KR102181658B1 - 바이러스 함유 제형 및 이의 용도 - Google Patents
바이러스 함유 제형 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102181658B1 KR102181658B1 KR1020157011647A KR20157011647A KR102181658B1 KR 102181658 B1 KR102181658 B1 KR 102181658B1 KR 1020157011647 A KR1020157011647 A KR 1020157011647A KR 20157011647 A KR20157011647 A KR 20157011647A KR 102181658 B1 KR102181658 B1 KR 102181658B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formulation
- phosphate
- poxvirus
- pharmaceutically acceptable
- salt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 299
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 214
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims description 93
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 74
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 73
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 91
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 89
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 56
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 53
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 53
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 52
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 50
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 49
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 48
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 48
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 48
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 45
- 241001183012 Modified Vaccinia Ankara virus Species 0.000 claims description 40
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 37
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 32
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 27
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 17
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 14
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 13
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 12
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 12
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical class [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 claims description 5
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 claims description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 3
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 claims description 3
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 3
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- 231100001222 nononcogenic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 100
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 13
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 39
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 39
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 38
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 36
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 15
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-3-sulfonatopropyl)piperazine-1,4-diium-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCC(CO)(CO)NCC(O)CS(O)(=O)=O RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-hydroxyethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)CS(O)(=O)=O XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1CCOCC1 VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108700016232 Arg(2)-Sar(4)- dermorphin (1-4) Proteins 0.000 description 13
- GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N HEPPSO Chemical compound OCCN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 13
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 10
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 10
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 10
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 9
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 8
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 8
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- -1 GP-100 Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 2
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 2
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700568 Suipoxvirus Species 0.000 description 2
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical group C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700663 Avipoxvirus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000700664 Capripoxvirus Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 208000000666 Fowlpox Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001005728 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001057131 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D4 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 101100273566 Humulus lupulus CCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010007403 Immediate-Early Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025050 Melanoma-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000700559 Molluscipoxvirus Species 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 229920001007 Nylon 4 Polymers 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000700639 Parapoxvirus Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 241001040659 Plasmodium (Plasmodium) Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700574 Yatapoxvirus Species 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010009259 cleft lip Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 229940097364 magnesium acetate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- XKPKPGCRSHFTKM-UHFFFAOYSA-L magnesium;diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XKPKPGCRSHFTKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
- A61K39/285—Vaccinia virus or variola virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은, (i) 적어도 하나의 바이러스계 물질, (ii) 폴리비닐피롤리돈 및 이의 유도체의 그룹에서 선택된 적어도 하나의 중합체, (iii) 적어도 하나의 당, (iv) 적어도 2개의 상이한 아미노산, (v) 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 상기 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이다) 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는, 제형에 관한 것이다. 이러한 제형은 동결-건조에 특히 적합하다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법 뿐만 아니라 상응하는 건조 생성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에게 투여할 수 있는 상기 건조 생성물을 포함하는 재구성된 물질에 관한 것이다. 이러한 제형 및 재구성된 물질은 바람직하게는 암, 감염성 질환 및/또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 백신으로서 유용하다.
Description
본 발명은 바이러스계 물질(예: 바이러스, 바이러스 입자, 바이러스 백신 등) 등과 같은 생물학적 활성 물질의 제형, 또는/및 보다 정확하게는 이들의 저장에 적합한 제형의 분야에 관한 것이다. 또한, 이러한 제형의 제조방법에 관한 것이다. 보다 정확하게는, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 바이러스계 물질, (ii) 폴리비닐피롤리돈 및 이의 유도체의 그룹에서 선택된 적어도 하나의 중합체, (iii) 적어도 하나의 당, (iv) 적어도 2개의 상이한 아미노산, (v) 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 상기 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이다) 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는, 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 제형은 건조 공정, 보다 구체적으로 동결-건조 공정에 적합하다. 본 발명은 추가로 수득된 건조 생성물, 및 보다 구체적으로 수득된 동결-건조된 생성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 제형 및 건조된 생성물은 암, 자가면역 질환 및 감염성 질환 등의 질환을 예방 및/또는 치료하는 백신으로서 유용하다.
예를 들면, 약제 산업에서 사용되는 생물학적 활성 물질의 저장 및 출하는, 이들 물질이 분해, 특히 열 분해 경향이 있기 때문에 문제가 있다. 이는, 세계적으로 분포될 수 있고 따라서 분포 국가에 따르는 상이한 온도 또는 수송 중의 온도 변화에 제시될 수 있는 백신 등의 생물학적 활성 물질의 경우에 특히 그러하다. 이는 한정된 인프라구조를 갖는 개발도상국으로 생물학적 물질의 분포를 추가로 제한한다.
바이러스, 바이러스 입자, 바이러스 백신을 포함하는 바이러스계 물질의 치료학적 활성은 이들의 구조적 완전성이 감염성 및/또는 생물학적 활성이도록 저장 및/또는 수송 중에 유지되는 것을 필요로 한다.
바이러스계 물질의 이러한 구조적 완전성은 제형화 공정 중에 종종 절충되어 이의 치료학적 사용을 방해한다. 상기 치료학적 활성은 바이러스 역가 손실, 및 특히 감염성 역가 손실이 제한되는 것을 추가로 필요로 한다.
따라서, 백신 등의 산업적 적용을 위해 생물학적 활성 물질을 안정화시키고 이들 생물학적 물질의 저장 및 수송 능력을 향상시키기 위해 새로운 방법 또는 제형을 개발하는 것은 제약 산업의 계속적 목표이다.
제안된 해결책 중의 하나는 특정한 온도 범위, 보다 구체적으로 저온, 즉 0℃ 이하, 보다 구체적으로 -30℃ 및 보다 더 바람직하게는 -80℃에서 생물학적 활성 물질을 유지하는 유지시키는 것이었다. 이러한 극저온 저장은 매우 고가일 뿐만 아니라, 저장, 수송 및 임상 용도를 위한 중요한 불편을 생성한다. 따라서, 냉동 상태에서 저장할 수 있는 제형을 개발하는 것이 필요하였다.
한 가지 대체 방법에 따르면, 생물학적 활성 물질을 동물 또는 인간 기원의 첨가제, 예를 들면, 알부민, 펩톤, 젤라틴 또는 헤마셀로 제형화하는 것이 제안되었다. 그러나, 이러한 성분의 사용은 알러지성 반응 위험, 또는 감염성 제제(예: BSE(소 해면상 뇌증))에 의한 오염 또는 이의 전염 위험 등의 안전성 문제에 의해 제한된다. 추가로, 이러한 해결책은 일반적으로 고가이고, 따라서 산업적 개발에 적합하지 않다.
더욱이, 바이러스계 물질은, 장기간에 걸쳐 액체 형태로 냉동 상태로 저장하는 경우, 이의 감염력을 유지하는 않는 것으로 생각된다. 결과적으로, 바이러스를 액체 형태의 냉동 상태에서 제형화 및 저장하는 것에 대한 보고된 연구는 없다. 따라서, 바이러스 제제의 장기간 저장 안정한 제형에 대한 필요성이 남아 있다.
또 다른 대체 방법은 생물학적 활성 물질, 특히 바이러스계 물질을 건조된 형태로 보존하는 것이었다. 건조 생체물질의 이용가능한 기술 중에서, 동결 건조(또한 동결건조로도 지칭됨)는 백신 등의 바이오-의약품을 제조하는 중요한 단계를 나타낸다. 동결-건조는 약 4℃ 내지 8℃ 및 몇몇 경우에 약 25℃에서 안정한 건조된 생물학적 생성물을 유도한다. 동결건조는 다양한 바이러스 백신 및 재조합 단백질 생성물의 안정성을 개선시키기 위해 광범위하게 사용되어 왔다.
동결-건조 공정은 생체물질의 용액 또는 현탁액을 동결시키는 연속 단계, 이어서 일차 및 이차 건조 단계를 수반한다[참조: Adams, 2007, Methods Mol. Biol. 368, 15-38]. 기본적으로, 이 기술은 용액 용융 없이 진공하에 영도 이하의 온도에서 물의 승화에 기반한다. 그러나, 동결된 생체물질로부터 수증기 확산의 속도는 매우 낮고, 따라서 당해 공정은 시간-소모적이다. 추가로, 동결 및 건조 단계 둘 다는 생물학적 물질이 현저한 화학적 및 물리적 변화를 겪고 바이러스계 물질 등의 일부 생물학적 물질에 매우 유해할 수 있게 하는 응력(예: 염의 농도, 침전/결정화, 전단 응력, pH 극단, 동결-건조 공정을 통해 잔류하는 잔류 수분 등)을 도입한다. 따라서, 건조 공정 동안 및 유리하게는 추가로 저장/출하 단계 동안 생물학적 활성 물질을 보존하는 적응된 제형을 갖는 것이 필요하다.
선행 기술은 동결-건조 생물학적 물질, 보다 정확하게는 바이러스계 물질에 사용된 제형의 예를 제공한다.
폴리오바이러스 제제의 감염성 역가 손실을 제한하기 위해, 국제공개공보 제WO89/06542호에는 단일 보호제로서 10% 트레할로즈로 구성된 안정화 용액의 존재하에 37℃에서 바이러스 저장 용액을 건조시키는 것이 제안되어 있다. 그러나, 감염성 역가의 저하는 비-건조된 백신에 대해 관찰된 것보다 크고 높다.
EP 제0 872 249호는 글루탐산 또는 이의 나트륨 염과 글루코즈의 조합을 포함하는 재조합 바이러스 벡터 제제를 기재한다.
국제공개공보 제WO95/10601호는 당, 고분자량 구조 첨가제, 아미노산, 완충제 및 물을 포함하는 재조합 바이러스 수용액을 개시한다.
국제공개공보 제WO03/053463호는 슈크로즈, 덱스트란, 글루탐산 및, 포스페이트를 함유하지 않는 완충제를 포함하는 백시니아 바이러스 제형을 개시한다.
국제공개공보 제WO2005/066333호는 우레아, 당, 염, 완충제, 분산제 및 필수 아미노산과 비필수 아미노산의 혼합물을 포함하는 바이러스 조성물을 기재한다.
국제공개공보 제WO2007/056847호는 슈크로즈, 솔비톨, 폴리비닐 피롤리돈, 우레아, TRIS 완충제, 모노나트륨 글루타메이트 및 또 다른 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 알라닌, 세린 또는 글리신을 포함하는 바이러스-함유 제형을 개시한다.
국제공개공보 제WO2008/114021호 및 제WO2011/121306호는 하나 이상의 당(들)과 임의로 조합하여 폴리에틸렌이민 화합물을 포함하는 바이러스 조성물을 기재한다.
그럼에도 불구하고, 생물학적 물질의 안정화를 가능하게 하는 새로운 제형, 및 특히 생성물의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않고서 및 보다 구체적으로 바이러스 역가 손실을 방지하기 위해 산업적 적용, 저장을 가능하게 하는 바이러스계 물질에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 바이러스계 물질을 함유하는 제형, 보다 구체적으로 동결-건조에 적합한 수성 제형을 제공한다. 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 이하에 정의된 바와 같은 장기간 안정성 시험에 걸쳐 및 특히 0℃ 이상, 특히 약 4℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 4℃ 내지 약 25℃, 보다 바람직하게는 약 2℃ 내지 약 8℃, 및 보다 더 바람직하게는 약 4℃ 내지 약 5℃(예: 냉장 온도)의 온도에서 저장 동안 안정하다.
발명의 개시
제형
제1 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 바이러스계 물질, (ii) 폴리비닐피롤리돈 및 이의 유도체의 그룹에서 선택된 적어도 하나의 중합체, (iii) 적어도 하나의 당, (iv) 적어도 2개의 상이한 아미노산, (v) 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 상기 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이다) 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는, 제형에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 출원 전체에 걸쳐 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에서 "및/또는"은 "및", "또는" 및 "상기 용어에 의해 연결된 요소의 모든 또는 임의의 기타 조합"의 의미를 포함한다.
"포함하는" 및 "포함하다"는 물질, 생성물, 제형, 조성물 및 방법이 언급된 성분 또는 단계를 포함하지만 다른 것을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 의도된다. "실질적으로 이루어진" 또는 "실질적으로 이루어지다"는, 생성물, 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용되는 경우, 임의의 실질적으로 중요한 기타 성분 또는 단계를 배제하는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 인용된 성분으로 실질적으로 이루어진 조성물은 미량의 오염물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 배제하지 않는다. "이루어진" 또는 "이루어지다"는 기타 성분 또는 단계의 미량 요소 이상을 배제하는 것을 의미한다.
"약" 또는 "대략적으로"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 소정 값 또는 범위의 10% 이내 및 보다 바람직하게는 5% 이내를 의미한다. 이러한 정의의 특수한 실시형태에 따라, "약 x"는 또는 x를 포함한다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 수성 제형이다. 이러한 제형은 냉동 온도에서의 저장 또는 특히 동결-건조시에 비-냉동 온도(예: 주위 온도)에서의 저장에 적합한다.
본 발명에 따라, "바이러스계 물질 또는 생성물"은 바이러스, 바이러스 입자, 바이러스 벡터 및 바이러스 백신을 의미한다. 이들 용어는 동의어이고, 교환가능하다. 이 용어는 야생형 바이러스, 사멸, 살아있는 약독화, 불활성화 및 재조합 바이러스를 포함한다. 이는 추가로 바이러스 벡터 등의 바이러스계 생성물, 바이러스-유사 입자(VLP) 또는 뉴클레오캡시드 등의 바이러스 입자를 포함한다.
본 발명에 따라, "바이러스"는 바람직하게는 백신에 사용된 것들 및 아데노비리다에(Adenoviridae), 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 및 폭스비리다에(Poxviridae) 등의 DNA 바이러스에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시형태에 따라, "바이러스"는 폭스바이러스 벡터를 지정하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 폭스바이러스는 보다 바람직하게는 코르도폭스바이러스(Chordopoxviruses)(척추동물 폭스바이러스)를 지칭한다. 코르도폭스바이러스는, 이로써 한정되지 않지만, 오르토폭스바이러스(Orthopoxviruses), 파라폭스바이러스(Parapoxviruses), 아비폭스바이러스(Avipoxviruses), 카프리폭스바이러스(Capripoxviruses), 레프리폭스바이러스(Lepripoxviruses), 수이폭스바이러스(Suipoxviruses), 몰루시폭스바이러스(Molluscipoxviruses) 또는 야타폭스바이러스(Yatapoxviruses)를 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 코르도폭스바이러스는 오르토폭스바이러스이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 이는 백시니아 바이러스로 이루어진 그룹에서 선택되고, 적합한 백시니아 바이러스는, 이로 한정되지 않지만, 코펜하겐 균주[참조: Goebel et al., 1990, Virol. 179, 247-266 and 517-563; Johnson et al., 1993, Virol. 196, 381-401], 와이어스(Wyeth) 균주, 엘스트르(Elstree), 웨스턴 리저브(Western Reserve)(WR), IHDJ, 및 MVA, NYVAC를 포함하는 이의 유도된 고도 약독화 바이러스를 포함한다[참조: WO 92/15672 - Tartaglia et al., 1992, Virology, 188, 217-232]. 벡터는 또한 폭스비리다에의 임의의 기타 구성원, 특히 계두[참조: TROVAC, see Paoletti et al, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163]; 카나리아 두창[참조: ALVAC, WO 95/27780, Paoletti et al, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159- 163]; 구두; 돈두 등으로부터 수득할 수 있다.
한 가지 실시형태에 따라, 바이러스 벡터는 포유동물 세포, 특히 분화 세포(즉, 종양용해 벡터)를 감염시킬 수 있는 복제 경쟁 벡터이고, 보다 구체적으로는 백시니아 바이러스 균주 코펜하겐 또는 WR로 이루어진 그룹에서 선택된 복제 경쟁 폭스바이러스 벡터이다[참조: WO2009/065547, WO 2009/065546 또는 WO9531105].
또 다른 실시형태에 따라, 바이러스 벡터는 인간 세포주에서 생식적으로 복제하는 이의 능력의 상실을 특징으로 하는 약독화된 폭스바이러스이다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 바이러스계 물질은 백시니아 바이러스(VV) 및 변형된 백시니아 바이러스 안카라(MVA)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스 또는 바이러스 입자이다.
바람직한 VV는, GM-CSF인 면역-자극 사이토킨 또는 자살 유전자로 무장한 VV를 기재하는 특허출원 제WO2009/065546호, 제WO2009/065547호 또는 제WO95/31105호에 기재된 바와 같은 VV일 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 변형된 백시니아 바이러스 안카라(MVA)로 수행된다[참조: Sutter et al., 1994, Vaccine, 12, 1032-40]. 통상의 MVA 균주는 기탁 번호 ECACC V00120707호에 유럽 동물 세포 배양 콜렉션(European Collection of Animal Cell Cultures)에 기탁된 MVA 575이다. 본 발명에 따라 사용가능한 MVA 균주의 다른 예는 번호 N°I-721하에 CNCM에 기탁된 MVA 균주, 번호 V00083008하에 ECACC에 기탁된 MVA-BN, 기탁 번호 V94012707하에 ECACC에 기탁된 MVA II/85, MVA-572 또는 임의의 이러한 바이러스의 유도체이다.
상기 정의된 바와 같이, 본 발명에 따르는 바이러스는 야생형, 약독화 또는 재조합 바이러스, 보다 바람직하게는 재조합 폭스바이러스일 수 있다.
용어 "재조합" 바이러스는 이의 게놈 내에 삽입된 외인성 서열을 포함하는 바이러스, 보다 구체적으로 폭스바이러스를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 외인성 서열은 친 바이러스에 자연적으로 존재하지 않는 핵산을 지칭한다.
이러한 재조합 바이러스의 예는 JX-594/TG6006이고, 이는 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자, 즉 GM-CSF인 면역-자극 사이토킨을 발현하는 티미딘 키나제 불활성화된 백시니아 바이러스(와이어쓰 균주)이다[참조: WO95/31105, WO2007/030668 및 WO2008/113078]. 또 다른 예는 FCU1 자살 유전자 등의 자살 유전자를 발현하는 이중 티미딘 키나제(TK-) 및 리보뉴클레오티드 리덕타제(I4L-) 불활성화된 백시니아 바이러스 TG6002(코펜하겐 균주)이다[참조: WO2009/065546].
외인성 서열은 또한 표적 세포에서 결함 유전자의 기능을 치환할 수 있다. 예를 들면, 낭포성 섬유증, 뒤시엔느 근위축증 또는 겸상 적혈구증을 포함하는 질환 등의 결함 유전자에 의해 유발되는, 인간을 포함하는 포유동물의 수천개의 유전병이 있다. 많은 종류의 암은 또한 결함 유전자, 특히 프로토온코진 및, 예를 들면, 프로토온코진 ras, src, bcl 등의 돌연변이를 받은 종양-억제 유전자에 의해 유발된다. 종양-억제 유전자의 예는 p53 및 Rb이다.
또 다른 가능성에 따르면, 외인성 서열은 종양 연관 항원(TAA)을 코딩할 수 있다. TAA는 동일한 조직 유형의 비-종양 세포가 아닌 종양 세포에서 보다 높은 빈도 또는 밀도로 검출되는 분자를 지칭한다. TAA의 예는, 이로써 한정되지 않지만, 본원에서 참조로서 도입되는 국제공개공보 제WO 92/07000호 및 제WO 95/09241호에 기재된 바와 같은 CEA, MART1, MAGE1, MAGE3, GP-100, MUC1, 보다 바람직하게는 MUC1을 포함한다.
외인성 유전자는 항원을 추가로 코딩할 수 있다. 바람직하게는, 항원은, 예를 들면, HIV-1 등의 바이러스(예: gp 120 또는 gp 160), 임의의 고양이 면역결핍 바이러스, 인간 또는 동물 헤르페스 바이러스, 예를 들면, gD 또는 이의 유도체 또는 즉시 초기 단백질, 예를 들면, HSV1 또는 HSV2로부터의 ICP27, 사이토메갈로바이러스(예: gB 또는 이의 유도체), 바리셀라 조스터 바이러스(예: gpI, II 또는 III), 또는 간염 바이러스, 예를 들면, B형 간염 바이러스(HBV), 예를 들면, B형 간염 표면 항원 또는 이의 유도체[참조: WO2011/015656 및 WO2013/007772], A형 간염 바이러스(HAV), C형 간염 바이러스(HCV; 참조 WO 04/111082; 유전자형 1b 균주로부터 우선적으로 비-구조적 HCV 단백질) 및 E형 간염 바이러스(HEV), 또는 기타 바이러스 병원체, 예를 들면, 호흡기 합포체 바이러스, 인간 파필로마 바이러스[HPV; 참조: WO 90/10459, WO 95/09241, WO 98/04705, WO 99/03885 및 WO 07/121894; HPV16 균주로부터의 E6 및 E7 단백질이 바람직하다; 참조: Liu et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Oct 5;101 Suppl 2:14567-71] 또는 인플루엔자 바이러스로부터 유래하거나, 세균 병원체, 예를 들면, 살모넬라(Salmonella), 네이세리아(Neisseria), 보렐리아(Borrelia)(예를 들면, OspA 또는 OspB 또는 이의 유도체), 또는 클라미디아(Chlamydia), 또는 보르데텔라(Bordetella), 예를 들면, P.69, PT 및 FHA로부터 유래하거나, 기생충, 예를 들면, 플라스모디움(plasmodium) 또는 톡소플라스마(Toxoplasma)로부터 유래한다. 본 발명에 따라, 상기 항원은 보다 바람직하게는 HCV 또는 HPV로부터 선택된다. 이와 관련하여, 본 발명에 따르는 제형에 사용된 이러한 바람직한 재조합 바이러스는, HCV NS3, NS4 및 NS5B 항원을 발현하는 MVA인 TG4040으로 또한 지칭되는 MVA-HCV(참조: WO 04/111082)이다(NS3 및 NS4는 융합 단백질 및 NS5B로서 독립적으로 발현된다).
재조합 바이러스는 하나 이상의 외인성 서열을 포함할 수 있고, 각각의 외인성 서열은 하나 이상의 분자를 코딩할 수 있다. 예를 들면, 이는 동일한 재조합 바이러스에서, 예를 들면, TAA(상기 기재된 바와 같음) 또는 항원(상기 기재된 바와 같음)을 코딩하는 외인성 서열을, 사이토킨[예: 인터류킨(예를 들면, IL2와 같은 IL); 종양 괴사 인자(TNF); 인터페론-(IFN); 콜로니 자극 인자(CSF)]을 코딩하는 외인성 서열과 결합시키는데 유용할 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명에 따라 사용된 바람직한 재조합 바이러스는 다음과 같다:
ㆍ TG4010으로 또한 불리우는 MUC-1 항원 및 IL-2(참조: WO 92/07000 및 WO 95/09241)을 발현하는 MVA인 MVA-[MUC1-IL2]; 및
ㆍ TG4001로 또한 불리우는 HPV-16의 비발암성 E6 및 E7 항원 및 IL-2(참조: WO 90/10459, WO 98/04705, WO 99/03885 및 WO 07/121894)를 발현하는 MVA인 MVA-[HPV-IL2].
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 바이러스계 물질은 폭스바이러스계 생성물, 보다 구체적으로 소위 JX-594/TG6006 및 TG6002 등의 VV계 생성물, 또는 소위 TG4040, TG4010 및 TG4001 등의 MVA계 생성물이다.
본 발명의 제형에 함유된 폭스바이러스는 자연 발생 폭스바이러스, 약독화 폭스바이러스 또는 재조합 폭스바이러스일 수 있다.
바이러스계 물질, 특히 본 발명에 따라 사용된 바이러스 벡터 및/또는 바이러스를 생성 및 정제하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 보다 구체적으로, 폭스바이러스와 관련하여, 이용가능한 생성 방법은 세포주(예: HelaS3 또는 관 세포주), 부화란 또는 닭 배아 섬유아세포(CEF)에서 바이러스의 복제를 포함한다. CEF 세포는 보다 구체적으로 MVA계 생성물의 생성하기 위해 전용된다. 이들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 조건에서 배양할 수 있다. 국제공개공보 제WO 07/147528호에 따라, CEF 또는 세포주 상청액으로부터 생성된 바이러스는 심층 여과, 미세여과 및 희석여과에 의해 정제할 수 있다.
국제공개공보 제WO 2010/130753호는 뉴클레아제를 사용하여 폭스바이러스를 생성하고 음이온 교환 흡착제를 사용하여 바이러스를 추가로 정제하는 방법을 기재한다.
그럼에도 불구하고, 본 발명의 제형으로 관찰된 결과는 제형중의 바이러스가 정제되지 않은, 정제된 또는 부분 정제된 바이러스인지의 여부와 관계 없이 수득된다. 정제된 또는 부분 정제된 바이러스가 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같은 "정제된"은 조 바이러스 제제의 단백질 함량과 비교하여 단백질 함량의 적어도 90%의 감소를 지칭하는 반면, "부분 정제된"은 조 바이러스 제제의 단백질 함량에 대하여 상당한 감소(예: 적어도 20%)를 의미한다.
본 발명의 한 가지 실시형태에 따라, 상기 제형은 바이러스인 적어도 하나의 바이러스계 물질을 포함하고, 상기 제형 중의 바이러스 역가는 1.106 Pfu/mL 내지 1.1010 Pfu/mL, 보다 바람직하게는 1.107 Pfu/mL 내지 1.109 Pfu/mL, 보다 바람직하게는 1.107 Pfu/mL 내지 5.108 Pfu/mL 및 보다 바람직하게는 1.108 Pfu/mL 내지 5.108 Pfu/mL로 이루어진다.
본 발명의 제형은 (ii) 폴리비닐피롤리돈 및 이의 유도체 및 이의 혼합물의 그룹에서 선택된 적어도 하나의 중합체를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리비닐피롤리돈"은 단량체 N-폴리피롤리돈으로 제조된 수용성 중합체를 지칭한다. 용어 및 약어 PVP, 포비돈, 플라스돈, 폴리비돈, 크로스포비돈, 콜리돈은 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "PVP 유도체" 및 이의 유도체는 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 이의 치환된 변형태를 포함하는 물질을 의미하는 것으로 의도되고, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 코포비돈(예를 들면, 플라스돈 S-630 및 콜리돈 VA-64); 및 가교-결합된 PVP(예를 들면, 폴리비닐폴리피롤리돈 또는 PVPP로 또한 불리우는 크로스포비돈)를 포함한다.
본 발명에 따라, PVP 및 이의 유도체는 5 kDa 내지 400 kDa 범위, 보다 바람직하게는 5 kDa 내지 70 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 유리한 실시형태에 따라, PVP 및 이의 유도체는 저분자량, 즉 55 kDa 이하의 분자량, 바람직하게는 10 kDa 내지 40 kDa, 바람직하게는 15 kDa 내지 30 kDa 및 보다 바람직하게는 25 kDa의 분자량을 갖는다. 저분자량에서 PVP 중합체는 고분자량 MV에서보다 면역원성이 낮고 주사 동안 보다 양호하게 내성일 것이다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 상기 정의한 바와 같은 5g/L 내지 80g/L의 PVP 또는 이의 유도체 또는 혼합물, 바람직하게는 10g/L 내지 50g/L, 보다 바람직하게는 15g/L 내지 40g/L, 및 보다 바람직하게는 20g/L 내지 35g/L의 PVP 또는 이의 유도체를 포함한다. 한 가지 특정 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 33.25g/L의 PVP, 및 보다 구체적으로는 25 kDa의 분자량을 갖는 PVP를 포함한다.
본 발명의 제형은 (iii) 적어도 하나의 당을 추가로 포함한다.
상기 당은 보다 바람직하게는 단당류, 이당류, 삼당류 및 사당류 및 이의 유도체 중에서 선택된다.
글루코즈, 갈락토즈 및 만노즈 등의 단당류는 본 발명에 따라 바람직하게 선택된다.
본 발명에 따르는 이당류는 슈크로즈(또한 사카로즈로 명명됨), 락툴로즈, 락토즈, 말토즈, 트레할로즈, 셀로비오즈, 이소말토즈 및 말툴로즈 중에서 바람직하게 선택된다.
라피노즈 등의 삼당류는 바람직하게는 본 발명에 따라 선택된다.
스타키오즈 등의 사당류는 또한 본 발명에 따라 예상된다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 적어도 하나의 이당류를 포함한다. 보다 바람직한 실시형태에 따라, 상기 이당류는 슈크로즈, 락툴로즈, 락토즈, 말토즈, 트레할로즈, 셀로비오즈, 이소말토즈 및 말툴로즈로 이루어진 그룹에서 선택되고, 유리하게는 슈크로즈이다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 10g/L 내지 100g/L의 당, 바람직하게는 20g/L 내지 80g/L, 보다 바람직하게는 30g/L 내지 70g/L 및 보다 더 바람직하게는 40g/L 내지 60g/L의 당을 포함한다. 본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 따라, 상기 제형은 50g/L의 당, 유리하게는 50g/L의 슈크로즈를 포함한다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 당 대 PVP의 중량비(당/PVP(w/w))가 적어도 1, 보다 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 2이고, 바람직하게는 1.5이다.
본 발명의 제형은 (iv) 적어도 2개의 상이한 아미노산을 추가로 포함한다.
보다 바람직하게는, 상기 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤리신, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린, 및 두 입체이성체를 포함하는 이의 유도체 중에서 선택된다.
글루타메이트는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 글루탐산을 지칭하고, 바람직하게는 글루탐산의 일가 염 및 보다 바람직하게는 모노나트륨 염, 즉 모노나트륨 글루타메이트(MSG)이다.
한 가지 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 L-입체이성체로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 아미노산, 예를 들면, L-아르기닌을 포함한다.
한 가지 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 아르기닌, 히스티딘 및 리신으로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 아미노산을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 아스파르테이트 및 글루타메이트로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 아미노산을 포함한다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 아르기닌 및 글루타메이트를 포함한다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 10g/L 내지 200g/L, 보다 바람직하게는 10g/L 내지 150g/L 및 보다 바람직하게는 10g/L 내지 100g/L로 이루어진 아미노산의 전체 양을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 5g/L 내지 100g/L 및 보다 바람직하게는 5g/L 내지 80g/L의 아르기닌을 포함한다. 5g/L 내지 20g/L의 아르기닌의 농도는 높은 바이러스 역가(예: 약 1.108PFU/mL 이상)를 갖는 바이러스 제형에 적합하고, 보다 높은 농도의 아르기닌은 낮은 바이러스 역가(예 1.108PFU/mL 미만)을 갖는 바이러스 제형에 적합하다.
보다 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 1g/L 내지 50g/L, 보다 바람직하게는 1g/L 내지 20g/L, 보다 바람직하게는 1g/L 내지 10g/L 및 보다 바람직하게는 1g/L 내지 5g/L의 글루타메이트를 포함한다. 본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 따라, 상기 제형은 2.49g/L의 글루타메이트를 포함한다.
본 발명의 한 가지 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 2.49g/L의 글루타메이트 및 8.43g/L의 아르기닌을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 따라, 상기 제형은 2.49g/L의 글루타메이트 및 42.13g/L의 아르기닌을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 따라, 상기 제형은 2.49g/L의 글루타메이트 및 56.04g/L의 아르기닌을 포함한다.
본 발명의 제형은 (v) 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하고, 여기서 상기 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이다.
포스페이트는 pH 이동을 유발하는 것으로 공지되어 있고, 제형에서 이들의 용도는 문제가 있는 것으로 간주되어 왔다[참조: Freeze Drying of Pharmaceuticals & Biologicals Conference, August 6 - 9, 2008, Great Divide Lodge Breckenridge, Colorado]. 유사하게는, 유럽 특허 제EP1418942호는 바이러스계 물질, 특히 폭스바이러스를 함유하는 제형에서 포스페이트의 존재는 특히 건조 공정 동안 바이러스 응집 및 침전을 유도하는 것을 나타낸다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 본 발명의 문맥에서 포스페이트 완충제가 특허청구된 제형의 안정화 특성에 관여하는 것을 밝혀냈다.
한 가지 실시형태에 따라, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염 중의 적어도 하나는 나트륨 및 칼륨 염 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
바람직한 실시형태에 따라, 상기 제형의 약제학적으로 허용되는 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이고, 일염기성 포스페이트 염, 이염기성 포스페이트 염 및 삼염기성 포스페이트 염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
한 가지 실시형태에 따라, 상기 제형의 약제학적으로 허용되는 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이고, 인산일나트륨(NaH2PO4) 및 인산일칼륨(KH2PO4)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 따라, 상기 제형의 약제학적으로 허용되는 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이고, 인산이나트륨(Na2HPO4) 및 인산이칼륨(K2HPO4)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 따라, 상기 제형의 약제학적으로 허용되는 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이고, 인산삼칼륨(K3PO4) 및 인산삼나트륨(Na3PO4)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명의 한 가지 바람직한 실시형태에 따라, 상기 제형의 약제학적으로 허용되는 염의 적어도 하나는 인산이나트륨(Na2HPO4)이다.
또 다른 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 (v) 포스페이트 완충제를 형성하는 적어도 2개의 포스페이트 염을 포함한다. 상기 포스페이트 완충제는 보다 바람직하게는 적어도 하나의 일염기성 포스페이트 염 및 적어도 하나의 이염기성 포스페이트 염을 포함하는 혼합물이다. 상기 포스페이트 완충제는 보다 바람직하게는 인산이칼륨(KH2PO4) 및 인산이나트륨(Na2HPO4)을 포함하는 혼합물이다. 따라서, 한 가지 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 (v) 인산이칼륨(KH2PO4) 및 인산이나트륨(Na2HPO4)을 포함한다.
한 가지 특정 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 (v) 인산이칼륨(KH2PO4) 및 인산이나트륨(Na2HPO4)을 각각 약 1:5의 비로 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 적어도 0.1g/L, 보다 바람직하게는 0.1g/L 내지 10g/L 및 보다 더 바람직하게는 0.1g/L 내지 5g/L의 포스페이트 염을 포함한다.
본 발명의 한 가지 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 적어도 0.1g/L, 바람직하게는 0.19g/L의 포스페이트 염을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 적어도 0.1g/L의 Na2HPO4 및 바람직하게는 0.1g/L 내지 5g/L의 Na2HPO4를 포함한다.
본 발명의 한 가지 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 0.19g/L의 포스페이트염, 및 보다 더 구체적으로는 0.19g/L의 Na2HPO4를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 적어도 0.1g/L의 KH2PO4, 바람직하게는 0.1g/L 내지 5g/L의 KH2PO4, 보다 바람직하게는 0.1g/L 내지 1g/L의 KH2PO4, 및 보다 바람직하게는 0.1g/L 내지 0.6g/L의 KH2PO4를 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 0.94g/L의 포스페이트 염, 및 보다 구체적으로는 0.79g/L의 Na2HPO4 및 0.15g/L의 KH2PO4를 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 1.88g/L의 포스페이트 염, 및 보다 더 구체적으로는 1.59g/L의 Na2HPO4 및 0.29g/L의 KH2PO4를 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 3.75g/L의 포스페이트 염, 및 보다 더 구체적으로는 3.17g/L의 Na2HPO4 및 0.58g/L의 KH2PO4를 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 상기 제형은 적어도 1g/L의 포스페이트 완충제(예: 적어도 1.2, 1.5, 1.6, 1.7 또는 1.8g/L)를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 제형은 상기 정의된 바와 같은 포스페이트 완충제(예: 1.59g/L의 Na2HPO4 및 0.29g/L의 KH2PO4 또는 3.17g/L의 Na2HPO4 및 0.58g/L의 KH2PO4) 및 상기 정의된 바와 같은 아르기닌(예: 약 8.43g/L 이상)을 포함한다.
또 다른 특정 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 (v) 포스페이트 염이 아닌 적어도 하나의 추가의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
한 가지 실시형태에 따라, 상기 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 일가 염이다. 한 가지 바람직한 실시형태에 따라, 상기 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 NaCl 및 KCl로 이루어진 그룹에서 선택되고, 바람직하게는 NaCl이다.
한 가지 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 1g/L 내지 10g/L, 바람직하게는 5g/L 이하 및 보다 바람직하게는 1g/L 내지 5g/L의 상기 추가의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 한 가지 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 3.89g/L의 NaCl을 포함한다.
본 발명의 한 가지 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 1.94g/L의 NaCl을 포함한다.
본 발명의 제형은 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
한 가지 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 약제학적으로 허용되는 완충제를 추가로 포함한다.
한 가지 실시형태에 따라, 본 발명에 따른 제형의 pH는 약 7 내지 약 8.5로 이루어지고, 바람직하게는 7.5±0.5 및 보다 바람직하게는 7.5이다. pH는 문헌[참조: Sorensen in Hayat, 1986] 등과 같이 당해 기술분야의 숙련가의 공지된 방법에 따라 포스페이트 염, 보다 바람직하게는 KH2PO4 및 Na2HPO4의 각각의 양으로 조절할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 완충제는 TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시형태에 따라, 상기 완충제는 TRIS 또는 HEPES이고, 보다 바람직하게는 TRIS이다.
한 가지 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 제형은 약 1mM 내지 약 100mM 및 보다 바람직하게는 약 1mM 내지 약 50mM의 상기 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함한다.
본 발명의 한 가지 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 약 10mM의 TRIS, 보다 구체적으로는 1.61g/L의 TRIS를 포함한다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 바이러스계 물질, (ii) 폴리비닐피롤리돈 및 이의 유도체의 그룹에서 선택된 적어도 하나의 중합체, (iv) 적어도 2개의 상이한 아미노산, (v) 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 상기 염의 적어도 하나는 포스페이트 염이고, 상기 포스페이트 염은 인산이나트륨 염이다) 및 임의로 (vi) 보다 바람직하게는 TRIS 또는 HEPES중에서 선택되는 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 바이러스계 물질, (ii) 폴리비닐피롤리돈 및 이의 유도체의 그룹에서 선택된 적어도 하나의 중합체, (vi) 적어도 2개의 상이한 아미노산, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 염의 혼합물, 및 임의로 (vi) 보다 바람직하게는 TRIS 또는 HEPES중에서 선택되는 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 바이러스계 물질, (ii) 폴리비닐피롤리돈 및 이의 유도체의 그룹에서 선택된 적어도 하나의 중합체, (iv) 적어도 2개의 상이한 아미노산, (v) 인산이나트륨 염, 인산일칼륨 염 및 NaCl의 혼합물, 및 임의로 (vi) 보다 바람직하게는 TRIS 또는 HEPES중에서 선택되는 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 상기 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이다) 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 일가 포스페이트 염 및/또는 적어도 하나의 이가 포스페이트 염, 및 임의로 (v) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 염의 혼합물, 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 포스페이트 염 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl, 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 일가 포스페이트 염 및/또는 적어도 하나의 이가 포스페이트 염 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl, 및 임의로 (v) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl, 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 및 인산일칼륨 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl의 혼합물, 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 상기 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이다) 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 일가 포스페이트 염 및/또는 적어도 하나의 이가 포스페이트 염의 혼합물, 및 임의로 (v) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 염의 혼합물, 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 포스페이트 염 및 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl, 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl, 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 염 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl의 혼합물, 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 염의 혼합물, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 포스페이트 염 및 하나의 일가 염, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl의 혼합물, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 및 NaCl의 혼합물, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 상기 염 중의 적어도 하나는 포스페이트 염이다) 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 일가 포스페이트 염 및/또는 적어도 하나의 이가 포스페이트 염의 혼합물, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 염의 혼합물, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 포스페이트 염 및 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 및 적어도 하나의 일가 염, 바람직하게는 NaCl의 혼합물, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 및 NaCl의 혼합물, 및 (vi) TRIS, BES, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, HEPPSO, POPSO, MOPS, HEPES 및 중탄산염의 그룹에서 선택된 약제학적으로 허용되는 완충제, 바람직하게는 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 약 0.1g/L 내지 약 1g/L의 인산이나트륨 염 및 약 1g/L 내지 약 10g/L, 바람직하게는 약 1g/L 내지 약 5g/L의 일가 염, 바람직하게는 NaCl을 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 유리한 실시형태에 따라, 본 발명은 (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 약 0.1g/L 내지 약 1g/L의 인산이나트륨 염 및 약 1g/L 내지 약 10g/L, 바람직하게는 약 1g/L 내지 약 5g/L의 일가 염, 바람직하게는 NaCl, 및 (vi) 약 1g/L 내지 약 10g/L 및 보다 바람직하게는 약 1g/L 내지 약 5g/L의 TRIS 완충제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
동결 건조에 적합한 통상의 바이러스 함유 제형은 (ii) 33.25g/L의 PVP 25 kDa, (iii) 50g/L의 슈크로즈, (iv) 2.49g/L의 글루타메이트 및 8.43g/L의 아르기닌, (v) 0.79g/L의 Na2HPO4 및 0.15g/L의 KH2PO4를 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 1.88g/L의 포스페이트 염, 및 보다 구체적으로는 1.59g/L의 Na2HPO4 및 0.29g/L의 KH2PO4를 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 3.75g/L의 포스페이트 염, 및 보다 구체적으로는 3.17g/L의 Na2HPO4 및 0.58g/L의 KH2PO4를 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 3.89g/L의 NaCl을 포함한다.
본 발명의 한 가지 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 1.94g/L의 NaCl을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 3.89g/L의 NaCl 및 1.61mM의 TRIS를 포함한다.
본 발명의 한 가지 특정 실시형태에 따라, 상기 제형은 1.94g/L의 NaCl 및 1.61g/L의 TRIS를 포함한다.
건조 생성물
본 발명은 추가로, 건조된 형태, 바람직하게는 동결 건조된 형태로 상기한 바와 같은 제형을 포함하는, 안정한 바이러스계 물질 함유 백신에 관한 것이다.
용어 "건조"는 생성물의 3중량% 미만, 바람직하게는 2중량% 미만 및 보다 바람직하게는 1중량% 이하의 잔류 수분 함량을 나타내는 제형, 조성물, 생성물, 백신 등을 의미한다. 특정 실시형태에 따라, 건조된 물질(건조 제형, 건조 조성물, 건조 생성물, 건조 백신, 건조 바이러스계 물질 함유 백신을 포함)은 약 5℃, 실온 및 약 45℃까지에서 결정질 또는 무정형 형태의 고체이다.
한 가지 특정 실시형태에 따라, 상기 잔류 수분 함량은 칼 피셔 방법으로 측정된다.
본 발명에 따라, "건조 물질"(건조 제형, 건조 조성물, 건조 생성물, 건조 백신, 건조 바이러스계 물질 함유 백신을 포함)은 상기 정의된 바와 같은 잔류 수분을 갖는다.
한 가지 실시형태에 따라, 상기 건조 물질은 상기 기재된 바와 같은 제형, 바람직하게는 수성 제형을 동결-건조시킴으로써 수득할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시형태에 따라, 건조 물질(특히 본 발명의 건조 제형 또는 건조 바이러스계 물질 함유 백신)는 "동결-건조" 또는 "동결건조" 물질(특히 본 발명의 "동결-건조" 또는 "동결건조" 제형, 또는 "동결-건조" 또는 "동결건조" 바이러스계 물질 함유 백신)을 지칭한다.
용어 "동결건조" 및 "동결-건조" 뿐만 아니라 용어 "동결-건조된" 및 "동결건조된"은 등가이다.
바람직한 실시형태에 따라, 동결건조 후의 바이러스 역가의 손실, 즉 동결-건조 공정에 기인한 손실은 0.3 log 이하, 바람직하게는 0.2 log 이하 및 보다 바람직하게는 0.1 log 이하이다.
추가로, 상기 "건조 물질"은 유리하게는 안정(하기 참조)하고, 즉 바이러스 역각에서 이의 누적 손실은 한정된다.
추가로, 인산수소이나트륨 십이수화물(Na2HPO4, [12H2O]) 등의 포스페이트 염은 저온에서 침전하여 생성물의 pH를 현저하게 저하시킬 수 있음이 문헌[참조: Croyle et al., <<Factors that influence stability of recombinant adenoviral preparations for human gene therapy, Pharmaceutical development and technology>>, 3(3), 373-383, 1998]에 공지되어 있지만, 본 발명의 제형의 pH는 예상치 않게 모든 온도에서 동결 중에 유지되는 것에 유의해야 한다.
추가로, 본 발명에 따르는 "건조 물질"는 낮은 잔류 수분(RM) 함량을 갖는 것이 바람직한데, 이는 저장 동안 수분에 대한 노출이 생성물을 불안정화시켜 보다 적은 보존 기간을 가능하게 하므로 당해 기술분야의 숙련가에게 안정성의 지표인 것으로 공지되어 있기 때문이다. RM은 동결-건조 생성물에 잔류하는 결합수의 양이다. 잔류 수분을 시험하는 공지된 비색 칼 피셔 기술은 용적 적정에 의해 수분 함량을 측정하기 위해 사용된다[참조: Jennings, T.A., "Lyophilization, Introduction and Basic Principles", Interpharm Press, Denver, CO, US, 1999, ISBN 1-57491-081-7, pages 415-418]. 이는 건조된 생성물의 전체 중량과 비교하여 잔류 물의 중량%로서 측정된다. 유럽 약국방(V 에디션)은 생성물의 3중량% 미만의 RM을 권장한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 "건조 물질"에서, RM은 생성물의 3중량% 미만, 보다 바람직하게는 2중량% 미만이고, 보다 바람직하게는 생성물의 1중량% 이하이다.
또한, 본 발명에 따른 "건조 물질"는 편리한 양상을 나타낼 것으로 예상된다. 실제로, 적합한 건조 조성물은 동결건조 후에 바이알의 측면으로부터 후퇴하지 않는 부드러운 백색 층 또는 "케이크"를 제공한다. 보다 덜 적합한 "건조 물질"는 "용융", "비등" 또는 달리는 잘못 형성되고, 저장후에 바이알의 측면으로부터 후퇴하는 것처럼 보인다.
"건조 물질"는 건주 분말 형태로 수득할 수 있다. 예를 들면, 동결-건조로부터 수득되는 케이크는 분말 형태로 분쇄할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 고체 "건조 물질"는 자유-유동 입자 형태를 취할 수 있다. 고체 조성물은 전형적으로 밀폐된 바이알, 앰플 또는 시린지 중의 분말로서 제공된다. 고체 매트릭스는 대체적으로 패치로서 제공될 수 있다. 분말은 정제 형태로 압축할 수 있다.
동결-건조 공정
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 제형, 바람직하게는 수성 제형은 건조, 바람직하게는 동결-건조에 적합하다. 바람직하게는, 동결 건조시키는 제형에 포함된 바이러스계 물질은 상기 정의한 바와 같이 정제되거나 적어도 부분적으로 정제된다.
한 가지 특정 실시형태에 따라, 본 발명은, (i) 적어도 하나의 바이러스계 물질, (ii) 폴리비닐피롤리돈 및 이의 유도체의 그룹에서 선택된 적어도 하나의 중합체, (iii) 적어도 하나의 당, (iv) 적어도 2개의 상이한 아미노산, (v) 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 상기 명의 적어도 하나는 포스페이트 염이다) 및 임의로 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 ?l마하는 수성 제형을 동결-건조시키는 단계를 포함하는 "건조 물질"의 제조 방법에 관한 것이다.
동결-건조 방법은 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다[참조: Day, J. and McLellan, M., Methods in Molecular Biology, Humana Press, (1995) vol. 38].
통상적으로, 동결-건조 방법에 대한 3개의 주요 단계, 즉 동결, 1차 건조 및 2차 건조가 있다. 동결은 동결-건조기를 사용하여 통상 수행된다. 이 단계 동안, 단일 결정질 생성물의 경우에 이의 공융점(Teu) 미만 또는 무정형 생성물의 경우에 유리 전이 온도(Tg') 미만, 즉 당해 물질의 고체 및 액체 상이 공존하는 최저 온도 미만으로 생물학적 물질을 냉각시키는 것이 중요하다. 이는 용융이 아닌 승화가 후속 1차 건조 단계에서 발생하는 것을 보장한다.
1차 건조 동안, 압력은 적절한 수준의 진공의 적용에 의해 조절되는 반면, 충분한 열은 물이 승화할 수 있도록 공급된다. 물질 중의 적어도 50%, 통상 60 내지 70%의 물은 이 단계에서 승화된다. 과도한 열이 생물학적 물질의 구조를 분해 또는 변경할 수 있는 만큼, 1차 건조는 느려질 수 있다. 냉각 응축기 챔버 및/또는 응축기 플레이트는 수증기가 재고화에 의해 포획되는 표면을 제공한다.
2차 건조 공정에서, 수화 물은 열의 추가 적용에 의해 제거된다. 통상적으로, 압력은 또한 추가의 건조를 조장하기 위해 저하된다. 동결-건조 공정의 완료 후, 진공은 밀봉 전에 질소 등의 불활성 기체로 파괴할 수 있거나, 당해 물질은 진공하에 밀봉시킬 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 고온, 즉 최대 50℃를 2차 건조 단계에 적용하여, 바이러스의 손상 없이, 동결-건조 공정을 촉진시킬 수 있음이 놀랍게도 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 보다 바람직하게는 본 발명에 따르는 액체 조성물을 건조시키는 것으로 이루어진 동결-건조 공정에 관한 것이며, 여기서 2차 건조 단계는 최대 50℃±5℃로 변화하는 온도, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 45℃의 온도에서 수행되고, 바람직하게는 40℃±5℃에서 수행된다.
추가로, 동일한 역가 파라미터를 갖는 건조 생성물은, 폭스바이러스 등의 바이러스에 대해 당해 기술분야에 통상 공지되어 있는 것과 비교하여, 예를 들면, 충전 용적의 1/3까지 감소되는 용적으로 생성되어 1/3의 농도 증가를 가능하게 하고 추가로 동결건조 사이클의 기간을 감소시키는 것에 유의해야 한다.
재구성된 물질
본 발명은 추가로 재구성된 물질에 관한 것이다. "재구성된 물질"(재구성된 제형, 재구성된 조성물, 재구성된 생성물, 재구성된 백신, 재구성된 바이러스계 물질 함유 백신을 포함)은 적합한 양의 약제학적으로 허용되는 용매의 첨가에 의해 재구성된 "건조 물질"(건조 제형, 건조 조성물, 건조 생성물, 건조 백신, 건조 바이러스계 물질 함유 백신을 포함)에 상응한다. 특정의 실시형태에 따라, 약제학적으로 허용되는 용매는 주사용수(WFI), 생리학적 혈청 또는 염수 용액, 예를 들면, NaCl 용액으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명에 따르는 제형이 추가의 염을 함유하는 경우, 보다 바람직하게는 NaCl 등의 일가 염은, 필요한 경우, 재구성된 물질의 삼투압을 조정하기 위해 특히 전용된다. 보다 정확하게는, 본 발명에 따른 재구성된 물질의 삼투압은 주사 용도에 적합해야 하고, 즉 280mOsm/kg 내지 900mOsm/kg, 보다 구체적으로 280mOsm/kg 내지 600mOsm/kg 및 보다 바람직하게는 280mOsm/kg 내지 350mOsm/kg로 이루어져야 한다.
바이러스 역가
건조 공정 및 보다 구체적으로 동결-건조 공정의 주요 단점 중의 하나는 이들이 불안정하여, 저장 중에 증가할 수 있는 바이러스에서 전체 바이러스 역가 손실을 유도할 수 있다는 것이다.
본 발명의 한 가지 목적은 안정한 제형, 바람직하게는 수성 제형을 제공하는 것이다. 이는 추가로, 안정한 상기 기재된 바와 같은 건조 제형, 바람직하게는 동결-건조된 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 상기 안정성은, 본 발명의 제형(수성 또는 건조 형태 포함)에 함유된 바이러스계 물질 또는 생성물이, 본 발명에 따라 제형화되는 경우, 생물학적으로 활성적이고 이의 생물학적 활성을 보유(즉, 바이러스계 물질, 예를 들면, 폭스바이러스는 감염성을 유지한다)하는 것을 의미한다. 본 발명에 따라, 바이러스계 물질은, 본 발명에 따라 제형화되는 경우, 소정 시점에서 바이러스계 물질의 생물학적 활성이 당해 제형이 제조되는 시점에서 나타낸 생물학적 활성의 약 10%(분석 오차 이내)이면, 이의 생물학적 활성을 보유한다. 바이러스의 경우에, 생물학적 활성은 제형의 바이러스 역가가 초기 역가의 1 log 이내인 경우에 보유되는 것으로 간주될 수 있다. 특정 실시형태에 따라, 본 발명의 바이러스계 물질 함유 제형은, 적어도 60일(예: 90일 또는, 수개월 또는 수년 등의 그 이상) 동안 +5℃+/-3℃의 배양 온도에서 바이러스 역사의 전체 손실이 0.7 log 미만, 바람직하게는 0.5 log 미만, 보다 바람직하게는 0.4 log 미만 및 보다 더 바람직하게는 0.3 log 미만인 경우에 안정하다.
본 발명에 따르는 "바이러스 역가의 전체 손실"은 건조 단계 후에 측정된 바이러스 역가의 누적 손실로서 정의되고, 건조 제형의 저장 동안 측정된다(측정은 물질을 물로 재구성한 후에 수행된다).
"건조 단계 후의 바이러스 역가의 손실"은 제형이 제조된 시간과 건조 단계 후 사이의 바이러스 역가의 손실에 상응하고, 즉 이는 건조 공정 자체에 기인하는 바이러스 역가의 손실이다. 하기 실험에서, 이는 0일 대 -1일에서 측정된 바이러스 역가의 손실에 상응한다(실시예 부분 참조).
"건조 단계 후의 바이러스 역가의 손실"은 온도 독립적이고, 바람직하게는 0.3 log 미만, 보다 바람직하게는 0.2 log 미만이다.
상기 건조 제형의 "저장 동안 바이러스 역가의 손실"은 건조 단계 후 및 측정된 저장 온도에서 "n"일의 측정된 저장 기간 동안 바이러스 역가의 손실에 상응한다.
"저장 동안 바이러스 역가의 손실"은 바람직하게는 적어도 60일 동안 +5℃+/-3℃에서 0.4 log 미만, 보다 바람직하게는 적어도 60일(예: 90일 또는 그 이상) 동안 +5℃+/-3℃에서 0.3 log 미만이다.
또는, 승온에서 가속 안정성 연구를 수행함으로써 본 발명에 따른 제형의 안정성 평가를 단축시킬 수 있다. 실제로, 이러한 가속 안정성 연구는, 실시간 안정성 데이터, 즉 일반적으로 +5+/-3℃에서 1 내지 3년(반면, 예를 들면, 37+/-5℃에서 약 1주 및 45+/-5℃에서 약 3 내지 5일)을 기다릴 필요 없이, 보다 저온에서 상기 결과를 예측가능하게 한다. 이러한 목적을 위해, 상이한 수학적 모델이 종래 기술에 기재되어 있고, 보다 저온에서의 결과를 추정하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델 중의 하나는 공지되어 있고, 다음과 같은 아레니우스(Arrhenius) 원리에 기초한 다변량 모델이다:
여기서, C0는 초기 역가(PFU/mL), T는 켈빈 온도의 온도이고, t는 시간(일)이고, C는 상응하는 온도 t에서의 역가(PFU/mL)이고, β0, β1 및 β2는 모델의 파라미터(이는 모델의 특정 데이터에 따라 달라질 수 있다)이다.
통상적으로, 가속 안정성 시험은 37+/-5℃에서 약 1주 동안 수행된다(세계보건기구 권장). 본 발명의 경우에, 이러한 가속 연구는 상이한 기간에서 45+/-5℃에서 수행했다(실시예 부분 참조).
본 명세서에 사용된 "실온"(RT)은 약 20℃ 내지 약 25℃로 이루어진 온도에 상응한다.
예를 들면, 폭스바이러스 역가를 측정하는데 사용되는 분석은 플라크 분석 기술이다[참조: Kaufmann and Kabelitz, 2002, Methods in Microbiology Vol.32: Immunology of Infection. Academic Press. ISBN 0125215320]. 이 분석으로부터의 역가는 밀리리터당 플라크 형성 단위(PFU/mL)로 보고된다. 바이러스 역가 및 바이러스 역가의 전체적 손실을 측정하는 상세 프로토콜은 실시예 부분에 제공되어 있다. 그러나, 바이러스 역가를 측정하는 임의의 대체 프로토콜도 또한 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 바이러스계 물질 또는 재구성된 물질을 포함하는 제형은 이를 필요로 하는 환자 또는 동물에게 보다 구체적으로 치료학적 또는 예방학적 사용을 위한 백신으로서 투여할 수 있다.
또 다른 실시형태에 따라, 본 발명은 백신으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 바이러스계 물질 또는 재구성된 물질을 포함하는 제형에 관한 것이다. 이는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있고, 이는, 예를 들면, 정맥내, 종양내, 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 경로일 수 있다. 이러한 제형, 특히 폭스바이러스를 함유하는 수성 제형을 적절하게 투여하는 방법은 의사의 기술 범위내이다. 투여는 단일 용량 또는 특정한 시간 간격 후에 1회 또는 수회의 반복 용량으로 이루어질 수 있다. 적절한 투여 경로 및 용량은, 예를 들면, 개체, 치료되는 질환 또는 전이되는 목적 유전자(들)의 다양한 파라미터의 함수로서 달라진다.
본 발명은 또한, 건조 생성물을 바람직하게는 물 PPI, WFI, 생리학적 혈청 또는 염수 용액, 예를 들면, NaCl 용액 중에서 선택된 생리학적으로 허용되는 용매에서 재구성하고, 이어서 이를 필요로 하는 상기 숙주에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 바이러스계 물질 또는 재구성된 물질을 포함하는 제형을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환 및 보다 바람직하게는 암, 감염성 질환 및/또는 자가면역 질환 중에서 선택된 질환 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 바이러스계 물질 또는 재구성된 물질을 포함하는 제형에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "암"은, 이로써 한정되지 않지만, 폐암(예: 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 기관지암, 식도암, 인두암, 두경부암(예: 후두암, 구순암, 비강암 및 부비강암 및 인후암), 구강암(예: 설암), 위암(gastric cancer)(예: 위암(stomach cancer)), 위장암(intestinal cancer), 소화관암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 항문암, 간암, 췌장암, 요로암, 방광암, 갑상선암, 신장암, 암종, 선암, 간암, 간세포암(HCC) 또는 전이성 결장직장암(mCRC), 피부암(예: 흑색종), 안암(예: 망막아종), 뇌암(예: 신경교종, 수모세포종 및 대뇌 성상세포종), 중추신경계암, 림프종(예: 피부 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 증후군 및 비-호지킨 림프종), 골암, 백혈병, 유방암, 생식기암, 자궁경부암(예: 자궁경부 상피내 종양), 자궁암(예: 자궁내막암), 난소암, 질암, 외음부암, 전립선암, 정소암을 포함한다. "암"은 또한, 이로써 한정되지 않지만, 파필로마 바이러스-유도된 암, 헤르페스 바이러스-유도된 종양, EBV-유도된 B-세포 림프종, B형 간염-유도된 종양, HTLV-1-유도된 림프종 및 HTLV-2-유도된 림프종을 포함하는 바이러스-유도된 종양을 지칭한다.
암의 경우에, 본 발명에 따른 조성물의 이러한 투여는 선행 화학치료와 추가로 연관될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "감염성 질환"은 감염성 생물체에 의해 유발되는 임의의 질환을 지칭한다. 감염성 생물체는, 이로써 한정되지 않지만, 바이러스(예: 단일 사슬 RNA 바이러스, 단일 사슬 DNA 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), A형, B형 및 C형 간염 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 호흡기 합포체 바이러스(RSV), 엡스타인-바르 바이러스(EBV) 또는 인간 파필로마 바이러스(HPV)), 기생충(예: 원생동물 및 후생동물 병원체, 예를 들면, 플라스모디아 종, 레이쉬마니아 종, 쉬스토소마 종 또는 트리파노소마 종), 세균(예: 마이코박테리아, 특히 엠. 투베르쿨로시스, 살모넬라, 스트렙토콕시, 이. 콜라이 또는 스타필로콕시), 진균(예: 칸디다 종 또는 아스퍼길루스 종), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii) 및 프리온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "자가면역 질환"은 2개의 일반 유형을 지칭한다: 전신성 자가면역 질환(즉, 다수의 기관 또는 조직을 손상시키는 장해) 및 국소 자가면역 질환(즉, 단일 기관 또는 조직만을 손상시키는 장해). 그러나, "국소 자가면역 질환"의 효과는 다른 체내 기관 및 시스템에 간접적으로 영향을 미침으로써 전신성일 수 있다. "전신 자가면역 질환"은, 이로써 한정되지 않지만, 관절 및 가능하게는 폐 및 피부에 영향을 미칠 수 있는 류마티스성 관절염; 피부, 관절, 신장, 심장, 뇌, 적혈구 뿐만 아니라 기타 조직 및 기관에 영향을 미칠 수 있는, 전신 홍반성 낭창(SLE)을 포함하는 낭창; 피부, 장 및 폐에 영향을 미칠 수 있는 경피증; 타액선, 누선 및 관절에 영향을 미칠 수 있는 소그렌 증후군; 폐 및 신장에 영향을 미칠 수 있는 굳파스퇴르 증후군; 부비강, 폐 및 신장에 영향을 미칠 수 있는 베게너 육아종증; 대근육 그룹에 영향을 미칠 수 있는 류마티스성 다발성근육통; 및 두경부의 동맥에 영향을 미칠 수 있는 측두 동맥염/거대 세포성 동맥염을 포함한다. "국소 자가면역 질환"은, 이로써 한정되지 않지만, 췌장 섬에 영향을 미치는 유형 I 당뇨병; 갑상선에 영향을 미치는 하시모토 갑상선염 및 그레이브 질환; 위장관에 영향을 미치는 셀리악 질환, 크론병 및 궤양성 결장염; 중추신경계에 영향을 미치는 다발성 경화증(MS) 및 길라인-바르 증후군; 부신에 영향을 미치는 애드슨 질환; 간에 영향을 미치는 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염 및 자가면역 간염; 및 손가락, 발가락, 코, 귀에 영향을 미칠 수 있는 레이나우드 현상을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 바이러스계 물질 또는 재구성된 물질을 포함하는 제형을 사용하여 상기 언급된 질환 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 바람직하게는 상기 정의된 동결건조된 생성물을 재구성하고 상응하는 재구성된 물질을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것을 포함한다.
이어서, 본 발명의 또 다른 실시형태는 상기 정의된 바와 같은 바이러스계 물질 또는 재구성된 물질을 포함하는 제형으로 이를 필요로 하는 동물(인간 포함)을 백신접종하는 방법에 관한 것이다.
필요에 따라, 본 발명의 조성물은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 통상의 백신 비히클로 추가로 제형화할 수 있다.
본 발명은 설명의 방식으로 기재되었고, 사용된 용어는 한정이 아닌 설명의 용어의 성질인 것을 의도하는 것으로 이해되어야 한다. 명백하게는, 본 발명의 다수의 변형 및 변화가 상기 교시에 비추어 가능하다. 따라서, 첨부된 특허청구범위의 범주내에서, 본 발명은 본원에서 구체적으로 기재된 것과는 상이한 방식으로 실시할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
상기 인용된 특허, 간행물 및 데이터베이스 속성의 모든 개시는 이러한 개개 특허, 간행물 또는 속성 각각이 구체적으로 및 개별적으로 참조되는 것을 지시하는 것과 동일한 정도로 이들의 전체가 본원에서 참조로서 구체적으로 도입된다.
달리 명시하지 않는 한, 하기 실시예를 달성하기 위해 사용된 모든 물질은 상업적으로 입수가능하다.
도 1은 포스페이트의 부재(흑색 바) 또는 증가하는 농도의 포스페이트의 존재(연회색 내지 암회색)하에 제형화되고 지시된 기간 동안 5℃(도 1a) 또는 45℃(도 1b)에서 저장한 MVA 벡터(TG4001)의 감염성 역가의 누적 손실을 나타낸다. 연회색 바는 조성물 I을 나타내고, 중간 회색 바는 조성물 II를 나타내고, 암회색 바는 조성물 III을 나타내고, 흑색 바는 이하 기재된 기준 샘플 RS1을 나타낸다.
실시예
물질
- L-아르기닌 하이드로클로라이드 분말(J.T BACKER - SIGMA);
- SVF (PAA)
- TRIS = TRIS (하이드록시메틸)아미노메탄 분말(J.T BACKER);
- 염산(HCl) 1M (MERCK);
- 수산화나트륨(NaOH) 1N (VWR);
- 슈크로즈 분말(MERCK);
- 염화나트륨(NaCl) 분말(MERCK);
- PVP25 분말(MERCK);
- L-글루탐산 모노나트륨 염(MERCK);
- 인산수소이나트륨, 무수 분말(MERCK);
- 인산이수소칼륨 무수 분말(MERCK);
- 주사용수(COOPER);
- Vials = TopLyoR 바이알(SCHOTT); 스토퍼(STELMI);
- DAB = 3,3'-디아미노벤지딘(SIGMA);
- 숙주 세포 BHK-21(ATCC, CCL10);
- 항-백신 항체(Meridian Life science);
- 퍼옥시다제와 조합된 항-래빗 항체(DAKO);
- 물 MilliQ(Millipore);
- PBS(DULBECCO SIGMA);
- 트리톤 X-100(SIGMA);
- DMEM(GIBCO)
- 캡션 100X(10g/L 마그네슘 아세테이트 사수화물 MERCK 및 10g/L 염화칼슘 이수화물 JT BAKER);
하기 표에서 "-"가 표시되는 경우, 이는 상응하는 성분이 상응하는 조성물에 존재하지 않음을 의미하는 것에 유의한다.
방법
동결건조 및 저장 이상 동안 본 발명에 따른 제형의 안정성을 평가하기 위한 바이러스 적정법은 하기에 상세되어 있다.
일부 건조 샘플을 재구성하고, 바이러스 안정성에 대한 동결건조 공정의 효과를 평가하기 위해 동결건조 직후에 적정했다(즉, 하기 실시예에서 0일에서 바이러스 역가 손실).
다른 건조 샘플은 동결건조 공정에 기인하는 바이러스 역가 손실을 포함하여 저장 동안 바이러스 역가 손실을 평가하기 위해 적정용으로 재구성할 때까지 상이온 온도(예를 들면, 5℃ 및 45℃)에서 동결건조 후에 저장했다(즉, 하기 실시예에서 4일, 7일, 28일, 60일 및/또는 90일에서 바이러스 역가 손실).
상기 지시된 바와 같이, 본 발명의 목적은 전체 바이러스 역사 손실이 0℃ 이상의 온도, 보다 바람직하게는 4℃ 내지 25℃ 및 보다 바람직하게는 약 4℃ 또는 5℃의 온도에서 이상으로 제한되는 건조 생성물을 수득하기 위한 것이다. 실시간 안정성 데이터(2 내지 8℃에서 1 내지 2년)를 기다리는 것은 시간-소비적이기 때문에, 안정성 시험은 전형적으로 승온, 예를 들면, 45℃에서 약 3 내지 5일 동안 수행될 수 있고, 이들의 결과는 아레니우스 방정식을 사용하여 보다 저온에서 예상될 수 있는 것에 상관했다.
동결-건조 전의 제형 및 재구성된 조성물의 바이러스 적정에 사용된 프로토콜은 플라크 분석 기술을 사용하여 BHK-21 세포에서 수행했다. 이러한 방법에서, 플라크 형성 단위(pfu/mL)의 수를 샘플에서 측정한다. 바이러스 플라크는, 바이러스가 고정 세포 단층 내의 세포에 감염되는 경우에 형성된다[참조: Kaufmann and Kabelitz, 2002, Methods in Microbiology Vol.32: Immunology of Infection. Academic Press. ISBN 0125215320]. 본 발명에 따르는 각각의 하기 예시된 제형에 대해 수행된 구체적 단계는 하기의 "실시예" 부분에 상세되어 있다.
실시예 1: 동결-건조되는 액체 폭스바이러스-함유 제형의 제조
하기 참조된 액체 제형 I 내지 V는 하기 단계에 따라 제조했다. 이들 제형은 MVA-계 생성물을 포함한다. 보다 정확하게는, 제형 I 내지 III은 TG4001을 포함하고, 제형 IV 및 V는 TG4040을 포함한다.
a) TG4001 및 TG4040를 먼저 동결 상태로 각각 용액 A1 및 용액 A2에 유지시켰다. 각각의 용액 A1(TG4001 포함) 및 A2(TG4040 포함)의 함량은 하기 표 1에 상세되어 있다.
| 용액 A1 (제형 I 내지 III을 제조하기 위한) |
용액 A2 (제형 IV 및 V를 제조하기 위한) |
|
| 바이러스 역가 (Pfu/mL) | 2.40E+08 | 3.20E+08 |
| 사카로즈 (%) | 5 | 5 |
| 모노나트륨 글루타메이트 | 10mM | 10mM |
| NaCl | 50mM | 50mM |
| TRIS | - | 10mM |
| Na2HPO4/KH2PO4 | 10mM | - |
| pH | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 |
용액 A1 및 A2는 해동시켰다.
필요한 경우, 용액 A1 및 A2는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 추가로 희석시킬 수 있다. 예를 들면, 용액 A1은 추가로 희석하지 않았고, 제형 I 내지 III을 제조하기 위해 자체로 사용했다. 용액 A2와 관련하여, 이는 6.70E+07 pfu/mL의 최종 바이러스 역가를 수득하기 위해 상기한 용액 A2(TG4040을 포함하지 않음)에 상응하는 용액 A'2로 희석시켰다.
이어서, 수득된 바이러스 현탁액을 간단히 교반시켜 균질화시켰다.
b) 이어서, 170㎕의 하기 용액 B를 단계 a)에서 수득된 340㎕의 바이러스 용액 A1 및 A2에 각각 첨가했다.
보다 정확하게는:
- 170㎕의 용액 B1 내지 B3는 제형 I 내지 III을 제조하기 위해 TG4001을 포함하는 단계 a)의 340㎕의 바이러스 용액 A1에 첨가하고,
- 170의 용액 B4 및 B5는 제형 IV 및 V를 제조하기 위해 TG4040을 포함하는 단계 a)의 340㎕의 바이러스 용액 A'2에 첨가했다.
이어서, 혼합물을 간단히 교반시켜 균질화시켰다.
용액 B1 내지 B5의 상세 조성은 하기 표 2에 제공되어 있다.
| 제형 I을 위한 용액 B1 | 제형 II를 위한 용액 B2 | 제형 III을 위한 용액 B3 | 제형 IV를 위한 용액 B4 | 제형 V를 위한 용액 B5 | |
| PVP 25 (%) | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 슈크로즈 (%) |
5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| L-아르기닌 | 120mM | 120mM | 120mM | 600mM | 800mM |
| 모노나트륨 글루타메이트 | 20mM | 20mM | 20mM | 20mM | 20mM |
| NaCl | 100mM | 100mM | 100mM | 100mM | - |
| TRIS | - | - | - | 20mM | 20mM |
| Na2HPO4/ KH2PO4 |
- | 20mM | 60mM | - | - |
| Na2HPO4 | - | - | - | 4mM | 4mM |
| pH | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 |
c) 동결건조 전에 수득된 액체 조성물 I 내지 V(510㎕)는 하기 표 3에 상세되어 있다.
| 성분 | 액체 제형 I | 액체 제형 II | 액체 제형 III | 액체 제형 IV | 액체 제형 V |
| 바이러스 벡터 (PFU/mL) | TG4001 2.55E+08 |
TG4001 1.64E+08 |
TG4001 1.55E+08 |
TG4040 4.25E+07 |
TG4040 3.75E+07 |
| PVP (25MW) (g/L) | 33.25 | 33.25 | 33.25 | 33.25 | 33.25 |
| 사카로즈 (g/L) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 모노나트륨 글루타메이트 (g/L) | 2.49 | 2.49 | 2.49 | 2.49 | 2.49 |
| L-아르기닌 (g/L) |
8.43 | 8.43 | 8.43 | 42.13 | 56.04 |
| NaCl (g/L) | 3.89 | 3.89 | 3.89 | 3.89 | 1.94 |
| TRIS (g/L) | - | - | - | 1.61 | 1.61 |
| Na2HPO4 (g/L) | 0.79 | 1.59 | 3.17 | 0.19 | 0.19 |
| KH2PO4 (g/L) | 0.15 | 0.29 | 0.58 | - | - |
| pH | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 |
상기한 액체 제형 I 내지 V는 또한 본 발명의 일부이다.
실시예 2: 상응하는 동결-건조된 제형 I 내지 V의 제조
하기 예에서, 모든 동결건조는 동결건조기 TELSTAR LYOBETA 25에서 수행했다.
동결건조 프로토콜은 다음과 같다:
a) 건조 생성물 I 내지 III의 제조
TopLyoR 바이알(SCHOTT)을 실시예 1에서 상기 수득된 액체 제형 I 내지 III으로 충전시키고, 동결건조 공정을 다음과 같이 수행했다:
b) 건조 생성물 IV 및 V의 제조
TopLyoR 바이알(SCHOTT)을 실시예 1에서 상기 수득된 액체 제형 IV 및 V로 충전시키고, 동결건조 공정을 다음과 같이 수행했다. 프로토콜은 제형 I 내지 III에 대해 수행된 것과 유사하지만, 이 경우에는 진공의 추가 단계를 수행했다.
수득된 건조 생성물 I 내지 V는 적합한 측면의 케이크, 즉 동결건조 후에 바이알의 측면으로부터 후퇴하지 않는 부드러운 백색 "케이크"를 형성했다.
동결-건조 후에 상기 생성물 I 내지 V의 각각의 바이러스 역가는 하기 표 4에 상세되어 있다.
| 성분 | 건조 생성물 I | 건조 생성물 II | 건조 생성물 III | 건조 생성물 IV | 건조 생성물 V |
| 바이러스 벡터 (PFU/mL) |
TG4001 1.44E+08 |
TG4001 1.21E+08 |
TG4001 1.27E+08 |
TG4040 2.07E+07 |
TG4040 2.18E+07 |
건조 생성물 I 내지 V는 또한 본 발명의 일부이다.
상기 케이크를 분쇄한 다음, 수득된 분말을 재구성하여 상기한 바이러스 적정 방법에 따라 바이러스 역가를 측정했다.
실시예 3: 안정성 연구: 동결건조 공정에 기인하는 손실을 포함하여, 즉 저장 이상 동안 전체 바이러스 역가 손실의 평가
3.a) 건조 생성물 I 내지 V의 재구성
동결건조 직후에 680㎕의 최종 용적으로 WFI로 제조한 재구성된 물질(재구성 조성물) I 내지 V는 하기 표 5에 상세되어 있다(즉 t0의 경우에 저장 기간 없음).
| 성분 | 재구성 조성물 I | 재구성 조성물 II | 재구성 조성물 III | 재구성 조성물 IV | 재구성 조성물 V |
| 바이러스 벡터 (PFU/mL) |
TG4001 1.44E+08 |
TG4001 1.21E+08 |
TG4001 1.27E+08 |
TG4040 2.07E+07 |
TG4040 2.18E+07 |
| PVP 25 (g/L) | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 사카로즈(g/L) | 37.5 | 37.5 | 37.5 | 37.5 | 37.5 |
| 모노나트륨 글루타메이트(g/L) | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 |
| L-아르기닌(g/L) | 6.3 | 6.3 | 6.3 | 31.6 | 42.1 |
| NaCl (g/L) | 2.9 | 2.9 | 2.9 | 2.9 | 1.5 |
| TRIS (g/L) | - | - | - | 1.2 | 1.2 |
| Na2HPO4 (g/L) | 0.60 | 1.19 | 2.39 | 0.14 | 0.14 |
| KH2PO4 (g/L) | 0.11 | 0.22 | 0.44 | - | - |
| pH | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 |
지시된 기간 동안 5℃ 또는 45℃에서 저장 후에 건조 생성물 I 내지 V의 바이러스 역가를 평가하기 위해, 건조 생성물 I 내지 V는 먼저 재구성될 필요가 있었다. 하기 실시예에서, 이들은 680㎕의 최종 용적으로 WFI로 재구성하고, 각각의 바이러스 역가는 상기 상세된 플라크 분석 기술에 따라 평가했다.
재구성된 물질 I 내지 V는 또한 본 발명의 일부이다.
3.b)
5℃에서 건조 조성물 I 내지 V의 바이러스 역가 손실의 평가
상기 지시된 바와 같이, 각각의 건조 생성물의 누적 바이러스 역가 손실(즉, 동결건조 공정에 기인하는 손실을 포함하여 저장 이상 동안의 손실)은 BHK-21 세포에 대해 플라크 분석 기술을 사용하여 평가했다.
조성물 I 내지 V의 각각에 대해 이와 관련하여 수행된 단계는 하기에 상세되어 있다.
1. 세포 확산
숙주 세포 BHK-21은 DMEM에서 단층으로 성장시켰다. 컨플루언시에서, 세포를 10mL PBS로 세척한 다음, 트립신 처리했다. 트립신을 제거한 후, 이어서 세포를 37℃에서 10% SFV와 함께 10mL DMEM에 재현탁시켰다.
이어서, 세포 현탁액을 균질화시키고, 다중-웰 플레이트에 분배했다(플레이트의 6개 웰의 각각에 2mL). 이어서, 상기 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 항온처리했다.
2. 세포 감염
세포 확산 약 1일 후에, 바이러스 현탁액의 분액은 단계 1의 BHK-21 세포를 포함하는 각각의 웰에 첨가했다. 필요한 경우, 상기 현탁액은 먼저 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 PBS, 양이온 100X 및 1% SVF에 순차로 희석시켰다. 경우에 따라, 단계 1의 BHK-21 세포에 첨가된 바이러스 현탁액은 동결-건조 전의 액체 바이러스-함유 조성물 또는 재구성된 바이러스-함유 조성물(즉, 상이한 기간 및 온도에서 동결건조 후)이었다.
이어서, 배양 배지를 제거하고, 실온에서 60분 동안 교반시킨 후, 2mL의 감염 배지(DMEM + 5% SVF)를 각 웰에 분배했다. 이어서, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 항온처리했다.
3. 세포 고정
배지를 제거한 후, 세포를 PBS(웰당 약 1mL)로 세척했다. 이어서, 1mL의 용액 메탄올/아세톤(50/50)을 첨가하고, 수득되는 혼합물은 실온에서 온화하게 교반시켰다.
이어서, 플레이트를 실온에서 건조시켰다.
4. 검출 및 역가 측정
바이러스 역가 측정은 퍼옥시다제와 조합된 항-백신 항체 및 항-래빗 항체를 사용하여 공지된 퍼옥시다제 반응에 따라 수행했다. 보다 정확하게는, 반응 전에 항-백신 항체를 PBS + 2% SVF에서 100배로 희석시켰다. 이어서, 500㎕의 상기 항체를 각각의 웰에 첨가하고, 약 30분 동안 37℃에서 항온처리한 다음, 1mL PBS + 1% 트리톤 X-100으로 3회 세척했다.
퍼옥시다제와 조합된 항-래빗 항체와의 반응은 동일한 방식으로 수행했지만, 반응 전에 상기 항체를 PBS + 2% SVF에서 200배로 희석시켰다.
DAB 용액은 하나의 시판용 DAB 정제를 15mL의 TRIS 0.05M에 용해시켜 제조했다. 이어서, 수득된 용액은 2㎛의 여과 유닛 NALGENE 상에서 여과하고, 수득되는 여액을 H2O2 30%의 수용액 15㎕에 첨가했다. 제조되면, 1mL의 DAB 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 갈색이 나타나게 했다. 착색 용액을 후속적으로 제거하고, 결과를 시각적으로 해석했다.
이어서, 감염 역가는 하기 식을 사용하여 PFU/mL로 계산했다:
[평균 바이러스 플라크 수 × 4] × 희석 계수 = PFU/mL 수
결과
5℃에서의 안정성 연구의 결과는 하기 표 6에 제시되어 있다.
- SD = 표준 편차.
- -1일에서 바이러스 역가는 동결건조 전에 액체 조성물 I 내지 V의 바이러스 역가에 상응한다.
- 0일에서 바이러스 역가는 동결건조 직후에 건조 조성물 I 내지 V의 바이러스 역가에 상응한다. 동결건조 전의 액체 조성물 I 내지 V의 바이러스 역가와 이의 비교는 동결건조 동안 바이러스 역가 손실의 측정을 가능하게 한다.
- 28일, 60일 및 90일에서 바이러스 역가는 각각 28일, 60일 및 90일의 저장 기간 후에 건조 조성물 I 내지 V의 바이러스 역가에 상응한다. 동결건조 직후(즉 0일에서)에 재구성된 조성물 I 내지 V의 바이러스 역가와 이의 비교는 5℃에서 저장 동안 바이러스 역가 손실의 측정을 가능하게 한다.
| 일수 | 적정 평균 (3개 샘플) PFU/mL |
Log (평균) | 누적 손실 | SD | |
| 조성물 I | -1 | 2.55E+08 | 8.28* | 0.00 | 0,09 |
| 0 | 1.44E+08 | 8.16 | -0.12 | 0,07 | |
| 28 | 1.15E+08 | 8.06 | -0.22 | 0,04 | |
| 60 | 1.08E+08 | 8.03 | -0.25 | 0,05 | |
| 90 | 9.85E+07 | 7.99 | -0.29 | 0.06 | |
| 조성물 II | -1 | 1.64E+08 | 8.09* | 0.00 | 0,04 |
| 0 | 1.21E+08 | 8.08 | -0.01 | 0,10 | |
| 28 | 1.34E+08 | 8.13 | 0.04 | 0,04 | |
| 60 | 1.16E+08 | 8.07 | -0.03 | 0,00 | |
| 90 | 9.70E+07 | 7.99 | -0.10 | 0,01 | |
| 조성물 III | -1 | 1.55E+08 | 8.07* | 0.00 | 0,06 |
| 0 | 1.27E+08 | 8.10 | 0.04 | 0,11 | |
| 28 | 1.09E+08 | 8.04 | -0.03 | 0,15 | |
| 60 | 1.09E+08 | 8.04 | -0.03 | 0,07 | |
| 90 | 9.60E+07 | 7.98 | -0.08 | 0.02 | |
| 조성물 IV |
-1 | 4.25E+07 | 7.50* | 0.00 | 0,07 |
| 0 | 2.07E+07 | 7.32 | -0.19 | 0,06 | |
| 28 | 1.71E+07 | 7.23 | -0.27 | 0,05 | |
| 60 | 1.58E+07 | 7.20 | -0.31 | 0,01 | |
| 90 | 2.40E+07 | 7.38 | -0.12 | 0.08 | |
| 조성물 V |
-1 | 3.75E+07 | 7.45* | 0.00 | 0,09 |
| 0 | 2.18E+07 | 7.34 | -0.11 | 0,06 | |
| 28 | 1.50E+07 | 7.18 | -0.27 | 0,03 | |
| 60 | 1.58E+07 | 7.20 | -0.25 | 0,05 | |
| 90 | 2.39E+07 | 7.38 | -0.07 | 0.16 |
*는 log 평균이 680㎕ 용적에 적합했음을 의미한다(=log(적정 평균 × 0.510 / 0.680))
예상된 바와 같이, 건조 생성물 I 내지 V는 5℃에서 안정하다. 실제로, 이들의 누적 바이러스 역가 손실은 5℃에서 적어도 90일 저장 후에 0.6 log 이하이다.
3.c)
45℃에서 건조 생성물의 바이러스 역가 손실의 평가
건조 생성물 I 내지 V의 안정성을 추가로 평가하기 위해, 안정성 연구를 45℃에서 수행했다. 상기 설명한 바와 같이, 이러한 승온은 가속 방식으로 바이러스의 열화를 예측할 수 있게 한다.
각각의 건조 생성물 I 내지 V는 45℃에서 4일, 28일, 60일 및 90일 동안 저장했다.
각각의 건조 생성물의 누적 바이러스 역가 손실(즉, 동결건조 공정에 기인하는 손실을 포함하는 저장 이상 동안의 손실)은 상기 기재된 바와 같은 적정 방법(BHK-21 세포 상에서 플라크 분석 기술)을 사용하여 평가했다.
결과
45℃에서 가속 안정성 연구의 결과는 하기 표 7에 제시되어 있다.
- SD, -1일에서 바이러스 역가 및 0일에서 바이러스 역가는 상기 표 6과 동일한 의미를 갖는다.
- 4일, 7일, 28일 및 60일에서의 바이러스 역가는 각각 4일, 7일, 28일 및 60일의 저장 기간 후에 건조 조성물 I 내지 V의 바이러스 역가에 상응한다. 동결건조 직후(즉, 0일에서)에 재구성된 조성물 I 내지 V의 바이러스 역가와 이의 비교는 45℃에서 저장 동안 바이러스 역가 손실의 측정을 가능하게 한다.
| 일 | 적정 평균 (3개 샘플) PFU/mL |
Log(평균) | 누적 손실 | SD | |
| 조성물 I | -1 | 2.55E+08 | 8.28* | 0.00 | 0.09 |
| 0 | 1.44E+08 | 8.16 | -0.12 | 0.07 | |
| 4 | 7.60E+07 | 7.88 | -0.40 | 0.09 | |
| 28 | 5.87E+06 | 6.77 | -1.51 | 0.08 | |
| 60 | 7.55E+05 | 5.88 | -2.40 | 0.03 | |
| 조성물 II | -1 | 1.64E+08 | 8.09* | 0.00 | 0.04 |
| 0 | 1.21E+08 | 8.08 | -0.01 | 0.10 | |
| 4 | 5.88E+07 | 7.77 | -0.32 | 0.10 | |
| 28 | 8.63E+06 | 6.94 | -1.15 | 0.03 | |
| 60 | 6.00E+05 | 5.78 | -2.31 | 0.11 | |
| 조성물 III | -1 | 1.55E+08 | 8.07* | 0.00 | 0.06 |
| 0 | 1.27E+08 | 8.10 | 0.04 | 0.11 | |
| 4 | 6.53E+07 | 7.82 | -0.25 | 0.12 | |
| 28 | 7.53E+06 | 6.88 | -1.19 | 0.14 | |
| 60 | 1.22E+06 | 6.09 | -1.98 | 0.07 | |
| 조성물 IV | -1 | 4.25E+07 | 7.50* | 0.00 | 0.07 |
| 0 | 2.07E+07 | 7.32 | -0.19 | 0.06 | |
| 3 | 8.68E+06 | 6.94 | -0.57 | NA | |
| 3.5 | 8.14E+06 | 6.91 | -0.59 | NA | |
| 4 | 7.67E+06 | 6.88 | -0.62 | NA | |
| 7 | 5.80E+06 | 6.76 | -0.74 | 0.07 | |
| 28 | 1.67E+06 | 6.22 | -1.28 | 0.04 | |
| 60 | 6.85E+05 | 5.84 | -1.67 | 0.05 | |
| 조성물 V | -1 | 3.75E+07 | 7.45* | 0.00 | 0.09 |
| 0 | 2.18E+07 | 7.34 | -0.11 | 0.06 | |
| 3 | 6.97E+06 | 6.84 | -0.61 | NA | |
| 3.5 | 6.46E+06 | 6.81 | -0.64 | NA | |
| 4 | 6.03E+06 | 6.78 | -0.67 | NA | |
| 7 | 4.33E+06 | 6.64 | -0.81 | 0.08 | |
| 28 | 1.23E+06 | 6.09 | -1.36 | 0.17 | |
| 60 | 4.33E+05 | 5.64 | -1.81 | 0.16 |
*는 log 평균이 680㎕ 용적에 적합했음을 의미한다(=log(적정 평균 × 0.510 / 0.680))
NA = 해당 없음
상기 표 7에서, 45℃에서 3, 3.5 및 4일에서 조성물 IV 및 V에 대해 지시된 결과는, 즉 소프트웨어 SAS 9.2 및 하기 방정식으로 정의되는 순서 1 아레니우스 원리-기반 다중변수 모델을 사용하여 하기 기재된 바와 같은 통계학적 분석에 따라 평가했음에 유의해야 한다:
여기서,
유일한 하나의 온도, 즉 45℃가 본 실시예에 사용되기 때문에 상기 방정식은 간략화될 수 있다:
상기 모델의 파라미터를 평가하는 경우, 소정 시점에서의 역가는 하기 식에 의해 평가할 수 있다:
여기서,
또한, 손실 평가는 이어서 하기와 같이 평가된다:
여기서,
조성물 IV와 관련하여, 0.995에 상당한 조정된 R2는 당해 모델이 상기 데이터에 정확하게 합치하는 것을 의미한다.
조성물 IV와 관련하여, 0.999에 상당한 조정된 R2는 당해 모델이 상기 데이터에 정확하게 합치하는 것을 의미한다.
따라서, 상기 기재된 결과는 액체 제형 I 내지 V가 동결건조 공정 동안 발생하는 열 챌린지 후의 바이러스 안정성의 보존을 가능하게 하고 추가로 바이러스 안정성은 장기간 안정성 시험 동안 추가로 보존되었음을 나타낸다.
결론을 내기기 위해, 본 발명에 따르는 제형에서, 바이러스는 동결건조 공정(즉, 동결, 동결-건조 및 해동 단계에 기인하여) 및 0℃ 이상의 온도, 보다 구체적으로 약 5℃에서의 저장 동안 열적 스트레스에 의해 유발된 손상으로부터 보호되었다.
실시예 4: 포스페이트 부재하에 바이러스 제제의 제형화
3개의 참조 샘플(RS2 내지 RS4)를 TG4040의 정제된 배치로부터 생성하고, 하나의 샘플(RS1)을 정제된 TG4001 바이러스 배치로부터 생성했다. 참조 샘플은, RS 샘플을 포스페이트의 부재하에 제형화하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 3에 기재된 조성물 I 내지 V와 함께 처리했다. Arg 및 NaCl의 농도는 또한 샘플에 따라 변화시킨다.
상기 기재된 바와 같이, 340㎕의 바이러스 용액을 170㎕의 안정화 용액과 혼합했다. 각 참조 생성물 S1 내지 S4에 대한 안정화 용액의 상세 조성은 하기 표 8에 제공되어 있다.
| 참조 샘플 RS1에 대한 안정화 용액 | 참조 샘플 RS2에 대한 안정화 용액 | 참조 샘플 RS3에 대한 안정화 용액 | 참조 샘플 RS4에 대한 안정화 용액 | |
| PVP 25kDa (%) | 10% | 10% | 10% | 10% |
| 슈크로즈 (%) | 5% | 5% | 5% | 5% |
| 모노나트륨 글루타메이트(g/L) | 20 mM | 20 mM | 20 mM | 20 mM |
| L-아르기닌(g/L) | 120 mM | 120 mM | 600 mM | 800 mM |
| NaCl (g/L) | 100 mM | 100 mM | 100 mM | - |
| 트리스(g/L) | 20 mM | 20 mM | 20mM | 20mM |
| Na2HPO4/KH2P04 (g/L) |
- | - | - | - |
| Na2HPO4 (g/L) | - | - | - | - |
| pH | 7.5 +/- 0.5 | 7.5 +/- 0.5 | 7.5 +/- 0.5 | 7.5 +/- 0.5 |
동결건조 전에 수득된 액체 참조 생성물 RS1 내지 RS4는 하기 표 9에 상세되어 있다.
| 참조 샘플 RS1 | 참조 샘플 RS2 | 참조 샘플 RS3 | 참조 샘플 RS4 | |
| 바이러스 벡터(PFU/mL) | TG4001 2.95E+08 |
TG4040 3,28E+07 |
TG4040 3,83E+07 |
TG4040 3,97E+07 |
| PVP 25kDa (g/L) | 33.25 | 33.25 | 33.25 | 33.25 |
| 슈크로즈 (g/L) | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 모노나트륨 글루타메이트 (g/L) | 2.49 | 2.49 | 2.49 | 2.49 |
| L-아르기닌(g/L) | 8.43 | 8.43 | 42.13 | 56.04 |
| NaCl (g/L) | 3.89 | 3.89 | 3.89 | 1.94 |
| Tris (g/L) | 1.61 | 1.61 | 1.61 | 1.61 |
| Na2HPO4/KH2P04 (g/L) | - | - | - | - |
| Na2HPO4 (g/L) | - | - | - | - |
| pH | 7.5 +/- 0.5 | 7.5 +/- 0.5 | 7.5 +/- 0.5 | 7.5 +/- 0.5 |
이어서, 참조 생성물 RS1 내지 RS4를 상기한 바와 같이 동결건조시키고, 680㎕의 최종 용적으로 WFI로 재구성했다.
동결건조 직후(즉, 저장 기간 없음)에 제조된 재구성된 참조 생성물 RS1 내지 RS4(680㎕)의 상세 조성은 하기 표 10에 상세되어 있다.
| 참조 샘플 RS1 | 참조 샘플 RS2 | 참조 샘플 RS3 | 참조 샘플 RS4 | |
| 바이러스 벡터(동결건조후 t0에서 PFU/mL) | TG4001 1.66E+08 |
TG4040 2,20E+07 |
TG4040 1,96E+07 |
TG4040 2,45E+07 |
| PVP 25KDa (g/L) | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 슈크로즈 (g/L) | 37.5 | 37.5 | 37.5 | 37.5 |
| 모노나트륨 글루타메이트 (g/L) | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 |
| L-아르기닌(g/L) | 6.3 | 6.3 | 61.6 | 42.1 |
| NaCl (g/L) | 2.9 | 2.9 | 2.9 | 1.5 |
| 트리스 (g/L) | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.2 |
| Na2HPO4/KH2P04 (g/L) | - | - | - | - |
| Na2HPO4 (g/L) | - | - | - | - |
| pH | 7.5 +/- 0.5 | 7.5 +/- 0.5 | 7.5 +/- 0.5 | 7.5 +/- 0.5 |
안정성 연구는 실시예 3에 기재된 바와 같이 5℃ 및 45℃에서 수행했다. 이러한 목적을 위해, 각각의 건조 참조 생성물 RS1 내지 RS4를 소정 기간 동안 5℃ 또는 45℃에서 저장하고, 누적 바이러스 역가 손실(즉, 동결건조 공정에 기인하는 손실을 포함하는 저장 이상 동안의 손실)을 상기 기재된 적정 방법을 사용하여 다양한 시점에서 평가했다.
5℃에서 TG4001 및 TG4040 제형의 안정성의 결과는 하기 표 11에 제공되어 있다.
| +5℃ | 일수 |
적정 평균 (3개 샘플)
PFU/mL |
Log (평균) | 누적 손실 |
SD
des log |
| 참조 샘플 RS1 TG4001 |
-1 | 2.95E+08 | 8.34 | 0.00 | 0.05 |
| 0 | 1.66E+08 | 8.22 | -0.12 | 0.10 | |
| 28 | 1.97E+08 | 8.29 | -0.05 | 0.10 | |
| 60 | 1.24E+08 | 8.09 | -0.25 | 0.06 | |
| 90 | 1.18E+08 | 8.07 | -0.27 | 0.03 | |
| 참조 샘플 RS2 |
-1 | 3.28E+07 | 7.39 | 0.00 | 0.04 |
| 0 | 2.20E+07 | 7.34 | -0.05 | 0.12 | |
| 28 | 1.43E+07 | 7.16 | -0.24 | 0.06 | |
| 60 | 1.64E+07 | 7.22 | -0.18 | 0.04 | |
| 90 | 1.60E+07 | 7.20 | -0.19 | 0.06 | |
| 참조 샘플 RS3 |
-1 | 3.83E+07 | 7.46 | 0.00 | 0.03 |
| 0 | 1.96E+07 | 7.29 | -0.17 | 0.07 | |
| 28 | 1.72E+07 | 7.24 | -0.22 | 0.03 | |
| 60 | 1.85E+07 | 7.27 | -0.19 | 0.02 | |
| 90 | 2.24E+07 | 7.35 | -0.11 | 0.21 | |
| 참조 샘플 RS4 |
-1 | 3.97E+07 | 7.47 | 0.00 | 0.07 |
| 0 | 2.45E+07 | 7.39 | -0.08 | 0.11 | |
| 28 | 1.85E+07 | 7.27 | -0.21 | 0.07 | |
| 60 | 1.64E+07 | 7.22 | -0.26 | 0.02 | |
| 90 | 1.99E+07 | 7.30 | -0.17 | 0.12 |
45℃에서 TG4001 및 TG4040 제형의 안정성의 결과는 하기 표 12에 제공되어 있다.
| +45℃ | 일수 |
적정 평균 (3개 샘플)
PFU/mL |
Log (평균) | 누적 손실 | SD |
| 참조 샘플 TG4001 (RS1) |
-1 | 2.95E+08 | 8.34 | 0.00 | 0.05 |
| 0 | 1.66E+08 | 8.22 | -0.12 | 0.10 | |
| 4 | 5.87E+07 | 7.77 | -0.58 | 0.08 | |
| 28 | 3.96E+06 | 6.60 | -1.75 | 0.19 | |
| 60 | 1.28E+05 | 5.11 | -3.24 | 0.05 | |
| 참조 샘플 TG4040 (RS2) |
-1 | 3.28E+07 | 7.39 | 0.00 | 0.04 |
| 0 | 2.20E+07 | 7.34 | -0.05 | 0.12 | |
| 4 | 5.35E+06 | 6.73 | 0.66 | NA | |
| 28 | 1.17E+05 | 5.07 | -2.32 | 0.04 | |
| 60 | 1.54E+03 | 3.19 | -4.20 | 0.12 | |
| 참조 샘플 (RS3) |
-1 | 3.83E+07 | 7.46 | 0.00 | 0.03 |
| 0 | 1.96E+07 | 7.29 | -0.17 | 0.07 | |
| 4 | 5.62E+06 | 6.75 | -0.71 | NA | |
| 28 | 1.76E+06 | 6.25 | -1.21 | 0.02 | |
| 60 | 7.40E+05 | 5.87 | -1.59 | 0.12 | |
| 참조 샘플 RS4 |
-1 | 3.97E+07 | 7.47 | 0.00 | 0.07 |
| 0 | 2.45E+07 | 7.39 | -0.08 | 0.11 | |
| 4 | 6.74E+06 | 6.83 | -0.64 | NA | |
| 28 | 6.33E+05 | 5.80 | -1.67 | 0.12 | |
| 60 | 2.48E+05 | 5.40 | -2.08 | 0.23 |
도 1 및 표 6 및 11에 설명된 바와 같이, 포스페이트의 존재는 바이러스 제제의 안정성에 유익하다. 실제로, 5℃에서 28일, 60일 또는 90일 후에 감염성 TG4001의 누적 손실은 이의 부재하와 비교하여 포스페이트 완충제의 존재하에 감소되었다(도 1a 참조). 예를 들면, 5℃에서 60일 후, 누적 손실은, 포스페이트의 부재하에 제형화된 참조 샘플 RS1의 경우에 -0.25 log와 비교하여, 0.94g/L의 포스페이트 완충제를 포함하는 조성물 I의 경우에 -0.25 log이고, 1.88g/L 및 3.75g/L의 포스페이트 완충제를 포함하는 조성물 II 및 III의 경우에 -0.03 log였다. 포스페이트 완충제 포함 제형에 의해 제공된 증가된 안정성은 또한 가속 안정성 연구에서 관찰되었고; 포스페이트의 존재하에서는 45℃에서 60일 후에 약 -2 log의 누적 역가 손실을 제공하는 반면(조성물 I, II 및 III의 경우에 각각 -2.40 log, -2.31 log 및 -1.98 log)인 반면, 포스페이트의 부재하에서는 -3 log 이상을 제공한다(RS1의 경우에 -3.24 log).
동일한 경향은 TG4040 제형에서 관찰되었다. 예를 들면, RS4 샘플에 대해 +5℃에서 90일 후에 측정한 누적 손실은 제형 V로 검출한 것보다 더욱 중요하다(각각 -0.17 log 및 -0.07). 이러한 효과는 45℃에서 60일 후에 또한 관찰된다(각각 -2.08 log 대 -1.81 log).
실시예 5: 장기간 안정성
TG4040 바이러스 제제는 상기한 바와 같이 제형화했다. 보다 상세하게는, 2개의 상이한 농도: 각각 고용량(약 1.70×108pfu/mL) 및 저용량(약 7.00×107pfu)를 시험하고, 바이러스 제제를 1mM Na2HPO4 및 트리스 10mM; 글루타메이트 Na 10mM, 슈크로즈 3.75%, NaCl 50mM, PVP 25kDa 2.5% 및 30mM Arg을 함유하는 제형으로 제형화했다. 150mM의 Arg을 갖는 제형을 또한 저용량 TG4040 제제로 시험했다.
3개의 TG4040 제형을 상기한 바와 같이 처리하고, 반산업적 공정(IDT)에 따라 동결건조시켰다. 건조된-동결 생성물을 재구성하고, 바이러스 안정성을 1년의 시간 동안 5℃에서 평가했다(바이러스 손실은 동결건조 전, 재구성 직후(t0) 및 5℃에서 28일, 90일, 180일, 270일 및 365일에 평가했다).
5℃에서 1년 후에 -0.60 log보다 열등한 전체 바이러스 손실이 각각의 TG4040 제형에 대해 관찰되었다(각각 30mM Arg 중의 고용량 제형의 경우에 -0.33; 30mM Arg 중의 저용량 제형의 경우에 -0.42; 및 150mM Arg 중의 저용량 제형의 경우에 -0.24).
모두 함께, 이들 결과는 포스페이트의 존재가 바이러스 제제의 안정성에 유리하다는 것을 강조한다. Arg는 또한, 특히 동결건조 전의 바이러스 농도가 108PFU/mL보다 낮은 경우, 바이러스 안정성에 중요한 역할을 한다. 잔류 단백질을 함유하는 생성물 매트릭스는 동일한 방식으로 낮은 바이러스 농도에서 희석된다; 이들 단백질은 고농도에서 바이러스를 안정화시키는데 기여할 수 있다. Arg는 동결 건조 작업 동안 매트릭스 중의 잔류 단백질의 안정화 역할을 대체할 것이다.
상기 명세서에 인용된 모든 문헌(예: 특허, 특허 출원, 공보)는 본원에서 참조로서 도입된다. 본 발명의 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어나지 않고도 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명은 특정의 바람직한 실시형태와 관련하여 기재되었지만, 특허청구된 본 발명은 이러한 특정의 실시형태로 과도하게 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 본 발명을 실시하기 위한 기재된 방식의 다양한 변형은 하기 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (29)
- (i) 적어도 하나의 폭스바이러스계 물질, (ii) 폴리비닐피롤리돈, 이의 유도체 및 이의 혼합물의 그룹에서 선택된 적어도 하나의 중합체, (iii) 적어도 하나의 이당류, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 포스페이트 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 1가 염을 포함하는 제형으로서, 여기서 상기 (i)의 폭스바이러스계 물질은 야생형, 약독화 또는 재조합 폭스바이러스 또는 폭스바이러스 입자인, 제형.
- 제1항에 있어서, 수성 제형인, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 (ii) 적어도 하나의 중합체는 폴리비닐피롤리돈인, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 유도체가 10 kDa 내지 40 kDa으로 이루어진 분자량을 갖는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 제형이 5g/L 내지 80g/L, 또는 10g/L 내지 50g/L의 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 유도체 또는 혼합물을 포함하는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 이당류는 슈크로즈, 락툴로즈, 락토즈, 말토즈, 트레할로즈, 셀로비오즈, 이소말토즈 및 말툴로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 제형이 20g/L 내지 80g/L, 또는 40g/L 내지 60g/L의 이당류를 포함하는, 제형.
- 제7항에 있어서, 상기 제형이 50g/L의 슈크로즈를 포함하는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 제형이 5g/L 내지 100g/L, 또는 5g/L 내지 80g/L의 아르기닌을 포함하는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 제형이 1g/L 내지 10g/L, 또는 1g/L 내지 5g/L의 글루타메이트를 포함하는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 포스페이트 염이 나트륨 및 칼륨 염, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는, 제형.
- 제11항에 있어서, 상기 포스페이트 염이 일염기성 포스페이트 염, 이염기성 포스페이트 염 및 삼염기성 포스페이트 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는, 제형.
- 제12항에 있어서, 상기 수성 제형이 (v) 포스페이트 완충제를 형성하는 적어도 두 개의 포스페이트 염을 포함하는, 제형.
- 제13항에 있어서, 상기 수성 제형이 (v) 적어도 하나의 일염기성 포스페이트 염 및 적어도 하나의 이염기성 포스페이트 염을 포함하는 혼합물을 포함하는, 제형.
- 제14항에 있어서, 상기 수성 제형이 (v) KH2PO4 및 Na2HPO4를 포함하는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 제형이 0.1g/L 이상, 또는 0.1g/L 내지 10g/L의 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 포스페이트 염을 포함하는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 1가 염이 NaCl 및 KCl로 이루어진 그룹에서 선택되는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 제형이 1g/L 내지 5g/L의 상기 약제학적으로 허용되는 1가 염을 포함하는, 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 폭스바이러스계 물질이 백시니아 바이러스(Vaccinia Virus; VV) 및 변형된 백시니아 바이러스 안카라(MVA)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스 또는 폭스바이러스 입자인, 제형.
- 제19항에 있어서, 상기 폭스바이러스계 물질이,
HCV NS3, NS4 및 NS5B 항원을 발현하는 MVA; MUC-1 항원 및 IL-2를 발현하는 MVA, 및 HPV-16의 비발암성 E6 및 E7 항원 및 IL-2를 발현하는 MVA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재조합 MVA이거나; 또는
과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자인 면역-자극 사이토킨을 발현하는 티미딘 키나제(TK)-불활성화된 백시니아 바이러스, 및 자살 유전자를 발현하는 이중 티미딘 키나제(TK-) 및 리보뉴클레오티드 리덕타제(I4L-) 불활성화된 백시니아 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재조합 백시니아 바이러스인, 제형.
- 제19항에 있어서, 상기 제형 중의 폭스바이러스 역가가 1.106 Pfu/mL 내지 1.1010 Pfu/mL로 이루어지는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 제형은:
적어도 하나의 인산이나트륨 Na2HPO4;
포스페이트 완충제를 형성하는 적어도 두 개의 포스페이트 염;
적어도 하나의 일염기성 포스페이트 염 및 적어도 하나의 이염기성 포스페이트 염을 포함하는 혼합물인 포스페이트 완충제; 또는
인산이칼륨(KH2PO4) 및 인산이나트륨(Na2HPO4)을 포함하는 혼합물인 포스페이트 완충제
를 포함하는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 제형은 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제를 더 포함하는, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 제형은:
a) (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 포스페이트 염 및 적어도 하나의 1가 염;
b) (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 적어도 하나의 포스페이트 염 및 적어도 하나의 1가 염; 및 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제;
c) (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨 염의 혼합물 및 NaCl;
d) (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 인산일칼륨의 혼합물 및 NaCl;
e) (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 적어도 하나의 1가 염, 및 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제;
f) (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 NaCl, 및 (vi) 약제학적으로 허용되는 완충제;
g) (i) 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 NaCl, 및 (vi) TRIS; 또는
h) (i) MVA 및 VV로 이루어진 그룹에서 선택된 폭스바이러스, (ii) PVP, (iii) 슈크로즈, (iv) 아르기닌 및 글루타메이트, (v) 인산이나트륨 염 및 NaCl, 및 (vi) TRIS
를 포함하는 제형.
- 제2항 내지 제24항 중 어느 한 항의 수성 제형을 동결-건조하는 단계를 포함하는, 동결-건조 제형의 제조 방법.
- 제25항의 방법에 의해 수득되는 동결-건조 제형.
- 제26항의 동결-건조 제형에 약제학적으로 허용되는 용매를 적합한 양으로 첨가하여 수득되는 재구성된 제형.
- 제2항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제형, 또는
제2항 내지 제24항 중 어느 한 항의 수성 제형을 동결-건조하고, 동결-건조된 제형에 적합한 양의 약제학적으로 허용되는 용매를 첨가하여 수득되는 재구성된 제형을 포함하는,
백신으로 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제2항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제형, 또는
제2항 내지 제24항 중 어느 한 항의 수성 제형을 동결-건조하고, 동결-건조된 제형에 적합한 양의 약제학적으로 허용되는 용매를 첨가하여 수득되는 재구성된 제형을 포함하는,
암, 감염성 질환, 자가면역 질환, 또는 이들의 조합 중에서 선택된 질환 상태의 치료, 예방, 또는 이들 둘 다에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12306198.8 | 2012-10-02 | ||
| EP12306198 | 2012-10-02 | ||
| PCT/EP2013/070590 WO2014053571A1 (en) | 2012-10-02 | 2013-10-02 | Virus-containing formulation and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150087206A KR20150087206A (ko) | 2015-07-29 |
| KR102181658B1 true KR102181658B1 (ko) | 2020-11-23 |
Family
ID=47018930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157011647A KR102181658B1 (ko) | 2012-10-02 | 2013-10-02 | 바이러스 함유 제형 및 이의 용도 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10111947B2 (ko) |
| EP (1) | EP2903600B1 (ko) |
| JP (1) | JP6466332B2 (ko) |
| KR (1) | KR102181658B1 (ko) |
| CN (1) | CN104797242B (ko) |
| AU (1) | AU2013326548B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015007314B1 (ko) |
| CA (1) | CA2887156C (ko) |
| DK (1) | DK2903600T3 (ko) |
| ES (1) | ES2928670T3 (ko) |
| HK (1) | HK1211206A1 (ko) |
| IL (1) | IL238064B (ko) |
| MX (1) | MX2015004290A (ko) |
| NZ (1) | NZ707328A (ko) |
| RU (1) | RU2686108C2 (ko) |
| SG (1) | SG11201502621XA (ko) |
| TW (1) | TWI690322B (ko) |
| WO (1) | WO2014053571A1 (ko) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11273127B2 (en) * | 2014-05-06 | 2022-03-15 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions, methods and uses for thermally stable multi-targeted antigens |
| CA3190510A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Transgene Sa | Oncolytic virus for expression of immune checkpoint modulators |
| AU2015357225B2 (en) | 2014-12-01 | 2020-04-09 | Transgene Sa | Stable liquid vaccinia virus formulations |
| WO2016128542A1 (en) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Transgene Sa | Immunotherapeutic vaccine and antibody combination therapy |
| WO2016131945A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Transgene Sa | Combination product with autophagy modulator |
| WO2016144564A2 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-15 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Use of inactivated nonreplicating modified vaccinia virus ankara (mva)as monoimmunotherapy or in combination with immune checkpoint blocking agents for solid tumors |
| US10548930B2 (en) | 2015-04-17 | 2020-02-04 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Use of MVA or MVAΔE3L as immunotherapeutic agents against solid tumors |
| MX2018010231A (es) | 2016-02-25 | 2019-06-06 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Mva recombinante o mvadele3l que expresa el flt3l humano y uso de los mismos como agentes inmunoterapéuticos contra tumores sólidos. |
| CN116440176A (zh) | 2016-02-25 | 2023-07-18 | 纪念斯隆凯特琳癌症中心 | 具有胸苷激酶缺失和具有或不具有人flt3l或gm-csf表达的复制型减毒痘苗病毒 |
| MX2018011226A (es) * | 2016-03-14 | 2019-05-16 | Baylor College Medicine | Tc24-c4, antígeno de vacuna de la enfermedad de chagas con estabilidad mejorada y agregación disminuida. |
| CA3019529A1 (en) * | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Takeda Vaccines, Inc. | Compositions and methods for stabilizing alphaviruses with improved formulations |
| US20190134190A1 (en) | 2016-05-04 | 2019-05-09 | Transgene Sa | Combination therapy with cpg tlr9 ligand |
| TW201825511A (zh) | 2016-09-09 | 2018-07-16 | 美商艾斯合顧問有限公司 | 表現免疫檢查點調節子的溶瘤病毒 |
| US20190328869A1 (en) | 2016-10-10 | 2019-10-31 | Transgene Sa | Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy |
| CN111107872A (zh) | 2017-05-12 | 2020-05-05 | 纪念斯隆-凯特林癌症中心 | 有用于癌症免疫疗法的牛痘病毒突变体 |
| JP7406377B2 (ja) | 2017-05-15 | 2023-12-27 | ヤンセン ファッシンズ アンド プリベンション ベーフェー | 安定なウイルス含有組成物 |
| WO2018210804A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Stable virus-containing composition |
| IL271558B2 (en) | 2017-06-21 | 2024-01-01 | Transgene | A vaccine tailored to the individual |
| WO2019113202A1 (en) * | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Applied Genetic Technologies Corporation | Formulation optimization for viral particles |
| WO2019170820A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Transgene | Parapoxvirus vectors |
| EP3814492A4 (en) | 2018-06-29 | 2022-02-23 | Wuhan Neurophth Biotechnology Limited Company | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING LEBER'S HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY |
| SG11202101032VA (en) | 2018-08-20 | 2021-02-25 | Wuhan Neurophth Biotechnology Ltd Company | Compositions and methods for treating leber's hereditary optic neuropathy |
| US20210187100A1 (en) * | 2018-09-06 | 2021-06-24 | Bavarian Nordic A/S | Storage Improved Poxvirus Compositions |
| JPWO2020090871A1 (ja) | 2018-10-30 | 2021-10-07 | 国立大学法人 東京大学 | がん治療のための腫瘍溶解性ウイルス |
| WO2020136235A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Transgene Sa | M2-defective poxvirus |
| WO2020136232A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Transgene Sa | Immunosuppressive m2 protein |
| CN113025633A (zh) | 2019-12-09 | 2021-06-25 | 武汉纽福斯生物科技有限公司 | 编码人nadh脱氢酶亚单位1蛋白的核酸及其应用 |
| EP3842065A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Transgene | Process for designing a recombinant poxvirus for a therapeutic vaccine |
| BR112022017438A2 (pt) | 2020-03-12 | 2022-10-18 | Bavarian Nordic As | Composições que melhoram a estabilidade do poxvírus |
| WO2022148736A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Transgene | Vectorization of muc1 t cell engager |
| WO2024003353A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Transgene | Fusion protein comprising a surfactant-protein-d and a member of the tnfsf |
| CN115040656B (zh) * | 2022-07-05 | 2024-04-26 | 吉林惠康生物药业有限公司 | 狂犬疫苗冻干保护剂、应用和疫苗及其制备方法 |
| WO2024038175A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Transgene | Chimeric poxviruses |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2076787A5 (en) * | 1970-01-28 | 1971-10-15 | Merieux Inst | Lyophilisation stabiliser - for viruses contg potassium phosphate lactose and albumin |
| US3915794A (en) * | 1973-02-09 | 1975-10-28 | Rit Rech Ind Therapeut | Stabilizing compositions for cell-free viruses and cell-free virus preparations containing them |
| US4338335A (en) * | 1980-02-05 | 1982-07-06 | Merck & Co., Inc. | Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine |
| FR2505657A1 (fr) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Pasteur Institut | Perfectionnements apportes aux agents de stabilisation de virus vivants pour la preparation de vaccins, et vaccins stabilises contenant lesdits agents de stabilisation |
| AU568666B2 (en) * | 1983-08-25 | 1988-01-07 | Thomas, G. | Production of phosphates from alkali-proecessed phosphate rock |
| FR2643817B1 (fr) | 1989-03-06 | 1993-12-17 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique, utile a titre preventif ou curatif contre les tumeurs induites par les papillomavirus |
| GB8801338D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Quadrant Bioresources Ltd | Preservation of viruses |
| ES2113348T3 (es) * | 1989-08-15 | 1998-05-01 | Massachusetts Inst Technology | Composiciones de vacunas estabilizadas. |
| FR2668064B1 (fr) | 1990-10-23 | 1994-12-16 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique pour le traitement ou la prevention d'une tumeur maligne. |
| US5756102A (en) | 1990-11-20 | 1998-05-26 | Virogenetics Corporation | Poxvirus-canine distemper virus (CDV) recombinants and compositions and methods employing the recombinants |
| EP0575491B1 (en) | 1991-03-07 | 2003-08-13 | Virogenetics Corporation | Genetically engineered vaccine strain |
| FR2710536B1 (fr) | 1993-09-29 | 1995-12-22 | Transgene Sa | Usage anti-cancéreux d'un vecteur viral comportant un gène modulateur de la réponse immunitaire et/ou inflammatoire. |
| CA2158935A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-20 | Chiron Viagene, Inc. | Methods for preserving recombinant viruses |
| CA2190290C (en) | 1994-05-13 | 2011-07-05 | Michael J. Mastrangelo | A method of inducing an immune response using vaccinia virus recombinants |
| WO1996029096A1 (fr) | 1995-03-17 | 1996-09-26 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Preparation de transfert genique |
| FR2742756B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Stabilisants pour vaccins vivants, vaccins les contenant et procedes pour leur preparation |
| FR2751879B1 (fr) | 1996-07-30 | 1998-10-30 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique contre les tumeurs et infections a papillomavirus |
| FR2766091A1 (fr) | 1997-07-18 | 1999-01-22 | Transgene Sa | Composition antitumorale a base de polypeptide immunogene de localisation cellulaire modifiee |
| US6210683B1 (en) * | 1997-09-05 | 2001-04-03 | Merck & Co., Inc. | Stabilizers containing recombinant human serum albumin for live virus vaccines |
| WO2003053463A2 (en) | 2001-12-10 | 2003-07-03 | Bavarian Nordic A/S | Poxvirus-containing compositions and process for their preparation |
| FR2855758B1 (fr) | 2003-06-05 | 2005-07-22 | Biomerieux Sa | Composition comprenant la polyproteine ns3/ns4 et le polypeptide ns5b du vhc, vecteurs d'expression incluant les sequences nucleiques correspondantes et leur utilisation en therapeutique |
| EP1651272A1 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-03 | Fuji Photo Film B.V. | Use of recombinant or synthetic gelatin as a stabiliser in vaccines |
| WO2005058356A2 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Wyeth | Methods for porducing storage stable viruses and immunogenic compositions thereof |
| WO2005066333A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | Aventis Pasteur, Inc. | Stabilizing compositions for recombinant viruses |
| CN100475268C (zh) | 2004-01-17 | 2009-04-08 | 上海三维生物技术有限公司 | 重组腺病毒冻干制剂及制备方法 |
| PL2486942T3 (pl) * | 2004-11-24 | 2019-05-31 | Meda Pharmaceuticals Inc | Kompozycje zawierające azelastynę oraz sposoby ich stosowania |
| TWI398272B (zh) * | 2005-03-08 | 2013-06-11 | Intervet Int Bv | 化學定義的安定劑 |
| RS51840B (en) * | 2005-09-01 | 2012-02-29 | Celgene Corporation | IMMUNOLOGICAL APPLICATIONS OF IMMUNOMODULATORY UNITS FOR VACCINE AND FOR INFECTIOUS DISEASE THERAPY |
| KR20090004839A (ko) | 2005-09-07 | 2009-01-12 | 제네렉스, 인코포레이티드 | Ｇｍ-ｃｓｆ를 발현하는 폭스바이러스를 사용한 전이성및/또는 전신 파종성 암의 전신 치료법 |
| WO2007056847A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Sanofi Pasteur Limited | Stabilizing formulations for recombinant viruses |
| AU2007241405A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Transgene S.A. | HPV-18-based papillomavirus vaccine |
| DK2029756T3 (en) | 2006-06-20 | 2017-02-13 | Transgene Sa | PROCEDURE FOR PREPARING POXVIRA AND POXVIRUS COMPOSITIONS |
| PE20080422A1 (es) * | 2006-08-10 | 2008-04-28 | Cipla Ltd | Composicion solida antirretroviral de administracion oral |
| KR20080084528A (ko) | 2007-03-15 | 2008-09-19 | 제네렉스 바이오테라퓨틱스 인크. | 종양살상형 백시니아 바이러스 암 치료 |
| GB0705245D0 (en) | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Stabilitech Ltd | Stable biological products |
| PL2212345T3 (pl) | 2007-11-19 | 2016-07-29 | Transgene Sa | Onkolityczne wektory pokswirusowe |
| US9180150B2 (en) | 2007-11-19 | 2015-11-10 | Transgene S.A. | Poxviral oncolytic vectors |
| EP2429580A1 (en) | 2009-05-12 | 2012-03-21 | Transgene SA | Method for orthopoxvirus production and purification |
| EP2461826A2 (en) | 2009-08-07 | 2012-06-13 | Transgene SA | Composition for treating hbv infection |
| US20110243988A1 (en) * | 2009-10-01 | 2011-10-06 | Aridis Pharmaceuticals | Methods and Compositions for Stabilization of a Virus Vaccine |
| US8557253B2 (en) * | 2009-10-07 | 2013-10-15 | Sanofi Pasteur Sa | Stabilizing excipient for inactivated whole virus vaccine |
| ES2543795T3 (es) | 2010-03-31 | 2015-08-21 | Stabilitech Ltd. | Estabilización de partículas virales |
| CN102933230B (zh) * | 2010-04-15 | 2016-03-02 | 株式会社新日本科学 | 用于鼻内递送的方法和组合物 |
| TWI575070B (zh) | 2011-07-12 | 2017-03-21 | 傳斯堅公司 | Ｈｂｖ聚合酶突變體 |
-
2013
- 2013-10-01 TW TW102135548A patent/TWI690322B/zh active
- 2013-10-02 KR KR1020157011647A patent/KR102181658B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-02 JP JP2015535011A patent/JP6466332B2/ja active Active
- 2013-10-02 EP EP13776991.5A patent/EP2903600B1/en active Active
- 2013-10-02 SG SG11201502621XA patent/SG11201502621XA/en unknown
- 2013-10-02 DK DK13776991.5T patent/DK2903600T3/da active
- 2013-10-02 AU AU2013326548A patent/AU2013326548B2/en active Active
- 2013-10-02 BR BR112015007314-0A patent/BR112015007314B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-02 CN CN201380060245.7A patent/CN104797242B/zh active Active
- 2013-10-02 MX MX2015004290A patent/MX2015004290A/es active IP Right Grant
- 2013-10-02 ES ES13776991T patent/ES2928670T3/es active Active
- 2013-10-02 WO PCT/EP2013/070590 patent/WO2014053571A1/en active Application Filing
- 2013-10-02 CA CA2887156A patent/CA2887156C/en active Active
- 2013-10-02 RU RU2015116539A patent/RU2686108C2/ru active
- 2013-10-02 US US14/433,142 patent/US10111947B2/en active Active
- 2013-10-02 NZ NZ707328A patent/NZ707328A/en unknown
-
2015
- 2015-03-31 IL IL238064A patent/IL238064B/en active IP Right Grant
- 2015-12-03 HK HK15111928.7A patent/HK1211206A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2887156A1 (en) | 2014-04-10 |
| CN104797242A (zh) | 2015-07-22 |
| US20150250869A1 (en) | 2015-09-10 |
| CA2887156C (en) | 2021-01-19 |
| EP2903600A1 (en) | 2015-08-12 |
| BR112015007314A2 (ko) | 2017-08-15 |
| CN104797242B (zh) | 2019-10-01 |
| DK2903600T3 (da) | 2022-09-26 |
| RU2686108C2 (ru) | 2019-04-24 |
| MX2015004290A (es) | 2016-01-20 |
| HK1211206A1 (en) | 2016-05-20 |
| US10111947B2 (en) | 2018-10-30 |
| IL238064A0 (en) | 2015-05-31 |
| TW201417820A (zh) | 2014-05-16 |
| AU2013326548A1 (en) | 2015-05-14 |
| AU2013326548B2 (en) | 2018-07-19 |
| EP2903600B1 (en) | 2022-08-31 |
| IL238064B (en) | 2019-07-31 |
| TWI690322B (zh) | 2020-04-11 |
| ES2928670T3 (es) | 2022-11-22 |
| JP6466332B2 (ja) | 2019-02-06 |
| BR112015007314B1 (pt) | 2023-05-09 |
| RU2015116539A (ru) | 2016-11-27 |
| JP2015531387A (ja) | 2015-11-02 |
| SG11201502621XA (en) | 2015-05-28 |
| NZ707328A (en) | 2018-07-27 |
| WO2014053571A1 (en) | 2014-04-10 |
| KR20150087206A (ko) | 2015-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102181658B1 (ko) | 바이러스 함유 제형 및 이의 용도 | |
| CN107206063B (zh) | 稳定的液体痘苗病毒制剂 | |
| JP5960120B2 (ja) | ウイルス粒子の安定化 | |
| TW200307750A (en) | Stabilized formulations of adenovirus | |
| KR102658198B1 (ko) | 안정한 바이러스 함유 조성물 | |
| WO2021020446A1 (ja) | 単純ヘルペスウイルスを含む組成物 | |
| KR20220153587A (ko) | 폭스바이러스 안정성을 개선하는 조성물 | |
| US20220193161A1 (en) | Lyophilized virus formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |