KR102227834B1 - 암 줄기 세포를 근절하기 위한 트리페닐포스포늄-유도체 화합물 - Google Patents
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Abstract
트리-페닐-포스포늄(TPP)은 생존 세포에서 미토콘드리아 표적화 시그널로서 기능적으로 거동하는 비독성 화학적 모이어티이다. TPP-연관 화합물은 암 줄기 세포(CSC)에서 미토콘드리아를 표적화하기 위해 이용될 수 있고, 및 종양의 재발, 전이, 약물 저항성, 및/또는 방사선치료 저항성을 치료 및/또는 예방하기 위한 것뿐만 아니라 항암 치료법을 위해 이용될 수 있다. 산소 소비율(OCR)에 대해 검증된 다양한 TPP-연관 화합물은 비독성이고, 정상 인간 섬유아세포에서 ATP 생산에 대한 효과가 없거나 거의 없다. 그러나, 상기 화합물은 부착성 "대량의" 암 세포를 선택적으로 표적화한다. 상기 화합물은 또한 현탁액에서 CSC의 전파를 억제한다. TPP-연관 화합물은 다른 유용한 치료법들 중에서도 ⅰ) "대량의" 암 세포 및 ⅱ) CSC 모두를 효과적으로 표적화하면서, 정상 세포에서의 표적-외 부작용을 특이적으로 최소화 및 또는 방지하기 위한 신규한 화학적 전략을 제공한다.
Description
본 발명은 "대량의(bulk)" 암세포 및 암 줄기 세포를 효과적으로 표적화하면서, 정상 세포에서의 표적-외(off-target) 부작용을 최소화하기 위한 화합물 및 치료법에 관한 것이며, 보다 구체적으로 대량의 암 세포, 암 줄기 세포, 및 정상 노화 세포를 강력하게 표적화하는, 치료제의 운반용 트리-페닐-포스포늄(TPP) 유도체 화합물, 또는 TPP-유도체에 관한 것이다.
종래의 암 치료법, 예컨대, 방사선조사, 알킬화제, 및 항-대사물질은 세포 성장 및 DNA 복제 메커니즘의 간섭을 통해 빠르게 성장하는 암 세포를 선택적으로 근절함으로써 작용한다. 종양은 이러한 치료법 후에 종종 재발하며, 이는 모든 암세포가 근절되지는 않았음을 나타낸다. 암 줄기 세포(CSC)는 치료 실패, 종양 재발 및 원거리 전이의 생물학적 기초인 것으로 보이는 종양-개시 세포(TIC)이며, 최종적으로 암 환자에서 불량한 임상적 결과를 유발한다. 그 결과, CSC를 특이적으로 표적화하고 근절하기 위한 새로운 치료법이 시급히 요구된다.
흥미롭게도, 최근의 연구는 CSC의 한가지 독특한 특성이 미토콘드리아 질량에서의 특징적 증가임을 나타내며, 이는 미토콘드리아 기능 또는 OXPHOS에 대한 보다 엄격한 의존성을 반영하는 것일 수 있다. 몇 가지 독립적 선상의 증거들은 증가된 미토콘드리아 생물발생(biogenesis) 또는 더 높은 레벨의 미토콘드리아 단백질 번역이 CSC에서 일어날 수 있다는 발상을 지지한다. 예를 들면, 미편향 프로테오믹스(proteomics) 분석은 CSC에서 미토콘드리아 질량이 향상되었음을 직접적으로 보여준다.
아울러, MitoTracker(미토콘드리아 형광 염료)는 CSC를 확인 및 정제하기 위한 마커로서 성공적으로 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, "미토-하이(Mito-high)" 세포 집단은 ⅰ) 고정-독립적(anchorage-independent) 성장 및 ⅱ) 생체내 종양-개시 능력에 대한 가장 큰 능력을 보여준다.
높은 텔로머라아제(telomerase) 활성은 또한 CSC의 높은 미토콘드리아 질량 및 증식성 확장이 일어나는 능력과 직접적으로 연관된다. 유사하게, CSC에서의 높은 미토콘드리아 질량은 또한 미토콘드리아 반응성 산화 종(ROS) 생산(과산화수소)과 구체적으로 연관되며, ⅰ) 미토콘드리아 항산화제, ⅱ) 미토콘드리아 생물발생 또는 OXPHOS의 억제제(독시사이클린), 및 심지어 ⅲ) 세포 증식의 억제제(팔보시클립, CDK4/6 억제제)로 표적화될 수 있다.
본 기술분야에는 새로운 항암 화합물의 개발뿐만 아니라 항암 효능을 갖는 새로운 클래스의 화합물을 확인하기 위한 방법을 포함하는 신규하고 효과적인 항암 치료법에 대한 필요성이 존재한다. 이상적인 화합물은 TIC를 포함하는 암 세포에 대해 선택적이지만, 정상 세포에는 비독성이다. 이것은 또한 대량의 암 세포, 암 줄기 세포, 및 정상 노화 세포를 특이적으로 표적화하는, 치료제의 운반용 화합물 및 모이어티(moiety)를 포함한다.
본 발명은 신규한 미토콘드리아 억제제의 사용을 통해 CSC를 근절하기 위한 새로운 접근법 및 관련 치료법을 개시한다. 본 명세서에서 다른 치료제의 항-미토콘드리아 효과를 향상시키기 위해 사용될 수 있는 특정 화합물의 신원(identity)을 포함하는, 신규하고 비독성인 미토콘드리아 표적화 시그널(signal)을 확인하기 위한 새로운 전략이 개시된다. 본 명세서에서 또한 TPP-콘주게이트(conjugate) 화합물의 설명적 구현예가 개시된다.
트리-페닐-포스포늄(TPP)은 화학적 미토콘드리아 표적화 시그널로 작용하며, 또한 안전하고 효과적인 항암 치료법을 위한 새로운 방안을 나타낸다. 본 명세서에서 암 세포(예컨대, 대량의 암 세포, 암 줄기 세포, 및 에너지성(energetic) 암 줄기 세포) 뿐만 아니라 정상이지만 노화된 세포에서의 섭취를 위한 강한 선호도를 갖도록 개발된 TPP-유도체 화합물이 개시된다. 중요하게는, 본 명세서에 개시된 TPP-유도체는 건강한 세포 및 정상 섬유아세포에 비독성이지만, 500 nM만큼 낮은 IC-50으로 CSC 전파(propagation)를 강하게 표적화한다. 본 명세서에 개시된 것과 같이, TPP-유도체인 2-부텐-1,4-비스-TPP는 다른 잠재적인 치료법 중에서도 CSC 전파를 표적화하기 위한 효과적인 TPP 화합물의 예이다.
본 발명의 접근법은 종양의 재발, 전이, 약물 저항성, 및/또는 방사선치료 저항성을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 특히 수술 후에 종양이 재발 또는 전이되기 때문에 항암 치료는 종종 실패한다. 또한, 약물 저항성 및 방사선치료 저항성은 암 치료 실패의 흔한 이유이다. CSC 미토콘드리아 활성은 적어도 부분적으로는 이러한 치료 실패를 초래하는 원인이 될 수 있다고 여겨진다. 본 발명의 접근법의 구현예는 종래의 암 치료법이 실패하거나, 및/또는 종양의 재발, 전이, 약물 저항성, 및/또는 방사선치료 저항성으로 인한 실패를 방지하기 위해 항암 치료와 함께 하는 상황에서 사용될 수 있다. 본 발명의 접근법은 또한 치료제를 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물로 화학적으로 변형함으로써 상기 치료제를 암 줄기 세포 미토콘드리아로 표적화하기 위한 방법의 형태를 취할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, TPP-유도체는 TPP로부터 유래되는 화학적 화합물이다. 예를 들면, TPP-유도체 화합물은 2-부텐-1,4-비스-TPP; 2-부텐-1,4-비스-TPP의 유도체; 2-클로로벤질-TPP; 2-클로로벤질-TPP의 유도체; 3-메틸벤질-TPP; 3-메틸벤질-TPP의 유도체; 2,4-디클로로벤질-TPP; 2,4-디클로로벤질-TPP의 유도체; 1-나프틸메틸-TPP; 1-나프틸메틸-TPP의 유도체; p-자일릴렌비스-TPP; 및 p-자일릴렌비스-TPP의 유도체일 수 있다. 전술한 목록은 TPP-유도체의 제한적 목록이 아님이 인식되어야 한다. 그러나, 인식되는 것과 같이, 상기 콘주게이트된 모이어티(들)는 상기 TPP-유도체가 항암 또는 다른 유익한 특성을 갖는지 여부뿐만 아니라 이들 특성의 효능에 현저한 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 접근법은 암을 치료하기 위한 방법의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 약학적 유효량의 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물이 투여된다. 본 발명의 접근법은 또한 종양의 재발, 전이, 약물 저항성, 및/또는 방사선치료 저항성을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 약학적 조성물의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 약학적 유효량의 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물이 암 치료법과 함께 또는 그 이후에 투여된다. 상기 TPP-유도체 화합물은 미토콘드리아 억제제 또는 다른 치료제와 함께 투여되어서, 정상인 건강한 세포에 대한 영향이 없거나 거의 없이 암 세포에서의 상기 치료제의 섭취를 증가시킬 수 있다. 상기 TPP-유도체 화합물은 2-부텐-1,4-비스-TPP; 2-클로로벤질-TPP; 3-메틸벤질-TPP; 2,4-디클로로벤질-TPP; 1-나프틸메틸-TPP; 또는 p-자일릴렌비스-TPP일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 TPP-유도체 화합물은 2-부텐-1,4-비스-TPP를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TPP-유도체가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 TPP-유도체 화합물은 2-부텐-1,4-비스-TPP의 유도체; 2-클로로벤질-TPP의 유도체; 3-메틸벤질-TPP의 유도체; 2,4-디클로로벤질-TPP의 유도체; 1-나프틸메틸-TPP의 유도체; 및 p-자일릴렌비스-TPP의 유도체; 중 하나 이상이다.
본 발명의 접근법의 구현예에서, 상기 TPP-유도체 화합물은 암 줄기 세포를 선택적으로 표적화함이 인식되어야 한다. 또한, 일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물은 정상 노화 세포를 선택적으로 표적화한다. TPP-유도체 화합물은 정상인 건강한 세포에 최소한으로 독성이 있거나, 일부 구현예에서, 비독성일 수 있다.
본 발명의 접근법은 활성 성분으로서 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물을 갖는 조성물의 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적 조성물은 그 활성 성분으로서 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물을 갖는 항암 약학적 조성물일 수 있다. 상기 TPP-유도체 화합물은 2-부텐-1,4-비스-TPP; 2-부텐-1,4-비스-TPP의 유도체; 2-클로로벤질-TPP; 2-클로로벤질-TPP의 유도체; 3-메틸벤질-TPP; 3-메틸벤질-TPP의 유도체; 2,4-디클로로벤질-TPP; 2,4-디클로로벤질-TPP의 유도체; 1-나프틸메틸-TPP; 1-나프틸메틸-TPP의 유도체; p-자일릴렌비스-TPP; 및 p-자일릴렌비스-TPP의 유도체; 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 활성 성분은 2-부텐-1,4-비스-TPP이다.
상기 약학적 조성물의 구현예는 대량의 암 세포, 암 줄기 세포, 및 정상 노화 세포를 근절할 수 있다. 또한, 본 발명의 접근법의 구현예에서, 상기 TPP-유도체 화합물은 정상인 건강한 세포에 대해 비독성일 수 있다.
TPP-유도체는 또한 노화 세포를 근절하여서, 다양한 연령-연관성 질환을 감소 및/또는 제거할 수 있다. 따라서, 본 발명의 접근법은 약학적 유효량의 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물의 투여를 통해 고통을 치료하기 위한 방법의 형태를 취할 수 있다. 상기 TPP-유도체 화합물은 하나 이상의 부가적 치료제, 예컨대 항-미토콘드리아 효과를 갖는 제제와 함께 투여될 수 있다. 상기 고통은, 예를 들면, 암, 연령-연관성 병, 노화-연관성 분비 표현형, 또는 노화의 영향, 예컨대 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 암, 관절염, 백내장, 골다공증, 제2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 고혈압, 알츠하이머 질환, 만성 염증, 신경-퇴화, 근육-위축(근감소증), 피부 탄력의 손실, 희어지는 모발, 남성-패턴 대머리, 검버섯, 피부 결함, 및 각화증일 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 TPP 화합물 1-9로도 나타내는 9 종의 TPP-유도체의 구조를 보여준다: 도 1a는 1. 2-부텐-1,4-비스-TPP; 2. 2-클로로벤질-TPP; 3. 3-메틸벤질-TPP를 보여준다; 도 1b는 4. 2,4-디클로로벤질-TPP; 5. 1-나프틸메틸-TPP; 6. 미토-TEMPO를 보여준다; 도 1c는 7. 시아노메틸-TPP; 8. p-자일렌-비스-TPP; 및 9. 4-시아노벤질-TPP를 보여준다.
도 2a 및 도 2b는 TPP 화합물 1(2-부텐-1,4-비스-TPP)에 대하여 MCF-7 인간 유방암 세포에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP-유도체의 효과를 보여준다.
도 3a 및 도 3b는 TPP 화합물 2(2-클로로벤질-TPP) 및 3(3-메틸벤질-TPP)에 대하여 MCF-7 인간 유방암 세포에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP-유도체의 효과를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 TPP 화합물 4(2,4-디클로로벤질-TPP) 및 5(1-나프틸메틸-TPP)에 대하여 MCF-7 인간 유방암 세포에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP-유도체의 효과를 보여준다.
도 5는 정상 섬유아세포(hTERT-BJ1) 및 인간 유방암 세포(MCF-7)에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP-유도체의 효과를 도시한다.
도 6은 TPP 화합물 1(2-부텐-1,4-비스-TPP)로 처리한 후, MCF-7 세포의 손상된 미토콘드리아 기능을 도시한다.
도 7a 및 도 7b는 TPP 화합물 2(2-클로로벤질-TPP) 및 3(3-메틸벤질-TPP)으로 처리한 후, MCF-7의 손상된 미토콘드리아 기능을 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 TPP 화합물 4(2,4-디클로로벤질-TPP) 및 5(1-나프틸메틸-TPP)로 처리한 후, MCF-7 세포의 손상된 미토콘드리아 기능을 보여준다.
도 9는 TPP-유도체로 처리한 후, MCF-7 유방 CSC의 맘모스피어(mammosphere)-형성 활성의 차등 억제를 도시한다.
도 10은 본 발명의 접근법에 따라 CSC 전파를 표적화하기 위하여 미토콘드리아 억제제를 확인하기 위한 설명적 접근법을 보여준다.
도 11은 비스-TPP로도 나타내는 TPP 화합물을 도시한다.
도 12는 선택된 TPP-유도체인 (A) 2-부텐-1,4-비스-TPP, 및 (B) p-자일렌-비스-TPP에 대한 구조 활성 상관관계를 보여준다.
도 2a 및 도 2b는 TPP 화합물 1(2-부텐-1,4-비스-TPP)에 대하여 MCF-7 인간 유방암 세포에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP-유도체의 효과를 보여준다.
도 3a 및 도 3b는 TPP 화합물 2(2-클로로벤질-TPP) 및 3(3-메틸벤질-TPP)에 대하여 MCF-7 인간 유방암 세포에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP-유도체의 효과를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 TPP 화합물 4(2,4-디클로로벤질-TPP) 및 5(1-나프틸메틸-TPP)에 대하여 MCF-7 인간 유방암 세포에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP-유도체의 효과를 보여준다.
도 5는 정상 섬유아세포(hTERT-BJ1) 및 인간 유방암 세포(MCF-7)에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP-유도체의 효과를 도시한다.
도 6은 TPP 화합물 1(2-부텐-1,4-비스-TPP)로 처리한 후, MCF-7 세포의 손상된 미토콘드리아 기능을 도시한다.
도 7a 및 도 7b는 TPP 화합물 2(2-클로로벤질-TPP) 및 3(3-메틸벤질-TPP)으로 처리한 후, MCF-7의 손상된 미토콘드리아 기능을 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 TPP 화합물 4(2,4-디클로로벤질-TPP) 및 5(1-나프틸메틸-TPP)로 처리한 후, MCF-7 세포의 손상된 미토콘드리아 기능을 보여준다.
도 9는 TPP-유도체로 처리한 후, MCF-7 유방 CSC의 맘모스피어(mammosphere)-형성 활성의 차등 억제를 도시한다.
도 10은 본 발명의 접근법에 따라 CSC 전파를 표적화하기 위하여 미토콘드리아 억제제를 확인하기 위한 설명적 접근법을 보여준다.
도 11은 비스-TPP로도 나타내는 TPP 화합물을 도시한다.
도 12는 선택된 TPP-유도체인 (A) 2-부텐-1,4-비스-TPP, 및 (B) p-자일렌-비스-TPP에 대한 구조 활성 상관관계를 보여준다.
다음의 기재는 본 발명의 접근법을 실행할 수 있도록 본 발명의 접근법의 구현예를 충분히 상세하게 설명한다. 본 발명의 접근법이 상기 구체적인 구현예를 참조하여 개시되지만, 본 발명의 접근법은 상이한 형태로 구현될 수 있고, 이러한 개시가 임의의 첨부된 청구항을 본 명세서에 개시된 특정 구현예로 제한하는 것을 의도하는 것은 아님이 인식되어야 한다. 오히려, 상기 구현예는 이러한 개시가 철저하고 완전하며, 본 기술분야의 기술자에게 본 발명의 접근법의 범위를 충분히 전달하기 위해 제공된다.
본 발명자들은 이전에 암 세포를 근절하기 위한 방안으로서 CSC 및 TIC에서의 미토콘드리아 기능을 억제하는 접근법을 확인하였다. 종양 증식에서의 미토콘드리아 생물발생의 역할을 고려하여, 본 발명자들은 미토콘드리아 표적화가 항암 치료법에 대한 가치있는 특징을 나타냄을 인식하였다. 트리-페닐-포스포늄(TPP)은 잘 확립된 화학적 미토콘드리아 표적화 시그널이다. TPP에 공유적으로 부착된 적하 분자(Cargo molecule)는 생존 세포의 미토콘드리아 내에 축적된다. 그러나, 성공적인 항암 치료법은 정상 세포가 아닌 암 세포의 표적화를 필요로 한다. 본 명세서에서 논의된 것과 같이, 소정의 TPP-유도체는 암 세포 미토콘드리아를 선택적으로 표적화할 뿐만 아니라 정상 세포에 대한 부작용이 없거나 거의 없도록 개발되었다.
CSC 내에서 미토콘드리아를 표적화하기 위해 사용될 수 있는 새로운 분자를 확인하기 위하여, 본 발명자들은 96-웰 플레이트에서 부착성 암 세포(MCF-7)의 세포내 ATP 레벨을 측정하기 위한 CellTiter-Glo를 도입함으로써 본 명세서에 개시된 것과 같은 다양한 TPP-유도체를 스크리닝하였다. 세포 ATP의 85%는 정상적으로 미토콘드리아 대사로부터 유래되므로, ATP 레벨은 미토콘드리아 기능을 모니터링하기 위한 뛰어난 판독자(read-out)이다. 동시에, 동일한 96-웰 플레이트를 또한 회흐스트(Hoechst) 33342로 염색하여 DNA 함량을 측정하고 세포 생존능을 측정하였다. 따라서, 본 발명자들은 9 종의 TPP 유도체를 무작위로 선택하고, 이들을 본 발명의 분석 시스템에서 스크리닝하기 위해 적용하였다. 상기 TPP-유도체의 화학적 구조는 도 1에 나타나 있다.
미토콘드리아 표적화 시그널로서 TPP는 정상 세포에 비독성이다. 본 발명자들은 TPP-유도체 화합물이 CSC에서 미토콘드리아 기능을 억제하기 위해 개발될 수 있음을 인식하였고, 이러한 화합물을 확인하기 위하여 도 10에 나타낸 접근법을 개발하였다. 상기 접근법을 설명하기 위하여, 본 발명자들은 도 1에 나타낸 9 종의 TPP-유도체의 활성을 스크리닝하기 위한 ATP 고갈 분석법을 사용하였으며, 상기 유도체는 다음을 포함한다: (1) 2-부텐-1,4-비스-TPP; (2) 2-클로로벤질-TPP; (3) 3-메틸벤질-TPP; (4) 2,4-디클로로벤질-TPP; (5) 1-나프틸메틸-TPP; (6) 미토-TEMPO((2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥시-4-일아미노)-2-옥소에틸)트리페닐포스포늄 클로라이드와 동의어임); (7) 시아노메틸-TPP; (8) p-자일렌-비스-TPP; 및 (9) 4-시아노벤질-TPP.
스크리닝된 TPP-연관 화합물들 중 5 종은 ATP 레벨을 현저하게 저해하였으며, 이는 50% 이상의 히트율(hit-rate)을 산출한다. 5 종의 양성 히트 화합물은 모두 Seahorse XFe96을 이용한 기능적 검증을 거쳐서 미토콘드리아 산소 소비율(OCR)에 대한 그 효과를 정량화하였다. 주목하게는, 상기 TPP 히트 화합물은 정상 인간 섬유아세포에 비독성이었고, 그 생존능 또는 ATP 생산에 영향을 미치지 않았으며, 암 세포에 대한 두드러진 선택성을 보여주었다. 가장 중요하게는, 3D 스페로이드(spheroid) 분석법을 도입하여 나타낸 것과 같이, 상기 최상위 히트 화합물은 CSC 전파를 성공적으로 차단하였다. 예를 들면, 2-부텐-1,4-비스-TPP는 본 발명자들이 확인한 가장 강력한 분자였으며, CSC 전파를 IC-50 < 500 nM로 표적화하였다. 흥미롭게는, 2-부텐-1,4-비스-TPP는 2 개의 TPP 기를 함유한다. 이것은, 도 11에 나타낸 것과 같이, 비스-TPP 모이어티의 사용이 CSC에서 미토콘드리아의 보다 효과적인 표적화를 위한 "다이머성" 또는 "폴리머성" 시그널로 기능할 수 있음을 제시한다. 매우 효과적인 치료제로서 비스-TPP의 잠재력을 계속 탐구하기 위한 추가적인 연구가 고려된다.
주목하게는, 상기 9 종의 TPP-유도체 화합물 중 5 종은 ATP 레벨을 현저하게 감소시키는 "양성 히트"였다. 상기 양성 히트는 2-부텐-1,4-비스-TPP, 2-클로로벤질-TPP, 3-메틸벤질-TPP, 2,4-디클로로벤질-TPP 및 1-나프틸메틸-TPP를 포함한다. 이는 설명적 연구를 거친 TPP-유도체의 >50%의 히트율을 나타낸다. 그러나, 2 종의 화합물은 ATP 레벨의 감소에 있어서 완전히 비효과적이었다(표 1 참조). 상기 발견은 TPP 모이어티가 정상 세포 미토콘드리아에 대해 내재적으로 독성이 아님을 보여주는 이전의 연구와 일치한다.
초기 스크리닝 후, 상기 5 종의 양성 히트 화합물은 도 2 내지 도 4에 나타낸 추가적인 검증 연구를 거쳤으며, 상기 TPP 화합물이 0.5 내지 2 μM의 범위에서 매우 활성임을 나타내었다. 상기 초기 분석에 기초하여, 2-부텐-1,4-비스-TPP는 가장 높은 효능의 양성 히트 TPP-유도체를 나타내었다.
도 2a는 MCF-7 인간 유방암 세포에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP 화합물 1, 2-부텐-1,4-비스-TPP의 효과를 보여준다. 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨은 동일하게 처리된 샘플에서 측정하였다. 회흐스트 염색(%)(검은색 막대로 나타냄); ATP 레벨(%)은 흰색 막대로 나타내었다. MCF-7 세포는 72시간 동안 처리하였다. 데이터는 평균±SEM으로 나타낸다. 2-부텐-1,4-비스-TPP는 세포 수와 비교하여 ATP 레벨을 고갈시켰음을 유의하라. **p < 0.01; ***p < 0.001; 유의성을 나타내며, 모두 대조군에 대한 것이다.
도 3a 및 도 3b는 MCF-7 인간 유방암 세포에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP 화합물 2(2-클로로벤질-TPP) 및 TPP 화합물 3(3-메틸벤질-TPP)의 효과를 보여준다. 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨은 동일하게 처리된 샘플에서 측정하였다. 회흐스트 염색(%)(검은색 막대로 나타냄); ATP 레벨(%)은 흰색 막대로 나타내었다. MCF-7 세포는 72시간 동안 처리하였다. 데이터는 평균±SEM으로 나타낸다. 2-클로로벤질-TPP 및 3-메틸벤질-TPP는 모두 세포의 ATP 레벨을 점진적으로 고갈시켰음을 유의하라. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001; 유의성을 나타내며, 모두 대조군에 대한 것이다.
도 4a 및 도 4b는 MCF-7 인간 유방암 세포에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP 화합물 4(2,4-디클로로벤질-TPP) 및 TPP 화합물 5(1-나프틸메틸-TPP)의 효과를 보여준다. 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨은 동일하게 처리된 샘플에서 측정하였다. 회흐스트 염색(%)(검은색 막대로 나타냄); ATP 레벨(%)은 흰색 막대로 나타내었다. MCF-7 세포는 72시간 동안 처리하였다. 데이터는 평균±SEM으로 나타낸다. 2,4-디클로로벤질-TPP 및 1-나프틸메틸-TPP는 모두 세포의 ATP 레벨을 점진적으로 고갈시켰음을 유의하라. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001; 유의성을 나타내며, 모두 대조군에 대한 것이다.
도 5는 정상 섬유아세포(hTERT-BJ1) 및 인간 유방암 세포(MCF-7)에서 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨에 대한 TPP-유도체의 효과를 보여준다. 세포 생존능 및 세포내 ATP 레벨은 동일하게 처리된 샘플에서 측정하였다. hTERT-BJ1 인간 섬유아세포의 회흐스트 염색(%)(검은색); hTERT-BJ1 인간 섬유아세포의 ATP 레벨(%)(점선); MCF-7 세포의 회흐스트 염색(%)(사선); MCF-7 세포의 ATP 레벨(%)(흰색). 1 μM, 72시간 TPP 처리. 데이터는 평균±SEM으로 나타낸다. *p < 0.05; **p < 0.01; 유의성을 나타내며, 모두 대조군에 대한 것이다.
도 5에서 볼 수 있는 것과 같이, 상기 TPP-유도체는 정상 인간 섬유아세포(hTERT-BJ1)에서 상대적으로 비독성이지만, 암 세포(MCF-7)에서 우세하게 활성이다. 예를 들면, 인간 섬유아세포에서, 2-부텐-1,4-비스-TPP는 세포 생존능에 영향을 미치지 않았고, ATP 레벨은 25%까지만 약간 감소시켰다. 이와 대조적으로, MCF-7 암 세포의 경우 동일한 농도(1 μM)에서 2-부텐-1,4-비스-TPP는 세포 생존능을 거의 65%까지 감소시켰고, ATP 레벨을 거의 85%까지 떨어뜨렸다. 따라서, 2-부텐-1,4-비스-TPP는 (섬유아세포 대비) 암세포에서 세포 생존능의 감소에 2.8배 더 효과적이었다. 유사하게, 2-부텐-1,4-비스-TPP는 정상 섬유아세포와 비교하여 암 세포에서 ATP 레벨의 감소에 4.7배 더 효과적이었다.
본 발명의 접근법의 일부 구현예는 미토콘드리아 CSC를 표적화하고 잠재적인 항암 치료법을 나타내는 TPP-유도체 화합물을 확인하는 것에 관한 것이다. 상기 TPP 화합물의 ATP 레벨 감소가 실제로 미토콘드리아 기능의 억제로 인한 것인지를 추가로 검증하기 위하여, 본 발명자들은 Seahorse XFe96 대사 플럭스 분석기를 이용하여 미토콘드리아 산소 소비율(OCR)을 직접 측정하였다. 그 결과는 도 6 내지 도 8에 나타나 있다. 5 종의 TPP 화합물은 모두 유사하게 거동하였고, 대략 1 μM의 IC-50으로 기저 미토콘드리아 호흡을 효과적으로 감소시켰다. 상기 확인된 TPP-유도체는 또한 ATP-연관 호흡, 최대 호흡, 및 여분의 호흡 용량에 있어서 현저한 감소를 보여주었다.
도 6은 TPP 화합물 1로 처리한 후 MCF-7 세포의 손상된 미토콘드리아 기능을 도시한다. 도 7a 및 도 7b는 TPP 화합물 2 또는 TPP 화합물 3으로 처리한 후 MCF-7 세포의 손상된 미토콘드리아 기능을 도시한다. 도 8은 TPP 화합물 4 또는 TPP 화합물 5로 처리한 후 MCF-7 세포의 손상된 미토콘드리아 기능을 보여준다. 산소 소비율(OCR)은 Seahorse XF96 세포외 플럭스 분석기를 이용해 측정하였다. 데이터는 평균±SEM으로 나타낸다. 2-부텐-1,4-비스-TPP는 미토콘드리아 산소 소비를 효과적으로 억제하였음을 유의하라. 도 6의 경우, **p < 0.01; ***p < 0.001; 유의성을 나타내며, 모두 대조군에 대한 것이다. 2-클로로벤질-TPP 및 3-메틸벤질-TPP는 모두 미토콘드리아 산소 소비를 효과적으로 억제하였음을 유의하라. 도 7의 경우, **p < 0.01; ***p < 0.001; 유의성을 나타내며, 모두 대조군에 대한 것이다. 2,4-디클로로벤질-TPP 및 1-나프틸메틸-TPP는 모두 미토콘드리아 산소 소비를 효과적으로 억제하였음을 유의하라. 도 8의 경우, **p < 0.01; ***p < 0.001; 유의성을 나타내며, 모두 대조군에 대한 것이다.
검증 후, 본 발명자들은 판독자로서 맘모스피어 분석법을 이용하여 CSC 전파에 대한 상기 TPP-유도체 화합물의 효과를 평가하였다. 도 9는 다양한 TPP 유도체로 처리한 후, MCF-7 유방 CSC의 맘모스피어-형성 활성의 차등 억제를 보여준다. 도 9에 나타낸 데이터는 왼쪽으로부터 오른쪽으로 다음의 순서로 TPP-유도체를 나타낸다: 2,4-디클로로벤질-TPP(검은색); 1-나프틸메틸-TPP(사선); 3-메틸벤질-TPP(점선); 2-클로로벤질-TPP(흰색); 2-부텐-1,4-비스-TPP(가로선). 세포를 맘모스피어 배지에서 5일 동안 처리하였다. 데이터는 평균±SEM으로 나타낸다. 2-부텐-1,4-비스-TPP는 500 nM 이하의 IC-50으로 CSC 전파를 차단하기 위한 가장 효과적인 화합물이었음을 유의하라. *p < 0.05; **p < 0.01; 유의성을 나타내며, 모두 대조군에 대한 것이다.
흥미롭게는, 2-부텐-1,4-비스-TPP는 IC-50 < 500 nM으로 가장 효과적이었다. 이와 대조적으로, 테스트된 2 종의 다른 화합물(2-클로로벤질-TPP; 3-메틸벤질-TPP)의 경우, 상기 IC-50는 1 내지 5 μM이었다. 마지막으로, 1-나프틸메틸-TPP는 IC-50 > 5 μM로 가장 강력하지 않았다. 따라서, 본 발명자들은 2-부텐-1,4-비스-TPP가 CSC 전파를 표적화하기 위하여 다른 TPP 화합물들보다 2 내지 10배 더 강력하다고 결론지었다. 그럼에도 불구하고 상기 확인된 TPP-유도체는 미토콘드리아 호흡 및 ATP 생산의 감소에 있어서 거의 동일한 거동을 갖는다는 것이 사실이다. 따라서, 2-부텐-1,4-비스-TPP의 다른 내재적 특성이 본 발명자들의 확인 작업에서 탐구된 다른 TPP 화합물보다 CSC를 보다 표적화하도록 한다.
도 10은 본 발명의 접근법에 따른 방법의 구현예인 CSC 전파를 표적화하기 위한 미토콘드리아 억제제의 확인을 보여준다. 먼저, S1001에서, 유망한 화합물을 라이브러리로부터 선택하고 암세포에서 ATP-고갈 분석법을 거친다. 상기 논의된 것과 같이, 본 발명자들은 스크리닝을 위한 출발점으로서 TPP-연관 화합물을 선택하였는데, 그 이유는 이것은 테스트된 모든 화합물이 미토콘드리아를 표적화하는 것을 보장하기 때문이다. 다른 TPP-연관 화합물, 또는 미토콘드리아 막을 표적화하기 위한 설명된 또는 예측된 능력을 갖는 모이어티를 함유하는 다른 화합물도 본 발명의 접근법 하에 선택될 수 있음이 본 기술분야의 통상의 기술자에게 인식되어야 한다. 이후, ATP 레벨을 감소시키는 화합물을 확인한 후(S1002), 한 예로서 상기 논의된 것과 같은 미토콘드리아 산소 소비율(OCR)의 분석을 통해 기능적으로 검증될 수 있다(S1003). 본 기술분야의 통상의 기술자는 ATP 레벨 감소가 미토콘드리아 기능의 억제로 인한 것임을 확인하기 위한 대안적 분석법을 도입할 수 있음이 인식되어야 한다. 검증 후, CSC 명제에 대한 확인된 화합물의 효과(S1004)가 평가될 수 있다. 상기 논의된 것과 같이, 본 발명의 접근법의 한 구현예는 CSC 전파 효과를 평가하기 위해 맘모스피어 분석법을 이용하였지만, 본 기술분야의 통상의 기술자는 CSC를 표적화하기 위한 확인된 화합물을 효능을 평가하기 위한 대안적 접근법을 사용할 수 있다. 상기 접근법의 결과는 CSC 억제 효과를 갖는 새로운 화합물의 확인이다. 유익하게는, 본 명세서에 개시된 확인 분석법에서 적용된 것과 같이, 본 발명의 접근법은 상기 확인된 TPP-유도체가 정상 인간 섬유아세포에 비독성인 CSC의 미토콘드리아 억제제이고, 이로 인해 약물 독성을 효과적으로 제한함을 보여준다.
도 11은 비스-TPP로 나타낸 TPP-유도체를 보여준다. 상기 TPP-유도체는 암 줄기 세포(CSC)를 근절하기 위한 효과적인 미토콘드리아 표적화 시그널이다. 상기 비스-TPP의 "다이머성" 구조는 도면에 나타나 있으며, 여기서 R은 화학적 기 또는 모이어티를 나타낸다. 예를 들면, R은 수소, 탄소, 질소, 황, 산소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복실, 알칸, 환형(cyclic) 알칸, 알칸계 유도체, 알켄, 환형 알켄, 알켄계 유도체, 알킨, 알킨계 유도체, 케톤, 케톤계 유도체, 알데히드, 알데히드계 유도체, 카르복시산, 카르복시산계 유도체, 에테르, 에테르계 유도체, 에스테르 및 에스테르계 유도체, 아민, 아미노계 유도체, 아미드, 아미드계 유도체, 단환 또는 다환 아렌, 헤테로아렌, 아렌계 유도체, 헤테로아렌계 유도체, 페놀, 페놀계 유도체, 벤조산, 및 벤조산계 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
도 12는 2-부텐-1,4-비스-TPP(도 1 및 도 2 참조) 및 p-자일렌-비스-TPP(도 1 및 표 2 참조)의 구조 활성 상관관계를 보여주며, 후자는 ATP 고갈의 문맥에서 대략 200배 덜 강력하다. 이것은 비스-TPP 화합물이 CSC의 근절을 위해 효과적일 수 있지만, 일부 R 기가 CSC의 표적화를 위해 현저히 많은 (또는 적은) 효능을 제공할 수 있음을 나타낸다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 각각의 잠재적인 TPP-유도체 화합물의 효능을 평가할 필요성을 인식할 것이다.
| 회흐스트 염색(%) | ATP 레벨(%) | |
| 미토-TEMPO* | 100.0 | 100.0 |
| 시아노메틸-TPP | 97.2 | 95.1 |
| 4-시아노벤질-TPP | 72.7 | 68.2 |
| p-자일릴렌비스-TPP | 69.1 | 43.9 |
* (2-(2,2,6,6-테트라 메틸피페리딘-1-옥실-4-일아미노)-2-옥소에틸-TPP
동일하게 처리된 샘플에서 세포 생존능 및 세포내 ATT 레벨을 결정하였다.
MCF-7 세포주, 72시간 동안 50 μM 처리.
하기의 문단은 상기 논의와 함께 사용되는 재료 및 방법을 개시한다. 적어도 본 기술분야의 통상의 레벨을 갖는 기술자는 이들 방법에 친숙할 것임이 인식되어야 한다.
세포 배양 및 시약과 관련하여, 인간 유방 선암종 세포주(MCF-7)는 ATCC(American Type Culture Collection)로부터 입수하였다. hTERT-BJ1 세포는 클론테크사(Clontech, Inc.)로부터 입수하였다. MCF-7 및 hTERT-BJ1 세포는 10% 소 태아 혈청, GlutaMAX 및 1% 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 DMEM에서 성장하였고, 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 상기 배지는 주 당 2-3회 교체하였다. TPP 유도체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지사(Santa Cruz Biotechnology, Inc.)로부터 입수하였고, 다음을 포함하였다: (1) 2-부텐-1,4-비스-TPP; (2) 2-클로로벤질-TPP; (3) 3-메틸벤질-TPP; (4) 2,4-디클로로벤질-TPP; (5) 1-나프틸메틸-TPP; (6) 미토-TEMPO; (7) 시아노메틸-TPP; (8) p-자일렌-비스-TPP; (9) 4-시아노벤질-TPP.
(CellTiter-Glo 및 회흐스트 33342를 이용한) ATP-고갈 분석법과 관련하여, MCF-7 세포를 검은색 96-웰 플레이트에서 72시간 동안 상이한 TPP 유도체로 처리한 후, 웰을 PBS로 세척하였고, 10 ㎍/㎖의 최종 농도에서 회흐스트 33342 염료로 염색하였다. 355 nm(여기), 460 nm(방출)에서 플레이트 판독기에 의해 형광을 판독하였다. PBS로 세척한 후, 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiterGlo 발광 분석법(Promega)을 수행하여 회흐스트 염료로 염색된 세포에서 세포내 ATP 레벨을 측정하였다. 형광 및 발광 데이터는 모두 대조군 레벨에 대해 정상화하였고, 비교를 위해 백분율로 나타내었다.
미토콘드리아 OCR을 측정하기 위하여, Seahorse XFe96 세포외 플럭스 분석기(Seahorse Bioscience, MA, USA)와 함께 XF 세포 미토 스트레스 테스트 키트(Cell Mito Stress Test Kit)(Seahorse Bioscience, MA, USA)를 이용함으로써 미토콘드리아 기능을 결정하였다. MCF-7 세포를 전문적인 96-웰 조직 배양 플레이트(XF96 마이크로플레이트)에 접종하였다. 다음날, TPP 유도체를 첨가하였고, 상기 플레이트를 72시간 동안 인큐베이션하였다. 실험 배지를 (1 mM 피루베이트, 2 mM 글루타민 및 10 mM 글루코오스를 포함하는) XF 기저 배지로 교환하기 전에, 측정 전에 세포를 CO2-부재 분위기에서 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 기저 OCR(미토콘드리아 호흡에 대한 지시자)을 검출한 후, 올리고마이신(1 μM), FCCP(600 nM), 및 안티마이신(1 μM) 및 로테논(1 μM)의 조합의 적용에 대해 OCR 반응을 평가하였다. 상기 측정으로부터, 미토콘드리아 기능의 다양한 파리미터를 결정하였다. 측정된 웰에서의 세포 생존능을 결정하기 위하여, 설포로다민(SRB) 분석법을 수행하였다. 이후, 산소 소비율 값을 표준화하여 SRB 값을 제공하였다.
3D 스페로이드(맘모스피어) 분석법의 경우, 효소적(1× 트립신-EDTA, Sigma Aldrich, #T3924) 및 수동 분리(disaggregation)(25 게이지 바늘)를 이용해 단일 세포 현탁액을 생성하여 MCF-7 세포의 단일 세포 현탁액을 제조하였다. (2-히드록시에틸메타크릴레이트)(폴리-HEMA, Sigma, #P3932)로 코팅된 배양 접시에서 비-부착 조건에서 맘모스피어 배지(B27/20 ng/㎖ 및 EGF/PenStrep를 포함하는 DMEM-F12 배지) 내에 500 세포/㎠의 밀도로 세포를 플레이팅하였다. 세포에 첨가하기 전에 상이한 TPP 유도체를 상기 맘모스피어 배지에서 미리 희석하였다. 플레이트를 5%(v/v) 이산화탄소/공기에서 분위기 압력 하에 37℃에서 가습 인큐베이터 내에 유지하였다. 5일 동안 배양한 후, >50 ㎛인 스피어를 접안렌즈 격자선을 이용하여 계수하였고, 맘모스피어 수를 대조군 처리(비히클 단독으로 처리된 세포)에 대해 표준화하였다.
전술한 설명은 TPP-연관 화합물이 "대량의" 암 세포 및 CSC를 효과적으로 표적화하면서 정상 세포에서 표적-외 부작용을 최소화하기 위한 신규한 화학적 전략을 나타내는 것임을 보여준다. 상기 문맥에서, 비스-TPP는 특히 CSC를 표적화하기 위한 보다 강력하고 선택적인 형태의 TPP 화합물을 나타낸다. 또한, 총 ATP 레벨을 감소함에 있어서 p-자일렌-비스-TPP(상기 표 1 참조)는 2-부텐-1,4-비스-TPP(도 2에 나타냄)보다 ∼200배 덜 효과적이었기 때문에, 상기 효능 및 선택성의 일부는 중심의 부텐 모이어티 내의 반응성 이중 결합으로부터 유래될 수 있다. 도 12는 상기 2가지 구조를 나란히 비교한 것을 보여준다.
본 발명의 접근법 하에서, 항-미토콘드리아 효과를 갖는 치료제는 부작용 또는 다른 표적-외 특성이 있더라도 항암 치료제로서 TPP-유도체와 관련되어 사용될 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들면, TPP-유도체는 하나 이상의 치료제와 공유결합되어 투여될 수 있다. 상기 치료제는 공지된 약재, 예를 들면, FDA-승인된 항생제 또는 항-미토콘드리아 부작용을 갖는 다른 약물일 수 있다. 부가적인 예로서, 상기 치료제는 미토콘드리아 생물발생 억제제, 예컨대 독시사이클린, 미토리보신(mitoriboscin)(항암 및 항생제 특성을 갖는 미토리보솜-표적화 치료제), 미토케토신(mitoketoscin)(적어도 하나의 ACAT1/2 및 OXCT1/2에 결합하고 미토콘드리아 ATP 생산을 억제하는 비-발암성 화합물), 안티미토신(antimitoscin)(내재적 항-미토콘드라 특성을 갖고 항생제를 미토콘드리아로 표적화하도록 화학적으로 변형된 항생제)일 수 있다. 2018년 3월 14일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2018/022403, 2018년 5월 18일자로 출원된 PCT/US2018/033466, 및 2018년 9월 26일자로 출원된 PCT/US2018/039354는 각각 그 전체가 인용에 의해 통합된다.
치료제로서의 미토리보신과 관련하여, 상기 제제는 미토리보사이클린, 미토리보마이신, 미토리보스포린, 및/또는 미토리보플록신일 수 있다. 다음의 화합물(또는 약학적으로 허용가능한 그의 염)은 사용될 수 있는 제제의 예이다:
상기에서, 각각의 R은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 탄소, 질소, 황, 산소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복실, 알칸, 환형(cyclic) 알칸, 알칸계 유도체, 알켄, 환형 알켄, 알켄계 유도체, 알킨, 알킨계 유도체, 케톤, 케톤계 유도체, 알데히드, 알데히드계 유도체, 카르복시산, 카르복시산계 유도체, 에테르, 에테르계 유도체, 에스테르 및 에스테르계 유도체, 아민, 아미노계 유도체, 아미드, 아미드계 유도체, 단환 또는 다환 아렌, 헤테로아렌, 아렌계 유도체, 헤테로아렌계 유도체, 페놀, 페놀계 유도체, 벤조산, 벤조산계 유도체, 및 하나 이상의 미토콘드리아 표적화 시그널로 이루어진 군으로부터 선택된다. 명확하게 하기 위하여, 미토콘드리아 표적화 시그널은 미토콘드리아에 대한 부착된 분자의 표적화 효율을 증가시키는 임의의 화학물질 또는 펩타이드 개체로서 정의된다. 이러한 변형은 미토리보신의 효능 및 효과를 증가시킬 것으로 기대될 것이다. 따라서, R은 다른 것들 중에서도 트리-페닐-포스포늄(TPP), 구아니디늄계 모이어티 및/또는 콜린 에스테르와 같은 양이온성 화합물을 포함하는 임의의 미토콘드리아 표적화 시그널(펩티드 또는 화학물질)일 수 있다.
상기 치료제는 산화 대사 억제제 및 해당작용 대사 억제제 중 하나 이상 또는 모두를 포함할 수 있다. 예를 들면, 산화 대사 억제제는 테트라사이클린 패밀리 및 에리트로마이신 패밀리의 일원일 수 있다. 상기 테트라사이클린 패밀리의 일원은 테트라사이클린, 독시사이클린, 티게사이클린, 미노사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 롤리테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 오마다사이클린, 및 사레사이클린을 포함한다. 에리트로마이신 패밀리의 일원은 에리트로마이신, 아지트로마이신, 및 클라리트로마이신을 포함한다. 해당작용 대사의 억제제는 해당작용의 억제제, OXPHOS의 억제제, 및 자가포식(autophagy)의 억제제로부터 선택될 수 있다. 해당작용의 억제제는 2-데옥시-글루코오스, 아스코르브산, 및 스티리펜톨을 포함한다. OXPHOS의 억제제는 아토라바쿠온, 이리노테칸, 소라페닙, 니클로사미드, 및 베르베린 클로라이드를 포함한다. 자가포식의 억제제는 클로로퀸을 포함한다.
하나 이상의 TPP-유도체가 약학적 조성물에서 활성 성분일 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들면, 상기 TPP-유도체는 2-부텐-1,4-비스-TPP; 2-부텐-1,4-비스-TPP의 유도체; 2-클로로벤질-TPP; 2-클로로벤질-TPP의 유도체; 3-메틸벤질-TPP; 3-메틸벤질-TPP의 유도체; 2,4-디클로로벤질-TPP; 2,4-디클로로벤질-TPP의 유도체; 1-나프틸메틸-TPP; 1-나프틸메틸-TPP의 유도체; p-자일릴렌비스-TPP; 및 p-자일릴렌비스-TPP의 유도체;일 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 TPP-유도체의 "유도체"가 상기 확인된 TPP-유도체로부터 형성되는 화합물이며, 구조 유사체(analog)를 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 상기 조성물 및/또는 상기 TPP-유도체 화합물은 정제, 알약, 분말, 액체, 현탁액, 에멀전, 과립, 캡슐, 좌약, 주사 제조물, 용액, 현탁액, 및/또는 국소 크림의 형태일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 항-미토콘드리아 효과를 갖는 치료제를 포함할 수 있다. 상기 치료제는 상기 TPP-유도체에 공유결합될 수 있다.
대량의 암 세포 및 CSC에 더하여, TPP-유도체 화합물은 본 발명자들이 에너지성 암 줄기 세포(e-CSC)라고 부르는 과다-증식성 세포 하위-집단을 표적화하기 위해 사용될 수 있음이 인식되어야 한다. e-CSC는 줄기세포능(stemness) 마커(ALDH 활성 및 맘모스피어-형성 활성), 매우 향상된 미토콘드리아 질량, 및 증가된 해당작용 및 미토콘드리아 활성에 있어서의 점진적 증가를 보여준다.
또한, TPP-유도체 화합물은 또한 다른 가치있는 용도들 중에서도 항생제 및/또는 항-노화 특성을 가질 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들면, TPP-유도체는 연령-연관성 병, 예컨대 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 암, 관절염, 백내장, 골다공증, 제2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 고혈압, 알츠하이머 질환, 만성 염증, 신경-퇴화, 근육-위축(근감소증), 피부 탄력의 손실, 희어지는 모발, 남성-패턴 대머리, 검버섯, 피부 결함, 및 각화증의 감소 또는 제거를 위해 사용될 수 있다. TPP-유도체는 또한 노화-연관성 분비 표현형의 예방을 위해 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 TPP-유도체는 항-미토콘드리아 효과를 갖는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 상기 구현예는 적어도 하나의 TPP-유도체 및 항-미토콘드리아 효과를 갖는 적어도 하나의 치료제를 갖는 약학적 조성물의 형태를 취할 수 있다. 상기 치료제는 상기 TPP-유도체(들)에 공유결합될 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 TPP-유도체는 항-미토콘드리아 효과를 갖는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 상기 구현예는 적어도 하나의 TPP-유도체 및 항-미토콘드리아 효과를 갖는 적어도 하나의 치료제를 갖는 약학적 조성물의 형태를 취할 수 있다. 상기 치료제는 상기 TPP-유도체(들)에 공유결합될 수 있다.
치료제에 따라, 본 명세서에 개시된 것과 같은 방법 및 조성물은 또한 방사선증감(radiosensitizing) 활성, 광증감(photosensitizing) 활성을 가질 수 있거나, 및/또는 암 세포를 하나 이상의 화학요법제, 자연 물질, 및/또는 칼로리 제한(caloric restriction)에 민감하게 할 수 있다. 구현예는 또한 박테리아 감염, 병원성 효모 감염, 및 노화의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들면, 상기 화학적으로 변형된 치료제는 또한 향상된 항-바이러스 활성, 향상된 항-박테리아 활성, 및/또는 향상된 항-미생물 활성을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 접근법의 구현예는 또한 바이러스 복제의 표적화, 병원성 박테리아, 효모, 및 기생충 성장의 예방 또는 감소, 박테리아에서의 약물 저항성(예컨대, 메티실린-저항성 스타필로코쿠스 아우레우스, 또는 MSRA)의 극복을 위해 사용될 수 있다.
TPP-유도체는 또한 유기체에서 노화 효과의 감소; 적어도 하나의 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 암, 관절염, 백내장, 골다공증, 제2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 고혈압, 및 알츠하이머 질환의 치료; 수명의 증가; 조직 복구 및 재생성의 촉진; 및 연령-연관성 염증의 감소;를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명에서 개시된 용어는 특정 구현예를 개시하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명을 제한하기 위한 의도는 아니다. 본 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된 것과 같이, 단수 형태인 "한", "하나", 및 "상기"는, 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 복수 형태도 역시 포함하기 위한 의도이다. 본 발명의 상세한 설명의 고려로부터 명확하게 되는 것과 같이, 본 발명은 무수한 대안, 변형, 및 등가물을 포함한다.
"제1", "제2", "제3", "a)," "b)," 및 "c)" 등의 용어가 본 발명의 다양한 구현예를 개시하기 위해 본 명세서에서 사용될 수 있지만, 이들 용어에 의해 제한되어서는 안됨이 이해될 것이다. 상기 용어들은 본 발명의 한 요소를 다른 요소와 구별하기 위해서만 사용된 것이다. 따라서, 하기 논의된 제1 요소는 요소 측면에서의 용어일 수 있고, 유사하게 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 제3 요소가 될 수 있다. 따라서, "제1", "제2", "제3", "a)", "b)", 및 "c)" 등의 용어는 관련 요소들에게 순서 또는 다른 체계를 필수적으로 전달하기 위한 의도는 아니며, 확인을 위한 목적으로만 사용된다. 작동(또는 단계)의 순서는 청구항에서 제공된 순서에 한정되는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 (기술적 및 과학적 용어를 포함하는) 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 보통 사용되는 사전에서 정의된 것과 같은 용어는 본 출원 및 관련 기술의 문맥에서의 의미와 일치되는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하고, 본 명세서에서 명시적으로 나타내지 않는 한, 이상적이거나 매우 공식적인 의미로 해석되어서는 안됨이 추가로 이해될 것이다. 본 발명의 명세서에서 사용된 용어는 특정 구현예를 개시하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도는 아니다. 본 명세서에 인용된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 인용에 의해 통합된다. 명칭에 있어서 상충되는 경우, 본 발명의 명세서가 조정한다.
또한, 본 명세서에서 사용된 것과 같이, "및/또는"은 하나 이상의 연관된 목록의 아이템의 임의의 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라, 대안적인 ("또는")으로 해석될 때는 조합의 부재를 나타내고 포괄한다.
문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다양한 특징들은 임의의 조합으로 사용될 수 있음을 구체적으로 의도한다. 아울러, 본 발명은 또한 본 발명의 일부 구현예에서 본 명세서에 개시된 임의의 특징 또는 특징들의 조합이 배제 또는 생략될 수 있음을 고려한다. 설명을 위하여, 본 명세서가 화합물 A, B 및 C를 포함하는 복합체를 개시한다면, 이는 임의의 A, B 또는 C, 또는 그의 조합이 생략 및 배제될 수 있음을 구체적으로 의도하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 과도기적 구인 "필수적으로 이루어지는"(및 문법적 변이체)은 언급된 물질 또는 단계와, 본 발명에서 청구된 "기본적이고 신규한 특징(들)에 물질적으로 영향을 미치지 않는 것들"을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 것과 같은 "필수적으로 이루어지는"이란 용어는 "포함하는"과 등가인 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 "약"이란 용어는, 예를 들면, 양 또는 농도 등과 같은 측정가능한 수치를 나타낼 때, 특정된 양의 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0.5%, 또는 심지어 ±0.1%의 변동을 포괄하는 것을 의미한다. 측정가능한 수치에 대해 본 명세서에서 제공되는 범위는 그 안의 임의의 다른 범위 및/또는 개별 수치를 포함할 수 있다.
본 발명의 소정 구현예가 상기에 개시되었지만, 많은 명백한 변동들이 청구항에서 개시된 사상 또는 범위를 벗어나지 않고서도 가능하기 때문에, 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명은 상기 개시된 특정한 설명에 의해 제한되어서는 안됨이 이해되어야 한다.
Claims (27)
- 2-부텐-1,4-비스-트리페닐포스포늄(TPP); 2-클로로벤질-TPP; 3-메틸벤질-TPP; 2,4-디클로로벤질-TPP; 1-나프틸메틸-TPP; 및 p-자일릴렌비스-TPP;로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물을 포함하는, 종양의 재발 및 전이, 약물 저항성, 및 방사선치료 저항성 중 적어도 하나를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 TPP-유도체 화합물은 2-부텐-1,4-비스-TPP를 포함하는 조성물. - 청구항 1에 있어서,
항-미토콘드리아 효과를 갖는 적어도 하나의 치료제를 추가로 포함하며, 상기 치료제는 항생제, 화학요법제, 뉴트라수티컬(nutraceutical), 미토리보신, 미토케토신, 미토리보사이클린, 미토리보마이신, 미토리보스포린, 미토리보플록신, 및 해당작용 대사 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 해당작용 대사 억제제는 해당작용 억제제, 산화적 인산화(OXPHOS) 억제제, 및 자가포식 억제제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물. - 삭제
- 2-부텐-1,4-비스-TPP; 2-클로로벤질-TPP; 3-메틸벤질-TPP; 2,4-디클로로벤질-TPP; 1-나프틸메틸-TPP; 및 p-자일릴렌비스-TPP;로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물을 포함하는, 종양의 재발 및 전이, 약물 저항성, 및 방사선치료 저항성 중 적어도 하나를 예방하기 위한 약학적 조성물.
- 청구항 5에 있어서,
항-미토콘드리아 효과를 갖는 적어도 하나의 치료제를 추가로 포함하며, 상기 치료제는 항생제, 화학요법제, 뉴트라수티컬, 미토리보신, 미토케토신, 미토리보사이클린, 미토리보마이신, 미토리보스포린, 미토리보플록신, 및 해당작용 대사 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 해당작용 대사 억제제는 해당작용 억제제, 산화적 인산화(OXPHOS) 억제제, 및 자가포식 억제제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물. - 삭제
- 2-부텐-1,4-비스-TPP; 2-클로로벤질-TPP; 3-메틸벤질-TPP; 2,4-디클로로벤질-TPP; 1-나프틸메틸-TPP; 및 p-자일릴렌비스-TPP;로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물을 포함하는, 암의 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 8에 있어서,
항-미토콘드리아 효과를 갖는 적어도 하나의 치료제를 추가로 포함하며, 상기 치료제는 항생제, 화학요법제, 뉴트라수티컬, 미토리보신, 미토케토신, 미토리보사이클린, 미토리보마이신, 미토리보스포린, 미토리보플록신, 및 해당작용 대사 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 해당작용 대사 억제제는 해당작용 억제제, 산화적 인산화(OXPHOS) 억제제, 및 자가포식 억제제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물. - 청구항 8에 있어서,
상기 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물은 2-부텐-1,4-비스-TPP를 포함하는 조성물. - 청구항 8에 있어서,
상기 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물은 대량의 암 세포, 암 줄기 세포(CSC), 및 에너지성 암 줄기 세포 중 적어도 하나를 선택적으로 표적화하는 조성물. - 청구항 11에 있어서,
상기 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물은 정상 노화 세포를 선택적으로 표적화하는 조성물. - 청구항 8에 있어서,
상기 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물은 정상인 건강한 세포에 비독성인 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 8에 있어서,
상기 조성물은 방사선증감 활성, 광증감 활성, 및 암 세포가 화학요법제, 자연 물질, 및 칼로리 제한 중 적어도 하나에 민감하게 하는 활성 중 적어도 하나를 갖는 조성물. - 치료제를 2-부텐-1,4-비스-TPP; 2-클로로벤질-TPP; 3-메틸벤질-TPP; 2,4-디클로로벤질-TPP; 1-나프틸메틸-TPP; 및 p-자일릴렌비스-TPP;로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 TPP-유도체 화합물로 화학적으로 변형시키는 단계를 포함하는, 치료제를 암 줄기 세포 미토콘드리아로 표적화하기 위한 방법으로서,
상기 치료제는 항생제, 미토리보신, 미토케토신, 미토리보사이클린, 미토리보마이신, 미토리보스포린, 미토리보플록신, 및 해당작용 대사 억제제 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 해당작용 대사 억제제는 해당작용 억제제, 산화적 인산화(OXPHOS) 억제제, 및 자가포식 억제제 중 적어도 하나를 포함하는 방법. - 청구항 22에 있어서,
상기 치료제는 항-미토콘드리아 효과를 갖는 방법. - 삭제
- 청구항 22에 있어서,
상기 화학적으로 변형된 치료제는 향상된 항-바이러스 활성, 향상된 항-박테리아 활성, 및 향상된 항-미생물 활성 중 적어도 하나를 포함하는 방법. - 2-부텐-1,4-비스-TPP 및 항-미토콘드리아 효과를 갖는 적어도 하나의 치료제를 포함하는, 암, 종양의 재발, 및 전이 중 적어도 하나를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로서,
상기 치료제는 항생제, 화학요법제, 뉴트라수티컬, 미토리보신, 미토케토신, 미토리보사이클린, 미토리보마이신, 미토리보스포린, 미토리보플록신, 및 해당작용 대사 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 해당작용 대사 억제제는 해당작용 억제제, 산화적 인산화(OXPHOS) 억제제, 및 자가포식 억제제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물. - 삭제
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