KR102149567B1 - 박테리아 감염을 치료하는 화합물 및 방법 - Google Patents
박테리아 감염을 치료하는 화합물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
식 (I)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 박테리아 감염을 치료하기 위한 식 (I)의 화합물의 용도가 개시되어 있다.
Description
관련 출원
본원은 35 U.S.C §119(e) 하에서 U.S. 가특허 출원 번호 61/859,910 (2013년 7월 30일 출원) 및 U.S. 가특허 출원 번호 61/755,537 (2013년 1월 23일 출원)을 우선권으로 주장한다. 각각의 전술된 출원의 내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
서열목록
본원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 출원되었고 그 전체가 참고로 편입되어 있는 서열목록을 포함한다. 상기 ASCII 복사물 (2014년 1월 6일 제작)은, 200070-WO-PCT_SL.txt로 명명되고 그 크기는 772 바이트이다.
항생제 내성 및 내성은 많은 공통의 박테리아 감염의 성공적인 치료에 대한 무서운 위협이 되었다. 사실상, 미국 감염 학회(Infectious Disease Society of America)에 따르면, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)는 폐공기증, HIV/AIDS, 파킨슨병 및 합계 살인보다 매년 더 많은 미국인을 죽게 한다. 증가하고 있는 공통의 감염성 그람-양성 및 -음성 병원체 예컨대 엔테로코쿠스 패슘, 스타필로코쿠스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니애, 아시네토박터 바우마니, 슈도모나스 에어루기노사, 마이코테리움 결핵 및 엔테로박터 종에서 다중-약물 내성 뿐만 아니라, 내성의 증거는 살모넬라 및 클로스트리듐 디피실레, 및 점점 더 나이세리아 고노르호애에서 보여지고 있다(Gerard D. Wright, "Antibiotics: A New Hope," 19 (2012) 3-10). 이러한 내성의 증가로 인해, 신규 항균제의 개발이 중요한 의료 필요하다.
박테리아 감염을 치료하는 요법에 대한 필요성이 여전히 있다. 본 발명은 신규 화합물 및 박테리아 감염을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서
X는 불소 또는 염소이고;
R1은 수소, 페닐, -C≡N, 테트라하이드로피라닐, N-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 사이클로프로필, -C≡CH, -CH=CH2, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: -OR10, 할로겐, -C≡N, -N3, -SO2CH3, -SCH3, -CH=CH2, -CH=NOR11 및 페닐;
R2은 수소, -C≡N, 피리디닐, C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: 할로겐, -OR20 및 -CH=NOR21;
R3은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R10은 각 경우에 대해, 수소, C1-C4 알킬 및 -(CH2)2OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11, R20 및 R21은, 각 경우에 대해, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하고 그것을 필요로 하는 대상체에서, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 박테리아 DNA 자이라제를 억제하는 방법을 제공하고, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 DNA 자이라제를 억제하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 DNA 자이라제를 억제하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 DNA 자이라제를 억제하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1은 호중구 감소성 CD1 마우스에서 S. 아우레우스 USA100에 의해 유도된 허벅지 병변 모델에서 실시예 5의 효능을 설명하는 그래프이다.
도 2는 호중구 감소성 마우스에서 S. 파이오제네스 ATCC12384에 의해 유도된 허벅지 병변 모델에서 실시예 5의 효능을 설명하는 그래프이다.
도 2는 호중구 감소성 마우스에서 S. 파이오제네스 ATCC12384에 의해 유도된 허벅지 병변 모델에서 실시예 5의 효능을 설명하는 그래프이다.
화합물
본 발명은, 적어도 부분적으로, 식 (I)의 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서
X는 불소 또는 염소이고;
R1은 수소, 페닐, -C≡N, 테트라하이드로피라닐, N-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 사이클로프로필, -C≡CH, -CH=CH2, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: -OR10, 할로겐, -C≡N, -N3, -SO2CH3, -SCH3, -CH=CH2, -CH=NOR11 및 페닐;
R2은 수소, -C≡N, 피리디닐, C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: 할로겐, -OR20 및 -CH=NOR21;
R3은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R10은 각 경우에 대해, 수소, C1-C4 알킬 및 -(CH2)2OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11, R20 및 R21은, 각 경우에 대해, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일 측면에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, -CH2-페닐, -CH2F, -CH2OCH3, -CH2CH=CH2, 테트라하이드로피라닐, -(CH2)3OH, -(CH2)3F, -(CH2)3OH, -(CH2)3F, -CH=CH2, -C≡N, -CH=NOCH3, -CH2SCH3, -CH2SO2CH3, -CH2N3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2OCH3, 사이클로프로필, 피리디닐, -CH(CH3)OCH3, 피리미디닐, 피라지닐, -C≡CH, N-메틸-1,2,4-트리아졸릴, -CH(OH)CH3, -CH=NOH 또는 -CH2OH이다.
일 측면에서, R2은 수소, 메틸, 에틸, -CH2F, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH=NOH, -CH2N3, 피리디닐, -C≡N 또는 -CH=NHOCH3이다.
일 측면에서, R3은 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, R10은 수소, 메틸, 에틸 또는 -(CH2)2OCH3이다.
일 측면에서, R11은 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, R20은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
일 측면에서 R21은 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고 R1, R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 메틸이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1는 에틸이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 페닐이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2-페닐이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 수소이고 R2 및 R3 각각은 메틸이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2는 에틸이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2F이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2OCH3이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2은 -CH2F이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 염소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2은 -CH2OCH3이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 염소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R2 각각은 메틸이고 R3는 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2CH=CH2이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2은 -CH2OH이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 테트라하이드로피라닐이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -(CH2)3OH이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -(CH2)3F이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 염소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2은 -CH2F이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 염소이고, R1은 -(CH2)3OH이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 염소이고, R1은 -(CH2)3F이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2은 -CH2OCH3이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH=CH2이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2은 -CH=NOH이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1는 -C≡N이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH=NOCH3이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2은 -CH=NHOCH3이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2은 -CH2N3이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2SCH3이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2SO2CH3이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2N3이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2OCH2CH3이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2O(CH2)2OCH3이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CHF2이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 사이클로프로필이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2는 피리디닐이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 피리디닐이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH(CH3)OCH3이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 피리미디닐이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 피라지닐이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -C≡CH이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 염소이고, R1은 메틸이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 N-메틸-1,2,4-트리아졸릴이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH(OH)CH3이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH(OH)CH2OH이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH=NOH이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1 및 R3 각각은 수소이고 R2는 -C≡N이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2OCH3이고, R2은 메틸이고 R3는 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2F 이고, R2은 메틸이고 R3는 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 불소이고, R1은 -CH2OH이고 R2 및 R3 각각은 수소이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 구조, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
여기서
R1a은 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 상기 C1-C3 알킬은 할로겐 또는 OR11a로 임의로 치환되고;
R2a은 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 상기 C1-C3 알킬은 할로겐 또는 OR21a로 임의로 치환되고; 그리고
R11a 및 R21a은, 각 경우에 대해, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일 측면에서, R1a은 수소, -(CH2)3OH, -(CH2)3F 또는 메틸이다.
일 측면에서, R2a은 -CH2OCH3, 메틸, -CH2F 또는 수소이다.
일 측면에서, R11a은 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, R21a은 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ia)의 화합물에서, R1a은 수소이고 R2a는 -CH2OCH3이다.
일 측면에서, 식 (Ia)의 화합물에서, R1a은 수소이고 R2a는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ia)의 화합물에서, R1a은 수소이고 R2a은 -CH2F이다.
일 측면에서, 식 (Ia)의 화합물에서, R1a은 -(CH2)3OH이고 R2a는 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ia)의 화합물에서, R1a은 -(CH2)3F이고 R2a는 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ia)의 화합물에서, R1a은 메틸이고 R2a는 수소이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ib)의 구조를 갖는다:
여기서
R1b는 수소, 페닐, -C≡N, 테트라하이드로피라닐, 1,2,4-트리아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 사이클로프로필, -C≡CH, -CH=CH2 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: OR10b, 할로겐, -C≡N, -N3, -SO2CH3, -SCH3, -CH=CH2, -CH=NOR11b 및 페닐;
R2b는 수소, -C≡N, C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: 할로겐, OR20b 및 CH=NOR21b;
R3b는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R10b는 각 경우에 대해, 수소, C1-C4 알킬 및 -(CH2)2OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11b, R20b 및 R21b는, 각 경우에 대해, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일 측면에서, R1b는 수소, 메틸, 에틸, 페닐, -CH2-페닐, -CH2F, -CH2OCH3, -CH2CH=CH2, 테트라하이드로피라닐, -(CH2)3OH, -(CH2)3F, -(CH2)3OH, -(CH2)3F, -CH=CH2, -C≡N, -CH=NOCH3, -CH2SCH3, -CH2SO2CH3, -CH2N3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2OCH3, 사이클로프로필, 피리디닐, -CH(CH3)OCH3, 피리미디닐, 피라지닐, -C≡CH, N-메틸-1,2,4-트리아졸릴, -CH(OH)CH3, -CH=NOH 또는 -CH2OH이다.
일 측면에서, R2b는 수소, 메틸, 에틸, -CH2F,-CH2OH, -CH=NOH, -CH2N3, 피리디닐, -C≡N 또는 -CH=NHOCH3이다.
일 측면에서, R3b는 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, R10b는 수소, 메틸, 에틸 또는 -(CH2)2OCH3이다.
일 측면에서, R11b는 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, R20b는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
일 측면에서 R21b는 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 메틸이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R2b는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 에틸이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 페닐이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2-페닐이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 수소이고 R2b 및 R3b 각각은 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R2b는 에틸이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2F이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2OCH3이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R2b는 -CH2F이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R2b 각각은 메틸이고 R3b는 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2CH=CH2이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R2b는 -CH2OH이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 테트라하이드로피라닐이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -(CH2)3OH이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -(CH2)3F이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R2b는 -CH2OCH3이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH=CH2이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R2b는 -CH=NOH이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -C≡N이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH=NOCH3이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R2b는 -CH=NHOCH3이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R2b는 -CH2N3이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2SCH3이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2SO2CH3이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2N3이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2OCH2CH3이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2O(CH2)2OCH3이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CHF2이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 사이클로프로필이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R2b는 피리디닐이다.
일 측면에서, 식 (I)의 화합물에서, R1b는 피리디닐이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH(CH3)OCH3이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 피리미디닐이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 피라지닐이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -C≡CH이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 N-메틸-1,2,4-트리아졸릴이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH(OH)CH3이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH(OH)CH2OH이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH=NOH이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b 및 R3b 각각은 수소이고 R3b는 -C≡N이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2OCH3이고, R2b은 메틸이고 R3b는 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2F, R2b은 메틸이고 R3b는 수소이다.
일 측면에서, 식 (Ib)의 화합물에서, R1b는 -CH2OH이고 R2b 및 R3b 각각은 수소이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ic)의 구조, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
여기서
R1c는 페닐, N-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐 또는 C1-C3 알킬이고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: 페닐, 할로겐, -N3 또는 OR10c; 그리고
R10c는, 각 경우에, 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일 측면에서, R1c는 메틸, 에틸, 페닐, -CH2-페닐, -CH2F, -CH2OCH3, 테트라하이드로피라닐, -CH2N3, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, -CH(CH3)OCH3, N-메틸-1,2,4-트리아졸릴 또는 -CH2OH이다.
일 측면에서, R10c는 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 에틸이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 페닐이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 -CH2-페닐이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 -CH2F이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 -CH2OCH3-CH=CH2이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 테트라하이드로피라닐이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 -CH2N3이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 피리디닐이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 피리미디닐이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 피라지닐이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 -CH(CH3)OCH3이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 N-메틸-1,2,4-트리아졸릴이다.
일 측면에서, 식 (Ic)의 화합물에서, R1c는 -CH2OH이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Id)의 구조, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
여기서
X는 염소 또는 불소이고;
R1d는 수소, 페닐, -C≡N, 테트라하이드로피라닐,N-메틸-1,2,4- 트리아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 사이클로프로필, -C≡CH, -CH=CH2, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: -OR10d, 할로겐, -C≡N, -N3, -SO2CH3, -SCH3, -CH=CH2, -CH=NOR11d 및 페닐;
R10d는 각 경우에 대해, 수소, C1-C4 알킬 및 -(CH2)2OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11d는, 각 경우에 대해, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일 측면에서, R1d는 메틸, 에틸, 페닐, -CH2-페닐, -CH2F, -CH2OCH3, -CH2CH=CH2, 테트라하이드로피라닐, -(CH2)3OH, -(CH2)3F, -CH=CH2, -C≡N, -CH=NOCH3, -CH2SCH3-, -CH2SO2CH3, -CH2N3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2OCH3, 피리디닐, -CH(CH3)OCH3, 피리미디닐, 피라지닐, -C≡CH, N-메틸-1,2,4-트리아졸릴, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2OH 또는 -CH=NOH이다.
일 측면에서, R10d는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
일 측면에서, R10d는 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 에틸이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 페닐이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH2-페닐이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH2F이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH2OCH3이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH2CH=CH2이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 테트라하이드로피라닐이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -(CH2)2OH이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -(CH2)2F이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 염소이고 R1d는 -(CH2)3OH이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 염소이고 R1d는 -(CH2)3F이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -(CH2)3OH이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH=CH2이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -(CH2)3OH이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -C≡N이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH=NOCH3이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH2SCH3이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH2SO2CH3이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH2N3이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH2OCH2CH3이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH2O(CH2)2OCH3이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CHF2이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 피리디닐이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH(CH3)OCH3이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 피리미디닐이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 피라지닐이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -C≡CH이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 염소이고 R1d는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 N-메틸-1,2,4-트리아졸릴.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH(OH)CH3이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH(OH)CH2OH이다.
일 측면에서, 식 (Id)의 화합물에서, X는 불소이고 R1d는 -CH=NOH이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ie)의 구조 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
여기서
X는 염소 또는 불소이고;
R2e는 피리디닐, -C≡N 또는 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: OR20e, 할로겐, 아지도 및 CH=NOR21e; 및
R20e 및 R21e는, 각 경우에 대해, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일 측면에서, R2e는 메틸, 에틸, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2N3, 피리디닐, -CH=NOH 또는 -CH=NOCH3이다.
일 측면에서 R20e는 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, R21e는 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 불소이고 R2e는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 불소이고 R2e는 에틸이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 염소이고 R2e는 -CH2OCH3이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 염소이고 R2e는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 불소이고 R2e는 -CH2OCH3이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 불소이고 R2e는 -CH2OH이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 불소이고 R2e는 -CH2F이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 불소이고 R2e는 -CH2N3이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 불소이고 R2e는 피리디닐이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 불소이고 R2e는 -CH=NOH이다.
일 측면에서, 식 (Ie)의 화합물에서, X는 불소이고 R2e는 -CH=NOCH3이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (If)의 구조 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
여기서
X는 염소 또는 불소이고;
R2f는 피리디닐 또는 C1-C3 알킬이고, 상기 C1-C3 알킬은 1 이상의 할로겐 또는 -OR20f로 임의로 치환되고; 그리고
R20f는, 각 경우에 대해, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일 측면에서, R2f는 메틸, 에틸, -CH2F, -CH2OCH3 또는 -CH2OH이다.
일 측면에서, R20f는 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (If)의 화합물에서, X는 불소이고 R2f는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (If)의 화합물에서, X는 불소이고 R2f는 에틸이다.
일 측면에서, 식 (If)의 화합물에서, X는 불소이고 R2f은 -CH2F이다.
일 측면에서, 식 (If)의 화합물에서, X는 염소이고 R2f은 -CH2OCH3이다.
일 측면에서, 식 (If)의 화합물에서, X는 염소이고 R2f는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (If)의 화합물에서, X는 불소이고 R2f은 -CH2OH이다.
일 측면에서, 식 (If)의 화합물에서, X는 염소이고 R2f은 -CH2F이다.
일 측면에서, 식 (If)의 화합물에서, X는 불소이고 R2f은 -CH2OCH3이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ig)의 구조 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
여기서
R1g는 할로겐 및 OR10g 중 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R2g는 C1-C3 알킬이고; 그리고
R10g는, 각 경우에 대해, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일 측면에서, R1g는 메틸, -CH2OCH3 또는 -CH2F이다.
일 측면에서, R2 g는 메틸이다.
일 측면에서, R10g는 수소 또는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ig)의 화합물에서, X는 불소이고, R1g 및 R2d 각각은 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ig)의 화합물에서, X는 불소이고, R1g는 -CH2OCH3이고 R2d는 메틸이다.
일 측면에서, 식 (Ig)의 화합물에서, X는 불소이고, R1g는 -CH2F이고 R2d는 메틸이다.
일 측면에서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 실례에서 기재된 임의의 과정으로 얻을 수 있는 생성물에 관한 것이다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 곧은 및 분지된 사슬 포화된 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들면, "C1-C3 알킬"은 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필 그룹을 포함한다. 마찬가지로, 언어 "C1-C4 알킬"은 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸 그룹을 포함한다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "테트라하이드로피라닐"은 
및 
를 포함한다.
용어 "N-메틸-1,2,4-트리아졸릴"은 
및 
을 포함한다.
용어 "피리디닐"은 
및 
을 포함한다.
용어 "피리미디닐"은 
및 
을 포함한다.
용어 "피라지닐"은 
을 포함한다.
언어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 산 부가 또는 염기 염을 포함한다. 많은 사례에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카복실 그룹 또는 그것과 유사한 그룹의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있고, 그 예는 하기이다: 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포르설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디하이드로젼 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 서브살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들면, 하기를 포함한다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들면, 하기를 포함한다: 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 설포살리실산, 등. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들면, 암모늄 염, 주기율표의 칼럼 I 내지 XII으로부터 금속을 포함한다. 어떤 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도된다; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들면, 일차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온교환수지, 등을 포함한다. 어떤 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학양론 양의 적절한 염기 (예컨대 Na+, Ca2 +, Mg2 +, 또는 K+ 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시키거나, 유리 염기성 형태의 이들 화합물을 화학양론 양의 적절한 산과 반응시켜서 제조될 수 있다. 그와 같은 반응은 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이들 2 종의 혼합물에서 전형적으로 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이, 실시가능하다면 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들면, 하기에서 발견될 수 있다: "Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, 및 Use" by Stahl 및 Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
본원에서 주어진 임의의 식은 또한 식 (I)의 화합물에 대한 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 본원에 주어진 식에 의해 묘사된 구조를 가지지만, 단, 1 이상의 원자는 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 식 (I)의 화합물 내로 편입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 16F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 발명은, 방사성 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C 및 14C가 존재하는 다양한 동위원소로 표지된 식 (I)의 화합물을 포함한다. 동위원소로 표지된 식 (I)의 화합물은 일반적으로 당해분야의 숙련가에게 공지된 관행 기술에 의해 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 수반되는 실시예에 기재되는 것과 비슷한 공정에 의해 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 상이한 이성질체 형태들을 가질 수 있다. 언어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 입체배치 중 어느 것을 나타낸다. 치환체가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있으며, 따라서, 본 발명은 상기 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울 이미지인 입체이성질체의 쌍을 포함한다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 라세미 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지시하는데 사용된다. 용어들 "부분입체이성질체(diastereomer)" 또는 "부분입체이성질체(diastereoisomer)"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울 이미지가 아닌 입체이성질체를 포함한다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라서 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 중심에서의 입체화학은 R 또는 S로 명시될 수 있다. 절대 배열이 미공지된 분해된 화합물들은, 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라서 (+) 또는 (-) (우측회전성 또는 좌측회전성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물들 중 몇몇은 1 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 (R)- 또는 (S)-와 같이 절대 입체화학의 측면에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태가 생기게 할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는, 모든 그와 같은 가능한 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 당해기술에서 잘 알려진 종래의 기술, 예컨대 키랄 HPLC를 사용하여 분해될 수 있다.
약제학적 조성물
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
언어 "약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제"는 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 포함한다.
본 발명의 조성물은 하기의 투여에 적당한 형태일 수 있다: 경구용 투여 (예를 들면 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 오일성 서스펜션, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소용 투여 (예를 들면 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 오일성 용액 또는 서스펜션로서), 흡입에 의한 투여 (예를 들면 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여 (예를 들면 미분된 분말로서), 비경구 투여 (예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용 멸균된 수성 또는 오일성 용액으로서 또는 직장 투여용 좌약으로서) 또는 안구내 투여.
본 발명의 조성물은 당해기술에서 잘 알려진 종래의 약제학적 부형제를 사용하여 종래의 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예를 들면, 1 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형용 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 불활성 희석제 예컨대 락토오스, 나트륨 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 탄산칼슘; 과립화 및 붕해제 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제 예컨대 전분; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 보존제 예컨대 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산. 정제 제형은 미코팅되거나 위장관 내의 활성 성분의 그것의 붕해 및 차후의 흡수를 변경하거나, 당해기술에서 잘 알려진 종래의 코팅제 및 절차를 사용하여 그것의 안정성 및/또는 외관을, 어느 경우에나 개선하기 위해 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은, 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐 형태 일 수 있다.
수성 서스펜션은 일반적으로, 활성 성분을 미세 분말화된 형태 또는 나노 또는 미분화된 입자의 형태로 활성 성분을 하기와 함께 함유한다: 1 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸쓰검 및 아카시아검; 분산제 또는 습윤제 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산 (예를 들면 폴리옥스에틸렌 스테아레이트)과의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트. 수성 서스펜션은 1 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트; 항산화제 예컨대 아스코르브산); 착색제; 풍미제; 및/또는 감미제 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐을 또한 함유할 수 있다.
오일성 서스펜션은 활성 성분을 식물성 오일 예컨대 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일에서 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀에서 현탁시켜 제형화될 수 있다. 오일성 서스펜션은 증점제 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 또한 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기에서 규정된 것들, 및 풍미제는 부가되어 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 부가에 의해 보존될 수 있다.
물의 부가에 의한 수성 서스펜션의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들면, 하기일 수 있다: 천연 발생 검 예컨대 아카시아검 또는 트라가칸쓰검, 천연 발생 포스파타이드 예컨대 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들면 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와의 축합 생성물. 에멀젼은 또한 감미제, 풍미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로오스로 제형화될 수 있고, 또한 진통제, 보존제, 풍미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한, 상기에서 이미 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 중 1 이상을 사용하여 공지된 절차에 따라 제형화될 수 있는 멸균된 주사가능 수성 또는 오일성 서스펜션의 형태일 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구로-허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능 용액 또는 서스펜션, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분된 고체 또는 액체 소적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하기 위해 마련된 종래의 가압된 에어로졸의 형태일 수 있다. 종래의 에어로졸 추진제 예컨대 휘발성 플루오르화된 탄화수소 또는 탄화수소들이 사용될 수 있고 에어로졸 디바이스는 계량된 양의 활성 성분을 분배하기 위해 편리하게 마련된다.
제형에 대한 추가 정보는 독자는 하기를 언급한다: Comprehensive Medicinal Chemistry의 제5권 챕터 25.2 (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
단일 복용 형태를 생산하기 위해 1 이상의 부형체와 조합되는 활성 성분의 양은 치료된 호스트 및 특정한 투여 경로에 따라 필연적으로 변할 것이다. 투여 경로 및 복용량 레짐에 대한 추가 정보에 대해 독자는 하기에서 언급된다: Comprehensive Medicinal Chemistry의 제5권 챕터 25.3 (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 식 (I)의 화합물의 총량은 400 mg 내지 10 g, 400 mg 내지 4 g, 400 내지 4000 mg, 400 내지 2000 mg, 500 내지 1900 mg, 600 내지 1800 mg, 700 내지 1700 mg 또는 800 내지 1600 mg, 예를 들면, 800 mg, 825 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg, 1525 mg, 1550 mg, 1575 mg 또는 1600 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 식 (I)의 화합물의 총량은 400 내지 500 mg, 500 내지 600 mg, 600 내지 700 mg, 700 내지 800 mg, 800 내지 900 mg, 900 내지 1000 mg, 1000 내지 1100 mg, 1100 내지 1200 mg, 1200 내지 1300 mg, 1300 내지 1400 mg, 1400 내지 1500 mg,1500 내지 1600 mg, 1600 내지 1700 mg, 1700 내지 1800 mg, 1800 내지 1900 mg 또는 1900 내지 2000 mg일 수 있다.
식 (I)의 화합물은 의료적 필요에 따라 24 시간 내에 1회, 2회, 3 회/1일 또는 많은 횟수로 투여될 수 있다. 당해분야의 숙련가는 상기 대상체를 기반으로 각각의 개별적인 용량의 양을 쉽게 결정한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 1회 복용 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 다중 복용 형태로 투여된다.
사용 방법
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하고 그것을 필요로 하는 대상체에서, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
언어 "박테리아 감염"은 그람-음성, 그람-양성, 또는 이례적인 박테리아 중 1 이상의 종에 의해 야기된 감염을 포함한다.
일부 구현예에서, 박테리아 감염은 하기에 의해 야기된다: 그람-양성 박테리아, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 파이오제네스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니애 , 스트렙토코쿠스 아갈락티에 , 바실러스 안트라시스 , 바실러스 세레우스 및 바실러스 서브틸리스.
일부 구현예에서, 감염은 하기에 의해 야기된다: 그람-음성 박테리아, 예컨대 헤모필루스 인플루엔자, 아시네토박터 바우마니, 사이트로박터 프론디이, 에스케리치아 콜리, 엔테로박터 클로아케 , 슈도모나스 에어루기노사, 클렙시엘라 뉴모니애 , 및 나이세리아 고노레아.
일부 구현예에서, 감염은 하기에 의해 야기된다: 마이코박테리아세애, 예컨대 마이코테리움 결핵, 마이코테리움 아비움 - 인트라셀룰레어 , 마이코테리움 마리넘 , 마이코테리움 울세란스 및 마이코테리움 칸사시 .
일부
구현예에서
, 감염은 하기에 의해 야기된다: 이례적인 박테리아, 예컨대 마이코플라스마 뉴모니애, 클라마이도필라
뉴모니애
, 및 레지오넬라
뉴모필라
.
일부 구현예에서, 박테리아는 본원에서 기재된 식 (I)의 화합물 이외의 1 이상의 항균제에 대해 내성이 있다. 언어 "내성" 및 "항균 내성"은 1 이상의 항균제에 대한 노출시 생존할 수 있는 박테리아를 의미한다. 일부 구현예에서, 항균-내성 박테리아는 하기를 포함한다: 스트렙토코쿠스 파이오제네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티에 , 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 포함), 스타필로코쿠스 아우레우스 (반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (VRSA) 포함), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) (병원 획득 MRSA, 지역사회성 MRSA 및 응고효소 음성 스타필로코카이 포함) 및 나이세리아 고노레아 (페니실린-내성 나이세리아 고노레아, 예를 들면, 염색체로-매개된 페니실린 내성 나이세리아 고노레아 (CMRNG) 및 페니실리나제-매개된 내성 나이세리아 고노레아 (PPNG), 세팔로스포린-내성 나이세리아 고노레아, 예를 들면 세프트리악손-내성 나이세리아 고노레아 및 세픽심-내성 나이세리아 고노레아, 퀴놀론-내성 나이세리아 고노레아 (QRNG), 예를 들면 시프로플록사신-내성 나이세리아 고노레아, 테트라사이클린-내성 나이세리아 고노레아, 예를 들면, 염색체로-매개된 테트라사이클린 내성 나이세리아 고노레아 및 플라스미드-매개된 페니실린 내성 나이세리아 고노레아, 코-트리목사졸 내성 나이세리아 고노레아 및 아미노글리코사이드 내성 나이세리아 고노레아, 예를 들면, 카나마이신 내성 나이세리아 고노레아 및 겐타마이신 내성 나이세리아 고노레아, 설폰아미드-내성 나이세리아 고노레아 및 매르롤라이드 내성 나이세리아 고노레아, 예를 들면, 아지트로마이신 내성 나이세리아 고노레아 포함).
일부 구현예에서, 나이세리아 고노레아는 다중 약물 내성 나이세리아 고노레 아 (MDRNG)이다. 언어 "다중 약물 내성 나이세리아 고노레아"는 하기의 치료에 전형적으로 사용된 2 이상의 항생체에 대해 내성이 있는 나이세리아 고노레아를 포함한다: 나이세리아 고노르호애 감염, 예를 들면, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린 (예를 들면, 세프트리아존 또는 세픽심), 퀴놀론 (예를 들면, 노르플록사신, 시프로플록사신 또는 오플록사신), 코-트리목사졸, 설폰아미드, 아미노글리코사이드 (예를 들면, 카나마이신 또는 겐타마이신) 및 매르롤라이드 (예를 들면, 아지트로마이신).
일 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 그람-양성 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 그람-양성 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 그람-양성 박테리아 감염을 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 그람-양성 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서합병증동반 피부 및 피부 구조 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 합병증동반 피부 및 피부 구조 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 합병증동반 피부 및 피부 구조 감염을 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 합병증동반 피부 및 피부 구조 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
언어 "합병증동반 피부 및 피부 구조 감염"은, 예를 들면, 감염된 궤양, 화상 또는 주요 농양을 포함하는, 유의미한 수술 개입을 필요로 할 수 있는 피부 및 주위 연조직의 감염을 포함한다. 일부 구현예에서, 합병증동반 피부 및 피부 구조 감염은 MRSA 및/또는 VRSA을 포함하여 스트렙토코쿠스 파이오제네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티에, 또는 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 야기된다.
일 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 폐렴을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 폐렴을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 폐렴을 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 폐렴을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
용어 "폐렴"은 박테리아 감염에 의해 야기된 폐의 염성 병태를 의미한다. 일부 구현예에서, 폐렴은 스트렙토코쿠스 뉴모니애 또는 스타필로코쿠스 아우레우스 감염에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 폐렴은 병원 폐렴 (예를 들면, 병원 획득 폐렴) 또는 공동체-획득된 폐렴이다. 일부 구현예에서, 폐렴은 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 의해 야기된다.
일 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 이례적인 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 이례적인 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 이례적인 박테리아 감염을 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 이례적인 박테리아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 박테리아 DNA 자이라제를 억제하는 방법을 제공하고, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 DNA 자이라제를 억제하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 DNA 자이라제를 억제하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 박테리아 DNA 자이라제를 억제하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
언어 "박테리아 DNA 자이라제"은 음성 슈퍼코일을 DNA에 도입하는 박테리아 II형 토포이소머라제를 의미한다.
언어 "효과적인 양"은 대상체의 생물학적 또는 의료 반응, 예를 들면, 박테리아 DNA 자이라제 또는 박테리아 감염과 관련된 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 박테리아 감염의 증상의 개선, 또는 박테리아 감염의 진행의 느림 또는 지연을 유도할 식 (I)의 화합물의 양을 포함한다. 일부 구현예에서, 언어 "효과적인 양"은, 대상체에 투여될 때, 박테리아 감열을 적어도 부분적으로 완화하고, 억제하고/거나, 및/또는 개선하거나 박테리아 DNA 자이라제를 억제하고/거나, 대상체에서 박테리아의 박테리아 성장, 복제 또는 박테리아 부하를 감소시키거나 억제하는데 효과적인 식 (I)의 화합물의 양을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 나이세리아 고노레아 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 나이세리아 고노레아 감염을 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 나이세리아 고노레아 감염을 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 나이세리아 고노레아 감염을 치료하기 위한,식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
용어 "대상체"는 온혈 포유동물, 예를 들면, 영장류, 소, 돼지, 양, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 및 마우스를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 영장류, 예를 들면, 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 그람-양성 박테리아 감염을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 치료가 필요하다 (예를 들면, 상기 대상체는 치료로부터 생물학적으로 또는 의료적으로 유익하다). 일부 구현예에서, 상기 대상체는 박테리아 감염의 치료에 대한 반응을 복잡하게 하는 유의미한 기저를 이루는 질환 상태, 예를 들면 진성 당뇨병을 앓고 있다.
언어 "억제한다," "억제" 또는 "억제하는"은 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 감소를 포함한다.
언어 "치료한다," "치료하는" 및 "치료"는 대상체에서 박테리아 감염 또는 박테리아 DNA 자이라제와 관련된 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 대상체에서 박테리아 감염의 1 이상의 증상의 개선, 또는 대상체에서 박테리아 감염의 진행의 느림 또는 지연을 포함한다. 언어 "치료한다," "치료하는" 및 "치료"는 또한 박테리아 성장, 복제의 감소 또는 억제 또는 대상체에서 박테리아의 박테리아 부하의 감소 또는 억제를 포함한다.
발명의 실례
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 비제한적으로 실증된다:
합성 방법
달리 언급되지 않으면:
(i) 증발은 진공에서 회전식 증발로 수행되었으며 워크업 절차는 여과에 의한 잔류 고형물의 제거 후에 수행되었다;
(ii) 온도는 ℃로 인용되고; 조작은 실온에서, 즉, 전형적으로 18-26℃의 범위에서 그리고, 달리 언급되지 않으면 또는 숙련가가 불활성 대기 하에서 작업한다고 하지 않으면, 공기의 배제 없이 수행되었다;
(iii) 칼럼 크로마토그래피 (플래시 절차에 의함)를 사용하여 화합물을 정제하고, 달리 언급되지 않으면 Merck Kieselgel 실리카 (Art. 9385) 상에서 수행되었다;
(iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC, HPLC, 또는 LC/MS가 뒤따랐고 반응 시간은 예시로만 주어지고; 수율도 예시로만 주어지고 반드시 달성가능한 최대치가 아니다;
(v) 본 발명의 최종 산물의 구조는 일반적으로 NMR 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인되었다. 양성자 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR)은 일반적으로, 각각 300 MHz, 또는 400 MHz의 장 강도에서 작동하는, Bruker DRX-300 분광기 또는 Bruker DRX-400 분광기를 사용하여 결정되었다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우에, 단지 진단적인 신호가 보고된다. 화학적 이동은 외부 표준으로서 테트라메틸실란으로부터 낮은 장으로 백만분율로 보고되며 (δ 척도), 따라서 피크 다중도는 하기와 같이 나타낸다: s, 단일항; d, 이중항; dd, 이중항의 이중항; dt, 삼중항의 이중항; dm, 다중항의 이중항; t, 삼중항, m, 다중항; br, 광폭. 화학적 이동은 ±0.1 ppm의 오차로 보고된다. 고속-원자폭격 (FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 일반적으로 전기분무로 수행되는 플랫폼 분광기 (Micromass에 의해 공급됨)를 사용하여 수득되었고, 적절한 경우, 양이온 데이타 또는 음이온 데이타가 수집되거나, Sedex 75ELSD가 구비된 Agilent 1100 시리즈 LC/MS를 사용하여, 적절한 경우, 양이온 데이타 또는 음이온 데이타가 수집되었다. 최저 질량 주요 이온은, 동위원소 분열이 다중 질량 스펙트럼 피크를 초래하는 분자에 대해 보고된다 (예를 들면 염소가 존재할 때). 역상 HPLC를 Agilent 기기상에서 YMC Pack ODS-AQ (100x20 mmID, S-5μ 입자 크기, 12 nm 공극 크기)를 사용하여 수행했다;
(vi) 각각의 중간체는 차후의 단계에 요구되는 표준으로 정제되었고 할당된 구조가 정확한지를 입증하기 위하여 충분히 상세하게 특성화되었고; 순도를 HPLC (고-압력 액체 크로마토그래피), TLC, 또는 NMR로 평가했고, 동일성을 적절한 경우 적외선 분광계 (IR), 질량 분광계 (MS) 또는 NMR 분광계로 결정했다.
(vii) 화합물을 ACD/명칭 (릴리즈(Release) 12.00, 제품 버전 12.01)을 사용하여 명명했다.
중간체 1
3-
클로로
-6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-7-
플루오로
-1,2-
벤족사졸
-5-
카브알데하이드
무수 아세토니트릴 (50 ml) 중 3-클로로-6,7-디플루오로-1,2-벤족사졸-5-카브알데하이드 (국제 출원 공보 번호 WO 2010/043893에서 기재된 절차에 따라 제조됨, 5.0 g, 23.0 mmol)의 빙랭된 용액에 디이소프로필에틸아민 (5.9 g, 45.9 mmol) 그 다음 시스 -2,6-디메틸모폴린 (2.6 g, 23.0 mmol)을 부가하고 혼합물을 85 ℃에서 12 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 용액을 실온으로 냉각하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거했다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물 그 다음 염수로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 수율: 6.0 g (84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.0 (d, 6H), 2.9 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). C14H14ClFN2O3에 대한 MS (ES) MH+: 313.
중간체 2
3-
클로로
-5-(
디메톡시메틸
)-6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-7-
플루오로
-1,2-
벤족사졸
2,2'-디메톡시 프로판 (15 mL) 중 중간체 1 (3.0 g, 9.6 mmol) 및 약간의 p-톨루엔설폰산의 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 실온에서 부가했다. 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들의 (Na2SO4)으로 건조시키고 진공 하에서 용매를 제거하고 그 다음 차가운 디에틸 에테르 (15 mL)로 분쇄하여 조 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 수율: 2.7 g (80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.3 (s, 6H), 3.8 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 7.6 (s, 1H).
중간체 3
3-{5-(
디메톡시메틸
)-6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-7-
플루오로
-1,2-
벤족사졸
-3-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-옥사졸리디논 (0.18 g, 2.1 mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 NaH (0.06 g, 2.5 mmol)의 교반된 서스펜션에 0 ℃에서 서서히 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 중간체 2 (0.25 g, 0.7 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 부가했다. 이러한 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하고, 빙랭수에 부었고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 37 mg (13%). C19H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 410.4.
중간체 4
3-
클로로
-6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-7-
플루오로
-1,2-
벤족사졸
-5-
카브알데하이드
무수 아세토니트릴 (50 mL) 중 3-클로로-6,7-디플루오로-1,2-벤족사졸-5-카브알데하이드 (국제 출원 공보 번호 WO 2010/043893에서 기재된 절차에 따라 제조됨, 10.0 g, 46.0 mmol)의 빙랭된 용액에 디이소프로필에틸아민 (11.9 g, 91.9 mmol) 그 다음 (2R,6R)-2,6-디메틸모폴린 (5.2 g, 46.0 mmol)을 부가하고 혼합물을 85 ℃에서 12 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성물질을 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에서 용해시키고, 물 (2 x 15 mL) 그 다음 염수로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 수율: 11.0 g (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.2 (d, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H). C14H14ClFN2O3에 대한 ES MH+: 313.3.
중간체 5
3-
클로로
-5-(
디메톡시메틸
)-6-((
2R,6R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
중간체 4 (14.42 g, 46.10 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (57.4 ml, 461.00 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.088 g, 0.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3 용액의 부가로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (15.35 g, 90 %)를 얻었다. C16H20ClFN2O4에 대한 MS (ES) MH+: 359.
중간체 6
3-(5-(
디메톡시메틸
)-6-((
2R,6R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)옥사졸리딘-2-온
1 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 옥사졸리딘-2-온 (Sigma-Aldrich로부터 구매, 728 mg, 8.36 mmol)을 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 NaH (290 mg, 7.25 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 서스펜션에 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 중간체 5 (2.0 g, 5.57 mmol)을 서서히 부가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안에서 가열한 냉각하고 빙랭된 수성 NH4Cl에 부었고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 건조했다 (Na2SO4). 농축 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (CHCl3 중 용출 20-50% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 35 %)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.2 (br s, 6 H) 2.7-2.9 (m, 2H) 3.06 - 3.35 (m, 8H) 3.9-4.25 (m, 4H) 4.45 - 4.7 (m, 2H) 5.7 (s, 1H) 8.35 (s, 1H). C19H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 410.
중간체 7
3-
클로로
-6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸
톨루엔 (300 mL) 중 중간체 1 (16.3 g, 52.2 mmol), 에틸렌 글리콜 (8.1 g, 130.6 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (1.31 g, 5.2 mmol)의 용액을 환류에서 Dean-Stark 장치에서 16 시간 동안 가열했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (75 mL)에서 용해시키고, 물 (3 x 25 mL) 및 수성 염수 (25 mL)로 세정했다. 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 진공 하에서 용매의 제거로 표제 화합물을 얻었고, 이것을 뜨거운 헥산에 의한 분쇄로 추가로 정제했다. 수율: 18.0 g (80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.3 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 7.6 (s, 1H).
중간체 8
(4
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 NaH (0.24 g, 9.9 mmol)의 교반된 용액에, 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (4R)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Nishiyama, T.; Matsui, Shigeki; Yamada, F. J. Het . Chem. (1986), 23(5), 1427-9) (1.0 g, 9.9 mmol)의 용액을 0 ℃에서 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 중간체 7 (1.1 g, 3.1 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 부가했다. 이러한 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하고 빙랭수에 부었고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.15 g (12%). C20H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 422.4.
중간체 9 및 10을, 중간체 8의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 7 및 명시된 옥사졸리디논 개시 물질로부터 제조했다.
중간체 9
(5
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (5S)-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Rein, K.; Goicoechea-Pappas, M.; Anklekar, T. V.; Hart, G. C.; Smith, G. A.; Gawley, R. E. JACS (1989), 111(6), 2211-17). C20H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 422.4.
중간체 10
(5
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (5R)-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Chouhan, G.; Alper, H. J. Org . Chem . (2009), 74(16), 6181-6189). C20H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 422.4.
중간체 11
3-
클로로
-6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸
톨루엔 중 중간체 4 (11.0 g, 35.3 mmol), 에틸렌 글리콜 (5.7 g, 91.9 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰산 (0.92 g, 3.7 mmol)의 용액을 환류에서 Dean-Stark 장치에서 16 시간 동안 가열했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (75 mL)에서 용해시키고, 물 (3 x 25 mL) 그 다음 염수 용액 (25 mL)으로 세정했다. 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 진공 하에서 용매의 제거로 표제 화합물을 얻었고, 이것을 뜨거운 헥산에 의한 분쇄로 추가로 정제했다. 수율: 9.0 g (72 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.2 (d, 6H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 4.05 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.7 (s, 1H). C16H18ClFN2O4에 대한 MS (ES) MH+: 357.3.
중간체 12
(
R
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-메틸옥사졸리딘-2-온
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (1.134 g, 11.21 mmol, 하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Chouhan, G.; Alper, H. J. Org . Chem. (2009), 74(16), 6181-6189)을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 NaH (0.448 g, 11.21 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 중간체 11 (4 g, 11.2 mmol)을 서서히 부가하고, 수득한 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고, 빙랭된 수성 NH4Cl에 부었고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 건조했다. 농축 후의 조 생성물을 실리카겔 칼럼 (용출 40-헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.2 (d, 6H), 1.5 (d, 3H), 2.8-3.3 (m, 4H), 3.7-4.3 (m, 8H), 4.9-5.1 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). C20H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 422.
중간체 13
2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-디옥솔란
에틸렌 글리콜 (348.7 g, 5.62 mol)을 톨루엔 (4.5 L) 중 2,3,4-트리플루오로벤즈알데하이드 (300.0 g, 1.87 mol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (35.6 g, 0.18 mol)의 교반된 혼합물에 주위 온도에서 한번에 부가했다. 수득한 혼합물을 Dean-Stark 장치를 사용하여 물의 공비 제거로 환류에서 가열했다. 물을 제거된 가끔 (3 시간 간격). 24 시간 후, 톨루엔을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3 (2 x 750 mL), 물 (2 x 500 mL) 및 염수 용액 (500 mL)으로 세정했다. 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물에 대해 60-70 ℃에서 고진공 (0.1 mm의 Hg)에서 증류를 수행하여 개시 물질 및 불순물을 제거했다. 75-85 ℃에서 수득된 분획 (0.1 mm의 Hg)은 표제 화합물과 일치한다. 수율: 300.0 g (78%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.9-4.1 (m, 4H), 6.0 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H).
중간체 14
5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3,4-트리플루오로벤즈알데하이드
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 300 mL, 0.75 mol)을 테트라하이드로푸란 (2.3 L) 중 중간체 13 (118.0 g, 0.57 mol)의 용액에 -70 ℃에서 45 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 특정 시간 동안 교반했다. 디메틸포름아미드 (236 mL, 3.27 mol)을 -70 ℃에서 교반하면서 30 분의 기간에 걸쳐 적가하고 교반을 동일한 온도에서 1 시간 동안 계속한 후 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 0 ℃에서 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하고 유기 층들을 물 (2 x 500 mL), 염수 (500 mL)로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 (60-120 메쉬) 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 125.0 g (93%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.0-4.1 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 10.1 (s, 1H).
중간체 15
1-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3,4-트리플루오로페닐]-
N
-하이드록시m에탄이민
피리딘 (95.3 g, 1.2 mol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (62.8 g, 0.90 mol)을 순차적으로 에탄올 (1500 mL) 중 중간체 14 (140.0 g, 0.60 mol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (2.0 L)로 희석하고 물 (2 x 500 mL), 염수 (2 x 500 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 디에틸 에테르 및 헵탄 (1:9)의 혼합물로 세정하여 정제했다. 수율: 100.0 g (제 1 수확물). 20 g의 생성물을 또한, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 제 1 수확물로부터 수득된 모액의 실리카겔 칼럼 정제로 수득했다. 총 수율: 120.0 g (80%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.95-4.1 (m, 4H), 6.0 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).
중간체 16
5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3,4-트리플루오로-N-하이드록시벤즈이미도일 클로라이드
N-클로로석신이미드 (49.0 g, 0.36 mol)을 디메틸포름아미드 (360 mL) 중 중간체 15 (70.0 g, 0.28 mol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 N2의 분위기 하에서 나누어서 부가했다. 4 시간 동안 교반 후, N2로 반응 혼합물에 30 분 동안 거품을 생기게 한 후 혼합물을 빙수 (2 L)에 부었다. 그 결과로 생긴 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 고형물을 여과하고 물 (2 x 250 mL)로 세정했다. 고형물을 톨루엔 (300 mL)에서 30 분 동안 교반하고 여과하여 53.0 g을 첫 번째 수확물로서 얻었다. 톨루엔 여과물을 헵탄 (400 ml)으로 처리하여 추가의 고형물이 침전되었고, 이것을 여과하고 추가의 헵탄 (50 mL)으로 세정하여 7 g을 두 번째 수확물로서 얻었다. 총 수율: 60.0 g (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.95-4.1 (m, 4H), 6.0 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 12.8 (s, 1H).
중간체 17
(2
R
)-1-[[5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로
-1,2-
벤족사졸
-3-일]아미노]프로판-2-올
(R)-1-아미노프로판-2-올 (1.3 ml, 16.6 mmol)을 디메틸포름아미드 (30 mL) 중 중간체 16 (2.22 g, 7.88 mmol)의 용액에 주위 온도에서 부가했다. 반응 동안에 느린 발열이 있었다. 10 분 동안 교반 후, LC-MS는 신규 중간체 물질과 함께 개시 물질의 소비를 보여주었다 (MH+ = 321). 30 분 동안 더 교반 후, 칼륨 tert-부톡사이드 (1.77 g, 15.8 mmol)을 모두 즉시 부가했다. 느린 발열이 뒤따랐다. 1 시간 동안 교반 후, LC-MS는 잔류하는 일치된 일부 중간체 물질 (MH+ = 321)과 함께 표제 화합물 (MH+ = 301) 과 일치된 물질로의 전환을 보여주었다. 추가의 칼륨 tert-부톡사이드 (400 mg, 3.6 mmol)를 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. LC-MS는 MH+ = 321를 갖는 물질로의 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 용매를 진공에서 제거했다. 고형 잔류물을, 고형 물질을 분쇄하면서 물 (50 mL)에서 취하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과하고 물로 헹군 후 진공에서 건조시켜서 표제 화합물과 일치된 물질을 얻었다. 수율 2.24 g (95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.1 (d, 3H) 3.2 (t, 2H) 3.8-4.0 (m, 1H) 4.0-4.1 (m, 4H) 4.8 (d, 1H) 6.1 (s, 1H) 7.3 (t, 1H) 8.0 (dd, 1H). C13H14F2N2O4에 대한 ES MH+: 301.
중간체 18
(
R
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-
메틸옥사졸리딘
-2-온
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 중간체 17 (500 mg, 1.67 mmol), 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (405 mg, 2.50 mmol), 및 디메틸아미노피리딘 (102 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 (21 시간) 가열했다. 용매를 제거하여 오일성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 1N HCl에서 취하고, 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하여 고형물을 얻었다. 고형물을 여과하고 스팻툴라로 분쇄하면서 물로 잘 헹군 후 진공에서 건조했다. 물질은, 상응하는 알데하이드에 대한 가수분해로 인해 약 5% 불순물을 갖는 표제 화합물과 일치한다. 수율 407 mg (75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.5 (d, 3H) 3.8 (dd, 1H) 4.0-4.1 (m, 4H) 4.3 (t, 1H) 5.0 (m, 1H) 6.1 (s, 1H) 8.45 (d, 1H). C14H12F2N2O5에 대한 ES MH+: 327;
중간체 19
(
R
)-6,7-
디플루오로
-3-
(5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸
-5-
카브알데하이드
HCl (물 중 1.0 M) (10 mL, 10.00 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 중간체 18 (404 mg, 1.24 mmol)의 용액을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 각각의 추출물을 염수로 세정했다. 유기 층들을 조합하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발하여 물질을 표제 화합물과 일치된 황백색 고형물로서 얻었다. 수율 350 mg (100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.6 (d, 3H) 3.8 (dd, 1H) 4.3 (dd, 1H) 4.9 (m, 1H) 8.9 (dd, 1H) 10.2 (s, 1H). C12H8F2N2O4에 대한 ES MH+: 283.
중간체 20
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-
((
R
)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)
벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
부티로니트릴 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 중간체 19 (92 mg, 0.33 mmol), (2R,6R)-2,6-디메틸모폴린 (45.1 mg, 0.39 mmol) 및 K2CO3의 혼합물을 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기 용기에서 가열했다. 용매를 제거하고 잔여물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 각각의 추출물을 염수로 세정했다. 유기 층들을 조합하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발하여 물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 (CH2CH2 중 50% 헥산 그 다음 100% CH2CH2에 대한 구배 용출) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물과 일치된 황색 고형물을 얻었다. 수율 100 mg (81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.2 (d, 6H) 1.5 (d, 3H) 2.9-3.0 (m, 2H) 3.4 (dt, 2H) 3.7 (dd, 1H) 4.1-4.3 (m, 3H) 4.8-5.0 (m, 1H) 8.7 (d, 1H) 10.3 (s, 1H). C18H20FN3O5에 대한 MS (ES) MH+: 378.
중간체 21
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 21을, 중간체 8의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 (4S)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Nishiyama, T.; Matsui, Shigeki; Yamada, F. J. Het . Chem. (1986), 23(5), 1427-9)을 사용하여 중간체 7로부터 제조했다. C20H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 422.4.
중간체 22
(
S
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
중간체 22을, 중간체 12의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 11 및 (4S)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조했다 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Nishiyama, T.; Matsui, Shigeki; Yamada, F. J. Het . Chem. (1986), 23(5), 1427-9). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.2 (d, 6H), 1.35-1.5 (m, 3H), 2.8-3.3 (m, 4H), 3.9-4.3 (m, 7H), 4.6-4.8 (m, 2H), 6.0-6.3 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 8.2 (s, 1H). C20H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 422..
중간체 23- 29을, 중간체 8의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 7 및 명시된 옥사졸리디논 개시 물질로부터 제조했다.
중간체 23
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (4S)-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Begis, G.; Cladingboel, D.E.; Jerome, L.; Motherwell, W.B.; Sheppard, T.D. Eur. J. Org. Chem. (2009), (10), 1532-1548). C21H26FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 436.4.
중간체 24
(4
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (4R)-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온-(5R)-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Chouhan, G.; Alper, H. J. Org . Chem . (2009), 74(16), 6181-6189). C21H26FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 436.4.
중간체 25
(4
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (4R)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Begis, G.; Cladingboel, D.E.; Jerome, L.; Motherwell, W.B.; Sheppard, T.D. Eur. J. Org. Chem. (2009), (10), 1532-1548). C25H26FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 484.5.
중간체 26
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (4S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: MacNevin, C.J.; Moore, R.L.; Liotta, D.C. J. Org . Chem . (2008), 73(4), 1264-1269). C25H26FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 484.5.
중간체 27
(4
R
)-4-
벤질
-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (4R)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Paz, J.; Perez-Balado, C.; Iglesias, B.; Munoz, L. J. Org . Chem . (2010), 75(9), 3037-3046). C26H28FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 498.5.
중간체 28
(4
S
)-4-
벤질
-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (4S)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Begis, G.; Cladingboel, D.E.; Jerome, L.; Motherwell, W.B.; Sheppard, T.D. Eur. J. Org. Chem. (2009), (10), 1532-1548). C26H28FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 498.5.
중간체 29
3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-
벤족사졸
-3-일}-5,5-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
개시 물질: 5,5-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Jones, S.; Smanmoo, C. Tet . Lett . (2004), 45(8), 1585-1588). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.1 (d, 6H), 1.5 (s, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). C21H26FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 436.4.
중간체 30 및 31의 혼합물
(5
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-5-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 (5
S
)-3-{6-[(2
R
,6
S
)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-5-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 30 및 31을, 중간체 12의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 11 및 5-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조했다 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: 유럽 특허 출원 공보 번호 EP 244810). 부분입체이성질체를, Chiralpak IC (250 x 4.6) mm (헥산:에탄올, 80:20, 1.0 ml/분)을 사용하는 HPLC를 분리했다.
중간체 30 ((5R)-3-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-5-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온)은 제 1 용출 부분입체이성질체였다. RT = 16.2 분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.0 (t, 3H), 0.95-1.0 (m, 6H), 1.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.8 (dd, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.0-4.05 (m, 4H), 4.2 (t, 1H), 6.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). C21H26FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 436.4.
중간체 31 ((5S)-3-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-5-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온)은 제 2 용출 부분입체이성질체였다. RT = 18.9 분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.0 (t, 3H), 0.95-1.0 (m, 6H), 1.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.8 (dd, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.0-4.05 (m, 4H), 4.2 (t, 1H), 6.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). C21H26FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 436.4.
중간체 32
(4R)-4-({[
tert
-
부틸
(디메틸)실릴
]
옥시
}
메틸
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 (4R)-4-({[tert - 부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Berkowitz, D.B.; Sloss, D.G. J. Org. Chem . (1995), 60(21), 7047-50)의 용액을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 NaH (0.83 g, 34.6 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 10 분의 기간에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 중간체 7 (6.17 g, 17.3 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 부가했다. 이러한 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 빙랭수에 부었고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 1.2 g (13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: -0.2 (s, 3H), -0.1 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.7 (d, 2H), 6.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). C26H38FN3O7Si에 대한 MS (ES) MH+: 552.6.
중간체 33 및 34의 혼합물
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(하이드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
및
(4
R
)-3-{6-[(2
R
,6
S
)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(하이드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 중간체 32 (1.5 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에, 테트라하이드로푸란 (1.4 g, 5.4 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 물 (3 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 유기 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 증발시켜 고형물을 얻었고 이것은 키랄 HPLC 분석에 의한 거울상이성질체의 68% + 27% 혼합물이었다. 수율: 1.1 g (92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 3H), 4.05-4.1 (m, 2H), 4.5 (dd, 1H), 4.6-4.65 (m, 2H), 5.2 (t, 1H), 6.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). C20H24FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 438.4.
중간체 33 및 34의 혼합물의 R 및 S 거울상이성질체를 Chiralpak IC (250 x 4.6mm) 칼럼 (헥산:에탄올 (80:20); 1.0mL/분)를 사용하는 키랄 HPLC로 분리하여 2 성분, 중간체 33을 주요 성분으로서 그리고 중간체 34를 미량 성분으로서 얻었다.
중간체 33 ((4S)-3-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(하이드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온)은 제 1 용출 거울상이성질체였다. RT = 10.86 분; 수율: 550 mg. C20H24FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 438.4.
중간체 34 ((4R)-3-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(하이드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온)은 제 2 용출 거울상이성질체였다. RT = 14.99 분; 수율: 420 mg. C20H24FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 438.4.
중간체 35
(4
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (1.0 g, 6.3 mmol)을 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 중간체 33 (0.55 g, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 1 시간 동안 실온으로 따뜻하게 했다. 메탄올 (1 mL)을 부가하고, 휘발성물질을 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)에서 용해시키고 포화된 NaHCO3 (5 mL), 물 (10 mL) 및 수성 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 수율: 0.44 g (80%). C20H23F2N3O6-에 대한 MS (ES) MH+: 440.4.
중간체 36
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 36을, 중간체 35의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 34로부터 제조했다. C20H23F2N3O6에 대한 MS (ES) MH+: 440.4.
중간체 37 및 38의 혼합물
(4
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(메톡시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 (4
S
)-3-{6-[(2
R
,6
S
)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(메톡시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 33 및 34, 0.55 g, 1.3 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.54 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 NaH (0.06 g, 2.5 mmol)의 교반된 혼합물에 0 ℃에서 부가하고, 그 결과로 생긴 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (5 ml)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 증발시켜 조 표제 화합물를 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래시 칼럼 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.4 g (70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (dd, 1H), 3.7-3.75 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 3.9-34.0 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.4 (dd, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). C21H26FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 452.4.
중간체 39
(4
S
)-4-(메톡시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 tert -부틸 [(2R)-1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일]카바메이트 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Sowinski, J.A.; Toogood, P.L. J. Org . Chem . (1996), 61(22), 7671-7676) (8.3 g, 40.4 mmol)의 교반된 용액에, 테트라하이드로푸란 중 칼륨 t-부톡사이드의 1M 용액 (80.9 mL, 80.9 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물 (20 ml)을 반응 혼합물에 부가하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 수율: 5.0 g (94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 3.3 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H), 4.3 (t, 1H), 7.7 (d, 1H). [α]D 25 = -5.876.
중간체 40
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
S
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(메톡시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 40을, 중간체 32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 39 및 중간체 7로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (dd, 1H), 3.7-3.75 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 3.95-4.0 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.4 (dd, 1H), 4.45-4.7 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). C21H26FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 452.4.
중간체 41
(
S
)-5-((
tert-부틸
디페닐실릴옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온
(S)-5-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 (570 mg, 4.87 mmol, Danielmeier, K.; Steckhan, E. Tet . Asymmetry, 6(5), 1995, 1181에 의해 기재됨) 및 이미다졸 (331 mg, 4.87 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. tert - 부틸클로로디페닐실란 (1.34 g, 4.87 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 0.5 N HCl (50 ml)에 부었고, 그 결과로 생긴 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 포화된 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정했다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 제거하여 조 물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.28 g, 74.0 %)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.0 (s, 9 H) 3.3-3.6 (m, 2 H) 3.6-3.9 (m, 2 H) 4.6-4.8 (m, 1 H) 7.3-7.8 (m, 11 H). C20H25NO3Si의 Na+ 부가물에 대한 MS (ES) (M+23)+: 278.
중간체 42
(
S
)-5-((
tert
-
부틸
디페닐실릴옥시
)
메틸
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
중간체 42을, 중간체 32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 41 및 중간체 11로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 0.9 (s, 9 H) 1.2 (d, 6 H) 2.9 (dd, 2 H) 3.2-3.3 (m, 2 H) 3.8-4.1 (m, 9 H) 4.3 (t, 1 H) 4.95-5.1 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 7.3-7.7 (m, 10 H) 8.5 (s, 1 H). C36H42FN3O7Si에 대한 MS (ES) MH+: 676.
중간체 43
(
S
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-2-온
아세트산 (0.89 mL, 15.5 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3.1 mL, 3.1 mmol)의 용액을 순차적으로 15 ml의 테트라하이드로푸란에서 용해된 중간체 42 (2.1 g, 3.11 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 이것을 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (헥산 중 50-70% 에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.33 g, 98% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.2 (d, 6 H) 2.8-3.3 (m, 4 H) 3.5-3.8 (m, 2 H) 3.9-4.3 (m, 8 H) 4.7-5.05 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). C20H24FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 438.
중간체 44
(
S
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-(플루오로메틸)옥사졸리딘-2-온
중간체 44을, 중간체 35의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 43으로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.3 (d, 6 H) 3.0 (dd, 2 H) 4.0-4.2 (m, 8 H) 4.3 (t, 1 H) 4.55-4.9 (m, 3 H) 5.0-5.25 (m, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H). C20H23F2N3O6에 대한 MS (ES) MH+: 440.
중간체 45
3-클로로-4-플루오로-2-하이드록시벤조산
수산화나트륨 (208 g, 5.21 mol)을 1,3-디메틸 이미다졸리딘-2-온 (1L) 중 3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 (200 g, 1.04 mol)의 교반된 용액에 나누어서 부가하고, 혼합물을 140 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 빙랭된 2N HCl (350 mL)로 중화하고, 백색 고형물이 침전되었고, 이것을 여과로 수집했다. 여과된 고형물을 메틸 t-부틸 에테르 (500 mL)에서 용해시키고, 포화된 염수 용액 (150 mL)으로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 수율: 180 g (91%). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ: 6.8 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 11.3 (s, 1H). C7H4ClFO3에 대한 MS (ES) MH-: 189.
중간체 46
메틸 3-클로로-4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트
옥살릴 클로라이드 (75.9 g, 0.60 mol) 및 디메틸포름아미드 (1 mL)을 순차적으로 건조 디클로로메탄 (570 mL) 중 중간체 45 (57.0 g, 0.29 mol)의 빙랭된 및 교반된 용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 황색 고형물을 얻었고, 이것에 메탄올 (350 mL)을 0 ℃에서 부가하고, 그 결과로 생긴 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2N HCl (1.0 L)의 빙랭된 용액에 서서히 부었고, 고형물이 침전되었고, 이것을 여과로 수집했다. 이러한 습성 고형물을 디에틸 에테르 (1.5 L)에서 용해시키고, 이것을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 수율: 58.0 g (95%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.9 (s, 3H), 7.0 (t, 1H), 7.8 (dd, 1H), 11.3 (s, 1H).
중간체 47
3-클로로-4-플루오로-N,2-디하이드록시벤즈아미드
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (43.3 g, 0.62 mol) 및 KOH 펠렛 (73.2 g, 1.30 mol)을 순차적으로 메탄올 (580 mL) 중 중간체 46 (58.0 g, 0.28 mol)의 용액에 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고 용액의 pH을 1.5N HCl (3.0 L)의 빙욕 냉각된 용액의 부가로 2로 조정했고, 백색 고형물이 침전되었다. 고형물을 여과하고 진공 하에서 잘 건조했다. 그 다음 고형물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에서 용해시키고, 이것을 1.5N 염산 (200 mL), 염수 용액 (200 mL)으로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 표제 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 수율: 55.0 g (94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.0 (t, 1H), 7.7 (dt, 1H), 9.6 (br s, 1H), 11.9 (s, 1H), 13.9 (s, 1H). C7H5ClFNO3에 대한 MS (ES)MH+: 206.
중간체 48
7-클로로-6-플루오로벤조[d]이속사졸-3(2
H
)-온
건조 테트라하이드로푸란 (100 mL)의 카보닐 디이미다졸 (86.75 g, 0.54 mol)을 건조 테트라하이드로푸란 (550 mL) 중 중간체 47 (55.0 g, 0.27 mol)의 교반된 용액에 70 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 수득된 반-고형물을 빙랭된 2N 염산 (500 mL)과 함께 10 분 동안 격렬하게 교반했다. 수득된 백색 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트 (500 mL)에서 용해시키고, 이것을 염수 용액 (150 mL)으로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 수율: 47.0 g (94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.0 (t, 1H), 8.4 (dd, 1H), 13.5 (br s, 1H). C7H3ClFNO2에 대한 MS (ES) MH-: 186.
중간체 49
3,7-디클로로-6-플루오로벤조[d]이속사졸
중간체 48 (47.0 g, 0.25 mol)의 빙랭된 혼합물에, 인 옥시클로라이드 (114.3 g, 0.75 mol) 및 트리에틸아민 (25.36 g, 0.25 mol)을 부가하고 혼합물을 140 ℃에서 밀봉된 튜브에서 6 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 그 다음 빙랭수를 격렬한 교반과 함께 서서히 부가했다. 수득된 고형물을 여과하고 포화된 중탄산나트륨 용액 (200 mL) 및 빙랭수로 세정했다. 그 다음 습성 고형물을 디에틸 에테르 (2.0 L)에서 용해시키고, 이것을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 35 ℃에서 용매의 제거로 표제 화합물을 옅은 갈색 고형물로서 얻었다. 수율: 32.0 g (62 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.6 (t, 1H), 7.9 (dd, 1H). C7H2Cl2FNO에 대한 MS (ES) MH-: 206.0.
중간체 50
3,7-디클로로-6-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
n-부틸리튬 (194.17 mL, 0.31 mol)의 헥산 중 1.6 M 용액을 테트라하이드로푸란 (160 mL) 중 테트라메틸피페리딘 (48.26 g, 0.34 mol)의 용액에-10 ℃에서 적가하고, 용액을 40 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고 이것에 테트라하이드로푸란 (160 mL) 중 중간체 49 (32.0 g, 0.16 mol)를 부가했다. -78 ℃에서 2 시간 동안 교반 후, 디메틸포름아미드 (22.69 g, 0.31 mol)을 부가하고 교반을 -78 ℃에서 1 시간 동안 계속했다. 반응을 아세트산 (46.6 g, 0.78 mol)의 부가로 켄칭하고 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 (230-400 메쉬) 상에서 정제했다. 수율: 27.5 g (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.4 (d, 1H), 10.2 (s, 1H). C8H2Cl2FNO2에 대한 MS (ES) MH+: 233.
중간체 51
3,7-디클로로-6-((2
R
,6
R
)-2,6-디메틸모폴리노)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
부티로니트릴 (80 mL) 및 물 (8 mL) 중 중간체 50 (15 g, 64.10 mmol), (2R,6R)-2,6-디메틸모폴린 (7.38 g, 64.10 mmol), 및 K2CO3 (13.29 g, 96.15 mmol)의 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 가열했다. 용매를 제거했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 수성 층들을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이것을 물 및 염수로 세정했다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 옅은 황색 고형물을 얻었고, 이것은 표제 화합물과 일치한다 (21.2 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.2 (d, 6 H) 3.0 (dd, 2 H) 3.55 (dd, 2 H) 4.1 - 4.2 (m, 2 H) 8.1 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H). C14H14Cl2N2O3에 대한 MS (ES) MH+: 329.
중간체 52
3,7-
디클로로
-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-
(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]이속사졸
200 ml의 톨루엔에서 용해된 중간체 51 (21 g, 63.8 mmol)의 용액에 에탄-1,2-디올 (15.8 g, 255 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 (0.55 g, 3.19 mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류에서 물의 공비 제거와 함께 4 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에테르로 희석하고, 이것을 물, 수성 NaHCO3 및 물로 세정했다. 건조하고 (MgSO4), 용매의 제거로 잔여물을 얻고, 이것을 실리카겔 (헥산 중 25% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 (21.35 g, 90 %)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.2 (br. s., 3 H) 1.3 (br. s., 3 H) 2.7 - 3.2 (m, 3 H) 3.5 - 3.75 (m, 1 H) 3.9 - 4.25 (m, 6 H) 6.2 (s, 1 H) 7.9 (s, 1 H). C16H18Cl2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 373.
하기 3 중간체를, 중간체 42의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 명시된 개시 물질로부터 제조했다.
중간체 53
(
S
)-3-(6-((2
R
,6
R
)-2,6-디메틸모폴리노)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-
클로로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (S)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온 (Sanyo Co.,LTD로부터 구매) 및 중간체 52. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.0-1.3 (m, 3 H), 1.3-1.6 (m, 3 H), 2.8 (d, 1 H), 2.9 (s, 1 H), 3.0 (s, 1 H), 3.05 (d, 1 H), 3.2 (d, 1 H) 3.4-3.5 (m, 3 H), 3.7 (qd, 2 H), 3.8-4.0 (m, 1 H), 4.1-4.35 (m, 6H), 4.9 (ddd, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H). C21H26ClN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 468.
중간체 54
(
R
)-3-(6-((2
R
,6
R
)-2,6-디메틸모폴리노)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (R)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온 (SanyoCo.,LTD로부터 구매) 및 중간체 52. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (m, 3 H), 1.45 (m, 3 H) 2.8 (d, 1 H), 3.1 (d, 1 H), 3.2-3.4 (m, 2 H), 3.4-3.5 (m, 3 H), 3.7 (qd, 2 H), 3.85 (d, 2 H), 3.9-4.3 (m, 6H), 4.8- 5.0 (m, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H). C21H26FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 468.
중간체 55
(
R
)-3-(7-
클로로
-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-
(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-메틸옥사졸리딘-2-온
개시 물질: (R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Chouhan, G.; Alper, H. J. Org . Chem . (2009), 74(16), 6181-6189) 및 중간체 52. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.1 (s, 3 H) 1.3 (s, 3 H) 1.5 (d, 3 H) 2.7-3.2 (m, 3 H) 3.5-4.3 (m, 9 H) 4.9-5.2 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H). C20H24ClN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 438.
중간체 56 및 57
(
4
S
,5
R
)-3-[6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일]-4,5-디메틸-옥사졸리딘-2-온 및 (
4
R
,5
S
)-3-[6-[(2
R
,6
R
)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일]-4,5-디메틸-옥사졸리딘-2-온
10 mL 디메틸포름아미드 중 NaH의 서스펜션을 50 ml의 디메틸포름아미드 중 4,5-디메틸옥사졸리딘-2-온 (2.7 g, 18.8 mmol, 하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Chouchan, Gagan; C. J.O.C ., 2009, 74, pg 6181)의 용액에 실온에서 서서히 부가했다. 10 분 교반 후, 중간체 11 (6.7 g, 18.8 mmol)을 부가하고 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 냉각하고 빙랭된 수성 NH4Cl에 부었고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 건조했다 (Na2SO4). 농축 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (CHCl3 중 0-5% 메탄올에 의한 용출) 상에서 정제하여 고형물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체를, Chiralpak IC (250 x 4.6mm) 칼럼 (헥산:메탄올:에탄올 (70:15:15) 1.0ml/분)를 사용하는 키랄 HPLC로 분리하여 2 성분, 중간체 56을 제 1 용출 이성질체로서 그리고 중간체 57을 제 2 용출 이성질체로서 얻었다.
중간체 56 은 제 1 용출 이성질체였다. 수율: 840 mg (10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.2 (d, 6 H), 1.3 (d, 3 H), 1.4 (d, 3 H), 2.9 (s, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 3.9 - 4.2 (m, 6 H), 4.7 (s, 1 H), 5.1 (s, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H). C21H26ClN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 436.
중간체 57 은 제 2 용출 이성질체였다. 수율: 920 mg (11%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.2 (d, 6 H), 1.3 (d, 3 H), 1.4 (d, 3 H), 2.9 (dd, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 3.9 - 4.2 (m, 6 H), 4.5 - 4.9 (m, 1 H), 4.9 - 5.2 (m, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H). C21H26ClN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 436.
중간체 58
(
S
)-2-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-
일아미노
)
펜트
-4-엔-1-올
중간체 58을, 중간체 17의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 16 및 (S)-2-아미노펜트-4-엔-1-올로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.6 (br. s, 1 H), 2.5 (t, 2 H), 3.7-4.0 (m, 3 H), 4.0-4.35 (m, 4 H), 4.5 (d, 1 H), 5.0-5.3 (m, 2 H), 5.7-6.0 (m, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 7.5 (dd, 1 H). C15H16F2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 327.
중간체 59
(
S
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-
알릴옥사졸리딘
-2-온
중간체 59을, 중간체 18의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 58로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.5-2.7 (m, 1 H), 2.7-2.9 (m, 1 H), 4.0-4.3 (m, 4 H), 4.4 (dd, 1 H), 4.6 (t, 1 H), 4.7-4.9 (m, 1 H), 5.1 - 5.3 (m, 2 H), 5.6 - 5.9 (m, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 8.4 (dd, 1 H). C16H14F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 353.
중간체 60
(
S
)-3-(4-알릴-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-5-
카브알데하이드
중간체 60을, 중간체 19의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 59로부터 제조했다. C14H10F2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 309.
중간체 61
3-((
S
)-4-알릴-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-5-카브알데하이드
중간체 61을, 중간체 20의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 60로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.2-1.4 (m, 6 H), 2.5-2.7 (m, 1 H), 2.7-2.9 (m, 1 H), 2.9-3.1 (m, 2 H), 3.4 (dt, 2 H), 3.9-4.3 (m, 2 H), 4.3-4.5 (m, 1 H), 4.5-4.8 (m, 2 H), 5.0-5.4 (m, 2 H), 5.5-5.9 (m, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 10.4 (s, 1 H). C20H22FN3O5에 대한 MS (ES) MH+: 404.
중간체 62
2-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-
일아미노
)-2-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)에탄올
중간체 62을, 중간체 17의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 16 및 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥사졸리딘-2-온 (Pharmacore, Inc.로부터 구매)로부터 제조했다. C17H20F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 371.
중간체 63
3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)옥사졸리딘-2-온
중간체 63을, 중간체 18의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 62로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.7-1.0 (m, 2 H), 1.4-1.6 (m, 5 H), 2.6 (d, 1 H), 3.15-3.5 (m, 2 H), 3.9-4.2 (m, 6 H), 4.35-4.7 (m, 3 H), 5.1-5.5 (m, 2 H), 6.1 (s, 1 H), 8.4 (dd, 1 H). C18H18F2N2O6에 대한 MS (ES) MH+: 397.
중간체 64
6,7-
디플루오로
-3-(2-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 64을, 중간체 19의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 63로부터 제조했다. C16H14F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 353.
중간체 65
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-((2-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 65을, 중간체 20의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 64로부터 제조했다. C22H26FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 448.
중간체 66
(
S
)-4-(3-하이드록시프로필)옥사졸리딘-2-온
NaH (0.365 g, 9.12 mmol, 60% 분산)을 10 ml의 테트라하이드로푸란에서 용해된 (S)-tert-부틸 1,5-디하이드록시펜탄-2-일카바메이트 (1 g, 4.56 mmol)의 빙욕 냉각된 혼합물에 나누어서 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 2.5 시간 동안 따뜻하게 했다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 10% HCl로 산성화하고 농축했다. 잔류물을 메탄올로 희석하고 임의의 불용성 물질을 여과 제거했다. 여과물을 농축하여 조 옥사졸리디논을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.1-1.2 (m, 3 H) 3.4 (d, 2 H) 3.5 (q, 2 H) 3.8-4.0 (m, 1 H) 4.0-4.1 (m, 1 H) 4.2-4.4 (m, 1 H) 4.6-4.7 (m, 2 H) 7.7 (br. s, 1 H).
중간체 67
(
S
)-4-(3-(
tert-부틸
디페닐실릴옥시)프로필)옥사졸리딘-2-온
중간체 67을, 중간체 41의 합성과 유사한 방법을 사용하여 중간체 66으로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.0 (s, 9 H) 1.45-1.7 (m, 4 H) 3.6-3.8 (m, 3 H) 3.9 (dd, 1 H) 4.3 (t, 1 H) 7.4-7.5 (m, 6 H) 7.6-7.7 (m, 4 H) 7.7 (s, 1 H).
중간체 68
(
S
)-4-(3-(
tert
-
부틸
디페닐실릴옥시
)프로필)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
중간체 68을, 중간체 42의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 67 및 중간체 11로부터 제조했다. C38H46FN3O7Si에 대한 MS (ES) MH+: 704.
중간체 69
(
S
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(3-하이드록시프로필)옥사졸리딘-2-온
중간체 69을, 중간체 43의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 68로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.2 (d, 5 H) 1.3-1.5 (m, 2 H) 1.7-2.0 (m, 2 H) 2.9 (dd, 2 H) 3.2-3.4 (m. 4H) 3.95-4.1 (m, 6 H) 4.3-4.5 (m, 2 H) 4.6-4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H). C22H28FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 466.
중간체 70
(
S
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(3-플루오로프로필)옥사졸리딘-2-온
비스(2-메톡시에틸)아미노-황 트리플루오라이드 (0.149 ml, 테트라하이드로푸란 중 50%, 0.40 mmol)의 용액을 10 mL CH2Cl2 중 중간체 69 (125 mg, 0.27 mmol)의 빙욕 냉각된 용액에 부가했다. 용액을 18 시간 동안 교반하면서 실온으로 따뜻하게 했다. 수성 NaHCO3으로 켄칭한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출했다. 용매를 유기 추출물로부터 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 83 mg (66% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.2 (d, 6 H) 1.5-2.1 (m, 4 H) 2.9 (dd, 2 H) 3.2-3.3 (m, 2 H) 3.9-4.1 (m, 6 H) 4.3-4.6 (m, 3 H) 4.6-4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H). C22H27F2N3O6에 대한 MS (ES) MH+: 468.
중간체 71
N-(1,4-
디하이드록시부탄
-2-일)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시벤즈이미드아미드
중간체 16 (2.07 g, 7.34 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄-1,4-디올 (1.3 g, 9.18 mmol)을 빙수욕으로 냉각하면서 50 mL 디메틸포름아미드에서 교반했다. 트리에틸아민 (7.68 mL, 55.09 mmol)을 ~10 분에 걸쳐 서서히 부가하고, 반응을 18 시간 동안 교반하면서 실온으로 따뜻하게 했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 4 ml의 물 및 5 ml의 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 진한 용액을, 에틸 아세테이트에 의한 용출과 함께 실리카겔 튜브 (10 mL 수용력)를 통해 여과했다. 용출물을 농축하여 3.45 g (100% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.4-1.7 (m, 2 H) 3.3 (t, 2 H) 3.3-3.5 (m, 3 H) 3.9-4.1 (m, 6 H) 4.3 (t, 1H) 4.6 (t, 1 H) 5.7 (d, 1 H) 5.9-6.1 (m, 1 H) 7.3 (td, 1 H) 9.9 (s, 1 H). C14H17F3N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 351.
중간체 72
(
S
)-2-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-
일아미노
)부탄-1,4-디올
중간체 71 (3.2 g, 9.14 mmol) 및 CsCO3 (5.95 g, 18.27 mmol)의 혼합물을 디메틸포름아미드 (50 mL)에서 용해시키고 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 고형 염으로부터 경사분리하고 여과했다. 고형물을 에테르로 3 회 세정하고 여과했다. 조합된 여과물을 농축하고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 에틸 아세테이트를 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기 층들을 포화된 수성 NaCl로 3 회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트 중 CH2Cl2 내지 10% CH2Cl2의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 1.0 g, 33%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.6-1.9 (m, 2 H) 3.4-3.6 (m, 4 H) 3.7 (td, 1 H) 3.9-4.2 (m, 4 H) 4.4 (t, 1 H) 4.6-4.8 (m, 1 H) 5.7-5.8 (m, 1 H) 6.1 (s, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 8.0 (dd, 1 H). C14H16F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 331.
중간체 73
(
S
)-6,7-
디플루오로
-3-(4-(2-하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 72 (220 mg, 0.67 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (412 mg, 2.54 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL)에서 용해시켰다. 디메틸아미노피리딘 (31 mg, 0.25 mmol)을 부가하고 반응을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 5 ml의 수성 1N HCl를 부가하고 반응 혼합물을 60 ℃로 4 시간 동안 가열했다. 그 다음, 2 ml의 6N HCl를 부가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 오일을 얻었다. 잔류물을 헥산 대 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 100 mg (48% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.9 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H) 3.5 (q, 2 H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 4.6-4.7 (m, 2 H), 4.7-4.8 (m, 2 H), 8.7 (dd, 1 H), 10.2 (s, 1 H). C13H10F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 313.
중간체 74
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-((
S
)-4-(2-하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
5 ml의 아세토니트릴 중 중간체 73 (100 mg, 0.32 mmol), 디이소프로필에틸아민 (225 μL, 1.29 mmol) 및 (2R,6R)-2,6-디메틸모폴린 (44 μl, 0.35 mmol)의 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기 층들을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 오일을 얻었다. 잔류물을 헥산 대 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 0.147 mmol, 46.0 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.3-1.4 (m, 6 H), 1.9-2.1 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 3.0 (ddd, 2 H), 3.4 (dt, 2 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 4.2-4.3 (m, 2 H), 4.5-4.5 (m, 1 H), 4.7-4.9 (m, 2 H), 8.7 (d, 1 H), 10.4 (s, 1 H). C19H22FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 408.
중간체 75
(
S
)-5-((
tert
-
부틸
디페닐실릴옥시
)
메틸
)-3-(7-
클로로
-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
중간체 75을, 중간체 32의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 41 및 52로부터 제조했다. C36H42ClN3O7Si에 대한 MS (ES) MH+: 693.
중간체 76
(
S
)-3-(7-
클로로
-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-
(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-2-온
중간체 76을, 중간체 43의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 75로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.1 (br. s, 3 H) 1.3 (br. s, 3 H) 2.7-2.9 (m, 1 H) 3.0-3.2 (m, 2 H) 3.6-3.8 (m, 3 H) 3.9-4.2 (m, 8 H) 4.8-5.0 (m, 1 H) 5.3 (t, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H). C20H24ClN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 454.
중간체 77
(
S
)-3-(7-
클로로
-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-
(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-(플루오로메틸)옥사졸리딘-2-온
중간체 77을, 중간체 70의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 76으로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.1 (br s, 3 H) 1.3 (br s, 3 H) 2.65-2.9 (m, 1 H) 2.9-3.2 (m, 2 H) 3.5-3.7 (m, 1 H) 3.8-4.2 (m, 7 H) 4.2-4.35 (m, 1 H) 4.6-4.9 (m, 2 H) 5.05-5.3 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H). C20H23ClFN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 456.
중간체 78
(
S
)-4-(3-(
tert
-
부틸
디페닐실릴옥시
)프로필)-3-(7-
클로로
-6-((
2R,6R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
중간체 78을, 중간체 42의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 67 및 중간체 52로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (s, 9 H) 1.1 (br. s., 3 H) 1.3 (br. s., 3 H) 1.4-1.65 (m, 2 H) 1.85-2.0 (m, 2 H) 2.7-3.1 (m, 3 H) 3.5-3.7 (m, 3 H) 3.95-4.2 (m, 6 H) 4.3-4.4 (m, 1 H) 4.6-4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 7.3-7.5 (m, 6 H) 7.5-7.6 (m, 4 H) 8.4 (s, 1 H). C38H46lN3O7Si에 대한 MS (ES) MH+: 720.
중간체 79
(
S
)-3-(7-
클로로
-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-
(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(3-하이드록시프로필)옥사졸리딘-2-온
중간체 79을, 중간체 43의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 78로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.1 (br. s, 3 H) 1.25-1.5 (m, 5 H) 1.7-2.0 (m, 2 H) 2.7-2.9 (m, 1 H) 3.0-3.2 (m, 2 H) 3.3-3.45 (m, 2 H) 3.5-3.7 (m, 1 H) 3.9-4.15 (m, 6 H) 4.3-4.5 (m, 2 H) 4.6-4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). C22H28ClN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 482.
중간체 80
(
S
)-3-(7-
클로로
-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-
(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(3-플루오로프로필)옥사졸리딘-2-온
중간체 80을, 중간체 70의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 79로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.1 (br. s, 3 H) 1.3 (br. s, 3 H) 1.5-2.0 (m, 4 H) 2.7-2.9 (m, 1 H) 3.0-3.1 (m, 2 H) 3.5-3.7 (m, 1 H) 3.9-4.15 (m, 6 H) 4.3-4.6 (m, 3 H) 4.65-4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). C22H27ClFN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 484.
중간체 81
(
S
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온
중간체 81을, 중간체 12에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 11 및 (S)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온 (Daisco Co., LTD로부터 구매)로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.2 (d, 6H), 2.9 (dd, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.6-4.3 (m, 9H), 4.9-5.2 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). C21H26FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 452.
중간체 82
(
R
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온
중간체 82을, 중간체 12의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 (R)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온 (Daisco Co., LTD로부터 구매) 및 중간체 11로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.2 (d, 6 H) 2.9 (dd, 4.8 Hz, 2 H) 3.1-3.3 (m, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 3.6-4.3 (m, 9 H) 4.9 -5.1 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). C21H26FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 452.
중간체 83
(5
R
)-5-(하이드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
물 (60 mL) 중 3-아미노-1,2-프로판디올 (5.07 g, 55.7 mmol)의 교반된 용액에, 중탄산나트륨 (20.70 g, 195.3 mmol) 그 다음 트리포스겐 (4.70 g, 15.8 mmol)을 나누어서 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1.5N 염산으로 주의 깊게 중화하고 물을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에탄올 (250 mL)에서 용해시키고 셀라이트를 통해 여과했다. 잔류물을 에탄올 (250 mL)로 세정하고 여과물의 용매를 진공 하에서 제거했다. 이렇게 수득된 고형물을 에틸 아세테이트 중 메탄올의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 3.30 (51%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.18-3.30 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 3H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.05 (t, 1H), 7.39 (s, 1H).
중간체 84
(5
R
)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 (50 mL) 중 중간체 83 (5.0 g, 42.7 mmol)의 교반된 용액에, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (1.07 g, 4.27 mmol) 및 3,4-디하이드로피란 (5.84 mL, 64.1 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 염수 용액 (25 mL)으로 켄칭하고 디클로로메탄 (3 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 수득된 조 생성물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 5.0 g (58%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.45-1.49 (m, 4H), 1.57-1.73 (m, 2H), 3.12-3.28 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.62-4.63 (m, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 7.50 (s, 1H). C9H15FNO4에 대한 MS (ELSD) MH+: 202.2.
중간체 85
(5
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-5-[(테트라하이드로-2
H
-피란-2-일옥시)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 수소화나트륨 (0.61 g, 25.5 mmol)의 교반된 용액에, 디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 중간체 84 (2.57 g, 12.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 중간체 11 (4.55 g, 12.7 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 부가하고 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 2.0 g (30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.16 (d, 6H), 1.39-1.48 (m, 5H), 2.85-2.90 (m, 2H), 3.18-3.21 (m, 4H), 3.58-3.83 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 5H), 4.46-4.58 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). C25H32FN3O8에 대한 MS (ES) MH+: 522.2.
중간체 86
(5
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-5-(하이드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
톨루엔 (20 mL) 중 중간체 85 (2.6 g, 4.99 mmol)의 교반된 용액에, 에틸렌 글리콜 (2.0 mL) 그 다음 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 (0.23 g, 0.99 mmol)을 부가하고 혼합물을 110 ℃에서 1.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 칼럼 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 1.40 g (66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.20 (d, 6H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 3H), 4.04-4.10 (m, 4H), 4.19 (t, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 5.30 (t, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). C20H24FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 438.4.
중간체 87
(5
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-5-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 중간체 86 (0.10 g, 0.21 mmol)의 교반된 용액에, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.17 g, 1.06 mmol)을 -78 ℃에서 부가하고 혼합물을 동일한 온도에서 추가 1 시간 동안 교반하고 그 다음 이것을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 메탄올 (1 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)에서 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 (5 mL), 물 (10 mL) 및 마지막으로 염수 용액으로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 수득된 고형물은 충분히 순수했고 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 취했다. 수율: 0.05 g (55%). C20H23F2N3O6에 대한 MS (ES) MH+: 440.4.
중간체 88
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-에테닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 수소화나트륨 (0.71 g, 17.6 mmol)의 교반된 서스펜션에, 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (4S)-4-에테닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (하기의 문헌 절차에 따라 제조됨: Chem . Eur . J. 2006, 12, 6607 - 6620, 2.0 g, 및 17.6 mmol)의 용액을 0 ℃에서 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 중간체 11 (3.1 g, 8.84 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 부가했다. 이러한 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하고 빙랭수에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.70 g (19%). C21H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 434.3.
중간체 89
(5
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-5-[(
E
)-(하이드록시이미노)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 (3 mL) 중 디메틸 설폭사이드 (0.22 g, 2.74 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.18 g, 1.37 mmol)을 -80 ℃에서 질소 분위기 하에서 부가하고 혼합물을 그 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이것에, 디클로로메탄 (3 mL) 중 중간체 86 (0.4 g, 0.92 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 적가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반한 후 트리에틸아민 (0.46 g, 4.50 mmol)을 동일한 온도에서 부가하고, 그 다음 이것을 0 ℃로 되게 하고 이것을 1.5 시간 동안 교반하고 물을 그것에 부가하고 (5 mL), 디클로로메탄 (5 mL)로 희석했다. 유기 층들을 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 실온에서 제거했다. 조 물질 (0.36 g)을 무수 에탄올 (10 mL)에서 용해시키고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.9 g, 1.20 mmol), 그 다음 아세트산나트륨 (0.08 g, 1.20 mmol)을 부가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류했다. 휘발성물질을 제거하고 잔류물을 물에 부었고 여과하고 침전물을 물 (25 mL)로 세정하고 건조했다. 조 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 화합물을 E & Z 이성질체의 정의되지 않은 혼합물로서 수득했다 (1H NMR에 의한 1:2 비). 수율: 0.13 g (35%) 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.24 (br s, 6H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.02-4.11 (m, 4 H), 4.20 (t, 1H), 4.34 &4.44 (t, 1H), 5.43 & 5.82 (quin, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.21 & 7.65 (d, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 11.58 & 11.78 (s, 1H). C20H23FN4O7에 대한 MS (ES) MH+: 451.4.
중간체 90
(4
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카브알데하이드
테트라하이드로푸란 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 중간체 88 (0.4 g, 0.92 mmol)의 용액에, t-부탄올 (0.02 g, 0.05 mmol) 중 용액 오스뮴 테트록사이드 중 N-메틸 모폴린-N-옥사이드 (0.22 g, 1.84 mmol) 및 2 wt %을 부가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이 용액에, 벤젠 아이오도이소디아세테이트 (0.75 g, 2.3 mmol)을 부가하고 이것을 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 물 (15 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 고형물을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 0.40 g (조물질). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.24 (d, 6H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.31-3.50 (m, 2H), 4.02-4.17 (m, 8H), 4.56-4.74 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.90 (s, 1H). C20H22FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 451.4.
중간체 91
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-[(
E
)-(하이드록시이미노)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
피리딘 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 중간체 90 (0.4 g, 0.92 mmol)의 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.08 g, 1.1 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 조 생성물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에서 용해시키고, 물 (2 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 표제 화합물을 E/Z 이성질체의 40:60 혼합물로서 얻었고, 이것을 헥산 (25 mL)으로 세정하여 추가로 정제했다. 수율: 0.37 g (90%) 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.24 (d, 6H), 2.89-2.91 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 6H), 4.31 & 4.52 (dd, 1H), 4.75 & 4.87 (t, 1H), 5.25-5.29 & 5.51-5.61 (m, 1H), 6.16 & 6.17 (s, 1H), 7.12 & 7.53 (d, 1H), 8.27 & 8.37 (s, 1H), 11.24 & 11.55 (s, 1H). C20H23FN4O7에 대한 MS (ES) MH+: 451.4.
중간체 92
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카보니트릴
트리클로로아세토니트릴 (10 mL) 중 중간체 91 (0.18 g, 0.4 mmol)의 용액을 95 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 증발시키고 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 재결정화했다. 수율: 0.09 g (53%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (d, 6H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.94-4.04 (m, 6H), 4.85 (d, 2H), 5.64 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). C20H23FN4O7에 대한 MS (ES) MH+: 436.4.
중간체 93
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-[(
E
)-(메톡시이미노)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 93을, 중간체 91의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 90 및 O-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조했다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.24 (d, 6H), 2.89-2.91 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.32 & 3.72 (s, 3H), 3.96-4.09 (m, 6H), 4.31 & 4.52 (dd, 1H), 4.75 & 4.87 (t, 1H), 5.25-5.29 & 5.51-5.61 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.25 & 7.66 (d, 1H), 8.27 & 8.36 (s, 1H). C21H25FN4O7에 대한 MS (ES) MH+: 465.4.
중간체 94
(5
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-5-[(
E
)-(메톡시이미노)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 94을, 중간체 86의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 중간체 85 및 O-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조했다. 화합물을 E & Z 이성질체의 정의되지 않은 혼합물(1:2.3)로서 수득했다. 수율: 0.13 (30%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.24 (d, 6H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.76 & 3.83 (s, 3H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 4H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 5.25-5.39-5.46 & 5.75-5.76 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.31 & 7.75 (d, 1H), 8.40 (s, 1H). C21H25FN4O7에 대한 MS (ES) MH+: 465.3.
중간체 95
[(5
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄 (50 mL) 중 중간체 86 (2.7 g, 6.10 mmol)의 교반된 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (1.50 g, 12.3 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 그 다음 p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (1.76 g, 9.20 mmol)을 부가했다. 수득한 용액을, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 되도록 하고 이것을 추가 1 시간의 기간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 시트르산 용액 (25 mL), 물 (25 mL), 포화된 중탄산나트륨 용액 (25 mL)로 세정하고 물 (2 x 25 mL)로 다시 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 3.2 g (88%) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.20 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 4H), 4.19 (t, 1H), 4.41 (d, 2H), 5.05-5.07 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.38 (s, 1H). C27H30FN3O9S에 대한 MS (ES) MH+: 592.4.
중간체 96
(5
R
)-5-(
아지도메틸
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 중간체 95 (3.20 g, 5.40 mmol)의 교반된 용액에, 밀봉된 튜브에서 나트륨 아자이드 (1.0 g, 16.20 mmol)을 부가하고 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응을 실온이 되도록 한 후 물 (15 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 용액 (10 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 조 표제 화합물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 무색 점성 액체로서 얻었다. 수율: 2.1 g (51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.24 (d, 6H), 2.90 (dd, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.88 (dd, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 4H), 4.25 (t, 1H), 5.08-5.11 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). C20H23FN6O6에 대한 MS (ES) MH+: 463.4.
중간체 97
메틸 (4
R
)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 D-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (25.0 g, 160.7 mmol)의 서스펜션에, 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 트리포스겐 (47.68 g, 160.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 증발시키고 잔류물에 대해 클로로포름 중 5% 메탄올을 사용하는 플래시 칼럼 실리카겔 크로마토그래피를 수행했다. 수율: 17.5 g (75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 3.69 (s, 3H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.32-4.33 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
중간체 98
(4
S
)-4-(하이드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
에탄올 (100 mL) 중 중간체 97 (15.0 g, 103.4 mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (1.96 g, 51.7 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이러한 혼합물에, 1.5 N 염산을 부가하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거했다. 메탄올 (50 mL)을 잔류물에 부가하고, 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공 하에서 제거했다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했고, 이것을 추가 단계에서 정제없이 사용했다. 키랄 HPLC 데이타는 91.3:8.7 거울상이성질체의 혼합물을 보여주었다 [칼럼: Chiralpak AD-H (250 x 4.6) mm 5 μm; 이동상: 헥산:에탄올 (85:15)]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 3.34-3.35 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 2.96 (t, 1H), 4.96 (t, 1H), 7.59 (s, 1H).
중간체 99
[(4
R
)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄 (250 mL) 중 중간체 98 (11.0 g, 94.0 mmol)의 교반된 용액에, 4-디메틸아미노 피리딘 (22.94 g, 188.0 mmol) 및 p-톨루엔 설포닐클로라이드 (26.88 g, 141.0 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 이것을 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 되도록 하고, 반응을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1.5N 염산 (50 mL), 물 (50 mL), 포화된 중탄산나트륨 (50 mL) 및 마지막으로 염수로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 그 다음 조 생성물을, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 중 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 2.49 (s, 3H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 2H), 4.30 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.88 (s, 1H). 수율: 12.0 g (47%).
중간체 100
(
R
)-4-((메틸티오)메틸)옥사졸리딘-2-온
메탄올 (30 mL) 중 중간체 99 (4.00 g, 14.76 mmol)의 교반된 용액에, 밀봉된 튜브에서 나트륨 티오메톡사이드 (3.12 g, 44.28 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)에서 용해시키고 유기 층을 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.82 g (38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 2.08 (s, 3H), 2.59 (d, 2H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.37 (t, 1H), 7.78 (s, 1H).
중간체 101
(
R
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-((메틸티오)메틸)옥사졸리딘-2-온
디메틸 포름아미드 (5 mL) 중 수소화나트륨 (0.22 g, 5.5mmol)의 교반된 서스펜션에, 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 중간체 100 (0.82 g, 및 5.5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (중간체 11 (1.96 g, 5.50 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 부가했다. 이러한 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 빙랭된 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.70 g (27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (br s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.02-3.04 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 6H), 4.42 (dd, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.84-4.86 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H). C21H26FN3O6S에 대한 MS (ES) MH+: 468.2.
중간체 102
(
R
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-((메틸설포닐)메틸)옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 중간체 101 (0.20 g, 0.42 mmol)의 교반된 용액에, m-클로로퍼벤조산 (0.37 g, 2.14 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물 (2 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (2 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다. 수율: 0.20 g (94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (br s, 6H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 4H), 4.68 (dd, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.10-5.14 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). C21H26FN3O8S에 대한 MS (ES) MH+: 500.3.
중간체 103
메틸
N
-(
tert
-부톡시카보닐)-
O
-(테트라하이드로-2
H
-피란-2-일)-L-세리네이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 메틸 N-(tert-부톡시카보닐)-L-세리네이트 (하기의 보고된 절차에 따라 제조됨: Bioorg . Med . Chem . 2007, 15, 2860-2867, 10.0 g, 64.27 mmol)의 교반된 용액에, p-톨루엔설폰산 (0.24 g, 1.28 mmol) 및 3,4-디하이드로-1H-피란 (8.8 mL, 96.67 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (2 x 50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 또한 고진공으로 과잉의 3,4-디하이드로-1H-피란을 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에서 용해시키고 석유 에테르 (100 mL)을 그것 상에 부가하고 10 분 동안 교반했다. 수득된 고형물을 여과하고 석유 에테르 (50 mL)로 세정했다. 수율: 12.0 g (78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.33-1.34 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.41-1.68 (m, 6H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.15 (d, 1H).
중간체 104
tert
-부틸
[(2
R
)-1-
하이드록시
-3-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-
일옥시
)프로판-2-일]
카바메이트
테트라하이드로푸란 (250 mL) 및 메탄올 (125 mL) 중 중간체 103 (41.0 g, 135.0 mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (15.32 g, 405.0 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에서 취하고 물 (2 x 50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세정했다. 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 실리카겔 (석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트)을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 35.5 g (96%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.41 (s, 9H), 1.44-1.70 (m, 7H), 3.34-3.41 (m, 3H), 3.47-3.69 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 2H), 6.46 (d, 1H).
중간체 105
(4
S
)-4-[(테트라하이드로-2
H
-피란-2-일옥시)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로푸란 (250 mL) 중 중간체 104 (35.5 g, 129.0 mmol)의 교반된 용액에, 테트라하이드로푸란 중 칼륨 t-부톡사이드의 1M 용액 (258.0 mL, 258.0 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 0 ℃에서 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 수득된 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 22.0 g (85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.38-1.51 (m, 4H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.93 (h, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 7.75 (t, 1H). C9H15FNO4에 대한 MS (ELSD) MH+: 202.2.
중간체 106
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-[(테트라하이드로-2
H
-피란-2-일옥시)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 수소화나트륨 (1.41 g, 35.3 mmol)의 교반된 용액에, 디메틸 포름아미드 (50 mL) 중 중간체 105 (7.1 g, 35.3 mmol)의 용액을 0 ℃에서 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 부가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 디메틸 포름아미드 (50 mL) 중 중간체 11 (12.59 g, 35.3 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 부가하고 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 클로로포름 중 3% 메탄올을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 4.3 g (23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.18 (d, 6H), 1.30-1.58 (m, 5H), 2.85-2.90 (m, 2H), 3.18-3.21 (m, 4H), 3.58-3.83 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 5H), 4.46-4.58 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). C25H32FN3O8에 대한 MS (ES) MH+: 522.2.
중간체 107
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(하이드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
톨루엔 (30 mL) 중 중간체 106 (3.2 g, 6.21 mmol)의 교반된 용액에, 에틸렌 글리콜 (2.0 mL) 그 다음 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 (0.59 g, 23.6 mmol)을 부가하고 혼합물을 110 ℃에서 1.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 이렇게 수득된 조 생성물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 칼럼 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 키랄 HPLC 데이타는, 이것이 97% de라는 것을 보여준다 [칼럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm); 이동상: 헥산:에탄올 (80:20)]. 수율: 1.63 g (60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.09 (d, 6H), 2.83 (t, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 3H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.63-4.65 (m, 2H), 5.19 (t, 1H), 6.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). C20H24FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 438.4.
중간체 108
((
R
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 중간체 107 (4.5 g, 10.29 mmol)의 교반된 용액에, N,N-디메틸아미노피리딘 (2.51 g, 20.59 mmol) 및 p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (2.94 g, 15.43 mmol)을 부가하고 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 이것을 실온이 되도록 하고 이것을 추가의 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1.5 N 염산 (50 mL), 물 (2 x 50 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 황백색 고형물을 얻었고, 이것을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제했다. 수율: 5.0 g (82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.21 (d, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.95-4.10 (m, 6H), 4.35 (d, 1H), 4.44-4.47 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.29 (s, 1H). C27H30FN3O9 S에 대한 MS (ES) MH+: 592.6.
중간체 109
(S)-4-(
아지도메틸
)-3-(6-((
2R,6R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 중간체 108 (1.5 g, 2.53 mmol)의 교반된 용액에, 밀봉된 튜브에서 나트륨 아자이드 (0.99 g, 15.22 mmol)을 부가하고 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응을 실온이 되도록 한 후 물 (15 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 용액 (10 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 조 표제 화합물를 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 무색 점성 액체로서 얻었다. 수율: 0.85 g (73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.20 (br s, 6H), 2.91-2.93 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.98-4.15 (m, 7H), 4.71 (t, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). C20H23FN6O6에 대한 MS (ES) MH+: 463.4.
중간체 110
메틸
N
-[(벤질옥시)카보닐]-
O
-에틸-L-세리네이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 (S)-1-벤질 2-메틸 아지리딘-1,2-디카복실레이트 (하기의 문헌 절차에 따라 제조됨:: Org . Biomol . Chem ., 2005, 3, 3357, 2.7 g, 11.4 mmol)의 교반된 용액에, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (0.01 mL, 0.11 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 그 다음 무수 에탄올 (1.05 g, 22.9 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 용액을 포화된 바이카보네이트 용액 (2 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)로 추출하고, 유기 층들을 물 (25 mL), 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 2.0 g (63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.08 (t, 3H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.26-4.31 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.73 (d, 1H).
중간체 111
벤질 [(2
R
)-1-에톡시-3-하이드록시프로판-2-일]카바메이트
테트라하이드로푸란 및 메탄올 (20 mL)의 9:1 혼합물 중 중간체 110 (2.0 g, 7.10 mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (0.54 g, 14.21 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 빙랭수 (25 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층들을 물 (20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제했다. 수율: 0.7 g (35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.07 (t, 3H), 3.35-3.46 (m, 6H), 3.55-3.60 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H).
중간체 112
(4
S
)-4-(에톡시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 중간체 111 (1.20 g, 4.49 mmol)의 교반된 용액에, 테트라하이드로푸란 중 칼륨 t-부톡사이드의 1M 용액 (9.0 mL, 8.98 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 0 ℃에서 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 수득된 조 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.31 g (48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.09 (t, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.86 (quin, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.31 (t, 1H), 7.72 (br s, 1H). 주석: 고리 CH2 양성자 중 2 개는 DMSO-d 6 물 피크와 병합되었다.
중간체 113
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-(에톡시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
디메틸 포름아미드 (15 mL) 중 수소화나트륨 (0.06 g, 2.19 mmol)의 교반된 용액에, 디메틸 포름아미드 (15 mL) 중 중간체 112 (0.32 g, 2.19 mmol)의 용액을 0 ℃에서 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 부가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 디메틸 포름아미드 (15 mL) 중 중간체 11 (0.60 g, 1.68 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 부가하고 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 무색 고형물로서 수득했다. 수율: 0.20 g (25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (t, 3H), 1.12 (br s, 6H), 2.89-2.91 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 6H), 4.43 (dd, 1H), 4.67-4.70 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). C22H28FN3O7에 대한 MS (ES) MH+: 466.5.
중간체 114
메틸
N
-[(벤질옥시)카보닐]-
O
-(2-메톡시에틸)-L-세리네이트
중간체 114을, (S)-1-벤질 2-메틸 아지리딘-1,2-디카복실레이트 (2.0 g, 8.03 mmol) 및 2-메톡시 에탄올 (4.2 mL, 53.15 mmol)을 사용하여 중간체 110의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 2.0 g (80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.16 (s, 3H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.47-4.48 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.71 (d, 1H).
중간체 115
벤질 [(2
R
)-1-하이드록시-3-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일]카바메이트
중간체 115을, 중간체 114 (2.0 g, 6.43 mmol)을 사용하여 중간체 111의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.0 g (54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.23 (s, 3H), 3.40-3.41 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.58-3.62 9m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H).
중간체 116
벤질 [(2
R
)-1-하이드록시-3-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일]카바메이트
중간체 116을, 중간체 115 (1.0 g, 3.50 mmol)을 사용하여 중간체 112의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했고, 단, 조 생성물을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 0.32 g (조물질).
중간체 117
(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 117을, 중간체 116 (0.32 g, 1.82 mmol) 및 중간체 11 (0.50 g, 1.40 mmol)을 사용하여 중간체 113의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 생성물의 혼합물을 메탄올로 실리카겔 칼럼으로부터 용출했다. UPLC 분석은, 분획이 37% 생성물을 함유했다는 것을 보여주었고, 이 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 0.15 g (37% 생성물). C23H30FN3O8에 대한 MS (ES) MH+: 496.5.
중간체 118
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-
N
'-
하이드록시
-
N
-[(2
S
)-1-
하이드록시부트
-3-엔-2-일]벤젠카복스이미드아미드
중간체 118을, 중간체 71의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 16 (2.0 g, 7.1 mmol) 및 (2S)-2-아미노부트-3-엔-1-올 (0.74 g, 8.54 mmol, 하기의 문헌 절차에 따라 제조됨: Eur . J. Chem . 2006, 12, 6607 - 6620)로부터 제조했다. 수율: 1.4 g (59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.36-3.40 (m, 3H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.83-5.00 (m, 3H), 5.87-5.90 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.12 (s, 1H). C14H15F3N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 333.3.
중간체 119
(2
S
)-2-{[5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로
-1,2-
벤족사졸
-3-일]아미노}
부트
-3-엔-1-올
중간체 119을, 중간체 72의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 118 (1.4 g, 4.2 mmol)로부터 제조했다. 수율: 0.75 g (57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.56 (t, 2H), 4.01-4.14 (m, 5H), 4.92 (t, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.07 (d, 1H). C14H14F2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 313.3.
중간체 120
(4
S
)-3-[5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로
-1,2-
벤족사졸
-3-일]-4-
에테닐
-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 120을, 중간체 73의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 119 (0.75, 2.4 mmol)로부터 제조했다. 수율: 0.60 g (74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.00-4.08 (m, 4H), 4.33 (dd, 1H), 4.79 (t, 1H), 5.17 (q, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.93 (ddd, 1H), 6.10 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H). 수율: 0.60 g (74%). C15H12F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 339.2.
중간체 121
(
R
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(
디플루오로메틸
)옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로푸란 및 물 (20 mL)의 2:1 혼합물 중 중간체 120 (0.50 g, 0.30 mmol)의 교반된 용액에, 오스뮴 (IV) 옥사이드 (0.2 mL, t-부탄올 중 2.5 % 용액)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 이것에, 나트륨 메타퍼아이오데이트 (3.16 g, 14.75 mmol)을 나누어서 1 시간의 기간에 걸쳐 부가하고 반응 혼합물을 추가 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 (15 mL)에 부었고 디클로로메탄 (3 x 15ml)로 추출하고, 물 (15 mL), 염수로 세정하고 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 10 ℃에서 제거하고 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)에서 용해시켰다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (1 mL)을 -10 ℃에서 부가하고 수득한 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후 빙랭수 (10 mL)로 켄칭했다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액 (5 mL), 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세정하고 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 0.25 g (47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.99-4.08 (m, 4H), 4.69-4.79 (m, 2H), 5.08-5.15 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.59 (dt, 1H), 8.28 (dd, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -130.0 (d), 132.4 (d), -139.9 (d), -160.7 (d). C14H10F4N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 363.3.
중간체 122
(
R
)-3-(4-(
디플루오로메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-5-카브알데하이드
어떤 양의 6 N 염산 (2.0 mL)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 121 (0.25 g, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙랭수 (25 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (2x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (15 mL) 및 염수 용액 (15 mL)으로 세정한 후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 표제 생성물을 얻었다. 수율: 0.20 g (91%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.03-4.04 (m, 1H), 4.71-4.81 (m, 1H), 5.11-5.17 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.19 (s, 1H). C12H6F4N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 319.2.
중간체 123
(3-((
R
)-4-(
디플루오로메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
아세토니트릴 (5 mL) 중 중간체 122 (0.2 g, 0.63 mmol), 디이소프로필 에틸아민 (0.15 g, 1.2 mmol) 및 (2R,6R)-2,6-디메틸모폴린 (80 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성물질을 진공 하에서 제거했다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중 CHCl3의 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다. 수율: 0.16 g (62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.20 (d, 6H), 3.02-3.05 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 2H), 4.70-4.77 (m, 2H), 5.11-5.15 (m, 1H), 6.47 (dt, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). C18H18F3N3O5에 대한 MS (ES) MH+: 414.4.
중간체 124
(
S
)-N-(1-
사이클로프로필
-2-하이드록시에틸)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-하이드록시벤즈이미드아미드
중간체 124을, (S)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄올 (1.38 g, 13.30 mmol) 및 중간체 16 (2.50 g, 8.89 mmol)을 사용하여 중간체 118의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 2.2 g (72%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -0.79- -0.89 (m, 1H), -0.92-0.10 (m, 1H), 0.31 (d, 2H), 0.88-0.90 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.94-4.06 (m, 4H), 4.71 (t, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 9.98 (s, 1H).
중간체 125
(
S
)-2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-2-
사이클로프로필에탄올
중간체 125을, 중간체 124 (2.20 g, 6.40 mmol)을 사용하여 중간체 119의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.80 g (87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.23-0.25 (m, 1H), 0.37-0.45 (m, 3H), 1.01-1.12 (m, 1H), 3.03-3.05 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 3.64-3.65 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 4H), 4.75 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H). C15H16F2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 327.3.
중간체 126
(
S
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-
사이클로프로필옥사졸리딘
-2-온
중간체 126을, 중간체 125 (1.20 g, 3.67 mmol)을 사용하여 중간체 120의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.10 g (85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.28-0.31 (m, 1H), 0.42-0.44 (m, 1H), 0.53-0.56 (m, 2H), 1.21-1.23 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 4H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H). C16H14F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 353.3.
중간체 127
(
S
)-3-(4-
사이클로프로필
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-5-카브알데하이드
중간체 127을, 중간체 126 (1.10 g, 3.12 mmol)을 사용하여 중간체 122의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.91 g (95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.30-0.34 (m, 1H), 0.44-0.49 (m, 1H), 0.56-0.62 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.72 (t, 1H), 8.64 (dd, 1H), 10.20 (s, 1H). C14H10F2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 309.3.
중간체 128
3-((
S
)-4-
사이클로프로필
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 128을, 중간체 127을 사용하여 중간체 123의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.0 g (86%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.30-0.34 (m, 1H), 0.44-0.49 (m, 1H), 0.57-0.60 (m, 2H), 1.20 (d, 6H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). C20H22FN3O5에 대한 MS (ES) MH+: 404.4.
중간체 129
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-(2-
하이드록시
-2-(피리딘-2-일)에틸)벤즈이미드아미드
중간체 129을, 2-아미노-1-(피리딘-2-일)에탄올 (1.35 g, 6.40 mmol) 및 중간체 16 (1.50 g, 5.33 mmol)을 사용하여 중간체 118의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.70 g (83%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.02-3.09 (m, 1H), 3.19-3.39 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 4H), 4.55 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 6.02 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.96 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -134.3 (dd), -138.3 (dd), -159.91 (d). C17H16F3N3O4에 대한 MS (ES) MH+: 384.3.
중간체 130
2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올
중간체 130을, 중간체 129 (1.60 g, 4.17 mmol)을 사용하여 중간체 119의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.30 g (86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.66 (dd, 1H), 4.00-4.09 (m, 4H), 4.92 (t, 1H), 5.75 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.52 (d, 1H). 주석: 하나 초과의 CH 양성자는 DMSO-d 6 피크와 병합되었다. C17H15F2N3O4에 대한 MS (ES) MH+: 364.3.
중간체 131
3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-5-(피리딘-2-일)
옥사졸리딘
-2-온
중간체 131을, 중간체 130 (1.20 g, 3.30 mmol)을 사용하여 중간체 120의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.20 g (93%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.98-4.09 (m, 4H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.58 (t, 1H), 6.01 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.65 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.4 (d), -161.10 (d). C18H13F2N3O5에 대한 MS (ES) MH+: 390.3.
중간체 132
6,7-
디플루오로
-3-(2-옥소-5-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-
카브알데하이드
중간체 132을, 중간체 131 (1.20 g, 3.09 mmol)을 사용하여 중간체 122의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.0 g (94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.35 (dd, 1H), 4.60 (t, 1H), 6.04 (dd, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 10.20 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -143.1 (d), -160.4 (d). C16H9F2N3O4에 대한 MS (ES) MH+: 346.3.
중간체 133
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-(2-옥소-5-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 133을, 중간체 132 (1.0 g, 2.89 mmol)을 사용하여 중간체 123의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.0 g (78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (d, 6H), 3.00-3.04 (m, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.57 (t, 1H), 6.02 (dd, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). C22H21FN4O5에 대한 MS (ES) MH+: 441.4.
중간체 134
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-(2-
하이드록시
-1-(피리딘-2-일)에틸)벤즈이미드아미드
중간체 134을, 중간체 16 (1.0 g, 3.55 mmol)을 사용하여 중간체 118의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.05 g (78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.59 (t, 2H), 3.93-4.08 (s, 5H), 4.94 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.20 (s, 1H). C17H16F3N3O4에 대한 MS (ES) MH+: 384.3.
중간체 135
2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)에탄올
중간체 135을, 중간체 134 (1.60 g, 2.60 mmol)을 사용하여 중간체 119의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.78 g (73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.79-3.85 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 4H), 4.74 (q, 1H), 5.02 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.54 (d, 1H). C17H15F2N3O4에 대한 MS (ES) MH+: 364.3.
중간체 136
3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(피리딘-2-일)
옥사졸리딘
-2-온
중간체 136을, 중간체 135 (1.0 g, 2.75 mmol)을 사용하여 중간체 120의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.90 g (84%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.99-4.10 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 4.97 (t, 1H), 5.75 (dd, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (d, 1H). C18H13F2N3O5에 대한 MS (ES) MH+: 390.3.
중간체 137
6,7-
디플루오로
-3-(2-옥소-4-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-
카브알데하이드
중간체 137을, 중간체 136 (0.90 g, 2.31 mmol)을 사용하여 중간체 122의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.75 g (94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.49 (dd, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.79 (dd, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (dt, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.20 (s, 1H). C16H9F2N3O4에 대한 MS (ES) MH+: 346.3.
중간체 138
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-(2-옥소-4-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 138을, 중간체 137 (0.75 g, 2.17 mmol)을 사용하여 중간체 123의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.85 g (89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.20 (d, 6H), 2.96-3.00 (m, 2H), 3.31-3.36 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.98 (t, 1H), 5.75 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.30 (s, 1H). C22H21FN4O5에 대한 MS (ES) MH+: 441.4.
중간체 139
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-(2-
하이드록시
-1-(피리딘-4-일)에틸)벤즈이미드아미드
중간체 139을, 중간체 16 (1.08 g, 3.84 mmol)을 사용하여 중간체 118의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.91 g (62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.55-3.68 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 4H), 3.98-4.08 (m, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 10.30 (s, 1H). C17H16F3N3O4에 대한 MS (ES) MH+: 384.3.
중간체 140
2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-2-(피리딘-4-일)에탄올
중간체 140을, 중간체 139 (0.90 g, 2.34 mmol)을 사용하여 중간체 119의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.60 g (71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.73 (t, 2H), 4.00-4.12 (m, 4H), 4.66 (q, 1H), 5.12 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.49 (d, 2H). C17H15F2N3O4에 대한 MS (ES) MH+: 364.3.
중간체 141
3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(피리딘-4-일)
옥사졸리딘
-2-온
중간체 141을, 중간체 140 (0.60 g, 1.65 mmol)을 사용하여 중간체 120의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.61 g (95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.01-4.10 (m, 4H), 4.36 (dd, 1H), 5.02 (t, 1H), 5.75 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.49 (dd, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.55 (dd, 2H). C18H13F2N3O5에 대한 MS (ES) MH+: 390.3.
중간체 142
6,7-
디플루오로
-3-(2-옥소-4-(피리딘-4-일)옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-
카브알데하이드
중간체 142을, 중간체 141 (0.60 g, 1.54 mmol)을 사용하여 중간체 122 TQ -100-14-V의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.47 g (88%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.40 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.77 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.57 (d, 2H), 8.78 (d, 1H), 10.22 (s, 1H). C16H9F2N3O4에 대한 MS (ES) MH+: 346.3.
중간체 143
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-(2-옥소-4-(피리딘-4-일)옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 143을, 중간체 142 (0.46 g, 1.33 mmol)을 사용하여 중간체 123의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.52 g (89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.36 (d, 6H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.36 (t, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.74 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 8.54 (d, 2H), 8.62 (d, 1H), 10.31 (s, 1H). C22H21FN4O5에 대한 MS (ES) MH+: 441.4.
중간체 144
(2
R
,3
R
)-2-아미노-3-메톡시부탄-1-올
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 (2S,3R)-메틸 2-아미노-3-메톡시부타노에이트 (10.0 g, 75.19 mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (10.28 g, 270.7 mmol) 및 요오드 (24.7 g, 97.77 mmol)을 부가하고 혼합물을 16 시간의 기간에 걸쳐 환류했다. 혼합물을 여과하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 7.0 g (78%).
중간체 145
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-((
2
R
,3
R
)-1-
하이드록시
-3-메톡시부탄-2-일)벤즈이미드아미드
디메틸 포름아미드 (25 mL) 중 중간체 144 (7.0 g, 58.82 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (11.91 g, 117.64 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 이 용액에, 중간체 16 (3.50 g, 12.43 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층들을 물 (2 x 25 mL), 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 1.8 g (40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.02 (d, 3H), 2.72-2.74 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.41-3.43 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 4H), 4.69 (t, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 10.08 (s, 1H). 주석: NH 및 OH 양성자는 나타나지 않았다. 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -134.33 (m), -138.45 (m), -159.75 (m). C15H19F3N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 365.2.
중간체 146
(
2
R
,3
R
)-2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-3-메톡시부탄-1-올
디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 중간체 145 (1.8 g g, 4.96 mmol)의 교반된 용액에, 탄산세슘 (3.55 g, 10.90 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 물 (10 mL)을 혼합물에 부가하고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 물 (2 x 15 mL), 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 75% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 1.30 g (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.12 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.51-3.52 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 3H), 4.01-4.10 (m, 4H), 4.74 (t, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.16 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -143.58 (d), -162.18 (d). C15H18F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 345.2.
중간체 147
(
R
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-((
R
)-1-
메톡시에틸
)옥사졸리딘-2-온
아세토니트릴 (20 mL) 중 중간체 146 (1.30 g, 3.78 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.76 g, 7.56 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 이 용액에, 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 (또는) 디석신이미딜 카보네이트 (1.06 g, 4.16 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에서 용해시키고, 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 담황색 고형물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기에서 정제했다. 수율: 0.40 g (29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.03 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.96-4.08 (m, 4H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 8.27 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.41 (d), -161.03 (d). C16H16F2N2O6에 대한 MS (ES) MH+: 371.3.
중간체 148
6,7-
디플루오로
-3-
(
(
R
)-4-((
R
)-1-
메톡시에틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)
벤조[d]이속사졸
-5-카브알데하이드
1,4-디옥산 (4 mL) 중 중간체 147 ( 0.40 g, 1.08 mmol)의 교반된 용액에, 6N 염산 (2 mL)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙랭수 (25 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 물 (15 mL), 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 생성물을 얻었다. 수율: 0.35 g (99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.03 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.96-4.08 (m, 4H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 8.27 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.41 (d), -161.03 (d). C14H12F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 327.2.
중간체 149
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-
(
(R)-4-((R)-1-
메톡시에틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
아세토니트릴 (4 mL) 중 중간체 148 (0.35 g, 1.07 mmol)의 교반된 용액에, 디이소프로필 에틸아민 (0.21 g, 1.61 mmol) 그 다음 (2R,6R)-2,6-디메틸모폴린 (0.13 g, 1.07 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 그것을 실온으로 냉각하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다. 수율: 0.25 g (56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.02 (d, 3H), 1.20 (d, 6H), 2.97-3.03 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.29 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -146.80 (s). C20H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 422.5.
중간체 150
벤질 ((2
R
,3
S
)-1-하이드록시-3-메톡시부탄-2-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 및 메탄올 (12 mL)의 3:1 혼합물 중 (2S,3S)-메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메톡시부타노에이트 (하기의 문헌 절차에 따라 제조됨:: Bioorg . Med. Chem . Lett. 15 (2005) 1447-1449, 1.60 g, 5.68 mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (0.43 g, 11.38 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에서 용해시키고 염수 (10 mL)로 세정했다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 1.32 g (92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 3H), 3.57-3.60 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H). C13H19F3NO4에 대한 MS (ES) MH+: 254.4.
중간체 151
(2
R
,3
S
)-2-아미노-3-메톡시부탄-1-올
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 중간체 150 (1.32 g, 5.20 mmol)의 교반된 용액에, 10% 목탄상 팔라듐 (0.13 g, 10 wt%)을 부가하고 혼합물을 실온에서 20 mm 압력의 수소 하에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 0.47 g (47%)
중간체 152
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-((
2
R
,3
S
)-1-
하이드록시
-3-메톡시부탄-2-일)벤즈이미드아미드
중간체 152을, 중간체 151 (0.47 g, 4.02 mmol)을 사용하여 중간체 145의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.50 g (35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.00 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.96-4.06 (m, 4H), 4.68 (t, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 10.03 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -134.26 (m), -138.79 (m), -160.03 (m). C15H19F3N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 365.5.
중간체 153
(
2
R
,3
S
)-2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-3-메톡시부탄-1-올
중간체 153을, 중간체 152 (0.50 g, 1.37 mmol)을 사용하여 중간체 146의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.32 g (67%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.15 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 4H), 3.98-4.10 (m, 4H), 4.70 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 8.09 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -143.51 (d), -162.06 (d). C15H18F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 345.5.
중간체 154
(
R
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-((S)-1-메톡시에틸)옥사졸리딘-2-온
중간체 154을, 중간체 153 (0.25 g, 0.72 mmol)을 사용하여 중간체 147의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.08 g (30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.11 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 5H), 4.55-4.61 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 8.30 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.43 (d), -161.01 (d). C16H16F2N2O6에 대한 MS (ES) MH+: 371.4.
중간체 155
6,7-
디플루오로
-3-
(
(
R
)-4-((
S
)-1-
메톡시에틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)
벤조[d]이속사졸
-5-카브알데하이드
중간체 155을, 중간체 154 (0.08 g, 0.22 mmol)을 사용하여 중간체 148의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 조 생성물을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 0.06 g (85%).
중간체 156
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-
(
(
R
)-4-((
S
)-1-
메톡시에틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 156을, 중간체 155 (0.06 g, 0.18 mmol)을 사용하여 중간체 149의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 조 생성물을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 0.04 g (52%). C20H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 422.5.
중간체 157
에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)-2-(피라진-2-일)아세테이트
N-메틸-2-피롤리돈 (25 mL) 중 에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트 (6.0 g, 22.47 mmol), 2-브로모피라진 (7.1 g, 44.90 mmol), 탄산칼륨 (9.30 g, 67.40 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 아이오다이드 (8.10 g, 22.40 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층들을 염수 (25 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 클로로포름 중 메탄올의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기에서 정제했다. 수율: 4.90 g (63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.16 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 5.26 (s, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.38-7.61 (m, 8H), 8.56 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.60 (s, 1H). C21H19N3O2에 대한 MS (ES) MH+: 346.3.
중간체 158
에틸 2-아미노-2-(피라진-2-일)아세테이트
디옥산 (20 mL) 중 중간체 157 (4.9 g, 14.20 mmol)의 교반된 용액에, 3N 염산 (20 mL)을 부가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 완전히 진공 하에서 제거하고 그것의 하이드로클로라이드 염으로서 수득된 생성물을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 2.4 g (92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.13 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.66 (s, 1H), 8.73-8.77 (m, 2H), 8.95 (d, 1H), 9.19 (br s, 3H). C8H11N3O2에 대한 MS (ES) MH+: 182.3.
중간체 159
에틸 2-((
tert
-부톡시카보닐)아미노)-2-(피라진-2-일)아세테이트
디클로로메탄 (25 mL) 중 중간체 158 (2.4 g, 11.60 mmol)의 교반된 용액에, 디-t-부틸 디카보네이트 (2.88 g, 12.76 mmol) 및 트리에틸아민 (5 mL)을 부가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. 휘발성물질을 완전히 진공 하에서 제거하고 조 생성물을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 2.80 g (90%).
중간체 160
tert-부틸
(2-하이드록시-1-(피라진-2-일)에틸)카바메이트
테트라하이드로푸란 및 메탄올 (50 mL)의 1:1 혼합물 중 중간체 163 (2.80 g, 9.96 mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (0.37 g, 9.96 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에서 용해시키고 염수 (10 mL)로 세정했다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 1.8 g (76%)
중간체 161
2-아미노-2-(피라진-2-일)에탄올
디에틸 에테르 (20 mL) 중 중간체 160 (1.80 g, 7.50 mmol)의 교반된 용액에 3N 염산을 부가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 완전히 진공 하에서 제거하고 생성물을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 1.1 g (83%). C6H9N3O에 대한 MS (ES) MH+: 140.2.
중간체 162
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-(2-
하이드록시
-1-(
피라진
-2-일)에틸)벤즈이미드아미드
중간체 162을, 중간체 161 (1.10 g, 6.32 mmol) 및 중간체 16 (1.78 g, 6.32 mmol)을 사용하여 중간체 118의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.96 g (40%). C16H15F3N4O4에 대한 MS (ES) MH+: 385.4.
중간체 163
2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-2-(
피라진
-2-일)에탄올
중간체 163을, 중간체 162 (0.96 g, 2.50 mmol)을 사용하여 중간체 119의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.52 g (55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.87 (t, 2H), 4.00-4.09 (m, 4H), 4.80 (q, 1H), 5.09 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.68 (s, 1H). C16H14F2N4O4에 대한 MS (ES) MH+: 365.4.
중간체 164
3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(
피라진
-2-일)
옥사졸리딘
-2-온
중간체 164을, 중간체 163 (0.25 g, 0.69 mmol)을 사용하여 중간체 120의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.16 g (59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.98-4.09 (m, 4H), 4.54 (dd, 1H), 4.99 (t, 1H), 5.87 (dd, 1H), 6.09 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.61-8.63 (m, 2H), 8.86 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.24 (d), -160.93 (d). C17H12F2N4O5에 대한 MS (ES) MH+: 391.4.
중간체 165
6,7-
디플루오로
-3-
(2-옥소-4-(피라진-2-일)옥사졸리딘
-3-일)
벤조[d]이속사졸
-5-
카브알데하이드
중간체 165을, 중간체 164 (0.16 g, 2.41 mmol)을 사용하여 중간체 122의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.12 g (86%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.56 (dd, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 8.61-8.64 (m, 2H), 8.80 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.18 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -142.93 (d), -160.18 (d). C15H8F2N4O4에 대한 MS (ES) MH+: 347.4.
중간체 166
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-
(2-옥소-4-(피라진-2-일)옥사졸리딘
-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 166을, 중간체 165 (0.12 g, 0.35 mmol)을 사용하여 중간체 123의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.12 g (80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (d, 6H), 2.98-3.00 (m, 2H), 3.31-3.33 (m, 2H, DMSO 피크에서 병합됨), 4.11-4.13 (m, 2H), 4.56 (dd, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 8.63-8.67 (m, 3H), 8.88 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -142.93 (d), -160.18 (d). C21H20FN5O5에 대한 MS (ES) MH+: 442.5.
중간체 167
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-(2-
하이드록시
-1-(피리미딘-2-일)에틸)벤즈이미드아미드
중간체 167을, 2-아미노-2-(피리미딘-2-일)에탄올 중간체 161 (1.0 g, 5.7 mmol) 및 중간체 16 (1.60 g, 5.71 mmol)을 사용하여 중간체 118의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 1.0 g (42%). C16H15F3N4O4에 대한 MS (ES) MH+: 385.5.
중간체 168
2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-2-(피리미딘-2-일)에탄올
중간체 168을, 중간체 167 (1.0 g, 2.51 mmol)을 사용하여 중간체 119의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.42 g (45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.86-3.94 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 4H), 4.84-4.87 (m, 1H), 5.02 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.76 (d, 2H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -143.35 (d), 161.90 (d). C16H14F2N4O4에 대한 MS (ES) MH+: 365.4.
중간체 169
3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-2-온
중간체 169을, 중간체 168 (0.34 g, 0.93 mmol)을 사용하여 중간체 120의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.25 g (70%). C17H12F2N4O5에 대한 MS (ES) MH+: 391.4.
중간체 170
6,7-
디플루오로
-3-(2-옥소-4-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-
카브알데하이드
중간체 170을, 중간체 169 (0.25 g, 2.41 mmol)을 사용하여 중간체 122의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 조 생성물을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 0.14 g (64%). C15H8F2N4O4에 대한 MS (ES) MH+: 347.4.
중간체 171
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-(2-옥소-4-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 171을, 중간체 170 (0.14 g, 0.26 mmol)을 사용하여 중간체 123의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.12 g (63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (d, 6H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 4.11-4.14 (m, 2H), 4.54 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.81-8.83 (m, 2H), 10.31 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -146.69 (d). C21H20FN5O5에 대한 MS (ES) MH+: 442.5.
중간체 172
(
S
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-(1-
하이드록시부트
-3-인-2-일)벤즈이미드아미드
중간체 172을, (S)-2-아미노부트-3-인-1-올 (가너 알데하이드로부터 하기의 문헌 절차에 따라 제조됨: Eur . J. Org . Chem . 2009, 3619-3627, 0.30 g, 2.44 mmol) 및 중간체 16 (0.65 g, 2.32 mmol)을 사용하여 중간체 118의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.53 g (65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.16 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 4H), 5.12 (t, 1H), 6.04-6.10 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 10.23 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -133.64 (m), -138.05 (m), -159.54 (m). C14H13F3N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 331.4.
중간체 173
(
S
)-2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)
부트
-3-인-1-올
중간체 173을, 중간체 172 (0.51 g, 1.55 mmol)을 사용하여 중간체 119의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.27 g (55%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.24 (d, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.98-4.05 (m, 4H), 4.32-4.34 (m, 1H), 5.20 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.01 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -142.96 (d), -161.66 (d). C14H12F2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 311.4.
중간체 174
(
S
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-
에티닐옥사졸리딘
-2-온
중간체 174을, 중간체 173 (0.25 g, 0.81 mmol)을 사용하여 중간체 120의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.25 g (92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.69 (d, 1H), 3.99-4.08 (m, 4H), 4.56 (dd, 1H), 4.85 (t, 1H), 5.41-5.45 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.16 (d), -160.70 (d). C15H10F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 337.4.
중간체 175
(
S
)-3-(4-
에티닐
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-5-
카브알데하이드
중간체 175을, 중간체 174 (0.25 g, 0.74 mmol)을 사용하여 중간체 122의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.14 g (65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.70 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.86 (t, 1H), 5.41-5.46 (m, 1H), 8.67 (dd, 1H), 10.18 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -142.87 (d), -159.98 (d). C13H6F2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 293.3.
중간체 176
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-3-((
S
)-4-
에티닐
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-7-
플루오로벤조[d]이속사졸
-5-카브알데하이드
중간체 176을, 중간체 175 (0.14 g, 0.48 mmol)을 사용하여 중간체 123의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.08 g (43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (d, 6H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.67 (d, 1H), 4.12-4.13 (m, 2H), 4.56 (dd, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.39-5.43 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -146.52 (s). C19H18FN3O5에 대한 MS (ES) MH+: 388.5.
중간체 177
(S)-3-(7-
클로로
-6-((
2R,6R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-
(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
중간체 177을, (S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (하기에서 기재된 절차에 따라 합성됨: Nishiyama, T.; Matsui, Shigeki; Yamada, F. J. Het . Chem .)을 사용하여 중간체 42의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다.
(1986), 23(5), 1427-9) 및 중간체 52. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.1 (br. s., 3 H) 1.3 (br. s., 3 H) 1.4 (d, 3 H) 2.7 - 2.8 (m, 1 H) 2.95 - 3.2 (m, 2 H) 3.5 - 3.7 (m, 1 H) 3.9 - 4.1 (m, 7 H) 4.6 - 4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). C20H24ClN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 438.
중간체 178
S(
S
)-N-[(1
S
)-2-[
tert
-
부틸
(디메틸)실릴
]
옥시
-1-(2-
메틸
-1,2,4-
트리아졸
-3-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
n-부틸 리튬 (185 ml, 462 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고 질소 하에서 테트라하이드로푸란 (1000 mL) 중 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (8 g, 96.43 mmol)의 용액에 적가하고, 용액을 이 온도에서 30 분 동안 교반했다. 1200 mL 테트라하이드로푸란 중 [S(S)]-N-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸리덴]-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (107 g, 385 mmol) Rech, J. C. 등 JACS (2007), 129(3), 490-491)의 용액을 -78 ℃에서 적가하고 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (1000 ml x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화된 수성 NaCl로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 여과물을 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20/1 내지 3/1의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 갖는 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물 (100 g, 72%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 4.0 (s, 3H), 4.2-4.6 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.9 (s, 1H).
중간체 179
(2
S
)-2-아미노-2-(2-
메틸
-1,2,4-
트리아졸
-3-일)에탄올
tert -부틸 메틸 에테르 (320 mL) 중 2 M양의 HCl을 부가된 서서히 MeOH (330 mL) 중 중간체 178 (70 g, 194 mmol)의 용액에 0 ℃에서 서서히 부가했다. 혼합물을 냉각욕에서 밤새 교반했다. tert -부틸 메틸 에테르 (200 mL)을 부가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물로부터의 고형물을 여과하여 표제 화합물을 비스-HCl 염의 백색 고형물 (23g, 87%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.75 (s, 3H), 3.8 (d, 2H) 4.7 (t, 1H), 7.8 (s, 1H). C5H10F2N4O에 대한 MS (ES) MH+: 143.
중간체 180
(S)-2-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-
일아미노
)-2-(1-
메틸
-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄올
중간체 180을, 중간체 179 및 중간체 16을 사용하여 중간체 17의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. C15H15F2N5O4에 대한 MS (ES) MH+: 368.
중간체 181
(
S
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(1-
메틸
-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)옥사졸리딘-2-온
중간체 181을, 중간체 180을 사용하여 중간체 18의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.6 (br.s., 4 H), 4.0 - 4.1 (m, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 4.8 - 5.0 (m, 1 H), 5.8 (dd, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 8.4 (dd, 1 H). C16H13F2N5O5에 대한 MS (ES) MH+: 394.
중간체 182
(
S
)-6,7-
디플루오로
-3-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 182을, 중간체 181을 사용하여 중간체 19의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. C14H9F2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 350.
중간체 183
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-((S)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 183을, 중간체 182을 사용하여 중간체 20의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. C20H21FN6O5에 대한 MS (ES) MH+: 445.
중간체 184
S(
R
)-N-[(1
R
)-2-[
tert
-
부틸
(디메틸)실릴
]
옥시
-1-(2-
메틸
-1,2,4-
트리아졸
-3-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
n-부틸 리튬 (38.57 mL, 96.43 mmol)의 양을 -78 ℃에서 적가하고 질소 하에서 테트라하이드로푸란 (250 ml) 중 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (8 g, 96.43mmol)의 용액에 적가하고, 용액을 이 온도에서 30 분 동안 교반했다. 20 mL 테트라하이드로푸란 중 [S(R)]-N-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸리덴]-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (22.3 g (80.36 mmol) (Seguin, C. 등 J. Org . Chem . (2009), 74(18), 6986-6992)의 용액을 -78 ℃에서 적가하고 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (40 ml)로 켄칭했다. 상기 반응을 제 2 배치에서 다시 수행했다. 수성 NH4Cl를 조합한 후, 2 개의 배치를 에틸 아세테이트 (100 ml x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화된 수성 NaCl로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 여과물을 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20/1 내지 3/1의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 갖는 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물 (31.8 g, 55%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 4.0 (s, 3H), 4.2-4.6 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.9 (s, 1H).
중간체 185
(2
R
)-2-아미노-2-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄올
tert-부틸 메틸 에테르 (210 mL) 중 2 M 양의 HCl을 MeOH (210 mL) 중 중간체 184 (45 g, 135 mmol)의 용액에 0 ℃에서 서서히 부가했다. 혼합물을 냉각욕에서 밤새 교반했다. tert -부틸 메틸 에테르 (200 mL)을 부가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물로부터의 고형물을 여과하여 표제 화합물을 비스-HCl 염의 백색 고형물 (23g, 87%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 3.9 (d, 2H) 4.0 (s, 3H), 4.8(t, 1H), 8.0 (s, 1H). C5H10F2N4O에 대한 MS (ES) MH+: 143.
중간체 186
(
R
)-2-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-
일아미노
)-2-(1-
메틸
-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄올
중간체 186을, 중간체 185 및 중간체 16을 사용하여 중간체 17의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. C15H15F2N5O4에 대한 MS (ES) MH+: 368.
중간체 187
(
R
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(1-
메틸
-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)옥사졸리딘-2-온
중간체 187을, 중간체 186을 사용하여 중간체 18의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.6 (br.s., 4 H), 4.0 - 4.1 (m, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 4.75 - 5.0 (m, 1 H), 5.8 (dd, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 8.4 (dd, 1 H). C16H13F2N5O5에 대한 MS (ES) MH+: 394.
중간체 188
(
R
)-6,7-
디플루오로
-3-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 188을, 중간체 187을 사용하여 중간체 19의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. C14H9F2N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 350.
중간체 189
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-((
R
)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 189을, 중간체 188을 사용하여 중간체 20의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. C20H21FN6O5에 대한 MS (ES) MH+: 445.
중간체 190
(2S,3S)-메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-하이드록시부타노에이트
테트라하이드로푸란 및 물 (50 mL)의 1:1 혼합물 중 (2S,3S)-메틸 2-아미노-3-하이드록시부타노에이트 (2.5 g, 14.73 mmol)의 교반된 용액에, 중탄산나트륨 (1.9 g, 22.10 mmol)을 부가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 이것에 벤질 클로로포르메이트 (2.76 g, 16.21 mmol)을 30 분의 기간에 걸쳐 적가했다. 그 다음 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 유기 층들을 분리하고, 염수 (25 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬)로 정제했다. 수율: 3.4 g (86%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.09 (d, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.99 (t, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.63 (d, 1H). C13H17NO5에 대한 MS (ES) MH+: 268.1.
중간체 191
(
2
S
,3
S
)-
메틸
2-(((
벤질옥시
)
카보닐
)아미노)-3-((
테트라하이드로
-2H-피란-2-일)
옥시
)부타노에이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 190 (2.0 g, 7.89 mmol)의 교반된 용액에, 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 (0.79 g, 3.16 mmol) 및 2,3-디하이드로피란 (1.02 g, 11.85 mmol)을 즉시 부가하고 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 mL)을 반응 혼합물에 부가하고, 유기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 60-120 메쉬)로 정제했다. 수율: 2.4 g (87%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 & 1.15 (d, 3H), 1.41-1.58 (m, 6H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.99 (q, 1H), 4.15 & 4.27 (t, 1H), 4.57 & 4.72 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 7.71 & 7.79 (d, 1H).
중간체 192
벤질
((
2
R
,3
S
)-1-
하이드록시
-3-((
테트라하이드로
-2H-피란-2-일)
옥시
)부탄-2-일)
카바메이트
테트라하이드로푸란 및 메탄올 (20 mL)의 7:3 혼합물 중 중간체 191 (2.4 g, 7.12 mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (0.32 g, 8.55 mmol)을 나누어서 5 ℃에서 부가하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에서 용해시키고 물 (25 mL)로 세정했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 1.6 g (70%).
중간체 193
(2
R
,3
S
)-2-아미노-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 중간체 192 (1.6 g, 4.95 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (1 mL) 및 10% 목탄상 팔라듐 (0.16 g, 10 wt%)을 부가하고 혼합물을 실온에서 20 mm 압력의 수소 하에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 조 생성물을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 0.93 g (99%).
중간체 194
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-((
2
R
,3
S
)-1-
하이드록시
-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-2-일)벤즈이미드아미드
디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 중간체 194 (0.95 g, 5.02 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.76 g, 7.53 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 중간체 16 (1.41 g, 5.02 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층들을 물 (2 x 25 mL), 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이러한 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 수율: 1.0 g (46%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01 & 1.09 (d, 3H), 1.16-1.56 (m, 6H), 2.77-2.79 & 2.88-2.90 (m, 1H), 3.38-3.78 (m, 5H), 3.99-4.05 (m, 4H), 4.43 & 4.56 (s, 1H), 4.66 & 4.74 (t, 1H), 5.69 & 5.80 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 10.00 & 10.09 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -133.89 (m), -138.56 (m), -159.90 (m). C19H25F3N2O6에 대한 MS (ES) MH+: 435.3.
중간체 195
(
2
R
,3
S
)-2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올
디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 중간체 194 (1.0 g, 2.30 mmol)의 교반된 용액에, 탄산세슘 (1.13 g, 3.45 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 물 (10 mL)을 혼합물에 부가하고 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 물 (25 mL), 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 75% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이러한 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 수율: 0.60 g (63%). C19H24F2N2O6에 대한 MS (ES) MH+: 415.3.
중간체 196
(4
R
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-((1
S
)-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)옥사졸리딘-2-온
아세토니트릴 (10 mL) 중 중간체 195 (0.60 g, 1.45 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.62 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 이것에, 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 (또는) 디석신이미딜 카보네이트 (0.93 g, 3.62 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에서 용해시키고, 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 담황색 고형물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기에서 정제했다. 이러한 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 수율: 0.23 g (36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 & 1.19 (d, 3H), 1.22-1.72 (m, 6H), 2.85-2.92 & 3.01-3.12 (m, 1H), 3.65-3.67 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 4H), 4.32-4.35 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 8.26 & 8.36 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.34 & -140.59 (d), -160.87 & 161.19 (d).
중간체 197
6,7-
디플루오로
-3-((
R
)-4-((
S
)-1-하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 196 (0.23 g, 0.68 mmol)의 교반된 용액에, 6N 염산 (3 mL)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙랭수 (25 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 물 (15 mL), 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 0.15 g (92%). C13H10F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 313.1.
중간체 198
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-((
R
)-4-((
S
)-1-하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
아세토니트릴 (2 mL) 중 중간체 197 (0.15 g, 0.48 mmol)의 교반된 용액에, 디이소프로필 에틸아민 (0.09 g, 0.72 mmol) 그 다음 (2R,6R)-2,6-디메틸모폴린 (0.06 g, 0.53 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 용액을 실온으로 냉각하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다. 수율: 0.12 g (77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.05 (d, 3H), 1.22 (d, 6H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 3H), 5.22 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.32 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -146.94 (d). C19H22FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 408.3.
중간체 199
[(4
R
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-
플루오로
-1,2-벤족사졸-3-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 107 (0.3 g, 0.68 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.02 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.12 g, 1.02 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 그 다음 메탄설포닐 클로라이드 (1.63 g, 8.55 mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 실온에서 1 시간의 기간 동안에 교반했다. 물 (2 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 이것을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출했다. 유기 층들을 염수 용액 (5 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.25 g (71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.18 (d, 6H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 4H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.74-4.78 (m, 2H), 4.94-4.95 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H). C21H26FN3O9S에 대한 MS (ES) MH+: 516.4.
중간체 200
[(4
S
)-3-{6-[(
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴린
-4-일]-7-
플루오로
-5-
포르밀
-1,2-
벤족사졸
-3-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]아세토니트릴
아세토니트릴 (5 mL) 중 중간체 199 (0.28 g, 0.54 mmol)의 교반된 용액에, 테트라하이드로푸란 (0.2 mL, 0.65 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (0.08 mL, 0.65 mmol) 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 물 (2 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 이것을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출했다. 유기 층들을 염수 용액 (5 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.11 g (50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.20 (d, 6H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.90-4.92 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). C19H19FN4O5에 대한 MS (ES) MH+: 403.4.
중간체 201
(
R
)-4-((
R
)-1,2-
디하이드록시에틸
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
t-부탄올 및 물 (10 mL; 1:1)의 혼합물 중 중간체 120 (0.50 g, 1.15 mmol)의 용액, AD-mix-β (5.0 g)을 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 고형 아황산나트륨 (5.0 g)을 이러한 혼합물에 0 ℃에서 부가하고 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 고형물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 0.50 g (93%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (br s, 6H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.43-3.44 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 4H), 4.16-4.18 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 2H), 4.75-4.76 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 5.36 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). C21H26FN3O8에 대한 MS (ES) MH+: 468.3.
중간체 202
(
R
)-4-((
S
)-1,2-
디하이드록시에틸
)-3-(6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
중간체 202을, 중간체 120 (0.50 g, 1.15 mmol) 및 AD-mix-α (5.0 g)을 사용하여 중간체 201의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.23 (br s, 6H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.43-3.44 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 4H), 4.16-4.17 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 2H), 4.75-4.76 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 5.36 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). C21H26FN3O8에 대한 MS (ES) MH+: 468.3.
중간체 203
(5R)-3-{6-[(2R,6R)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카보니트릴
트리클로로아세토니트릴 (5 mL) 중 중간체 89 (0.38 g, 0.84 mmol)의 용액을 95 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 증발시키고 조 생성물을 헥산 중 25-30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.13 g (36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.25 (br s, 6H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 4H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.93 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). C20H21FN4O6에 대한 MS (ES) MH+: 433.3.
중간체 204
(
2
S
,3
R
)-
메틸
2-(((
벤질옥시
)
카보닐
)아미노)-3-((
테트라하이드로
-2H-피란-2-일)
옥시
)부타노에이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 (2S,3R)-메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-하이드록시부타노에이트 (5.0 g, 18.72 mmol)의 교반된 용액에, 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 (0.47 g, 1.87 mmol) 및 2,3-디하이드로피란 (2.6 mL, 28.08 mmol)을 즉시 부가하고 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 mL)을 반응 혼합물에 부가하고, 유기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 60-120 메쉬)로 정제했다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 수율: 5.9 g (90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 & 1.15 (d, 3H), 1.38-1.72 (m, 6H), 3.39-3.41 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.17-4.25 (m, 2H), 4.57 & 4.67 (t, 1H), 5.05 & 5.06 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.26 & 7.58 (d, 1H).
중간체 205
벤질
((
2
R
,3
R
)-1-
하이드록시
-3-((
테트라하이드로
-2H-피란-2-일)
옥시
)부탄-2-일)
카바메이트
테트라하이드로푸란 및 메탄올 (200 mL)의 7:3 혼합물 중 중간체 204 (5.90 g, 16.80 mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (1.60 g, 42.02 mmol)을 나누어서 5 ℃에서 부가하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에서 용해시키고, 물 (25 mL)로 세정하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 4.9 g (90%). C17H25NO5에 대한 MS (ES) MH+: 324.3.
중간체 206
(2
R
,3
R
)-2-아미노-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 중간체 205 (4.9 g, 15.17 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (1 mL) 및 10% 목탄상 팔라듐 (1.0 g, 10 wt%)을 부가하고 혼합물을 실온에서 20 mm 압력의 수소 하에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 조 생성물을 다음 단계에서 정제없이 취했다. 수율: 2.5 g (87%)
중간체 207
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-((
2
R
,3
R
)-1-
하이드록시
-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-2-일)벤즈이미드아미드
디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 중간체 206 (2.5 g, 13.22 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (2.0 g, 19.84 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 이것에, 중간체 16 (3.1 g, 11.24 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 부었고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층들을 물 (2 x 25 mL), 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 2.2 g (38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.08 & 1.12 (d, 3H), 1.44-1.72 (m, 6H), 3.65-3.85 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 2H), 3.96-4.05 (m, 5H), 4.57-4.75 (m, 2H), 5.61 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 10.04 & 10.08 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -134.33 (m), -138.45 (m), -159.79 (m). C19H25F3N2O6에 대한 MS (ES) MH+: 435.3.
중간체 208
(
2
R
,3
R
)-2-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올
디메틸 포름아미드 (25 mL) 중 중간체 207 (2.2 g, 5.07 mmol)의 교반된 용액에, 탄산세슘 (3.65 g, 11.19 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 물 (10 mL)을 혼합물에 부가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하고, 유기 층들을 물 (25 mL), 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 75% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 1.3 g (62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 & 1.18 (d, 3H), 1.41-1.80 (m, 6H), 3.42-3.44 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 5H), 4.65-4.77 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.09 & 7.11 (d, 1H), 8.13 (t, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -143.47 (m), -162.10 (m). C19H24F2N2O6에 대한 MS (ES) MH+: 415.3.
중간체 209
(4
R
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-((1R)-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)옥사졸리딘-2-온
아세토니트릴 (10 mL) 중 중간체 208 (0.35 g, 0.84 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.17 g, 1.69 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 이것에, 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 또는 디석신이미딜 카보네이트 (0.23 g, 0.89 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에서 용해시키고, 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 제거로 담황색 고형물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기에서 정제했다. 수율: 0.12 g (32%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.03 & 1.09 (d, 3H), 1.22-1.72 (m, 6H), 3.42-3.44 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 4H), 4.35 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.62-4.68 (m, 2H), 4.79 (t, 1H), 6.09 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.46 (d), -161.07 (m).
중간체 210
6,7-
디플루오로
-3-((
R
)-4-((
R
)-1-하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 209 (0.12 g, 0.27 mmol)의 교반된 용액에, 6N 염산 (2 mL)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙랭수 (25 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 물 (15 mL), 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 표제 생성물을 얻었다. 수율: 0.07 g (82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.99 (d, 3H), 4.27-4.28 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.18 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.41 (d), -161.03 (d). C13H10F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 313.1.
중간체 211
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-((
R
)-4-((
R
)-1-하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
아세토니트릴 (2 mL) 중 중간체 210 (0.07 g, 0.22 mmol)의 교반된 용액에, 디이소프로필 에틸아민 (0.04 g, 0.34 mmol) 그 다음 (2R,6R)-2,6-디메틸모폴린 (0.03 g, 0.25 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 용액을 실온으로 냉각하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다. 수율: 0.07 g (77%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.98 (d, 3H), 1.20 (d, 6H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 4H), 5.25 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -161.03 (d). C19H22FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 408.3.
중간체 212
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N-((
2
R
,3
R
)-1-
플루오로
-3-
하이드록시부탄
-2-일)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드
중간체 212을, (2R,3S)-3-아미노-4-플루오로부탄-2-올 (0.35 g, 2.48 mmol) (하기의 문헌 절차에 따라 제조됨; Tet . Lett . 1985, 26, 4687 & WO2005/66119 A2, 2005, 칼럼 27-28 및 중간체 16 (0.84 g, 2.98 mmol)을 사용하여 중간체 207의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.55 g (83%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.02 (d, 3H), 3.69 (br s, 2H), 3.97-4.00 (m, 4H), 4.17-4.44 (m, 3H), 5.76 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 10.18 (s, 1H). C14H16F4N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 353.4.
중간체 213
(
2
R
,3
R
)-3-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-4-플루오로부탄-2-올
중간체 213을, 중간체 204 (0.39 g, 1.08 mmol)을 사용하여 중간체 208의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.26 g (73%). C14H15F3N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 333.4.
중간체 214
(
4
R
,5
R
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(
플루오로메틸
)-5-메틸옥사졸리딘-2-온
중간체 214을, 중간체 205 0.26 g, 0.78 mmol)을 사용하여 중간체 209의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.07 g (25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.52 (d, 3H), 4.00-4.05 (m, 4H), 4.49 (d, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.86-5.06 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 8.30 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -140.27 (d), -161.04 (d), -236.04 (s). C15H13F3N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 359.3.
중간체 215
6,7-
디플루오로
-3-
((4
R
,5
R
)-4-(플루오로메틸)
-5-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)
벤조[d]이속사졸
-5-카브알데하이드
중간체 215을, 중간체 206 (0.07 g, 0.20 mmol)을 사용하여 중간체 210의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.06 g (85%). C13H9F3N2O4에 대한 MS (ES) MH+: 315.3.
중간체 216
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-
((4
R
,5
R
)-4-(플루오로메틸)
-5-
메틸
-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 216을, 중간체 207 (0.06 g, 0.18 mmol)을 사용하여 중간체 211의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.03 g (33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.20 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.99-3.03 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 3H), 4.49 (d, 2H), 4.73 (dd, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -146.81 (s), -236.15 (s).
중간체 217
5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-2,3,4-
트리플루오로
-N'-
하이드록시
-N-((
2
S
,3
R
)-3-
하이드록시
-1-메톡시부탄-2-일)벤즈이미드아미드
중간체 217을, (2R,3S)-3-아미노-4-메톡시부탄-2-올 (0.73 g, 4.70 mmol), 아래의 문헌 절차에 따라 제조됨; Tet . Lett . 1985, 26, 4687. (아미노 알코올은 부분입체이성질체의 혼합물을 1:3의 비로 제조됨) 및 중간체 16 (1.45 g, 5.15 mmol)을 사용하여 중간체 207의 제조에 대한 절차에 따라 합성했다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 1.25 g (73%). C15H19F3N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 365.4.
중간체 218
(
2
R
,3
S
)-3-((5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)아미노)-4-메톡시부탄-2-올
중간체 218을, 중간체 217 (1.25 g, 3.43 mmol)을 사용하여 중간체 208의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 0.60 g (51%). C15H18F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 345.4.
중간체 219
(
4
S
,5
R
)-3-(5-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-6,7-
디플루오로벤조[d]이속사졸
-3-일)-4-(
메톡시메틸
)-5-메틸옥사졸리딘-2-온
중간체 219을, 중간체 218 (0.50 g, 1.45 mmol)을 사용하여 중간체 209의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 0.33 g (61%). C16H16F2N2O6에 대한 MS (ES) MH+: 371.4.
중간체 220
6,7-
디플루오로
-3-
((4
S
,5
R
)-4-(메톡시메틸)
-5-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)
벤조[d]이속사졸
-5-카브알데하이드
중간체 220을, 중간체 219 (0.33 g, 0.89 mmol)을 사용하여 중간체 210의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했고 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 0.28 g (96%). C14H12F2N2O5에 대한 MS (ES) MH+: 327.4.
중간체 221
6-((
2
R
,6
R
)-2,6-
디메틸모폴리노
)-7-
플루오로
-3-
((4
S
,5
R
)-4-(메톡시메틸)
-5-
메틸
-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카브알데하이드
중간체 221을, 중간체 220 (0.38 g, 0.86 mmol)을 사용하여 중간체 211의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 취했다. 수율: 0.28 g (77%). C20H24FN3O6에 대한 MS (ES) MH+: 422.5.
실시예
실시예
1
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-(2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일)-1,2,4,4a-
테트라하이드로
-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (3 ml) 중 중간체 17 (0.04 g, 0.1 mmol) 및 바르비투르산 (0.01 g, 0.1 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올 (1 mL)에서 용해시켰다. 물 (3 mL)을 부가하여 고형물이 침전되었고, 이 고형물을 여과하고 역상 HPLC (물 중 10 mM 암모늄 아세테이트, CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물의 일부로서 고형물의 형태로 얻었다. 수율: 15 mg (35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (m, 3H), 4.6 (t, 2H), 7.75 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C21H20FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 474.4.
실시예
1의 대안적인 합성
아세트산 (8 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 중간체 6 (800 mg, 1.95 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (250 mg, 1.95 mmol)를 110 ℃에서 3.5 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 반응 혼합물을, 초임계 유체 크로마토그래피 (40% 이소프로판올 및 60% CO2 이동상을 갖는 Chiralpak IA 칼럼)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (571 mg, 61.7% 수율)을 고형물로서 제 1 용출 화합물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.9 (d, 3 H) 1.1 (d, 3H) 2.8 -3.2 (m, 2H) 7.7 (s, 1H) 11.4 (s, 1H) 11.8 (s, 1H). C21H20FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 474.
HPLC 정제로부터 제 2 성분으로서 용출하는 실시예 1의 대안적인 합성의 합성으로부터 (2R,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (40 mg)를 또한 단리했다:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.95 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.45-4.3 (m, 8H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 11.45 (br. s., 1H), 11.7 (br. s., 1H). C21H20FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 474.
실시예
2
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-[(4
R
)-4-
메틸
-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (1 ml) 중 중간체 8 (0.15 g, 0.36 mmol) 및 바르비투르산 (0.04 g, 0.3 mmol)의 교반된 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (2 ml)에서 용해시키고 물 (5 ml)을 부가했다. 침전된 고형물을 여과하고 2 개의 성분을 용출하는 역상 HPLC (물 중 10 mM 암모늄 아세테이트, CH3CN)로 정제했다. 제 2 용출 성분은 고형물로서 단리되었고 표제 화합물로서 확인되었다. 수율: 35 mg (21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.65 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.4: [α]D 20 = -239 (c = 1; MeOH).
HPLC 정제로부터 용출하는 제 1 성분으로서 실시예 2의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
수율: 20 mg (12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.4
[α]D 20 = +73 (c = 1; MeOH).
실시예 3 내지 34을, 달리 지적되지 않으면 실시예 2의 합성에 대해 (주목된 임의의 변화와 함께) 기재된 방법을 사용하여 바르비투르산 및 명시된 개시 물질로부터 제조했다.
실시예
3
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-[(5
S
)-5-
메틸
-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 3을 중간체 9로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 2 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65-3.7 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.95 (h, 1H), 7.7 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.4; [α]D 20 = -130 (c = 1; MeOH).
HPLC 정제로부터 용출하는 제 1 성분으로서 실시예 3의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(5S)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.95 (h, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.4; [α]D 20 = +101 (c = 1; MeOH).
실시예
4
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-[(5
R
)-5-
메틸
-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 4을 중간체 10으로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 1 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.95 (h, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.4; [α]D 20 = -188 (c = 1; MeOH).
HPLC 정제로부터 용출하는 제 2 성분으로서 실시예 4의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(5R)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.95 (h, 1H), 7.7 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.4. [α]D 20 = +179 (c = 1; MeOH).
실시예
4의 대안적인 합성
제 1 대안적인 합성
아세트산 (8 mL) 및 물 (2 mL )의 혼합물 중 중간체 12 (1.67 g, 3.96 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (0.508 g, 3.96 mmol)을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 반응 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (30% 이소프로판올 및 70% CO2 이동상을 갖는 Chiralpak IA 칼럼)로 정제하여 표제 화합물 (1.560 g, 81 %)을 고형물로서 제 1 용출 성분으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.6-4.3 (m, 7H), 4.9 - 5.1 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.
HPLC 정제로부터 용출하는 제 2 성분으로서 실시예 4의 합성 ( 제 1 대안적인 합성)으로부터 (2R,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(5R)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 0.95 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.5 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.5-4.3 (m, 8H), 4.8-5.1 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.5 (br. s., 2H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.
실시예
4
(
제 2
대안적인 합성)
3 ml의 에탄올 중 중간체 20 (64 mg, 0.17 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (25 mg, 0.20 mmol)을 120 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 반응 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (30% 이소프로판올 및 70% CO2 이동상을 갖는 Chiralpak IA 칼럼)로 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 제 1 용출 성분으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.6-4.3 (m, 7H), 4.9 - 5.1 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.
실시예
5
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-[(4
S
)-4-
메틸
-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 5을 중간체 21로부터 제조했다. 표제 화합물을 2 개의 성분의 제 1 용출로서 역상 HPLC (물 중 10 mM 암모늄 아세테이트, CH3CN)으로 단리했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.4; [α]D 20 = -92 (c = 1; MeOH).
HPLC 정제로부터 제 2 용출 성분으로서 실시예 5의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.4; [α]D 20 = +224 (c = 1; MeOH).
실시예
5의 대안적인 합성
아세트산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 22 (1.14 g, 2.71 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (0.346 g, 2.71 mmol)의 용액을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 반응 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (30% 메탄올 및 70% CO2 이동상을 갖는 Chiralpak IC 칼럼)을 사용하여 정제했다. 제 1 용출 화합물을 아세토니트릴 (30 mL)에서 용해시키고 물 (60 mL)로 희석하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. (0.910 g, 69.0 % 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: δ 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 - 3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6 - 4.75 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.
HPLC 정제로부터 용출하는 제 2 성분으로서 실시예 5의 대안적인 합성의 합성으로부터 (2R,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.0 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.5-4.3 (m, 7H), 4.5-4.8 (m, 2H), 7.6 (s, 1 H), 11.5 (br. s., 1 H), 11.7 (br. s., 1 H). C22H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 488.
실시예
6
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-[(4
S
)-4-에틸-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-11-
플루오로
-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 6을 중간체 23로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 1 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.8 (t, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.90(d, 1H), 1.8 (t, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.65-3.7 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 419 (d, 1H), 4.3-4.3 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H). C23H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 502.4; [α]D 20 = -24 (c = 1; MeOH).
HPLC 정제로부터 용출하는 제 2 성분으로서 실시예 6의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-8-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.8 (t, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3-4.35 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 7.6 (s, 1H). C23H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 502.4; [α]D 20 = +101 (c = 1; MeOH).
실시예
7
( 2 R ,4 S ,4a S )-8-[(4 R )-4-에틸-2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일]-11- 플루오로 -2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2' H ,6 H -스피로[1,4-옥사지노[4,3- a ][1,2]옥사졸로[4,5- g ]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1' H ,3' H )-트리온)
실시예 7을 중간체 24로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 2 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.8 (t, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.8-1.85 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C23H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 502.4; [α]D 20 = +101 (c = 1; MeOH).
HPLC 정제로부터 용출하는 제 1 성분으로서 실시예 7의 합성으로붙 (2S,4R,4aR)-8-[(4R)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.8 (t, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3-4.35 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.65-4.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C23H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 502.4; [α]D 20 = +59 (c = 1; MeOH).
실시예
8
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-[(4
R
)-2-옥소-4-페닐-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 8을 중간체 25로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 2 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3 (q, 1H), 5.0 (t, 1H), 5.7 (q, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.65 (s, 1H), 11.6 (br s, 2H). C27H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 550.5; [α]D 20 = -125 (c = 0.1; MeOH).
HPLC 정제로부터 용출하는 제 1 성분으로서 실시예 8의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4R)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3 (q, 1H), 5.0 (t, 1H), 5.7 (q, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (br s, 1H), 11.9 (br s, 1H). C27H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 550.5; [α]D 20 = +249 (c = 0.1; MeOH).
실시예
9
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-[(4
S
)-2-옥소-4-페닐-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 9을 중간체 26로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 1 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.95 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.65-3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.35 (q, 1H), 5.0 (t, 1H), 5.7 (q, 1H), 7.3-7.65 (m, 5H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C27H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 550.5; [α]D 20 = -228 (c = 1; MeOH).
HPLC 정제로부터 용출하는 제 2 성분으로서 실시예 9의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4S)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.3 (q, 1H), 5.0 (t, 1H), 5.7 (q, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C27H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 550.5; [α]D 20 = +151 (c = 1; MeOH).
실시예
10
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-[(4
R
)-4-
벤질
-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-11-
플루오로
-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 10을 중간체 27로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 2 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1-3.2 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 11.65 (br s, 2H). C28H26FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 564.5; [α]D 20 = -274 (c = 0.1; MeOH).
HPLC 정제로부터 용출하는 제 1 성분으로서 실시예 10의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-8-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.05-3.1 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 11.7 (br s, 2H). C28H26FN5O7에 대한 MS (ES) MH-: 562.4; [α]D 20 = +224 (c = 0.1; MeOH).
실시예
11
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-[(4
S
)-4-
벤질
-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-11-
플루오로
-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 11을 중간체 28로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 1 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1-3.15 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 11.45 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H). C28H26FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 564.5; [α]D 20 = -115 (c = 0.1; MeOH).
HPLC 정제로부터 용출하는 제 2 성분으로서 실시예 11의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-8-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1-3.2 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H), 7.6 (s, 1H), 11.6 (br s, 2H). C28H26FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 564.5; [α]D 20 = +163 (c = 0.1; MeOH).
실시예
12
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-(5,5-디메틸-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 12을 중간체 29로부터 제조했다. 표제 화합물을 라세미 혼합물의 일부로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.5 (s, 6H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9-3.95 (m, 3H), 4.1 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C23H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 502.4.
실시예
13
(
2R,4S,4aS
)-8-[(5S)-5-에틸-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-11-
플루오로
-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온
실시예 13을 중간체 31로부터 제조했다. 반응에 대해, 100% 아세트산을 3 시간 동안 90 ℃에서 가열하면서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.0 (t, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.8 (q, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.8 (q, 1H), 7.8 (s, H), 11.5 (s, H), 11.8 (s, H).
실시예
14
(
2R,4S,4aS
)-8-[(5R)-5-에틸-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-11-
플루오로
-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온
실시예 14을 중간체 30로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.0 (t, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.8 (q, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.8 (q, 1H), 7.7 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C23H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 502.4; [α]D 20 = -177 (c = 1; MeOH).
실시예
15
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(4
R
)-4-(
플루오로메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 15을 중간체 35로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 1 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.65-3.7 (m, 1H), 3.75-3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.0 (br s, 2H). C22H21F2N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 506.5; [α]D 20 = -74.4 (c = 1.12; MeOH), RT = 14.08 분.
HPLC 정제로부터 용출하는 제 2 성분으로서 실시예 15의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.65-3.7 m, 1H), 3.75-3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.0 (br s, 2H). C22H21F2N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 506.5; [α]D 20 = +210 (c = 1.08; MeOH); RT = 14.78 분.
실시예
16
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(4
S
)-4-(
플루오로메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 16을 중간체 36로부터 제조했다. 표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 2 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.65-3.7 (m, 1H), 3.75-3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H21F2N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 506.5; [α]D 20 = -38.6 (c = 1.08; MeOH), RT = 21.50 분.
HPLC 정제로부터 용출하는 제 1 성분으로서 실시예 16의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-[(4S)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.65-3.7 (m, 1H), 3.75-38 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C22H21F2N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 506.5; [α]D 20 = +64.9 (c = 1.07; MeOH): RT = 17.62 분.
실시예
17 및 18
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(4
S
)-4-(
메톡시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온 및 (2
R
,4
S
,4a
S
)-11-플루오로-8-[(4
R
)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
개시 물질은 중간체 37 및 중간체 38의 혼합물이었다. 명시된 절차에 따른 개시 물질의 반응은, 각각의 부분입체이성질체의 상응하는 거울상이성질체와 함께 상기에서 묘사된 2 개의 부분입체이성질체를 생산했다. 2 개의 부분입체이성질체를 HPLC를 통해 분리했다. 각각의 부분입체이성질체를 그것의 상응하는 거울상이성질체와 함께 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5-3.55 (m, 1H), 3.65-3.7 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45-4.5 (m, 1H), 4.6-4.65 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (br s, 1H), 11.8 (br s, 1H). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.4.
실시예 17 및 18의 혼합물로부터 부분입체이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (20% 메탄올 및 80% CO2 이동상을 갖는 Chiralpak IA 칼럼)을 사용하여 분리했다. 4 개의 성분을 분리했다.
실시예
17
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(4
S
)-4-(
메톡시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 1 용출 성분으로서 수득했다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (br s, 2H). 광학적 회전: [α] D 20 = -128; C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.
실시예
18
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(4
R
)-4-(
메톡시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
표제 화합물을 HPLC 정제로부터 제 4 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 11.5 (br s, 2H). 광학적 회전: [α] D 20 = -189: C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.
HPLC 정제로부터 용출하는 제 2 성분으로서 실시예 17 및 18의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-[(4R)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.55 (br s, 2H). 광학적 회전: [α] D 20 = +135; C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.
HPLC 정제로부터 제 3 성분으로서 실시예 17 및 18의 합성으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-[(4S)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.1 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 11.6 (br s, 2H). 광학적 회전: [α] D 20 = +208; C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.
실시예
17의 대안적인 합성
아세트산 (10 mL) 중 중간체 40 (0.67 g, 1.5 mmol) 및 바르비투르산 (0.21 g, 1.6 mmol)의 교반된 용액을 95 ℃로 4 시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올 (2 mL)에서 용해시켰다. 물 (5 mL)을 부가하여 고형물이 침전되었고, 이 고형물을 수집하고 키랄 HPLC [Chiralpak IC (250 X4.6)mm; 헥산:에탄올 (80:20); 1.0ml/분]로 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 제 2 용출 성분으로서 분리했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.85-3.9 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45-4.5 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.4; [α]D 20 = -93.8 (c = 1.14; MeOH), RT = 20.7 분.
HPLC 정제로부터 용출하는 제 1 성분으로서 실시예 17의 합성 (대안적인 합성)으로부터 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-[(4S)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.85-3.9 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45-4.5 (m, 1H), 4.6-4.65 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.4; [α]D 20 = +159.4 (c = 1.04; MeOH), RT = 17.8 분.
실시예
19
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
S
)-5-(
플루오로메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-
g
][1,4]옥사지노[4,3-
a
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 19을 중간체 44로부터 제조했다. 표제 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼, 80% CO2, 20% 이소프로판올)로부터 주요 용출 성분으로서 수득하여 주요 용출 성분을 단리했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.1 (d, 3 H) 2.8 - 3.2 (m, 2 H) 3.6 - 4.0 (m, 5 H) 4.0 - 4.3 (m, 2 H) 4.6 - 5.2 (m, 3 H) 7.75 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H). C22H21F2N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 506.
실시예
20
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
클로로
-8-[(5
S
)-4-(
메톡시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 20을 중간체 53으로부터 제조했다. 표제 화합물을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 20-50% 아세토니트릴/물 구배) 정제로부터 주요 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 2.8 - 3.2 (m, 2 H), 3.3 (d, 6H), 3.5 - 3.75 (m, 3 H), 3.75 - 4.1 (m, 3 H), 4.2 (t, 1 H), 4.5 (d, 1 H) 4.8 - 5.3 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 11.4 (br. s, 1H), 11.8 (br s., 1H). C23H24ClN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 534.
실시예
21
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
클로로
-8-[(5
R
)-4-(
메톡시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
개시 물질은 중간체 54였다. 표제 화합물을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 20-50% 아세토니트릴/물 구배) 정제로부터 주요 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 2.9 - 3.2 (m, 2 H), 3.2 - 3.45 (m, 6H), 3.5 - 3.75 (m, 3H), 3.8 - 4.1 (m, 3 H), 4.15 (t, 1 H), 4.35 - 4.6 (m, 1 H), 4.85 - 5.1 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H). C23H24ClN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 534.
실시예
22
((
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
클로로
-2,4-디메틸-8-((
R
)-5-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-
g
][1,4]옥사지노[4,3-
a
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'
H
)-트리온
실시예 22을 중간체 55로부터 제조했다. 표제 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼, 60% CO2, 40% MeOH)로부터 주요 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.2 (d, 3 H) 1.45 (d, 3 H) 2.9 - 3.1 (m, 2 H) 3.6 - 3.8 (m, 3 H) 3.9 - 4.05 (m, 2 H) 4.2 (dd, 1 H) 4.5 (d, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H). C22H22ClN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 504.
실시예
23
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
4
S
,5
R
)-4,5-디메틸-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 23을 중간체 56로부터 제조했다. 표제 화합물을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 20-50% 아세토니트릴/물 구배) 정제로부터 주요 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H), 1.3 (d, 3 H), 1.4 (d, 3 H), 2.9 (d, 1 H), 3.1 (t, 1 H), 3.6 - 3.7 (m, 2 H), 3.7 - 3.8 (m, 1 H), 3.9 (d, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 4.5 - 4.6 (m, 1 H), 4.8 - 5.1 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). C23H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 502; [α]D20 = -221(c = 0.1; MeOH).
실시예
24
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
4
R
,5
S
)-4,5-디메틸-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 24을 중간체 57로부터 제조했다. 표제 화합물을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 20-50% 아세토니트릴/물 구배) 정제로부터 주요 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 1.35 (d, 3 H), 1.33 (d, 3 H), 2.8 -3.0 (m, 1 H), 3.1 (t, 1 H), 3.5 - 3.7 (m, 2 H), 3.7 - 3.9 (m, 1 H), 3.9 (d,1 H), 4.1 (d, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 5.0 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 11.5 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). C23H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 502; [α]D20 = -117(c = 0.1; MeOH).
실시예
25
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
S
)-4-알릴-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 25을 중간체 61로부터 제조했다. 표제 화합물을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 20-50% 아세토니트릴/물 구배) 정제로부터 주요 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.7 - 1.0 (m, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 2.7 (d, 1 H), 2.8 - 3.0 (m, 2 H), 3.1 (t, 1 H), 3.5 - 3.7 (m, 2 H), 3.7 - 3.9 (m, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 4.6 - 4.7 (m, 2 H), 5.0 - 5.3 (m, 2 H), 5.7 -5.85 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). C24H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 514.
실시예
26
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
S
)-5-(
하이드록시메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 26을 중간체 43으로부터 제조했다. 표제 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼, 70% CO2, 30% MeOH)로부터 주요 용출 성분으로서 수득하여 주요 용출 성분을 단리했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.1 (d, 3 H) 2.9 (d, 1 H) 3.0 - 3.2 (m, 1 H) 3.5 - 3.8 (m, 5 H) 3.85 - 4.0 (m, 2 H) 4.0 - 4.2 (m, 2 H) 4.75 - 4.9 (m, 1 H) 5.2 (t, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 11.75 (s, 1 H). C22H22FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 504.
실시예
27 및 28
((
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-[(4
R
-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일) -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 및 (2
R
,4
S
,4a
S
)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4
S
-(테트라하이드로-2H-피란-4-일) -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온
실시예 27 및 실시예 28을, 중간체 65로부터 제조했다. 표제 화합물을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 20-50% 아세토니트릴/물 구배) 정제로 분리했다. 표제 화합물에 상응하는 2 개의 부분입체이성질체를 단리하지만, 옥사졸리디논 고리에 대한 입체배치는 결정되지 않았다.
실시예 27은 제 1 용출 부분입체이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 1.2 - 1.5 (m, 4H), 2.9 (d, 1 H), 3.0 - 3.3 (m, 4 H), 3.6 - 3.7 (m, 4H), 3.7 - 4.0 (m, 3 H), 4.1 (d, 1 H), 4.4 - 4.7 (m, 2 H), 7.6 (s, 1 H), 11.5 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). C26H28FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 558.
실시예 28은 제 2 용출 부분입체이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H) 1.2 - 1.5 (m, 4 H) 2.2 - 2.4 (m, 1 H) 2.9 (d, 1 H) 3.0 - 3.3 (m, 3 H) 3.5 - 3.7 (m, 2 H) 3.7 - 4.0 (m, 4 H) 4.1 (d, 1 H) 4.4 - 4.7 (m, 3 H) 7.6 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H). C26H28FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 558.
실시예
29
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
S
)-4-(3-
하이드록시프로필
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 29을 중간체 69로부터 제조했다. 표제 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼)로부터 주요 용출 성분으로서 수득하여 주요 용출 성분을 단리했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.1 (d, 3 H) 1.3 - 1.5 (m, 2 H) 1.7 - 2.0 (m, 2 H) 2.9 (d, 1 H) 3.0 - 3.2 (m, 1 H) 3.3 - 3.45 (m, 2 H) 3.6 - 3.85 (m, 3 H) 3.9 - 4.15 (m, 2 H) 4.3 - 4.7 (m, 4 H) 7.6 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H). C24H26FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 532.
실시예
30
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
S
)-4-(3-
플루오로프로필
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
개시 물질은 중간체 70였다. 표제 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼)로부터 주요 용출 성분으로서 수득하여 주요 용출 성분을 단리했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H) 1.5 - 2.05 (m, 4 H) 2.9 (d, 1 H) 3.05 - 3.2 (m, 1 H) 3.6 - 4.2 (m, 5 H) 4.3 - 4.7 (m, 5 H) 7.6 (s, 1 H) 11.5 (s, 1 H) 11.7 (s, 1 H). C24H25F2N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 534.
실시예 31
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
S
)-4-(2-하이드록시에틸)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 31을 중간체 74로부터 제조했다. 표제 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼)로부터 주요 용출 성분으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 1.8 - 1.9 (m, 1 H), 2.1 - 2.3 (m, 1 H), 3.0 (d, 1 H), 3.1 - 3.2 (m, 1 H), 3.5 - 3.6 (m, 2 H), 3.6 - 3.7 (m, 2 H), 3.8 - 3.9 (m, 1 H), 4.0 (d, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 4.5 (q, 1 H), 4.6 - 4.8 (m, 3 H), 7.7 (s, 1 H), 11.5, (br. s, 2 H). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.5.
실시예
32
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
클로로
-8-((
S
)-5-(
플루오로메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 32을 중간체 77로부터 제조했다. 표제 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼, 70% CO2, 30% EtOH)로부터 주요 용출 성분으로서 수득하여 주요 용출 성분을 단리했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.3 (d, 3 H) 2.9 - 3.1 (m, 2 H) 3.6 - 3.7 (m, 2 H) 3.8 - 4.0 (m, 3 H) 4.25 (t, 1 H) 4.45 - 4.9 (m, 3 H) 5.0 - 5.2 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 11.5 (s, 1 H) 11.7 (s, 1 H). C22H22ClFN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 522.
실시예
33
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
클로로
-8-((
S
)-4-(3-
하이드록스프로필
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 33을 중간체 79로부터 제조했다. 표제 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼, 70% CO2, 30% MeOH)로부터 주요 용출 성분으로서 수득하여 주요 용출 성분을 단리했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H) 1.5 - 2.05 (m, 4 H) 2.9 (d, 1 H) 3.05 - 3.2 (m, 1 H) 3.6 - 4.2 (m, 5 H) 4.3 - 4.7 (m, 5 H) 7.6 (s, 1 H) 11.5 (s, 1 H) 11.7 (s, 1 H). C24H25F2N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 534.
실시예
34
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
클로로
-8-((
S
)-4-(3-
플루오로프로필
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 34을 중간체 80로부터 제조했다. 표제 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼, 60% CO2, 40% MeOH)로부터 주요 용출 성분으로서 수득하여 주요 용출 성분을 단리했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.2 (d, 3 H) 1.5 - 2.0 (m, 4 H) 2.9 - 3.1 (m, 2 H) 3.5 - 3.7 (m, 2 H) 3.9 - 4.05 (m, 2 H) 4.3 - 4.75 (m, 6 H) 7.7 (s, 1 H) 11.4 (s., 1 H) 11.75 (s, 1 H). C24H25ClFN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 550.
실시예
35
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(5
S
)-4-(
메톡시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (8 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 중간체 81 (445 mg, 0.99 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (126 mg, 0.99 mmol)을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 반응 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (25% 아세토니트릴 메탄올 및 75% CO2 이동상의 85:15를 갖는 (S,S) Whelk-O1 칼럼)를 사용하여 정제하여 (2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-((S)-5-(메톡시메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (368 mg, 72.1 %)을 고형물로서 제 1 용출 화합물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.0 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.-4.3 (m, 7H), 4.5-4.8 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (br. s., 1H), 11.7 (br. s., 1H). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.
HPLC 정제로부터 용출하는 제 2 성분으로서 실시예 35의 합성으로부터 ((2R,4R,4aR)-11-플루오로-8-[(5S)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (27 mg)을 또한 단리했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.5-4.3 (m, 10H), 4.8-5.1 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 11.4 (s, 1 H), 11.7 (s, 1H). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.
실시예
36
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(5
R
)-4-(
메톡시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 82 (487 mg, 1.08 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (138 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 반응 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (40% 이소프로판올 및 60% CO2 이동상을 갖는 Chiralpak IA 칼럼)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (408 mg, 73.1%)을 고형물로서 제 1 용출 성분으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9-3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.6-4.2 (m, 9 H), 4.9-5.1 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.
실시예
37
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(5
R
)-5-(
하이드록시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (5 mL) 중 중간체 87 (0.10 g, 0.22 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.04 g, 0.3 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (2 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 잔류물에 대해 암모늄 아세테이트 방법을 사용하는 분취 HPLC를 수행하여 순수한 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.03g (26%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.58-3.78 (m, 5H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.86-4.87 (m, 1H), 5.26 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). C22H22FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 504.3.
실시예
38
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(5
R
)-5-(
플루오로메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (2 mL) 중 중간체 84 (0.05 g, 0.11 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.02 g, 0.11 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (2 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 표제 화합물을, 암모늄 아세테이트 및 아세토니트릴 방법을 사용하여 분취 HPLC로 정제한 후 수득했다. 수율: 0.02 g (34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). C22H21F2N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 506.5.
실시예
39
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-((
S
)-2-옥소-4-
비닐옥사졸리딘
-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
아세트산 (5 mL) 중 중간체 88 (0.15 g, 0.34 mmol)의 교반된 용액에, 바르비투르산 (0.05g, 0.38 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 수득한 잔류물을 메탄올 (0.5 mL)에서 용해시키고, 물 (3 mL)을 그것에 부가하고 여과하고 잔류물을 물로 세정하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.05 g (30%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.90 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.94 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.28-4.31 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 5.11 (q, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.90 (dd, 1H), 7.57 (m, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). C23H22FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 500.3.
실시예
40
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-{(5
R
)-5-[(
하이드록시이미노
)
메틸
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (10 mL) 중 중간체 89 (0.15 g, 0.3 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.05 g, 0.4 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (4 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 이렇게 수득된 고형물을 메탄올 중 클로로포름의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제했다. 본 화합물을 E & Z 이성질체 (1:2의 비)의 정의되지 않은 혼합물로서 얻었다. 수율: 0.06 g (34%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.30-4.32 & 4.47-4.51 (m, 1H), 4.76 & 4.88 (t, 1H), 5.24-5.30 & 5.48-5.55 (m, 1H), 7.10-7.14 & 7.51-7.75 (m, 2H), 11.28 & 11.48 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.85 (s, 1H). C22H21FN6O8에 대한 MS (ES) MH+: 517.3.
실시예
41
(4
S
)-3-[(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2',4',6'-
트리옥소
-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카보니트릴
아세트산 (5 mL) 중 중간체 92 (0.08 g, 0.17 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.03 g, 0.2 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (2 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 수득된 고형물을 클로로포름 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하는 분취 TLC로 추가로 정제했다. 수율: 0.03 g (34%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.65-3.82 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.82-4.86 (m, 2H), 5.58-5.61 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). C22H19FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 499.3.
실시예
42
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-{(4
S
)-4-[(
메톡시이미노
)
메틸
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (5 mL) 중 중간체 93 (0.07 g, 0.15 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.03 g, 0.2 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (2 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 수득된 고형물을 클로로포름 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하는 분취 TLC로 추가로 정제했다. 본 화합물을 E & Z 이성질체 (~1:0.65의 비)의 정의되지 않은 혼합물로서 얻었다. 수율: 0.03 g (30%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 3.74 & 3.85 (s, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.30-4.32 & 4.47-4.51 (m, 1H), 4.76 & 4.88 (t, 1H), 5.24-5.30 & 5.48-5.55 (m, 1H), 7.27 & 7.68 (d, 1H), 7.63 & 7.74 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). C23H23FN6O8에 대한 MS (ES) MH+: 531.2.
실시예
43
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-{(5
R
)-5-(
메톡시이미노
)
메틸
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (5 mL) 중 중간체 94 (0.13 g, 0.28 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.04 g, 0.28 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (2 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 이렇게 수득된 고형물을 클로로포름 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하는 분취 TLC로 추가로 정제했다. 본 화합물을 E & Z 이성질체 (~3:1의 비)의 정의되지 않은 혼합물로서 얻었다. 수율: 0.03 g (20%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.94 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 4H), 4.10-4.16 (m, 2H), 4.29-4.39 (m, 1H), 5.37-5.42 & 5.73-5.75 (m, 1H), 7.30 & 7.73 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). C23H23FN6O8에 대한 MS (ES) MH+: 531.2.
실시예
44
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-[(5
R
)-5-(
아지도메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-11-
플루오로
-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (3 mL) 중 중간체 96 (0.12 g, 0.25 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.03 g, 0.25 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (2 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 잔류물에 대해 포름산/아세토니트릴 방법을 사용하는 분취 HPLC를 수행하여 순수한 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.03g (22%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.74-3.86 (m, 4H), 3.93 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.18 (t, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). C22H21FN8O7에 대한 MS (ES) MH+: 529.3.
실시예
45
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-((
R
)-4-((
메틸티오
)
메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
아세트산 (10 mL) 중 중간체 101 (0.20 g, 0.43 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.066 g, 0.51 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (2 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 이렇게 수득된 고형물을 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 방법을 사용하는 분취 HPLC로 추가로 정제했다. 수율: 0.05 g (22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.87 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.10 (t, 1H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). C23H24FN5O7S에 대한 MS (ES) MH+: 534.4.
실시예
46
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-((
R
)-4-((
메틸설포닐
)
메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 46을, 중간체 102 (0.20 g, 0.40 mmol)을 사용하여 실시예 45의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 수율: 0.06 (26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.09-3.14 (m, 4H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.78 (t, 1H), 5.07-5.08 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). C23H24FN5O9S에 대한 MS (ES) MH+: 566.2; [α]D 20 = -105.76 (c = 1.00; MeOH).
실시예
47 및
실시예
48
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
R
)-4-(
아지도메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 및 (2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
S
)-4-(아지도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
아세트산 (10 mL) 중 중간체 109 (0.25 g, 0.54 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.07 g, 0.54 mmol)을 부가하고 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (2 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 이렇게 수득된 고형물을 클로로포름 중 메탄올의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제했다. 수율: 0.25 g (86%).
키랄 HPLC 분석 [Chiralcel OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm; 이동상 'A' 헥산; 이동상 'B': 에탄올 (50:50)]는 키랄 HPLC [칼럼: Chiralcel OD-H; 이동상: 헥산 : 에탄올 (50:50)]에 의해 분리된 2 개의 이성질체의 1:1 비의 존재를 보여주었다.
실시예 47은 제 1 용출 부분입체이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.64-3.81 (m, 4H), 3.94 (d, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.76-4.79 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). RT = 8.21 분: 수율: 0.04 g. C22H21FN8O7에 대한 MS (ES) MH+: 529.3.
실시예 48은 제 2 용출 부분입체이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.63-3.79 (m, 4H), 3.94 (d, 1H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4.39-4.41 (m, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). RT = 11.40 분: 수율: 0.03 g. C22H21FN8O7에 대한 MS (ES) MH+: 529.3.
실시예
49
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-[(4
S
)-4-(
에톡시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-11-
플루오로
-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (4 mL) 중 중간체 113 (0.20 g, 0.43 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.06 g, 0.43 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 잔류물을 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 방법을 사용하는 역상 prep.HPLC로 정제했다. 이렇게 수득한 황백색 고형물을 물 (1 mL)에서 10 분 동안 교반하고, 여과하고 건조했다. 수율: 0.08 g (35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 3H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.62-4.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). C24H26FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 532.4.
실시예
50
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-{(4
S
)-4-[(2-
메톡시에톡시
)
메틸
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
실시예 50을, 중간체 117 (0.15 g, 37% 생성물을 가짐)을 사용하여 실시예 49의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 정제를, 암모늄 아세테이트/메탄올 방법을 사용하여 역상 prep.HPLC로 수행했다. 수율: 0.01 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 3H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 11.60 (br s, 2H). C22H28FN5O9에 대한 MS (ES) MH+: 562.4.
실시예
51
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
R
)-4-(
디플루오로메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (5 mL) 중 중간체 123 (90 mg, 0.13 mmol) 및 17 mg 바르비투르산 (17 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 수집된 고형 잔류물의 분석은 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물의 존재를 보여주었다. 고형물을 메탄올 (5 mL)에서 현탁시키고 마이크로웨이브 반응기에서 150 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 물 (10 mL)을 부가하고 고형물을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 고형물을 수성 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 구배를 사용하는 분취 HPLC로 추가로 정제했다. 수율: 70 mg (60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6) δ: -130.45 (d), -133.57 (d), -158.12 (s). C22H20F3N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 524.4.
실시예
52
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
S
)-4-
사이클로프로필
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (2 mL) 중 중간체 128 (1.0 g, 2.48 mmol), 바르비투르산 (0.04 g, 0.29 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 이것을 메탄올 (2 mL)에서 현탁시키고 물 (5 mL)을 그것에 부가하고 여과했다. 수율: 1.0 g (79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.28-0.30 (m, 1H), 0.42-0.44 (m, 1H), 0.52-0.57 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.94 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.19-4.21 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.66 (t, 2H), 7.53 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). C24H24FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 514.4.
실시예
53 및 54
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-((
R
)-2-옥소-5-(피리딘-2-일)
옥사졸리딘
-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 및 (2
R
,4
S
,4a
S
)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((
S
)-2-옥소-5-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (10 mL) 중 중간체 133 (1.0 g, 2.27 mmol), 바르비투르산 (0.32 g, 2.50 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 잔류물을 클로로포름 중 메탄올의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기에서 정제했다. 수율: 1.0 g (80%). 키랄 HPLC 분석은, 이성질체의 45% + 6% + 5% + 42%의 [칼럼: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm 이동상: 헥산 : 에탄올 (25:75)] 존재를 보여주었다. 2 개의 주요한 이성질체를 키랄 HPLC [칼럼: Chiralpak IC; 이동상: 헥산:에탄올 (25:75)]로 분리했다.
실시예 53은 제 1 용출 부분입체이성질체였다. RT = 8.98 분: [α]D 25 = -197.07 (c = 0.123; 디메틸포름아미드). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.54 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (dt, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.80 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.1 (s). 수율: 0.25 g. C26H23FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 551.4.
실시예 54은 제 2 용출 부분입체이성질체였다. RT = 17.50 분: [α]D 25 = -109.13 (c = 0.103; 디메틸포름아미드). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.52 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (dt, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.80 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.1 (s). 수율: 0.22 g. C26H23FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 551.4.
실시예
55 및 56
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-((
R
)-2-옥소-4-(피리딘-2-일)
옥사졸리딘
-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 및 (2
R
,4
S
,4a
S
)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((
S
)-2-옥소-4-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (10 mL) 중 중간체 138 (1.0 g, 2.27 mmol), 바르비투르산 (0.32 g, 2.50 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 잔류물을 클로로포름 중 메탄올의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기에서 정제했다. 수율: 0.95 g (90%). 키랄 HPLC 분석은, 이성질체의 45% + 6% + 5% + 42%의 [칼럼: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm 이동상: 헥산:에탄올 (25:75)] 존재를 보여주었다. 2 개의 주요한 이성질체를 키랄 HPLC [칼럼: Chiralpak IC; 이동상: 헥산 : 에탄올 (25:75)]로 분리했다.
실시예 55은 제 1 용출 부분입체이성질체였다. RT = 10.22 분: [α]D 25 = -339.4 (c = 0.10; 디메틸포름아미드). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 5.72 (dd, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (dt, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.3 (s). 수율: 0.20 g. C26H23FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 551.4.
실시예 56은 제 2 용출 부분입체이성질체였다. RT = 6.67 분: [α]D 25 = -109.13 (c = 0.112; 디메틸포름아미드). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 5.70 (dd, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.82 (dt, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.2 (s). 수율: 0.22 g. C26H23FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 551.4.
실시예
57 및 58
(2
R
,4
S
,4a
S
)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((
R
)-2-옥소-4-(피리딘-4-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 및 (2
R
,4
S
,4a
S
)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-2-옥소-4-(피리딘-4-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (5 mL) 중 중간체 143 (0.52 g, 1.18 mmol), 바르비투르산 (0.17 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 잔류물을 클로로포름 중 메탄올의 구배를 사용하는 Combi-Flash 기기에서 정제했다. 수율: 0.63 g (97%). 키랄 HPLC 분석은, 이성질체의 41% + 5% + 5% + 44%의 [칼럼: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm 이동상: 헥산 : 에탄올 (50:50)] 존재를 보여주었다. 2 개의 주요한 이성질체를 키랄 HPLC [칼럼: Chiralpak IC; 이동상: 0.1% 디에틸아민을 갖는 헥산 : 에탄올 (25:75)]로 분리했다: 최종 화합물의 1H NMR은, 샘플이 디에틸아민 불순물을 함유한다는 것을 암시한다.
실시예 57은 제 1 용출 부분입체이성질체였다. tR = 7.61 분: [α]D 25 = -130.1 (c = 0.10; 디메틸포름아미드). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.94 (d, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.98 (t, 1H), 5.69 (dd, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.57 (dd, 2H). 주석: NH 양성자에 상응하는 피크는 나타나지 않았다. 수율: 0.81 g. C26H23FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 551.4.
실시예 58은 제 2 용출 부분입체이성질체였다. tR = 15.38 분: [α]D 25 = -73.39 (c = 0.112; 디메틸포름아미드). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.99 (t, 1H), 5.70 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.55 (dd, 2H). 주석: NH 양성자에 상응하는 피크는 나타나지 않았다. 수율: 0.11 g. C26H23FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 551.4.
실시예 59
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
R
)-4-((
R
)-1-
메톡시에틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (9 mL) 중 중간체 149 (0.25 g, 0.59 mmol), 바르비투르산 (0.08 g, 0.59 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (2 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 수율: 0.26 g (81%). UPLC는 부분입체이성질체의 9:1 혼합물의 존재를 보여주고 다수 이성질체는 Chiralpak IC [헥산:에탄올 (70:30); tR = 8.67 분]를 사용하여 키랄 HPLC로 분리되었고 특성화되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.76-4.79 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.11 (s). C24H26FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 532.4.
실시예
60
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
R
)-4-((
S
)-1-
메톡시에틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (1 mL) 중 중간체 156 (0.04 g, 0.1 mmol), 바르비투르산 (0.01 g, 0.1 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (0.5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 수율: 0.05 g (98%). UPLC는 부분입체이성질체의 61% + 5% + 18% + 3% 혼합물의 존재를 보여주었고 다수 이성질체 (61%)는 Chiralpak IC 칼럼 [헥산:에탄올 (70:30); tR = 8.42 분]를 사용하여 키랄 HPLC로 분리되었고 특성화되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.51-4.26 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.78 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.17 (s). C24H26FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 532.5.
실시예
61 및 62
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-((
R
)-2-옥소-4-(
피라진
-2-일)
옥사졸리딘
-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 및 (2
R
,4
S
,4a
S
)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((
S
)-2-옥소-4-(피라진-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (1.5 mL) 중 중간체 166 (0.12 g, 0.27 mmol), 바르비투르산 (0.04 g, 0.27 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 수율: 0.13 g (87%). 키랄 HPLC 분석은, 이성질체의 45% + 6% + 5% + 42%의 [칼럼: Chiralpak IA (250 x 4.6) mm 이동상: 헥산 : 에탄올 (40:60)] 존재를 보여주었다. 2 개의 주요한 이성질체를 키랄 HPLC [칼럼: Chiralpak IA; 이동상: 헥산 : 에탄올 (40:60)]로 분리했다.
실시예 61은 제 1 용출 부분입체이성질체였다. tR = 9.43 분: [α]D 25 = -310.4 (c = 0.2; MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.87 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.94 (t, 1H), 5.80 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.61-8.62 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.25 (s). 수율: 0.04 g. C25H22FN7O7에 대한 MS (ES) MH+: 552.5.
실시예 62은 제 2 용출 부분입체이성질체였다. tR = 18.04 분: [α]D 25 = -176.0 (c = 0.2; MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.87 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 11.81 (br s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.15 (s). 수율: 0.05 g. C25H22FN7O7에 대한 MS (ES) MH+: 552.5.
실시예
63 및 64
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-((
R
)-2-옥소-4-(피리미딘-2-일)
옥사졸리딘
-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 및 (2
R
,4
S
,4a
S
)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((
S
)-2-옥소-4-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (1.5 mL) 중 중간체 171 (0.12 g, 0.27 mmol), 바르비투르산 (0.04 g, 0.27 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 수율: 0.13 g (87%). 키랄 HPLC 분석은, 이성질체의 45% + 6% + 5% + 42%의 [칼럼: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm 이동상: 헥산 : 에탄올 (70:30)] 존재를 보여주었다. 2 개의 주요한 이성질체를 키랄 HPLC [칼럼: Chiralpak IC; 이동상: 헥산 : 에탄올 (70:30)]로 분리했다.
실시예 63은 제 1 용출 부분입체이성질체였다. tR = 13.09 분: [α]D 25 = -183.23 (c = 0.31; MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.63-3.77 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.71 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.84 (d, 2H), 11.51 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.30 (s). C25H22FN7O7에 대한 MS (ES) MH+: 552.5.
실시예 64은 제 2 용출 부분입체이성질체였다. tR = 30.80 분: [α]D 25 = -112.25 (c = 0.38; MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.94 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.64-3.79 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.68 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.82 (d, 2H), 11.46 (br s, 1H), 11.81 (br s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.15 (s). C25H22FN7O7에 대한 MS (ES) MH+: 552.5.
실시예
65
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
S
)-4-
에티닐
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (2 mL) 중 중간체 176 (0.08 g, 0.21 mmol), 바르비투르산 (0.03 g, 0.21 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 이것을 메탄올 (0.5 mL)에서 현탁시키고 물 (5 mL)을 그것에 부가하고 여과했다. 수율: 0.09 g (92%). Phenomenex Gemini C18 (250 X 4.6) mm, 5μm 중 역상 HPLC 분석 [이동상 'A' : 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트; 이동상 'B' : 아세토니트릴; tR = 9.72 분]는 부분입체이성질체의 7% + 87% 혼합물의 존재를 보여주었고 다수 이성질체는 역상 HPLC [Phenomenex Gemini C18 (이동상 'A' : 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트; 이동상 'B' : 아세토니트릴)]로 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.80 (t, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). C23H20FN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 498.4.
실시예
66
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
클로로
-2,4-디메틸-8-((
S
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 66을, 중간체 177을 사용하여 실시예 2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 표제 화합물을 실리카겔상 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 수득하여 주요 용출 성분을 단리했고, 이것을 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiralpak IA 칼럼)으로 추가로 정제하여 주요 용출 성분을 단리했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.2 (d, 3 H) 1.4 (d, 3 H) 2.9 - 3.15 (m, 2 H) 3.5 - 3.7 (m, 2 H) 3.9 - 4.1 (m, 2 H) 4.1 - 4.25 (m, 1 H) 4.4 - 4.8 (m, 3 H) 7.7 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H). C22H22ClN5O7에 대한 MS (ES) MH+: 504.
실시예
67
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-[(4
S
)-4-(
메톡시메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온
아세트산 (10 mL) 중 중간체 40 (0.67 g, 1.5 mmol) 및 바르비투르산 (0.21 g, 1.6 mmol)의 교반된 용액을 95 ℃로 4 시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올 (2 mL)에서 용해시켰다. 물 (5 mL)을 부가하여 고형물이 침전되었고, 이 고형물을 수집하고 키랄 HPLC [Chiralpak IC (250 X4.6)mm; 헥산:에탄올 (80:20); 1.0ml＼min]로 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 제 2 용출 성분으로서 분리했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.85-3.9 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45-4.5 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.4; [α]D 20 = -93.8 (c = 1.14; MeOH), RT = 20.7 분.
실시예 67의 합성에서 (2 S ,4 R ,4a R )-11-플루오로-8-[(4 S )-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2' H ,6 H -스피로[1,4-옥사지노[4,3- a ][1,2]옥사졸로[4,5- g ]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1' H ,3' H )-트리온 (키랄 HPLC 정제로부터 제 2 용출 성분)을 또한 단리했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.85-3.9 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45-4.5 (m, 1H), 4.6-4.65 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.4; [α]D 20 = +159.4 (c = 1.04; MeOH), RT = 17.8 분.
실시예
68
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-((
S
)-4-(1-
메틸
-1H-1,2,4-
트리아졸
-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 68을, 중간체 183을 사용하여 실시예 2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 표제 화합물을, Chiralpak OJ (250 x 4.6mm) 칼럼 (이산화탄소 : 에탄올 (75:25); 1.0mL/분)을 사용하는 SFC 정제로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.9 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 2.9 (d, 1H), 3.15 (m, 1H) 3.5 - 3.8 (m, 3 H), 3.8 - 4.2 (m, 5 H), 4.55 (dd, 1H), 4.8 - 5.1 (m, 1 H), 5.0 (dd, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.9 (s, 1H) 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). C24H23FN8O7에 대한 MS (ES) MH+: 558.
실시예
69
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-8-((
R
)-4-(1-
메틸
-1H-1,2,4-
트리아졸
-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 69을, 중간체 189을 사용하여 실시예 2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 표제 화합물을, Chiralpak OJ (250 x 4.6mm) 칼럼 (이산화탄소 : 에탄올 (75:25); 1.0ml＼min)을 사용하는 SFC 정제로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.9 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 2.9 (d, 1H), 3.15 (m, 1H) 3.5 - 3.8 (m, 3 H), 3.8 - 4.2 (m, 5 H), 4.55 (dd, 1H), 4.8 - 5.1 (m, 1 H), 6.0 (dd, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.9 (s, 1H) 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). C24H23FN8O7에 대한 MS (ES) MH+: 558.
실시예
70
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
R
)-4-((
S
)-1-하이드록시에틸)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (2 mL) 중 중간체 198 (0.12 g, 0.30 mmol) 및 바르비투르산 (0.04 g, 0.30 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (0.5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 수율: 0.05 g (61%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.32 (quin, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 2H), 5.29 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 11.83 (br s, 2H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.38 (s). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.3.
실시예
71
{(4
S
)-3-[(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2',4',6'-
트리옥소
-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘 -4-일}아세토니트릴
이소프로필 알코올 (5 mL) 중 중간체 200 (0.1 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액에, 바르비투르산 (0.03 g, 0.25 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 완전히 진공 하에서 제거하고 물 (5 mL)을 잔류물에 부가하고 여과했다. 수율: 0.10 g (77%). 키랄 HPLC 분석 [칼럼: Chiralcel OD-H, 용출물: 헥산:에탄올 (50:50)]은, 33:45:17:5 비의 4 개의 이성질체의 혼합물이었다는 것을 보여주었다. 33%의 비를 갖는 이성질체는 키랄 HPLC [칼럼: Chiralcel OD-H, 용출물: 헥산:에탄올 (50:50)]에 의해 분리되었고 실시예 71로서 확인되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.39-3.40 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.87-4.89 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). C23H21FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 513.2.
실시예
72
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
R
)-4-((
R
)-1,2-
디하이드록시에틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
에탄올 (4 mL) 중 중간체 201 (0.35 g, 0.75 mmol)의 교반된 용액에, 바르비투르산 (0.19 g, 14.9 mmol) 및 2 N 염산 (4 mL)을 부가하고 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (3 mL)을 부가하고 고형물을 여과하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.35 g (88%) 주석: 키랄 HPLC 분석 [칼럼: Chiralpak AD-H (250 x 4.6) mm; 이동상: 헥산:에탄올 (70:30)]은, 반응 혼합물 89% de라는 것을 보여주었다. 다수 이성질체 (실시예 72)을 키랄 HPLC [칼럼: Chiralpak AD-H;이동상: 헥산:에탄올 (70:30)]로 분리했다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.18 (q, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.56-4.59 (m, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 5.40 (q, 1H), 7.72 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). C23H24FN5O9에 대한 MS (ES) MH+: 534.2.
실시예
73
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-8-((
R
)-4-((
S
)-1,2-
디하이드록시에틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
실시예 73을, 중간체 202 (0.40 g, 0.85 mmol)을 사용하여 실시예 72의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성했다. 생성물을 암모늄 아세테이트 방법으로 역상 HPLC 정제를 수행한 후에 수득했다.
수율: 0.25 g (54%). 주석: 키랄 HPLC 분석 [칼럼: Chiralpak AD-H (250 x 4.6) mm; 이동상: 헥산:에탄올 (70:30)]은, 반응이 화합물의 혼합물을 58% de로 생산했다는 것을 보여주었다. 주요 (실시예 73) 및 부생성 이성질체 둘 모두를 키랄 HPLC로 분리했다.
다수 이성질체 (실시예 73)는 제 2 용출 부분입체이성질체였다: RT = 9.99 분. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.19 (q, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 5.40 (q, 1H), 7.72 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). C23H24FN5O9에 대한 MS (ES) MH+: 534.2.
실시예
74
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-{(4
S
)-4-[(
하이드록시이미노
)
메틸
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'
H
,3'
H
)-트리온
아세트산 (10 mL) 중 중간체 91 (0.15 g, 0.3 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.05 g, 0.4 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 완전히 제거하고, 물 (4 mL)을 잔류물에 부가하고 용액을 여과했다. 이렇게 수득된 고형물을 메탄올 중 클로로포름의 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제했다. 화합물을 E & Z 이성질체 (~1:0.65의 비)의 정의되지 않은 혼합물로서 수득했다. 수율: 0.06 g (34%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.30-4.32 & 4.47-4.51 (m, 1H), 4.76 & 4.88 (t, 1H), 5.24-5.30 & 5.48-5.55 (m, 1H), 7.10-7.14 & 7.51-7.75 (m, 2H), 11.28 & 11.48 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.85 (s, 1H). C22H21FN6O8에 대한 MS (ES) MH+: 517.3.
실시예
75 및 76
(5
R
)-3-[(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-2,4-디메틸-2',4',6'-
트리옥소
-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카보니트릴 및 (5
S
)-3-[(2
R
,4
S
,4a
S
)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타하이드로-2'
H
,6
H
-스피로[1,4-옥사지노[4,3-
a
][1,2]옥사졸로[4,5-
g
]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카보니트릴
아세트산 (5 mL) 중 중간체 203 (0.13 g, 0.3 mmol)의 용액에, 바르비투르산 (0.04 g, 0.3 mmol)을 부가하고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 완전히 진공 하에서 제거하고 물 (2 mL)을 잔류물에 부가하고 용액을 여과했다. HPLC 분석 [칼럼 Xbridge C18 (150 mm x 4.6 mm) 3.5μ, 이동상: 물 및 메탄올 중 10 mM 암모늄 아세테이트]은, 반응이 이성질체의 1:1 혼합물을 생산했다는 것을 보여주었고, 상기 혼합물을 역상 HPLC (Xbridge C18; 이동상: 물 및 메탄올 중 10 mM 암모늄 아세테이트)로 분리했다. 수율: 0.03 g (34%).
실시예 75 (적은 극성 이성질체): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.88 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 11.60 (br s, 2H). C22H19FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 499.3.
실시예 76 (많은 극성 이성질체): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 5.89 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). C22H19FN6O7에 대한 MS (ES) MH+: 499.3.
실시예
77
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
R
)-4-((
R
)-1-하이드록시에틸)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (1 mL) 중 중간체 211 (0.07 g, 0.17 mmol) 및 바르비투르산 (0.02 g, 0.17 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (0.5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 수율: 0.08 g (90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.52-4.60 (m, 3H), 5.27 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.15 (s). C23H24FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 518.4.
실시예
78
(
2
R
,4
S
,4a
S
)-11-
플루오로
-8-((
4
R
,5
R
)-4-(
플루오로메틸
)-5-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (0.5 mL) 중 중간체 216 (0.03 g, 0.06 mmol) 및 바르비투르산 (0.008 g, 0.06 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (1 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 이것을 메탄올 (0.5 mL)에서 현탁시키고, 물 (1 mL)을 그것에 부가하고 여과했다. 수율: 0.03 g (81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.35-4.58 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.86-4.89 (m, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). C23H23F2N5O7에 대한 MS (ES) MH+: 520.5.
실시예
79 및 80
( 2 R ,4 S ,4a S )-11- 플루오로 -8-(( 4 S ,5 R )-4-( 메톡시메틸 )-5- 메틸 -2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 및 (2 R ,4 S ,4a S )-11-플루오로-8-((4 R ,5 R )-4-(메톡시메틸)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온
2-프로판올 (5 mL) 중 중간체 221 (0.28 g, 0.67 mmol), 바르비투르산 (0.09 g, 0.67 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간의 기간에 걸쳐 가열했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)에서 10 분 동안 교반하고 여과했다. 생성물을 메탄올 (0.5 mL)에서 현탁시키고 물 (5 mL)을 그것에 부가하고 여과했다. 수율: 0.34 g (96%). 키랄 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (250 x 4.6) mm, 이동상 : 헥산 :에탄올 (50:50) 중 0.1% 디에틸아민]는 부분입체이성질체의 17% + 51%의 존재를 보여주었다. 이들 피크는 역상 HPLC [Chiralpak IA; 이동상: 헥산 중 0.1% 디에틸아민 :에탄올 (50:50)] 으로 분리되었다.
실시예 79 ( 제 1 용출 부분입체이성질체 ): t R = 6.53 분; [α]D 25 = -121.46 (c = 0.22; MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.88 (d, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.93-3.95 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 5.02 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 11.40 (br s, 2H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.49 (s). C24H26FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 532.5.
실시예 80 ( 제 2 용출 부분입체이성질체 ): t R = 8.22 분; [α]D 25 = -129.17 (c = 0.30; MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.92-3.94 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.76 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 11.18 (br s, 2H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -158.21 (s). C24H26FN5O8에 대한 MS (ES) MH+: 532.5.
생물학적 활성
식 (I)의 화합물은 박테리아 DNA 자이라제를 억제하고 따라서 그것의 항균 효과에 대해 흥미롭다. 화합물은 그람-양성, 그람-음성 및 비정형 박테리아에 대해 활성이다. 이들 특성은, 예를 들면, 하기 기재된 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
감수성 시험 (
MIC
) - 검정 1
최소 억제 농도 (MIC)를 임상시험표준협회 (CLSI) 지침에 따르는 액체배지 미량희석 방법으로 결정했다. 간단히 말해서, 유기체 서스펜션을 0.5 McFarland 표준으로 조정하여 3 x 105 내지 7 x 105 콜로니-형성 단위 (CFU)/mL의 최종 접종물을 산출했다. 대부분의 유기체에 대한 박테리아 접종물을 멸균된, 양이온 조정된 Mueller-Hinton 액체배지 (Beckton Dickinson)에서 제조했다. 스트렙토코쿠스를, 2.5% 용해된 말 혈액 (Hema Resource & Supply Inc.)이 부가된 양이온 조정된 Mueller-Hinton 액체배지에서 상기와 같이 제조했다. 100 μL의 접종물 용적을, 약물의 2-배 연속 희석물을 함유하는 2μL의 DMSO를 함유하는 웰들에 (Tecan EVO 로봇을 사용하여) 부가했다. 모든 접종된 미량희석 트레이를 35℃의 주위 공기에서 18-24 시간 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, OD600 nm에서 판독될 때 가시적인 성장을 방지하고 시험 판독 거울을 사용한 시각적 판독에 의해 확인된 약물의 최저 농도를 MIC로 기록했다. 검정의 성능을, CLSI 지침에 따라서, 한정된 MIC 스펙트럼을 갖는 실험실 품질-관리 균주 및 상업적으로 이용가능한 대조군 화합물을 사용하여 모니터링했다. 표 1은 검정 1에서 시험된 실시예 1-77의 MIC 결과 (μM)를 제공한다. 표 2는 검정 1에서 시험된 실시예 78-80의 MIC (μg/mL) 결과를 제공한다.
표 1
a 스트렙토코쿠스 파이로게네스, 생체내 균주. b 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 생체내 균주. c 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 생체내 균주. d 스타필로코쿠스 아우레우신 생체 내 균주, MSQS. e 스타필로코쿠스 아우레우스, 생체내 균주, MRQR. f 스타필로코쿠스 아우레우스, 혈청.
표 2
a 스트렙토코쿠스 파이로게네스, 생체내 균주. b 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 생체내 균주. c 스트렙토코쿠스 뉴모니애, ATCC 49619. d 스타필로코쿠스 아우레우스, 생체내 균주, ATCC 29213. e 스타필로코쿠스 아우레우스, 생체내 균주, MRQR. f 스타필로코쿠스 아우레우스, 생체내 균주, MRSA.
감수성 시험 (
MIC
) - 검정 2
최소 억제 농도 (MIC)를 임상시험표준협회 (CLSI) 지침에 따르는 액체배지 미량희석 방법으로 결정했다. 간단히 말해서, 유기체 서스펜션을 0.5 McFarland 표준으로 조정하여 3 x 105 내지 7 x 105 콜로니-형성 단위 (CFU)/mL의 최종 접종물을 산출했다. 박테리아 접종물은 일반적으로 에스케리치아 콜리, 클렙시엘라 뉴모니애, 및 슈도모나스 에어루기노사를 포함하는 멸균된, 양이온 조정된 Mueller-Hinton 액체배지 (Becton Dickinson)에서 제조되었다. 헤모필루스 인플루엔자 박테리아 접종물을 0.5% 효모 추출물 (Becton Dickinson)을 함유하는 멸균된, 양이온 조정된 Mueller-Hinton 액체배지 (Becton Dickinson) + 30 ml의 15 μg/mL 소 헤마틴 스톡 (Sigma), 및 3 ml의 15 μg/mL β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 (Sigma)에서 제조했다. 나이세리아 균주를 CLSI 지침에 따르는 한천 희석 방법론을 사용하여 MIC에 대해 시험했다. 액체배지 미량희석 시험을 위해, 100 μL의 접종물 용적을, 약물의 2-배 연속 희석물을 함유하는 2 μL의 DMSO를 함유하는 웰들에 (Tecan EVO 로봇을 사용하여) 부가했다. 모든 접종된 미량희석 패널을 35℃의 주위 공기에서 18-24시간 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, OD600 nm에서 판독될 때 가시적인 성장을 방지하고 시험 판독 거울을 사용한 시각적 판독에 의해 확인된 약물의 최저 농도를 MIC로 기록했다. 검정의 성능을, CLSI 지침에 따라서, 한정된 MIC 스펙트럼을 갖는 실험실 품질-관리 균주 및 상업적으로 이용가능한 대조군 화합물을 사용하여 모니터링했다. 표 3은 검정 2에서 시험된 실시예 1-77의 MIC 결과 (μM)를 제공한다. 표 4는 검정 2에서 시험된 실시예 78-80의 MIC (μg/mL) 결과를 제공한다.
표 3
a 헤모필루스 인플루엔자, ATCC 51907, 생체내 균주. b 에스케리치아 콜리, K12. c 클렙시엘라 뉴모니애, 임상적 단리물, 뮤코이드. d 슈도모나스 에어루기노사, PAO1.
표 4
a 헤모필루스 인플루엔자, ATCC 49247. b 에스케리치아 콜리, 생체내 균주, ATCC 25922. c 에스케리치아 콜리, ATCC 35218. d 클렙시엘라 뉴모니애, 임상적 단리물, 뮤코이드. e 클렙시엘라 뉴모니애, ATCC 700603. f 슈도모나스 에어루기노사, PAO1.
DNA
자이라제
슈퍼코일링
활성 형광 편광 검정
검정색, 384-웰 폴리스티렌 검정 플레이트에서, 35 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 24 mM KCl, 4 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 1.8 mM 스페르미딘, 5% (v/v) 글리세롤, 200 nM 소 혈청 알부민, 0.8% 디메틸설폭사이드, 및 0.3 mM ATP로 이루어진 검정 버퍼 중에서 5 nM 에스케리치아 콜리 DNA 자이라제 A/B 사량체 및 130 마이크로그램/ml의 삼중-형성 서열 TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTC (서열목록번호:1)을 함유하는 위상적으로 이완된 플라스미드 30 마이크로리터/웰을, 5 내지 10개의 상이한 농도의 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에서 (전형적으로 30분) 동안 주위 온도에서 인큐베이션했다. pH 3.5에서 150 mM NaCl, 및 150 mM 아세트산나트륨으로 이루어진 3X 삼중-형성 버퍼 중의 40 nM 올리고데옥시뉴클레오타이드 프로브 10 마이크로리터/웰을 부가하여 슈퍼코일링 반응을 켄칭시켰다. 올리고데옥시뉴클레오타이드 프로브는 5'-BODIPY-FL-표지된 TTCTTCTTC (서열목록번호:2)였다. 60분 후, BODIPY-FL의 형광 비등방성을 편광자가 구비된 485 nm 여기 및 535 nm 방출 필터를 사용하여, Tecan Ultra 플레이트 리더에서 측정했다. IC50을 2개의 대조군 반응을 사용하여 비선형회귀로 결정했다. 첫 번째 대조군 반응물은 시험 화합물을 함유하지 않지만 0.8% DMSO를 함유했고 (100% 활성) 한편 두 번째 대조군 반응물은 5μM 시프로플록사신 및 0.8% DMSO를 함유했다 (0% 활성).
상기 기재된 DNA 자이라제 슈퍼코일링 활성 형광 편광 검정을 기반으로 하는 시험관내 검정에서 시험될 때, 실시예 1-77의 E. 콜라이 DNA 자이라제 슈퍼코일링 IC50 검정 억제 활성을 표 5에서 나타낸 바와 같이 결정했다.
표 5
마우스 허벅지 모델에서
스타필로코쿠스
아우레우스
에
대한
실시예
5의
생체내
효능
본 연구의 목적은, 마우스 허벅지 감염 모델에서 스타필로코쿠스 아우레우스 (S. 아우레우스)에 대한 실시예 5의 효능 및 약력학적/약동학적 (PK/PD) 관계를 결정하기 위한 것이었다.
사용된 S. 아우레우스 균주는 미국 종균 협회 (ATCC33591) (MRSA)로부터 입수된 메티실린-내성 단리물을 포함했다. 또한, 3가지의 S. 아우레우스 임상적 단리물을 이용했다; (1) 메티실린 민감성 단리물 (MSSA); (2) USA300 유전자형 (USA300)의 최근 메티실린-내성 임상적 단리물 및 (3) USA100 유전자형 (USA1000)의 최근 메티실린-내성 임상적 단리물.
각각의 단리물에 대한 MIC를 CLSI 지침에 따르는 액체배지 미량희석 방법을 사용하여 결정했다 (Rayner 등 Clinical pharmacodynamics of linezolid in seriously ill patients treated in a compassionate use program. Clin Pharmacokinet 2003. 42:1411-23). 각각의 균주에 대해 10회의 개별적인 결정을 수행하고, 모든 PK/PD 계산을 위해 모달(Modal) MIC를 사용했다.
모든 절차는 동물실험윤리위원회 (IACUC) 승인된 프로토콜 11-03-i에 따라서 수행되었다. 마우스는 -4일에 복강내로 150 mg/kg의 사이클로포스파마이드 및 -1일에 복강내로 100 mg/kg의 사이클로포스파마이드의 투여에 의해 호중구 감소성이 되었다 (Andes 등 In vivo pharmacodynamics of a new Oxazolidinone ( Linezolid ) AAC 2002, 46(11): 3484-9). 감염 2시간 전, 마우스는 경구로 50 mg/kg 아미노벤조트리아졸 (ABT)을 투여받아 사이토크롬 P450 (CYP450) 활성을 억제했고; 12시간 후 마우스는 두 번째 50 mg/kg을 투여받았다. 각각의 S. 아우레우스 단리물을 유사한 방식으로 제조했다. 25 mL의 트립신 대두 액체배지 (TSB) 배양물을 접종하는데 신선한 오버나이트 플레이트를 사용했다. 배양물을 200 rpm으로 교반하면서 밤새 37℃에서 인큐베이션했다. 밤새 배양물을 TSB 중에서 1:10으로 희석하고, OD600 결정하고, 그 단리물에 특이적인 희석 계산자에 도입하였다. 계산된 용적의 밤새 배양물을 적절한 용적의 염수 내로 피펫팅하여 5x105 CFU/허벅지의 표적 접종물 수준을 수득하고 생균수를 반복하여 결정했다.
그 다음 마우스를 대조군 또는 처리 그룹으로 할당했다. 감염 2시간 후, 한 그룹의 10마리 마우스를 치료 시작시 감염된 허벅지에서 생균수를 결정하기 위해 안락사시켰다. 나머지 그룹의 마우스는 (1) 실시예 5, (2) 대조군 화합물 (레보플록사신 또는 리네졸라이드) 또는 (3) 비히클로 투여되었다. 치료 시작 24시간 후 효능을 결정했다. 마우스를 이산화탄소 질식 및 자궁경부 탈구로 안락사시키고, 감염된 허벅지 제거하고 해부했다. 허벅지를 칭량하고 균질화를 위해 1 ml의 염수를 함유하는 튜브로 옮겼다. 허벅지 조직을 균질화시키고 (Omni TH 균질화기, Omni International, Warrenton, VA), 100 μl의 균질물을 염수에서 연속으로 희석시키고, 생균수 결정을 위해 트립신 대두 우무평판 위로 플레이팅했다. 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이션했다.
처음에, 단회 용량 시간 경과 연구를 각각의 단리물에 대해 수행하여 최적의 투여 레지멘을 결정했다. S. 아우레우스 MRSA 단리물의 경우, 1일 1회 (uid) 투여가 최적의 레지멘인 것으로 결정되었고, 다른 모든 단리물의 경우, 1일 2회 (bid, q12) 레지멘이 최적인 것으로 결정되었다. 상기 시간 경과 연구 후, 2가지 개별적인 용량 반응 연구를 각각의 단리물에 대해 수행하고, 효능과 연관된 AUC/MIC 비를 얻기 위해 결과를 조합했다. 마우스는 qd 또는 bid q12로 주어지면 2.5 내지 160 mg/kg/1일 복용되고, 투여 용적은 볼러스 비강내 용량으로 10 mL/kg이었고, 처리 지속시간은 24시간이었다.
S. 아우레우스로 감염된 위성 마우스의 그룹을 혈장 농도를 결정하는데 사용했다. 감염 2시간 후 투여를 개시했고 전혈 샘플은 이산화탄소 질식 및 자궁경부 탈구 후 턱밑 채혈 또는 심장 천자에 의해 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간 시점에 채취했다. 전혈을 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)을 함유하는 마이크로용기 튜브 (Beckton Dickenson)에 샘플링했다. 시점당 3마리의 마우스를 사용했다. 혈장을 13200 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 분리하고 생분석을 할 때까지 -20℃에서 보관했다.
실시예 5를 함유하는 생물학적 샘플을 단백질 침전을 사용하여 추출했다. 한 용적의 샘플에, 내부 표준 (글리부라이드)을 함유하는 5 용적의 아세토니트릴을 부가했다. 그 다음 혼합물을 혼합하고 플레이트를 3200 rpm에서 5분 동안 원심분리했다. 200 μL 용적의 상청액을 건조시키고 이동상으로 재구성시키고 혼합물을 액체 크로마토그래피-질량 분광분석기 (LC-MS)에 주입했다. 데이타의 취득 및 실시예 5의 정량화를 위해, Analyst v1.4.2로 조절된, Sciex API 4000을 사용했다. LC-MS 기기 파라미터를 하기 표 6 및 7에서 제공한다.
표 6. 혈장 중
실시예
5를 검출하기 위한 액체 크로마토그래피 조건
표 7.
실시예
5 및
글리부라이드
검출을 위한 MS/MS 파라미터
약력학적 데이타 분석: 각각의 용량 그룹에 대한 혈장 프로파일은, 매시점마다 3마리의 동물 각각에서 화합물의 평균 혈장 농도를 계산하여 수득되었다. 각각의 용량 그룹에 대한 0에서부터 무한대까지의 혈장 농도 시간 곡선하 면적 (AUC); 최대 혈장 약물 농도 (Cmax); 최대 농도에 도달하는 시간 (tmax); 및 혈장 반감기 (t1/ 2)를 비-구획 분석 (WinNonLin 5.2, Pharsight)으로 결정했다. 비-구획 모델 200을 상기 분석에 사용했다.
bid 용량 레지멘에 대한 AUC는, 두 번째 용량 후 축적이 없다고 가정하면, 단회 용량 후 수득된 AUC 값에 2를 곱해서 결정되었다.
약동학적 데이타 분석: 조직 그램당 CFU (CFU/g)를 결정하기 위해 각각의 동물의 허벅지로부터 성장된 박테리아 콜로니의 수를 샘플 희석 및 조직 중량에 대해 고려되도록 조정했다. 각각의 용량 그룹에서의 가변성은 각 그룹 내의 동물 전체에 걸쳐서 표준 오차를 계산하여 결정되었다.
약력학적 /약동학적 분석: 처리 그룹에서 각각의 개별 동물에 대해 수득된 log CFU/g으로부터 전처리 그룹에 대해 수득된 평균 log CFU/g을 공제했다. log CFU/g에서의 델타를 효능 그룹에서 각각의 동물에 대해 결정하고 PK/PD 분석에 사용했다. 통계 이상치를 사분위간 방법을 사용하여 결정하고 분석에서 제외했다.
각각의 용량 그룹에 대한 AUC의 약력학적 파라미터는 각각의 S. 아우레우스 단리물에 대한 실시예 5의 MIC와 관련되었다. AUC 대 MIC의 비를 각각의 용량 그룹에 대해 결정하고 각각의 동물의 CFU/g에 대해 플롯팅했다.
22.1%의 쥣과 미결합된 분획을 사용하여 유리 혈장 농도를 계산했다. 이 값은 1 μM 내지 50 μM 범위에서 실시예 5의 마우스 단백질 미결합된 분획의 평균으로부터 유래했다.
효능 및 PK/PD 지수 총 AUC 사이의 상관관계를 비선형 회귀 (WinNonlin 5.2, Pharsight)로 결정했다. 데이타는 하기 나타난 에스자형 Emax 모델을 사용하여 모델링되었고, 여기서 Emax는 약물의 부재 하에서 관측된 최대 성장이고; E0은 최대 사멸이고, EC50은 반응의 50%를 제공하는 농도이고, N은 힐 인자이다.
PK/PD 분석을 조합된 용량 그룹 뿐만 아니라 개별적인 용량 레지멘에 대해 수행했다. 적합도는, 상기 모델-계산된 파라미터, 아이카이케(Aikaike) 기준, 및 가중 잔여 분석에서의 가변성을 평가하여 결정되었다.
모델링에 의해 결정된 PK/PD 파라미터는, 정적 반응 뿐만 아니라 요법 개시시의 수와 비교하여 콜로니 수에 대한 1 log 감소에 도달하는데 필요한 노출을 결정하는데 사용되었다.
실시예
5에 대해 결정된 4가지 S.
아우레우스
단리물의
MIC
값은 표 8에서 주어진다.
표 8.
S.
아우레우스
단리물에
대한
모달
MIC
값
ABT의 존재 하에 실시예 5의 복강내 투여와 연관된 혈장 노출을 S. 아우레우스 MSSA, MRSA 및 USA300으로 감염된 호중구 감소성 마우스 허벅지에서 결정했다. 공통 용량/노출 관계를 확립하기 위해 조합된 데이타를 분석했다. 최상의 관계는 효력 관계(Power relationship), Y= (1,022.7)*(X1. 2019)와 연관되었고, 여기서 Y는 ηg h/mL로 AUC 무한대이고 X는 mg/kg로 측정된 용량이다.
도 1은, ABT로 전처리된, 호중구 감소성 마우스의 허벅지에서 S. 아우레우스 USA100에 대한 실시예 5 용량 반응을 실증한다. 각각의 지점은 5마리 동물의 평균을 나타낸다. 오차 막대는 표준 오차를 나타낸다. 요법의 개시시, 박테리아 부하는 5.93 ± 0.09 CFU/g이었다. 박테리아는 비히클 그룹에서 3.3 log CFU/g으로 성장했다. 리네졸라이드는 비교를 위해 별개의 실험에서 복강내로 투여되었다.
각각의 S. 아우레우스 단리물을 비히클 대조군 그룹에서 치료 시작으로부터 적어도 2 로그 성장시켰고, MSSA, MRSA, USA100 및 USA300을 각각 1.96±0.08, 3.2±0.12, 2.66±0.16 및 3.1±0.21 CFU/g 성장시켰다. S. 아우레우스 MRSA는, 시험된 용량들 중 어느 것도 비히클 대조군 그룹과 동등한 수준으로 재성장하지 않았기 때문에 1일 1회 (uid) 투여되었다. 다른 3가지 단리물은 12시간 떨어져 투여된 2개의 동등 용량 (bid, q12)의 투여 계획에 의해 시험되었다.
단일 용량 반응 연구로부터의 PK/PD 파라미터를 계산했다. AUC/MIC 파라미터는, 이 드라이버가 모든 시험관내 효능과 최고로 연관된 것으로 나타났기 때문에, 활성과 최고로 상관된 파라미터인 것으로 추정되었다. 모든 용량 반응 연구의 경우, 측정된 용량을 평가하기 위해 투여 용액을 분석했고, 공통 노출(consensus exposure) 관계를 혈장 노출을 추정하는데 사용했다.
호중구 감소성 마우스 모델에서 S. 아우레우스 MSSA에 대한 PK/PD 파라미터를 2개의 용량 반응 연구로부터 산출했다. 정체 및 1-log 감소에 대한 AUC 값이 각각 28 및 69 μg.h/mL인 것으로 결정되었다.
호중구 감소성 마우스 모델에서 S. 아우레우스 MRSA에 대한 PK/PD 파라미터를 2개의 용량 반응 연구의 결과로부터 산출했다. 정체 및 1-log 감소에 대한 AUC 값이 각각 24 및 55 μg.h/mL인 것으로 결정되었다.
호중구 감소성 마우스 모델에서 S. 아우레우스 USA300에 대한 PK/PD 파라미터를 2개의 용량 반응 연구의 결과로부터 산출했다. 정체 및 1-log 감소에 대한 AUC 값이 각각 91 및 150 μg.h/mL인 것으로 결정되었다.
호중구 감소성 마우스 모델에서 S. 아우레우스 USA100에 대한 PK/PD 파라미터를 2개의 용량 반응 연구의 결과로부터 산출했다. 정체 및 1-log 감소에 대한 AUC 값이 각각 25 및 47 μg.h/mL인 것으로 결정되었다.
효능에 대해 계산된 유리
AUC
/
MIC
비
S. 아우레우스 동물 모델에 대해 계산된 유리 혈장 AUC/MIC 규모가 표 9에서 제공된다.
표 9.
실시예
5 대
S.
아우레우스
단리물에
대한 유리 혈장
AUC
/
MIC
규모
a 연구의 수.
b 중간 효과 농도 ± 평균의 표준 오차 (% 변동 계수).
c 정체 ± 평균의 표준 오차 (% 변동 계수).
d 1-log 감소 ± 평균의 표준 오차 (% 변동 계수).
요약
실시예 5는 투여 범위에 걸쳐 비선형 약동학을 나타냈다. 흡수가 우수하며, 최대 농도는 투여 후 0.5시간에 달성되었다. 용량/노출 관계는 수많은 효능 연구로부터의 혈장 PK 노출 및 투여 용액의 측정된 농도를 토대로 하여 확립되었다. 상기 모델에서 정균 효과 및 1-log 감소와 연관된 유리 AUC/MIC 규모를 결정하기 위하여 개별적인 단리물 및 마우스 유리 혈장 수준에 대한 모달 MIC 값들과 함께 이러한 공통 노출을 이용했다.
용량 반응 연구는, 효능에 필요한 상대적 유리 AUC/MIC 규모를 결정하기 위해 호중구 감소성 허벅지 모델에서 실행되었다. 초기 박테리아 부하에 대한, 정균 효과 및 1-log 감소에 필요한 유리 AUC/MIC 비는 각각 43 내지 98 및 83 내지 245의 범위였다.
마우스 허벅지 모델에서
스트렙토코쿠스
파이오제네스
에
대한
실시예
5의
생체내
효능
본 연구의 목적은 마우스 호중구 감소성 허벅지 감염 모델에서 스트렙토코쿠스 파이오제네스 (S. 파이오제네스)에 대한 실시예 5의 효능 및 약력학적/약동학적 (PK/PD) 관계를 결정하기 위한 것이었다.
미국 종균 협회로부터 입수한 S. 파이오제네스 ATCC12384를 이 연구에 사용했다.
S. 파이오제네스 ATCC12384에 대한 MIC를 CLSI 지침에 따르는 액체배지 미량희석 방법을 사용하여 결정했다. 각각의 균주에 대해 3회의 개별적인 결정을 수행하고, 모든 PK/PD 계산을 위해 모달 MIC를 사용했다.
모든 동물 실험은 지역 윤리 위원회 허가와 함께 UK 내무성 인가 하에 수행되었다. 모든 실험은 내무성 개인 면허 과정의 파트 1, 2 및 3을 완료하고 현재 개인 면허를 보유한 기술자에 의해 수행되었다.
모든 마우스는 사이클로포스파마이드 (Baxter, Norfolk, UK)를 감염 4일 전 150mg/kg으로 그리고 감염 1일 전 100 mg/kg으로 복강내 주사로 사용한 면역억제에 의해 일시적으로 호중구 감소성이 되었다 (Andes 등, infra). 제 2 회 면역억제 24시간 후, 마우스를 일시적 흡입된 마취 (3% 이소플루란) 하에 양쪽 측면 허벅지 근육 내의 근육내 주사에 의해 ~5 x105 CFU/마우스 허벅지를 사용하여 S. 파이오제네스, ATCC12384로 감염시켰다. 부프레노르핀 0.06 mg/kg을 본 연구에서의 모든 마우스에게 피하로 (SC) 투여하였고, 이 연구에서 허벅지의 통증은 전형적으로 파행 및 영향받은 팔다리의 사용 실패를 유발한다. 부프레노르핀은 진행 중인 통증의 완화를 확보하기 위해서 감염시 개시하여 매 12시간 간격으로 재투여되었다.
효능 연구에서, 6마리의 마우스를 2시간 후-감염 전처리 그룹에서 사용했고; 8마리의 마우스를 비히클 대조군 및 치료적 처치 그룹에 사용했다. 감염 15분 전 및 감염 12시간 후 시험 제제 및 비히클로 처리되는 동물은 경구 위관영양법에 의해 50 mg/kg 1-아미노벤조트리아졸로 투여되었다.
항균 치료제가 감염 2시간 및 14시간 후 투여되고, 10 mL/kg으로 복강내로 전달되었다. 비교측정기 그룹을 감염 후 2시간 및 14시간에 SC 전달에 의해 100 mg/kg 리네졸라이드로 처리했다. 대조군 그룹을 비히클 (0.2M 메글루민/30% HPβCD)로만 처리했다.
감염 24시간 후 (또는 마우스가 미리-정의된 종료점에 도달한다면 조기에) 효능 연구를 위해, 모든 동물의 임상 상태는, 이들이 펜타바르비톤 과복용을 이용하여 인도적으로 안락사되기 전에 평가했다. 양쪽 허벅지를 제거하고 개별적으로 칭량했다. 개별적인 허벅지 조직 샘플을 빙랭된 멸균된 포스페이트 완충된 염수에서 비드-비터(bead-beater)를 사용하여 균질화시켰다. 그 다음 허벅지 균질물을 혈액 한천 상에서 정량적으로 배양시키고 카운트되기 전에 37℃에서 24 시간 동안 인큐베이션했다.
상기에서 기재된 바와 같이, S. 파이오제네스로 감염된 위성 마우스의 그룹을 혈장 농도를 결정하는데 사용했다. 투여는 감염 2시간 후 개시했고 전혈 샘플을 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 채취했다. 위성 PK 연구로부터의 마우스를 명시된 후처리 시점에서 5% 이소플루오란을 흡입시켜 안락사시키고, 마우스는 심장 천자에 의해 즉시 채혈되었다. 헤파린화된 혈액 샘플을 13200 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 분리했다. 혈장 샘플을, 분석을 위해 클라이언트에게 이동하기 전에 -80℃에서 보관했다.
본 연구의 PK 암을 위해, 단위 용량당 시점당 3마리의 마우스를 사용했다. 최종 작업 순서에서의 의도되지 않은 변화로 인해, 80 및 160 mg/kg 투여 그룹이 처음에 아미노벤조트리아졸로의 사전 처리 없이 실시예 5로 투여되었다. 이것이 실현되는 즉시, 나머지 마우스를 투여 그룹에 걸쳐 재분배하고 그룹 크기를 시점당 2마리의 마우스로 감소시켰다.
실시예 5를 함유하는 생물학적 샘플을 단백질 침전을 사용하여 추출했다. 한 용적의 샘플에, 내부 표준 (글리부라이드)을 함유하는 5 용적의 아세토니트릴을 부가했다. 그 다음 상기 혼합물을 혼합하고 플레이트를 3200 rpm에서 5분 동안 원심분리했다. 200 μL 용적의 상청액을 건조시키고 이동상으로 재구성시키고 혼합물을 액체 크로마토그래피-질량 분광분석기 (LC-MS)에 주입했다. 데이타의 취득 및 실시예 5의 정량화를 위해, Analyst v1.4.2로 조절된, Sciex API 4000을 사용했다. LC-MS 기기 파라미터를 표 6 및 7에서 제공한다.
각각의 용량 그룹에 대한 혈장 프로파일은, 매시점마다 2 내지 3마리의 동물 각각에서 화합물의 평균 혈장 농도를 계산하여 수득되었다. 각각의 용량 그룹에 대한 0에서부터 무한대까지의 혈장 농도 시간 곡선하 면적 (AUC); 최대 혈장 약물 농도 (Cmax); 최대 농도에 도달하는 시간 (tmax); 및 혈장 반감기 (t1/ 2)를 비-구획 분석 (WinNonLin 5.2, Pharsight)으로 결정했다. 비-구획 모델 200을 상기 분석에 사용했다.
bid 용량 레지멘에 대한 AUC는, 두 번째 용량 후 축적이 없다고 가정하면, 단회 용량 후 수득된 AUC 값에 2를 곱해서 결정되었다.
허벅지당 CFU (CFU/허벅지)를 결정하기 위해 각각의 동물의 허벅지로부터 성장된 박테리아 콜로니의 수를 샘플 희석에 대해 고려되도록 조정했다. 각각의 용량 그룹에서의 가변성은 각 그룹 내의 동물 전체에 걸쳐서 표준 오차를 계산하여 결정되었다.
처리 그룹에서 각각의 개별 동물에 대해 수득된 log CFU/g으로부터 전처리 그룹에 대해 수득된 평균 log CFU/g을 공제했다. log CFU/g에서의 델타를 효능 그룹에서 각각의 동물에 대해 결정하고 PK/PD 분석에 사용했다. 통계 이상치를 사분위간 방법을 사용하여 결정하고 분석에서 제외했다.
각각의 용량 그룹에 대한 AUC의 약력학적 파라미터는 S. 파이오제네스 ATCC12384에 대한 실시예 5의 MIC와 관련되었다. AUC 대 MIC의 비를 각각의 용량 그룹에 대해 결정하고 각각의 동물의 CFU/허벅지에 대해 플롯팅했다.
22.1%의 쥣과 미결합된 분획을 사용하여 유리 혈장 농도를 계산했다. 이 값은 1 μM 내지 50 μM 범위에서 실시예 5의 마우스 단백질 미결합된 분획의 평균으로부터 유래했다.
효능 및 PK/PD 지수 총 AUC 사이의 상관관계를 비선형 회귀 (WinNonlin 5.2, Pharsight)로 결정했다. 데이타는 하기 나타난 에스자형 Emax 모델을 사용하여 모델링되었고, 여기서 EmaX는 약물의 부재 하에서 관측된 최대 성장이고; E0은 최대 사멸이고, EC50은 반응의 50%를 제공하는 농도이고, N은 힐 인자이다.
PK/PD 분석을 조합된 용량 그룹 뿐만 아니라 개별적인 용량 레지멘에 대해 수행했다. 적합도는, 상기 모델-계산된 파라미터, 아이카이케 기준, 및 가중 잔여 분석에서의 가변성을 평가하여 결정되었다.
모델링에 의해 결정된 PK/PD 파라미터는, 정적 반응 뿐만 아니라 요법 개시시의 수와 비교하여 콜로니 수에 대한 1-log 및 2-log 감소에 도달하는데 필요한 노출을 결정하는데 사용되었다.
실시예 5에 대해 결정된 S. 파이오제네스 ATCC12384에 대한 MIC 값은 0.125 μg/mL였다.
ABT의 존재 하에 실시예 5의 복강내 투여와 연관된 혈장 노출을 S. 파이오제네스 ATCC12384로 감염된 호중구 감소성 마우스 허벅지에서 결정했다. 각각의 위성 PK에 대해 계산된, 계산된 약력학적 파라미터는 표 10에서 제공된다. 이 데이타는 S. 아우레우스 호중구 감소성 허벅지 모델에서 혈장 노출에 대해 확립된 공통 용량/노출 관계와 비교되었다. 공통 관계는 Y= (1,022.7)*(X1. 2019)로 정의되었고, 여기서 Y는 ηg h/mL로 AUC 무한대이고 X는 mg/kg로 측정된 용량이다.
표 10.
S.
파이오제네스
감염된 마우스에서 ABT의
존재 하에
투여된
실시예
5의 혈장 약동학.
도 2는, ABT로 전처리된, 호중구 감소성 마우스의 허벅지에서 S. 파이오제네스 ATCC12384에 대한 실시예 5 용량 반응을 실증한다. 각각의 지점은 16개의 허벅지의 평균을 나타낸다. 요법의 개시시, 박테리아 부하는 6.38 ± 0.03 CFU/g이었다. 박테리아는 비히클 그룹에서 2.6-log CFU/g으로 성장했다. 아목시실린은 비교를 위해 별개의 실험에서 복강내로 투여되었다.
용량 반응 연구로부터의 PK/PD 파라미터를 계산했다. AUC/MIC 파라미터는, 이 드라이버가 상기 시리즈에서 모든 이전의 화합물에 의한 효능과 최고로 상관되는 것으로 나타났고 시험관내 효능과 크게 연관되기 때문에, 활성과 최고로 상관된 파라미터인 것으로 추정되었다. 측정된 용량을 평가하기 위해 투여 용액을 분석했고, 공통 노출 관계를 혈장 노출을 추정하는데 사용했다. 계산된 AUC 값은 μg h/mL로 주어진다.
호중구 감소성 마우스 모델에서 S. 파이오제네스 ATCC12384에 대한 PK/PD 파라미터를 단일 용량 반응 연구로부터 산출했다. 정체, 1-log 및 2-log 감소에 대한 AUC 값이 각각 60, 76 및 95 μg.h/mL인 것으로 결정되었다.
S. 파이오제네스 ATCC12384에 대해 계산된 유리 혈장 AUC/MIC 규모를 표 11에서 제공한다.
표 11.
실시예
5 대
S
.
파이오제네스
ATCC12384에
대한 유리 혈장
AUC
/
MIC
규모
a 연구의 수.
b 중간 효과 농도 ± 평균의 표준 오차 (% 변동 계수).
요약
투여 범위에 대한 실시예 5 약동학은 S. 아우레우스 호중구 감소성 허벅지 모델에서 실증된 노출과 일치하는 노출을 실증했다. 상기 모델에서 정균 효과 및 1-log 및 2-log 감소와 연관된 유리 AUC/MIC 규모를 결정하기 위하여 S. 파이오제네스 ATC12384 MIC 값 및 마우스 유리 혈장 수준과 함께 공통 노출을 이용했다.
실시예 5는 호중구 감소성 마우스에서 S. 파이오제네스 ATC12384에 대한 생체내 용량-의존적 효능을 나타냈다. 초기 박테리아 부하에 대한 정균 효과 및 1-log 및 2-log 감소에 필요한 유리 AUC/MIC 비는 각각 106, 135 및 168이었다.
실시예
5의
시험관내
항균 활성
본 연구의 목표는 그람-양성, 그람-음성, 까다로운, 및 혐기성 박테리아 단리물의 수집물에 대한 실시예 5의 시험관내 항균 활성을 결정하기 위한 것이었다. 수행된 시험은 최소 억제 농도 (MIC), 최소 살균 농도 (MBC), 및 혈청 (마우스 및 인간)의 존재 하에서의 MIC를 포함했다. 이들 연구에 이용된 박테리아 단리물은 주로 최근에 입수된 지리학적으로 다양한 임상적 단리물로 이루어질 뿐만 아니라 CLSI 품질관리 참조 균주, 내부 스크리닝 패널 배양물, 및 한정된 내성 기전을 갖는 단리물을 포함했다.
MIC 값을 CLSI 액체배지 미량희석 또는 한천 희석 (N. 고노레아) 방법론을 사용하여 결정했다. 액체배지 미량희석 감수성 시험을 위해, 스톡 화합물 마더 플레이트(mother plate)를 제조하고, 96-웰 도터 플레이트(daughter plate)의 칼럼 1-11 내에 연속적 2-배 약물 희석물 2 μL 분취량을 점적(spot)하는데 사용했다. 칼럼 12는 약물을 함유하지 않았고 성장 대조군의 역할을 하였다. 100 μL의 접종물 용적 (5 x 10E5 CFU/mL)을 Tecan Freedom EVO 또는 Perkin-Elmer MiniTrak™MultiPosition 액체 취급 로봇을 사용하여 96-웰 플레이트의 각 웰에 직접 부가했다. ≥10 단리물을 함유하는 유기체 그룹에 대해 MIC 범위, MIC50 및 MIC90을 결정했다. MIC50 및 MIC90은 각각 시험된 임상적 단리물의 조합된 세트의 50% 및 90%의 성장을 억제시키는 화합물의 농도로서 정의되었다. 적어도 하나의 CLSI 품질관리 참조 유기체 및 대조군 화합물은, 시험 날들 간에 또는 대조군 화합물들 간에 변화가 없음을 보장하기 위한 감수성 시험을 검증하는데 사용되었다.
각각의 유기체/약물 조합에 대해 수득된 MIC 및 MBC 값을 임상시험표준협회 지침 (호기성으로 성장하는 박테리아에 대한 희석 항미생물 감수성 시험을 위한 방법; 승인된 표준. 제9판. Wayne, PA. 제32권. 제2호; 혐기성 박테리아의 항미생물 감수성 시험을 위한 방법; 승인된 표준. 제7판. Wayne, PA. 제27권 제2호; 및 항미생물제의 살균 활성을 결정하는 방법; 승인된 지침. Wayne, PA. 제19권 제18호)에 따라서 결정했다. 참조 균주에 대한 QC 범위와 더불어 참조 화합물에 대한 감수성 변곡점 해석이 CLSI 문서 항미생물 감수성 시험에 대한 수행 표준; 21st 정보 부록. Wayne, PA. 제31권. 제1호, 및 항미생물 감수성 시험을 위한 수행 표준; 22nd 정보 부록. Wayne, PA. 제32권. 제3호에 기재되어 있다. 한천 희석을 이용한 액체배지 미량희석 MIC 시험을, 혐기균 및 나이세리아 고노레아를 제외한 모든 시험된 종들에 대해 수행했다. 레지오넬라 뉴모필라에 대한 액체배지 미량희석 MIC를 레지오넬라 액체배지에서 수행했다. L. 뉴모필라 균주를 처음에 이식 전 48시간 동안 완충된 목탄 효모 추출물 (BCYE) 우무평판 위에서 성장시켰다.
개별적인 단리물을 위한 MIC 값을 시각적으로 판독하고, MIC 결정 (MIC 범위, MIC50, MIC90) 및 누적 퍼센트 억제 플롯을 CUMPER (누적 백분율(Cumulative Percentage)에 대한 단축형); 인하우스 통계적 소프트웨어 프로그램을 사용하여 산출했다.
개별적인 그람-양성, 그람-음성, 및 혐기성 박테리아 단리물에 대한 실시예 5의 항균 스펙트럼을 표 12 및 13에서 제공한다. 종합적으로, 실시예 5는 시험된 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 헤모필루스 인플루엔자, 모락셀라 카타르할리스, 클로스트리듐 종, 피네골디아 마그나, 및 프레보텔라 멜라니노제니카 단리물들에 대해 활성이었다. 실시예 5 및 비교측정기의 향균 활성도 자이라제 및 토포이소머라제 돌연변이로 특징되는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 및 S. 파이오제네스 균주에 대해 평가되었다. 퀴놀론, 노보바이오신 및 코우메르마이신 A1에 대해 내성을 유발하는 것으로 공지된, gyrA, gyrB, ParC, 또는 ParE에서 자주 직면하는 돌연변이를 갖는 박테리아 임상적 단리물들에 대한 실시예 5의 교차 내성은 발견되지 않았다.
실시예 5 및 비교측정기를 676개의 최근에 입수된 그람-양성 및 까다로운 그람-음성 박테리아 임상적 단리물들의 수집물에 대한 MIC90 연구에서 평가했다. S. 아우레우스의 100개의 균주들에 대하여, 실시예 5 (MIC90 0.25 μg/mL)는 시험된 가장 활성 화합물이었으며, 레보플록사신, 리네졸라이드 및 반코마이신에 내성인 단리물들에 대해 이 활성을 유지했다. 이러한 고도의 항균 활성 및 교차 내성의 결여는 S. 에피더미디스 (MIC90 0.25 μg/mL, n=37), S. 헤몰리티쿠스 (MIC90 0.25 μg/mL, n=21), S. 루그두넨시스 (MIC90 0.5 μg/mL, n=11), 및 S. 사프로피티쿠스 (MIC90 0.5 μg/mL, n=16)를 포함하는 99개의 응고효소 음성 스타필로코쿠스의 균주에 대해서도 관측되었다. S. 뉴모니애, S. 파이오제네스, 및 S. 아갈락티에 각각의 100개의 균주에 대하여, 실시예 5는 매우 활성이었으며, MIC50 및 MIC90 값은 각각 0.125 μg/mL 및 0.25 μg/mL이었다. 레보플록사신, 에리트로마이신, 또는 아목시실린에 내성인 임의의 스트렙토코쿠스에 대한 화합물 5의 교차 내성은 관측되지 않았다.
스타필로코쿠스 및 스트렙토코쿠스와 비교하여, E. 패칼리스 (n=51)를 포함한 엔테로코카이에 대한 실시예 5의 감소된 활성이 관측되었고, 이는 최저 MIC (MIC 범위 0.125-2 μg/mL 및 MIC90 2 μg/mL)를 초래하고 E. 패슘 MIC는 대략 8-배 더 높았다 (MIC90 16 μg/mL). 실시예 5의 활성을 바실러스 서브틸리스 및 B. 세레우스의 11 개의 균주에 대항하여 측정했다 (B. 안트라시스에 대한 대용물. 두 종들에 대한 MIC90은 0.5 μg/mL였다. B. 안트라시스에 대한 실시예 5의 BSL3 시험이 이 활성을 입증했다 (MIC 범위 0.125-1 μg/mL, 및 MIC90 0.5 μg/mL) 각각의 11개의 균주에 대해 측정했다.
실시예 5의 항균 활성은 또한 헤모필루스 인플루엔자 (n=29), 레지오넬라 뉴모필라 (n=11), 및 17 균주의 나이세리아 고노레아를 포함하는 까다로운 그람-음성 유기체도 포괄했다. 이들 유기체 그룹에 대한 MIC 범위는 각각 0.125-1 μg/mL, 0.008-0.06 μg/mL 및 0.03-0.25 μg/mL이었다. 상응하는 MIC90은 각각 1 μg/mL, 0.06 μg/mL 및 0.125 μg/mL이었다. 시프로플록사신에 내성인 N. 고노레아의 균주에서는 실시예 5에 대한 교차 내성이 관측되지 않았다.
실시예 5의 MIC 값에 대한 혈청 단백질 결합 효과를 다양한 농도의 마우스 및 인간 혈청 (0, 10, 25, 및 50%) 모두에서 평가했다. 시험된 9개의 S. 아우레우스 균주에 대하여, 50% 인간 혈청의 존재 하에서 실시예 5에 대해 2-배 내지 8-배 MIC 증가가 관측되었고 50% 마우스 혈청에서는 더 큰 단백질 결합 효과 (8-배 내지 32-배 MIC 증가)를 관측하였다.
실시예 5 및 비교측정기를 7개의 S. 아우레우스 균주 및 1개의 스트렙토코쿠스 파이오제네스 균주에 대한 살균 활성에 대해 평가했다. 실시예 5, 레보플록사신, 및 반코마이신은 MIC의 2-배 내의 최소 살균 농도 (MBC)로 시험된 모든 균주에 대해 살균 효과가 있었다. 실시예 5의 살균 활성은 시험관내 시간-사멸 연구에 의해 입증되었다.
표 12. 여러 종류의 박테리아 단리물에 대한 실시예 5의 시험관내 항균 활성
표 13. 혐기성 박테리아 종에 대한 실시예 5의 시험관내 항균 활성
요약
실시예 5는 플루오로퀴놀론에 공지된 내성을 갖는 단리물들을 포함하는 주요 그람-양성 (S. 아우레우스, S. 에피더미디스, S. 헤몰리티쿠스, 스트렙토코쿠스 뉴모니애, S. 파이오제네스, 및 S. 아갈락티에), 까다로운 그람-음성 (헤모필루스 인플루엔자, 레지오넬라 뉴모필라, 모락셀라 카타르할리스, 나이세리아 고노레아), 및 혐기성 (클로스트리듐 디피실레) 박테리아 종에 대해 시험관내 항균 활성을 갖는 DNA 자이라제/토포이소머라제 억제제이다. 매크롤라이드, β-락탐, 글리코펩타이드, 및 옥사졸리디논을 포함하는 기타 약물 클래스에 내성인 최근 박테리아 임상적 단리물들에 대한 실시예 5의 교차 내성은 관측되지 않았다.
연속
계대를
갖는
스타필로코쿠스
아우레우스
및
스트렙토코쿠스
파이오제네스
에서의
내성의 출현
이 연구의 목표는 메티실린-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 S. 아우레우스 및 스트렙토코쿠스 파이오제네스의 대표적인 단리물에서 연속 계대 동안 실시예 5에 대한 내성의 출현을 결정하기 위한 것이었다.
새로 성장된 S. 아우레우스 516 및 2398뿐만 아니라 S. 파이오제네스 838을 혈액 우무평판 (Remel, Lenexa KS)으로부터 수확하고, 3 mL 양이온-조정된 Mueller Hinton 2 액체배지 (MHB2)(Sigma-Aldrich, St. Louis MO)에 현탁시키고, 계대 0으로서 샘플을 냉동시켰다. 이들 배양물을 멸균된 염수 (Remel)에서 0.5 McFarland로 희석하고, 그 다음 이것을 신선한 액체배지로 1:200으로 희석하고 접종물로서 사용했다. 실험 전체에 걸쳐서 사용된 배지 및 인큐베이션 조건은 S. 아우레우스의 경우 MHB2 및 주위 공기에서 36℃였고, S. 파이오제네스 838의 경우 2.5% 용해된 말 혈액이 부가된 MHB2 및 5% CO2에서 36℃였다 (Hema Resource Inc., Aurora, OR).
일련의 2-배 증가 농도의 실시예 5를 DMSO에서 제조하고 각각의 농도 40 μl를 24-웰 배양판 (Costar, Corning NY)의 웰들에 분배했다. 플레이트를 밀봉하고 -80 ℃에서 냉동시키고 매일 녹였다. 총 2 ml의 접종물을 각 웰에 부가하고 플레이트를 20 내지 24 시간 동안 두었다. 가시적인 박테리아 성장을 가능케 하는 시험 화합물의 최고 농도를 함유하는 웰들로부터의 박테리아 세포를 20% 글리세롤 중에서 냉동시키고 -70℃에서 보관하고, 또한 멸균된 염수 (Remel)에서 0.5 McFarland로 다시-희석하고 차후에 새로운 배지로 희석시켰다. 그 다음 0.5X MIC로부터의 세포를 나타내는, 이 희석된 배양물을 일련의 증가 농도의 시험 화합물을 함유하는 신선한 24-웰 배양판 내로 분배했다. 이것을 20일 동안 반복했다.
그 다음 냉동된 샘플을 화합물의 부재 하에서 혈액 우무평판 상에서 단일 콜로니 정제하고, 임상시험표준협회의 문서 M07-A8 (호기성으로 성장하는 박테리아에 대한 희석 항미생물 감수성 시험을 위한 방법; 승인된 표준. 제8판. Wayne, PA. 제29권. 제2호. 2009)에 따라서 수행된, 표준 액체배지 미량희석 검정을 사용하여 감수성에 대해 시험했다. 감수성의 감소를 나타내는 실시예 5에 대한 상승된 MIC 값을 갖는 몇 계대로부터의 단리물을 서열 분석에 의한 조사를 위해 선택했다. 전체의 게놈 DNA를 표준 게놈 DNA 제조 키트 (Promega, Madison WI)를 사용하여 선택된 단리물로부터 제조했다. DNA 자이라제 (gyrA 및 gyrB) 및 토포이소머라제 IV (parC 및 parE)의 서브유닛들 둘 모두를 인코딩하는 유전자를 고 정확도(High Fidelity) PCR 혼합물 (Roche, Nutley, NJ)을 사용하여 증폭시켰다. 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 생성물을 QIAquick PCR 정제 키트 (Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 정제하고 S. 아우레우스 및 S. 뉴모니애에 대한 적절한 프라이머를 사용하여 Applied Biosystems 3100 유전적 분석기 (ABI, Foster City, CA)에서 시퀀싱했다. 변화가 관측되면, 제 2 독립적인 PCR 생성물을 증폭시키고 시퀀싱하여 변이가 진짜였고 PCR 증폭 동안 혼입 오차의 결과가 아니었음을 입증했다.
내성의 출현을 연구하기 위해 하위-억제 농도의 실시예 5를 함유하는 액체 배지에서 20 계대에 걸쳐 S. 아우레우스 및 S. 파이오제네스를 성장시켜다. 실시예 5의 증가하는 선택압의 존재 하에서의 20 계대 후, S. 아우레우스 및 S. 파이오제네스 ARC838의 변이체를 단리했고, 이것은 개시 배양물에 비해 감수성의 32-배, 16-배, 및 8-배 감소를 나타냈다. 이러한 실시예 5에 대한 감수성 손실은 리네졸라이드, 반코마이신, 및 레보플록사신에 대해 4-배보다 더 컸던 감수성에서의 임의의 변화와 연관되지 않았다.
나이세리아
고노레아에
대해
시험된
실시예
5의
시험관내
활성 및
역가
나이세리아 고노레아는 전세계적인 성 매개성 질환의 유의미한 원인이다. 페니실린은 역사적으로 임질의 치료에 효과적이었지만 플라스미드-매개된 페니실리나제 생산 N. 고노레아(PPNG) 균주가 전세계적으로 확산되어 PPNG의 공지된 낮은-유병률 및 다른 페니실린 내성 기전을 갖는 특정 지리학적 지역에 대한 페니실린의 경험적 사용을 제한한다. 추가로, 내성 발달은 플루오로퀴놀론 (시프로플록사신), 테트라사이클린 및 매크롤라이드 (아지트로마이신)를 포함하는, 임균 감염에 대한 경험적 요법을 위해 사용되는 몇 개의 대안적인 항미생물 부류 제제에 대해서도 발생했다. 아지트로마이신, 시프로플록사신, 페니실린, 및 테트라사이클린에 비감수성인 단리물을 포함하는 100개의 나이세리아 고노레아의 수집물을 실시예 5 및 비교측정기 제제에 대해 CLSI 참조 한천 희석 방법에 의해 시험관내 시험했다. 결과는, 실시예 5가 시험된 모든 단리물들에 대해 고활성이며 (≤0.25 μg/ml에서의 MIC 값), 다른 시험된 비교측정기 클래스와 교차-내성이 없는 것으로 나타났음을 지시했다.
JMI Laboratories (North Liberty, Iowa USA)에서의 수집물로부터 총 100개의 스톡 임상적 및 ATCC 품질관리 N. 고노레아 단리물들을 시험했다. 수집물은 하기 특성을 갖는 균주들을 포함했다:
a대다수의 북미 및 약간의 유럽 단리물
b 대략 동등한 수의 북미 및 유럽 단리물
c대다수의 북미 및 약간의 유럽 단리물
d≥0.5 μg/mL에서 아지트로마이신 MIC (비-감수성)를 갖는 27개의 단리물
방법:
A. N. 고노레아에 대한 MIC 값을 M07-A9 [2012]에 기재된 바와 같이 임균에 대한 참조 CLSI 한천 희석 방법을 사용하여 결정했다.
B. N. 고노레아 시험에 대한 한천 희석 플레이트 (1% 정의된 보충물을 갖는 GC 한천 기제)는 JMI Laboratories에 의해 생산되었다.
C. 비교측정기 제제는 Sigma-Aldrich 또는 그것의 각 제조자를 통해 JMI Laboratories에 의해 제공되었다.
D. 비교측정기 화합물에 대한 품질관리 (QC) 범위 및 해석 기준은 CLSI M100-S23 [2013] 및 EUCAST [2013]에 공개된 바와 같았다. QC 균주는 N. 고노레아 ATCC 49226이었다.
실시예 5는 시험된 모든 N. 고노레아 균주에 대해 활성이었고, ≤ 0.004 내지 0.25 μg/mL의 MIC 범위 및 0.06/0.125 μg/mL에서의 MIC50 /90을 나타냈다. 총 99.0%의 단리물은 MIC 값 ≤0.125 μg/mL를 나타냈다. 0.25 μg/mL에서 MIC 값을 갖는 단리물이 단 하나 존재했다.
실시예 5는 페니실린-매개 및 페니실린-내성 균주에 대해 유사한 활성을 실증했으며, 0,06 μg/mL의 모달 MIC 값, 및 각각 0.06/0.06 μg/mL 및 0.06/0.12 μg/mL의 MIC50 /90 값 [≤0.06 μg/mL에서 단리물의 85.7%]을 나타냈다.
시프로플록사신-매개 및 시프로플록사신-내성 균주도 또한 0.06 μg/mL에서 실시예 5에 대한 모달 MIC 값을 나타냈고, MIC50 /90 값은 0.06/0.12 μg/mL였다.
실시예 5는 테트라사이클린-매개 및 테트라사이클린-내성 균주에 대해 유사한 활성을 나타냈으며, 0.06 μg/mL의 모달 MIC 값, 및 각각 0.06/0.06 μg/mL 및 0.06/0/0.12 μg/mL의 MIC50 /90 값 [≤ 0.06 μg/mL에서 단리물의 66.7%]을 나타냈다.
아지트로마이신-감수성 및 아지트로마이신-매개 단리물에 대한 모달 값은 0.06 μg/mL였고, 각각 0.06/0.06 μg/mL 및 0.06/0/0.12 μg/mL의 MIC50 /90 값 [≤ 0.06 μg/mL에서 단리물의 66.7%]을 나타냈다.
아지트로마이신에 대한 모든 100개의 단리물에 대한 MIC50 /90 값은 0.25/0.5 μg/mL였고; 세픽심의 경우, 0.03/0.06 μg/mL; 세프트리악손의 경우, 0.015/0.06 μg/mL; 시프로플록사신의 경우, 0.25/>2 μg/mL; 페니실린의 경우, 2/>2 μg/mL; 및 테트라사이클린의 경우 1/2 μg/mL였다.
실시예 5 (MIC90, 0.12 μg/mL)는 아지트로마이신 (MIC90, 0.5 μg/mL)보다 4-배 더 활성이었고, 세픽심 및 세프트리아존 (MIC90 0.06 μg/mL)보다 2-배 덜 활성이었고, 테트라사이클린 (MIC90 , 2 μg/mL)보다 16-배 더 활성이었고, 시프로플록사신 및 페니실린 (MIC90 . 2 μg/mL)보다 > 32-배 더 활성이었다.
실시예 5 MIC 값은 QC 균주 (N. 고노레아 ATCC 49226)에 대해 시험될 때 0.06, 0.12 및 0.12 μg/mL였다.
요약: 실시예 5는 N. 고노레아 단리물에 대해 고활성이었고, 99.0%의 단리물이 MIC 값 ≤ 0.125 μg/mL를 나타냈다. 실시예 5는 세픽심 및 세프트리악손보다 2-배 덜 활성이었고, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 페니실린 및 테트라사이클린보다 범위가 4->32-배 더 활성에 이르렀다. 실시예 5에 대한 모달 MIC 값은 비교측정기 제제에 비-감수성이었던 것들을 포함하는 다양한 단리물 서브셋에 대해 여전히 동일했다 (0.06 μg/mL). 감수성 표현형 (시프로플록사신-감수성, 테트라사이클린-감수성 및 아지트로마이신-감수성)에 대한 MIC90 값은 0.06 μg/mL에서였다. 비-감수성 표현형의 경우, MIC90 값은 0.06-0.12 μg/mL에서였으며, 이것은 고수준의 활성 및 실시예 5의 비교측정기 제제와의 유의미한 교차-내성의 결여를 지시한다.
SEQUENCE LISTING
<110> ASTRAZENECA AB
<120> COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING BACTERIAL INFECTIONS
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<151> 2013-07-30
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<170> PatentIn version 3.5
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oligonucleotide"
<400> 2
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Claims (14)
- 식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서
X는 불소 또는 염소이고;
R1은 수소, 페닐, -C≡N, 테트라하이드로피라닐, N-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 사이클로프로필, -C≡CH, -CH=CH2, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: -OR10, 할로겐, -C≡N, -N3, -SO2CH3, -SCH3, -CH=CH2, -CH=NOR11 및 페닐;
R2은 수소, -C≡N, 피리디닐, C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: 할로겐, -OR20 및 -CH=NOR21;
R3은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R10은 각 경우에 대해, 수소, C1-C4 알킬 및 -(CH2)2OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11, R20 및 R21은, 각 경우에 대해, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다. - 제1항에 있어서, R10은 수소, 메틸, 에틸 또는 -(CH2)2OCH3인 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소 또는 메틸인 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R21은 수소 또는 메틸인 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, -CH2-페닐, -CH2F, -CH2OCH3, -CH2CH=CH2, 테트라하이드로피라닐, -(CH2)3OH, -(CH2)3F, -(CH2)3OH, -(CH2)3F, -CH=CH2, -C≡N, -CH=NOCH3, -CH2SCH3, -CH2SO2CH3, -CH2N3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2OCH3, 사이클로프로필, 피리디닐, -CH(CH3)OCH3, 피리미디닐, 피라지닐, -C≡CH, N-메틸-1,2,4-트리아졸릴, -CH(OH)CH3, -CH=NOH 및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 수소, 메틸, 에틸, -CH2F, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH=NOH, 피리디닐, -C≡N 및 -CH=NHOCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소 또는 메틸인 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(5S)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(5R)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[(4R)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온);
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4R)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4S)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(5,5-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[(5S)-5-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[(5R)-5-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(4S)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(4S)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(4R)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-((S)-5-(플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-[(5S)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-[(5R)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
((2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-((R)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((4S,5R)-4,5-디메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((4R,5S)-4,5-디메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-알릴-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-((S)-5-(하이드록시메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4R-(테트라하이드로-2H-피란-4-일) -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(4S-(테트라하이드로-2H-피란-4-일) -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-((S)-4-(3-하이드록시프로필)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-((S)-4-(3-플루오로프로필)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-((S)-4-(2-하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-((S)-5-(플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-((S)-4-(3-하이드록시프로필)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-((S)-4-(3-플루오로프로필)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(5S)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(5R)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(5R)-5-(하이드록시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(5R)-5-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-2-옥소-4-비닐옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-{(5R)-5-[(하이드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(4S)-3-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카보니트릴;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-{(4S)-4-[(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-{(5R)-5-(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-4-((메틸티오)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-4-((메틸설포닐)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((R)-4-(아지도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-(아지도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[(4S)-4-(에톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-{(4S)-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((R)-4-(디플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-사이클로프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-2-옥소-5-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-2-옥소-5-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-2-옥소-4-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-2-옥소-4-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-2-옥소-4-(피리딘-4-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-2-옥소-4-(피리딘-4-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-((R)-4-((R)-1-메톡시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-((R)-4-((S)-1-메톡시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-2-옥소-4-(피라진-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-2-옥소-4-(피라진-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-2-옥소-4-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-2-옥소-4-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-에티닐-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-((S)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(4S)-4-(메톡시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-((R)-4-((S)-1-하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
{(4S)-3-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘 -4-일}아세토니트릴;
(2R,4S,4aS)-8-((R)-4-((R)-1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((R)-4-((S)-1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라하이드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-{(4S)-4-[(하이드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(5R)-3-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카보니트릴; 및
(5S)-3-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타하이드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카보니트릴,
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
다음 구조로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 박테리아 감염을 치료하거나 박테리아 DNA 자이라제를 억제하기 위한 약제학적 조성물에 있어서,
제1항 및 제2항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 박테리아 감염은 나이세리아 고노레아, S. 아우레우스, S. 뉴모니에, S. 파이오제네스, S. 아갈락티에, S. 해몰리티쿠스, 응고효소 음성 스타필로코키(staphylococci), 헤모필루스 인플루엔자, 레지오넬라 뉴모필라 또는 버크홀데리아 spp로 인해 발생한 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
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