OC1-C4 알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성한다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CHR8CHR8이고; X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
Figure 112019044434979-pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R8은 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 추가의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CHR8CHR8이고; X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
Figure 112019044434979-pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성한다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제12 측면에서, R1은 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, F, Cl, OR6, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CH2C(R8)2이고; X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00019
, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R8은 H, OH, C1-C4 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C4 알킬, OC1-C4 알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성한다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CH2C(R8)2이고; X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
Figure 112019044434979-pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R8은 H, OH, 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 추가의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CH2C(R8)2이고; X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
Figure 112019044434979-pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성한다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제2 실시양태의 화학식 (Ia')에 제공된 바와 같다.
제2 실시양태의 제13 측면은 (a) 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제12 측면의 화학식 (Ia')에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제2 실시양태의 제14 측면은 치료 유효량의 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제12 측면의 화학식 (Ia')에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제2 실시양태의 제15 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제13 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제2 실시양태의 제16 측면은 치료 유효량의 상기 제1 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제12 측면의 화학식 (Ia')에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제2 실시양태의 제17 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제13 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제2 실시양태의 제18 측면은 치료 유효량의 상기 제2 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제12 측면의 화학식 (Iaa)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제2 실시양태의 제19 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제13 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 제2 실시양태의 각각의 측면에서, 화학식 (Ia')의 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, 및 X3, 및 그의 다양한 측면 및 경우는 각각 서로 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9 중 적어도 1개는 H가 아니다.
제3 실시양태는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00022
여기서 R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CH2CHR8이고; 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3은 COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 X1-X2-X3은 X1-CH2CHR8-X3이다.
제3 실시양태의 제1 측면에서, R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제2 측면에서, R2는 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R2는 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 측면의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제3 측면에서, R3은 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R3은 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제2 측면의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제4 측면에서, R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R4는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제3 측면의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제5 측면에서, R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R5는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R5는 H이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제4 측면의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제6 측면에서, 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, 각각의 R6은 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제5 측면의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제7 측면에서, X3은 COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, X3은 COOR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, X3은 COOR6이다. 이러한 측면의 보다 더 특정한 경우에, X3은 COOH이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제6 측면의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제8 측면에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, 각각의 R9는 독립적으로 H이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제7 측면의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제9 측면에서, X2는 CH2CHR8이며, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R8은 C1-C3 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C3 알킬, OC1-C3 알킬에 의해 치환된 C1-C3 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 경우에, R8은 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제8 측면의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제10 측면에서, R1은 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, F, Cl, OR6, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 C1-C3 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C3 알킬, OC1-C3 알킬에 의해 치환된 C1-C3 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3은 COOR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 X1-X2-X3은 C(O)-CH2CHR8-COOR6, C(O)-CH2CHR8-SO2R6, 및 C(O)-CH2CHR8-C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H이고; 각각의 R6은 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3은 COOH이며; 여기서 X1-X2-X3은 C(O)-CH2CHR8-COOH이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제3 실시양태의 화학식 (Ib)에 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제11 측면은 (a) 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제11 측면의 화학식 (Ib)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제3 실시양태의 제12 측면은 치료 유효량의 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제10 측면의 화학식 (Ib)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제3 실시양태의 제13 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제11 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제3 실시양태의 제14 측면은 치료 유효량의 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제10 측면의 화학식 (Ib)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제3 실시양태의 제15 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제11 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제3 실시양태의 제16 측면은 치료 유효량의 상기 제3 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제10 측면의 화학식 (Ib)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제3 실시양태의 제17 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제11 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 제3 실시양태의 각각의 측면에서, 화학식 (Ib)의 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, 및 X3, 및 그의 다양한 측면 및 경우는 각각 서로 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9 중 적어도 1개는 H가 아니다.
제4 실시양태는 화학식 (Ib')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112019044434979-pct00023
여기서 R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고; R3은 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고; R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환되고; R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬은 OH, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬)로 임의로 치환되고; X1은 C(O)이고; X2는 CH2CHR8이고; 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고; X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00024
, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 X1-X2-X3은 C(O)-CH2CHR8-X3이다.
제4 실시양태의 제1 측면에서, R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제2 측면에서, R2는 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환된다. 이러한 측면의 경우에, R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 측면의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제3 측면에서, R3은 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환된다. 이러한 측면의 경우에, R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제2 측면의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제4 측면에서, R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R4는 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제3 측면의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제3 및 제4 측면의 일부 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환된다. 제1 이러한 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 융합된 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 그 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된다. 제2 이러한 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 융합된 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 그 헤테로시클릭 고리는 CH3으로 임의로 치환된다. 이러한 경우에, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제5 측면에서, R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R5는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제4 측면의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제6 측면에서, 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬은 OH, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬)로 임의로 치환된다. 이러한 측면의 경우에, 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제5 측면의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제7 측면에서, X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00025
, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00026
, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정한 경우에, X3은 COOR6 및
Figure 112019044434979-pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 보다 더 특정한 경우에, X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
Figure 112019044434979-pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제6 측면의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제8 측면에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, 각각의 R9는 독립적으로 H이다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제7 측면의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제9 측면에서, X2는 CH2CHR8이며, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환된다. 이러한 측면의 경우에, R8은 H, C1-C4 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C4 알킬, OC1-C4 알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 경우에, R8은 H, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제8 측면의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제10 측면에서, R1은 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CH2CHR8이고; X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00029
, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 H, C1-C4 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C4 알킬, OC1-C4 알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면의 경우에, R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 CH2CHR8이고; X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
Figure 112019044434979-pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 H, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 다른 모든 기는 상기 제4 실시양태의 화학식 (Ib')에 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제11 측면은 (a) 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제11 측면의 화학식 (Ib')에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제4 실시양태의 제12 측면은 치료 유효량의 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제10 측면의 화학식 (Ib')에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제4 실시양태의 제13 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제11 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제4 실시양태의 제14 측면은 치료 유효량의 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제10 측면의 화학식 (Ib')에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제4 실시양태의 제15 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제11 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제4 실시양태의 제16 측면은 치료 유효량의 상기 제4 실시양태 또는 상기 기재된 제1 내지 제10 측면의 화학식 (Ib')에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제4 실시양태의 제17 측면은 치료 유효량의 상기 기재된 제11 측면에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 제4 실시양태의 각각의 측면에서, 화학식 (Ib')의 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, 및 X3, 및 그의 다양한 측면 및 경우는 각각 서로 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9 중 적어도 1개는 H가 아니다.
본 개시내용의 제5 실시양태의 측면은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 면역 반응을 유도하고/거나, STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하고/거나, 세포 증식 장애를 치료하기 위한 작용제로서 유용할 수 있다. 제5의 이들 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure 112019044434979-pct00031
또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, OR6에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, COOR6, 및 C(O)N(R6)2로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(O)이고; X2는 (C(R8)2)(1-3)이고; 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성할 수 있고; 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성할 수 있고; X3은 COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제5 실시양태의 제1 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제5 실시양태의 제2 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제5 실시양태의 제3 측면은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제5 실시양태의 제4 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제5 실시양태의 제5 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제5 실시양태의 제6 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 제5 실시양태의 각각의 측면에서, 화학식 (I)의 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, 및 X3, 및 그의 다양한 측면 및 경우는 각각 서로 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9 중 적어도 1개는 H가 아니다.
본 개시내용의 제6 실시양태의 측면은 화학식 (I')의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I')의 화합물은 면역 반응을 유도하고/거나, STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하고/거나, 세포 증식 장애를 치료하기 위한 작용제로서 유용할 수 있다. 제5의 이들 측면에서, 화학식 (I')의 화합물은
Figure 112019044434979-pct00032
또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고; R3은 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고; R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환되고; R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬은 OH, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬)로 임의로 치환되고; X1은 C(O)이고; X2는 (C(R8)2)(1-3)이고; 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고; 임의로 상이한 탄소 원자 상의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성할 수 있고; 임의로 단일 탄소 원자 상의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성할 수 있고; X3은 COOR6,
Figure 112019044434979-pct00033
, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제6 실시양태의 제1 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제6 실시양태의 제2 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제6 실시양태의 제3 측면은 치료 유효량의 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제6 실시양태의 제4 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제6 실시양태의 제5 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제6 실시양태의 제6 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 제6 실시양태의 각각의 측면에서, 화학식 (I')의 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, 및 X3, 및 그의 다양한 측면 및 경우는 각각 서로 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9 중 적어도 1개는 H가 아니다.
제7 실시양태는
Figure 112019044434979-pct00034
Figure 112019044434979-pct00035
Figure 112019044434979-pct00036
및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다. 이러한 제7 실시양태의 측면에서, 화합물은
Figure 112019044434979-pct00037
Figure 112019044434979-pct00038
및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 화합물은
Figure 112019044434979-pct00039
Figure 112019044434979-pct00040
및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제7 실시양태의 제1 측면은 치료 유효량의 상기 제7 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제7 실시양태의 제2 측면은 치료 유효량의 상기 제7 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제7 실시양태의 제3 측면은 치료 유효량의 상기 제7 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제7 실시양태의 제4 측면은 치료 유효량의 상기 제7 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제7 실시양태의 제5 측면은 치료 유효량의 상기 제7 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제7 실시양태의 제6 측면은 치료 유효량의 상기 제7 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제8 실시양태는 하기 제시된 실시예 1 내지 54에 도시된 예시적인 종으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
제8 실시양태의 제1 측면은 치료 유효량의 상기 제8 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제8 실시양태의 제2 측면은 치료 유효량의 상기 제8 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제8 실시양태의 제3 측면은 치료 유효량의 상기 제8 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제8 실시양태의 제4 측면은 치료 유효량의 상기 제8 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제8 실시양태의 제5 측면은 치료 유효량의 상기 제8 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
제8 실시양태의 제6 측면은 치료 유효량의 상기 제8 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 유효량의 화학식 (Ia')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(c) 유효량의 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(d) 유효량의 화학식 (Ib')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(e) STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제를 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(f) STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제를 추가로 포함하는 (b)의 제약 조성물.
(g) STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제를 추가로 포함하는 (c)의 제약 조성물.
(h) STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제를 추가로 포함하는 (d)의 제약 조성물.
(i) (i) 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 활성제는 각각 조합물이 환자에서 면역 반응을 유도하는 데 효과적이게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(j) (i) 화학식 (Ia')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 활성제는 각각 조합물이 환자에서 면역 반응을 유도하는 데 효과적이게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(k) (i) 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 활성제는 각각 조합물이 환자에서 면역 반응을 유도하는 데 효과적이게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(l) (i) 화학식 (Ib')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 활성제는 각각 조합물이 환자에서 면역 반응을 유도하는 데 효과적이게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(m) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(n) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ia')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(o) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(p) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ib')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(q) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(r) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(s) 대상체에게 치료 유효량의 (a)의 조성물, (e)의 조성물, 또는 (i)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(t) 대상체에게 치료 유효량의 (b)의 조성물, (f)의 조성물, 또는 (j)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(u) 대상체에게 치료 유효량의 (c)의 조성물, (g)의 조성물, 또는 (k)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(v) 대상체에게 치료 유효량의 (d)의 조성물, (h)의 조성물, 또는 (l)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
(w) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(x) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ia')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(y) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(z) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ib')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(a1) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(b1) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(c1) 대상체에게 치료 유효량의 (a)의 조성물, (e)의 조성물, 또는 (i)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(d1) 대상체에게 치료 유효량의 (b)의 조성물, (f)의 조성물, 또는 (j)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(e1) 대상체에게 치료 유효량의 (c)의 조성물, (g)의 조성물, 또는 (k)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(f1) 대상체에게 치료 유효량의 (d)의 조성물, (h)의 조성물, 또는 (l)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
(g1) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(h1) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ia')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(i1) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(j1) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (Ib')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(k1) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(l1) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(m1) 대상체에게 치료 유효량의 (a)의 조성물, (e)의 조성물, 또는 (i)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(n1) 대상체에게 치료 유효량의 (b)의 조성물, (f)의 조성물, 또는 (j)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(o1) 대상체에게 치료 유효량의 (c)의 조성물, (g)의 조성물, 또는 (k)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(p1) 대상체에게 치료 유효량의 (d)의 조성물, (h)의 조성물, 또는 (l)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 방법.
(q1) 치료 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법;
(r1) (q1)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
(s1) 치료 유효량의 화학식 (Ia')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법;
(t1) (s1)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
(u1) 치료 유효량의 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법;
(v1) (u1)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
(w1) 치료 유효량의 화학식 (Ib')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법;
(x1) (w1)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
(y1) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법;
(z1) (y1)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
(a2) 치료 유효량의 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법;
(b2) (a2)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
(c2) 치료 유효량의 (a)의 조성물, (e)의 조성물, 또는 (i)의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법.
(d2) (c2)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
(e2) 치료 유효량의 (b)의 조성물, (f)의 조성물, 또는 (j)의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법.
(f2) (e2)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
(g2) 치료 유효량의 (c)의 조성물, (g)의 조성물, 또는 (k)의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법.
(h2) (g2)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
(i2) 치료 유효량의 (d)의 조성물, (h)의 조성물, 또는 (l)의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법.
(j2) (i2)에 있어서, 세포 증식 장애가 암인 방법.
본 개시내용은 또한 (i) 하기에, (ii) 하기를 위한 의약으로서, 또는 (iii) 하기를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 포함한다: (a) 환자에서 면역 반응을 유도하는 것, 또는 (b) 환자에서 STING-의존성 시토카인 생산을 유도하는 것. 이들 용도에서, 본 개시내용의 화합물은 임의로, STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제로부터 선택되는 1종 이상의 활성제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 추가의 실시양태는 상기 (a) 내지 (j2)에 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 제시된 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용되는 본 개시내용의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 경우, 하위경우 또는 특색 중 하나의 화합물이다. 모든 이들 실시양태에서, 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염 형태로 적절하게 사용될 수 있다.
상기 제공된 화합물의 실시양태에서, 각각의 실시양태는 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있으며, 이러한 조합은 안정한 화합물을 제공하고 실시양태의 기재와 일치하는 정도인 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 (a) 내지 (j2)로서 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합으로부터 생성된 실시양태를 포함하여, 화합물의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" (대안적으로 "환자")는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상인 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 수컷 또는 암컷일 수 있다. 포유동물은 인간, 소과 (예를 들어, 소), 돼지과 (예를 들어, 돼지), 양과 (예를 들어, 양), 염소과 (예를 들어, 염소), 말과 (예를 들어, 말), 개과 (예를 들어, 집개), 고양이과 (예를 들어, 집고양이), 토끼목 (토끼), 설치류 (예를 들어, 래트 또는 마우스), 프로시온 로토르(Procyon lotor) (예를 들어, 라쿤)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "면역 반응"은 하기 중 어느 하나 이상에 관한 것이다: 특이적 면역 반응, 비-특이적 면역 반응, 특이적 및 비-특이적 반응 둘 다, 선천성 반응, 1차 면역 반응, 적응 면역, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화, 및 시토카인 발현. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 미리 결정된 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제 등에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 의도되는 항바이러스 화합물, 백신을 포함한 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 미리 결정된 항원, 아주반트, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제 및 다른 면역조정제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학요법제 등에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 의도되는 항바이러스 화합물, 백신을 포함한 1종 이상의 추가의 조성물과 함께 투여된다.
화합물
용어 "알킬"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸, 및 메틸 중 임의의 것을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸, 및 메틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 2가 직쇄, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖고 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄, 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖고 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 2가 직쇄, 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖고 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄, 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐렌"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖고 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 2가 직쇄, 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 (대안적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 또는 F, Cl, Br, 및 I로 지칭됨)을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-6 할로알킬" (또는 "C1-C6 할로알킬")은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 C1 내지 C6 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 용어 "플루오로알킬"은 할로겐 치환기가 플루오로로 제한된 것을 제외하고 유사한 의미를 갖는다. 적합한 플루오로알킬은 일련의 (CH2)0- 4CF3 (즉 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-n-프로필 등)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알케닐"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알키닐"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합하여, 옥시 연결 원자에 연결된 알킬 기를 포함한다. 용어 "알콕시"는 또한 알킬 에테르 기를 포함하며, 여기서 용어 '알킬'은 상기 정의되고, '에테르'는 사이에 산소 원자를 갖는 2개의 알킬 기를 의미한다. 적합한 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 메톡시메탄 (또한 '디메틸 에테르'로도 지칭됨) 및 메톡시에탄 (또한 '에틸 메틸 에테르'로도 지칭됨)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 1개의 고리를 함유하는 포화 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 포화 또는 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 6-원 모노시클릭을 나타낸다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조의 생성을 유발하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 용어는 헤테로아릴 모이어티를 포함한다. 이러한 헤테로시클릭 요소의 예는 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 1,3-디옥솔라닐, 푸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 트리아졸릴 및 티에닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "융합된 고리"는 직쇄형 또는 분지형 알칸에서의 개별 원자 상의 치환기에 의해 형성된 시클릭 기, 또는 또 다른 고리에서의 개별 원자 상의 치환기에 의해 형성된 시클릭 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "스피로사이클" 또는 "스피로시클릭 고리"는 단일 원자 상의 치환기에 의해 형성된 펜던트 시클릭 기를 지칭한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이며, 즉 범위는 그 범위의 상한치 및 하한치에 대한 값뿐만 아니라 그 사이의 모든 값을 포함한다. 예로서, 본원에 기재된 온도 범위, 백분율, 등가 범위 등은 그 범위의 상한치 및 하한치 및 그 사이의 연속된 임의의 값을 포함한다. 본원에 제공된 수치 및 용어 "약"의 사용은 ± 1%, ± 2%, ±3%, ± 4%, ± 5%, ± 10%, ± 15%, 및 ± 20%의 변동 및 그의 수치상 등가를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "하나 이상"의 항목은 목록으로부터 선택되는 단일 항목뿐만 아니라 목록으로부터 선택되는 2종 이상의 항목의 혼합물을 포함한다.
화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 및 상기의 제약상 허용되는 염에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 개시내용은 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 및 상기의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변동을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H), 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 및 상기의 제약상 허용되는 염은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 및 상기의 제약상 허용되는 염의 특정한 실시양태에서, 화합물은 중수소로 동위원소 농축될 수 있다. 이들 실시양태의 측면에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9 중 1개 이상은 중수소를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 바와 같은 구체적 화합물의 구조 화학식 및 구조에 제시된 바와 같이, 키랄 중심에서의 직선은 (R) 및 (S) 입체이성질체 둘 다 및 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 달리 명시되지 않는 한 (예를 들어, 100% 정제된 화합물), 위치에서의 특정한 입체화학에 대한 언급은 지정된 입체화학을 갖는 화합물을 제공하지만, 지정된 위치에서 상이한 입체화학을 갖는 입체이성질체의 존재를 배제하지는 않는다.
청구범위에서 구체적 입체배위 지정 없이 또는 전체 미만의 키랄 중심에 대한 이러한 지정과 함께 구체적 화합물 (즉, 종)을 언급 또는 도시한 것은 화합물의 라세미체, 라세미 혼합물, 각각의 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 개별 부분입체이성질체를 포괄하는 것으로 의도되며, 여기서 이러한 형태는 1개 이상의 비대칭 중심의 존재로 인해 가능하다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 행해질 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 알려져 있는 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성(Vibrational Circular Dichroism) (VCD) 분광분석법 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함), 및 용매화 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물의 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상적인 방법에 의한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 행해질 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 알려져 있는 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체의 특정한 이성질체, 염, 용매화물 (수화물 포함) 또는 용매화 염이 지정되지 않는 한, 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함), 및 용매화 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
용어 "화합물"은 화합물을 지칭하고, 특정 실시양태에서, 이들이 안정한 정도로의 그의 임의의 수화물 또는 용매화물을 지칭한다. 수화물은 물과 복합체화된 화합물이고, 용매화물은 유기 용매 또는 무기 용매일 수 있는 용매와 복합체화된 화합물이다.
"안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고 그의 구조 및 특성이 유지되거나 본원에 기재된 목적 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 투여)을 위해 화합물을 사용하기에 충분한 시간 기간 동안 본질적으로 변하지 않은 채로 유지될 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ib'), 화학식 (I), 및 화학식 (I')에 의해 포괄되는 안정한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 제한된다.
염
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우들을 인지할 것이다. 이러한 화합물의 예는 가능한 염을 참조하여 본원에 기재된다. 이러한 참조는 단지 예시를 위한 것이다. 환자를 치료하기 위해 제약상 허용되는 염이 화합물과 함께 사용될 수 있다. 그러나, 비-제약 염이 중간체 화합물의 제조에 유용할 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물과 유사한 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염 (내부 염 예컨대 쯔비터이온 포함)을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 하기 중 임의의 것을 나타낸다: 무기 및/또는 유기 산에 의해 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기에 의해 형성된 염기성 염. 본 발명의 화합물의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 매질 예컨대 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 소정량, 예컨대 등가량의 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트 ("메실레이트"), 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 알려짐) 등을 포함한다. 적합한 염은 예를 들어 화합물의 용액과 제약상 허용되는 산, 예컨대 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산의 용액을 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 추가적으로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다. 산성 모이어티를 보유하는 화합물은 적합한 제약상 허용되는 염과 혼합되어, 예를 들어, 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염), 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 4급 암모늄 염을 제공할 수 있다. 또한, 산 (-COOH) 또는 알콜 기가 존재하는 경우에, 제약상 허용되는 에스테르는 화합물의 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위해 사용될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
또한, 본 발명의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 지방족 1급, 2급, 3급 또는 시클릭 아민, 방향족 또는 헤테로아릴 아민, 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 테트라졸 또는 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 본원에 사용된 용어 "염" 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물이 동일한 화합물 내에서 음이온성 및 양이온성 중심 둘 다를 갖고 알짜 중성 전하를 갖는, 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 쯔비터이온은 본 발명 내에 포함된다.
화합물을 제조하는 방법
화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 및 상기의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위한 여러 방법이 하기 반응식 및 실시예에 기재되어 있다. 출발 물질 및 중간체는 상업적 공급원으로부터 구입되거나, 공지된 절차로부터 제조되거나, 또는 달리 예시된다. 일부 경우에 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다.
하기 방법 및 반응식에서, LG는 이탈기를 나타내며, 할라이드 또는 트리플레이트일 수 있다. 가변기 R1, R2, R3, R4, R6, R8, 및 X2는 상기 제공된 것과 동일한 의미를 갖는다.
방법 1
벤조[b]티오펜 2-카르복실산 b 및 그의 제약상 허용되는 염은 전형적으로 오르토-할로 벤즈알데히드로부터 제조된다. 순서는 염기성 조건 하에 알파-티오 아세트산 에스테르로의 처리에서 시작된다. 생성된 화합물에서의 에스테르는 염기성 조건 하에 카르복실산으로 절단되어 목적하는 치환된 벤조[b]티오펜 2-카르복실산 1C를 제공하였다.
반응식 1
Figure 112019044434979-pct00041
방법 2
벤조[b]티오펜 2-카르복실산 및 그의 제약상 허용되는 염의 또 다른 제조 방법은 반응식 2에 상술된다. 순서는 2-위치에서 적절한 1,3-디카르보닐 기, 예컨대 베타-케토 에스테르로 치환된 벤조[b]티오펜에서 시작된다. 이는 염기성 조건 하에 알파-할로 에스테르와 반응하여 알킬 쇄의 2 위치에서의 치환을 제공하였다. 이어서, 에스테르 둘 다는 산성 또는 염기성 조건을 사용하여 가수분해되었으며; 염기성 조건에의 추가 노출 시에, 출발 물질에서의 에스테르에 상응하는 카르복실산은 탈카르복실화를 거쳐 목적하는 벤조[b]티오펜 케토산 2C를 제공하였다.
반응식 2
Figure 112019044434979-pct00042
방법 3
벤조[b]티오펜 2-카르복실산 및 그의 제약상 허용되는 염의 또 다른 제조 방법은 반응식 3에 상술된다. 순서는 2 위치에서 치환되지 않은 벤조[b]티오펜에서 시작된다. 이는 tert-부틸리튬에 이어서 시클릭 산 무수물로 처리되어 목적하는 4-케토 카르복실산 생성물 3B를 제공하였다.
반응식 3
Figure 112019044434979-pct00043
방법 4
벤조[b]티오펜 2-카르복실산 및 그의 제약상 허용되는 염의 또 다른 제조 방법은 반응식 4에 상술된다. 순서는 2 위치에서 카르복실산으로 치환된 벤조[b]티오펜에서 시작된다. 이는 옥살릴 클로라이드/디클로로메탄으로 처리되었다. 생성된 산 클로라이드는 커플링을 매개하기 위한 전이 금속 예컨대 구리 또는 팔라듐을 사용하여, 전형적으로 에스테르를 함유하는 알킬 아연 시약과 반응하였다. 이어서, 에스테르는 염기성 또는 산성 조건 하에 절단되어 목적하는 벤조[b]티오펜 감마-케토산 4D를 제공하였다.
반응식 4
Figure 112019044434979-pct00044
방법 5
벤조[b]티오펜 2-카르복실산 및 그의 제약상 허용되는 염의 또 다른 제조 방법은 반응식 5에 상술된다. 순서는 2-위치에서 감마-케토 에스테르로 치환되고 벤조[b]티오펜 상에 할라이드 또는 트리플레이트를 갖는 벤조[b]티오펜에서 시작된다. 이는 수성 염기성 조건 하에 보론산 에스테르, 산, 또는 트리플루오로보레이트 염 및 팔라듐 촉매로 처리되었다. 이어서, 생성된 화합물에서의 에스테르는 염기성 조건 하에 카르복실산으로 절단되어 목적하는 치환된 벤조[b]티오펜 5C를 제공하였다. 하기 반응식은 R2 치환기의 도입을 도시하나, 이러한 동일한 일반적 방법 쌍은 관련 기질과 적절하게 위치한 LG를 사용하는 경우에 특정 R3 치환기를 또한 도입한다.
반응식 5
Figure 112019044434979-pct00045
방법 6
벤조[b]티오펜 2-카르복실산 및 그의 제약상 허용되는 염의 또 다른 제조 방법은 티오닐 클로라이드의 존재 하의 신남산의 고리화를 수반한다. 생성된 산 클로라이드는 커플링을 매개하기 위한 전이 금속 예컨대 구리 또는 팔라듐을 사용하여, 전형적으로 에스테르를 함유하는 알킬 아연 시약과 반응하였다. 이어서, 에스테르는 염기성 또는 산성 조건 하에 절단되어 목적하는 벤조[b]티오펜 감마-케토산 6D를 제공하였다.
반응식 6
Figure 112019044434979-pct00046
방법 7
벤조[b]티오펜 2-카르복실산 및 그의 제약상 허용되는 염의 또 다른 제조 방법은 반응식 7에 상술된다. 순서는 메틸 케톤 7B를 제공하기 위한 웨인렙 아미드 7A와의 그리냐르 반응에서 시작된다. LDA에 의한 케톤의 탈양성자화에 이은 에틸 피루베이트의 첨가는 7C를 제공한다.
반응식 7
Figure 112019044434979-pct00047
사용 방법
치료 용도를 갖는 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 실시예 1 내지 54의 화합물, 및 상기의 제약상 허용되는 염은 면역 반응을 유도하고/거나, STING-의존성 시토카인 생산을 유도하고/거나, 항종양 활성을 유도하기 위한 목적으로 환자에게 투여될 수 있다. 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 화합물이 1종 이상의 추가의 활성제 (예를 들어, HCV 감염을 치료하는 데 유용한 항바이러스제 또는 암을 치료하기 위한 항종양제)와 조합하여 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 화합물 또는 염 및 다른 작용제의 공동 및 순차적 제공을 포함하는 것으로 각각 이해된다.
본원에 개시된 화합물은 STING 효능제일 수 있다. 이들 화합물은 세포 증식 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환 또는 장애를 치료하는 데 잠재적으로 유용하다. 세포-증식 장애는 암, 양성 유두종증, 임신성 영양막 질환, 및 양성 신생물성 질환, 예컨대 피부 유두종 (사마귀) 및 생식기 유두종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 실시양태에서, 치료될 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 특정 실시양태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 뇌암 및 척수암, 두경부암, 백혈병 및 혈액암, 피부암, 생식기계암, 위장계암, 간암 및 담관암, 신장암 및 방광암, 골암, 폐암, 악성 중피종, 육종, 림프종, 선암, 갑상선암, 심장 종양, 배세포 종양, 악성 신경내분비 (카르시노이드) 종양, 정중선 관 암 및 원인불명 원발성 암 (즉, 전이된 암이 발견되나 최초 암 부위는 알 수 없는 암)으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 성인 환자에서 존재하고; 추가의 실시양태에서, 암은 소아과 환자에서 존재한다. 특정한 실시양태에서, 암은 AIDS-관련된다.
구체적 실시양태에서, 암은 뇌암 및 척수암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 역형성 성상세포종, 교모세포종, 성상세포종, 및 감각신경모세포종 (또한 후각 모세포종으로도 알려짐)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 뇌암은 성상세포 종양 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 상의하 거대-세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 성상세포종, 거대 세포 교모세포종, 교모세포종, 속발성 교모세포종, 원발성 성인 교모세포종 및 원발성 소아 교모세포종); 핍지교세포 종양 (예를 들어, 핍지교종, 및 역형성 핍지교종); 핍지교성상세포 종양 (예를 들어, 핍지교성상세포종, 및 역형성 핍지교성상세포종); 상의세포종 (예를 들어, 점액유두상 상의세포종, 및 역형성 상의세포종); 수모세포종; 원시 신경외배엽 종양, 슈반세포종, 수막종, 비정형 수막종, 역형성 수막종, 뇌하수체 선종, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종/악성 신경교종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 및 원발성 중추 신경계 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시양태의 구체적 경우에, 뇌암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 및 천막상 원시 신경외배엽 종양 (sPNET)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 비인두암, 비강암 및 부비동암, 하인두암, 구강암 (예를 들어, 편평 세포 암종, 림프종, 및 육종), 구순암, 구인두암, 타액선 종양, 후두암 (예를 들어, 후두 편평 세포 암종, 횡문근육종), 및 안암 또는 안구암을 포함한 두경부암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 안구암은 안내 흑색종 및 망막모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 백혈병 및 혈액암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 골수증식성 신생물, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수 백혈병 (CML), 골수증식성 신생물 (MPN), MPN-후 AML, MDS-후 AML, del(5q)-연관 고위험 MDS 또는 AML, 모세포-기 만성 골수 백혈병, 혈관면역모세포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 랑게르한스 세포 조직구증, 모발상 세포 백혈병, 및 형질세포종 및 다발성 골수종을 포함한 형질 세포 신생물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 언급된 백혈병은 급성 또는 만성일 수 있다.
구체적 실시양태에서, 암은 피부암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 피부암은 흑색종, 편평 세포암, 및 기저 세포암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 생식기계암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 유방암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 전립선암, 음경암, 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시양태의 구체적 경우에, 암은 관 암종 및 엽상 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유방암이다. 이들 실시양태의 구체적 경우에, 유방암은 남성 유방암 또는 여성 유방암일 수 있다. 이들 실시양태의 구체적 경우에, 암은 편평 세포 암종 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자궁경부암이다. 이들 실시양태의 구체적 경우에, 암은 상피암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 난소암이다.
구체적 실시양태에서, 암은 위장계암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 식도암, 위암(gastric cancer) (또한 위암(stomach cancer)으로도 알려짐), 위장 카르시노이드 종양, 췌장암, 담낭암, 결장직장암, 및 항문암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시양태의 경우에, 암은 식도 편평 세포 암종, 식도 선암종, 위 선암종, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 위 림프종, 위장 림프종, 췌장의 고형 가유두상 종양, 췌장모세포종, 도세포 종양, 선방 세포 암종 및 관 선암종을 포함한 췌장 암종, 담낭 선암종, 결장직장 선암종, 및 항문 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 간암 및 담관암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 간암 (또한 간세포성 암종으로도 알려짐)이다. 특정한 실시양태에서, 암은 담관암 (또한 담관암종으로도 알려짐)이고; 이들 실시양태의 경우에, 담관암은 간내 담관암종 및 간외 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 신장암 및 방광암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 신세포암, 윌름스 종양, 및 이행 세포암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 요로상피 암종 (이행 세포 암종), 편평 세포 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방광암이다.
구체적 실시양태에서, 암은 골암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 골암은 골육종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 유잉 육종, 척삭종 (척추를 따라 있는 골의 암)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 폐암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 기관지 종양, 및 흉막폐 모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 악성 중피종으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 상피 중피종 및 육종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 육종으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 육종은 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종, 섬유육종, 건초의 투명 세포 육종, 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 림프종으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종 (예를 들어, 리드-스턴버그 세포), 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 중추 신경계 림프종), 피부 T-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 선암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 부신피질암 (또한 부신피질 암종 또는 부신 피질 암종으로도 알려짐), 크롬친화세포종, 부신경절종, 뇌하수체 종양, 흉선종, 및 흉선 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 갑상선암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 갑상선암은 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 및 여포성 갑상선 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 배세포 종양으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 악성 두개외 배세포 종양 및 악성 생식선외 배세포 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시양태의 구체적 경우에, 악성 생식선외 배세포 종양은 비정상피종 및 정상피종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 심장 종양으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 심장 종양은 악성 기형종, 림프종, 횡문근육종, 혈관육종, 연골육종, 영아 섬유육종, 및 활막 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 세포-증식 장애는 양성 유두종증, 양성 신생물성 질환 및 임신성 영양막 질환으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 양성 신생물성 질환은 피부 유두종 (사마귀) 및 생식기 유두종으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 임신성 영양막 질환은 포상 기태, 및 임신성 영양막 신생물 (예를 들어, 침습성 기태, 융모막암종, 태반-부위 영양막 종양, 및 상피양 영양막 종양)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 중지시키거나, 제어하거나, 또는 정지시킬 수 있는 모든 방법을 지칭한다. 용어는 반드시 모든 질환 또는 장애 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
용어 화합물"의 투여" 및 또는 "을 투여하는 것"은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기의 조성물을 대상체에게 제공하는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
대상체에게 투여되는 화합물의 양은 대상체에서 면역 반응을 유도하고/거나 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하기에 충분한 양이다. 한 실시양태에서, 화합물의 양은 "유효량" 또는 "치료 유효량"일 수 있고, 여기서 대상 화합물은 연구원, 수의사, 의학 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 (즉 치료가 의도되는) 반응을 각각 도출할 양으로 투여된다. 유효량은 화합물의 투여와 관련된 독성 및 안전성의 고찰을 반드시 포함하지는 않는다.
화합물의 유효량은 선택되는 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능, 및/또는 반감기를 고려함); 선택되는 투여 경로; 치료될 상태; 치료될 상태의 중증도; 치료될 환자의 연령, 크기, 체중, 및 신체 상태; 치료될 환자의 의료 병력; 치료 지속기간; 공동 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이고, 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 경구 및 비경구 투여를 포함한 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 전형적으로 주사 또는 주입에 의하고, 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 시간 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물에 적합한 투여 요법은 그 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 지속기간 포함)은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료될 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 중증도, 치료될 대상체의 연령 및 신체 상태, 치료될 대상체의 의료 병력, 공동 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 및 기타 인자에 따라 달라진다. 추가로, 이러한 통상의 기술자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 대상체의 반응에 따라 또는 시간이 경과하여 개별 대상체가 변화를 요구함에 따라 조정을 필요로 할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 전형적인 1일 투여량은 선택되는 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 및 상기의 제약상 허용되는 염을 세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 치료될 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 이들 실시양태의 측면에서, 세포 증식 장애는 암이다. 이들 실시양태의 추가 측면에서, 암은 뇌암 및 척수암, 두경부암, 백혈병 및 혈액암, 피부암, 생식기계암, 위장계암, 간암 및 담관암, 신장암 및 방광암, 골암, 폐암, 악성 중피종, 육종, 림프종, 선암, 갑상선암, 심장 종양, 배세포 종양, 악성 신경내분비 (카르시노이드) 종양, 정중선 관 암 및 원인불명 원발성 암으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 요법에서의 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 개시된다. 화합물은 유효량의 화합물을 억제를 필요로 하는 대상체, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 유도하고/거나 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 면역 반응을 유도하고/거나 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하기 위한 잠재적 치료에 사용하기 위한 적어도 1종의 화학식 (Ia)의 화합물, 적어도 1종의 화학식 (Ia')의 화합물, 적어도 1종의 화학식 (Ib)의 화합물, 적어도 1종의 화학식 (Ib')의 화합물, 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물, 적어도 1종의 화학식 (I')의 화합물, 또는 적어도 1종의 상기의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다.
본원에 개시된 한 실시양태는 면역 반응을 유도하고/거나 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염의 용도이다. 실시양태에서, 치료될 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 이들 실시양태의 측면에서, 세포 증식 장애는 암이다. 이들 실시양태의 추가 측면에서, 암은 뇌암 및 척수암, 두경부암, 백혈병 및 혈액암, 피부암, 생식기계암, 위장계암, 간암 및 담관암, 신장암 및 방광암, 골암, 폐암, 악성 중피종, 육종, 림프종, 선암, 갑상선암, 심장 종양, 배세포 종양, 악성 신경내분비 (카르시노이드) 종양, 정중선 관 암 및 원인불명 원발성 암으로부터 선택된다.
조성물
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 화합물을 명시된 양으로 포함하는 투여 형태, 뿐만 아니라 명시된 화합물의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 투여 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 투여 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 개시내용의 조성물은 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포괄한다. "제약상 허용되는"이란 본원에 개시된 화합물 및 조성물의 다른 성분과 상용성인 담체 또는 부형제를 의미한다.
면역 반응을 유도하고/거나 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하기 위한 목적으로, 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염은 활성제를 활성제의 작용 부위와 접촉시킴으로써 투여될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합으로, 약품과 함께 사용하는 데 이용가능한 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택되는 제약 담체와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물이 추출된 다음, 예컨대 분말 또는 시럽으로 대상체에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 이산 단위는 치료 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
본원에 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제(들)는 전형적으로 목적하는 투여 경로에 의해 대상체에게 투여하도록 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; 및 (2) 비경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 선택되는 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 이들이 조성물 중에 제공할 수 있는 특정한 기능으로 인해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 대상체에게 투여되었을 때 본원에 개시된 화합물을 한 기관 또는 신체의 한 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체의 또 다른 부분으로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 충전제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제.
통상의 기술자는 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 본 개시내용의 조성물에 사용하기에 적절한 양으로 선택하기 위한 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 제약상 허용되는 담체 및 부형제가 기재되어 있고 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 선택하는 데 유용할 수 있는, 통상의 기술자가 이용가능한 수많은 자원이 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 일부 방법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 투여 형태 예컨대 치료 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염, 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 고체 경구 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분) 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 고체 경구 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 고체 경구 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 방출을 지연 또는 지속시키기 위해, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 포매시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 개시내용의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 한 부류의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시안아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 액체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 경구 액체 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 개시내용의 화합물을 적합한 향미 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있으며; 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본원에 개시된 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 다른 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 비경구 투여를 위한 조성물에 관한 것이다. 비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
조합물
화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 및/또는 상기의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 추가의 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 (Ia)의 화합물, 1종 이상의 화학식 (Ia')의 화합물, 1종 이상의 화학식 (Ib)의 화합물, 1종 이상의 화학식 (Ib')의 화합물, 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물, 1종 이상의 화학식 (I')의 화합물, 또는 1종 이상의 상기의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 활성제는 공-투여될 수 있다. 추가의 활성제(들)는 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염과 단일 투여 형태로 투여될 수 있거나, 또는 추가의 활성제(들)는 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염을 함유하는 투여 형태와 별개의 투여 형태(들)로 투여될 수 있다.
추가의 활성제(들)는 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
추가의 활성제(들)는 STING 효능제 화합물, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, 항암제, CTLA-4, LAG-3 및 PD-1 경로 길항제, 지질, 리포솜, 펩티드, 세포독성제, 화학요법제, 면역조정 세포주, 체크포인트 억제제, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 스무슨드 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물, 레티노이드, 및 항암 백신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역조정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제일 수 있다. 이러한 추가의 활성제(들)는 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 추가의 활성제의 기재는 중첩될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한 치료 조합물은 최적화의 대상이 되는 것으로 이해될 것이고, 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 활성제의 사용에 대한 최상의 조합은 개별 환자 필요에 기초하여 결정될 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물은 특정한 질환 또는 상태 (예를 들어, 세포 증식 장애)의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험의 감소에 사용되는 다른 항암제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 다른 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 화합물이 유용한 특정한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험의 감소에 사용하기 위한 1종 이상의 다른 항암제와 조합된다. 이러한 다른 활성제는 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 1종 이상의 다른 활성제와 동시에 사용되는 경우에, 본원에 개시된 화합물에 더하여 이러한 다른 활성제를 함유하는 조성물이 고려된다. 따라서, 본 개시내용의 조성물은 본원에 개시된 화합물에 더하여, 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 다른 활성제(들)와 동시에, 또는 그 전 또는 후에 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 다른 작용제(들)와 개별적으로, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
조합물로서 제공되는 생성물은 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 다른 활성제(들)를 동일한 제약 조성물로 함께 포함하는 조성물을 포함할 수 있거나, 또는 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 1종 이상의 다른 활성제(들)를 포함하는 조성물을 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 또는 공동 또는 개별 투여 스케줄로의 개별 투여가 가능하도록 설계된 임의의 형태로 포함할 수 있다.
제2 활성제에 대한 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염의 중량비는 변동될 수 있고, 각각의 작용제의 치료 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 치료 유효 용량이 사용될 것이다. 본원에 개시된 화합물 및 다른 활성제의 조합물은 일반적으로 또한 상기 언급된 범위 내일 것이지만, 각각의 경우에, 각각의 활성제의 치료 유효 용량이 사용되어야 한다. 이러한 조합물에서, 본원에 개시된 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 1종의 요소의 투여는 다른 작용제(들)의 투여 전, 그와 동시, 또는 그 후일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 다른 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 세포 증식 장애, 예컨대 암의 치료이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 그 중 적어도 1종은 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 개시내용의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구의 투여를 위해, 개별 조성물의 상이한 투여 간격으로의 투여를 위해, 또는 개별 조성물의 서로에 대한 적정을 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 개시내용의 키트는 전형적으로 투여에 대한 지침서를 포함한다.
세포 증식 장애를 치료하기 위한 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 또 다른 활성제와의 투여를 위해 제조된다. 본 개시내용은 또한 세포 증식 장애를 치료하기 위한 또 다른 활성제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염과 함께 투여된다.
본 개시내용은 또한 세포 증식 장애를 치료하기 위한 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 활성제로 치료된 바 있다. 본 개시내용은 또한 세포 증식 장애를 치료하기 위한 또 다른 활성제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염으로 치료된 바 있다. 제2 작용제는 본원에 개시된 화합물의 투여 후 1주, 수주, 1개월 또는 수개월에 투여될 수 있다.
본원에 개시된 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용될 수 있는 STING 효능제 화합물은 시클릭 디-뉴클레오티드 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용될 수 있는 항바이러스 화합물은 B형 간염 바이러스 (HBV) 억제제, C형 간염 바이러스 (HCV) 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV NS4A 억제제, HCV NS5A 억제제, HCV NS5b 억제제, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 억제제를 포함한다. 이러한 항바이러스 화합물은 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용될 수 있는 항원 및 아주반트는 B7 공동자극 분자, 인터류킨-2, 인터페론-y, GM-CSF, CTLA-4 길항제, OX-40/0X-40 리간드, CD40/CD40 리간드, 사르그라모스팀, 레바미솔, 백시니아 바이러스, 바실레 칼메테-구에린 (BCG), 리포솜, 명반, 프로인트 완전 또는 불완전 아주반트, 해독된 내독소, 미네랄 오일, 표면 활성 물질 예컨대 리포레시틴, 플루로닉 폴리올, 다가음이온, 펩티드, 및 오일 또는 탄화수소 에멀젼을 포함한다. 면역 반응을 촉발, 증진, 또는 지속시키는 백신의 능력을 증가시키기 위해 아주반트, 예컨대 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄이 첨가될 수 있다. 기재된 조성물과 개별적으로 또는 조합하여 사용되는 추가의 물질, 예컨대 시토카인, 케모카인, 및 박테리아 핵산 서열, 예컨대 CpG, 톨-유사 수용체 (TLR) 9 효능제뿐만 아니라 TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9에 대한 추가의 효능제, 예컨대 지단백질, LPS, 모노포스포릴리피드 A, 리포테이코산, 이미퀴모드, 레시퀴모드, 및 또한 레티노산-유도성 유전자 I (RIG-I) 효능제 예컨대 폴리 I:C도 또한 잠재적 아주반트이다. 이러한 항원 및 아주반트는 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
CLTA-4 및 PD-1 경로는 면역 반응의 중요한 음성 조절제이다. 활성화 T-세포는 CTLA-4를 상향-조절하고, 이는 항원-제시 세포에 결합하여 T-세포 자극, IL-2 유전자 발현, 및 T-세포 증식을 억제하며; 이들 항종양 효과는 결장 암종, 전이성 전립선암, 및 전이성 흑색종의 마우스 모델에서 관찰되었다. PD-1은 활성 T-세포에 결합하여 T-세포 활성화를 억제하고; PD-1 길항제는 또한 항종양 효과를 입증하였다. 본원에 개시된 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용될 수 있는 CTLA4 및 PD-1 경로 길항제는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, AMP-224, 및 MDX-1106을 포함한다.
"PD-1 길항제" 또는 "PD-1 경로 길항제"는 암 세포 상에 발현된 PD-L1이 면역 세포 (T-세포, B-세포 또는 NKT-세포) 상에 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 또한 암 세포 상에 발현된 PD-L2가 면역-세포 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대안적 명칭 또는 동의어는 하기를 포함한다: PD-1의 경우 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하는 본 개시내용의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서, PD-1 길항제는 인간 PD-L1이 인간 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다가 인간 PD-1에 결합하는 것을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호 NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호 NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본 개시내용의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv, 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합하고, 본 개시내용의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 미국 특허 번호 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509 및 US8168757, PCT 국제 특허 출원 공개 번호 WO2004/004771, WO2004/072286 및 WO2004/056875, 및 미국 특허 출원 공개 번호 US2011/0271358에 기재되어 있다.
인간 PD-L1에 결합하고, 본 개시내용의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 PCT 국제 특허 출원 번호 WO2013/019906 및 WO2010/077634 A1 및 미국 특허 번호 US8383796에 기재되어 있다. PD-1 길항제로서 본 개시내용의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 구체적 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 각각 WO2013/019906의 서열식별번호(SEQ ID NO): 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본 개시내용의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 면역-부착, 예를 들어, 불변 영역 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역-부착 분자의 예는 PCT 국제 특허 출원 공개 번호 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. PD-1 길항제로서 본 개시내용의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 구체적 융합 단백질은 AMP-224 (또한 B7-DCIg로도 알려짐)를 포함하며, 이는 PD-L2-FC 융합 단백질이고 인간 PD-1에 결합한다.
화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용될 수 있는 세포독성제의 예는 삼산화비소 (상표명 트리세녹스(Trisenox)® 하에 판매됨), 아스파라기나제 (또한 L-아스파라기나제 및 에르위니아 L-아스파라기나제로도 알려짐, 상표명 엘스파르(Elspar)® 및 키드롤라제(Kidrolase)® 하에 판매됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용될 수 있는 화학요법제는 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 안히드로빈블라스틴, 아우리스타틴, 벡사로텐, 비칼루타미드, BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 술폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-1-L프롤린-t-부틸아미드, 카켁틴, 세마도틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 3',4'-디데히드로-4'데옥시-8'-노르빈-카류코블라스틴, 도세탁솔, 도세탁셀, 시클로포스파미드, 카르보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 크립토피신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈 돌라스타틴, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테리드, 플루타미드, 히드록시우레아 및 히드록시우레아탁산, 이포스파미드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴 (CCNU), MDV3100, 메클로레타민 (질소 머스타드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타미드, 니볼루맙, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 프레드니무스틴, 프로카르바진, RPR109881, 스트라무스틴 포스페이트, 타목시펜, 타소네르민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 술페이트, 및 빈플루닌을 포함한다. 이러한 화학요법제는 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제의 예는 베바시주맙 (제넨테크(Genentech)/로슈(Roche)에 의해 상표명 아바스틴(AVASTIN) 하에 판매됨), 악시티닙 (PCT 국제 특허 공개 번호 WO01/002369에 기재됨), 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, 또한 BMS-582664로도 알려짐), 모테사닙 (N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, PCT 국제 특허 출원 공개 번호 WO02/068470에 기재됨), 파시레오티드 (또한 SO 230으로도 알려짐, PCT 국제 특허 공개 번호 WO02/010192에 기재됨), 및 소라페닙 (상표명 넥사바르(NEXAVAR) 하에 판매됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 억제제는 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
토포이소머라제 II 억제제의 예는 에토포시드 (또한 VP-16 및 에토포시드 포스페이트로도 알려짐, 상표명 토포사르(TOPOSAR), 베페시드(VEPESID), 및 에토포포스(ETOPOPHOS) 하에 판매됨) 및 테니포시드 (또한 VM-26으로도 알려짐, 상표명 부몬(VUMON) 하에 판매됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 억제제는 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
알킬화제의 예는 5-아자시티딘 (상표명 비다자(VIDAZA) 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 데코겐(DECOGEN) 하에 판매됨), 테모졸로미드 (쉐링-플라우(Schering-Plough)/머크(Merck)에 의해 상표명 테모다르(TEMODAR) 및 테모달(TEMODAL) 하에 판매됨), 닥티노마이신 (또한 악티노마이신-D로도 알려짐, 상표명 코스메겐(COSMEGEN) 하에 판매됨), 멜팔란 (또한 L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려짐, 상표명 알케란(ALKERAN) 하에 판매됨), 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM)으로도 알려짐, 상표명 헥살렌(HEXALEN) 하에 판매됨), 카르무스틴 (상표명 BCNU 하에 판매됨), 벤다무스틴 (상표명 트레안다(TREANDA) 하에 판매됨), 부술판 (상표명 부술펙스(Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)® 하에 판매됨), 카르보플라틴 (상표명 파라플라틴(Paraplatin)® 하에 판매됨), 로무스틴 (또한 CCNU로도 알려짐, 상표명 세뉴(CeeNU)® 하에 판매됨), 시스플라틴 (또한 CDDP로도 알려짐, 상표명 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ 하에 판매됨), 클로람부실 (상표명 류케란(Leukeran)® 하에 판매됨), 시클로포스파미드 (상표명 시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)® 하에 판매됨), 다카르바진 (또한 DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로도 알려짐, 상표명 DTIC-돔(Dome)® 하에 판매됨), 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM)으로도 알려짐, 상표명 헥살렌® 하에 판매됨), 이포스파미드 (상표명 이펙스(Ifex)® 하에 판매됨), 프로카르바진 (상표명 마툴란(Matulane)® 하에 판매됨), 메클로레타민 (또한 질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로도 알려짐, 상표명 머스타르겐(Mustargen)® 하에 판매됨), 스트렙토조신 (상표명 자노사르(Zanosar)® 하에 판매됨), 티오테파 (또한 티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려짐, 상표명 티오플렉스(Thioplex)® 하에 판매됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 알킬화제는 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
항종양 항생제의 예는 독소루비신 (상표명 아드리아마이신(Adriamycin)® 및 루벡스(Rubex)® 하에 판매됨), 블레오마이신 (상표명 레녹산(lenoxane)® 하에 판매됨), 다우노루비신 (또한 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신 및 루비도마이신 히드로클로라이드로도 알려짐, 상표명 세루비딘(Cerubidine)® 하에 판매됨), 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 상표명 다우녹솜(DaunoXome)® 하에 판매됨), 미톡산트론 (또한 DHAD로도 알려짐, 상표명 노반트론(Novantrone)® 하에 판매됨), 에피루비신 (상표명 엘렌스(Ellence)™ 하에 판매됨), 이다루비신 (상표명 이다마이신(Idamycin)®, 이다마이신 PFS® 하에 판매됨) 및 미토마이신 C (상표명 뮤타마이신(Mutamycin)® 하에 판매됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 항종양 항생제는 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
항대사물의 예는 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신, 상표명 류스타틴(leustatin)® 하에 판매됨), 5-플루오로우라실 (상표명 아드루실(Adrucil)® 하에 판매됨), 6-티오구아닌 (상표명 퓨린톨(Purinethol)® 하에 판매됨), 페메트렉세드 (상표명 알림타(Alimta)® 하에 판매됨), 시타라빈 (또한 아라비노실시토신 (Ara-C)으로도 알려짐, 상표명 시토사르(Cytosar)-U® 하에 판매됨), 시타라빈 리포솜 (또한 리포솜 Ara-C로도 알려짐, 상표명 데포사이트(DepoCyt)™ 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코겐(Dacogen)® 하에 판매됨), 히드록시우레아 (상표명 히드레아(Hydrea)®, 드록시아(Droxia)™ 및 밀로셀(Mylocel)™ 하에 판매됨), 플루다라빈 (상표명 플루다라(Fludara)® 하에 판매됨), 플록수리딘 (상표명 FUDR® 하에 판매됨), 클라드리빈 (또한 2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로도 알려짐, 상표명 류스타틴™ 하에 판매됨), 메토트렉세이트 (또한 아메토프테린, 메토트렉세이트 소듐 (MTX)으로도 알려짐, 상표명 류마트렉스(Rheumatrex)® 및 트렉살(Trexall)™ 하에 판매됨) 및 펜토스타틴 (상표명 니펜트(Nipent)® 하에 판매됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 항대사물은 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
레티노이드의 예는 알리트레티노인 (상표명 판레틴(Panretin)® 하에 판매됨), 트레티노인 (또한 올-트랜스 레티노산, 또한 ATRA로도 알려짐, 상표명 베사노이드(Vesanoid)® 하에 판매됨), 이소트레티노인 (13-c/s-레티노산, 상표명 아큐탄(Accutane)®, 암네스팀(Amnesteem)®, 클라라비스(Claravis)®, 클라루스(Clarus)®, 데쿠탄(Decutan)®, 이소탄(Isotane)®, 이조테크(Izotech)®, 오라탄(Oratane)®, 이소트레트(Isotret)® 및 소트레트(Sotret)® 하에 판매됨) 및 벡사로텐 (상표명 탈그레틴(Targretin)® 하에 판매됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 화합물은 적절한 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
활성: STING 생화학적 [3H]cGAMP 경쟁 검정
본원의 실시예에 기재된 개별 화합물은 (i) STING 생화학적 [3H]cGAMP 경쟁 검정에서 20uM (시험되는 화합물의 농도)에서 삼중수소화 cGAMP 리간드의 STING 단백질에 대한 결합을 적어도 20%만큼 감소시킴으로써 입증된 바와 같이 STING 단백질에 결합하는 것, 및 (ii) THP1 세포 검정에서 30uM에서 6% 이상의 IFN-β 분비의 유도로 인터페론 생산을 입증하는 것 (30uM의 cGAMP에 의해 유발되는 유도를 100%로 설정함)에 의해 STING 효능제로서 정의된다.
화합물이 STING에 결합하는 능력은, 방사성 필터-결합 검정을 사용하여 인간 STING 수용체 막에 대해 삼중수소화 cGAMP 리간드와 경쟁하는 능력에 의해 정량화된다. 결합 검정은 사내 제조된 전장 HAQ STING를 과다발현하는 하이-파이브(Hi-Five) 세포 막으로부터 수득된 STING 수용체, 및 또한 사내 정제된 삼중수소화 cGAMP 리간드를 사용한다.
하기 실험 절차는 본 개시내용의 구체적 실시예의 제조를 상술한다. 실시예의 화합물은 하기 절차 및 표에서 그의 중성 형태로 도시된다. 일부 경우에, 화합물은 그의 최종 정제에 사용된 방법 및/또는 고유 분자 특성에 따라 염으로서 단리되었다. 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
약어
Figure 112019044434979-pct00048
Figure 112019044434979-pct00049
Figure 112019044434979-pct00050
Figure 112019044434979-pct00051
Figure 112019044434979-pct00052
Figure 112019044434979-pct00053
제조예 1: CPhos Pd G4
Figure 112019044434979-pct00054
단계 1: CPhos Pd G4
Figure 112019044434979-pct00055
DCM (6mL) 중 (2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)메탄술포네이토팔라듐 (II) 이량체 (439mg, 0.573mmol) 및 2'-(디시클로헥실포스피노)-N2,N2,N6,N6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2,6-디아민 (500mg, 1.15mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 Et2O (30mL)로 희석하였다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 펜탄 중에 슬러리화하고, 다시 감압 하에 농축시켜 CPhos Pd G4를 수득하였다. 문헌 [Bruno, N. C.; Niljianskul, N.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2014, 79, 4161]을 참조한다.
제조예 2: 메틸-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure 112019044434979-pct00056
DMF (600mL) 중 2-플루오로-4,5-디메톡시벤즈알데히드 (18.7g, 102mmol)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토아세테이트 (11.9g, 112mmol) 및 K2CO3 (42.1g, 305mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O (500mL)로 희석하고, DCM (600mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS (C12H13O4S) (ES, m/z): 253 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s, 3H).
제조예 3: 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00057
MeOH (200mL), THF (200mL) 및 H2O (200mL) 중 제조예 2로부터의 메틸 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (23g, 91mmol)의 현탁액에 KOH (51g, 910mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. H2O (600mL)를 생성된 잔류물에 첨가한 다음, 시트르산을 용액에 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 침전된 물질을 여과를 통해 수집하여 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 1: 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-에틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00058
단계 1: 1-에틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-에틸숙시네이트
Figure 112019044434979-pct00059
DMF (1.6mL) 중 3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (스펙스(Specs)로부터 상업적으로 입수가능함, 0.10g, 0.32mmol)의 교반 용액에 실온에서 메틸 2-브로모부티레이트 (37uL, 0.32mmol) 및 K2CO3 (54mg, 0.39mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, H2O (3mL) 및 DCM (6ml)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM (3x6mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 1-에틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-에틸숙시네이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (C20H25O7S) (ES, m/z): 409 [M+H]+.
단계 2: 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-에틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00060
THF (1.8mL) 및 H2O (0.18mL) 중 1-에틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-에틸숙시네이트 (83mg, 0.20mmol)의 혼합물에 LiOH (39mg, 1.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 수성 2M HCl (0.30mL, 0.59mmol)로 켄칭한 다음, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(5,6-디메톡시벤조[b] 티오펜-2-일)-2-에틸-4-옥소부탄산을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄-SFC (키라셀(Chiracel) OJ-H (250mm*21mm), CO2 중 25% MeOH (+0.25% DMEA))에 의해 분해하여 3.65분 및 5.26분의 체류 시간을 갖는 2종의 화합물을 수득하였다. 제1 용리 피크를 농축시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS (C16H19O5S) (ES, m/z): 323 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H).
실시예 2: 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-이소프로필-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00061
단계 1: 1-에틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-이소프로필숙시네이트
Figure 112019044434979-pct00062
DMF (2.4mL) 중 에틸 3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (스펙스, 0.15g, 0.49mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 메틸 2-브로모이소발레레이트 (73uL, 0.49mmol) 및 K2CO3 (81mg, 0.58mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, H2O (3.0mL) 및 DCM (6.0ml)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM (3x6.0mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 1-에틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-이소프로필숙시네이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (C21H27O7S) (ES, m/z): 423 [M+H]+.
단계 2: 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-이소프로필-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00063
THF (0.80mL), MeOH (0.40mL), 및 H2O (0.18mL) 중 1-에틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-이소프로필숙시네이트 (68mg, 0.16mmol)의 혼합물에 LiOH (19mg, 0.80mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 2M HCl (0.40mL, 0.80mmol)로 켄칭한 다음, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-이소프로필-4-옥소부탄산을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄-SFC (키랄팩(Chiralpak) IC (250mm*21mm), CO2 중 40% MeOH (+0.25% DMEA))에 의해 분해하여 5.70분 및 7.05분의 체류 시간을 갖는 2종의 화합물을 수득하였다. 제2 용리 피크를 농축시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS (C17H21O5S) (ES, m/z): 337 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (1H, s), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 6H).
실시예 3: 2-시클로프로필-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00064
단계 1: 디에틸 2-시클로프로필-3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)숙시네이트
Figure 112019044434979-pct00065
DMF (4.9mL) 중 에틸 3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (스펙스, 0.30g, 0.97mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 에틸 2-브로모-2-시클로프로필아세테이트 (0.20g, 0.97mmol)에 이어서 K2CO3 (0.16g, 1.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반되도록 한 다음, H2O (3.0mL) 및 DCM (6.0mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x6mL)으로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 디에틸 2-시클로프로필-3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)숙시네이트를 수득하였다.
LCMS (C22H27O7S) (ES, m/z): 435 [M+H]+.
단계 2: 2-시클로프로필-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00066
THF (1.0mL), MeOH (0.50mL) 및 H2O (0.50mL) 중 디에틸 2-시클로프로필-3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)숙시네이트 (90mg, 0.21mmol)의 혼합물에 LiOH (25mg, 1.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 2시간 후, 혼합물을 1N HCl (0.50mL, 1.0mmol)을 사용하여 산성화시킨 다음, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 2-시클로프로필-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄-SFC (OJ-H 칼럼, CO2 중 25% MeOH (+0.25% DMEA))에 의해 분해하여 5.3분 및 6.9분의 체류 시간을 갖는 2종의 화합물을 수득하였다. 제1 용리 피크를 농축시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS (C17H19O5S) (ES, m/z): 335 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 0.99-0.87 (m, 1H), 0.54-0.34 (m, 4H).
실시예 4: 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판 카르복실산
Figure 112019044434979-pct00067
단계 1: 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜
Figure 112019044434979-pct00068
퀴놀린 (20mL) 중 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (제조예 3, 2.00g, 8.39mmol)의 교반 용액에 구리 (0.907g, 14.3mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 190℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 연속적으로 수성 HCl (2M), H2O, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜을 수득하였다.
LCMS (C10H11O2S) (ES, m/z): 195 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.3Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
단계 2: 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판 카르복실산
Figure 112019044434979-pct00069
THF (12mL) 중 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜 (500mg, 2.57mmol)의 교반 용액에 t-BuLi (3.0mL, 3.9mmol) (n-펜탄 중 1.3M)를 5분에 걸쳐 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (10mL) 중 3-옥사비시클로 [3.1.0]헥산-2,4-디온 (577mg, 5.15mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, N2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H2O (15mL)를 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (10mL)로 추출하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (10mL)로 추출한 다음, 수성 HCl (1.0M)을 사용하여 pH = 5-6으로 조정하고, 추가로 EtOAc (3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐) 시클로프로판 카르복실산을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄-SFC (칼럼 AD (250mm*30mm), CO2 중 40% (1:1 H2O (+0.1% NH3) 및 EtOH))에 의해 분해하여 5.61분 및 6.22분의 체류 시간을 갖는 2종의 화합물을 수득하였다. 제1 용리 피크를 농축시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS (C15H15O5S) (ES, m/z): 307 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.35 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 1H).
하기 표 1에 제시된 바와 같은 실시예 5 및 6은 제조예에 기재된 바와 같은 또는 상업적 공급원으로부터 수득된 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 4에 약술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었거나 또는 제조될 수 있다.
표 1
Figure 112019044434979-pct00070
실시예 7: 4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00071
단계 1: 5-클로로-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드
Figure 112019044434979-pct00072
AcOH (2mL) 중 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (1.00g, 6.49mmol)의 교반 용액에 SO2Cl2 (1.05mL, 13.0mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 빙수 (50mL)에 부었다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, H2O (3x20mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 5-클로로-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드를 수득하였다.
LCMS (C8H7ClFO2) (ES, m/z): 189 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.28Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.69Hz, 1H), 3.99 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -119.91 (dd, J = 7.15, 11.32Hz).
단계 2: 메틸 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure 112019044434979-pct00073
5-클로로-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (1.04g, 5.51mmol), 메틸 2-메르캅토아세테이트 (0.740mL, 8.27mmol), K2CO3 (2.29g, 16.5mmol) 및 DMF (50mL)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 500mL에 부었다. 수성 HCl (1M)을 첨가하여 혼합물을 pH 5로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O (3x100mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 메틸 5-클로로-6-메톡시벤조[b] 티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (C11H10ClO3S) (ES, m/z): 257 [M+H]+.
단계 3: 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00074
H2O (10mL), THF (10mL), 및 MeOH (10mL) 중 메틸 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.15g, 4.46mmol)의 교반 현탁액에 LiOH·H2O (0.562g, 13.4mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 H2O (20mL)로 희석하고, DCM (3x10mL)으로 세척하였다. 수성 층을 수성 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 생성된 침전물을 H2O (3x10mL)로 세척하였다. 나머지 고체를 감압 하에 건조시켜 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였다.
LCMS (C10H8ClO3S) (ES, m/z): 243 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.43 (br, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 4: 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure 112019044434979-pct00075
5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (215mg, 0.886mmol) 및 THF (10mL)의 혼합물에 0℃에서 (COCl)2 (0.4mL, 4.73mmol) 및 DMF (4uL, 0.055mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 톨루엔 (20mL)으로 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 농축된 반응 혼합물을 톨루엔 (20mL) 중에 2회 재용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 농축된 반응 혼합물을 진공 하에 50℃-80℃에서 1시간 동안 건조시킨 다음, 저장을 위해 Ar 기체로 재충전하였다. 생성된 5-클로로-6-메톡시벤조[b] 티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: 에틸 4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00076
오븐-건조된 슐렝크 플라스크에 Ar 풍선 하에 교반용 막대 및 ((티오펜-2-카르보닐)옥시)구리 (500mg, 2.62mmol)를 채웠다. 플라스크를 건조시키면서 열선총으로 3분 동안 가열함으로써 고진공 공급원에 부착시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (5.0mL, THF 중 0.5M, 2.5mmol)를 시린지를 통해 플라스크에 첨가하여 혼합물을 형성하였다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후, THF (5mL) 중 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (272mg, 0.885mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (20mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 Na2CO3 용액 (2x15mL) 및 염수 (10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 에틸 4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C15H16ClO4S) (ES, m/z): 327 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0Hz, 5H).
단계 6: 4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00077
MeOH (6mL) 및 H2O (3mL) 중 에틸 4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (62mg, 0.19mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.12g, 5.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 H2O (15mL) 중에 용해시키고, DCM (2x15mL)으로 세척하였다. 수성 층을 진한 수성 HCl을 사용하여 pH~2로 산성화시킨 다음, DCM (5x10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b] 티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C13H12ClO4S) (ES, m/z): 299 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.5Hz, 2H).
실시예 8: 4-(5-메톡시-6-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00078
단계 1: 메틸 6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure 112019044434979-pct00079
DMF (100mL) 중 4-브로모-2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 (5.00g, 21.5mmol)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토아세테이트 (2.51g, 23.6mmol) 및 K2CO3 (8.90g, 64.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 탈기시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. EtOAc (500mL) 및 H2O (1200mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (2x200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-5-메톡시벤조 [b]티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS (C11H10BrO3S) (ES, m/z): 301, 303 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
단계 2: 6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00080
MeOH (20mL), THF (20mL), 및 H2O (20mL) 중 메틸 6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.45g, 4.81mmol)의 현탁액에 NaOH (1.93g, 48.1mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. H2O (200mL)를 잔류물에 첨가하고, 시트르산을 첨가하여 용액을 pH = 6으로 조정하였다. 나머지 수성 현탁액을 EtOAc (3x50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.52 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 3: 6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure 112019044434979-pct00081
무수 THF (6mL) 중 6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (800mg, 2.79mmol)의 교반 용액에 (COCl)2 (1.06g, 8.36mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 에틸 4-(6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00082
(3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드의 용액 (19.6mL, THF 중 0.5M, 9.82mmol)을 ((티오펜-2-카르보닐)옥시)구리 (1.87g, 9.82mmol)가 들은 오븐-건조된 플라스크에 Ar 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 분위기 하에 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (20mL) 중 6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (1.00g, 3.27mmol)의 Ar-탈기된 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (50mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 임의의 침전된 고체를 제거하고, 여과물을 EtOAc (50mL) 및 염수 (20mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 염수 (50mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 DCM)에 의해 정제하여 에틸 4-(6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C15H16BrO4S) (ES, m/z): 371, 373 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H).
단계 5: 에틸 4-(5-메톡시-6-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00083
1,4-디옥산 (1.0mL) 및 H2O (0.2mL) 중 에틸 4-(6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (40.0mg, 0.108mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (33.2mg, 0.215mmol), 및 Cs2CO3 (105mg, 0.323mmol)의 교반 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로라이드 (12mg, 0.022mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 두고 N2로 3회 재충전함으로써 탈기시켰다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 여과물을 EtOAc (5mL) 및 염수 (5mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 염수 (5mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-(5-메톡시-6-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (C17H19O4S) (ES, m/z): 319 [M+H]+.
단계 6: 4-(5-메톡시-6-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00084
MeOH (0.5mL), THF (0.5mL), 및 H2O (0.5mL) 중 에틸 4-(5-메톡시-6-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (25mg, 0.079mmol)의 교반 현탁액에 LiOH (18.8mg, 0.785mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(5-메톡시-6-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C15H15O4S) (ES, m/z): 291 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ = 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 17.8Hz, 1H), 5.87 (br d, J = 17.4Hz, 1H), 5.32 (br d, J = 11.2Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.71 (br t, J = 6.5Hz, 2H).
실시예 9: 4-(6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00085
MeOH (0.5mL), THF (0.5mL), 및 H2O (0.5mL) 중 실시예 8, 단계 4로부터의 에틸 4-(6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (20mg, 0.054mmol)의 현탁액에 LiOH (1.3mg, 0.054mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C13H12BrO4S) (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ = 8.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.4Hz, 2H).
실시예 10: 4-(6-메톡시-5-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00086
단계 1: 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤즈알데히드
Figure 112019044434979-pct00087
-15℃에서 진한 H2SO4 (5.88mL, 110mmol) 중 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (1.00g, 6.49mmol)의 교반 용액에 진한 H2SO4 (0.795mL, 14.9mmol) 중 진한 HNO3 (0.414mL, 6.49mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. -10℃ 미만에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 50mL에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 H2O (3x100mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤즈알데히드를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (C8H7FNO4) (ES, m/z): 200 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.22 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.24Hz, 1H), 6.88 (d, J = 11.54Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
단계 2: 메틸 6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure 112019044434979-pct00088
DMF (50mL) 중 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤즈알데히드 (1.14g, 5.72mmol), 메틸 2-메르캅토아세테이트 (0.77mL, 8.6mmol), 및 K2CO3 (2.37g, 17.2mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙수 500mL에 부었다. 수성 HCl (1M)을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O (3x100mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 메틸 6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (C11H10NO5S) (ES, m/z): 268 [M+H]+.
단계 3: 6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00089
H2O (10mL), THF (10mL), 및 MeOH (10mL) 중 메틸 6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.50g, 5.61mmol)의 현탁액에 LiOH·H2O (0.707g, 16.8mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 20mL H2O로 희석하고, 혼합물을 DCM (3x10mL)으로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl 용액 (1M)을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, H2O (3x10mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 감압 하에 건조시켜 6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (C10H8NO5S) (ES, m/z): 254 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.93-13.26 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 4: 6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure 112019044434979-pct00090
무수 THF (15mL) 중 6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (400mg, 1.58mmol)의 교반 용액에 (COCl)2 (1.20g, 9.48mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 에틸 4-(6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00091
(3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드의 용액 (17.7mL, THF 중 0.5M, 8.83mmol)을 ((티오펜-2-카르보닐)옥시)구리 (1.69g, 8.83mmol)가 들은 오븐-건조된 플라스크에 Ar 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 분위기 하에 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (10mL) 중 6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (800mg, 2.94mmol)의 Ar-탈기된 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고; 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (30mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (50mL) 및 염수 (30mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 염수 (50mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC (SiO2, PE 중 DCM)에 의해 정제하여 에틸 4-(6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C15H16NO6S) (ES, m/z): 338 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.5Hz, 2H), 1.33-1.27 (m, 3H).
단계 6: 에틸 4-(5-아미노-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00092
EtOH (2mL), THF (2mL), 및 H2O (2mL) 중 에틸 4-(6-메톡시-5-니트로벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (140mg, 0.415mmol)의 용액에 Fe (116mg, 2.08mmol) 및 NH4Cl (222mg, 4.15mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. H2O (10mL)를 여과물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (3x5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 에틸 4-(5-아미노-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS (C15H18NO4S) (ES, m/z): 308 [M+H]+.
단계 7: 에틸 4-(6-메톡시-5-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00093
1,4-디옥산 (2.0mL) 중 에틸 4-(5-아미노-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (55 mg, 0.18 mmol), MeB(OH)2 (16.1mg, 0.268mmol), 및 py (56.6mg, 0.716mmol)의 교반 용액에 디아세톡시구리 (48.8mg, 0.268mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (5.0mL) 및 염수 (5.0mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 염수 (5mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-(6-메톡시-5-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS (C16H20NO4S) (ES, m/z): 322 [M+H]+.
단계 8: 4-(6-메톡시-5-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00094
MeOH (0.5mL), THF (0.5mL), 및 H2O (0.5mL) 중 에틸 4-(6-메톡시-5-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (30mg, 0.093mmol)의 현탁액에 LiOH (44.7mg, 1.87mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(6-메톡시-5-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C14H16NO4S) (ES, m/z): 294 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ 8.07 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.4Hz, 2H).
실시예 11: (S)-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00095
단계 1: 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure 112019044434979-pct00096
Ar 하에 0℃에서 THF (200mL) 중 제조예 3으로부터의 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (5.0g, 21mmol)의 교반 용액에 (COCl)2 (5.5ml, 63mmol)에 이어서 DMF (0.1ml, 1.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (600MHz, CH3CN-d3): δ 8.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
단계 2: 메틸 (S)-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00097
0℃에서 구리 (I) 티오펜-2-카르복실레이트 (797mg, 4.2mmol)가 들은 오븐-건조된, Ar-퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 (R)-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (7.8mL, THF 중 0.5M, 3.9mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (15mL) 중 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (777mg, 3.0mmol)의 현탁액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (15mL)에 이어서 DCM (30mL)으로 희석하였다. 침전물을 추출 전 여과에 의해 제거하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 (EtOAc 중 25% EtOH))에 의해 정제하여 메틸 (S)-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C16H19O5S) (ES, m/z): 323 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CHCl3-d): δ 7.89 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 16.9, 7.6Hz, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 16.9, 6.0Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7.2Hz, 3H).
단계 3: (S)-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00098
H2O (1.2mL) 및 THF (5mL) 중 메틸 (S)-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (200mg, 0.62mmol)의 용액에 LiOH (59mg, 2.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 1M 수성 HCl을 사용하여 ~pH 2로 조정하였다. DCM (15mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 (EtOAc 중 25% EtOH))에 의해 정제하여 (S)-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C15H17O5S) (ES, m/z): 309 [M+H]+.
1H NMR (600MHz, CH3OH-d4,): δ 8.06 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 17.1, 8.3Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 17.2, 5.3Hz, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.1Hz, 3H).
하기 표 2에 제시된 바와 같은 실시예 12 내지 16은 제조예에 기재된 바와 같은 또는 상업적 공급원으로부터 수득된 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 11에 약술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었거나 또는 제조될 수 있다.
표 2
Figure 112019044434979-pct00099
실시예 17: 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-(메톡시메틸)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00100
단계 1: 1-에틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-(메톡시메틸) 숙시네이트
Figure 112019044434979-pct00101
DMF (2.5mL) 중 에틸 3-(5,6-디메톡시벤조[b]티엔-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (스펙스, 231mg, 0.75mmol)의 교반 용액에 실온에서 메틸 2-브로모-3-메톡시프로파노에이트 (125μl, 0.93mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (3mL) 및 DCM (6ml)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x6mL)으로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 (EtOAc 중 25% EtOH))에 의해 정제하여 1-에틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-(메톡시메틸)숙시네이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (C20H25O8S) (ES, m/z): 425 [M+H]+.
단계 2: 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-(메톡시메틸)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00102
EtOH (3ml) 중 1-에틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-(메톡시메틸)숙시네이트 (200mg, 0.5mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl 용액 (490μl, 6M, 2.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 마이크로웨이브 바이알에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수성 KOH 용액 (490μl, 10M, 4.9mmol)을 교반 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 pH를 pH 시험 스트립에 의해 나타난 바와 같이 수성 HCl 용액 (1M)을 사용하여 ~2로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거한 다음, DCM (10mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 (EtOAc 중 25% EtOH))에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시켜 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-(메톡시메틸)-4-옥소부탄산을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄-SFC (키라셀 OJ-H (250mm*21mm), CO2 중 25% MeOH (+0.25% DMEA))에 의해 분해하여 3.12분 및 3.96분의 체류 시간을 갖는 2종의 화합물을 수득하였다. 제1 용리 피크를 농축시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS (C16H19O6S) (ES, m/z): 339 [M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.44 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.58-3.51 (2H, m), 3.46-3.40 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.09-3.07 (2H, m).
실시예 18: 4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00103
단계 1: 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드
Figure 112019044434979-pct00104
2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (9.0g, 58mmol)를 0℃에서 MeOH (40mL) 중 Br2 (6.0mL, 120mmol)의 용액에 천천히 (조금씩) 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O (300mL) 중 NaHSO3 (24.3g, 234mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 추가의 H2O (3x25mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 건조시켜 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드를 수득하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure 112019044434979-pct00105
K2CO3 (19.0g, 137mmol)을 20℃에서 Ar 분위기 하에 DMF (50mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (10.7g, 45.8mmol) 및 tert-부틸 2-메르캅토아세테이트 (6.65mL, 45.8mmol)의 용액에 천천히 (조금씩) 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (1000mL)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (500mL에 이어서 2x250mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 Et2O (2x200mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 합하고, 염수 (50mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 3: 5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00106
HCl (56mL, 1,4-디옥산 중 4.0M, 230mmol)을 20℃에서 DCM (200mL) 중 tert-부틸 5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (15.5g, 45.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Hex (500mL)의 적가에 의해 희석하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 첨가-후 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 Hex (2x50mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5-브로모-6-메톡시벤조 [b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
단계 4: 5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure 112019044434979-pct00107
DMF (0.049mL, 0.63mmol)를 0℃에서 Ar 분위기 하에 THF (100mL) 중 5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (6.0g, 21mmol) 및 (COCl)2 (5.5mL, 63mmol)의 용액에 천천히 첨가 (적가)하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 수득하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 에틸 4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00108
(3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드의 용액 (13.8mL, THF 중 0.50M, 6.9mmol)을 ((티오펜-2-카르보닐)옥시)구리 (1.31g, 6.87mmol)가 들은 오븐-건조된 플라스크에 Ar 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 분위기 하에 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (25.0mL) 중 5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (1.52g, 4.98mmol)의 Ar-탈기된 용액을 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고; 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (50mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (500mL) 및 염수 (50mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 염수 (25mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C15H16BrO4S) (ES, m/z): 371, 373 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 3H).
단계 6: 에틸 4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00109
에틸 4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (100mg, 0.269mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (50mg, 0.32mmol), Pd2(dba)3 (12mg, 0.013mmol), X-phos (13mg, 0.027mmol), 및 Cs2CO3 (263mg, 0.808mmol)의 Ar-탈기된 혼합물에 1,4-디옥산 (3mL) 및 H2O (0.3mL)를 Ar로 탈기시키면서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 탈기시키면서 (표면하 폭기) 5분 동안 교반하였으며, 그 후 혼합물을 Ar 분위기 하에 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 MgSO4를 함유하는 프릿을 통해 여과하였다. 유기 층 (여과물)을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C17H19O4S) (ES, m/z): 319 [M+H]+.
단계 7: 4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00110
수성 NaOH 용액 (0.33mL, 1.0M, 0.33mmol)을 MeOH (4.0mL) 중 에틸 4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (21mg, 0.066mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl 용액 (0.33mL, 1.0M, 0.33mmol)으로 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C15H15O4S) (ES, m/z): 291 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 17.5, 11.5Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.5Hz, 1H), 5.33 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H).
실시예 19: 4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00111
수성 NaOH 용액 (0.54mL, 1.0M, 0.54mmol)을 MeOH (2.0mL) 중 실시예 17, 단계 5로부터의 에틸 4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (40mg, 0.11mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl 용액 (0.54mL, 1.0M, 0.54mmol)으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C13H12BrO4S) (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H).
실시예 20: 4-((S)-4-(5,6-디클로로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00112
단계 1: 5,6-디클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00113
4,5-디클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (브이-파마(V-Pharma), 386mg, 2.00mmol), tert-부틸 2-메르캅토아세테이트 (356mg, 2.40mmol) 및 톨루엔 (5ml)의 용액에 Cs2CO3 (1.30g, 4.00mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 톨루엔 (5mL)으로 세척하였다. 이어서, TFA (10mL)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔 및 헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5,6-디클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였다.
LCMS (C9H3Cl2O2S) (ES, m/z): 245 [M-H]-.
단계 2: (S)-4-(5,6-디클로로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00114
5,6-디클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (0.049g, 0.20mmol) 및 DCM (2ml)의 혼합물에 DMF (4uL, 0.055mmol)를 첨가하였다. 이어서, (COCl)2 (0.175ml, 2.00mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (2.0ml) 중에 재용해시키고, 제조예 1로부터의 CPhos Pd G4 (0.033g, 0.040mmol)를 첨가하고, (R)-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (0.40mL, THF 중 0.5M, 0.20mmol)를 한 번에 모두 첨가하면서 혼합물을 교반하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, LiOH (0.048g, 2.0mmol), H2O (1mL), 및 MeOH (1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S)-4-(5,6-디클로로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C13H11Cl2O3S) (ES, m/z): 317 [M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1 H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 17.4, 8.5Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 17.6, 5.0Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).
실시예 21: (S)-4-(6-에틸-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00115
단계 1: 6-에틸-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00116
4-에틸-2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 (바이오진 오가닉스(Biogene Organics), 364mg, 2.00mmol), tert-부틸 2-메르캅토아세테이트 (356mg, 2.40mmol), 및 톨루엔 (5ml)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.30g, 4.00mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 톨루엔 (5mL)으로 세척하였다. 이어서, TFA (10mL)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔 및 Hex로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 6-에틸-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였다.
LCMS (C12H11O3S) (ES, m/z): 236 [M-H]-.
단계 2: (S)-4-(6-에틸-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00117
6-에틸-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (0.047g, 0.20mmol), 및 DCM (2ml)의 혼합물에 DMF (4uL, 0.055mmol)를 첨가하였다. 이어서, (COCl)2 (0.175mL, 2.00mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (2.0ml) 중에 재용해시키고, 제조예 1로부터의 CPhos Pd G4 (0.033g, 0.040mmol)를 첨가하고, (R)-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (0.40ml, THF 중 0.5M, 0.20mmol)를 한 번에 모두 첨가하면서 혼합물을 교반하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, LiOH (48mg, 2.0mmol), H2O (1 mL), 및 MeOH (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S)-4-(6-에틸-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C16H19O4S) (ES, m/z): 307 [M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 17.4, 8.5Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 17.4, 5.1Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.65 (q, J = 7.5Hz, 2H), 1.16-1.14 (m, 6H).
실시예 22: (S)-4-(5-메톡시-6-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00118
단계 1: 5-메톡시-6-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00119
2-플루오로-5-메톡시-4-메틸벤즈알데히드 (바이오진 오가닉스, 336mg, 2.00mmol), tert-부틸 2-메르캅토아세테이트 (356mg, 2.40mmol) 및 톨루엔 (5ml)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.30g, 4.00mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 톨루엔 (5mL)으로 세척하였다. 이어서, TFA (10mL)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔 및 Hex로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5-메톡시-6-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였다.
LCMS (C11H9O3S) (ES, m/z): 221 [M-H]-.
단계 2: (S)-4-(5-메톡시-6-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00120
5-메톡시-6-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (0.044g, 0.20mmol) 및 DCM (2ml)의 혼합물에 DMF (4uL, 0.055mmol)를 첨가하였다. 이어서, (COCl)2 (0.175mL, 2.00mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (2.0ml) 중에 재용해시키고, CPhos Pd G4 (0.033g, 0.040mmol)를 첨가하고, (R)-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (0.40ml, THF 중 0.5M, 0.20mmol)를 한 번에 모두 첨가하면서 혼합물을 교반하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, LiOH (48mg, 2.0mmol), H2O (1mL), 및 MeOH (1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S)-4-(5-메톡시-6-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C15H17O4S) (ES, m/z): 293 [M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 17.4, 8.5Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 17.4, 5.2Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 23: 4-(6-클로로-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00121
단계 1: 6-클로로-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00122
4-클로로-2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 (38mg, 0.20mmol), tert-부틸 2-메르캅토아세테이트 (54mg, 0.30mmol) 및 1,4-디옥산 (2ml)의 교반 용액에 Cs2CO3 (326mg, 1.00mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 1,4-디옥산 (2mL)으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 DCM (1mL) 중에서 슬러리화하고, TFA (1mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 6-클로로-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였다.
LCMS (C10H6ClO3S) (ES, m/z): 241 [M-H]-.
단계 2: 4-(6-클로로-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00123
6-클로로-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (0.045g, 0.20mmol) 및 DCM (2ml)의 혼합물에 DMF (4uL, 0.055mmol)를 첨가하였다. 이어서, (COCl)2 (0.175mL, 2.00mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (2.0ml) 중에 재용해시키고, 제조예 1로부터의 CPhos Pd G4 (0.033g, 0.040mmol)를 첨가하고, 3-tert-부톡시-3-옥소프로필아연 브로마이드 (0.40ml, THF 중 0.5M, 0.20mmol)를 한 번에 모두 첨가하면서 혼합물을 교반하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, DCM (1mL) 및 TFA (1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C13H12ClO4S) (ES, m/z): 299 [M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.23 (t, J = 6.6Hz, 2 H), 2.52 (t, J = 6.4Hz, 2 H).
실시예 24: (S)-4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00124
단계 1: 메틸 (S)-4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00125
THF (28.9mmol) 중 (R)-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (57.7mL, 0.50M)의 용액을 ((티오펜-2-카르보닐)옥시)구리 (5.50g, 28.9mmol)가 들은 오븐-건조된 플라스크에 Ar 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 분위기 하에 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (100mL) 중 실시예 18, 단계 4로부터의 5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (6.39g, 20.9mmol)의 Ar-탈기된 용액을 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 포화 수성 NH4Cl (300mL) 및 EtOAc (500mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (1000mL) 및 염수 (100mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 염수 (50mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 (S)-4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C15H16BrO4S) (ES, m/z): 371, 373 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.27-8.24 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0Hz, 3H).
단계 2: (S)-4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00126
수성 NaOH 용액 (0.61mL, 1.0M, 0.61mmol)을 THF (4.0mL) 중 메틸 (S)-4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (50mg, 0.14mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl 용액 (0.61mL, 1.0M, 0.61mmol)으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S)-4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C14H14BrO4S) (ES, m/z): 357, 359 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.5Hz, 3H).
실시예 25: 4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00127
단계 1: 메틸 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure 112019044434979-pct00128
1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (셀렉트플루오르(Selectfluor)™, 77mg, 0.22mmol)를 실온에서 ACN (1ml) 중 제조예 2로부터의 메틸 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (50mg, 0.20mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (10mL)으로 희석하고, EtOAc (3x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (SiO2, PE 중 EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS (C12H12FO4S) (ES, m/z): 293 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
단계 2: 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00129
LiOH·H2O (71.4 mg, 1.70mmol)를 THF (3ml), MeOH (1ml), 및 H2O (1ml) 중 메틸 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (46mg, 0.170mmol)의 혼합물에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH=5로 조정하고, EtOAc (3x10ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였다.
LCMS (C11H9FO4S) (ES, m/z): 257 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
단계 3: 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure 112019044434979-pct00130
무수 THF (5mL) 중 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (153mg, 0.60mmol)의 교반 용액에 (COCl)2 (0.21mL, 2.40mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 에틸 4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00131
구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (125mg, 0.65mmol)의 현탁액을 N2로 5분 동안 폭기시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드의 용액 (17.7mL, THF 중 0.5M, 8.83mmol)을 N2 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (3mL) 중 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (130mg, 0.47mmol)의 N2-폭기된 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20mL)에 교반하면서 부었다. 혼합물을 EtOAc (2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C16H18FO5S) (ES, m/z): 341 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.10 (t, J = 1.0Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 6H), 3.36 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.7Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H).
단계 5: 4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00132
MeOH (1.5mL) 및 THF (1.5mL) 중 에틸 4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (124mg, 0.36mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (1.5mL, 1.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 1N HCl (1.5mL, 1.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b] 티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C14H14FO5S) (ES, m/z): 313 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H).
실시예 26: (S)-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00133
단계 1: 메틸 (S)-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00134
구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (125mg, 0.65mmol)의 현탁액을 N2로 5분 동안 폭기시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. (R)-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드의 용액 (1.21mL, THF 중 0.5M, 0.606mmol)을 N2-분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (3mL) 중 실시예 25, 단계 3으로부터의 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (130mg, 0.47mmol)의 N2-폭기된 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20mL)에 교반하면서 부은 다음, EtOAc (2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 (S)-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C16H18FO5S) (ES, m/z): 341 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.09 (t, J = 1.0Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 17.0, 7.9Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 17.0, 5.7Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.2Hz, 3H).
단계 2: (S)-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00135
MeOH (1.5mL), 및 THF (1.5mL) 중 메틸 (S)-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (90mg, 0.26mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (1.5mL, 1.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 1N HCl (1.5mL, 1.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C15H16FO5S) (ES, m/z): 327 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.1Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.6, 8.7Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.6, 5.0Hz, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.3Hz, 3H).
실시예 27: 4-(3-클로로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00136
단계 1: 3-클로로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure 112019044434979-pct00137
클로로벤젠 (40mL) 중 (E)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴산 (5.7g, 27mmol)의 반응 혼합물에 SOCl2 (9.0mL, 120mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 30분 후, py (0.58mL, 7.1mmol)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 에틸 4-(3-클로로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00138
오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 Cu-Cl (510mg, 5.2mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 Ar로 퍼징하였다. (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (THF 중 0.5M, 12mL, 6.2mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30분 후, THF (10mL) 중 3-클로로-5,6-디메톡시벤조 [b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (1.5g, 5.2mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (6.0mL)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리한 다음, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 4-(3-클로로-5,6-디메톡시벤조 [b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C16H18ClO5S) (ES, m/z): 357 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1Hz, 3H).
단계 3: 4-(3-클로로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00139
THF (1.5mL), H2O (0.40mL) 및 MeOH (1.0mL) 중 에틸 4-(3-클로로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (58mg, 0.16mmol) 및 LiOH (23mg, 0.98mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 HCl (H2O 중 1.0N)을 사용하여 pH 3 내지 4로 조정한 다음, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리한 다음, H2O 층을 DCM (2X20mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (0.1% TFA 중 ACN/H2O)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 액체 분획을 합한 다음, 동결건조기로 동결-건조시켜 4-(3-클로로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C14H14ClO5S) (ES, m/z): 329 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (t, J = 5.0Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.2Hz, 2H).
실시예 28: (S)-4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00140
단계 1: tert-부틸 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure 112019044434979-pct00141
5-클로로-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (0.055 g, 0.3 mmol), Cs2CO3 (0.49g, 1.5mmol), 및 디옥산 (1.5mL)의 혼합물에 tert-부틸 2-메르캅토아세테이트 (0.053g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 디옥산 (2.0mL)으로 희석하였다. 거대다공성 폴리스티렌-결합된 이소시아네이트 (1.59mmol/g-0.50g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시켰다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 함유하는 조 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 또는 특징화 없이 사용하였다.
단계 2: 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00142
tert-부틸 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 함유하는 조 잔류물에 DCM (1.0mL) 및 TFA (1.0mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 Hex (2.0mL)로 희석한 다음, 감압 하에 농축시켜 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 또는 특징화 없이 사용하였다.
단계 3: 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure 112019044434979-pct00143
5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 함유하는 조 잔류물에 DCM 중 DMF의 혼합물 (DCM 중 0.05M DMF, 1.5mL)을 첨가하였다. (COCl)2 (0.13mL, 1.5mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 1시간 후, 혼합물을 Hex로 희석한 다음, 감압 하에 농축시켜 5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 또는 특징화 없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 (S)-4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00144
5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 및 (R)-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드를 함유하는 조 잔류물 (THF 중 0.5M, 1.2mL, 0.60mmol)에 오르가노실리카 매트릭스 (([O3Si]-n(CH2)yDPP-Pd), 실리사이클(Silicycle)로부터의 실리아카트(SiliaCat)® DPP-Pd R390-100으로서 상업적으로 입수가능, 0.25mmol/g, 0.23g, 0.060mmol)에 결합된 디페닐포스핀-Pd(II) 촉매를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (4mL)로 희석하고, N,N-디에탄올아미노메틸 폴리스티렌 (1.6mmol/g, 0.50g)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 THF (3.5mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 (S)-4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 또는 특징화 없이 사용하였다.
단계 5: (S)-4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00145
메틸 (S)-4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 함유하는 조 반응 혼합물에 THF (1.0mL), MeOH (0.30mL) 및 수성 LiOH (H2O 중 1.0M, 1.0mL, 1.0mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 혼합물을 AcOH (0.20mL)로 켄칭하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (1.5mL)에 녹이고, 혼합물을 역상 HPLC (ACN/H2O 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (S)-4-(5-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C14H13ClO4S) (ES, m/z): 313 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 17.2, 8.4Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 17.4, 5.0Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.2Hz, 3H).
하기 표 3에 제시된 바와 같은 실시예 29 내지 34는 제조예에 기재된 바와 같은 또는 상업적 공급원으로부터 수득된 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 28에 약술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었거나 또는 제조될 수 있다.
표 3
Figure 112019044434979-pct00146
실시예 35: 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00147
단계 1: tert-부틸 3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure 112019044434979-pct00148
-78℃에서 THF (10mL)가 들은 플라스크에 LDA (THF/헵탄/벤젠 중 2.0M, 4.2mL, 8.4mmol)를 첨가하였다. tert-부틸 아세테이트 (1.1mL, 8.3mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. THF (15mL) 중 N,5,6-트리메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (1.9g, 6.9mmol)의 혼합물을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음, 수성 HCl (1N)을 사용하여 pH=2까지 켄칭하였다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트를 수득하였다.
LCMS (C17H21O5S - C4H8) (ES, m/z): 281 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
단계 2: 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00149
Et2Zn (Hex 중 1.0M, 6.0mL, 6.0mmol)을 DCM (20mL)에 N2 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, CH2I2 (0.50mL, 6.0mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 한 후, tert-부틸 3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (0.50g, 1.5mmol)에 이어서 TMSCl (20μL, 0.15mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM (3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30mL) 중에서 재구성하고, TFA (0.50mL, 6.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 역상 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C15H16O5S) (ES, m/z): 309 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD, 600MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 17, 8Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 17, 5Hz, 1H), 3.02 (육중선, J = 7.0Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7Hz, 3H)
실시예 36: 4-(5-에티닐-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00150
단계 1: 에틸 4-(6-메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00151
에틸 4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (100mg, 0.269mmol), Pd(Ph3P)4 (78mg, 0.067mmol), 및 Cu-I (51mg, 0.27mmol)의 Ar-탈기된 혼합물에 DMF (1.0mL)에 이어서 트리에틸아민 (0.188mL, 1.35mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (0.192 L, 1.35mmol)을 실온에서 Ar로 탈기시키면서 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 탈기시키면서 (표면하 폭기) 5분 동안 교반하였으며, 이때 혼합물을 20℃에서 Ar 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 4-(6-메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C20H25O4SSi) (ES, m/z): 389 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.24 (s, 9H).
단계 2: 4-(5-에티닐-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00152
NaOH (H2O 중 1.0M, 1.0mL, 1.0mmol)를 MeOH (5.0mL) 중 에틸 4-(6-메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (61mg, 0.16mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (H2O 중 37%, 0.083mL, 1.0mmol)로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(5-에티닐-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C15H13O4S) (ES, m/z): 289 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H).
실시예 37: (S)-4-(5-메톡시-6-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00153
단계 1: (S)-메틸 4-(6-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00154
(S)-메틸 4-(6-브로모-5-메톡시벤조[b] 티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (40mg, 0.11mmol), tert-부틸 메틸카르바메이트 (21mg, 0.16mmol), Pd2(dba)3 (5mg, 5μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XantPhos, 9mg, 0.02mmol), 및 Cs2CO3 (70mg, 0.22mmol)의 Ar-탈기된 혼합물에 디옥산 (0.50mL)을 실온에서 Ar로 탈기시키면서 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 탈기시키면서 (표면하 폭기) 5분 동안 교반하였으며, 이때 혼합물을 Ar 분위기 하에 95℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 함유하는 프릿을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-메틸 4-(6-((tert-부톡시카르보닐)(메틸) 아미노)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C21H28NO6S) (ES, m/z): 422 [M+H]+.
단계 2: (S)-메틸 4-(5-메톡시-6-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00155
TFA (0.34mL, 4.4mmol)를 20℃에서 DCM (2.0mL) 중 (S)-메틸 4-(6-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (37mg, 0.088mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-메틸 4-(5-메톡시-6-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 조 생성물 잔류물로서 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 후속 단계에 후처리 또는 정제 없이 사용하였다.
LCMS (C16H20NO4S) (ES, m/z): 322 [M+H]+.
단계 3: (S)-4-(5-메톡시-6-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00156
NaOH (H2O 중 2.0M, 0.35mL, 0.70mmol)를 20℃에서 DMSO (0.50mL) 및 MeOH (2.0mL) 중 (S)-메틸 4-(5-메톡시-6-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (28mg, 0.087mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (0.057mL, H2O 중 37%, 0.70mmol)로 켄칭한 다음, 추가의 DMSO (1.0mL)로 희석하였다. 조 생성물 잔류물을 역상 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S)-4-(5-메톡시-6-(메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C15H18NO4S) (ES, m/z): 308 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.0Hz, 3H).
실시예 38: (S)-4-(5-메톡시-6-(메틸티오)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00157
단계 1: (S)-메틸 4-(5-메톡시-6-(메틸티오)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00158
DMSO (1.00mL)를 (S)-메틸 4-(6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (95mg, 0.26mmol), Cu-I (12mg, 0.064mmol), 및 아세트산아연 (94mg, 0.51mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 120℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50mL)로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S)-메틸 4-(5-메톡시-6-(메틸티오)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C16H19O4S2) (ES, m/z): 339 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-(5-메톡시-6-(메틸티오)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00159
NaOH (H2O 중 2.0M, 0.19mL, 0.38mmol)를 20℃에서 DMSO (1.00mL) 중 (S)-메틸 4-(5-메톡시-6-(메틸티오)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (32mg, 0.095mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (0.035mL, H2O 중 37%, 0.43mmol)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S)-4-(5-메톡시-6-(메틸티오)벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C15H17O4S2) (ES, m/z): 325 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.0Hz, 3H).
실시예 39: (1S,2R)-2-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00160
단계 1: (1S,2R)-메틸 2-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐) 시클로프로판카르복실레이트
Figure 112019044434979-pct00161
TMS-디아조메탄 (Hex 중 2.0M, 1.4mL, 2.8mmol)을 0℃에서 DCM (20mL) 및 MeOH (20mL) 중 (1S,2R)-2-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판카르복실산 (891mg, 2.51mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,2R)-메틸 2-(5-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐) 시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS (C15H14BrO4S) (ES, m/z): 369, 371 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 1H).
단계 2: (1S,2R)-메틸 2-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-카르보닐) 시클로프로판카르복실레이트
Figure 112019044434979-pct00162
(1S,2R)-메틸 2-(5-브로모-6-메톡시벤조[b] 티오펜-2-카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (100mg, 0.271mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (50mg, 0.33mmol), Pd2(dba)3 (12mg, 0.014mmol), X-Phos (12mg, 0.027mmol), 및 Cs2CO3 (176mg, 0.542mmol)의 Ar-탈기된 혼합물에 디옥산 (1.50ml) 및 H2O (0.2 ml)를 실온에서 Ar로 탈기시키면서 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 탈기시키면서 (표면하 폭기) 5분 동안 교반하였으며, 이때 혼합물을 Ar 분위기 하에 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 MgSO4를 함유하는 프릿을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,2R)-메틸 2-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS (C17H17O4S) (ES, m/z): 317 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 5.88 (d, J = 17.5Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H).
단계 3: (1S,2R)-2-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00163
트리메틸주석 수산화물 (34mg, 0.19mmol)을 20℃에서 1,2-디클로로에탄 (2.0mL) 중 (1S,2R)-메틸 2-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (30mg, 0.095mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 85℃로 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHSO4 (H2O 중 2.0M, 0.19mL, 0.378mmol)로 켄칭한 다음, EtOAc (100mL) 및 H2O (25mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (10mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (1S,2R)-2-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였다.
LCMS (C16H15O4S) (ES, m/z): 303 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 5.88 (d, J = 17.5Hz, 1H), 5.33 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 1H).
하기 표 4에 제시된 바와 같은 실시예 40은 제조예에 기재된 바와 같은 또는 상업적 공급원으로부터 수득된 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 39에 약술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었거나 또는 제조될 수 있다.
표 4
Figure 112019044434979-pct00164
실시예 41: (S)-4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00165
단계 1: (S)-메틸 4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00166
(S)-메틸 4-(5-브로모-6-메톡시벤조[b] 티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (122mg, 0.329mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (61mg, 0.39mmol), Pd2(dba)3 (15mg, 0.016mmol), X-Phos (15mg, 0.033mmol), 및 Cs2CO3 (321mg, 0.986mmol)의 Ar-탈기된 혼합물에 디옥산 (3.0mL) 및 H2O (0.30mL)를 실온에서 Ar로 탈기시키면서 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 탈기시키면서 (표면하 폭기) 5분 동안 교반하였으며, 이때 혼합물을 Ar 분위기 하에 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 MgSO4를 함유하는 프릿을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-메틸 4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b] 티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C17H19O4S) (ES, m/z): 319 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 5.86 (d, J = 17.5Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.5Hz, 3H).
단계 2: (S)-4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00167
NaOH (H2O 중 1.0M, 0.41mL, 0.41mmol)를 THF (3.0mL) 중 (S)-메틸 4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (26mg, 0.082mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (H2O 중 1.0M, 0.41mL, 0.41mmol)로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S)-4-(6-메톡시-5-비닐벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C16H17O4S) (ES, m/z): 305 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.06-6.96 (m, 1H), 5.92-5.81 (m, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 1.18 (bs, 3H).
실시예 42: (S)-(4R,5R)-5-히드록시-1,2-디티안-4-일 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00168
DCM (2.0mL) 중 (S)-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산 (81mg, 0.26mmol) 및 EDC (50mg, 0.26mmol)의 교반 용액에 (4R,5R)-1,2-디티안-4,5-디올 (30mg, 0.20mmol) 및 DMAP (1.6mg, 0.013mmol)를 첨가하였다. 용액을 3일 동안 교반되도록 두고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 재정제하여 (S)-(4R,5R)-5-히드록시-1,2-디티안-4-일 4-(5,6-디메톡시벤조[b] 티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C19H23O6S3) (ES, m/z): 443 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.49 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 17.3, 8.3Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 17.3, 5.1Hz, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 43: (S)-4-(6-히드록시-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00169
단계 1: (S)-4-(6-히드록시-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00170
DCM (2.0mL) 중 (S)-4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산 (47mg, 0.15mmol)의 교반 용액에 AlCl3 (140mg, 1.10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. (S)-4-(6-히드록시-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산 및 (S)-4-(5-히드록시-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산의 혼합물을 키랄-SFC (칼럼 AD-H (21x250mm), CO2 중 40% MeOH, 0.25% DMEA 함유)로 재정제하여 생성물 (체류 시간 6.2분)을 DMEA 염으로서 수득하였다. 염을 H2O 중에 용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS (C14H15O5S) (ES, m/z): 295 [M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 17.1, 5.1Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.17 (d, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 44: (2S)-4-(5-메톡시-6-프로필-1-벤조티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00171
단계 1: 메틸 (2S)-4-(5-메톡시-6-프로필-1-벤조티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00172
무수 Na2CO3 (16mg, 0.15mmol)을 사용 전 마개를 막은 마이크로웨이브 바이알에서 고진공 하에 125℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 바이알을 글로브 박스 안으로 옮겼다. 글로브 박스 안에서, 탈기된 디메톡시에탄 (7.0mL)을 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (5.8mg) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (8.0mg)을 함유하는 2-드램 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하여 용액 A를 제조하였다.
제2 바이알에, 탈기된 디메톡시에탄 (2.4mL)을 Ir(2-(2,4-디플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘)2(4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)PF6 (7.2mg)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 용액 B를 제조하였다.
제3 바이알에, 탈기된 디메톡시에탄 (0.38mL)을 메틸 (2S)-4-(6-브로모-5-메톡시-1-벤조티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (28mg, 0.075mmol), 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (23μL, 0.075mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 바이알에 용액 A (101μL), 용액 B (280μL), 1-브로모프로판 (28mg, 0.23mmol), 및 Na2CO3 (16mg, 0.15mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 파라핀 필름 (파라필름(Parafilm))으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 글로브박스 밖으로 꺼내고, 교반하고, 2개의 34W 청색 LED 램프로 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온을 유의하게 초과하여 가열하지 않으면서 조사를 제공하도록 램프를 반응 용기로부터 적절한 거리에 위치시키는 것에 유의한다. 메틸 (2S)-4-(5-메톡시-6-프로필-1-벤조티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 함유하는 조 반응 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 또는 특징화 없이 사용하였다.
단계 2: (2S)-4-(5-메톡시-6-프로필-1-벤조티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00173
디메톡시에탄 (0.76mL) 중 메틸 (2S)-4-(5-메톡시-6-프로필-1-벤조티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트의 조 혼합물에 실온에서 MeOH (0.76mL), H2O (0.19mL), 및 LiOH (22mg, 0.91mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl (2.0N)을 사용하여 pH=5로 조정하고, 여과하였다. 여과물을 역상 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (2S)-4-(5-메톡시-6-프로필-1-벤조티오펜-2-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C17H21O4S) (ES, m/z): 321 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (육중선, J = 7.4Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3Hz, 3H).
하기 표 5에 제시된 바와 같은 실시예 45 내지 47은 제조예에 기재된 바와 같은 또는 상업적 공급원으로부터 수득된 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 44에 약술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었거나 또는 제조될 수 있다.
표 5
Figure 112019044434979-pct00174
실시예 48: 에틸 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-히드록시-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00175
단계 1: N,5,6-트리메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
Figure 112019044434979-pct00176
0℃에서 THF (17mL) 중 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2.0g, 8.4mmol)의 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.6g, 17mmol), EDC (3.2g, 17mmol)에 이어서 휘니그 염기 (5.9mL, 34mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS (C13H16NO4S) (ES, m/z): 282 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
단계 2: 1-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)에탄-1-온
Figure 112019044434979-pct00177
0℃에서 THF (3.6mL) 중 N,5,6-트리메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (0.20g, 0.71mmol)의 혼합물에 MeMgBr (THF 중 3.0M, 0.36mL, 1.1mmol)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 더 많은 MeMgBr (THF 중 3.0M, 0.10mL, 0.28mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, 더 많은 MeMgBr (THF 중 3.0M, 0.19mL, 0.57mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 45분 후, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl로 천천히 켄칭한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS (C12H13O3S) (ES, m/z): 237 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
단계 3: 에틸 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-히드록시-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00178
-78℃에서 THF (4.2mL) 중 1-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)에타논 (50mg, 0.21mmol)의 혼합물에 LDA (THF/헵탄/벤젠 중 2.0M, 0.50mL, 1.0mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 45분 후, 에틸 피루베이트 (78μl, 0.70mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 이어서, 정제된 라세미 혼합물을 키랄-SFC (이에스 인더스트리즈(ES Industries), 크로메가키랄(ChromegaChiral) CCC, 21x250 mm 칼럼, CO2 중 40% MeOH (+0.25% DMEA))에 의해 정제하여 3.9분 및 6.3분의 체류 시간을 갖는 2종의 화합물을 수득하였다. 제1 용리 피크를 농축시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS (C17H21O6S) (ES, m/z): 353 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (d, J = 16.0Hz, 1H), 3.35 (d, J = 15.0Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 49: 2-(2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸)펜탄산
Figure 112019044434979-pct00179
단계 1: 1-(tert-부틸) 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-프로필숙시네이트
Figure 112019044434979-pct00180
DMF (4.5mL) 중 tert-부틸 3-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (0.15g, 0.45mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (0.29g, 0.89mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 메틸 2-브로모펜타노에이트 (0.17g, 0.89mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-프로필숙시네이트를 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS (C23H31O7S) (ES, m/z): 451 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-(2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸)펜타노에이트
Figure 112019044434979-pct00181
CH2Cl2 (0.94mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-3-프로필숙시네이트 (0.16g, 0.35mmol)에 TFA (0.47mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸)펜타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C18H23O5S) (ES, m/z): 351 [M+H]+.
단계 3: 2-(2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸)펜탄산
Figure 112019044434979-pct00182
THF (1.0mL), MeOH (0.50mL) 및 H2O (0.50mL) 중 메틸 2-(2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸) 펜타노에이트 (69mg, 0.20mmol)의 혼합물에 LiOH (24mg, 0.99mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 수성 HCl (2.0N, 0.50mL, 1.0mmol)로 켄칭한 다음, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 키랄-SFC (키랄셀(Chiralcel), OJ-H, 21X250mm, CO2 중 20% MeOH (+0.25% DMEA))에 의해 정제하여 4.2분 및 6.7분의 체류 시간을 갖는 분리된 거울상이성질체를 수득하였다. 제1 피크를 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 H2O에 녹이고, 동결건조를 통해 동결-건조시켜 2-(2-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸)펜탄산을 수득하였다.
LCMS (C17H21O5S) (ES, m/z): 337 [M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 17.2, 4.3Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 50: 2-에틸-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00183
단계 1: tert-부틸 3-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure 112019044434979-pct00184
THF 7.5mL 중 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (290mg, 1.1mmol)의 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (220mg, 1.4mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 마그네슘 3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노에이트 (0.58g, 1.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트를 수득하였다.
LCMS (C17H20FO5S-C4H8) (ES, m/z): 299 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: 메틸 2-에틸-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00185
DMF (1.0mL) 중 tert-부틸 3-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (0.12g, 0.34mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (0.22g, 0.68mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 2-브로모부티레이트 (78μl, 0.68mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 3시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물에 CH2Cl2 (1.7mL) 및 TFA (0.85mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 2-에틸-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C17H20FO5S) (ES, m/z): 355 [M+H]+.
단계 3: 2-에틸-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00186
THF (1.0mL), MeOH (0.50mL), 및 H2O (0.50mL) 중 메틸 2-에틸-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (57mg, 0.16mmol)의 혼합물에 LiOH (19mg, 0.80mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 수성 HCl (2.0M, 0.40mL, 0.80mmol)로 켄칭한 다음, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 키랄-SFC (룩스(Lux)-4, 21x250mm, CO2 중 45% MeOH (+0.25% DMEA))에 의해 정제하여 2.8분 및 5.3분의 체류 시간을 갖는 분리된 거울상이성질체를 수득하였다. 제2 피크를 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 H2O에 녹이고, 동결건조를 통해 동결-건조시켜 2-에틸-4-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C16H18FO5S) (ES, m/z): 341 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3Hz, 3H).
실시예 51 및 52: (1R,2S)-2-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 및 (1S,2R)-2-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00187
단계 1: 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜
Figure 112019044434979-pct00188
퀴놀린 (0.83mL, 7.0mmol) 중 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (0.090g, 0.35mmol)의 혼합물에 구리 (0.038g, 0.60mmol)를 첨가하고, 혼합물을 190℃로 2시간 동안 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, EtOAc 및 2N HCl로 희석하였다. 혼합물을 여과한 다음, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 H2O, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜을 수득하였다.
LCMS (C10H10FO2S) (ES, m/z): 213 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.33 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
단계 2: 2-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00189
0℃에서 CH2Cl2 (2.0mL) 중 4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜 (45mg, 0.21mmol)의 혼합물에 AlCl3 (37mg, 0.28mmol)에 이어서 3-옥사비시클로[3.1.0] 헥산-2,4-디온 (48mg, 0.42mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물의 라세미 혼합물을 수득하였다. 이어서, 거울상이성질체를 키랄-SFC (룩스-4, 21x250mm, CO2 중 45% MeOH (+0.25% DMEA))에 의해 분리하여 4.0분 및 4.9분의 체류 시간을 갖는 (1R,2S)-2-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 및 (1S,2R)-2-(4-플루오로-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였다. 제1 피크 (체류 시간 4.0분)를 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 녹이고, 동결건조를 통해 동결-건조시켜 순수한 거울상이성질체 중 1종을 수득하였다.
LCMS (C15H14FO5S) (ES, m/z): 325 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (q, J = 8.0Hz, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 1H).
제2 피크 (체류 시간 4.9분)를 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 녹이고, 동결건조를 통해 동결-건조시켜 순수한 거울상이성질체 중 1종을 수득하였다.
LCMS (C15H14FO5S) (ES, m/z): 325 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.9Hz, 1H), 2.29 (q, J = 8.0Hz, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 1H).
실시예 53: 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00190
단계 1: 에틸 4-(6-히드록시-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00191
에틸 4-(5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (0.45g, 1.4mmol) 및 DCM (12mL)의 혼합물에 25℃에서 AlCl3 (0.56g, 4.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, 더 많은 AlCl3 (1.0g, 7.5mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 수성 HCl (1.0N, 20mL, 20mm)로 켄칭하고, DCM (3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc)에 의해 정제하여 조 에틸 4-(6-히드록시-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 키랄-SFC에 의해 정제하여 에틸 4-(6-히드록시-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C15H17O5S) (ES, m/z): 309.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.88 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.3Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0Hz, 3H).
단계 2: 에틸 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00192
DMF (1.5ml) 중 에틸 4-(6-히드록시-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (25mg, 0.081mmol)의 혼합물에 30℃에서 소듐 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (48mg, 0.24mmol) 및 Cs2CO3 (79mg, 0.24mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O (10mL)로 희석하고, EtOAc (3x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 역상 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 에틸 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-메톡시벤조[b] 티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C16H17F2O5S) (ES, m/z): 359 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.60 (t, J = 74Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H).
단계 3: 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00193
MeOH (0.50mL), THF (0.50mL) 및 H2O (0.50mL) 중 에틸 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부타노에이트 (5.0mg, 0.014mmol)의 혼합물에 LiOH (3.3mg, 0.14mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 수성 HCl (1.0M)을 혼합물이 pH=6이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (2mL) 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC (ACN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C14H13F2O5S) (ES, m/z): 331 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.83 (t, J = 75Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0Hz, 2H).
실시예 54: (S)-4-(4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]옥사졸-7-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00194
단계 1: 4-플루오로-2-메톡시-6-니트로페놀
Figure 112019044434979-pct00195
50mL 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로-2-메톡시페놀 (3.7mL, 32mmol) 및 EtOAc (90mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 교반하였다. 교반 혼합물에 질산 (2.1mL, 33mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30mL)로 희석하고, H2O (100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 4-플루오로-2-메톡시-6-니트로페놀을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.7Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 2: 2-아미노-4-플루오로-6-메톡시페놀
Figure 112019044434979-pct00196
100mL 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로-2-메톡시-6-니트로페놀 (826mg, 4.41mmol), Pd/C (235mg, 0.221mmol), 및 EtOAc (30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, H2 하에 두었다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-아미노-4-플루오로-6-메톡시페놀을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (C7H9FNO2) (ES, m/z): 158 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 6.23-6.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 3: 5-플루오로-7-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸
Figure 112019044434979-pct00197
20mL 바이알에 2-아미노-4-플루오로-6-메톡시페놀 (0.58g, 3.7mmol) 및 1,1,1-트리메톡시에탄 (4.0mL, 31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 70℃로 가열하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 5-플루오로-7-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸을 수득하였다.
LCMS (C9H9FNO2) (ES, m/z): 182 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.05 - 6.90 (m, 1H), 6.61 (d, J = 11.1Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
단계 4: 5-플루오로-7-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카르브알데히드
Figure 112019044434979-pct00198
20mL 바이알에 5-플루오로-7-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸 (423mg, 2.33mmol), 1,3,5,7-테트라아자아다만탄 (556mg, 3.97mmol), 및 TFA (0.50mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (40mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (100mL)을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 5-플루오로-7-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카르브알데히드를 수득하였다.
LCMS (C10H9FNO3) (ES, m/z): 210 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 10.42 (s, 1H), 6.60 (d, J = 12.7Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
단계 5: 4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]옥사졸-7-카르복실산
Figure 112019044434979-pct00199
4mL 바이알에 5-플루오로-7-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카르브알데히드 (185mg, 0.884mmol) 및 DMSO (4.0mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 Et3N (1.2mL, 8.8mmol) 및 메틸 2-메르캅토아세테이트 (0.79mL, 8.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수성 KOH (10M, 1.8mL, 18mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (6M)을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O (2x20mL)에 이어서 MeOH (2x2mL)로 세척하여 4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6]벤조 [1,2-d]옥사졸-7-카르복실산을 수득하였다.
LCMS (C12H10NO4S) (ES, m/z): 264 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
단계 6: 4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]옥사졸-7-카르보닐 클로라이드
Figure 112019044434979-pct00200
20ml 바이알에 4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]옥사졸-7-카르복실산 (106mg, 0.404mmol), CH2Cl2 (1.0mL), 및 DMF (6.3μL, 0.081mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. (COCl)2 (0.074mL, 0.85mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 35분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6] 벤조[1,2-d]옥사졸-7-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7: 메틸 (S)-4-(4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]옥사졸-7-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112019044434979-pct00201
20mL 바이알에 Cu-Cl (14mg, 0.15mmol)을 첨가하였다. 바이알을 배기시킨 다음, N2로 3회 재충전하였다. 바이알에 THF (0.25mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 교반 혼합물에 (R)-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아연 (II) 브로마이드 (THF 중 0.5M, 1.5mL, 0.73mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NMP (2.0mL) 중 용액으로서의 4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]옥사졸-7-카르보닐 클로라이드 (41mg, 0.15mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (15mL)로 희석하고, 수성 NH4OH (3M, 30mL, 90mmol)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 (S)-4-(4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6] 벤조 [1,2-d]옥사졸-7-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였다.
LCMS (C17H18NO5S) (ES, m/z): 348 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 16.6, 7.5Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.0Hz, 3H).
단계 8: (S)-4-(4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]옥사졸-7-일)-2-메틸-4-옥소부탄산
Figure 112019044434979-pct00202
4mL 바이알에 실온에서 (S)-메틸 4-(4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6] 벤조[1,2-d]옥사졸-7-일)-2-메틸-4-옥소부타노에이트 (48mg, 0.14mmol), 수성 KOH (0.5M, 0.55mL, 0.28mmol), 및 2-프로판올 (1.4mL)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O (2x5mL) 및 MeOH (2mL)로 세척하였다. 침전물을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-메톡시-2-메틸티에노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]옥사졸-7-일)-2-메틸-4-옥소부탄산을 수득하였다.
LCMS (C16H16NO5S) (ES, m/z): 334 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 17.4, 8.6Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.5, 4.9Hz, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.2Hz, 3H).
생물학적 평가
본원의 실시예에 기재된 개별 화합물은 (i) STING 생화학적 [3H]cGAMP 경쟁 검정에서 20uM (시험되는 화합물의 농도)에서 삼중수소화 cGAMP 리간드의 STING 단백질에 대한 결합을 적어도 20%만큼 감소시킴으로써 입증된 바와 같이 STING 단백질에 결합하는 것, 및 (ii) THP1 세포 검정에서 30uM에서 6% 이상의 IFN-β 분비의 유도로 인터페론 생산을 입증하는 것 (30uM의 cGAMP에 의해 유발되는 유도를 100%로 설정함)에 의해 STING 효능제로서 정의된다.
[3H]-cGAMP 합성
80mM 트리스Cl, 200mM MgCl2 및 20mM NaCl을 함유하는 완충제 용액 2.3mL에 이어서 GTP의 10mM 수용액 0.32mL를 플라스틱 50mL 아미콘 튜브에 첨가하였다. 이어서, 0.5mL H2O 중 [3H]ATP (21Ci/mmol, 45mCi)의 용액을 첨가하고, 이어서 DNA (청어 고환 활성화제 DNA, 시그마(Sigma), #D6898)의 1mg/mL 용액 1mL 및 cGAS 효소의 47mM 용액 53uL를 첨가하였다. 총 부피가 10mL가 되도록 추가의 H2O를 첨가하였다.
반응물을 37℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 아미콘 울트라-15 10K 원심분리 튜브에 직접 첨가하고, 4,000g에서 1시간 동안 회전시켰다. 이어서, 수집된 용액을 반정제용 모노 Q 칼럼 상에서 하기 이동상을 사용하여 정제하였다:
A: 0.05M 트리스Cl pH 8.5, 1M NaOH로 조정됨
B: 0.05M 트리스Cl, 0.5M NaCl pH 8.5, 1M NaOH로 조정됨
구배: 5분 동안 100% A, 이어서 25분에 걸쳐 50:50 (A:B)로의 선형 구배, 3mL/분, 254nm.
수집된 생성물 분획을 풀링하고, 완충제 A로 총 부피 30mL로 조정하였다. 총 수율 15.5mCi의 [3H]cGAMP가 98.0%의 방사화학적 순도로 21.5Ci/mmol의 비활성에서 단리되었다.
cGAS 효소
말단절단된 인간 cGAS 효소 (잔기 161-522)를 발현하도록 재조합 DNA 벡터를 화학적으로 합성하였다. 발현 및 정제를 돕기 위해, 아미노 말단은 헥사히스티딘 태그, SUMO 태그 및 TEV 절단 부위를 함유한다. 재조합 효소를 로제타(Rosetta)™ 2(DE3) 단일 적격 세포 (노바젠(Novagen))에서 과다발현시켰다. HIS-셀렉트 HF 니켈 친화성 겔 (시그마)을 사용하여 친화성 정제를 수행하고, 이어서 하이-로드(Hi-Load) 26/60 슈퍼덱스200(Superdex200) 정제용 등급 칼럼 (지이 헬스케어(GE Healthcare))을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피를 수행하였다. 분획을 풀링하고, 농축시키고, 액체 질소 중에서 급속-동결시키고, 필요할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
실시예 55: 3H-cGAMP 여과 결합 검정 (HAQ STING)
화합물이 STING에 결합하는 능력은, 방사성 필터-결합 검정을 사용하여 인간 STING 수용체 막에 대해 삼중수소화 cGAMP 리간드와 경쟁하는 그의 능력에 의해 정량화된다. 결합 검정은 전장 HAQ STING를 과다발현하는 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni) 세포 막 (티.니(T.ni); 발현 시스템, cat # 94-002F, www.expressionsystems.com)으로부터 수득된 STING 수용체, 및 삼중수소화 cGAMP 리간드를 사용한다.
기본 HAQ STING 여과 검정 프로토콜은 하기와 같다:
화합물을 1:3 10-포인트 용량 반응 포맷을 사용하여 96-웰 플레이트 (그라이너(Greiner), # 651201)에서 해밀턴 스타플러스 코어(Hamilton STARPlus CORE)에 의해 연속 적정하였다. 화합물 제조 후, 농축된 막을 검정 완충제 (1x PBS; 인비트로젠(Invitrogen) # SH30028.02) 중에 희석하고 수동 조직 균질화기 (휘튼(Wheaton) # 357546)를 사용하여 7x 다운싱함으로써 2.2ug/ml 작업 농도의 STING 막 (서열식별번호: 1)을 제조하였다. 이어서, 148uL의 제조된 막을 96-웰 딥-웰 폴리프로필렌 플레이트 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), # 12-566-121)의 각 웰에 수동으로 첨가하였다. 막 첨가 후, 2uL의 적정된 시험 화합물, DMSO 대조군 (시그마 # 276855), 또는 콜드 cGAMP 대조군을 바이오멕 FX(Biomek FX)를 사용하여 적절한 웰에 첨가하였다. 이어서, 화합물 및 막을 실온에서 60분 동안 사전인큐베이션하여 화합물 결합이 평형화되도록 하였다. 평형화 후, 8nM의 [3H] c-GAMP 리간드를 검정 완충제 중에 희석함으로써 제조한 다음, 이러한 작업 스톡 50uL를 검정 플레이트의 각 웰에 수동으로 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 다음, 각 검정 플레이트의 내용물을 20mM HEPES 완충제가 구비된 톰텍 매치III(TomTec MachIII) 세포 수거기 (피셔 사이언티픽, # BP299500)를 사용하여 96-웰 GF/B 필터 플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer), # 6005250)를 통해 여과하였다. 이어서, 필터 플레이트를 가압 오븐을 사용하여 55℃에서 30분 동안 건조시킨 후, 울티마 골드 F 신틸레이트 30uL를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 각 반응 웰에 대한 삼중수소 수준을 퍼킨엘머 탑카운트 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다.
대조군에 대해 정규화한 후, 남아있는 방사능의 양을 측정함으로써 각각의 화합물 농도에 대한 퍼센트 활성을 계산하였다. 퍼센트 활성 대 로그 화합물 농도의 플롯을 4-파라미터 용량 반응 방정식을 사용하여 피팅시켜 EC50 값을 계산하였다.
최종 반응 조건은 하기와 같았다:
Figure 112019044434979-pct00203
시험된 화합물 농도는 1.0% 잔류 DMSO 포함 20.000, 637.00, 2.200, 0.740, 0.247, 0.082, 0.027, 0.009, 0.003, 및 0.001μM이었다.
전장 STING (HAQ) 바이러스 생성
STING 바이러스를 곤충 세포 바큘로바이러스 시스템을 사용하여 생성하였다. 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda ) Sf21 세포 (켐프바이오, 인크.(Kempbio, Inc.))를 항생제 무함유 Sf-900II SFM 배지 (라이프테크놀로지스(LifeTechnologies) # 10902088) 중 5e5개 세포/ml로 희석하였다. 세포 현탁액을 처리된 6-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고 (웰당 2mL, 총 1e6개 세포), 적어도 30분 동안 세포가 부착되도록 하였다. 한편, 500ng의 HAQ STING [STING(1-379)R71H,G230A,H232R,R293Q-GG-아비태그-GS-HRV3C-HIS8/pBAC1] DNA (진와이즈(Genewiz) 맞춤 합성)를, 10μL 셀펙틴(Cellfectin)® II 시약 (인비트로젠 # 10362100) 및 100ng 바이러스 백본 베스트백(BestBac) 2.0, v-cath/chiA 결실된 선형화 바큘로바이러스 DNA (발현 시스템 # 91-002)를 함유하는 1mL Sf-900II SFM 배지와 조합함으로써 1mL 공동-형질감염 믹스를 어셈블리하였다. 형질감염 혼합물을 30분 동안 인큐베이션되도록 하였다. 인큐베이션 후, 6-웰 플레이트에서 부착된 세포로부터 배지를 온화하게 제거하고, 1mL 형질감염 혼합물을 첨가하고 (웰당 1mL), 플레이트를 가습 인큐베이터에서 27℃에서 두었다. 다음 날, 1mL Sf-900II SFM 배지 (항생제 부재)를 6-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 배지 첨가 후, 세포가 DNA (서열식별번호: 2)와 함께 27℃에서 5-7일 동안 인큐베이션되도록 하여 P0 바이러스 스톡을 생성하였다. P1 바이러스 스톡을 생성하기 위해, P0 바이러스 상청액 0.5mL를 5μg/mL 겐타미신 (인비트로젠 #15710072)을 함유하는 Sf-900II SFM 배지 내의 50mL 비감염된 Sf21 세포 (감염 전날 하루 밤새 배가되도록 5x105개 세포/mL의 밀도로 시딩됨)에 첨가하였다. 이어서, 감염된 세포를 110rpm에서 진탕시키면서 (ATR 바이오테크 멀티트론 인포스 HT #AJ118) 27℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 제3일에, P1 배양물을 바이셀(ViCell) XR (베크만 쿨터 라이프 사이언시스(Beckman Coulter Life Sciences) # 383556)을 사용하여 계수하여 감염이 일어났는지 확인하였다 (세포 크기가 비감염된 세포보다 ≥3μm 더 크고 생존율이 대략 85-95%임). 배양물을 50mL 원추형 튜브 내로 수거하고, 4℃에서 10분 동안 2000xg에서 원심분리하였다. P1 바이러스 상청액을 깨끗한 50ml 원심분리 튜브 내로 붓고, 남아있는 P1 세포 펠릿을 사용하여 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포 (BIIC)를 생성하였다. 10% 열 불활성화된 FBS, 10% DMSO (시그마 #D2650), 및 5μg/ml 겐타미신을 포함하는 Sf-900II SFM 배지를 함유하는 동결보존 배지를 제조하고, 사용 직전에 0.22μM 필터를 통해 멸균하였다. P1 세포 펠릿을 2e7개 세포/ml의 밀도로 재현탁시키고, 크리오바이알 내로 분취하였다 (바이알당 1mL). 크리오바이알을 미스터 프로스티(Mr. Frosty)™ 세포 동결기 내에 O/N -80℃에서 두고, 다음 날 장기간 저장을 위해 액체 질소로 옮겼다. P2 바이러스 스톡을 생성하기 위해, P1 바이러스 상청액 0.5mL를 5μg/mL 겐타미신을 함유하는 Sf-900II SFM 배지 내의 50mL 비감염된 Sf21 세포 (감염 전날 하루 밤새 배가되도록 5x105개 세포/mL의 밀도로 시딩됨)에 첨가하였다. 이들 세포를 110rpm에서 진탕시키면서 27℃에서 3일 동안 인큐베이션한 후, 4℃에서 10분 동안 2000xg에서 원심분리하여 P2스톡을 수거하였다. P2 바이러스 상청액은 부어서 폐기하였고, P2 세포 펠릿을 사용하여 상기 기재된 동일한 프로토콜에 따라 P2 BIIC를 생성하였다. 바큘로바이러스 생성 프로토콜은 P1/P2 BIIC를 2e9 pfu/mL (2e7개 세포/mLx100 pfu/세포)의 역가로 일관되게 생산하는 것으로 검증되었다.
전장 STING (HAQ) 발현
STING 막을 생성하기 위해, 해동시킨 P1/P2 BIIC를 1.0x106개 세포/mL의 밀도로 시딩된 Sf21 세포에 첨가함으로써 BIIC를 밤새 증폭시켰다. 배양물을 감염시키는 데 사용된 BIIC의 부피는 밤샘 증폭에서 MOI 10을 달성하기 위해 가정되는 2e9 pfu/ml의 BIIC 역가를 사용하여 계산하였다. 밤새 배양한 후, 세포를 바이셀 XR 상에서 계수하여 감염이 일어났는지 확인하였다 (세포 크기가 비감염된 세포보다 ≥3μm 더 크고 생존율이 대략 80-90%임). 밤샘 증폭으로부터의 감염된 Sf21 세포의 부피를 사용하여, (100 pfu/감염된 Sf21 세포)에 기초하여 계산된 MOI = 2.0으로 세포 배지 (5μg/mL 겐타미신을 함유하는 ESF921 SFM) 내에 1.0x106의 밀도로 시딩된 트리코플루시아 니 (티.니; 발현 시스템, cat # 94-002F, www.expressionsystems.com)의 대규모 발현을 감염시켰다. 세포가 27℃에서 48시간 동안 발현되도록 한 후, 4℃에서 10분 동안 3,400xg에서 원심분리함으로써 세포 펠릿을 수거하였다. 수거 전 티.니 세포를 바이셀 XR 상에서 계수하여 감염이 일어났는지 확인하였다 (세포 크기가 비감염된 세포보다 ≥3μm 더 크고 생존율이 대략 80-90%임).
전장 STING (HAQ) 막 생성
완충제 스톡 시약:
1) 1M HEPES pH 7.5, 테크노바(Teknova), Cat#H1035
2) 5M NaCl, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), Cat#S5150-1L
3) KCl, 시그마 알드리치, Cat#319309-500ML
4) 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 정제, 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), Cat#11873580001
5) 벤조나제, 보편적 뉴클레아제, 피어스(Pierce), Cat#88702
용해 완충제 [25mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 20mM KCl, (벤조나제 1:5000, 완전 프로테아제 억제제 tab/50mL)]를, 상기 제조된 전장 STING (HAQ)를 발현하는 세포의 펠릿에 5mL 용해 완충제/세포 펠릿 g으로 첨가하였다. 펠릿을 재현탁시키고, 휘튼 다운스 균질화기를 사용하여 20회 다운싱하여 세포 막을 파괴하였다. 이어서, 균질화된 용해물을 5000PSI에 가까운 압력에서 에멀시플렉스(emulsiflex)-C5 미세유동화기를 통과시켰다. 재현탁된 펠릿을 45Ti 로터 초고속 원심분리기에서 36,000rpm (100,000xg)에서 4℃에서 45분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하였다. 이어서, 펠릿을 세척 완충제 [(25mM HEPES pH7.5, 1mM MgCl2, 20mM KCl, 1M NaCl (완전 프로테아제 억제제 tab/50mL)] 중에 50mL 펠릿/원심분리 튜브의 부피로 재현탁시켰다. 이어서 얼음 상에서 유리 균질화기를 사용하여 펠릿/세척 완충제 혼합물을 균질화시키고 (20 스트로크), 이어서 4℃에서 45분 동안 36,000rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하였다. 세척 단계를 1회 더 반복하였다. 생성된 막을 20mM HEPES pH 7.5, 500mM NaCl, 10% 글리세롤, EDTA-무함유 프로테아제 억제제 (1정제/50mL) 중에 재현탁시켰다. 브래드포드(Bradford) 검정 (바이오-라드(Bio-Rad) 단백질 검정, Cat# 500-0006)에 의해 단백질 농도를 측정하고, SDS-PAGE에 의해 단백질 풍부화를 결정하고, 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다. 재현탁된 막을 -80℃에서 저장하였다.
Figure 112019044434979-pct00204
Figure 112019044434979-pct00205
Figure 112019044434979-pct00206
Figure 112019044434979-pct00207
Figure 112019044434979-pct00208
본 개시내용의 특정 화합물을 상기 기재된 바와 같이 HAQ STING 시험관내 결합 검정에서 평가하였다. 하기 표는 이들 화합물에 대한 생물학적 데이터를 EC50 값으로서 표로 제시한다.
표 6: HAQ STING에 대한 3H-cGAMP 여과 결합 검정
Figure 112019044434979-pct00209
실시예 56: 3H-cGAMP 여과 결합 검정 (WT STING)
화합물이 STING에 결합하는 능력은, 방사성 필터-결합 검정을 사용하여 인간 STING 수용체 막에 대해 삼중수소화 cGAMP 리간드와 경쟁하는 그의 능력에 의해 정량화된다. 결합 검정은 전장 WT STING를 과다발현하는 트리코플루시아 니 세포 막 (티.니; 발현 시스템, cat # 94-002F, www.expressionsystems.com)으로부터 수득된 STING 수용체, 및 삼중수소화 cGAMP 리간드를 사용한다.
기본 WT STING 여과 검정 프로토콜은 하기와 같다:
16nM [3H] c-GAMP 리간드를 검정 완충제 중에 희석함으로써 제조하고, 이러한 작업 스톡 50uL를 검정 플레이트의 각 웰에 수동으로 첨가하였다. 리간드 첨가 후, 2uL의 삼중수소화 시험 화합물, DMSO 대조군 (시그마 # 276855), 또는 콜드 cGAMP 대조군을 바이오멕 FX를 사용하여 적절한 웰에 첨가하였다. 1:3 10-포인트 용량 반응 포맷을 사용하여 96-웰 플레이트 (그라이너, # 651201)에서 해밀턴 스타플러스 코어 상에서 연속 적정된 화합물을 제조하였다. 화합물 첨가 후, 농축된 막을 검정 완충제 (1x PBS; 인비트로젠 # SH30028.02) 중에 희석하고 수동 조직 균질화기 (휘튼 # 357546)를 사용하여 7x 다운싱함으로써 2.2ug/ml 작업 농도의 STING 막 (서열식별번호: 3)을 제조하였다. 이어서, 148uL의 이러한 제조된 막을 96-웰 딥-웰 폴리프로필렌 플레이트 (피셔 사이언티픽, # 12-566-121)의 각 웰에 수동으로 첨가하였다. 이어서, 화합물, 리간드, 및 막을 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 각 검정 플레이트의 내용물을 20mM HEPES 완충제가 구비된 톰텍 매치III 세포 수거기 (피셔 사이언티픽, # BP299500)를 사용하여 96-웰 GF/B 필터 플레이트 (퍼킨엘머, # 6005250)를 통해 여과하였다. 이어서, 필터 플레이트를 가압 VWR 오븐을 사용하여 55℃에서 30분 동안 건조시킨 후, 울티마 골드 F 신틸레이트 30uL를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 각 반응 웰에 대한 삼중수소 수준을 퍼킨엘머 탑카운트 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다.
대조군에 대해 정규화한 후, 남아있는 방사능의 양을 측정함으로써 각각의 화합물 농도에 대한 퍼센트 활성을 계산하였다. 퍼센트 활성 대 로그 화합물 농도의 플롯을 4-파라미터 용량 반응 방정식을 사용하여 피팅시켜 EC50 값을 계산하였다.
최종 반응 조건은 하기와 같았다:
Figure 112019044434979-pct00210
시험된 화합물 농도는 1.0% 잔류 DMSO 포함 20.000, 637.00, 2.200, 0.740, 0.247, 0.082, 0.027, 0.009, 0.003, 및 0.001μM이었다.
전장 STING (WT) 바이러스 생성
STING 바이러스를 곤충 세포 바큘로바이러스 시스템을 사용하여 생성하였다. 스포도프테라 프루기페르다 Sf21 세포 (켐프바이오, 인크.)를 항생제 무함유 Sf-900II SFM 배지 (라이프테크놀로지스 # 10902088) 중 5e5개 세포/ml로 희석하였다. 세포 현탁액을 처리된 6-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고 (웰당 2mL, 총 1e6개 세포), 적어도 30분 동안 세포가 부착되도록 하였다. 한편, 500ng의 WT STING[STING(1-379)H232R-gg-아비태그-gs-HRV3C-HIS8/pBAC1] (진와이즈 맞춤 합성)을, 10μL 셀펙틴® II 시약 (인비트로젠 # 10362100) 및 100ng 바이러스 백본 베스트백 2.0, v-cath/chiA 결실된 선형화 바큘로바이러스 DNA (발현 시스템 # 91-002)를 함유하는 1mL Sf-900II SFM 배지와 조합함으로써 1mL 공동-형질감염 믹스를 어셈블리하였다. 형질감염 혼합물을 30분 동안 인큐베이션되도록 하였다. 인큐베이션 후, 6-웰 플레이트에서 부착된 세포로부터 배지를 온화하게 제거하고, 1mL 형질감염 혼합물을 첨가하고 (웰당 1mL), 플레이트를 가습 인큐베이터에서 27℃에서 두었다. 다음 날, 1mL Sf-900II SFM 배지 (항생제 부재)를 6-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 배지 첨가 후, 세포가 DNA [(서열식별번호: 4) 및 선형화 바이러스 백본 베스트백 2.0]와 함께 27℃에서 5-7일 동안 인큐베이션되도록 하여 P0 바이러스 스톡을 생성하였다. P1 바이러스 스톡을 생성하기 위해, P0 바이러스 상청액 0.5mL를 5μg/mL 겐타미신 (인비트로젠 #15710072)을 함유하는 Sf-900II SFM 배지 내의 50mL 비감염된 Sf21 세포 (감염 전날 하루 밤새 배가되도록 5x105개 세포/mL의 밀도로 시딩됨)에 첨가하였다. 이어서, 감염된 세포를 110rpm에서 진탕시키면서 (ATR 바이오테크 멀티트론 인포스 HT #AJ118) 27℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 제3일에, P1 배양물을 바이셀 XR (베크만 쿨터 라이프 사이언시스 # 383556)을 사용하여 계수하여 감염이 일어났는지 확인하였다 (세포 크기가 비감염된 세포보다 ≥3μm 더 크고 생존율이 대략 85-95%임). 배양물을 50mL 원추형 튜브 내로 수거하고, 4℃에서 10분 동안 2000xg에서 원심분리하였다. P1 바이러스 상청액을 깨끗한 50ml 원심분리 튜브 내로 붓고, 남아있는 P1 세포 펠릿을 사용하여 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포 (BIIC)를 생성하였다. 10% 열 불활성화된 FBS, 10% DMSO (시그마 #D2650), 및 5μg/ml 겐타미신을 포함하는 Sf-900II SFM 배지를 함유하는 동결보존 배지를 제조하고, 사용 직전에 0.22μM 필터를 통해 멸균하였다. P1 세포 펠릿을 2e7개 세포/ml의 밀도로 재현탁시키고, 크리오바이알 내로 분취하였다 (바이알당 1mL). 크리오바이알을 미스터 프로스티™ 세포 동결기 내에 O/N -80℃에서 두고, 다음 날 장기간 저장을 위해 액체 질소로 옮겼다. P2 바이러스 스톡을 생성하기 위해, P1 바이러스 상청액 0.5mL를 5μg/mL 겐타미신을 함유하는 Sf-900II SFM 배지 내의 50mL 비감염된 Sf21 세포 (감염 전날 하루 밤새 배가되도록 5x105개 세포/mL의 밀도로 시딩됨)에 첨가하였다. 이들 세포를 110rpm에서 진탕시키면서 27℃에서 3일 동안 인큐베이션한 후, 4℃에서 10분 동안 2000xg에서 원심분리하여 P2 스톡을 수거하였다. P2 바이러스 상청액은 부어서 폐기하였고, P2 세포 펠릿을 사용하여 상기 기재된 동일한 프로토콜에 따라 P2 BIIC를 생성하였다. 바큘로바이러스 생성 프로토콜은 P1/P2 BIIC를 2e9 pfu/mL (2e7개 세포/mLx100 pfu/세포)의 역가로 일관되게 생산하는 것으로 검증되었다.
전장 STING (WT) 발현
STING 막을 생성하기 위해, 해동시킨 P1/P2 BIIC를 1.0x106개 세포/mL의 밀도로 시딩된 Sf21 세포에 첨가함으로써 BIIC를 밤새 증폭시켰다. 배양물을 감염시키는 데 사용된 BIIC의 부피는 밤샘 증폭에서 MOI 10을 달성하기 위해 가정되는 2e9 pfu/ml의 BIIC 역가를 사용하여 계산하였다. 밤새 배양한 후, 세포를 바이셀 XR 상에서 계수하여 감염이 일어났는지 확인하였다 (세포 크기가 비감염된 세포보다 ≥3μm 더 크고 생존율이 대략 80-90%임). 밤샘 증폭으로부터의 감염된 Sf21 세포의 부피를 사용하여, (100pfu/감염된 Sf21 세포)에 기초하여 계산된 MOI = 2.0으로 세포 배지 (5μg/mL 겐타미신을 함유하는 ESF921 SFM) 내에 1.0x106의 밀도로 시딩된 트리코플루시아 니 (티.니; 발현 시스템, cat # 94-002F, www.expressionsystems.com)의 대규모 발현을 감염시켰다. 세포가 27℃에서 48시간 동안 발현되도록 한 후, 4℃에서 10분 동안 3,400xg에서 원심분리함으로써 세포 펠릿을 수거하였다. 수거 전 티.니 세포를 바이셀 XR 상에서 계수하여 감염이 일어났는지 확인하였다 (세포 크기가 비감염된 세포보다 ≥3μm 더 크고 생존율이 대략 80-90%임).
전장 STING (WT) 막 생성
완충제 스톡 시약:
1) 1 M HEPES pH 7.5, 테크노바, Cat#H1035
2) 5 M NaCl, 시그마 알드리치, Cat#S5150-1L
3) KCl, 시그마 알드리치, Cat#319309-500ML
4) 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 정제, 로슈 다이아그노스틱스, Cat#11873580001
5) 벤조나제, 보편적 뉴클레아제, 피어스, Cat#88702
용해 완충제 [25mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 20mM KCl, (벤조나제 1:5000, 완전 프로테아제 억제제 tab/50mL)]를, 상기 제조된 전장 STING (WT)를 발현하는 세포의 펠릿에 5mL 용해 완충제/세포 펠릿 g으로 첨가하였다. 펠릿을 재현탁시키고, 휘튼 다운스 균질화기를 사용하여 20회 다운싱하여 세포 막을 파괴하였다. 이어서, 균질화된 용해물을 5000PSI에 가까운 압력에서 에멀시플렉스-C5 미세유동화기를 통과시켰다. 재현탁된 펠릿을 45Ti 로터 초고속 원심분리기에서 36,000rpm (100,000xg)에서 4℃에서 45분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하였다. 이어서, 펠릿을 세척 완충제 [(25mM HEPES pH 7.5, 1mM MgCl2, 20mM KCl, 1M NaCl (완전 프로테아제 억제제 tab/50mL)] 중에 50mL/펠릿/원심분리 튜브의 부피로 재현탁시켰다. 이어서, 얼음 상에서 유리 균질화기를 사용하여 펠릿/세척 완충제 혼합물을 균질화시키고 (20 스트로크), 이어서 4℃에서 45분 동안 36,000rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하였다. 세척 단계를 1회 더 반복하였다. 생성된 막을 20mM HEPES pH 7.5, 500mM NaCl, 10% 글리세롤, EDTA-무함유 프로테아제 억제제 (1정제/50mL) 중에 재현탁시켰다. 브래드포드 검정 (바이오-라드 단백질 검정, Cat# 500-0006)에 의해 단백질 농도를 측정하고, SDS-PAGE에 의해 단백질 풍부화를 결정하고, 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다. 재현탁된 막을 -80℃에서 저장하였다.
Figure 112019044434979-pct00211
Figure 112019044434979-pct00212
Figure 112019044434979-pct00213
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본 개시내용의 특정 화합물을 상기 기재된 바와 같이 WT STING 시험관내 결합 검정에서 평가하였다. 하기 표는 이들 화합물에 대한 생물학적 데이터를 EC50 값으로서 표로 제시한다.
표 7: WT STING에 대한 3H-cGAMP 여과 결합 검정
Figure 112019044434979-pct00216
실시예 57: THP1 세포 배양물 중 IFN-β 분비 (5시간)
화합물이 THP1 세포로부터 인터페론-베타의 분비를 자극하는 능력은 인간 IFN-β 알파리사(AlphaLISA) 키트 (퍼킨 엘머, 카탈로그 번호 AL265F)를 사용하여 측정하였다. 기본 프로토콜은 하기와 같다:
랩사이트 에코(Labcyte Echo) 550 음향 분배기를 사용하여 DMSO 중에 용해된 120nL의 화합물을 비어있는 멸균 384-웰 마이크로플레이트 (코닝(Corning), 카탈로그 번호 3712)의 웰 내로 옮겼다. 이전에 회수 배지 (라이프 테크놀로지스, 카탈로그 번호 12648-010) 중에서 동결된 THP1 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 카탈로그 번호 TIB202)를 해동시키고, 즉시 37℃ 검정 배지 (RPMI 1640 + L-글루타민 & 페놀 레드, 라이프 테크놀로지스, 카탈로그 번호 11875-085; 0.5% 열 불활성화된 소 태아 혈청, 시그마 알드리치, 카탈로그 번호 F4135; 1mM 피루브산나트륨, 라이프 테크놀로지스, 카탈로그 번호 11360-070; 1x 비-필수 아미노산; 라이프 테크놀로지스, 카탈로그 번호 11140-050) 중에 10배 희석하였다. 베크만 쿨터 V-셀 XR 세포 계수기를 사용하여 세포 생존율 및 수를 확인하였다. 세포 현탁액을 실온에서 5분 동안 200xg에서 원심분리하였다. 세포를 37℃ 검정 배지 중 0.8x106개/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 후속 액체 이동은 매트릭스 전자 다중채널 피펫 또는 애질런트 브라보(Agilent Bravo) 자동화 액체 취급 플랫폼을 사용하여 수행하였다.
40μL의 이전에 제조된 세포 현탁액을 화합물을 함유하는 플레이트의 웰 내로 분배함으로써 검정을 시작하였다. 37℃, 5% CO2, 가습 분위기에서의 5시간 인큐베이션 후, 세포 및 화합물 플레이트를 실온에서 5분 동안 200xg에서 원심분리하였다. 각 웰로부터, 상청액 5μL를 백색 384-웰 플레이트 (퍼킨 엘머, 카탈로그 번호 6005620)의 상응하는 웰로 옮겼다. 이들 상청액-함유 웰에 5x 항-분석물 수용자 비드 10μL (알파리사 하이블록 완충제 50μg/mL)를 첨가하고, 오비탈 플레이트 진탕기 상에서 진탕시키면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 각 웰에 5x 비오티닐화 항체 항-분석물 10μL (알파리사 하이블록 완충제 중 5nM)를 첨가하고, 오비탈 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 60분 동안 또는 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 각 웰에 2x SA-공여자 비드 25μL (알파리사 하이블록 완충제 중 80μg/mL)를 첨가하고, 오비탈 플레이트 진탕기 상에서 진탕시키면서 암실 내 실온에서 30-45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전 상에서 판독하였다 (λex = 680nm, λem = 570nm). 각각의 화합물 농도에서의 알파리사 신호의 퍼센트 효과를 30uM cGAMP 양성 대조군 및 0.3% DMSO 음성 대조군에 기초하여 계산하였다. 퍼센트 효과 대 로그 화합물 농도의 플롯을 4-파라미터 농도 반응 방정식을 사용하여 피팅시켜 EC50 값을 계산하였다. 시험 화합물은 0.3% 잔류 DMSO 포함 농도 30000, 10000, 3333, 1111, 370.4, 123.4, 41.2, 13.7, 4.6, 및 1.5nM에서 시험되었다. 대조군 화합물, cGAMP는 0.3% 잔류 DMSO 포함 농도 100000, 33333, 11111, 3704, 1235, 412, 137, 46, 및 15nM에서 시험되었다.
본 개시내용의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 THP1 세포 배양물 중 IFN-β 분비에 대해 평가하였다. 하기 표는 이들 화합물에 대한 생물학적 데이터를 30μM 농도에서의 2'3'-cGAMP 대비 퍼센트 활성화로서 표로 제시한다.
표 8: THP1 세포 배양물 중 IFN-β 분비 (5시간)
Figure 112019044434979-pct00217
상기 논의된 다양한 특색 및 기능 및 다른 특색 및 기능, 또는 그의 대안이 많은 다른 상이한 시스템 또는 적용으로 바람직하게 조합될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 또한, 현재는 예견할 수 없거나 또는 기대할 수 없는 다양한 이들의 대안, 변형, 변동 또는 개선이 후속적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있고 또한 하기 청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다는 것이 인지될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> MERCK SHARP & DOHME CORP. Altman, Michael D. Cash , Brandon D. Chang, Wonsuk Cumming, Jared N. Haidle, Andrew M. Henderson, Timothy J. Jewell, James P. Larsen, Matthew A. Liang, Rui Lim, Jongwon Lu, Min Otte, Ryan D. Siu, Tony Trotter, Benjamin Wesley Tyagarajan, Sriram <120> BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS <130> 24170 <150> 62/404,062 <151> 2016-10-04 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 414 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Pro His Ser Ser Leu His Pro Ser Ile Pro Cys Pro Arg Gly His 1 5 10 15 Gly Ala Gln Lys Ala Ala Leu Val Leu Leu Ser Ala Cys Leu Val Thr 20 25 30 Leu Trp Gly Leu Gly Glu Pro Pro Glu His Thr Leu Arg Tyr Leu Val 35 40 45 Leu His Leu Ala Ser Leu Gln Leu Gly Leu Leu Leu Asn Gly Val Cys 50 55 60 Ser Leu Ala Glu Glu Leu His His Ile His Ser Arg Tyr Arg Gly Ser 65 70 75 80 Tyr Trp Arg Thr Val Arg Ala Cys Leu Gly Cys Pro Leu Arg Arg Gly 85 90 95 Ala Leu Leu Leu Leu Ser Ile Tyr Phe Tyr Tyr Ser Leu Pro Asn Ala 100 105 110 Val Gly Pro Pro Phe Thr Trp Met Leu Ala Leu Leu Gly Leu Ser Gln 115 120 125 Ala Leu Asn Ile Leu Leu Gly Leu Lys Gly Leu Ala Pro Ala Glu Ile 130 135 140 Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val Ala His Gly Leu Ala 145 150 155 160 Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile Leu Pro Glu Leu Gln 165 170 175 Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn Asn Leu Leu Arg Gly 180 185 190 Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro Leu Asp Cys Gly Val 195 200 205 Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile Arg Phe Leu Asp Lys 210 215 220 Leu Pro Gln Gln Thr Ala Asp Arg Ala Gly Ile Lys Asp Arg Val Tyr 225 230 235 240 Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly Gln Arg Ala Gly Thr 245 250 255 Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr Pro Leu Gln Thr Leu Phe Ala Met Ser 260 265 270 Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe Ser Arg Glu Asp Arg Leu Glu Gln Ala 275 280 285 Lys Leu Phe Cys Gln Thr Leu Glu Asp Ile Leu Ala Asp Ala Pro Glu 290 295 300 Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu Ile Ala Tyr Gln Glu Pro Ala Asp Asp 305 310 315 320 Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln Glu Val Leu Arg His Leu Arg Gln Glu 325 330 335 Glu Lys Glu Glu Val Thr Val Gly Ser Leu Lys Thr Ser Ala Val Pro 340 345 350 Ser Thr Ser Thr Met Ser Gln Glu Pro Glu Leu Leu Ile Ser Gly Met 355 360 365 Glu Lys Pro Leu Pro Leu Arg Thr Asp Phe Ser Gly Gly Gly Leu Asn 370 375 380 Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Gly Ser Leu Glu 385 390 395 400 Val Leu Phe Gln Gly Pro His His His His His His His His 405 410 <210> 2 <211> 6482 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 ggaacggctc cgcccactat taatgaaatt aaaaattcca attttaaaaa acgcagcaag 60 agaaacattt gtatgaaaga atgcgtagaa ggaaagaaaa atgtcgtcga catgctgaac 120 aacaagatta atatgcctcc gtgtataaaa aaaatattga acgatttgaa agaaaacaat 180 gtaccgcgcg gcggtatgta caggaagagg tttatactaa actgttacat tgcaaacgtg 240 gtttcgtgtg ccaagtgtga aaaccgatgt ttaatcaagg ctctgacgca tttctacaac 300 cacgactcca agtgtgtggg tgaagtcatg catcttttaa tcaaatccca agatgtgtat 360 aaaccaccaa actgccaaaa aatgaaaact gtcgacaagc tctgtccgtt tgctggcaac 420 tgcaagggtc tcaatcctat ttgtaattat tgaataataa aacaattata aatgctaaat 480 ttgtttttta ttaacgatac aaaccaaacg caacaagaac atttgtagta ttatctataa 540 ttgaaaacgc gtagttataa tcgctgaggt aatatttaaa atcattttca aatgattcac 600 agttaatttg cgacaatata attttatttt cacataaact agacgccttg tcgtcttctt 660 cttcgtattc cttctctttt tcatttttct cttcataaaa attaacatag ttattatcgt 720 atccatatat gtatctatcg tatagagtaa attttttgtt gtcataaata tatatgtctt 780 ttttaatggg gtgtatagta ccgctgcgca tagtttttct gtaatttaca acagtgctat 840 tttctggtag ttcttcggag tgtgttgctt taattattaa atttatataa tcaatgaatt 900 tgggatcgtc ggttttgtac aatatgttgc cggcatagta cgcagcttct tctagttcaa 960 ttacaccatt ttttagcagc accggattaa cataactttc caaaatgttg tacgaaccgt 1020 taaacaaaaa cagttcacct cccttttcta tactattgtc tgcgagcagt tgtttgttgt 1080 taaaaataac agccattgta atgagacgca caaactaata tcacaaactg gaaatgtcta 1140 tcaatatata gttgctgatc agatctgatc atggagataa ttaaaatgat aaccatctcg 1200 caaataaata agtattttac tgttttcgta acagttttgt aataaaaaaa cctataaata 1260 taggatccat gccccactcc agcctgcatc catccatccc gtgtcccagg ggtcacgggg 1320 cccagaaggc agccttggtt ctgctgagtg cctgcctggt gaccctttgg gggctaggag 1380 agccaccaga gcacactctc cggtacctgg tgctccacct agcctccctg cagctgggac 1440 tgctgttaaa cggggtctgc agcctggctg aggagctgca ccacatccac tccaggtacc 1500 ggggcagcta ctggaggact gtgcgggcct gcctgggctg ccccctccgc cgtggggccc 1560 tgttgctgct gtccatctat ttctactact ccctcccaaa tgcggtcggc ccgcccttca 1620 cttggatgct tgccctcctg ggcctctcgc aggcactgaa catcctcctg ggcctcaagg 1680 gcctggcccc agctgagatc tctgcagtgt gtgaaaaagg gaatttcaac gtggcccatg 1740 ggctggcatg gtcatattac atcggatatc tgcggctgat cctgccagag ctccaggccc 1800 ggattcgaac ttacaatcag cattacaaca acctgctacg gggtgcagtg agccagcggc 1860 tgtatattct cctcccattg gactgtgggg tgcctgataa cctgagtatg gctgacccca 1920 acattcgctt cctggataaa ctgccccagc agaccgctga ccgtgctggc atcaaggatc 1980 gggtttacag caacagcatc tatgagcttc tggagaacgg gcagcgggcg ggcacctgtg 2040 tcctggagta cgccaccccc ttgcagactt tgtttgccat gtcacaatac agtcaagctg 2100 gctttagccg ggaggatagg cttgagcagg ccaaactctt ctgccagaca cttgaggaca 2160 tcctggcaga tgcccctgag tctcagaaca actgccgcct cattgcctac caggaacctg 2220 cagatgacag cagcttctcg ctgtcccagg aggttctccg gcacctgcgg caggaggaaa 2280 aggaagaggt tactgtgggc agcttgaaga cctcagcggt gcccagtacc tccacgatgt 2340 cccaagagcc tgagctcctc atcagtggaa tggaaaagcc cctccctctc cgcacggatt 2400 tctctggcgg tggcctgaac gacatcttcg aagcccagaa aatcgaatgg catgaaggca 2460 gcctggaagt gctgttccag ggcccacacc accatcatca ccatcaccat taatgagcgg 2520 ccgcactcga gcaccaccac caccaccact aacctaggta gctgagcgca tgcaagctga 2580 tccgggttat tagtacattt attaagcgct agattctgtg cgttgttgat ttacagacaa 2640 ttgttgtacg tattttaata attcattaaa tttataatct ttagggtggt atgttagagc 2700 gaaaatcaaa tgattttcag cgtctttata tctgaattta aatattaaat cctcaataga 2760 tttgtaaaat aggtttcgat tagtttcaaa caagggttgt ttttccgaac cgatggctgg 2820 actatctaat ggattttcgc tcaacgccac aaaacttgcc aaatcttgta gcagcaatct 2880 agctttgtcg atattcgttt gtgttttgtt ttgtaataaa ggttcgacgt cgttcaaaat 2940 attatgcgct tttgtatttc tttcatcact gtcgttagtg tacaattgac tcgacgtaaa 3000 cacgttaaat agagcttgga catatttaac atcgggcgtg ttagctttat taggccgatt 3060 atcgtcgtcg tcccaaccct cgtcgttaga agttgcttcc gaagacgatt ttgccatagc 3120 cacacgacgc ctattaattg tgtcggctaa cacgtccgcg atcaaatttg tagttgagct 3180 ttttggaatt atttctgatt gcgggcgttt ttgggcgggt ttcaatctaa ctgtgcccga 3240 ttttaattca gacaacacgt tagaaagcga tggtgcaggc ggtggtaaca tttcagacgg 3300 caaatctact aatggcggcg gtggtggagc tgatgataaa tctaccatcg gtggaggcgc 3360 aggcggggct ggcggcggag gcggaggcgg aggtggtggc ggtgatgcag acggcggttt 3420 aggctcaaat gtctctttag gcaacacagt cggcacctca actattgtac tggtttcggg 3480 cgccgttttt ggtttgaccg gtctgagacg agtgcgattt ttttcgtttc taatagcttc 3540 caacaattgt tgtctgtcgt ctaaaggtgc agcgggttga ggttccgtcg gcattggtgg 3600 agcgggcggc aattcagaca tcgatggtgg tggtggtggt ggaggcgctg gaatgttagg 3660 cacgggagaa ggtggtggcg gcggtgccgc cggtataatt tgttctggtt tagtttgttc 3720 gcgcacgatt gtgggcaccg gcgcaggcgc cgctggctgc acaacggaag gtcgtctgct 3780 tcgaggcagc gcttggggtg gtggcaattc aatattataa ttggaataca aatcgtaaaa 3840 atctgctata agcattgtaa tttcgctatc gtttaccgtg ccgatattta acaaccgctc 3900 aatgtaagca attgtattgt aaagagattg tctcaagctc ggatcgatcc cgcacgccga 3960 taacaagcct tttcattttt actacagcat tgtagtggcg agacacttcg ctgtcgtcga 4020 ggtttaaacg cttcctcgct cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct gcggcgagcg 4080 gtatcagctc actcaaaggc ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga taacgcagga 4140 aagaacatgt gagcaaaagg ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc cgcgttgctg 4200 gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag 4260 aggtggcgaa acccgacagg actataaaga taccaggcgt ttccccctgg aagctccctc 4320 gtgcgctctc ctgttccgac cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg 4380 ggaagcgtgg cgctttctca tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt gtaggtcgtt 4440 cgctccaagc tgggctgtgt gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg cgccttatcc 4500 ggtaactatc gtcttgagtc caacccggta agacacgact tatcgccact ggcagcagcc 4560 actggtaaca ggattagcag agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt cttgaagtgg 4620 tggcctaact acggctacac tagaaggaca gtatttggta tctgcgctct gctgaagcca 4680 gttaccttcg gaaaaagagt tggtagctct tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc 4740 ggtggttttt ttgtttgcaa gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc tcaagaagat 4800 cctttgatct tttctacggg gtctgacgct cagtggaacg aaaactcacg ttaagggatt 4860 ttggtcatga gattatcaaa aaggatcttc acctagatcc ttttaaatta aaaatgaagt 4920 tttaaatcaa tctaaagtat atatgagtaa acttggtctg acagttacca atgcttaatc 4980 agtgaggcac ctatctcagc gatctgtcta tttcgttcat ccatagttgc ctgactcccc 5040 gtcgtgtaga taactacgat acgggagggc ttaccatctg gccccagtgc tgcaatgata 5100 ccgcgagacc cacgctcacc ggctccagat ttatcagcaa taaaccagcc agccggaagg 5160 gccgagcgca gaagtggtcc tgcaacttta tccgcctcca tccagtctat taattgttgc 5220 cgggaagcta gagtaagtag ttcgccagtt aatagtttgc gcaacgttgt tgccattgct 5280 acaggcatcg tggtgtcacg ctcgtcgttt ggtatggctt cattcagctc cggttcccaa 5340 cgatcaaggc gagttacatg atcccccatg ttgtgcaaaa aagcggttag ctccttcggt 5400 cctccgatcg ttgtcagaag taagttggcc gcagtgttat cactcatggt tatggcagca 5460 ctgcataatt ctcttactgt catgccatcc gtaagatgct tttctgtgac tggtgagtac 5520 tcaaccaagt cattctgaga atagtgtatg cggcgaccga gttgctcttg cccggcgtca 5580 atacgggata ataccgcgcc acatagcaga actttaaaag tgctcatcat tggaaaacgt 5640 tcttcggggc gaaaactctc aaggatctta ccgctgttga gatccagttc gatgtaaccc 5700 actcgtgcac ccaactgatc ttcagcatct tttactttca ccagcgtttc tgggtgagca 5760 aaaacaggaa ggcaaaatgc cgcaaaaaag ggaataaggg cgacacggaa atgttgaata 5820 ctcatactct tcctttttca atattattga agcatttatc agggttattg tctcatgagc 5880 ggatacatat ttgaatgtat ttagaaaaat aaacaaatag gggttccgcg cacatttccc 5940 cgaaaagtgc cacctgacgc gccctgtagc ggcgcattaa gcgcggcggg tgtggtggtt 6000 acgcgcagcg tgaccgctac acttgccagc gccctagcgc ccgctccttt cgctttcttc 6060 ccttcctttc tcgccacgtt cgccggcttt ccccgtcaag ctctaaatcg ggggctccct 6120 ttagggttcc gatttagtgc tttacggcac ctcgacccca aaaaacttga ttagggtgat 6180 ggttcacgta gtgggccatc gccctgatag acggtttttc gccctttgac gttggagtcc 6240 acgttcttta atagtggact cttgttccaa actggaacaa cactcaaccc tatctcggtc 6300 tattcttttg atttataagg gattttgccg atttcggcct attggttaaa aaatgagctg 6360 atttaacaaa aatttaacgc gaattttaac aaaatattaa cgtttacaat ttcccattcg 6420 ccattcaggc tgcgcaactg ttgggaaggg cgatcggtgc gggcctcttc gctattacgc 6480 ca 6482 <210> 3 <211> 414 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Pro His Ser Ser Leu His Pro Ser Ile Pro Cys Pro Arg Gly His 1 5 10 15 Gly Ala Gln Lys Ala Ala Leu Val Leu Leu Ser Ala Cys Leu Val Thr 20 25 30 Leu Trp Gly Leu Gly Glu Pro Pro Glu His Thr Leu Arg Tyr Leu Val 35 40 45 Leu His Leu Ala Ser Leu Gln Leu Gly Leu Leu Leu Asn Gly Val Cys 50 55 60 Ser Leu Ala Glu Glu Leu Arg His Ile His Ser Arg Tyr Arg Gly Ser 65 70 75 80 Tyr Trp Arg Thr Val Arg Ala Cys Leu Gly Cys Pro Leu Arg Arg Gly 85 90 95 Ala Leu Leu Leu Leu Ser Ile Tyr Phe Tyr Tyr Ser Leu Pro Asn Ala 100 105 110 Val Gly Pro Pro Phe Thr Trp Met Leu Ala Leu Leu Gly Leu Ser Gln 115 120 125 Ala Leu Asn Ile Leu Leu Gly Leu Lys Gly Leu Ala Pro Ala Glu Ile 130 135 140 Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val Ala His Gly Leu Ala 145 150 155 160 Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile Leu Pro Glu Leu Gln 165 170 175 Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn Asn Leu Leu Arg Gly 180 185 190 Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro Leu Asp Cys Gly Val 195 200 205 Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile Arg Phe Leu Asp Lys 210 215 220 Leu Pro Gln Gln Thr Gly Asp Arg Ala Gly Ile Lys Asp Arg Val Tyr 225 230 235 240 Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly Gln Arg Ala Gly Thr 245 250 255 Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr Pro Leu Gln Thr Leu Phe Ala Met Ser 260 265 270 Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe Ser Arg Glu Asp Arg Leu Glu Gln Ala 275 280 285 Lys Leu Phe Cys Arg Thr Leu Glu Asp Ile Leu Ala Asp Ala Pro Glu 290 295 300 Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu Ile Ala Tyr Gln Glu Pro Ala Asp Asp 305 310 315 320 Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln Glu Val Leu Arg His Leu Arg Gln Glu 325 330 335 Glu Lys Glu Glu Val Thr Val Gly Ser Leu Lys Thr Ser Ala Val Pro 340 345 350 Ser Thr Ser Thr Met Ser Gln Glu Pro Glu Leu Leu Ile Ser Gly Met 355 360 365 Glu Lys Pro Leu Pro Leu Arg Thr Asp Phe Ser Gly Gly Gly Leu Asn 370 375 380 Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Gly Ser Leu Glu 385 390 395 400 Val Leu Phe Gln Gly Pro His His His His His His His His 405 410 <210> 4 <211> 6482 <212> DNA <213> HOMO SAPIENS <400> 4 ggaacggctc cgcccactat taatgaaatt aaaaattcca attttaaaaa acgcagcaag 60 agaaacattt gtatgaaaga atgcgtagaa ggaaagaaaa atgtcgtcga catgctgaac 120 aacaagatta atatgcctcc gtgtataaaa aaaatattga acgatttgaa agaaaacaat 180 gtaccgcgcg gcggtatgta caggaagagg tttatactaa actgttacat tgcaaacgtg 240 gtttcgtgtg ccaagtgtga aaaccgatgt ttaatcaagg ctctgacgca tttctacaac 300 cacgactcca agtgtgtggg tgaagtcatg catcttttaa tcaaatccca agatgtgtat 360 aaaccaccaa actgccaaaa aatgaaaact gtcgacaagc tctgtccgtt tgctggcaac 420 tgcaagggtc tcaatcctat ttgtaattat tgaataataa aacaattata aatgtcaaat 480 ttgtttttta ttaacgatac aaaccaaacg caacaagaac atttgtagta ttatctataa 540 ttgaaaacgc gtagttataa tcgctgaggt aatatttaaa atcattttca aatgattcac 600 agttaatttg cgacaatata attttatttt cacataaact agacgccttg tcgtcttctt 660 cttcgtattc cttctctttt tcatttttct cttcataaaa attaacatag ttattatcgt 720 atccatatat gtatctatcg tatagagtaa attttttgtt gtcataaata tatatgtctt 780 ttttaatggg gtgtatagta ccgctgcgca tagtttttct gtaatttaca acagtgctat 840 tttctggtag ttcttcggag tgtgttgctt taattattaa atttatataa tcaatgaatt 900 tgggatcgtc ggttttgtac aatatgttgc cggcatagta cgcagcttct tctagttcaa 960 ttacaccatt ttttagcagc accggattaa cataactttc caaaatgttg tacgaaccgt 1020 taaacaaaaa cagttcacct cccttttcta tactattgtc tgcgagcagt tgtttgttgt 1080 taaaaataac agccattgta atgagacgca caaactaata tcacaaactg gaaatgtcta 1140 tcaatatata gttgctgatc agatctgatc atggagataa ttaaaatgat aaccatctcg 1200 caaataaata agtattttac tgttttcgta acagttttgt aataaaaaaa cctataaata 1260 taggatccat gccccactcc agcctgcatc catccatccc gtgtcccagg ggtcacgggg 1320 cccagaaggc agccttggtt ctgctgagtg cctgcctggt gaccctttgg gggctaggag 1380 agccaccaga gcacactctc cggtacctgg tgctccacct agcctccctg cagctgggac 1440 tgctgttaaa cggggtctgc agcctggctg aggagctgcg ccacatccac tccaggtacc 1500 ggggcagcta ctggaggact gtgcgggcct gcctgggctg ccccctccgc cgtggggccc 1560 tgttgctgct gtccatctat ttctactact ccctcccaaa tgcggtcggc ccgcccttca 1620 cttggatgct tgccctcctg ggcctctcgc aggcactgaa catcctcctg ggcctcaagg 1680 gcctggcccc agctgagatc tctgcagtgt gtgaaaaagg gaatttcaac gtggcccatg 1740 ggctggcatg gtcatattac atcggatatc tgcggctgat cctgccagag ctccaggccc 1800 ggattcgaac ttacaatcag cattacaaca acctgctacg gggtgcagtg agccagcggc 1860 tgtatattct cctcccattg gactgtgggg tgcctgataa cctgagtatg gctgacccca 1920 acattcgctt cctggataaa ctgccccagc agaccggtga ccgtgctggc atcaaggatc 1980 gggtttacag caacagcatc tatgagcttc tggagaacgg gcagcgggcg ggcacctgtg 2040 tcctggagta cgccaccccc ttgcagactt tgtttgccat gtcacaatac agtcaagctg 2100 gctttagccg ggaggatagg cttgagcagg ccaaactctt ctgccggaca cttgaggaca 2160 tcctggcaga tgcccctgag tctcagaaca actgccgcct cattgcctac caggaacctg 2220 cagatgacag cagcttctcg ctgtcccagg aggttctccg gcacctgcgg caggaggaaa 2280 aggaagaggt tactgtgggc agcttgaaga cctcagcggt gcccagtacc tccacgatgt 2340 cccaagagcc tgagctcctc atcagtggaa tggaaaagcc cctccctctc cgcacggatt 2400 tctctggcgg tggcctgaac gacatcttcg aagcccagaa aatcgaatgg catgaaggca 2460 gcctggaagt gctgttccag ggcccacacc accatcatca ccatcaccat taatgagcgg 2520 ccgcactcga gcaccaccac caccaccact aacctaggta gctgagcgca tgcaagctga 2580 tccgggttat tagtacattt attaagcgct agattctgtg cgttgttgat ttacagacaa 2640 ttgttgtacg tattttaata attcattaaa tttataatct ttagggtggt atgttagagc 2700 gaaaatcaaa tgattttcag cgtctttata tctgaattta aatattaaat cctcaataga 2760 tttgtaaaat aggtttcgat tagtttcaaa caagggttgt ttttccgaac cgatggctgg 2820 actatctaat ggattttcgc tcaacgccac aaaacttgcc aaatcttgta gcagcaatct 2880 agctttgtcg atattcgttt gtgttttgtt ttgtaataaa ggttcgacgt cgttcaaaat 2940 attatgcgct tttgtatttc tttcatcact gtcgttagtg tacaattgac tcgacgtaaa 3000 cacgttaaat agagcttgga catatttaac atcgggcgtg ttagctttat taggccgatt 3060 atcgtcgtcg tcccaaccct cgtcgttaga agttgcttcc gaagacgatt ttgccatagc 3120 cacacgacgc ctattaattg tgtcggctaa cacgtccgcg atcaaatttg tagttgagct 3180 ttttggaatt atttctgatt gcgggcgttt ttgggcgggt ttcaatctaa ctgtgcccga 3240 ttttaattca gacaacacgt tagaaagcga tggtgcaggc ggtggtaaca tttcagacgg 3300 caaatctact aatggcggcg gtggtggagc tgatgataaa tctaccatcg gtggaggcgc 3360 aggcggggct ggcggcggag gcggaggcgg aggtggtggc ggtgatgcag acggcggttt 3420 aggctcaaat gtctctttag gcaacacagt cggcacctca actattgtac tggtttcggg 3480 cgccgttttt ggtttgaccg gtctgagacg agtgcgattt ttttcgtttc taatagcttc 3540 caacaattgt tgtctgtcgt ctaaaggtgc agcgggttga ggttccgtcg gcattggtgg 3600 agcgggcggc aattcagaca tcgatggtgg tggtggtggt ggaggcgctg gaatgttagg 3660 cacgggagaa ggtggtggcg gcggtgccgc cggtataatt tgttctggtt tagtttgttc 3720 gcgcacgatt gtgggcaccg gcgcaggcgc cgctggctgc acaacggaag gtcgtctgct 3780 tcgaggcagc gcttggggtg gtggcaattc aatattataa ttggaataca aatcgtaaaa 3840 atctgctata agcattgtaa tttcgctatc gtttaccgtg ccgatattta acaaccgctc 3900 aatgtaagca attgtattgt aaagagattg tctcaagctc ggatcgatcc cgcacgccga 3960 taacaagcct tttcattttt actacagcat tgtagtggcg agacacttcg ctgtcgtcga 4020 ggtttaaacg cttcctcgct cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct gcggcgagcg 4080 gtatcagctc actcaaaggc ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga taacgcagga 4140 aagaacatgt gagcaaaagg ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc cgcgttgctg 4200 gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag 4260 aggtggcgaa acccgacagg actataaaga taccaggcgt ttccccctgg aagctccctc 4320 gtgcgctctc ctgttccgac cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg 4380 ggaagcgtgg cgctttctca tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt gtaggtcgtt 4440 cgctccaagc tgggctgtgt gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg cgccttatcc 4500 ggtaactatc gtcttgagtc caacccggta agacacgact tatcgccact ggcagcagcc 4560 actggtaaca ggattagcag agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt cttgaagtgg 4620 tggcctaact acggctacac tagaaggaca gtatttggta tctgcgctct gctgaagcca 4680 gttaccttcg gaaaaagagt tggtagctct tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc 4740 ggtggttttt ttgtttgcaa gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc tcaagaagat 4800 cctttgatct tttctacggg gtctgacgct cagtggaacg aaaactcacg ttaagggatt 4860 ttggtcatga gattatcaaa aaggatcttc acctagatcc ttttaaatta aaaatgaagt 4920 tttaaatcaa tctaaagtat atatgagtaa acttggtctg acagttacca atgcttaatc 4980 agtgaggcac ctatctcagc gatctgtcta tttcgttcat ccatagttgc ctgactcccc 5040 gtcgtgtaga taactacgat acgggagggc ttaccatctg gccccagtgc tgcaatgata 5100 ccgcgagacc cacgctcacc ggctccagat ttatcagcaa taaaccagcc agccggaagg 5160 gccgagcgca gaagtggtcc tgcaacttta tccgcctcca tccagtctat taattgttgc 5220 cgggaagcta gagtaagtag ttcgccagtt aatagtttgc gcaacgttgt tgccattgct 5280 acaggcatcg tggtgtcacg ctcgtcgttt ggtatggctt cattcagctc cggttcccaa 5340 cgatcaaggc gagttacatg atcccccatg ttgtgcaaaa aagcggttag ctccttcggt 5400 cctccgatcg ttgtcagaag taagttggcc gcagtgttat cactcatggt tatggcagca 5460 ctgcataatt ctcttactgt catgccatcc gtaagatgct tttctgtgac tggtgagtac 5520 tcaaccaagt cattctgaga atagtgtatg cggcgaccga gttgctcttg cccggcgtca 5580 atacgggata ataccgcgcc acatagcaga actttaaaag tgctcatcat tggaaaacgt 5640 tcttcggggc gaaaactctc aaggatctta ccgctgttga gatccagttc gatgtaaccc 5700 actcgtgcac ccaactgatc ttcagcatct tttactttca ccagcgtttc tgggtgagca 5760 aaaacaggaa ggcaaaatgc cgcaaaaaag ggaataaggg cgacacggaa atgttgaata 5820 ctcatactct tcctttttca atattattga agcatttatc agggttattg tctcatgagc 5880 ggatacatat ttgaatgtat ttagaaaaat aaacaaatag gggttccgcg cacatttccc 5940 cgaaaagtgc cacctgacgc gccctgtagc ggcgcattaa gcgcggcggg tgtggtggtt 6000 acgcgcagcg tgaccgctac acttgccagc gccctagcgc ccgctccttt cgctttcttc 6060 ccttcctttc tcgccacgtt cgccggcttt ccccgtcaag ctctaaatcg ggggctccct 6120 ttagggttcc gatttagtgc tttacggcac ctcgacccca aaaaacttga ttagggtgat 6180 ggttcacgta gtgggccatc gccctgatag acggtttttc gccctttgac gttggagtcc 6240 acgttcttta atagtggact cttgttccaa actggaacaa cactcaaccc tatctcggtc 6300 tattcttttg atttataagg gattttgccg atttcggcct attggttaaa aaatgagctg 6360 atttaacaaa aatttaacgc gaattttaac aaaatattaa cgtttacaat ttcccattcg 6420 ccattcaggc tgcgcaactg ttgggaaggg cgatcggtgc gggcctcttc gctattacgc 6480 ca 6482

Claims (27)

  1. 화학식 (Ia')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021094602053-pct00218

    여기서
    R1은 H, F, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, N(C1-C3 알킬)2, NH(C1-C3 알킬), 및 SC1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, F, C1-C4 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 C(O)이고;
    X2는 CHR8CHR8이고;
    X3은 COOH, COOCH2CH3, COOC(CH3)3, 및
    Figure 112021094602053-pct00243
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8은 H, C1-C4 알킬, OH에 의해 치환된 C1-C4 알킬, OC1-C3 알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성하고;
    여기서 X1-X2-X3이 X1-CHR8CH2-X3인 경우에, R2 및 R3 중 적어도 1개는 할로겐, OC1-C3 알킬, OC1-C3 할로알킬, OH, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 C(O)이고;
    X2는 CHR8CHR8이고;
    X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
    Figure 112021094602053-pct00223
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8은 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 Br, Cl, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH=CH2, C≡CH, OH, OCH3, OCH2CH3, OCHF2, SCH3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 C(O)이고;
    X2는 CHR8CHR8이고;
    X3은 COOH, COOC(CH3)3, 및
    Figure 112021094602053-pct00224
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. Figure 112021037510834-pct00244

    Figure 112021037510834-pct00233

    Figure 112021037510834-pct00234

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure 112021037510834-pct00235

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. Figure 112021037510834-pct00245

    및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    Figure 112021037510834-pct00246
    인 화합물.
  8. Figure 112021037510834-pct00247

    및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    Figure 112021037510834-pct00248
    인 화합물.
  10. Figure 112021037510834-pct00249

    및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    Figure 112021037510834-pct00250
    인 화합물.
  12. Figure 112021037510834-pct00251

    및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    Figure 112021037510834-pct00252
    인 화합물.
  14. Figure 112021037510834-pct00253

    및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    Figure 112021037510834-pct00254
    인 화합물.
  16. Figure 112021037510834-pct00255

    및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    Figure 112021037510834-pct00256
    인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
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