JP2016506922A - 細菌感染症を治療する化合物及びその方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出した配列表を含有する。該配列表は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。2014年1月6日に作成した該ASCII複製物は200070−WO−PCT_SL.txtという名称であり、772バイトのサイズである。
Xはフッ素または塩素であり;
R1は水素、フェニル、‐C≡N、テトラヒドロピラニル、N‐メチル‐1,2,4‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐C≡CH、‐CH=CH2及びC1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上の‐OR10、ハロゲン、‐C≡N、‐N3、‐SO2CH3、‐SCH3、‐CH=CH2、‐CH=NOR11及びフェニルで置換されており;
R2は水素、‐C≡N、ピリジニル、C1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上のハロゲン、‐OR20及び‐CH=NOR21で置換されており;
R3は水素またはC1‐C3アルキルであり;
R10はそれぞれ独立して水素、C1‐C4アルキル及び‐(CH2)2OCH3から成る群より選択され;ならびに
R11、R20及びR21はそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである。
本発明は、少なくとも部分的には、式(I)の化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する。
Xはフッ素または塩素であり;
R1は水素、フェニル、‐C≡N、テトラヒドロピラニル、N‐メチル‐1,2,4‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐C≡CH、‐CH=CH2及びC1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上の‐OR10、ハロゲン、‐C≡N、‐N3、‐SO2CH3、‐SCH3、‐CH=CH2、‐CH=NOR11及びフェニルで置換されており;
R2は水素、‐C≡N、ピリジニル、C1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上のハロゲン、‐OR20及び‐CH=NOR21で置換されており;
R3は水素またはC1‐C3アルキルであり;
R10はそれぞれ独立して水素、C1‐C4アルキル及び‐(CH2)2OCH3から成る群より選択され;ならびに
R11、R20及びR21はそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである。
R1aは水素またはC1‐C3アルキルであり、C1‐C3アルキルは任意にハロゲンまたはOR11aで置換されており;
R2aは水素またはC1‐C3アルキルであり、C1‐C3アルキルは任意にハロゲンまたはOR21aで置換されており;ならびに
R11a及びR21aはそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである。
R1bは水素、フェニル、‐C≡N、テトラヒドロピラニル、1,2,4‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐C≡CH、‐CH=CH2及びC1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上の‐OR10b、ハロゲン、‐C≡N、‐N3、‐SO2CH3、‐SCH3、‐CH=CH2、‐CH=NOR11b及びフェニルで置換されており;
R2bは水素、‐C≡N、C1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上のハロゲン、OR20b及びCH=NOR21bで置換されており;
R3bは水素またはC1‐C4アルキルであり;
R10bはそれぞれ独立して水素、C1‐C4アルキル及び-(CH2)2OCH3から成る群より選択され;ならびに
R11b、R20b及びR21bはそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである。
R1cはフェニル、N‐メチル‐1,2,4‐トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルまたはC1‐C3アルキルであり、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上のフェニル、ハロゲン、‐N3またはOR10cで置換されており;ならびに
R10cはそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである。
Xは塩素またはフッ素であり;
R1dは水素、フェニル、‐C≡N、テトラヒドロピラニル、N‐メチル‐1,2,4‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐C≡CH、‐CH=CH2及びC1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上の‐OR10d、ハロゲン、‐C≡N、‐N3、‐SO2CH3、‐SCH3、‐CH=CH2、‐CH=NOR11d及びフェニルで置換されており;
R10dはそれぞれ独立して水素、C1‐C4アルキル及び-(CH2)2OCH3から成る群より選択され;ならびに
R11dはそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである。
Xは塩素またはフッ素であり;
R2eはピリジニル、‐C≡NまたはC1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上のOR20e、ハロゲン、アジド及びCH=NOR21eで置換されており;ならびに
R20e及びR21eはそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである。
Xは塩素またはフッ素であり;
R2fはピリジニルまたはC1‐C3アルキルであり、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上のハロゲンまたはOR20fで置換されており;ならびに
R20fはそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである。
R1gは、任意に1つ以上のハロゲンまたはOR10gで置換されたC1‐C3アルキルであり;
R2gはC1‐C3アルキルであり;及び
R10gはそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである。
いくつかの実施形態においては、本発明は式(I)の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
一態様においては、本発明は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することと含む、必要とする被験体において細菌感染症を治療する方法を提供する。
これより本発明を以下の実施例により説明するが、これらに限定されるものではない。
合成方法
特に明記しない限り:
(i)蒸発は回転式蒸発によって真空中で行われ、ワークアップ手順は濾過による残渣固体の除去の後に行った;
(ii)温度は℃として引用される;特に明記しない限り、または当業者が他の方法で不活性雰囲気下で作業しない限り、操作は典型的には18〜26℃である室温で、空気を排除することなしに行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は、化合物を精製するために使用され、特に明記しない限り(Art.9385)メルクキーゼルゲルシリカ上で行った。
(iv)一般に、反応の経過はTLC、HPLC、またはLC/MSによって追跡し、反応時間は例示のみのために与えらる;収率は、例示のためだけに与えられ、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(v)本発明の最終生成物の構造は、一般に、NMRおよび質量スペクトル技術によって確認される。プロトン磁気共鳴スペクトル(1HNMR)は、一般に、それぞれ300MHzの、または400メガヘルツの電界強度で動作するBruker DRX300分光計またはBruker DRX−400分光計を用いて測定した。NMRスペクトルが複雑である場合には、診断信号のみを報告する。化学シフトは、外部標準(δスケール)としてテトラメチルシランからのダウンフィールド百万分率で報告され、ピーク多重度は、このように示されている:s、シングレット;D、ダブレット;DD、ダブレットのダブレット;DT、トリプレットのダブレット;DM、マルチプレットのダブレット;T、トリプレット、m、マルチプレット;br、ブロード。化学シフトは、±0.1ppmでのエラーで報告される。高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは一般に、エレクトロスプレーして実行されるプラットフォーム分光計(Micromass社により供給される)を用いて得られ、必要に応じて、いずれかの正イオンデータまたは負イオンデータを集めるか、またはSEDEX75ELSDを備えるAgilent1100シリーズLC/MSを用い、及び必要に応じて、いずれかの正イオンデータまたは負イオンデータを集めた。最低質量の主要イオンは、同位体分裂が複数のマススペクトルピークをもたらす(例えば、塩素が存在する場合)分子について報告されている。逆相HPLCを、Agilent機器にYMCパックODS AQ(100x20 mmID、S−5μ粒子サイズ、12 nmの細孔サイズ)を用いて行った;及び
(vi)各中間体を、次の段階のために必要な標準に精製し、割り当てられた構造が正しかったことを確認するために十分に詳細に特徴づけた;純度は、HPLC(高圧液体クロマトグラフィー)、TLCまたはNMRによって評価し、同一性は、適宜、赤外分光法(IR)、質量分析(MS)またはNMR分光法によって決定した。
(vii)化合物は、(製品バージョン12.01の12.00をリリース)ACD/名称を用いて命名した。
3−クロロ−6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−5−カルバルデヒド
無水アセトニトリル(50 ml)中の3−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−5−カルバルデヒド (International Application Publication No. WO 2010/043893に記載の手順に従い調製、 5.0 g, 23.0 mmol)の氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.9 g, 45.9 mmol)、続いてcis−2,6−ジメチルモルホリン (2.6 g, 23.0 mmol)を加え、混合物を封管にて85℃で12時間熱した。溶液を室温に冷却し、揮発成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、続いて塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を固体として得た。 収率: 6.0 g (84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.0 (d, 6H), 2.9 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). MS (ES) MH+:C14H14ClFN2O3につき313。
3−クロロ−5−(ジメトキシメチル)−6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール
2,2’−ジメトキシプロパン(15 mL)中の中間体1 (3.0 g, 9.6 mmol)の溶液及びp−トルエンスルホン酸のピンチを60℃で3時間熱した。水(10 mL)を室温で反応混合物に加えた。酢酸エチルでの抽出(3回、10 mL)、合一した有機層の乾燥(Na2SO4)、及び真空下での溶媒の除去、続いて冷ジエチルエーテル(15 mL)による摩砕により、粗生成物を黄色い固体として得た。収率: 2.7 g (80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.3 (s, 6H), 3.8 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 7.6 (s, 1H).
3−{5−(ジメトキシメチル)−6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド (1 mL)中の2−オキサゾリジノン(0.18 g, 2.1 mmol)の溶液をジメチルホルムアミド(1 mL)中のNaH(0.06 g, 2.5 mmol)の撹拌懸濁液に0℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、ジメチルホルムアミド(3mL)中の中間体2(0.25 g, 0.7 mmol)の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を60℃で16時間熱し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2回、20mL)。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。収率: 37 mg (13%). MS (ES) MH+:C19H24FN3O6につき410.4。
3−クロロ−6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−5−カルバルデヒド
無水アセトニトリル(50 mL)中の3−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−5−カルバルデヒド (International Application Publication No. WO 2010/043893に記載の手順に従い調製、 10.0 g, 46.0 mmol)の氷冷溶液にジイソプロピルエチルアミン(11.9 g, 91.9 mmol)、次いで(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン (5.2 g, 46.0 mmol)を加え、混合物を封管にて85℃で12時間熱した。室温に冷却した後、揮発成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、水で洗浄し(2回、15mL)、続いて塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を固体として得た。収率: 11.0 g (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.2 (d, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H). ES MH+:C14H14ClFN2O3につき313.3。
3−クロロ−5−(ジメトキシメチル)−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール
中間体4 (14.42 g, 46.10 mmol)、2,2−ジメトキシプロパン(57.4 ml, 461.00 mmol)、及びp−トルエンスルホン酸 (0.088 g, 0.46 mmol)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物 (15.35 g, 90 %)を得た。MS (ES) MH+:C16H20ClFN2O4につき359。
3−(5−(ジメトキシメチル)−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド (1 mL)中のオキサゾリジン−2−オン (Sigma−Aldrichより購入, 728 mg, 8.36 mmol)をジメチルホルムアミド (1 mL)中のNaH (290 mg, 7.25 mmol, 鉱油中60%)の懸濁液に加え、混合物を10分間室温で攪拌した。ジメチルホルムアミド(2mL)中の中間体5(2.0 g, 5.57 mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を冷却前に80℃で5時間熱し、に注ぎ 氷冷水性NH4Cl, 酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。周囲温度で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム (CHCl3中20−50%酢酸エチル溶出)上で精製し、標題化合物 (800 mg, 35 %)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ: 1.2 (br s, 6 H) 2.7−2.9 (m, 2H) 3.06 − 3.35 (m, 8H) 3.9−4.25 (m, 4H) 4.45 − 4.7 (m, 2H) 5.7 (s, 1H) 8.35 (s, 1H). MS (ES) MH+: C19H24FN3O6につき410。
3−クロロ−6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール
トルエン(300mL)中の中間体1 (16.3 g, 52.2 mmol)、エチレングリコール(8.1 g, 130.6 mmol)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム (1.31 g, 5.2 mmol)の溶液をディーン・スターク装置で16時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル(75 mL)に溶解し、水(3回、25mL)及び水性塩水(25 mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を得、熱ヘキサンによる摩砕によりさらに精製した. 収率: 18.0 g (80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.3 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 7.6 (s, 1H)。
(4R)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド (10 mL)中のNaH (0.24 g, 9.9 mmol)の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド(10 mL)中の(4R)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (Nishiyama, T.; Matsui, Shigeki; Yamada, F. J. Het. Chem. (1986), 23(5), 1427−9)に記載の手順に従い合成 (1.0 g, 9.9 mmol))の溶液を0℃で10分間にわたりゆっくりと加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、ジメチルホルムアミド(5mL)中の中間体7(1.1g,3.1 mmol)の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を80℃で12時間熱し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2回、20mL)。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。収率: 0.15 g (12%). MS (ES) MH+:C20H24FN3O6につき422.4。
(5S)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (5S)−5−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (Rein, K.; Goicoechea−Pappas, M.; Anklekar, T. V.; Hart, G. C.; Smith, G. A.; Gawley, R. E. JACS (1989), 111(6), 2211−17に記載の手順に従い合成した)。 MS (ES) MH+: C20H24FN3O6につき422.4。
(5R)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (5R)−5−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (Chouhan, G.; Alper, H. J. Org. Chem. (2009), 74(16), 6181−6189に記載の手順に従い合成した)。 MS (ES) MH+: C20H24FN3O6につき422.4。
3−クロロ−6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール
トルエン中の中間体4 (11.0 g, 35.3 mmol)、エチレングリコール(5.7 g, 91.9 mmol)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.92 g, 3.7 mmol)の溶液をディーン・スターク装置で16時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル(75 mL)に溶解し、水(3回、25mL)、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を得、熱ヘキサンでの摩砕によりさらに精製した。収率: 9.0 g (72 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.2 (d, 6H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 4.05 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.7 (s, 1H). MS (ES) MH+:C16H18ClFN2O4につき357.3。
(R)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド (10 mL)中の(R)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン (1.134 g, 11.21 mmol, Chouhan, G.; Alper, H. J. Org. Chem. (2009), 74(16), 6181−6189に記載の手順に従い合成した)をジメチルホルムアミド (10 mL)中のNaH (0.448 g, 11.21 mmol, 鉱油中60%)の懸濁液に加えた。混合物を30分間室温で攪拌した。ジメチルホルムアミド (10 mL)中の中間体11 (4 g, 11.2 mmol)をゆっくりと加え、得られた混合物を80℃で2時間熱した。反応を冷却し、氷冷水性NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。. 有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した。周囲温度で濃縮した後の粗生成物をシリカゲルカラム (ヘキサン類中溶出40−50%酢酸エチル)上で精製し、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6)δ:1.2 (d, 6H), 1.5 (d, 3H), 2.8−3.3 (m, 4H), 3.7−4.3 (m, 8H), 4.9−5.1 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). MS (ES) MH+:C20H24FN3O6につき422。
2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン
エチレングリコール(348.7 g, 5.62 mol) をトルエン (4.5 L)中の2,3,4−トリフルオロベンズアルデヒド (300.0 g, 1.87 mol)及びp−トルエンスルホン酸1水和物 (35.6 g, 0.18 mol)の攪拌混合物に1部周囲温度で加えた。得られた混合物をディーン・スターク装置を使用し水の共沸除去で加熱還流した。水を随時(3 時間の間隔)除去した。24時間後、トルエンを除去し、残渣を酢酸エチル(1.5L)で希釈し、飽和水性NaHCO3 (2回、750 mL)、水(2回、500 mL)及び塩水溶液(500 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を高真空 (0.1 mmのHg)中60−70℃で蒸留にさらし、出発物質及び不純物を除去した。75−85℃(0.1 mmのHg)で得た画分は標題化合物に一致する。収率: 300.0 g (78%). 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ: 3.9−4.1 (m, 4H), 6.0 (s, 1H), 7.3−7.4 (m, 2H).
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロベンズアルデヒド
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、300 mL, 0.75 mol)をテトラヒドロフラン(2.3 L)中の中間体13 (118.0 g, 0.57 mol)の溶液に−70℃で45分間かけて滴下し、混合物を1時間その温度で攪拌した。ジメチルホルムアミド (236 mL, 3.27 mol)を−70℃で攪拌しながら30分間わたり滴下し、0℃で飽和水性NH4Cl 溶液でクエンチする前に、同じ温度で1時間攪拌し続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し(2回、500 mL)、有機層を水(2回、500 mL)、塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗生成物を石油エーテル中の10%酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲル(60−120 mesh)フラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 125.0 g (93%). 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ: 4.0−4.1 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 10.1 (s, 1H).
1−[5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロフェニル]−N−ヒドロキシメタンイミン
ピリジン (95.3 g, 1.2 mol)及び塩酸ヒドロキシルアミン (62.8 g, 0.90 mol)を、エタノール(1500 mL)中の中間体14 (140.0 g, 0.60 mol)の攪拌溶液に0℃で順次加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(2.0L)で希釈し、水(2回、500 mL)、塩水(2回、500 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を得、ジエチルエーテル及びヘプタン(1:9)の混合物で洗浄することにより精製した。収率: 100.0 g (第1クロップ)。20 gの生成物も第1クロップから得られる母液の石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム精製により得た。全収率: 120.0 g (80%). 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ: 3.95−4.1 (m, 4H), 6.0 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
ジメチルホルムアミド (360 mL)中の中間体15 (70.0 g, 0.28 mol)の攪拌溶液に、N−クロロスクシンイミド(49.0 g, 0.36 mol)を周囲温度で窒素雰囲気下で一部加えた。4時間攪拌した後、窒素を前に30分間反応混合物により泡立て、混合物を氷水(2L)に注いだ。得られた混合物を1時間攪拌し、固体を濾過し、水(2回、250 mL)で洗浄した。固体をトルエン(300mL)中で30分間攪拌し、濾過し、第1クロップとして53.0g得た。トルエン濾液を、濾過し、追加のヘプタン(50 mL)で洗浄した、追加の固体を沈殿するヘプタン(400mL)で処置し、第2クロップとして7g得た。全収率: 60.0 g (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 3.95−4.1 (m, 4H), 6.0 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 12.8 (s, 1H).
(2R)−1−[[5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル]アミノ]プロパン−2−オール
ジメチルホルムアミド (30 mL)中の中間体16 (2.22 g, 7.88 mmol)の溶液に、(R)−1−アミノプロパン−2−オール(1.3 ml, 16.6 mmol)を周囲温度で加えた。
反応について、遅い発熱があった。10分間攪拌した後、LC−MSは、新規中間体物質 (MH+ = 321)を有する出発物質の消費を示した。もう30分攪拌した後、カリウムtert−ブトキシド (1.77 g, 15.8 mmol)を全て一度に加えた。遅い発熱は続いて起こった。1時間攪拌した後、LC−MSは、残りの一貫したいくつかの中間物質(MH+=321)と共に標題化合物(MH+=301)と一致する物質への変換を示した。追加のカリウムtert‐ブトキシド を加え (400 mg, 3.6 mmol)、混合物を室温で1時間攪拌した。LC−MSは、MH+=321を有する材料への完全な変換を示した。混合物を水性NH4Clでクエンチし、溶媒を真空中で除去した。固体塊を破壊する間に固体残渣を水 (50 mL)に取り出し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。固体を濾過し、真空中で乾燥する前に水ですすぎ、標題化合物と一致する物質を得た。収率 2.24 g (95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.1 (d, 3H) 3.2 (t, 2H) 3.8−4.0 (m, 1H) 4.0−4.1 (m, 4H) 4.8 (d, 1H) 6.1 (s, 1H) 7.3 (t, 1H) 8.0 (dd, 1H). ES MH+: C13H14F2N2O4につき301。
(R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン(10 mL)中の中間体17 (500 mg, 1.67 mmol)、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン (405 mg, 2.50 mmol)、及びジメチルアミノピリジン(102 mg, 0.83 mmol)の混合物を一晩(21時間)加熱還流した。溶媒を除去し、油状残渣を得た。残渣 を1N HClに取り出し、混合物を90分間周囲温度で攪拌し、固体を得た。固体を濾過し、真空中で乾燥する前にへらでそれらを破壊し、水でよくすすいだ。物質は対応するアルデヒドへの加水分解に起因する約5%の不純物を有する標題化合物と一致する。収率 407 mg (75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.5 (d, 3H) 3.8 (dd, 1H) 4.0−4.1 (m, 4H) 4.3 (t, 1H) 5.0 (m, 1H) 6.1 (s, 1H) 8.45 (d, 1H). ES MH+:C14H12F2N2O5につき327;
(R)−6,7−ジフルオロ−3−(5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
HCl (水中1.0M) (10 mL, 10.00 mmol)中の中間体18 (404 mg, 1.24 mmol)の溶液及びテトラヒドロフラン (10 mL)を室温で3日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、各抽出を塩水で洗浄した。有機層を合一し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、物質を標題化合物と一致する灰白色の固体として得た。収率 350 mg (100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.6 (d, 3H) 3.8 (dd, 1H) 4.3 (dd, 1H) 4.9 (m, 1H) 8.9 (dd, 1H) 10.2 (s, 1H). ES MH+:C12H8F2N2O4につき283。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((R)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
ブチロニトリル(3 mL)中の中間体19 (92 mg, 0.33 mmol), (2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン (45.1 mg, 0.39 mmol)及びK2CO3の混合物及び水(0.5 mL)をマイクロ波反応容器で100℃で熱した。溶媒を除去し、残和を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した、各抽出を塩水で洗浄した。有機層を合一し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、物質を得、その物質をシリカゲル( CH2CH2中50%ヘキサン類に続き、100%CH2CH2への勾配溶出)でクロマトグラフし、標題化合物と一致する黄色い固体を得た。収率 100 mg (81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.2 (d, 6H) 1.5 (d, 3H) 2.9−3.0 (m, 2H) 3.4 (dt, 2H) 3.7 (dd, 1H) 4.1−4.3 (m, 3H) 4.8−5.0 (m, 1H) 8.7 (d, 1H) 10.3 (s, 1H). MS (ES) MH+:C18H20FN3O5につき378。
(4S)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体 8の合成に記載の方法と同様の方法で、(4S)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (Nishiyama, T.; Matsui, Shigeki; Yamada, F. J. Het. Chem. (1986), 23(5), 1427−9に記載の手順に従い合成した)を使用し、中間体21 を中間体7から調製した。MS (ES) MH+:C20H24FN3O6につき422.4。
(S)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
中間体12の合成に記載の方法と同様の方法を使用し、中間体22 を中間体11及び(4S)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (Nishiyama, T.; Matsui, Shigeki; Yamada, F. J. Het. Chem. (1986), 23(5), 1427−9に記載の手順に従い合成した)から調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.2 (d, 6H), 1.35−1.5 (m, 3H), 2.8−3.3 (m, 4H), 3.9−4.3 (m, 7H), 4.6−4.8 (m, 2H), 6.0−6.3 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 8.2 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H24FN3O6につき422。
中間体8の合成に記載の方法と同様の方法を使用し、中間体23〜29を中間体7及び示されたオキサゾリジノン出発物質から調製した。
(4S)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−エチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (4S)−4−エチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (Begis, G.; Cladingboel, D.E.; Jerome, L.; Motherwell, W.B.; Sheppard, T.D. Eur. J. Org. Chem. (2009), (10), 1532−1548に記載の手順に従い合成した)。 MS (ES) MH+: C21H26FN3O6につき436.4。
(4R)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−エチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (4R)−4−エチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン−(5R)−5−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (Chouhan, G.; Alper, H. J. Org. Chem. (2009), 74(16), 6181−6189に記載の手順に従い合成した)。MS (ES) MH+:C21H26FN3O6につき436.4。
(4R)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (4R)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (Begis, G.; Cladingboel, D.E.; Jerome, L.; Motherwell, W.B.; Sheppard, T.D. Eur. J. Org. Chem. (2009), (10), 1532−1548に記載の手順に従い合成した)。 MS (ES) MH+: C25H26FN3O6につき484.5。
(4S)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (4S)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (MacNevin, C.J.; Moore, R.L.; Liotta, D.C. J. Org. Chem. (2008), 73(4), 1264−1269に記載の手順に従い合成した)。MS (ES) MH+: C25H26FN3O6につき484.5。
(4R)−4−ベンジル−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (4R)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(Paz, J.; Perez−Balado, C.; Iglesias, B.; Munoz, L. J. Org. Chem. (2010), 75(9), 3037−3046に記載の手順に従い合成した)。MS (ES) MH+: C26H28FN3O6につき498.5。
(4S)−4−ベンジル−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (4S)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(Begis, G.; Cladingboel, D.E.; Jerome, L.; Motherwell, W.B.; Sheppard, T.D. Eur. J. Org. Chem. (2009), (10), 1532−1548に記載の手順に従い合成した). MS (ES) MH+: C26H28FN3O6につき498.5。
3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5,5−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
出発物質: 5,5−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(Jones, S.; Smanmoo, C. Tet. Lett. (2004), 45(8), 1585−1588に記載の手順に従い合成した)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.1 (d, 6H), 1.5 (s, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H26FN3O6につき436.4。
(5R)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5−エチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン及び(5S)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5−エチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体12の合成に記載の方法と同様の方法を使用し、中間体30及び31を中間体11及び5−エチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(European Patent Application Publication No. EP 244810に記載の手順に従い合成した)から調製した。Chiralpak IC (250 x 4.6) mm (ヘキサン:エタノール, 80:20, 1.0 ml/分)を使用したHPLCを用いジアステレオマーを分離した。
(4R)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド(15mL)中の(4R)−4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン (Berkowitz, D.B.; Sloss, D.G. J. Org. Chem. (1995), 60(21), 7047−50に記載の手順に従い合成した)の溶液をジメチルホルムアミド(10mL)中のNaH (0.83 g, 34.6 mmol)の攪拌溶液に10分間にわたり0℃で加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、ジメチルホルムアミド(25mL)中の中間体7(6.17 g, 17.3 mmol)の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を60℃で2時間熱し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2回、20mL)有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率: 1.2 g (13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: −0.2 (s, 3H), −0.1 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.0−4.1 (m, 2H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.7 (d, 2H), 6.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H)。 MS (ES) MH+: C26H38FN3O7Siにつき552.6。
(4S)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン及び(4R)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン (50 mL)の中間体32 (1.5 g, 2.7 mmol)の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン(1.4 g, 5.4 mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの1M溶液を0℃で加え、混合物を室温で10分間攪拌した。水(3mL)を反応混合物に加え、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の蒸発により、キラルHPLC分析による鏡像異性体の68% + 27%混合物である固体を得た。収率: 1.1 g (92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.5−3.6 (m, 1H), 3.7−3.8 (m, 2H), 3.9−4.0 (m, 3H), 4.05−4.1 (m, 2H), 4.5 (dd, 1H), 4.6−4.65 (m, 2H), 5.2 (t, 1H), 6.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H24FN3O7につき438.4。
(4R)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−(フルオロメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン(25mL)中の中間体33(0.55 g, 1.25 mmol)の攪拌溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド (1.0 g, 6.3 mmol)を−78℃で加え、1時間室温に暖める前に混合物を1時間攪拌した。メタノール(1 mL)を加え、室温に冷却した後、揮発成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(15 mL)に溶解し、飽和NaHCO3 (5 mL)、水(10 mL)及び水性塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、標題化合物を固体として得た。収率: 0.44 g (80%). MS (ES) MH+: C20H23F2N3O6につき440.4。
(4S)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−(フルオロメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体35の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体34から中間体36を調製した。 MS (ES) MH+: C20H23F2N3O6につき440.4。
(4R)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−(メトキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン及び(4S)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−(メトキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド (5 mL)中のNaH (0.06 g, 2.5 mmol)の攪拌混合物に中間体33及び34(0.55 g, 1.3 mmol)の混合物及びヨウ化メチル(0.54 g, 3.8 mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl(5ml)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3回、10mL)。合一した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の蒸発により粗標題化合物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率: 0.4 g (70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (dd, 1H), 3.7−3.75 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 3.9−34.0 (m, 2H), 4.0−4.1 (m, 2H), 4.4 (dd, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H26FN3O7につき452.4。
(4S)−4−(メトキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン (100 mL)中のtert−ブチル [(2R)−1−ヒドロキシ−3−メトキシプロパン−2−イル]カルバメート (Sowinski, J.A.; Toogood, P.L. J. Org. Chem. (1996), 61(22), 7671−7676に記載の手順に従い合成した) (8.3 g, 40.4 mmol)の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン (80.9 mL, 80.9 mmol)中の1Mカリウムt−ブトキシドの溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。水(20 ml)を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した(3回、50mL)。合一した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。. 収率: 5.0 g (94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO− d6) δ: 3.3 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H), 4.3 (t, 1H), 7.7 (d, 1H). [a]D 25 = −5.876.
(4S)−3−{6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−(メトキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体32の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体39及び中間体7から中間体40を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (dd, 1H), 3.7−3.75 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 3.95−4.0 (m, 2H), 4.0−4.1 (m, 2H), 4.4 (dd, 1H), 4.45−4.7 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H26FN3O7につき452.4。
(S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン (570 mg, 4.87 mmol, Danielmeier, K.; Steckhan, E. Tet. Asymmetry, 6(5), 1995, 1181に記載された通り)及びイミダゾール(331 mg, 4.87 mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。tert−ブチルジフェニルクロロシラン(1.34 g, 4.87 mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温に暖め、5時間攪拌した。混合物を0.5 N HCl (50 ml)に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、粗物質を得、シリカゲルカラム(ヘキサン類中50%酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.28 g, 74.0 %)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.0 (s, 9 H) 3.3−3.6 (m, 2 H) 3.6−3.9 (m, 2 H) 4.6−4.8 (m, 1 H) 7.3−7.8 (m, 11 H). MS (ES) (M+23)+: C20H25NO3SiのNa+付加物につき278
(S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体32の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体41及び中間体11から中間体42を調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d : 0.9 (s, 9 H) 1.2 (d, 6 H) 2.9 (dd, 2 H) 3.2−3.3 (m, 2 H) 3.8−4.1 (m, 9 H) 4.3 (t, 1 H) 4.95−5.1 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 7.3−7.7 (m, 10 H) 8.5 (s, 1 H). MS (ES)MH+: C36H42FN3O7Siにつき 676。
(S)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
酢酸 (0.89 mL, 15.5 mmol)及びテトラヒドロフラン中の1M テトラブチルアンモニウムフルオライド (3.1 mL, 3.1 mmol)の溶液を15mLのテトラヒドロフランに溶解した中間体42 (2.1 g, 3.11 mmol)の溶液に順次加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、粗物質を得、シリカゲルカラム (50−70% 酢酸エチル 勾配 in ヘキサン類)で精製し、標題化合物 (1.33 g, 98% 収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.2 (d, 6 H) 2.8−3.3 (m, 4 H) 3.5−3.8 (m, 2 H) 3.9−4.3 (m, 8 H) 4.7−5.05 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C20H24FN3O7につき438。
(S)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体35の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体43から中間体44を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1.3 (d, 6 H) 3.0 (dd, 2 H) 4.0−4.2 (m, 8 H) 4.3 (t, 1 H) 4.55−4.9 (m, 3 H) 5.0−5.25 (m, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H). MS (ES) MH+:C20H23F2N3O6につき440。
3−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸
1,3−ジメチル イミダゾリジン−2−one (1L)中の3−クロロ−2,4−ジフルオロ安息香酸(200 g, 1.04 mol)の攪拌溶液に水酸化ナトリウム (208 g, 5.21 mol) を一部加え、混合物を2時間140℃で熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過により捕集した白い固体を沈殿する氷冷 2N HCl (350 mL)で中和した。濾過した固体をメチルt−ブチルエーテル(500mL)に溶解し、飽和塩水溶液(150 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を灰白色の固体として得た。収率: 180 g (91%). 1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ: 6.8 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 11.3 (s, 1H). MS (ES) MH-−: C7H4ClFO3につき189。
3−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル
オギザリルクロライド (75.9 g, 0.60 mol)及びジメチルホルムアミド (1 mL)を乾燥ジクロロメタン (570 mL)中の中間体45 (57.0 g, 0.29 mol)の氷冷及び攪拌溶液に順次加え、混合物を室温で16時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、黄色い固体を得、メタノール(350 mL)に0℃で加え、得られた混合物を1時間同じ温度で攪拌した。反応混合物を濾過により捕集した固体を沈殿する2N HCl (1.0 L)の氷冷溶液にゆっくりと注いだ。該湿潤固体をジエチルエーテル(1.5 L)に溶解し、分離し、Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を白い固体として得た。収率: 58.0 g (95%)。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ: 3.9 (s, 3H), 7.0 (t, 1H), 7.8 (dd, 1H), 11.3 (s, 1H).
3−クロロ−4−フルオロ−N,2−ジヒドロキシベンズアミド
塩酸ヒドロキシルアミン (43.3 g, 0.62 mol)及びKOH ペレット(73.2 g, 1.30 mol) をメタノール(580 mL)中の中間体46 (58.0 g, 0.28 mol)の溶液に0℃で順次加え、混合物を16時間還流した。反応混合物を10℃に冷却し、白い固体を沈殿するように、1.5N HCl (3.0 L)の氷浴冷却溶液の追加により、溶液のpHを2に調整した。固体を濾過し、真空下でよく乾燥した。次いで固体を酢酸エチル(500 mL)に溶解し、1.5N 塩酸 (200 mL)、塩水 溶液 (200 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去により標題生成物を白い固体として得た。収率: 55.0 g (94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 7.0 (t, 1H), 7.7 (dt, 1H), 9.6 (br s, 1H), 11.9 (s, 1H), 13.9 (s, 1H). MS (ES)MH+: C7H5ClFNO3につき206。
7−クロロ−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3(2H)−オン
乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)中のカルボニルジイミダゾール(86.75 g, 0.54 mol)を乾燥テトラヒドロフラン(550 mL)中の中間体47 (55.0 g, 0.27 mol)の攪拌溶液に70℃で1時間以上滴下し、反応混合物をさらに1時間同じ温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた半固体を氷冷 2N 塩酸 (500 mL)で10分間激しく攪拌した。得られた白い固体を濾過し、酢酸エチル(500 mL)に溶解し、塩水溶液(150 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去により標題化合物を白い固体として得た。収率: 47.0 g (94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 8.0 (t, 1H), 8.4 (dd, 1H), 13.5 (br s, 1H). MS (ES) MH−: C7H3ClFNO2につき186。
3,7−ジクロロ6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール
中間体48(47.0 g, 0.25 mol)の氷冷混合物に、オキシ塩化リン(114.3 g, 0.75 mol)及びトリエチルアミン(25.36 g, 0.25 mol)を加え、混合物を封管にて140℃で6時間熱した。反応生成量を室温に冷却し、次いで氷冷水を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。得た固体を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)及び氷冷水で洗浄した。次いで湿潤固体をジエチルエーテル(2.0L)に溶解し、Na2SO4で乾燥した。35℃での溶媒の除去により標題化合物を薄い茶色い固体として得た。収率: 32.0 g (62 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 7.6 (t, 1H), 7.9 (dd, 1H). MS (ES) MH−: C7H2Cl2FNOにつき206.0。
3,7−ジクロロ6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
ヘキサン類中のn−ブチルリチウム (194.17 mL, 0.31 mol)の1.6 M 溶液をテトラヒドロフラン (160 mL)中のテトラメチルピペリジン(48.26 g, 0.34 mol)の溶液に−10 °Cで滴下し、溶液を40分間攪拌した。反応混合物を−78°Cに冷却し、テトラヒドロフラン(160 mL)中の中間体49(32.0 g, 0.16 mol)をこれに加えた。−78℃で2時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド(22.69 g, 0.31 mol)を加え、−78℃で攪拌を1時間続けた。反応を酢酸 (46.6 g, 0.78 mol)の添加によりクエンチし、室温に暖めた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回、250mL)。合一した有機層を水及び塩水で洗浄した。次いで無水Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の2% 酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム (230−400 mesh)により精製した。収率: 27.5 g (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 8.4 (d, 1H), 10.2 (s, 1H). MS (ES) MH+: C8H2Cl2FNO2につき233。
3,7−ジクロロ6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
ブチロニトリル(80 mL)中の中間体 50 (15 g, 64.10 mmol)、(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン (7.38 g, 64.10 mmol)、及びK2CO3 (13.29 g, 96.15 mmol)の混合物及び水 (8 mL)を加熱還流した。溶媒を除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。合一した水層を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄した。合一した酢酸エチル抽出を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(21.2 g, 100%)と一致する薄い黄色い固体を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.2 (d, 6 H) 3.0 (dd, 2 H) 3.55 (dd, 2 H) 4.1 − 4.2 (m, 2 H) 8.1 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C14H14Cl2N2O3につき329。
3,7−ジクロロ−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール
200mLのトルエンに溶解した中間体51(21 g, 63.8 mmol)の溶液に、エタン−1,2−ジオール(15.8 g, 255 mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(0.55 g, 3.19 mmol)を加えた。混合物を水の共沸除去で4時間加熱還流した。反応を冷却し、エーテルで希釈し、水、水性NaHCO3、及び水で洗浄した。乾燥(MgSO4)及び溶媒の除去により残渣を得、シリカゲル(ヘキサン類中25%酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (21.35 g, 90 %)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.2 (br. s., 3 H) 1.3 (br. s., 3 H) 2.7 − 3.2 (m, 3 H) 3.5 − 3.75 (m, 1 H) 3.9 − 4.25 (m, 6 H) 6.2 (s, 1 H) 7.9 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C16H18Cl2N2O4につき373。
(S)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−クロロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(メトキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (S)−5−(メトキシメチル)オキサゾリジン−2−オン (Sanyo Co.,LTDより購入)及び中間体 52。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.0−1.3 (m, 3 H), 1.3−1.6 (m, 3 H), 2.8 (d, 1 H), 2.9 (s, 1 H), 3.0 (s, 1 H), 3.05 (d, 1 H), 3.2 (d, 1 H) 3.4−3.5 (m, 3 H), 3.7 (qd, 2 H), 3.8−4.0 (m, 1 H), 4.1−4.35 (m, 6H), 4.9 (ddd, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C21H26ClN3O7につき468。
(R)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(メトキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
出発物質: (R)−5−(メトキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(SanyoCo.,LTDより購入) 及び中間体52。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (m, 3 H), 1.45 (m, 3 H) 2.8 (d, 1 H), 3.1 (d, 1 H), 3.2−3.4 (m, 2 H), 3.4−3.5 (m, 3 H), 3.7 (qd, 2 H), 3.85 (d, 2 H), 3.9−4.3 (m, 6H), 4.8− 5.0 (m, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C21H26FN3O7につき468。
(R)−3−(7−クロロ−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン
出発物質: (R)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン (Chouhan, G.; Alper, H. J. Org. Chem. (2009), 74(16), 6181−6189に記載の手順に従い合成した)及び中間体 52。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d : 1.1 (s, 3 H) 1.3 (s, 3 H) 1.5 (d, 3 H) 2.7−3.2 (m, 3 H) 3.5−4.3 (m, 9 H) 4.9−5.2 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C20H24ClN3O6につき438。
(4S,5R)−3−[6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル]−4,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン及び(4R,5S)−3−[6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル]−4,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
10 mLジメチルホルムアミド中のNaHの懸濁液を50 mLのジメチルホルムアミド中の4,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン (2.7 g, 18.8 mmol, Chouchan, Gagan; C. J.O.C., 2009, 74, pg 6181に記載の手順に従い合成した)の溶液に室温でゆっくりと加えた。10分間攪拌した後、中間体11(6.7 g, 18.8 mmol)を加え、混合物をマイクロ波中で100℃で1時間熱した。得られた混合物を冷却し、氷冷水性NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。周囲温度で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム (CHCl3中0〜5%メタノールを溶出)で精製し、固体をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーをChiralpak IC (250 x 4.6mm)カラム(ヘキサン:メタノール:エタノール(70:15:15) 1.0ml/分)を使用するキラルHPLCにより分離し、中間体56を第1溶出異性体、中間体57を第2溶出異性体として、2つの成分を得た。
(S)−2−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)ペント−4−エン−1−オール
中間体58を中間体17の合成に記載の方法を用い中間体16及び(S)−2−アミノペント−4−エン−1−オールから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.6 (br. s, 1 H), 2.5 (t, 2 H), 3.7−4.0 (m, 3 H), 4.0−4.35 (m, 4 H), 4.5 (d, 1 H), 5.0−5.3 (m, 2 H), 5.7−6.0 (m, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 7.5 (dd, 1 H). MS (ES) MH+: C15H16F2N2O4につき327。
(S)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−アリルオキサゾリジン−2−オン
中間体59を中間体18の合成に記載の方法を用い中間体 58から調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.5−2.7 (m, 1 H), 2.7−2.9 (m, 1 H), 4.0−4.3 (m, 4 H), 4.4 (dd, 1 H), 4.6 (t, 1 H), 4.7−4.9 (m, 1 H), 5.1 − 5.3 (m, 2 H), 5.6 − 5.9 (m, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 8.4 (dd, 1 H). MS (ES) MH+: C16H14F2N2O5につき353。
(S)−3−(4−アリル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体60を中間体19の合成に記載の方法を用い中間体59から調製した。MS (ES) MH+: C14H10F2N2O4につき309。
3−((S)−4−アリル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体61を中間体20の合成に記載の方法を用い中間体 60から調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.2−1.4 (m, 6 H), 2.5−2.7 (m, 1 H), 2.7−2.9 (m, 1 H), 2.9−3.1 (m, 2 H), 3.4 (dt, 2 H), 3.9−4.3 (m, 2 H), 4.3−4.5 (m, 1 H), 4.5−4.8 (m, 2 H), 5.0−5.4 (m, 2 H), 5.5−5.9 (m, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 10.4 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C20H22FN3O5につき404。
2−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノール
中間体62を中間体17の合成に記載の方法を用い中間体16及び4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(Pharmacore, Inc.より購入)から調製した。MS (ES) MH+: C17H20F2N2O5につき371。
3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体63を中間体18の合成に記載の方法を用い中間体62から調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.7−1.0 (m, 2 H), 1.4−1.6 (m, 5 H), 2.6 (d, 1 H), 3.15−3.5 (m, 2 H), 3.9−4.2 (m, 6 H), 4.35−4.7 (m, 3 H), 5.1−5.5 (m, 2 H), 6.1 (s, 1 H), 8.4 (dd, 1 H). MS (ES) MH+: C18H18F2N2O6につき397。
6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体64を中間体19の合成に記載の方法を用い中間体63から調製した。MS (ES) MH+: C16H14F2N2O5につき353。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((2−オキソ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体65を中間体20の合成に記載の方法を用い中間体64から調製した。MS (ES) MH+: C22H26FN3O6につき448。
(S)−4−(3−ヒドロキシプロピル)オキサゾリジン−2−オン
NaH (0.365 g, 9.12 mmol, 60% 分散) を一部10 mLのテトラヒドロフランに溶解した(S)−tert−ブチル 1,5−ジヒドロキシペンタン−2−イルカルバメート(1 g, 4.56 mmol)の氷浴冷却混合物に加えた。混合物を2.5時間60℃に暖めた。室温に冷却した後、溶液を10% HClで酸性にし、濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、いかなる不溶性物質を濾過した。濾液を濃縮し、粗オキサゾリジノンを得、いかなるさらなる精製をせずに次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.1−1.2 (m, 3 H) 3.4 (d, 2 H) 3.5 (q, 2 H) 3.8−4.0 (m, 1 H) 4.0−4.1 (m, 1 H) 4.2−4.4 (m, 1 H) 4.6−4.7 (m, 2 H) 7.7 (br. s, 1 H).
(S)−4−(3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロピル)オキサゾリジン−2−オン
中間体67を中間体41の合成と同様の方法を使用し中間体66から調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.0 (s, 9 H) 1.45−1.7 (m, 4 H) 3.6−3.8 (m, 3 H) 3.9 (dd, 1 H) 4.3 (t, 1 H) 7.4−7.5 (m, 6 H) 7.6−7.7 (m, 4 H) 7.7 (s, 1 H).
(S)−4−(3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロピル)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体42の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体68を中間体67及び中間体11から調製した。MS (ES) MH+: C38H46FN3O7Siにつき704。
(S)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)オキサゾリジン−2−オン
中間体69を中間体43の合成に記載の方法を用い中間体68から調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.2 (d, 5 H) 1.3−1.5 (m, 2 H) 1.7−2.0 (m, 2 H) 2.9 (dd, 2 H) 3.2−3.4 (m. 4H) 3.95−4.1 (m, 6 H) 4.3−4.5 (m, 2 H) 4.6−4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C22H28FN3O7につき466。
(S)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(3−フルオロプロピル)オキサゾリジン−2−オン
ビス(2−メトキシエチル)アミノ−硫黄トリフルオリド(0.149 ml,テトラヒドロフラン中50%, 0.40 mmol)の溶液を10 mLCH2Cl2中の中間体 69 (125 mg, 0.27 mmol)の氷浴冷却溶液に加えた。溶液を18時間攪拌しながら室温に暖めた。水性NaHCO3でクエンチした後、混合物をCH2Cl2で抽出した。溶媒を有機抽出物から除去し、残渣をシリカゲル(ヘキサン類中50%酢酸エチル)でクロマトグラフし、83mg(66%収率)の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.2 (d, 6 H) 1.5−2.1 (m, 4 H) 2.9 (dd, 2 H) 3.2−3.3 (m, 2 H) 3.9−4.1 (m, 6 H) 4.3−4.6 (m, 3 H) 4.6−4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C22H27F2N3O6につき468。
N−(1,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロN'−ヒドロキシベンズアミジン
中間体16 (2.07 g, 7.34 mmol)及び(S)−2−アミノブタン−1,4−ジオール(1.3 g, 9.18 mmol)を、氷水浴で冷却しながら、50 mLのジメチルホルムアミド中で攪拌した。トリエチルアミン(7.68 mL, 55.09 mmol)を約10分間にわたりゆっくりと加え、反応を18時間攪拌しながら室温に暖めた。溶媒を除去し、残渣を4mLの水及び5mLの酢酸エチルに溶解した。濃溶液を酢酸エチルの溶出を伴うシリカゲルチューブ (10 mL 容量)で濾過した。溶離液を濃縮し、3.45 g (100% 収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.4−1.7 (m, 2 H) 3.3 (t, 2 H) 3.3−3.5 (m, 3 H) 3.9−4.1 (m, 6 H) 4.3 (t, 1H) 4.6 (t, 1 H) 5.7 (d, 1 H) 5.9−6.1 (m, 1 H) 7.3 (td, 1 H) 9.9 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C14H17F3N2O5につき351。
(S)−2−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)ブタン−1,4−ジオール
中間体 71 (3.2 g, 9.14 mmol)及びCsCO3 (5.95 g, 18.27 mmol)の混合物をジメチルホルムアミド (50 mL)に溶解し、一晩室温で攪拌した。溶液を固体塩から静かに移し、濾過した。固体を3回エーテルで洗浄し、濾過した。合一した濾液を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配させた。酢酸エチルを分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和水性NaClで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、油を得た。油を酢酸エチル中CH2Cl2から10% CH2Cl2の勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を得た。収率 1.0 g, 33%. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.6−1.9 (m, 2 H) 3.4−3.6 (m, 4 H) 3.7 (td, 1 H) 3.9−4.2 (m, 4 H) 4.4 (t, 1 H) 4.6−4.8 (m, 1 H) 5.7−5.8 (m, 1 H) 6.1 (s, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 8.0 (dd, 1 H). MS (ES) MH+: C14H16F2N2O5につき331。
(S)−6,7−ジフルオロ−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体 72 (220 mg, 0.67 mmol)及びカルボニルジイミダゾール(412 mg, 2.54 mmol) をジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解した。ジメチルアミノピリジン(31 mg, 0.25 mmol) を加え、反応を2時間60℃で攪拌した。室温に冷却した後、5mLの水性1NHClを加え、反応混合物を4時間60℃に熱した。次いで、2 mLの6NHClを加え、反応混合物を2時間60℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を3回酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、油を得た。残渣をヘキサン類から酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、100 mg (48% 収率)の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.9 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H) 3.5 (q, 2 H), 4.5−4.6 (m, 1 H), 4.6−4.7 (m, 2 H), 4.7−4.8 (m, 2 H), 8.7 (dd, 1 H), 10.2 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C13H10F2N2O5につき313。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
5 mLのアセトニトリル中の中間体 73 (100 mg, 0.32 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (225 μL, 1.29 mmol)及び(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン (44 μl, 0.35 mmol)の溶液を80℃で18時間熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を塩水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、油を得た。残渣をヘキサン類から酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物 (60 mg, 0.147 mmol, 46.0 % 収率)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1.3−1.4 (m, 6 H), 1.9−2.1 (m, 1 H), 2.3−2.5 (m, 1 H), 3.0 (ddd, 2 H), 3.4 (dt, 2 H), 3.7−3.9 (m, 2 H), 4.2−4.3 (m, 2 H), 4.5−4.5 (m, 1 H), 4.7−4.9 (m, 2 H), 8.7 (d, 1 H), 10.4 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C19H22FN3O6につき408。
(S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)−3−(7−クロロ−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体75を中間体32の合成に記載の方法を用い中間体41及び52から調製した。MS (ES) MH+: C36H42ClN3O7Siにつき693。
(S)−3−(7−クロロ−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体76を中間体43の合成に記載の方法を用い中間体75から調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.1 (br. s, 3 H) 1.3 (br. s, 3 H) 2.7−2.9 (m, 1 H) 3.0−3.2 (m, 2 H) 3.6−3.8 (m, 3 H) 3.9−4.2 (m, 8 H) 4.8−5.0 (m, 1 H) 5.3 (t, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C20H24ClN3O7につき454。
(S)−3−(7−クロロ−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体70の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体76から中間体77を調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.1 (br s, 3 H) 1.3 (br s, 3 H) 2.65−2.9 (m, 1 H) 2.9−3.2 (m, 2 H) 3.5−3.7 (m, 1 H) 3.8−4.2 (m, 7 H) 4.2−4.35 (m, 1 H) 4.6−4.9 (m, 2 H) 5.05−5.3 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C20H23ClFN3O6につき456。
(S)−4−(3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロピル)−3−(7−クロロ−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体42の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体67及び中間体52から中間体78を調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 0.9 (s, 9 H) 1.1 (br. s., 3 H) 1.3 (br. s., 3 H) 1.4−1.65 (m, 2 H) 1.85−2.0 (m, 2 H) 2.7−3.1 (m, 3 H) 3.5−3.7 (m, 3 H) 3.95−4.2 (m, 6 H) 4.3−4.4 (m, 1 H) 4.6−4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 7.3−7.5 (m, 6 H) 7.5−7.6 (m, 4 H) 8.4 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C38H46lN3O7Siにつき720。
(S)−3−(7−クロロ−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)オキサゾリジン−2−オン
中間体79を中間体43の合成に記載の方法を用い中間体78から調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.1 (br. s, 3 H) 1.25−1.5 (m, 5 H) 1.7−2.0 (m, 2 H) 2.7−2.9 (m, 1 H) 3.0−3.2 (m, 2 H) 3.3−3.45 (m, 2 H) 3.5−3.7 (m, 1 H) 3.9−4.15 (m, 6 H) 4.3−4.5 (m, 2 H) 4.6−4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C22H28ClN3O7につき482。
(S)−3−(7−クロロ−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(3−フルオロプロピル)オキサゾリジン−2−オン
中間体80を中間体70の合成に記載の方法を用い中間体79から調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 1.1 (br. s, 3 H) 1.3 (br. s, 3 H) 1.5−2.0 (m, 4 H) 2.7−2.9 (m, 1 H) 3.0−3.1 (m, 2 H) 3.5−3.7 (m, 1 H) 3.9−4.15 (m, 6 H) 4.3−4.6 (m, 3 H) 4.65−4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C22H27ClFN3O6につき484。
(S)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(メトキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体12に記載の方法を使用し、中間体 81 を中間体11及び(S)−5−(メトキシメチル)オキサゾリジン−2−オン (Daisco Co., LTDより購入)から調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.2 (d, 6H), 2.9 (dd, 2H), 3.2−3.3 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.6−4.3 (m, 9H), 4.9−5.2 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H26FN3O7につき452。
(R)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(メトキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体12の合成に記載の方法を使用し、中間体 82 を(R)−5−(メトキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(Daisco Co., LTDより購入)及び中間体11から調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.2 (d, 6 H) 2.9 (dd, 4.8 Hz, 2 H) 3.1−3.3 (m, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 3.6−4.3 (m, 9 H) 4.9 −5.1 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). MS (ES) MH+:C21H26FN3O7につき452。
(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
水(60mL)中の3−アミノ−1,2−プロパンジオール(5.07 g, 55.7 mmol)の攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム(20.70 g, 195.3 mmol)、続いてトリホスゲン (4.70 g, 15.8 mmol)を一部ずつ加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を1.5N 塩酸で注意深く中和し、水を真空下で除去し、残渣をエタノール(250 mL)に溶解し、セライトで濾過した。残渣をエタノール(250 mL)で洗浄し、濾液の溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた固体を酢酸エチル中のメタノールの勾配を使用するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 3.30 (51%)1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.18−3.30 (m, 1H), 3.45−3.56 (m, 3H), 4.47−4.55 (m, 1H), 4.05 (t, 1H), 7.39 (s, 1H)。
(5R)−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン (50 mL)中の中間体 83 (5.0 g, 42.7 mmol)の攪拌溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム (1.07 g, 4.27 mmol)及び3,4−ジヒドロピラン (5.84 mL, 64.1 mmol) を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を塩水溶液 (25 mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3回、25 mL)。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得た粗生成物をヘキサン中の50%酢酸エチルを使用するシリカゲル フラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 5.0 g (58%) 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 1.45−1.49 (m, 4H), 1.57−1.73 (m, 2H), 3.12−3.28 (m, 1H), 3.45−3.55 (m, 3H), 3.67−3.75 (m, 2H), 4.62−4.63 (m, 1H), 4.70−4.72 (m, 1H), 7.50 (s, 1H). MS (ELSD) MH+: C9H15FNO4につき202.2。
(5R)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド (10 mL)中の水酸化ナトリウム (0.61 g, 25.5 mmol)の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド (20 mL)中の中間体 84 (2.57 g, 12.7 mmol)の溶液をゆっくりと0℃で10分間にわたり加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、ジメチルホルムアミド(20mL)中の中間体11(4.55 g, 12.7 mmol)の溶液を同じ温度で加え、混合物を60℃で2時間熱した。反応を飽和塩化アンモニウム 溶液 (10 mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した (3回、50 mL)。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 2.0 g (30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.16 (d, 6H), 1.39−1.48 (m, 5H), 2.85−2.90 (m, 2H), 3.18−3.21 (m, 4H), 3.58−3.83 (m, 2H), 3.93−3.99 (m, 2H), 4.04−4.07 (m, 5H), 4.46−4.58 (m, 2H), 4.67−4.76 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). MS (ES) MH+: C25H32FN3O8につき522.2。
(5R)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
トルエン(20 mL)中の中間体 85 (2.6 g, 4.99 mmol)の攪拌溶液に、エチレングリコール(2.0 mL) 、続いてp−トルエンスルホン酸ピリジニウム (0.23 g, 0.99 mmol)を加え、混合物を1.5時間110℃で熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10 mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3回、25mL)。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をヘキサン中の30%酢酸エチルを使用するフラッシュカラム シリカゲル クロマトグラフィーにより精製した。収率: 1.40 g (66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.20 (d, 6H), 2.88−2.92 (m, 2H), 3.21−3.23 (m, 2H), 3.61−3.65 (m, 1H), 3.72−3.77 (m, 1H), 3.93−4.01 (m, 3H), 4.04−4.10 (m, 4H), 4.19 (t, 1H), 4.88−4.92 (m, 1H), 5.30 (t, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H24FN3O7につき438.4。
(5R)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5−(フルオロメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン (3 mL)中の中間体 86 (0.10 g, 0.21 mmol)の攪拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド (0.17 g, 1.06 mmol) を−78℃で加え、混合物をもう1時間同じ温度で攪拌し、次いでそれを2時間室温で攪拌した。メタノール(1mL)を反応混合物に加え、揮発成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(15 mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム (5 mL)、水 (10 mL)、最後に塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得た固体は十分に純粋であり、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.05 g (55%). MS (ES) MH+: C20H23F2N3O6につき440.4。
(4S)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−エテニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド (10 mL)中の水酸化ナトリウム (0.71 g, 17.6 mmol)の攪拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド (10 mL)中の(4S)−4−エテニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン (文献手順 Chem. Eur. J. 2006, 12, 6607 - 6620に従い調製、 2.0 g, 17.6 mmol)の溶液をゆっくりと0℃で10分間にわたり加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、ジメチルホルムアミド(10mL)中の中間体11(3.1 g, 8.84 mmol)の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を80℃で12時間熱し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回、25 mL)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 0.70 g (19%). MS (ES) MH+: C21H24FN3O6につき434.3。
(5R)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン (3 mL)中のジメチルスルホキシド (0.22 g, 2.74 mmol)の溶液に、オギザリルクロライド (0.18 g, 1.37 mmol) を−80℃で窒素雰囲気下で加え、混合物 を30分間その温度で攪拌した。これに、ジクロロメタン(3 mL)中の中間体 86 (0.4 g, 0.92 mmol)の溶液を同じ温度で滴下し、反応混合物をトリエチルアミン (0.46 g, 4.50 mmol)を同じ温度で加える前に3時間この温度で攪拌した。次いでこれを1.5時間攪拌し、0℃にし、これに水(5mL)を加え、反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を室温で真空下で除去した。無水エタノール(10mL)中の粗物質(0.36 g) を溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン (0.9 g, 1.20 mmol)、続いて酢酸ナトリウム (0.08 g, 1.20 mmol)を加え、混合物を3時間還流した。揮発成分を除去し、残渣を水に注ぎ、濾過し、沈殿物を水(25 mL)で洗浄し、乾燥した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物をE及びZ異性体(1H NMRにより1:2比率)の未決定の混合物として得た。収率: 0.13 g (35%) 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.24 (br s, 6H), 2.89−2.93 (m, 2H), 3.21−3.24 (m, 2H), 3.95−4.00 (m, 2H), 4.02−4.11 (m, 4 H), 4.20 (t, 1H), 4.34 &4.44 (t, 1H), 5.43 & 5.82 (quin, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.21 & 7.65 (d, 1H), 8.41−8.42 (m, 1H), 11.58 & 11.78 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H23FN4O7につき451.4。
(4R)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン(4 mL)及び水 (4 mL)中の中間体88(0.4 g, 0.92 mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン−N−オキシド (0.22 g, 1.84 mmol)及びt−ブタノール(0.02 g, 0.05 mmol)中の2重量%の四酸化オスミウム溶液を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液に、ベンゼンヨウ化酢酸ナトリウム(0.75 g, 2.3 mmol) を加え、これを16時間攪拌した。反応生成量を酢酸エチルで抽出し(3回、20 mL)、合一した有機層を水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.40 g (crude). 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.24 (d, 6H), 2.89−2.96 (m, 2H), 3.31−3.50 (m, 2H), 4.02−4.17 (m, 8H), 4.56−4.74 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.90 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H22FN3O7につき451.4。
(4S)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ピリジン (5 mL)及びメタノール(5 mL)中の中間体 90 (0.4 g, 0.92 mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン (0.08 g, 1.1 mmol)を加え、混合物を30分間95℃で熱した。室温に冷却した後、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、水(2回、15mL)及び塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を40:60のE/Z 異性体の混合物として得、ヘキサン(25mL)で洗浄することによりさらに精製した。収率: 0.37 g (90%) 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.24 (d, 6H), 2.89−2.91 (m, 2H), 3.19−3.22 (m, 2H), 3.96−4.07 (m, 6H), 4.31 & 4.52 (dd, 1H), 4.75 & 4.87 (t, 1H), 5.25−5.29 & 5.51−5.61 (m, 1H), 6.16 & 6.17 (s, 1H), 7.12 & 7.53 (d, 1H), 8.27 & 8.37 (s, 1H), 11.24 & 11.55 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H23FN4O7につき451.4。
(4S)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−カルボニトリル
トリクロロアセトニトリル(10mL)中の中間体91 (0.18 g、0.4 mmol)の溶液を95℃で1時間熱した。揮発成分を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンを使用し再結晶化させた。収率: 0.09 g (53%). 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.21 (d, 6H), 2.87−2.93 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.94−4.04 (m, 6H), 4.85 (d, 2H), 5.64 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H23FN4O7につき436.4。
(4S)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体91の合成に記載の方法を用い、中間体 93 を中間体 90及びO−メチル塩酸ヒドロキシルアミンから調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.24 (d, 6H), 2.89−2.91 (m, 2H), 3.19−3.22 (m, 2H), 3.32 & 3.72 (s, 3H), 3.96−4.09 (m, 6H), 4.31 & 4.52 (dd, 1H), 4.75 & 4.87 (t, 1H), 5.25−5.29 & 5.51−5.61 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.25 & 7.66 (d, 1H), 8.27 & 8.36 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H25FN4O7につき465.4。
(5R)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−5−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体 86の合成に記載の方法を用い、中間体 94を中間体 85及びO−メチル塩酸ヒドロキシルアミンから調製した。化合物をE及びZ異性体(1:2.3)の未決定の混合物として得た。収率: 0.13 (30%). 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.24 (d, 6H), 2.86−2.91 (m, 2H), 3.19−3.25 (m, 2H), 3.76 & 3.83 (s, 3H), 3.91−3.99 (m, 2H), 4.00−4.07 (m, 4H), 4.14−4.19 (m, 1H), 4.32−4.44 (m, 1H), 5.25−5.39−5.46 & 5.75−5.76 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.31 & 7.75 (d, 1H), 8.40 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H25FN4O7につき465.3。
[(5R)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル 4−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン(50 mL)中の中間体 86 (2.7 g, 6.10 mmol)の攪拌溶液に、4−ジメチルアミノピリジン (1.50 g, 12.3 mmol)、続いてp−トルエンスルホニルクロライド (1.76 g, 9.20 mmol)を0℃で加えた。1時間同じ温度で攪拌した後、得られた溶液を室温にし、さらに1時間攪拌した。反応混合物をクエン酸溶液(25mL)、水(25mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25 mL)、再び水(2回、25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 3.2 g (88%) 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.20 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.88−2.92 (m, 2H), 3.19−3.22 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.94−3.99 (m, 2H), 4.04−4.10 (m, 4H), 4.19 (t, 1H), 4.41 (d, 2H), 5.05−5.07 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.38 (s, 1H). MS (ES) MH+:C27H30FN3O9Sにつき592.4。
(5R)−5−(アジドメチル)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
封管中のジメチルホルムアミド (30 mL)中の中間体 95 (3.20 g, 5.40 mmol)の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム(1.0 g, 16.20 mmol)を加え、混合物を3時間90℃で熱した。反応を室温にした後で水(15 mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2回、15 mL)。合一した有機層を水(2回、10mL)及び塩水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗標題化合物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、無色の粘性液体として純粋な生成物を得た。収率: 2.1 g (51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.24 (d, 6H), 2.90 (dd, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.88 (dd, 1H), 3.95−4.00 (m, 2H), 4.02−4.10 (m, 4H), 4.25 (t, 1H), 5.08−5.11 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). MS (ES) MH+:C20H23FN6O6につき463.4。
メチル(4R)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(150 mL)中のD−セリンメチルエステル塩酸塩(25.0 g, 160.7 mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(100 mL)中のトリホスゲン (47.68 g, 160.7 mmol)の溶液を0℃で加え、混合物を2時間80℃で攪拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム中の5%メタノールを使用するフラッシュカラムシリカゲル クロマトグラフィーにかけた。収率: 17.5 g (75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 3.69 (s, 3H), 4.32−4.33 (m, 1H), 4.32−4.33 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
(4S)−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
エタノール(100 mL)中の中間体 97 (15.0 g, 103.4 mmol) の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (1.96 g, 51.7 mmol)を一部ずつ0℃で加え、混合物を30分間室温で攪拌した。この混合物に、1.5 N 塩酸を加え、揮発成分を真空下で除去した。メタノール(50 mL)を残渣に加え、セライトで濾過し、溶媒を真空下で除去し、標題化合物を無色の油として得、精製することなくさらなるステップに使用した。キラルHPLCデータは混合物 of 91.3:8.7の鏡像異性体 [カラム: Chiralpak AD−H (250 x 4.6) mm 5 μm; 移動相: ヘキサン:エタノール(85:15)]の混合物を示した。 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 3.34−3.35 (m, 2H), 3.70−3.72 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 2.96 (t, 1H), 4.96 (t, 1H), 7.59 (s, 1H).
[(4R)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル]メチル 4−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン (250 mL)中の中間体 98 (11.0 g, 94.0 mmol)の攪拌溶液に、4−ジメチルアミノピリジン (22.94 g, 188.0 mmol)及びp−トルエンスルホニルクロライド (26.88 g, 141.0 mmol)を0℃で加え、これを室温にする前に1時間攪拌し、反応を1時間攪拌した。反応混合物を1.5N 塩酸 (50 mL)、 水 (50 mL)、飽和重炭酸ナトリウム (50 mL)、最後に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次いで粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO− d6) δ: 2.49 (s, 3H), 3.91−3.95 (m, 2H), 3.99−4.02 (m, 2H), 4.30 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.88 (s, 1H). 収率: 12.0 g (47%).
(R)−4−((メチルチオ)メチル)オキサゾリジン−2−オン
封管中のメタノール(30 mL)中の中間体 99 (4.00 g, 14.76 mmol)の攪拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド (3.12 g, 44.28 mmol) を加え、混合物 を2時間室温で攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、有機層を水(2回、25mL)、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により標題化合物を得た。収率: 0.82 g (38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO− d6) δ: 2.08 (s, 3H), 2.59 (d, 2H), 3.93−4.03 (m, 2H), 4.37 (t, 1H), 7.78 (s, 1H).
(R)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−((メチルチオ)メチル)オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド (5 mL)中の水酸化ナトリウム (0.22 g, 5.5mmol)の撹拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド (10 mL)中の中間体100 (0.82 g, and 5.5 mmol)の溶液をゆっくりと0℃で10分間にわたり加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(10mL)中の中間体11(1.96 g, 5.50 mmol)の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を80℃で2時間熱し、氷冷飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回、20mL)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率: 0.70 g (27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.22 (br s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.86−2.91 (m, 2H), 3.02−3.04 (m, 2H), 3.19−3.22 (m, 2H), 3.96−4.07 (m, 6H), 4.42 (dd, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.84−4.86 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H26FN3O6Sにつき468.2。
中間体102
(R)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−((メチルスルホニル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン (5 mL)中の中間体101 (0.20 g, 0.42 mmol)の攪拌溶液に、 m−クロロ過安息香酸 (0.37 g, 2.14 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。水 (2 mL) を反応混合物に加え、 酢酸エチルで抽出した(3回、5mL)。合一した有機層を水(2回、5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を薄い黄色い固体として得た。収率: 0.20 g (94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.22 (br s, 6H), 2.88−2.92 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.20−3.23 (m, 2H), 3.77−3.83 (m, 1H), 3.88−3.93 (m, 1H), 3.96−4.00 (m, 2H), 4.02−4.10 (m, 4H), 4.68 (dd, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.10−5.14 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H26FN3O8Sにつき500.3。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−L−セリンメチル
ジクロロメタン (100 mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリンメチル(報告された手順: Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 2860−2867に従い調製、 10.0 g, 64.27 mmol)の攪拌溶液に、p−トルエンスルホン酸 (0.24 g, 1.28 mmol)及び3,4−ジヒドロ−1H−ピラン(8.8 mL, 96.67 mmol) を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物飽和 重炭酸ナトリウム 溶液 (50 mL)をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3回、50mL)。合一した有機層を水でで洗浄し(2回、50 mL)、塩水溶液(50mL)及び硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去し、さらに 高真空で過剰な3,4−ジヒドロ−1H−ピランを除去した。残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、石油エーテル(100 mL)を加え、10分間攪拌した。得た固体を濾過し、石油エーテル(50mL)で洗浄した。収率: 12.0 g (78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.33−1.34 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.41−1.68 (m, 6H), 3.41−3.45 (m, 1H), 3.55−3.59 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.81−3.84 (m, 1H), 4.23−4.28 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.15 (d, 1H).
tert−ブチル [(2R)−1−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパン−2−イル]カルバメート
テトラヒドロフラン(250mL)及びメタノール(125 mL)中の中間体103 (41.0 g, 135.0 mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(15.32 g, 405.0 mmol)を一部ずつ0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。真空中で揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチル(250 mL)に取り出し、水(2回、50mL)及び塩水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を(石油エーテル中40%酢酸エチル)を使用するシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 35.5 g (96%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.41 (s, 9H), 1.44−1.70 (m, 7H), 3.34−3.41 (m, 3H), 3.47−3.69 (m, 2H), 3.70−3.75 (m, 1H), 4.53−4.61 (m, 2H), 6.46 (d, 1H).
(4S)−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン(250 mL)中の中間体104 (35.5 g, 129.0 mmol)の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン (258.0 mL, 258.0 mmol)中のカリウムt−ブトキシドの1M溶液を0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃で水(50mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3回、50mL)。合一した有機層を水 (50 mL), 塩水溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得た粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率: 22.0 g (85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 1.38−1.51 (m, 4H), 1.59−1.62 (m, 1H), 1.73−1.75 (m, 1H), 3.35−3.37 (m, 1H), 3.45−3.47 (m, 1H), 3.56−3.59 (m, 1H), 3.72−3.77 (m, 1H), 3.93 (h, 1H), 4.05−4.08 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 7.75 (t, 1H). MS (ELSD) MH+: C9H15FNO4につき202.2。
(4S)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド(10 mL)中の水酸化ナトリウム (1.41 g, 35.3 mmol)の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド (50 mL)中の中間体105 (7.1 g, 35.3 mmol)の溶液をゆっくりと0℃で10分間にわたり加え、混合物を室温で30分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(50mL)中の中間体11(12.59 g, 35.3 mmol)の溶液を同じ温度で加え、混合物を60℃で2時間熱した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3回、50 mL)。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をクロロホルム中3%メタノールを使用するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより、精製した。収率: 4.3 g (23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.18 (d, 6H), 1.30−1.58 (m, 5H), 2.85−2.90 (m, 2H), 3.18−3.21 (m, 4H), 3.58−3.83 (m, 2H), 3.93−3.99 (m, 2H), 4.04−4.07 (m, 5H), 4.46−4.58 (m, 2H), 4.67−4.76 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). MS (ES) MH+: C25H32FN3O8につき522.2。
(4S)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
トルエン(30 mL)中の中間体106 (3.2 g, 6.21 mmol)攪拌溶液に、エチレングリコール(2.0 mL)、続いてp−トルエンスルホン酸ピリジニウム (0.59 g, 23.6 mmol)を加え、混合物を1.5時間110℃で熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3回、25mL)。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物をヘキサン中の30%の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラム シリカゲル クロマトグラフィーにより精製した。キラルHPLCデータは、これは97%分離 [カラム: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm); 移動相: ヘキサン:エタノール(80:20)]であることを示した。収率: 1.63 g (60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.09 (d, 6H), 2.83 (t, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.53−3.57 (m, 1H), 3.73−3.76 (m, 2H), 3.91−3.99 (m, 3H), 4.06−4.09 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.63−4.65 (m, 2H), 5.19 (t, 1H), 6.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H24FN3O7につき438.4。
((R)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−2−オキソオキサゾリジン−4−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン(100 mL)中の中間体107 (4.5 g, 10.29 mmol) の攪拌溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン (2.51 g, 20.59 mmol)及びp−トルエンスルホニルクロライド (2.94 g, 15.43 mmol) を加え、室温にする前に、溶液を1時間0℃で攪拌し、それをさらに1時間攪拌した。反応混合物を1.5 N 塩酸 (50 mL)、水(2回、50 mL)、及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により灰白色の 固体を得、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル フラッシュカラム クロマトグラフィーによりさらに精製した。収率: 5.0 g (82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO− d6) δ: 1.21 (d, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.86−2.92 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.95−4.10 (m, 6H), 4.35 (d, 1H), 4.44−4.47 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.78−4.83 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.29 (s, 1H). MS (ES) MH+: C27H30FN3O9Sにつき592.6。
(S)−4−(アジドメチル)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキサゾリジン−2−オン
封管中のジメチルホルムアミド(15mL)中の中間体108(1.5 g, 2.53 mmol)の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム (0.99 g, 15.22 mmol) を加え、混合物を2時間90℃で熱した。反応を室温にした後、水(15mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2回、30mL)。合一した有機層を水(2回、10mL)及び塩水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗標題化合物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、混じりけのない生成物を無色の粘性液体として得た。 収率: 0.85 g (73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.20 (br s, 6H), 2.91−2.93 (m, 2H), 3.21−3.23 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.98−4.15 (m, 7H), 4.71 (t, 1H), 4.80−4.82 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H23FN6O6につき463.4。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−O−エチル−L−セリンメチル
ジクロロメタン(30mL)中の(S)−1−ベンジル2−メチルアジリジン−1,2−ジカルボキシレート(文献手順: Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 3357に従い調製、 2.7 g, 11.4 mmol)の攪拌溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート (0.01 mL, 0.11 mmol)、続いて無水エタノール(1.05 g, 22.9 mmol)を0℃で加えた。溶液を飽和重炭酸溶液(2mL)でクエンチした後、反応混合物を1時間室温で攪拌し、ジクロロメタンで抽出し(3回、25mL)、有機層を水(25mL)、塩水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 2.0 g (63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.08 (t, 3H), 3.38−3.46 (m, 2H), 3.57−3.63 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.26−4.31 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.30−7.39 (m, 5H), 7.73 (d, 1H).
ベンジル [(2R)−1−エトキシ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル]カルバメート
テトラヒドロフラン及びメタノールの9:1混合物(20mL)中の中間体110(2.0g,7.10mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.54g,14.21mmol)を一部0℃で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応を水(5mL)でクエンチし、氷冷水(25mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回、20mL)。有機層を水(20mL)、塩水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収率: 0.7 g (35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.07 (t, 3H), 3.35−3.46 (m, 6H), 3.55−3.60 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.27−7.35 (m, 5H).
(4S)−4−(エトキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン(50mL)中の中間体111(1.20 g, 4.49 mmol)の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン (9.0 mL, 8.98 mmol)中のカリウムt−ブトキシドの1M 溶液を0℃で加え、混合物を30分間室温で攪拌した。反応混合物を0℃で水(25mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3回、25mL)。合一した有機層を水(20mL)、塩水溶液(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル フラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 0.31 g (48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.09 (t, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.86 (quin, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.31 (t, 1H), 7.72 (br s, 1H). 注意:2つのリングCH2プロトンをDMSO−d6水ピークと融合した。
(4S)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−(エトキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド (15 mL)中の水酸化ナトリウム (0.06 g, 2.19 mmol) の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド (15 mL)中の中間体112 (0.32 g, 2.19 mmol)の溶液をゆっくりと0℃で10分間にわたり加え、混合物を室温で1時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(15mL)中の中間体11(0.60 g, 1.68 mmol)の溶液を同じ温度で加え、混合物を90℃で3時間熱した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液 (10 mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3回、10mL)。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色の固体として得た。収率: 0.20 g (25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.00 (t, 3H), 1.12 (br s, 6H), 2.89−2.91 (m, 2H), 3.19−3.26 (m, 2H), 3.37−3.46 (m, 2H), 3.58−3.61 (m, 1H), 3.83−3.88 (m, 1H), 3.93−4.09 (m, 6H), 4.43 (dd, 1H), 4.67−4.70 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H28FN3O7につき466.5。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−O−(2−メトキシエチル)−L−セリンメチル
(S)−1−ベンジル 2−メチルアジリジン−1,2−ジカルボキシレート (2.0 g, 8.03 mmol)及び2−メトキシエタノール(4.2 mL, 53.15 mmol)を使用し、中間体110の調製に記載の手順に従い、中間体114を合成した。収率: 2.0 g (80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.16 (s, 3H), 3.38−3.41 (m, 2H), 3.42−3.52 (m, 2H), 3.55−3.65 (m, 4H), 4.26−4.29 (m, 1H), 4.47−4.48 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.21−7.34 (m, 5H), 7.71 (d, 1H).
ベンジル[(2R)−1−ヒドロキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロパン−2−イル]カルバメート
中間体114(2.0 g, 6.43 mmol)を使用し、中間体111の調製に記載の手順に従い、中間体115を合成した。 収率: 1.0 g (54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.23 (s, 3H), 3.40−3.41 (m, 2H), 3.44−3.47 (m, 2H), 3.51−3.54 (m, 2H), 3.58−3.62 9m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.19−7.34 (m, 5H)。
ベンジル [(2R)−1−ヒドロキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロパン−2−イル]カルバメート
粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用したことを除き、中間体115(1.0 g, 3.50 mmol)を使用し、中間体112の調製に記載の手順に従い、中間体116を合成した。収率: 0.32 g (粗).
(4S)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体116(0.32 g, 1.82 mmol)及び中間体11(0.50 g, 1.40 mmol)を使用し、中間体113の調製に記載の手順に従い、中間体117を合成した。生成物の混合物をメタノールを有するシリカゲルカラムから溶出した。UPLC分析は37%の生成物を含む画分を示し、その画分をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.15 g (37%生成物)。MS (ES) MH+: C23H30FN3O8につき496.5。
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N’−ヒドロキシ−N−[(2S)−1−ヒドロキシブト−3−エン−2−イル]ベンゼンカルボキシイミドアミド
中間体71の合成に記載の方法と同様の方法を使用し、中間体118を中間体16(2.0 g, 7.1 mmol)及び(2S)−2−アミノブト−3−エン−1−オール(0.74 g, 8.54 mmol, 文献手順, Eur. J. Chem. 2006, 12, 6607 - 6620に従い調製した)から調製した。収率: 1.4 g (59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.36−3.40 (m, 3H), 3.95−4.05 (m, 4H), 4.83−5.00 (m, 3H), 5.87−5.90 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.12 (s, 1H). MS (ES) MH+: C14H15F3N2O4につき333.3。
(2S)−2−{[5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル]アミノ}ブト3−エン−1−オール
中間体72の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体118 (1.4 g, 4.2 mmol)から中間体119を調製した。収率: 0.75 g (57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 3.56 (t, 2H), 4.01−4.14 (m, 5H), 4.92 (t, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.07 (d, 1H). MS (ES) MH+: C14H14F2N2O4につき313.3。
(4S)−3−[5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル]−4−エテニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体73の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体119 (0.75, 2.4 mmol)から中間体120を調製した。収率: 0.60 g (74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 4.00−4.08 (m, 4H), 4.33 (dd, 1H), 4.79 (t, 1H), 5.17 (q, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.93 (ddd, 1H), 6.10 (s, 1H), 8.23−8.25 (m, 1H). 収率: 0.60 g (74%). MS (ES) MH+: C15H12F2N2O5につき339.2。
(R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(ジフルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン及び水の2:1混合物 (20 mL)中の中間体120 (0.50 g, 0.30 mmol)の攪拌溶液に、酸化オスミウム(IV) (0.2 mL, t−ブタノール中2.5%溶液) を加え.得られた混合物を室温で10分間攪拌した。これに、過ヨウ素酸ナトリウム (3.16 g, 14.75 mmol) を一部ずつ1時間にわたり加え、反応混合物を更に16時間攪拌した。反応混合物を氷水 (15 mL)に注ぎジクロロメタンで抽出し(3回、15ml)、水 (15 mL)、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で10℃で除去し、得られた残渣をジクロロメタン (15 mL)に溶解した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1mL)を−10℃で加え、氷冷水(10mL)でクエンチする前に、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)、水(5 mL)、塩水 (5 mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.25 g (47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 3.99−4.08 (m, 4H), 4.69−4.79 (m, 2H), 5.08−5.15 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.59 (dt, 1H), 8.28 (dd, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −130.0 (d), 132.4 (d), −139.9 (d), −160.7 (d). MS (ES) MH+:C14H10F4N2O5につき363.3。
(R)−3−(4−(ジフルオロメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
1,4−ジオキサン(10mL)中の中間体121 (0.25 g, 0.69 mmol)の攪拌溶液に6N塩酸(2.0mL) を0℃で加え、混合物を室温で8時間攪拌した。混合物を氷冷水(25 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2回、50mL)。Na2SO4で乾燥する前に、合一した有機層を水(15 mL)及び塩水溶液 (15 mL)で洗浄した。溶媒の除去により、標題生成物を得た。収率: 0.20 g (91%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 4.03−4.04 (m, 1H), 4.71−4.81 (m, 1H), 5.11−5.17 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.19 (s, 1H). MS (ES) MH+:C12H6F4N2O4につき319.2。
(3−((R)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
アセトニトリル(5 mL)中の中間体122 (0.2 g, 0.63 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.15 g, 1.2 mmol)及び(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン (80 mg, 0.67 mmol)の攪拌溶液を封管で80℃で16時間熱した。室温に冷却した後、揮発成分を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル中のCHCl3の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を薄い黄色い固体として得た。収率: 0.16 g (62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.20 (d, 6H), 3.02−3.05 (m, 2H), 3.38−3.41 (m, 2H), 4.10−4.16 (m, 2H), 4.70−4.77 (m, 2H), 5.11−5.15 (m, 1H), 6.47 (dt, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). MS (ES) MH+:C18H18F3N3O5につき414.4。
(S)−N−(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロN’−ヒドロキシベンズイミドアミド
(S)−2−アミノ−2−シクロプロピルエタノール(1.38 g, 13.30 mmol)及び中間体16(2.50g,8.89mmol)を使用し、中間体118の調製に記載の手順に従い、中間体124を合成した。収率: 2.2 g (72%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: −0.79− −0.89 (m, 1H), −0.92−0.10 (m, 1H), 0.31 (d, 2H), 0.88−0.90 (m, 1H), 2.15−2.30 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.94−4.06 (m, 4H), 4.71 (t, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 9.98 (s, 1H).
(S)−2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−2−シクロプロピルエタノール
中間体124(2.20 g, 6.40 mmol)を使用し、中間体119の調製に記載の手順に従い、中間体125を合成した。 収率: 1.80 g (87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.23−0.25 (m, 1H), 0.37−0.45 (m, 3H), 1.01−1.12 (m, 1H), 3.03−3.05 (m, 1H), 3.53−3.56 (m, 1H), 3.64−3.65 (m, 1H), 4.03−4.10 (m, 4H), 4.75 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H). MS (ES) MH+:C15H16F2N2O4につき327.3。
(S)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−シクロプロピルオキサゾリジン−2−オン
中間体125(1.20 g, 3.67 mmol)を使用し、中間体120の調製に記載の手順に従い、中間体126を合成した。 収率: 1.10 g (85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.28−0.31 (m, 1H), 0.42−0.44 (m, 1H), 0.53−0.56 (m, 2H), 1.21−1.23 (m, 1H), 4.01−4.08 (m, 4H), 4.21−4.25 (m, 1H), 4.30−4.33 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H). MS (ES) MH+:C16H14F2N2O5につき353.3。
(S)−3−(4−シクロプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体126 (1.10 g, 3.12 mmol)を使用し、中間体122の調製に記載の手順に従い、中間体127を合成した。収率: 0.91 g (95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.30−0.34 (m, 1H), 0.44−0.49 (m, 1H), 0.56−0.62 (m, 2H), 1.21−1.25 (m, 1H), 4.24−4.28 (m, 1H), 4.32−4.36 (m, 1H), 4.72 (t, 1H), 8.64 (dd, 1H), 10.20 (s, 1H). MS (ES) MH+:C14H10F2N2O4につき309.3。
3−((S)−4−シクロプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体127を使用し、中間体123の調製に記載の手順に従い、中間体128を合成した。 収率: 1.0 g (86%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.30−0.34 (m, 1H), 0.44−0.49 (m, 1H), 0.57−0.60 (m, 2H), 1.20 (d, 6H), 2.99−3.03 (m, 2H), 3.31−3.39 (m, 2H), 4.10−4.15 (m, 2H), 4.19−4.33 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). MS (ES) MH+:C20H22FN3O5につき404.4。
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロN’−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンズイミドアミド
2−アミノ−1−(ピリジン−2−イル)エタノール(1.35 g, 6.40 mmol)及び中間体16 (1.50 g, 5.33 mmol)を使用し、中間体118の調製に記載の手順に従い、中間体129を合成した。収率: 1.70 g (83%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.02−3.09 (m, 1H), 3.19−3.39 (m, 1H), 3.96−4.05 (m, 4H), 4.55 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 6.02 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.96 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −134.3 (dd), −138.3 (dd), −159.91 (d). MS (ES) MH+:C17H16F3N3O4につき384.3。
2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−1−(ピリジン−2−イル)エタノール
中間体129 (1.60 g, 4.17 mmol)を使用し、中間体119の調製に記載の手順に従い、中間体130を合成した。収率: 1.30 g (86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 3.66 (dd, 1H), 4.00−4.09 (m, 4H), 4.92 (t, 1H), 5.75 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.52 (d, 1H). 注意:さらに1つのCHプロトンをDMSO−d6ピークと融合した。MS (ES) MH+:C17H15F2N3O4につき364.3。
3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体130 (1.20 g, 3.30 mmol)を使用し、中間体120の調製に記載の手順に従い、中間体131を合成した。収率: 1.20 g (93%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.98−4.09 (m, 4H), 4.22−4.35 (m, 1H), 4.58 (t, 1H), 6.01 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.65 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.4 (d), −161.10 (d). MS (ES) MH+:C18H13F2N3O5につき390.3。
6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソ−5−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体131 (1.20 g, 3.09 mmol)を使用し、中間体122の調製に記載の手順に従い、中間体132を合成した。 収率: 1.0 g (94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 4.35 (dd, 1H), 4.60 (t, 1H), 6.04 (dd, 1H), 7.45−7.49 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 10.20 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −143.1 (d), −160.4 (d). MS (ES) MH+:C16H9F2N3O4につき346.3。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−(2−オキソ−5−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体132 (1.0 g, 2.89 mmol)を使用し、中間体123の調製に記載の手順に従い、中間体133を合成した。 収率: 1.0 g (78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.21 (d, 6H), 3.00−3.04 (m, 2H), 3.37−3.40 (m, 2H), 4.12−4.15 (m, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.57 (t, 1H), 6.02 (dd, 1H), 7.46−7.48 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). MS (ES) MH+:C22H21FN4O5につき441.4。
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロN’−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンズイミドアミド
中間体16 (1.0 g, 3.55 mmol)を使用し、中間体118の調製に記載の手順に従い、中間体134を合成した。 収率: 1.05 g (78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.59 (t, 2H), 3.93−4.08 (s, 5H), 4.94 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.20−7.25 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.20 (s, 1H). MS (ES) MH+:C17H16F3N3O4につき384.3。
2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−2−(ピリジン−2−イル)エタノール
中間体134 (1.60 g, 2.60 mmol)を使用し、中間体119の調製に記載の手順に従い、中間体135を合成した。収率: 0.78 g (73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 3.79−3.85 (m, 2H), 4.03−4.14 (m, 4H), 4.74 (q, 1H), 5.02 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.54 (d, 1H). MS (ES) MH+:C17H15F2N3O4につき364.3。
3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体135 (1.0 g, 2.75 mmol)を使用し、中間体120の調製に記載の手順に従い、中間体136を合成した。 収率: 0.90 g (84%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.99−4.10 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 4.97 (t, 1H), 5.75 (dd, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (d, 1H). MS (ES) MH+:C18H13F2N3O5につき390.3。
6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体136(0.90 g, 2.31 mmol)を使用し、中間体122の調製に記載の手順に従い、中間体137を合成した。 収率: 0.75 g (94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 4.49 (dd, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.79 (dd, 1H), 7.35−7.38 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (dt, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.20 (s, 1H). MS (ES) MH+:C16H9F2N3O4につき346.3。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体137 (0.75 g, 2.17 mmol)を使用し、中間体123の調製に記載の手順に従い、中間体138を合成した。収率: 0.85 g (89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.20 (d, 6H), 2.96−3.00 (m, 2H), 3.31−3.36 (m, 2H), 4.00−4.13 (m, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.98 (t, 1H), 5.75 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.30 (s, 1H). MS (ES) MH+:C22H21FN4O5につき441.4。
中間体139
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロN’−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−(ピリジン−4−イル)エチル)ベンズイミドアミド
中間体16 (1.08 g, 3.84 mmol)を使用し、中間体118の調製に記載の手順に従い、中間体139を合成した。収率: 0.91 g (62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.55−3.68 (m, 2H), 3.82−3.92 (m, 4H), 3.98−4.08 (m, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.92−6.96 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 10.30 (s, 1H). MS (ES) MH+:C17H16F3N3O4につき384.3。
2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−2−(ピリジン−4−イル)エタノール
中間体139 (0.90 g, 2.34 mmol)を使用し、中間体119の調製に記載の手順に従い、中間体140を合成した。収率: 0.60 g (71%)。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.73 (t, 2H), 4.00−4.12 (m, 4H), 4.66 (q, 1H), 5.12 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.49 (d, 2H). MS (ES) MH+:C17H15F2N3O4につき364.3。
3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体140 (0.60 g, 1.65 mmol)を使用し、中間体120の調製に記載の手順に従い、中間体141を合成した。収率: 0.61 g (95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 4.01−4.10 (m, 4H), 4.36 (dd, 1H), 5.02 (t, 1H), 5.75 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.49 (dd, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.55 (dd, 2H). MS (ES) MH+: C18H13F2N3O5につき390.3。
6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソ−4−(ピリジン−4−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体141 (0.60 g, 1.54 mmol)を使用し、中間体122 TQ−100−14−Vの調製に記載の手順に従い、中間体142を合成した。収率: 0.47 g (88%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 4.40 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.77 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.57 (d, 2H), 8.78 (d, 1H), 10.22 (s, 1H). MS (ES) MH+: C16H9F2N3O4につき346.3。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−(2−オキソ−4−(ピリジン−4−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体142(0.46 g, 1.33 mmol)を使用し、中間体123の調製に記載の手順に従い、中間体143を合成した。収率: 0.52 g (89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.36 (d, 6H), 2.87−2.99 (m, 2H), 3.31−3.37 (m, 2H), 4.08−4.12 (m, 2H), 4.36 (t, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.74 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 8.54 (d, 2H), 8.62 (d, 1H), 10.31 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H21FN4O5につき441.4。
(2R,3R)−2−アミノ−3−メトキシブタン−1−オール
テトラヒドロフラン (150 mL)中の(2S,3R)−メチル 2−アミノ−3−メトキシブタノエート (10.0 g, 75.19 mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (10.28 g, 270.7 mmol )及びヨウ素(24.7 g, 97.77 mmol) を加え、混合物を16時間にわたり還流した。混合物を濾過し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 7.0 g (78%).
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N’−ヒドロキシ−N−((2R,3R)−1−ヒドロキシ−3−メトキシブタン−2−イル)ベンズイミドアミド
ジメチルホルムアミド(25mL)中の中間体144(7.0 g, 58.82 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(11.91 g, 117.64 mmol)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。この溶液に、中間体16(3.50 g, 12.43 mmol)を加え、混合物を室温でもう2時間攪拌した。混合物を氷冷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回、50mL)。有機層を水(2回、25 mL)、塩水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率: 1.8 g (40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.02 (d, 3H), 2.72−2.74 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.41−3.43 (m, 1H), 3.98−4.05 (m, 4H), 4.69 (t, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 10.08 (s, 1H). 注意: NH and OH protons did not appear. 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −134.33 (m), −138.45 (m), −159.75 (m). MS (ES) MH+:C15H19F3N2O5 につき365.2。
(2R,3R)−2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−3−メトキシブタン−1オール
ジメチルホルムアミド(20 mL)中の中間体145 (1.8 g g, 4.96 mmol)の攪拌溶液に、炭酸セシウム (3.55 g, 10.90 mmol) を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。水(10 mL)を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した(3回、25 mL)。有機層を水(2回、15 mL)、 塩水溶液(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中75%酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。収率: 1.30 g (76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.12 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.51−3.52 (m, 1H), 3.59−3.66 (m, 3H), 4.01−4.10 (m, 4H), 4.74 (t, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.16 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −143.58 (d), −162.18 (d). MS (ES) MH+: 345.2 につき C15H18F2N2O5.
(R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
アセトニトリル(20 mL)中の中間体146 (1.30 g, 3.78 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.76 g, 7.56 mmol)を0℃で加え、混合物を15分間攪拌した。この溶液に、 ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(または)炭酸ジスクシンイミジル(1.06 g, 4.16 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で16時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(25mL)に溶解し、水(10 mL)、塩水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により薄い黄色い固体を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するCombi−Flash器具により精製した。収率: 0.40 g (29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.03 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.96−4.08 (m, 4H), 4.49−4.53 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.78−4.83 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 8.27 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.41 (d), −161.03 (d). MS (ES) MH+: C16H16F2N2O6につき371.3。
6,7−ジフルオロ−3−((R)−4−((R)−1−メトキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
1,4−ジオキサン (4 mL)中の中間体147 ( 0.40 g, 1.08 mmol)の攪拌溶液に、6N 塩酸 (2 mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を氷冷水(25 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回、25 mL)。有機層を水(15mL)、塩水溶液(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、標題生成物を得た。収率: 0.35 g (99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.03 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.96−4.08 (m, 4H), 4.49−4.53 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.78−4.83 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 8.27 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.41 (d), −161.03 (d). MS (ES) MH+: C14H12F2N2O5につき327.2。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((R)−4−((R)−1−メトキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
アセトニトリル(4 mL)中の中間体148 (0.35 g, 1.07 mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.21 g, 1.61 mmol)、続いて(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン (0.13 g, 1.07 mmol)を加え、混合物を封管にて80℃で16時間熱した。これを室温に冷却し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するCombi−Flash器具により精製し、薄い黄色い固体を標題化合物として得た。収率: 0.25 g (56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.02 (d, 3H), 1.20 (d, 6H), 2.97−3.03 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.35−3.39 (m, 2H), 3.97−4.01 (m, 1H), 4.10−4.15 (m, 2H), 4.51−4.54 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.81−4.84 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.29 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −146.80 (s). MS (ES) MH+: C20H24FN3O6につき422.5。
ベンジル((2R,3S)−1−ヒドロキシ−3−メトキシブタン−2−イル)カルバメート
テトラヒドロフラン及びメタノール の3:1混合物(12 mL)中の(2S,3S)−メチル 2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−メトキシブタノエート(文献手順: Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 1447-1449に従い調製、1.60 g, 5.68 mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (0.43 g, 11.38 mmol)を加え、混合物を2時間室温で攪拌した。揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチル(25mL)に溶解し、塩水(10 mL)で洗浄した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 1.32 g (92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.01 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.36−3.42 (m, 3H), 3.57−3.60 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.98−7.01 (m, 1H), 7.31−7.37 (m, 5H). MS (ES) MH+: C13H19F3NO4につき254.4。
(2R,3S)−2−アミノ−3−メトキシブタン−1−オール
酢酸エチル(50 mL)中の中間体150 (1.32 g, 5.20 mmol)の攪拌溶液に10%パラジウム炭(0.13 g, 10重量%)を加え、混合物を水素の20 mm圧力下で6時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.47 g (47%)
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロN’−ヒドロキシ−N−((2R,3S)−1−ヒドロキシ−3−メトキシブタン−2−イル)ベンズイミドアミド
中間体151(0.47 g, 4.02 mmol)を使用し、中間体145の調製に記載の手順に従い、中間体152を合成した。収率: 0.50 g (35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.00 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.27−3.32 (m, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.96−4.06 (m, 4H), 4.68 (t, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.33−7.34 (m, 1H), 10.03 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −134.26 (m), −138.79 (m), −160.03 (m). MS (ES) MH+: C15H19F3N2O5につき365.5。
(2R,3S)−2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−3−メトキシブタン−1−オール
中間体152 (0.50 g, 1.37 mmol)を使用し、中間体146の調製に記載の手順に従い、中間体153を合成した。収率: 0.32 g (67%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.15 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.52−3.60 (m, 4H), 3.98−4.10 (m, 4H), 4.70 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 8.09 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −143.51 (d), −162.06 (d). MS (ES) MH+: C15H18F2N2O5につき345.5。
(R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−((S)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体153 (0.25 g, 0.72 mmol)を使用し、中間体147の調製に記載の手順に従い、中間体154を合成した。収率: 0.08 g (30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.11 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.98−4.08 (m, 5H), 4.55−4.61 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 8.30 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.43 (d), −161.01 (d). MS (ES) MH+: 371.4 につき C16H16F2N2O6
6,7−ジフルオロ−3−((R)−4−((S)−1−メトキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体154 (0.08 g, 0.22 mmol)を使用し、中間体148の調製に記載の手順に従い、中間体155を合成した。 粗生成物を精製することなく次の工程に使用した. 収率: 0.06 g (85%).
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((R)−4−((S)−1−メトキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体155 (0.06 g, 0.18 mmol)を使用し、中間体149の調製に記載の手順に従い、中間体156を合成した。粗生成物を精製することなく次の工程に使用した. 収率: 0.04 g (52%). MS (ES) MH+: C20H24FN3O6につき422.5。
2−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−(ピラジン−2−イル)酢酸エチル
N−メチル−2−ピロリドン (25 mL)中の2−((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸エチル(6.0 g, 22.47 mmol), 2−ブロモピラジン (7.1 g, 44.90 mmol), 炭酸カリウム (9.30 g, 67.40 mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム (8.10 g, 22.40 mmol)の混合物を封管にて110℃で16時間熱した。混合物を水 (100 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回、50mL)。有機層を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、クロロホルム中のメタノール中のメタノールの勾配を使用するCombi−Flash器具により精製した。収率: 4.90 g (63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.16 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 5.26 (s, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.38−7.61 (m, 8H), 8.56 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.60 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H19N3O2につき346.3。
2−アミノ−2−(ピラジン−2−イル)酢酸エチル
ジオキサン (20 mL)中の中間体157 (4.9 g, 14.20 mmol) の攪拌溶液に、3N 塩酸 (20 mL)を加え、混合物を3時間室温で攪拌した。真空下で揮発成分を完全に除去し、その塩酸塩として得た生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率: 2.4 g (92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.13 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.66 (s, 1H), 8.73−8.77 (m, 2H), 8.95 (d, 1H), 9.19 (br s, 3H). MS (ES) MH+: C8H11N3O2につき182.3。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ピラジン−2−イル)酢酸エチル
ジクロロメタン (25 mL)中の中間体158 (2.4 g, 11.60 mmol)の攪拌溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート (2.88 g, 12.76 mmol)及びトリエチルアミン (5 mL) を加え、混合物を2時間還流した。真空下で揮発成分を完全に除去し、粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率: 2.80 g (90%).
tert−ブチル(2−ヒドロキシ−1−(ピラジン−2−イル)エチル)カルバメート
テトラヒドロフラン及びメタノールの1:1混合物(50 mL)中の中間体163 (2.80 g, 9.96 mmol) の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (0.37 g, 9.96 mmol) を加え、混合物 を16時間室温で攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、塩水 (10 mL)で洗浄した。溶媒の除去により粗生成物を得、精製することなく次の工程に使用した. 収率: 1.8 g (76%)
2−アミノ−2−(ピラジン−2−イル)エタノール
ジエチルエーテル(20 mL)中の中間体160 (1.80 g, 7.50 mmol)の攪拌溶液に3N 塩酸を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。揮発成分を真空下で完全に除去し、生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率: 1.1 g (83%). MS (ES) MH+: C6H9N3Oにつき140.2。
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N’−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−(ピラジン−2−イル)エチル)ベンズイミドアミド
中間体161 (1.10 g, 6.32 mmol)及び中間体16 (1.78 g, 6.32 mmol)を使用し、中間体118の調製に記載の手順に従い、中間体162を合成した。収率: 0.96 g (40%). MS (ES) MH+: C16H15F3N4O4につき385.4。
2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−2−(ピラジン−2−イル)エタノール
中間体162 (0.96 g, 2.50 mmol)を使用し、中間体119の調製に記載の手順に従い、中間体163を合成した。 収率: 0.52 g (55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 3.87 (t, 2H), 4.00−4.09 (m, 4H), 4.80 (q, 1H), 5.09 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.68 (s, 1H). MS (ES) MH+: C16H14F2N4O4につき365.4。
3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(ピラジン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体163 (0.25 g, 0.69 mmol)を使用し、中間体120の調製に記載の手順に従い、中間体164を合成した。収率: 0.16 g (59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.98−4.09 (m, 4H), 4.54 (dd, 1H), 4.99 (t, 1H), 5.87 (dd, 1H), 6.09 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.61−8.63 (m, 2H), 8.86 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.24 (d), −160.93 (d). MS (ES) MH+: C17H12F2N4O5につき391.4。
6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソ−4−(ピラジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体164 (0.16 g, 2.41 mmol)を使用し、中間体122の調製に記載の手順に従い、中間体165を合成した。収率: 0.12 g (86%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 4.56 (dd, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 8.61−8.64 (m, 2H), 8.80 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.18 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −142.93 (d), −160.18 (d). MS (ES) MH+: C15H8F2N4O4につき347.4。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−(2−オキソ−4−(ピラジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体165(0.12 g, 0.35 mmol)を使用し、中間体123の調製に記載の手順に従い、中間体166を合成した。収率: 0.12 g (80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.21 (d, 6H), 2.98−3.00 (m, 2H), 3.31−3.33 (m, 2H, merged in DMSO ピーク), 4.11−4.13 (m, 2H), 4.56 (dd, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 8.63−8.67 (m, 3H), 8.88 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −142.93 (d), −160.18 (d). MS (ES) MH+: C21H20FN5O5につき442.5。
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N’−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−(ピリミジン−2−イル)エチル)ベンズイミドアミド
2−アミノ−2−(ピリミジン−2−イル)エタノール中間体161 (1.0 g, 5.7 mmol)及び中間体16 (1.60 g, 5.71 mmol)を使用し、中間体118の調製に記載の手順に従い、中間体167 を合成した。収率: 1.0 g (42%) . MS (ES) MH+: C16H15F3N4O4につき385.5。
2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−2−(ピリミジン−2−イル)エタノール
中間体167 (1.0 g, 2.51 mmol)を使用し、中間体119の調製に記載の手順に従い、中間体168 を合成した。収率: 0.42 g (45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 3.86−3.94 (m, 2H), 4.01−4.11 (m, 4H), 4.84−4.87 (m, 1H), 5.02 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.76 (d, 2H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −143.35 (d), 161.90 (d). MS (ES) MH+: C16H14F2N4O4につき365.4。
3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(ピリミジン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体168 (0.34 g, 0.93 mmol)を使用し、中間体120の調製に記載の手順に従い、中間体169を合成した。収率: 0.25 g (70%). MS (ES) MH+: C17H12F2N4O5につき391.4。
6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体169 (0.25 g, 2.41 mmol)を使用し、中間体122の調製に記載の手順に従い、中間体170を合成した。粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.14 g (64%). MS (ES) MH+: C15H8F2N4O4につき347.4。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−(2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体170 (0.14 g, 0.26 mmol)を使用し、中間体123の調製に記載の手順に従い、中間体171を合成した。収率:0.12 g (63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.22 (d, 6H), 2.98−3.02 (m, 2H), 3.36−3.39 (m, 2H), 4.11−4.14 (m, 2H), 4.54 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.49−7.52 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.81−8.83 (m, 2H), 10.31 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −146.69 (d). MS (ES) MH+: C21H20FN5O5につき442.5。
(S)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N’−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシブト−3−イン−2−イル)ベンズイミドアミド
(S)−2−アミノブト−3−イン−1−オール(Garner アルデヒド; Eur. J. Org. Chem. 2009, 3619-3627からの文献手順に従い調製、0.30 g, 2.44 mmol)及び中間体16 (0.65 g, 2.32 mmol)を使用し、中間体118の調製に記載の手順に従い、中間体172を合成した。収率: 0.53 g (65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.16 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.60−3.70 (m, 1H), 3.98−4.05 (m, 4H), 5.12 (t, 1H), 6.04−6.10 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 10.23 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −133.64 (m), −138.05 (m), −159.54 (m). MS (ES) MH+: C14H13F3N2O4につき331.4。
(S)−2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)ブト−3−イン−1−オール
中間体172 (0.51 g, 1.55 mmol)を使用し、中間体119の調製に記載の手順に従い、中間体173を合成した。 収率: 0.27 g (55%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.24 (d, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.98−4.05 (m, 4H), 4.32−4.34 (m, 1H), 5.20 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.01 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −142.96 (d), −161.66 (d). MS (ES) MH+: C14H12F2N2O4につき311.4。
(S)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−エチニルオキサゾリジン−2−オン
中間体173 (0.25 g, 0.81 mmol)を使用し、中間体120の調製に記載の手順に従い、中間体174を合成した。 収率: 0.25 g (92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 3.69 (d, 1H), 3.99−4.08 (m, 4H), 4.56 (dd, 1H), 4.85 (t, 1H), 5.41−5.45 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.16 (d), −160.70 (d). MS (ES) MH+: C15H10F2N2O5につき337.4。
(S)−3−(4−エチニル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体174 (0.25 g, 0.74 mmol)を使用し、中間体122の調製に記載の手順に従い、中間体175を合成した。 収率: 0.14 g (65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 3.70 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.86 (t, 1H), 5.41−5.46 (m, 1H), 8.67 (dd, 1H), 10.18 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −142.87 (d), −159.98 (d). MS (ES) MH+: C13H6F2N2O4につき293.3。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3−((S)−4−エチニル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体175 (0.14 g, 0.48 mmol)を使用し、中間体123の調製に記載の手順に従い、中間体176を合成した。 収率: 0.08 g (43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.21 (d, 6H), 2.98−3.04 (m, 2H), 3.36−3.40 (m, 2H), 3.67 (d, 1H), 4.12−4.13 (m, 2H), 4.56 (dd, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.39−5.43 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −146.52 (s). MS (ES) MH+: C19H18FN3O5につき388.5。
(S)−3−(7−クロロ−6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
(S)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン (Nishiyama, T.; Matsui, Shigeki; Yamada, F. J. Het. Chem.(1986), 23(5), 1427−9に記載の手順に従い合成した)及び中間体 52を使用し、中間体42の調製に記載の手順に従い、中間体177を合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d : 1.1 (br. s., 3 H) 1.3 (br. s., 3 H) 1.4 (d, 3 H) 2.7 − 2.8 (m, 1 H) 2.95 − 3.2 (m, 2 H) 3.5 − 3.7 (m, 1 H) 3.9 − 4.1 (m, 7 H) 4.6 − 4.8 (m, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C20H24ClN3O6につき438。
S(S)−N−[(1S)−2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド
n−ブチルリチウム(185 ml, 462 mmol)をテトラヒドロフラン (1000 mL)中の1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(8 g, 96.43 mmol)の溶液に窒素下で−78℃で滴下し、溶液を30分間この温度で攪拌した。1200mLテトラヒドロフラン中の[S(S)]−N−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチリデン]−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド (107 g, 385 mmol) (Rech, J. C. et al. JACS (2007), 129(3), 490−491)の溶液を−78℃で滴下し、3時間攪拌した。混合物を飽和水性NH4Cl (200 mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(1000mL、3回)。合一した有機層を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム クロマトグラフィー (20/1から3/1の石油エーテル/酢酸エチルを有する勾配溶出)により精製した粗物質を得、標題化合物 (100 g, 72%)を黄色い油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 4.0 (s, 3H), 4.2−4.6 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.9 (s, 1H).
(2S)−2−アミノ−2−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エタノール
tert−ブチルメチルエーテル(320 mL)中の2MのHClをMeOH (330 mL)中の中間体178 (70 g, 194 mmol)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。混合物を一晩冷却浴で攪拌した。tert−ブチルメチルエーテル(200 mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。混合物から固体を濾過し、標題化合物をビス−塩酸塩 (23g, 87%)の白い固体として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.75 (s, 3H), 3.8 (d, 2H) 4.7 (t, 1H), 7.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C5H10F2N4Oにつき143。
(S)−2−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタノール
中間体179及び中間体16を使用し、中間体17の調製に記載の手順に従い、中間体180を合成した。MS (ES) MH+: C15H15F2N5O4につき368。
(S)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体180を使用し、中間体18の調製に記載の手順に従い、中間体181を合成した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.6 (br.s., 4 H), 4.0 - 4.1 (m, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 4.8 - 5.0 (m, 1 H), 5.8 (dd, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 8.4 (dd, 1 H). MS (ES) MH+: C16H13F2N5O5につき394。
(S)−6,7−ジフルオロ−3−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体181を使用し、中間体19の調製に記載の手順に従い、中間体182を合成した。 MS (ES) MH+: C14H9F2N2O4につき350。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((S)−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体182を使用し、中間体20の調製に記載の手順に従い、中間体183を合成した。 MS (ES) MH+: C20H21FN6O5につき445。
S(R)−N−[(1R)−2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド
n−ブチルリチウム (38.57 mL, 96.43 mmol)をテトラヒドロフラン (250 ml)中の1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(8 g, 96.43mmol)の溶液に−78℃で窒素下で滴下し、溶液を30分間この温度で攪拌した。20mLのテトラヒドロフラン中の[S(R)]−N−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチリデン]−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド (22.3 g (80.36 mmol) (Seguin, C. et al. J. Org. Chem. (2009), 74(18), 6986−6992) の溶液を−78℃で滴下し、3時間攪拌した。混合物を飽和水性NH4Cl (40 ml)でクエンチした。上記の反応を2番目のバッチの中で再び行った。水性NH4Cl後の2つのバッチを合一し、酢酸エチルで抽出した(100mL、3回)。合一した有機層を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム クロマトグラフィー (20/1から3/1の石油エーテル/酢酸エチルを有する勾配溶出)により精製した粗物質を得、標題化合物 (31.8 g, 55%)を黄色い油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 4.0 (s, 3H), 4.2−4.6 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.9 (s, 1H)。
(2R)−2−アミノ−2−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エタノール
tert−ブチルメチルエーテル(210 mL)中の2MのHClをMeOH (210 mL)中の中間体184 (45 g, 135 mmol)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。混合物を冷却浴で一晩攪拌した。tert−ブチルメチルエーテル(200 mL) を加え、混合物を1時間攪拌した。混合物から固体を濾過し、標題化合物をビス−塩酸塩(23g,87%)の白い固体として得た。1H NMR (400 MHz, d4−MeOH) δ 3.9 (d, 2H) 4.0 (s, 3H), 4.8(t, 1H), 8.0 (s, 1H). MS (ES) MH+: C5H10F2N4Oにつき143。
(R)−2−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタノール
中間体185及び中間体16を使用し、中間体17の調製の手順に従い、中間体186を合成した。 MS (ES) MH+: C15H15F2N5O4につき368。
(R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体186を使用し、中間体18の調製の手順に従い、中間体187を合成した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.6 (br.s., 4 H), 4.0 - 4.1 (m, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 4.75 - 5.0 (m, 1 H), 5.8 (dd, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 8.4 (dd, 1 H). MS (ES) MH+: C16H13F2N5O5につき394。
(R)−6,7−ジフルオロ−3−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体187を使用し、中間体19の調製の手順に従い、中間体188を合成した。 MS (ES) MH+: C14H9F2N2O4につき350。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((R)−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体188を使用し、中間体20の調製の手順に従い、中間体189を合成した。MS (ES) MH+: C20H21FN6O5につき445。
(2S,3S)−メチル 2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシブタノエート
テトラヒドロフラン及び水の1:1混合物(50mL)中の(2S,3S)−メチル 2−アミノ−3−ヒドロキシブタノエート (2.5 g, 14.73 mmol)の攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム(1.9 g, 22.10 mmol) を加え、混合物を0℃に冷却し、これにベンジルクロロギ酸エステル(2.76 g, 16.21 mmol)を30分間にわたり滴下した。混合物を次いで16時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、有機層を分離し、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー (230−400 mesh)により精製した。収率: 3.4 g (86%) 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.09 (d, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.99 (t, 1H), 4.01−4.06 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.30−7.40 (m, 5H), 7.63 (d, 1H). MS (ES) MH+: C13H17NO5につき268.1。
(2S,3S)−メチル 2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタノエート
ジクロロメタン(20 mL)中の中間体190 (2.0 g, 7.89 mmol)の攪拌溶液に、ピリジニウム p−トルエンスルホン酸 (0.79 g, 3.16 mmol)及び2,3−ジヒドロピラン (1.02 g, 11.85 mmol) を一度に加え、溶液を16時間室温で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(2回、50 mL)。合一した有機層を水 (50 mL)及び塩水 溶液 (50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル: 60−120 mesh)により精製した。収率: 2.4 g (87%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.10 & 1.15 (d, 3H), 1.41−1.58 (m, 6H), 3.36−3.43 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.69−3.73 (m, 1H), 3.99 (q, 1H), 4.15 & 4.27 (t, 1H), 4.57 & 4.72 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.28−7.34 (m, 5H), 7.71 & 7.79 (d, 1H).
ベンジル((2R,3S)−1−ヒドロキシ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタン−2−イル)カルバメート
テトラヒドロフラン及びメタノールの7:3混合物 (20 mL)中の中間体191 (2.4 g, 7.12 mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (0.32 g, 8.55 mmol) を5℃で一部ずつ加え、溶液を3時間室温で攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、水(25mL)で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した(2回、25 mL)。合一した有機層を塩水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 1.6 g (70%)。
(2R,3S)−2−アミノ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタン−1−オール
酢酸エチル(20 mL)中の中間体192 (1.6 g, 4.95 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン (1 mL)及び10%パラジウム炭(0.16 g, 10重量%)を加え、混合物を水素の20 mm圧力下で6時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.93 g (99%).
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N’−ヒドロキシ−N−((2R,3S)−1−ヒドロキシ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタン−2−イル)ベンズイミドアミド
ジメチルホルムアミド (10 mL)中の中間体194 (0.95 g, 5.02 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン (0.76 g, 7.53 mmol) を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。中間体16 (1.41 g, 5.02 mmol) を加え、混合物を室温でもう2時間攪拌した。混合物を氷冷水(50 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回、50 mL)。有機層を水(2回、25 mL)、塩水溶液(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル フラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。この化合物をジアステレオマーの混合物として得た。収率: 1.0 g (46%) 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.01 & 1.09 (d, 3H), 1.16−1.56 (m, 6H), 2.77−2.79 & 2.88−2.90 (m, 1H), 3.38−3.78 (m, 5H), 3.99−4.05 (m, 4H), 4.43 & 4.56 (s, 1H), 4.66 & 4.74 (t, 1H), 5.69 & 5.80 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.36−7.38 (m, 1H), 10.00 & 10.09 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −133.89 (m), −138.56 (m), −159.90 (m). MS (ES) MH+: C19H25F3N2O6につき435.3。
(2R,3S)−2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタン−1−オール
ジメチルホルムアミド (10 mL)中の中間体194 (1.0 g, 2.30 mmol)の攪拌溶液に、炭酸セシウム (1.13 g, 3.45 mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。水 (10 mL) を混合物に加え、溶液を酢酸エチルで抽出した(3回、25 mL)。有機層を水(25mL)、塩水溶液(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の75%酢酸エチルを使用するシリカゲル フラッシュカラム クロマトグラフィーによりさらに精製した。この化合物をジアステレオマーの混合物として得た。収率: 0.60 g (63%). MS (ES) MH+: C19H24F2N2O6につき415.3。
(4R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−((1S)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
アセトニトリル(10 mL)中の中間体195 (0.60 g, 1.45 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン (0.5 mL, 3.62 mmol) を0℃で加え、混合物を15分間攪拌した。これに、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) カルボネート (または) 炭酸ジスクシンイミジル(0.93 g, 3.62 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で16時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水 (5 mL)、塩水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により薄い黄色い固体得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するCombi−Flash器具により精製した。この化合物をジアステレオマーの混合物として得た。収率: 0.23 g (36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.10 & 1.19 (d, 3H), 1.22−1.72 (m, 6H), 2.85−2.92 & 3.01−3.12 (m, 1H), 3.65−3.67 (m, 1H), 4.00−4.05 (m, 4H), 4.32−4.35 (m, 1H), 4.57−4.65 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 8.26 & 8.36 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.34 & −140.59 (d), −160.87 & 161.19 (d)。
6,7−ジフルオロ−3−((R)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルバルデヒド
1,4−ジオキサン (3 mL)中の中間体196 (0.23 g, 0.68 mmol) の攪拌溶液に、6N塩酸(3 mL)を0℃で加え、混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を氷冷水(25mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回、25mL)。有機層を水(15 mL)、塩水溶液(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.15 g (92%). MS (ES) MH+: C13H10F2N2O5につき313.1。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((R)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
アセトニトリル(2 mL)中の中間体197 (0.15 g, 0.48 mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (0.09 g, 0.72 mmol)、続いて(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン (0.06 g, 0.53 mmol)を加え、混合物を封管にて80℃で6時間熱した。溶液を室温に冷却し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するa Combi−Flash器具により精製し、標題化合物を薄い黄色い固体として得た。収率: 0.12 g (77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.05 (d, 3H), 1.22 (d, 6H), 2.99−3.04 (m, 2H), 3.36−3.39 (m, 2H), 4.12−4.15 (m, 2H), 4.31−4.33 (m, 1H), 4.52−4.60 (m, 3H), 5.22 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.32 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −146.94 (d). MS (ES) MH+: C19H22FN3O6につき408.3。
[(4R)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル]メチル メタンスルホネート
ジクロロメタン(5mL)中の中間体107 (0.3 g, 0.68 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン (0.14 mL, 1.02 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (0.12 g, 1.02 mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド (1.63 g, 8.55 mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を1時間室温で攪拌した。水(2mL)を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した(2回、10 mL)。有機層を塩水 溶液 (5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率: 0.25 g (71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.18 (d, 6H), 2.88−2.92 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.21−3.24 (m, 2H), 3.95−4.01 (m, 2H), 4.04−4.10 (m, 4H), 4.46−4.52 (m, 2H), 4.74−4.78 (m, 2H), 4.94−4.95 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H). MS (ES) MH+: 516.4 につき C21H26FN3O9S.
[(4S)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−7−フルオロ−5−ホルミル−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル]アセトニトリル
アセトニトリル(5 mL)中の中間体199 (0.28 g, 0.54 mmol)の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン (0.2 mL, 0.65 mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの1M溶液及び及びトリメチルシリルシアニド (0.08 mL, 0.65 mmol) を加え、混合物を室温で2日間攪拌した。水 (2 mL)を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した (2回、10 mL)。有機層を塩水溶液(5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率: 0.11 g (50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 1.20 (d, 6H), 2.98−3.04 (m, 2H), 3.14−3.20 (m, 2H), 3.32−3.40 (m, 2H), 4.08−4.12 (m, 2H), 4.47−4.51 (m, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.90−4.92 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). MS (ES) MH+: C19H19FN4O5につき403.4。
(R)−4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキサゾリジン−2−オン
t−ブタノール及び水の混合物(10 mL; 1:1)中の中間体120(0.50 g, 1.15 mmol)の溶液に、AD−mix−β (5.0 g) を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。固形の亜硫酸ナトリウム (5.0 g) をこの混合物に0℃で加え、1時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3回、15 mL)、合一した有機層を水(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により固体を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.50 g (93%)。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.22 (br s, 6H), 2.88−2.92 (m, 2H), 3.20−3.22 (m, 2H), 3.32−3.36 (m, 1H), 3.43−3.44 (m, 1H), 3.96−4.01 (m, 2H), 4.03−4.10 (m, 4H), 4.16−4.18 (m, 1H), 4.56−4.62 (m, 2H), 4.75−4.76 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 5.36 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H26FN3O8につき468.3。
(R)−4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体120(0.50 g, 1.15 mmol)及びAD−mix−α (5.0 g)を使用し、中間体201の調製に記載の手順に従い、中間体202を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.23 (br s, 6H), 2.87−2.91 (m, 2H), 3.20−3.22 (m, 2H), 3.33−3.36 (m, 1H), 3.43−3.44 (m, 1H), 3.96−4.02 (m, 2H), 4.03−4.10 (m, 4H), 4.16−4.17 (m, 1H), 4.56−4.64 (m, 2H), 4.75−4.76 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 5.36 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H26FN3O8につき468.3。
(5R)−3−{6−[(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−7−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−カルボニトリル
トリクロロアセトニトリル(5mL)中の中間体 89 (0.38 g, 0.84 mmol)の溶液を2時間95℃で熱した。揮発成分を蒸発させ、粗生成物をヘキサン中の25〜30%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 0.13 g (36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.25 (br s, 6H), 2.88−2.92 (m, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.96−4.01 (m, 2H), 4.04−4.10 (m, 4H), 4.34−4.37 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.93 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). MS (ES) MH+: C20H21FN4O6につき433.3。
(2S,3R)−メチル 2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタノエート
ジクロロメタン (100 mL)中の(2S,3R)−メチル 2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシブタノエート (5.0 g, 18.72 mmol)の攪拌溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム (0.47 g, 1.87 mmol)及び2,3−ジヒドロピラン (2.6 mL, 28.08 mmol) を一度に加え、溶液 を16時間室温で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液 (50 mL) を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(2回、50 mL)。合一した有機層を水 (50 mL)及び塩水溶液 (50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル: 60−120 mesh)により精製した。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。収率: 5.9 g (90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.10 & 1.15 (d, 3H), 1.38−1.72 (m, 6H), 3.39−3.41 (m, 1H), 3.60−3.64 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.17−4.25 (m, 2H), 4.57 & 4.67 (t, 1H), 5.05 & 5.06 (s, 2H), 7.31−7.37 (m, 5H), 7.26 & 7.58 (d, 1H).
ベンジル((2R,3R)−1−ヒドロキシ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタン−2−イル)カルバメート
テトラヒドロフラン及びメタノールの7:3混合物 (200 mL)中の中間体204 (5.90 g, 16.80 mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (1.60 g, 42.02 mmol) を5℃で一部ずつ加え、溶液を3時間室温で攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、水 (25 mL)で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した(2回、25 mL)。合一した有機層を塩水溶液 (25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。. 収率: 4.9 g (90%). MS (ES) MH+: C17H25NO5につき324.3。
(2R,3R)−2−アミノ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタン−1−オール
酢酸エチル(50 mL)中の中間体205 (4.9 g, 15.17 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン (1 mL)及び10%パラジウム炭 (1.0 g, 10 重量%)を加え、混合物を水素の20 mm圧力下で6時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率: 2.5 g (87%)
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N’−ヒドロキシ−N−((2R,3R)−1−ヒドロキシ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタン−2−イル)ベンズイミドアミド
ジメチルホルムアミド (20 mL)中の中間体206 (2.5 g, 13.22 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン (2.0 g, 19.84 mmol) を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。これに、中間体16 (3.1 g, 11.24 mmol) を加え、混合物を室温でもう2時間攪拌した。混合物を氷冷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し(3回、50 mL)、有機層を水(2回、25 mL)、塩水溶液(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル フラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。収率: 2.2 g (38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.08 & 1.12 (d, 3H), 1.44−1.72 (m, 6H), 3.65−3.85 (m, 1H), 3.36−3.42 (m, 2H), 3.76−3.78 (m, 2H), 3.96−4.05 (m, 5H), 4.57−4.75 (m, 2H), 5.61 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.36−7.38 (m, 1H), 10.04 & 10.08 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −134.33 (m), −138.45 (m), −159.79 (m). MS (ES) MH+: C19H25F3N2O6につき435.3。
(2R,3R)−2−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタン−1−オール
ジメチルホルムアミド(25 mL)中の中間体207 (2.2 g, 5.07 mmol)の攪拌溶液に、炭酸セシウム (3.65 g, 11.19 mmol)を加え、混合物を16時間室温で攪拌した。水 (10 mL) を混合物に加え、酢酸エチルで抽出し(3回、25 mL)、有機層を水 (25 mL)、塩水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の75%酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィーによりさらに精製した。収率: 1.3 g (62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.10 & 1.18 (d, 3H), 1.41−1.80 (m, 6H), 3.42−3.44 (m, 1H), 3.57−3.60 (m, 2H), 3.61−3.63 (m, 1H), 3.70−3.72 (m, 1H), 4.00−4.08 (m, 5H), 4.65−4.77 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.09 & 7.11 (d, 1H), 8.13 (t, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −143.47 (m), −162.10 (m). MS (ES) MH+: C19H24F2N2O6につき415.3。
(4R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−((1R)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
アセトニトリル(10 mL)中の中間体208 (0.35 g, 0.84 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン (0.17 g, 1.69 mmol)を0℃で加え、混合物を15分間攪拌した。これに、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) カルボネートまたは炭酸ジスクシンイミジル(0.23 g, 0.89 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で16時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、水 (5 mL)、塩水溶液(5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により薄い黄色い固体を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するCombi−Flash器具により精製した。収率: 0.12 g (32%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.03 & 1.09 (d, 3H), 1.22−1.72 (m, 6H), 3.42−3.44 (m, 1H), 3.70−3.85 (m, 1H), 4.00−4.04 (m, 4H), 4.35 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.62−4.68 (m, 2H), 4.79 (t, 1H), 6.09 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.46 (d), −161.07 (m).
6,7−ジフルオロ−3−((R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
1,4−ジオキサン (2 mL)中の中間体209 (0.12 g, 0.27 mmol)の攪拌溶液に、6N 塩酸 (2 mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を氷冷水(25 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回、25mL)。有機層を水(15 mL), 塩水溶液 (15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題生成物を得た。収率: 0.07 g (82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.99 (d, 3H), 4.27−4.28 (m, 1H), 4.57−4.66 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.18 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.41 (d), −161.03 (d). MS (ES) MH+: C13H10F2N2O5につき313.1。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
アセトニトリル(2 mL)中の中間体210 (0.07 g, 0.22 mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (0.04 g, 0.34 mmol)、続いて(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリン (0.03 g, 0.25 mmol)を加え、混合物を封管にて80℃で6時間熱した。溶液を室温に冷却し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するCombi−Flash器具により精製し、標題化合物を薄い黄色い固体として得た。収率: 0.07 g (77%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.98 (d, 3H), 1.20 (d, 6H), 2.99−3.03 (m, 2H), 3.35−3.39 (m, 2H), 4.11−4.13 (m, 1H), 4.25−4.35 (m, 1H), 4.57−4.63 (m, 4H), 5.25 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −161.03 (d). MS (ES) MH+: C19H22FN3O6につき408.3。
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N−((2R,3R)−1−フルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド
(2R,3S)−3−アミノ−4−フルオロブタン−2−オール(0.35 g, 2.48 mmol) (文献手順; Tet. Lett. 1985, 26, 4687 & WO2005/66119 A2, 2005, カラム 27−28に従い調製した)及び中間体16 (0.84 g, 2.98 mmol)を使用し、中間体207の調製の手順に従い、中間体212 を合成した。収率: 0.55 g (83%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.02 (d, 3H), 3.69 (br s, 2H), 3.97−4.00 (m, 4H), 4.17−4.44 (m, 3H), 5.76 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 10.18 (s, 1H). MS (ES) MH+: C14H16F4N2O4につき353.4。
(2R,3R)−3−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−4−フルオロブタン−2−オール
中間体204 (0.39 g, 1.08 mmol)を使用し、中間体208の調製の手順に従い、中間体213を合成した。収率: 0.26 g (73%). MS (ES) MH+: C14H15F3N2O4につき333.4。
(4R,5R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(フルオロメチル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン
中間体205(0.26 g, 0.78 mmol)を使用し、中間体209の調製の手順に従い、中間体214を合成した。収率: 0.07 g (25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.52 (d, 3H), 4.00−4.05 (m, 4H), 4.49 (d, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.86−5.06 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 8.30 (d, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −140.27 (d), −161.04 (d), −236.04 (s). MS (ES) MH+: C15H13F3N2O5につき359.3。
6,7−ジフルオロ−3−((4R,5R)−4−(フルオロメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体206 (0.07 g, 0.20 mmol)を使用し、中間体210の調製の手順に従い、中間体215を合成した。 収率: 0.06 g (85%). MS (ES) MH+: C13H9F3N2O4につき315.3。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((4R,5R)−4−(フルオロメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体207 (0.06 g, 0.18 mmol)を使用し、中間体211の調製の手順に従い、中間体216を合成した。収率: 0.03 g (33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.20 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.99−3.03 (m, 2H), 4.10−4.12 (m, 3H), 4.49 (d, 2H), 4.73 (dd, 1H), 4.87−4.94 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −146.81 (s), −236.15 (s)。
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3,4−トリフルオロ−N’−ヒドロキシ−N−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−1−メトキシブタン−2−イル)ベンズイミドアミド
(2R,3S)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−オール(0.73 g, 4.70 mmol)(文献手順; Tet. Lett. 1985, 26, 4687に従い調製した)(アミノアルコールを1:3の比のジアステレオマーの混合物として調製した) 及び中間体16 (1.45 g, 5.15 mmol)を使用し、中間体207の調製の手順に従い、中間体217を合成した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 1.25 g (73%). MS (ES) MH+: C15H19F3N2O5につき365.4。.
(2R,3S)−3−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)−4−メトキシブタン−2−オール
中間体217 (1.25 g, 3.43 mmol)を使用し、中間体208の調製に記載の手順に従い、中間体218を合成した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.60 g (51%). MS (ES) MH+: C15H18F2N2O5につき345.4。
(4S,5R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−4−(メトキシメチル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン
中間体218 (0.50 g, 1.45 mmol)を使用し、中間体209の調製に記載の手順に従い、中間体219を合成した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.33 g (61%). MS (ES) MH+: C16H16F2N2O6につき371.4。
6,7−ジフルオロ−3−((4S,5R)−4−(メトキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体219 (0.33 g, 0.89 mmol)を使用し、中間体210の調製に記載の手順に従い、中間体220を合成し、生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.28 g (96%). MS (ES) MH+: C14H12F2N2O5につき327.4。
6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−7−フルオロ−3−((4S,5R)−4−(メトキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド
中間体220 (0.38 g, 0.86 mmol)を使用し、中間体211の調製に記載の手順に従い、中間体221を合成した。 生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。.. 収率: 0.28 g (77%). MS (ES) MH+: C20H24FN3O6につき422.5。
実施例 1
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(3 ml)中の中間体17 (0.04 g, 0.1 mmol)及びバルビツル酸 (0.01 g, 0.1 mmol)の混合物を110℃で2時間熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(1mL)に溶解した。水(3 mL)を沈殿固体に加え、その沈殿固体を濾過し、逆相HPLC(水中10 mM 酢酸アンモニウム, CH3CN)により精製し、標題化合物を固体の形態でラセミ混合物の一部として得た。収率: 15 mg (35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (m, 3H), 4.6 (t, 2H), 7.75 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H20FN5O7につき474.4。
酢酸(8mL)と水(2mL)の混合物中の中間体 6 (800 mg, 1.95 mmol)及びピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン (250 mg, 1.95 mmol)を110℃で3.5時間熱した。溶媒を除去し、反応混合物を超臨界流体 クロマトグラフィー(40%イソプロパノール及び60% CO2 移動相を有するChiralpak IA カラム)を使用して精製し、標題化合物 (571 mg, 61.7% 収率)を第1溶出性化合物として固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.9 (d, 3 H) 1.1 (d, 3H) 2.8 −3.2 (m, 2H) 7.7 (s, 1H) 11.4 (s, 1H) 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C21H20FN5O7につき474。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.95 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.45−4.3 (m, 8H), 4.5−4.7 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 11.45 (br. s., 1H), 11.7 (br. s., 1H). MS (ES) MH+: C21H20FN5O7につき474。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(4R)−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(1 ml)中の中間体 8 (0.15 g, 0.36 mmol)及びバルビツル酸 (0.04 g, 0.3 mmol)の攪拌混合物を85℃で16時間熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(2 ml)に溶解し、水 (5 ml) を加えた。沈殿した固体を濾過し、逆相 HPLC (水中10 mM 酢酸アンモニウム, CH3CN)により精製し、2つの成分を溶出した。第2溶出成分は固体として単離し、標題化合物として同定した。収率: 35 mg (21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6−3.65 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488.4: [a]D 20 = −239 (c = 1; MeOH).
収率: 20 mg (12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488.4
[a]D 20 = +73 (c = 1; MeOH).
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(5S)−5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例3を中間体9から調製した。標題化合物をHPLC精製から第2溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65−3.7 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.95 (h, 1H), 7.7 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488.4; [a]D 20 = −130 (c = 1; MeOH).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.95 (h, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: 488.4 につき C22H22FN5O7; [a]D 20 = +101 (c = 1; MeOH).
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(5R)−5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例4を中間体10から調製した。標題化合物 をHPLC精製から第1溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.7−3.8 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.95 (h, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488.4; [a]D 20 = −188 (c = 1; MeOH).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.7−3.8 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.95 (h, 1H), 7.7 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488.4. [a]D 20 = +179 (c = 1; MeOH)。
第1代替合成
酢酸(8 mL)及び水 (2 mL )の混合物中の中間体12 (1.67 g, 3.96 mmol)及びピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン (0.508 g, 3.96 mmol)を110℃で2時間熱した。溶媒を除去し反応混合物を超臨界流体 クロマトグラフィー(30% イソプロパノール及び70% CO2 移動相を有するChiralpak IA カラム)により精製し、第1溶出成分として標題化合物(1.560 g, 81 %)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.8−3.2 (m, 2H), 3.6−4.3 (m, 7H), 4.9 − 5.1 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.95 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.5 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.5−4.3 (m, 8H), 4.8−5.1 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.5 (br. s., 2H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488。
3 mLのエタノール中の中間体20 (64 mg, 0.17 mmol)及びピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(25 mg, 0.20 mmol) を120℃で2時間熱した。溶媒を除去し、超臨界流体 クロマトグラフィー (30% イソプロパノール及び70% CO2 移動相を有するChiralpak IA カラム)により反応混合物を精製し、第1溶出成分として固体として標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.8−3.2 (m, 2H), 3.6−4.3 (m, 7H), 4.9 − 5.1 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(4S)−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例5を中間体21から調製した。標題化合物をとして2つの成分の第1溶出として逆相HPLC (水中10mM酢酸アンモニウム, CH3CN)により単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.5−3.6 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488.4 ; [a]D 20 = −92 (c = 1; MeOH).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.8−4.0 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488.4; [a]D 20 = +224 (c = 1; MeOH).
酢酸(8 mL)及び水 (2 mL)中の中間体22 (1.14 g, 2.71 mmol)及びピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン (0.346 g, 2.71 mmol)の溶液を110℃で2時間熱した。溶媒を除去し、反応混合物を超臨界流体 クロマトグラフィー(30% メタノール及び70% CO2 移動相を有するChiralpak IC カラム)により精製した。第1溶出性化合物をアセトニトリル(30 mL)に溶解し、水 (60 mL)で希釈することによりさらに精製し、標題化合物を固体として得た(0.910 g, 69.0 % 収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: δ0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 − 3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 4.6 − 4.75 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.0 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.5−4.3 (m, 7H), 4.5−4.8 (m, 2H), 7.6 (s, 1 H), 11.5 (br. s., 1 H), 11.7 (br. s., 1 H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O7につき488。
(2R,4S,4aS)−8−[(4S)−4−エチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例6を中間体23から調製した。標題化合物 をHPLC精製から第1溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.8 (t, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.75−1.9 (m, 2H), 2.90(d, 1H), 1.8 (t, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.65−3.7 (m, 1H), 3.8−4.0 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 419 (d, 1H), 4.3−4.3 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.6−4.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O7につき502.4; [a]D 20 = −24 (c = 1; MeOH).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.8 (t, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.5−3.6 (m, 1H), 3.6−3.7 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3−4.35 (m, 1H), 4.5−4.6 (m, 1H), 7.6 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O7につき502.4 ; [a]D 20 = +101 (c = 1; MeOH).
(2R,4S,4aS)−8−[(4R)−4−エチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン)
実施例7を中間体24から調製した。標題化合物をHPLC精製から第2溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.8 (t, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.8−1.85 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3−4.4 (m, 1H), 4.5−4.6 (m, 1H), 4.6−4.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O7につき502.4; [a]D 20 = +101 (c = 1; MeOH).
(2S,4R,4aR)−8−[(4R)−4−エチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオンもHPLC精製から溶出する第1成分として実施例7の合成から単離した:
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.8 (t, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.8−1.9 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3−4.35 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.65−4.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O7につき502.4; [a]D 20 = +59 (c = 1; MeOH).
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(4R)−2−オキソ−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例8を中間体25から調製した。標題化合物をHPLC精製から第2溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3 (q, 1H), 5.0 (t, 1H), 5.7 (q, 1H), 7.2−7.4 (m, 5H), 7.65 (s, 1H), 11.6 (br s, 2H). MS (ES) MH+: C27H24FN5O7につき550.5; [a]D 20 = −125 (c = 0.1; MeOH)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.7−3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3 (q, 1H), 5.0 (t, 1H), 5.7 (q, 1H), 7.3−7.4 (m, 5H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (br s, 1H), 11.9 (br s, 1H). MS (ES) MH+: C27H24FN5O7につき550.5; [a]D 20 = +249 (c = 0.1; MeOH)。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(4S)−2−オキソ−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例9を中間体26から調製した。標題化合物をHPLC精製から第1溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.95 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.65−3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.35 (q, 1H), 5.0 (t, 1H), 5.7 (q, 1H), 7.3−7.65 (m, 5H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: 550.5 につき C27H24FN5O7; [a]D 20 = −228 (c = 1; MeOH).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.3 (q, 1H), 5.0 (t, 1H), 5.7 (q, 1H), 7.3−7.4 (m, 5H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C27H24FN5O7につき550.5; [a]D 20 = +151 (c = 1; MeOH)。
実施例 10
(2R,4S,4aS)−8−[(4R)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例10を中間体27から調製した。標題化合物 をHPLC精製から第2溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1−3.2 (m, 3H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3−4.4 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2−7.3 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 11.65 (br s, 2H). MS (ES) MH+: C28H26FN5O7につき564.5; [a]D 20 = −274 (c = 0.1; MeOH).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.05−3.1 (m, 2H), 3.1−3.2 (m, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2−7.3 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 11.7 (br s, 2H). MS (ES) MH−: C28H26FN5O7につき562.4; [a]D 20 = +224 (c = 0.1; MeOH).
(2R,4S,4aS)−8−[(4S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例11を中間体28から調製した。標題化合物をHPLC精製から第1溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1−3.15 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2−7.3 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 11.45 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H). MS (ES) MH+: C28H26FN5O7につき564.5; [a]D 20 = −115 (c = 0.1; MeOH)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1−3.2 (m, 3H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2−7.3 (m, 5H), 7.6 (s, 1H), 11.6 (br s, 2H). MS (ES) MH+: C28H26FN5O7につき564.5; [a]D 20 = +163 (c = 0.1; MeOH)。
(2R,4S,4aS)−8−(5,5−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例12を中間体29から調製した。標題化合物をラセミ混合物の一部として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.5 (s, 6H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.65−3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9−3.95 (m, 3H), 4.1 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O7につき502.4。
(2R,4S,4aS)−8−[(5S)−5−エチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例13を中間体31から調製した。反応については、100%酢酸を3時間90℃で熱することを伴い使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.0 (t, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.8 (q, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.7−3.8 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.8 (q, 1H), 7.8 (s, H), 11.5 (s, H), 11.8 (s, H).
(2R,4S,4aS)−8−[(5R)−5−エチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例14を中間体30から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.0 (t, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.8 (q, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.8 (q, 1H), 7.7 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O7につき502.4; [a]D 20 = −177 (c = 1; MeOH)。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(4R)−4−(フルオロメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例15を中間体35から調製した。標題化合物 をHPLC精製から第1溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.65−3.7 (m, 1H), 3.75−3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.0 (br s, 2H). MS (ES) MH+: C22H21F2N5O7につき506.5; [a]D 20 = −74.4 (c = 1.12; MeOH), RT = 14.08 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.65−3.7 m, 1H), 3.75−3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.0 (br s, 2H). MS (ES) MH+: C22H21F2N5O7につき506.5; [a]D 20 = +210 (c = 1.08; MeOH); RT = 14.78 分。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(4S)−4−(フルオロメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例16を中間体36から調製した。標題化合物 をHPLC精製から第2溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.65−3.7 (m, 1H), 3.75−3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H21F2N5O7につき506.5; [a]D 20 = −38.6 (c = 1.08; MeOH), RT = 21.50 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.65−3.7 (m, 1H), 3.75−38 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H21F2N5O7につき506.5; [a]D 20 = +64.9 (c = 1.07; MeOH): RT = 17.62 分.
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(4S)−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン 及び (2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(4R)−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発物質は中間体37及び中間体38の混合物である。示された手順に従った出発原料の反応は、各ジアステレオマーの対応する鏡像異性体に加えて、上述の2つのジアステレオマーを生成した。2つのジアステレオマーをHPLCにより分離した。各ジアステレオマーを、その対応する鏡像異性体と共に得た。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5−3.55 (m, 1H), 3.65−3.7 (m, 2H), 3.8−3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45−4.5 (m, 1H), 4.6−4.65 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (br s, 1H), 11.8 (br s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518.4。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(4S)−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
標題化合物 をHPLC精製から第1溶出成分として得た。. 1HNMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.7−3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (br s, 2H). 旋光度: [α] D 20 = −128; MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(4R)−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
標題化合物をHPLC精製から第4溶出成分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5−3.7 (m, 3H), 3.7−3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 11.5 (br s, 2H). 旋光度: [α] D 20 = −189: MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518。
1HNMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.88 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.5−3.7 (m, 3H), 3.7−3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.55 (br s, 2H). 旋光度: [α] D 20 = +135; MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518。
1HNMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.1 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5−3.7 (m, 3H), 3.7−3.9 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 11.6 (br s, 2H). 旋光度: [α] D 20 = +208; MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき。
酢酸 (10 mL)中の中間体40 (0.67 g, 1.5 mmol)及びバルビツル酸 (0.21 g, 1.6 mmol)の攪拌溶液を95℃で4時間熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(2 mL)に溶解した。水(5 mL)を加え、固体を沈殿させ、その固体を捕集し、キラルHPLC [Chiralpak IC (250 X4.6)mm; ヘキサン:エタノール(80:20); 1.0ml/分] によりクロマトグラフし、第2溶出成分として標題化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.85−3.9 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45−4.5 (m, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: 518.4 につき C23H24FN5O8; [a]D 20 = −93.8 (c = 1.14; MeOH), RT = 20.7 分.
1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.85−3.9 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45−4.5 (m, 1H), 4.6−4.65 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518.4; [a]D 20 = +159.4 (c = 1.04; MeOH), RT = 17.8 分.
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((S)−5−(フルオロメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例19を中間体44から調製した。標題化合物 を超臨界流体 クロマトグラフィー (Chiralpak IA カラム, 80% CO2, 20% イソプロパノール)から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 0.9 (d, 3 H) 1.1 (d, 3 H) 2.8 − 3.2 (m, 2 H) 3.6 - 4.0 (m, 5 H) 4.0 − 4.3 (m, 2 H) 4.6 − 5.2 (m, 3 H) 7.75 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H). MS (ES) MH+: 506 につき C22H21F2N5O7.
(2R,4S,4aS)−11−クロロ−8−[(5S)−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例20を中間体53から調製した。 標題化合物を逆相HPLC (0.1% TFAを有する20〜50%アセトニトリル/水勾配)精製から主溶出成分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 2.8 − 3.2 (m, 2 H), 3.3 (d, 6H), 3.5 − 3.75 (m, 3 H), 3.75 − 4.1 (m, 3 H), 4.2 (t, 1 H), 4.5 (d, 1 H) 4.8 − 5.3 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 11.4 (br. s, 1H), 11.8 (br s., 1H). MS (ES) MH+: C23H24ClN5O8につき534。
実施例 21
(2R,4S,4aS)−11−クロロ−8−[(5R)−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発物質は中間体54であった。標題化合物を逆相 HPLC (0.1%TFAを有する20〜50%アセトニトリル/水勾配) 精製から主溶出成分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 2.9 − 3.2 (m, 2 H), 3.2 − 3.45 (m, 6H), 3.5 − 3.75 (m, 3H), 3.8 − 4.1 (m, 3 H), 4.15 (t, 1 H), 4.35 − 4.6 (m, 1 H), 4.85 − 5.1 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C23H24ClN5O8につき534。
((2R,4S,4aS)−11−クロロ−2,4−ジメチル−8−((R)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例22を中間体55から調製した。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー (Chiralpak IA カラム, 60% CO2, 40% MeOH)から主溶出成分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 0.9 (d, 3 H) 1.2 (d, 3 H) 1.45 (d, 3 H) 2.9 − 3.1 (m, 2 H) 3.6 − 3.8 (m, 3 H) 3.9 − 4.05 (m, 2 H) 4.2 (dd, 1 H) 4.5 (d, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C22H22ClN5O7につき504。
(2R,4S,4aS)−8−((4S,5R)−4,5−ジメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例23を中間体56から調製した。標題化合物を逆相HPLC (0.1%TFAを有する20〜50%アセトニトリル/水勾配) 精製から主溶出成分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H), 1.3 (d, 3 H), 1.4 (d, 3 H), 2.9 (d, 1 H), 3.1 (t, 1 H), 3.6 − 3.7 (m, 2 H), 3.7 − 3.8 (m, 1 H), 3.9 (d, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 4.5 − 4.6 (m, 1 H), 4.8 − 5.1 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O7につき502; [α]D20 = −221(c = 0.1; MeOH)。
(2R,4S,4aS)−8−((4R,5S)−4,5−ジメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例24を中間体57から調製した。標題化合物を逆相HPLC (0.1%TFAを有する20〜50%アセトニトリル/水勾配) 精製から主溶出成分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 1.35 (d, 3 H), 1.33 (d, 3 H), 2.8 −3.0 (m, 1 H), 3.1 (t, 1 H), 3.5 − 3.7 (m, 2 H), 3.7 − 3.9 (m, 1 H), 3.9 (d,1 H), 4.1 (d, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 5.0 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 11.5 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O7につき502; [α]D20 = −117(c = 0.1; MeOH).
(2R,4S,4aS)−8−((S)−4−アリル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例25を中間体61から調製した。標題化合物を逆相 HPLC (0.1%TFAを有する20〜50%アセトニトリル/水勾配) 精製から主溶出成分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.7 - 1.0 (m, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 2.55 − 2.65 (m, 2 H), 2.7 (d, 1 H), 2.8 - 3.0 (m, 2 H), 3.1 (t, 1 H), 3.5 − 3.7 (m, 2 H), 3.7 − 3.9 (m, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 4.6 − 4.7 (m, 2 H), 5.0 − 5.3 (m, 2 H), 5.7 −5.85 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C24H24FN5O7につき514。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((S)−5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例26を中間体43から調製した。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralpak IA カラム, 70% CO2, 30% MeOH)から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.1 (d, 3 H) 2.9 (d, 1 H) 3.0 − 3.2 (m, 1 H) 3.5 − 3.8 (m, 5 H) 3.85 - 4.0 (m, 2 H) 4.0 − 4.2 (m, 2 H) 4.75 − 4.9 (m, 1 H) 5.2 (t, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 11.75 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O8につき504。
((2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(4R−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル) −2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン及び(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(4S−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル) −2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
実施例27及び実施例28を中間体65から調製した。標題化合物を逆相 HPLC (0.1%TFAを有する20〜50%アセトニトリル/水勾配) 精製により分離した。標題化合物に対応する2つのジアステレオマーを単離したが、各オキサゾリジン環の形状は決定されなかった。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((S)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例29を中間体69から調製した。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー (Chiralpak IA カラム)から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 0.9 (d, 3 H) 1.1 (d, 3 H) 1.3 − 1.5 (m, 2 H) 1.7 - 2.0 (m, 2 H) 2.9 (d, 1 H) 3.0 − 3.2 (m, 1 H) 3.3 − 3.45 (m, 2 H) 3.6 − 3.85 (m, 3 H) 3.9 − 4.15 (m, 2 H) 4.3 − 4.7 (m, 4 H) 7.6 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C24H26FN5O8につき532。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((S)−4−(3−フルオロプロピル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
出発物質は中間体70であった。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー (Chiralpak IA カラム)から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 0.9 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H) 1.5 − 2.05 (m, 4 H) 2.9 (d, 1 H) 3.05 − 3.2 (m, 1 H) 3.6 − 4.2 (m, 5 H) 4.3 − 4.7 (m, 5 H) 7.6 (s, 1 H) 11.5 (s, 1 H) 11.7 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C24H25F2N5O7につき534。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例31を中間体74から調製した。標題化合物を超臨界流体 クロマトグラフィー (Chiralpak IA カラム)から主溶出成分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 0.9 (d, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 1.8 − 1.9 (m, 1 H), 2.1 − 2.3 (m, 1 H), 3.0 (d, 1 H), 3.1 − 3.2 (m, 1 H), 3.5 − 3.6 (m, 2 H), 3.6 − 3.7 (m, 2 H), 3.8 − 3.9 (m, 1 H), 4.0 (d, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 4.5 (q, 1 H), 4.6 − 4.8 (m, 3 H), 7.7 (s, 1 H), 11.5, (br. s, 2 H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518.5。
(2R,4S,4aS)−11−クロロ−8−((S)−5−(フルオロメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例32を中間体77から調製した。標題化合物を超臨界流体 クロマトグラフィー (Chiralpak IA カラム, 70% CO2, 30% EtOH)から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.3 (d, 3 H) 2.9 − 3.1 (m, 2 H) 3.6 − 3.7 (m, 2 H) 3.8 − 4.0 (m, 3 H) 4.25 (t, 1 H) 4.45 − 4.9 (m, 3 H) 5.0 − 5.2 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 11.5 (s, 1 H) 11.7 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C22H22ClFN5O7につき522。
(2R,4S,4aS)−11−クロロ−8−((S)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例33を中間体79から調製した。標題化合物を超臨界流体 クロマトグラフィー (Chiralpak IA カラム, 70% CO2, 30% MeOH)から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 0.9 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H) 1.5 − 2.05 (m, 4 H) 2.9 (d, 1 H) 3.05 − 3.2 (m, 1 H) 3.6 − 4.2 (m, 5 H) 4.3 − 4.7 (m, 5 H) 7.6 (s, 1 H) 11.5 (s, 1 H) 11.7 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C24H25F2N5O7につき534。
(2R,4S,4aS)−11−クロロ−8−((S)−4−(3−フルオロプロピル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
実施例34を中間体80から調製した。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー (Chiralpak IA カラム, 60% CO2, 40% MeOH)から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3 H) 1.2 (d, 3 H) 1.5 − 2.0 (m, 4 H) 2.9 − 3.1 (m, 2 H) 3.5 − 3.7 (m, 2 H) 3.9 − 4.05 (m, 2 H) 4.3 − 4.75 (m, 6 H) 7.7 (s, 1 H) 11.4 (s., 1 H) 11.75 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C24H25ClFN5O7につき550。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(5S)−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸 (8 mL)及び水 (2 mL)の混合物中の中間体 81 (445 mg, 0.99 mmol)及びピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(126 mg, 0.99 mmol)を110℃で2時間熱した。溶媒を除去し、反応混合物を超臨界流体クロマトグラフィー (25%の85:15 アセトニトリルメタノール及び75% CO2 移動相を有すル(S,S) Whelk−O1 カラム)を使用し精製し、(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((S)−5−(メトキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン (368 mg, 72.1 %)を第1溶出性化合物として固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.0 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.4 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.−4.3 (m, 7H), 4.5−4.8 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (br. s., 1H), 11.7 (br. s., 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.5−4.3 (m, 10H), 4.8−5.1 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 11.4 (s, 1 H), 11.7 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(5R)−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸 (8 mL)及び水 (2 mL)中の中間体 82 (487 mg, 1.08 mmol)及びピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン (138 mg, 1.08 mmol)の混合物を110℃で2時間熱した。溶媒を除去し、反応混合物を超臨界流体クロマトグラフィー(40%イソプロパノール及び60% CO2移動相を有するChiralpak IA カラム)を使用し精製し、標題化合物(408 mg, 73.1%)を第1溶出成分として固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9−3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.6−4.2 (m, 9 H), 4.9−5.1 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(5 mL)中の中間体 87 (0.10 g, 0.22 mmol)の溶液に、バルビツル酸 (0.04 g, 0.3 mmol)を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(2mL)を残渣に加え、濾過した。残渣を酢酸アンモニウム法を使用した分取HPLCにかけ、混じりけのない標題化合物を得た。収率: 0.03g (26%) 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.58−3.78 (m, 5H), 3.89−3.94 (m, 2H), 4.08−4.14 (m, 2H), 4.86−4.87 (m, 1H), 5.26 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H22FN5O8につき504.3。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(5R)−5−(フルオロメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(2mL)中の中間体84(0.05 g, 0.11 mmol)の溶液に、バルビツル酸 (0.02 g, 0.11 mmol)を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(2 mL) を残渣に加え、濾過した。酢酸アンモニウム及びアセトニトリル法を使用した分取HPLCによる精製後に標題化合物を得た。収率: 0.02 g (34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.62−3.71 (m, 2H), 3.71−3.78 (m, 1H), 3.88−3.95 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.67−4.71 (m, 1H), 4.77−4.84 (m, 1H), 5.09−5.12 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H21F2N5O7につき506.5。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((S)−2−オキソ−4−ビニルオキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
酢酸(5 mL)中の中間体 88 (0.15 g, 0.34 mmol)の攪拌溶液に、バルビツル酸 (0.05g, 0.38 mmol)を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で除去し、得られた残渣をメタノール(0.5 mL)に溶解し、これに水(3 mL)を加え、濾過した。残渣を水で洗浄し、標題化合物を得た。収率: 0.05 g (30%). 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.90 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.94 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.64−3.68 (m, 2H), 3.76−3.80 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.28−4.31 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 5.11 (q, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.90 (dd, 1H), 7.57 (m, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H22FN5O7につき500.3。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−{(5R)−5−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(10mL)中の中間体89(0.15g,0.3mmol)の溶液に、バルビツル酸(0.05 g, 0.4 mmol)を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(4mL) を残渣に加え、濾過した。このようにして得られた固体をメタノール中のクロロホルムの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。我々はこの化合物をE及びZ異性体の未決定の混合物(1:2が比率)として得た。収率: 0.06 g (34%). 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.65−3.80 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.30−4.32 & 4.47−4.51 (m, 1H), 4.76 & 4.88 (t, 1H), 5.24−5.30 & 5.48−5.55 (m, 1H), 7.10−7.14 & 7.51−7.75 (m, 2H), 11.28 & 11.48 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.85 (s, 1H). MS (ES) MH+: 517.3 につき C22H21FN6O8.
(4S)−3−[(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−カルボニトリル
酢酸(5 mL)中の中間体 92 (0.08 g, 0.17 mmol)の溶液に、バルビツル酸 (0.03 g, 0.2 mmol)を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(2mL)を残渣に加え、濾過した。得た固体をクロロホルム及びメタノールの9:1混合物を使用した分取TLCによりさらに精製した。収率: 0.03 g (34%)1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.65−3.82 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.82−4.86 (m, 2H), 5.58−5.61 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H19FN6O7につき499.3。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−{(4S)−4−[(メトキシイミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(5 mL)中の中間体 93 (0.07 g, 0.15 mmol)の溶液に、バルビツル酸 (0.03 g, 0.2 mmol)を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(2mL)を残渣に加え、濾過した。得た固体をクロロホルム及びメタノールの9:1混合物を使用した分取TLCによりさらに精製した。我々はこの化合物をE及びZ異性体の未決定の混合物(約1:0.65が比率)として得た。収率: 0.03 g (30%). 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.65−3.80 (m, 3H), 3.74 & 3.85 (s, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.30−4.32 & 4.47−4.51 (m, 1H), 4.76 & 4.88 (t, 1H), 5.24−5.30 & 5.48−5.55 (m, 1H), 7.27 & 7.68 (d, 1H), 7.63 & 7.74 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H23FN6O8につき531.2。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−{(5R)−5−(メトキシイミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(5 mL)中の中間体94(0.13 g, 0.28 mmol)の溶液に、バルビツル酸(0.04 g, 0.28 mmol)を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(2mL)を残渣に加え、濾過した。このようにして得られた固体をクロロホルム及びメタノールの9:1混合物を使用した分取TLCによりさらに精製した。我々はこの化合物をE及びZ異性体の未決定の混合物として得た (約3:1が比率)。収率: 0.03 g (20%)。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.94 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.62−3.67 (m, 2H), 3.71−3.81 (m, 1H), 3.84−3.95 (m, 4H), 4.10−4.16 (m, 2H), 4.29−4.39 (m, 1H), 5.37−5.42 & 5.73−5.75 (m, 1H), 7.30 & 7.73 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H23FN6O8につき531.2。
(2R,4S,4aS)−8−[(5R)−5−(アジドメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(3 mL)中の中間体96(0.12g,0.25 mmol)の溶液に、バルビツル酸(0.03 g,0.25mmol)を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(2mL)を残渣に加え、濾過した。残渣をギ酸/アセトニトリル法を使用した分取HPLCにかけ、混じりけのない標題化合物を得た。収率: 0.03g (22%). 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.63−3.70 (m, 2H), 3.74−3.86 (m, 4H), 3.93 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.18 (t, 1H), 5.00−5.06 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H21FN8O7につき529.3。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((R)−4−((メチルチオ)メチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
酢酸(10 mL)中の中間体101 (0.20 g, 0.43 mmol)の溶液に、バルビツル酸 (0.066 g, 0.51 mmol) を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(2 mL)を残渣に加え、濾過した。このようにして得られた固体を酢酸アンモニウム/アセトニトリル法を使用する分取HPLCによりさらに精製した。 収率: 0.05 g (22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.87 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.01−3.07 (m, 2H), 3.10 (t, 1H), 3.62−3.68 (m, 2H), 3.75−3.79 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.67−4.72 (m, 1H), 4.78−4.83 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O7Sにつき534.4。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((R)−4−((メチルスルホニル)メチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
中間体102 (0.20 g, 0.40 mmol)を使用し、実施例45の調製に記載の手順に従い、実施例46を合成した。収率: 0.06 (26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.09−3.14 (m, 4H), 3.63−3.69 (m, 2H), 3.77−3.82 (m, 2H), 3.91−3.95 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.78 (t, 1H), 5.07−5.08 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O9Sにつき566.2; [a]D 20 = −105.76 (c = 1.00; MeOH)。
(2R,4S,4aS)−8−((R)−4−(アジドメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン及び(2R,4S,4aS)−8−((S)−4−(アジドメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
酢酸(10 mL)中の中間体109(0.25 g, 0.54 mmol)の溶液に、バルビツル酸(0.07g, 0.54 mmol)を加え、混合物を16時間90℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(2mL)を残渣に加え、濾過した。このようにして得られた固体をクロロホルム中のメタノールの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。収率: 0.25 g (86%)。
(2R,4S,4aS)−8−[(4S)−4−(エトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(4mL)中の中間体113(0.20g,0.43 mmol)の溶液に、バルビツル酸(0.06 g, 0.43 mmol)を加え、混合物を2時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、残渣を酢酸アンモニウム/アセトニトリル法を使用する逆相分取HPLCにより精製した。このようにして得られた灰白色の固体を水 (1 mL)で10分間攪拌し、濾過し、乾燥した。収率: 0.08 g (35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.40−3.44 (m, 2H), 3.56−3.68 (m, 3H), 3.74−3.80 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.62−4.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). MS (ES) MH+: C24H26FN5O8につき532.4。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−{(4S)−4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
中間体117 (0.15 g, 37%生成物を有する)を使用し、実施例 49の調製に記載の手順に従い、実施例50を合成した。精製を酢酸アンモニウム/メタノール法を使用する逆相分取HPLCにより行った。収率: 0.01 g。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.08−3.14 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.34−3.38 (m, 2H), 3.50−3.52 (m, 2H), 3.60−3.68 (m, 3H), 3.74−3.80 (m, 1H), 3.88−3.94 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 4.40−4.43 (m, 1H), 4.64−4.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 11.60 (br s, 2H). MS (ES) MH+: C22H28FN5O9につき562.4。
(2R,4S,4aS)−8−((R)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(5 mL)中の中間体123 (90 mg, 0.13 mmol)及び17 mg バルビツル酸 (17 mg, 0.13 mmol)の混合物を90℃で16時間熱した。揮発物質 を真空下で除去し、水(5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。捕集した固体残渣の分析は2つのジアステレオマーの混合物の存在を示した。固体をメタノール(5mL)に懸濁し、マイクロ波反応装置で150℃で2時間熱した。水 (10 mL) を加え、固体を濾過により捕集し、真空中で乾燥した。このようにして得られた固体を水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル勾配を使用する分取HPLCによりさらに精製した。収率: 70 mg (60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.65−3.72 (m, 2H), 3.78−3.82 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.04−5.10 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −130.45 (d), −133.57 (d), −158.12 (s). MS (ES) MH+: C22H20F3N5O7につき524.4。
実施例 52
(2R,4S,4aS)−8−((S)−4−シクロプロピル2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(2 mL)中の中間体128 (1.0 g, 2.48 mmol)及びバルビツル酸 (0.04 g, 0.29 mmol)の混合物を電子レンジにて130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質 を真空下で除去し、水(5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。これをメタノール(2 mL)に懸濁し、水(5 mL) をそれに加え、濾過した。収率: 1.0 g (79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.28−0.30 (m, 1H), 0.42−0.44 (m, 1H), 0.52−0.57 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.94 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.62−3.69 (m, 2H), 3.73−3.82 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.19−4.21 (m, 1H), 4.23−4.28 (m, 1H), 4.66 (t, 2H), 7.53 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). MS (ES) MH+: C24H24FN5O7につき514.4。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((R)−2−オキソ−5−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン 及び (2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((S)−2−オキソ−5−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(10 mL)中の中間体133 (1.0 g, 2.27 mmol), バルビツル酸 (0.32 g, 2.50 mmol)の混合物を電子レンジにて130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水(5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。残渣をクロロホルム中のメタノールの勾配を使用するCombi−Flash器具により精製した。収率: 1.0 g (80%). キラルHPLC分析[カラム: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm 移動相: ヘキサン : エタノール(25:75)]は45% + 6% + 5% + 42%の異性体の存在を示した。2つの主異性体をキラルHPLC [カラム: Chiralpak IC; 移動相: ヘキサン:エタノール(25:75)]により分離した。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((R)−2−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン及び (2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((S)−2−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(10 mL)中の中間体138 (1.0 g, 2.27 mmol)、バルビツル酸 (0.32 g, 2.50 mmol)の混合物を電子レンジにて130℃で2時間熱した。揮発物質を真空下で除去し、水(5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。残渣をクロロホルム中のメタノールの勾配を使用するCombi−Flash器具により精製した。収率: 0.95 g (90%). キラルHPLC分析[カラム: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm 移動相: ヘキサン:エタノール(25:75)]は45% + 6% + 5% + 42%の異性体の存在を示した。2つの主異性体をキラルHPLC [カラム: Chiralpak IC; 移動相: ヘキサン : エタノール(25:75)]により分離した.
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((R)−2−オキソ−4−(ピリジン−4−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン及び(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((S)−2−オキソ−4−(ピリジン−4−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(5 mL)中の中間体143 (0.52 g, 1.18 mmol), バルビツル酸 (0.17 g, 1.3 mmol)の混合物を電子レンジにて130℃で2時間熱した。揮発物質を真空下で除去し、水(5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。残渣をクロロホルム中のメタノールの勾配を使用するCombi−Flash器具により精製した。収率: 0.63 g (97%). キラルHPLC分析[カラム: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm 移動相: ヘキサン : エタノール(50:50)]は41% + 5% + 5% + 44%の異性体の存在を示した。2つの主異性体をキラルHPLC [カラム: Chiralpak IC; 移動相: 0.1% ジエチルアミンを有するヘキサン : エタノール(25:75)]により分離した:化合物の最終の1H NMRは、試料がジエチルアミンの不純物を含むことを示唆する。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((R)−4−((R)−1−メトキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(9 mL)中の中間体149 (0.25 g, 0.59 mmol)、バルビツル酸 (0.08 g, 0.59 mmol)の混合物をマイクロ波反応装置で130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、残渣を水(2mL)中で10分間攪拌し、濾過した。. 収率: 0.26 g (81%). UPLCは9:1ジアステレオマーの混合物の存在を示し、主異性体を[ヘキサン:エタノール(70:30); tR = 8.67 分]を使用するキラルHPLCにより分離し、特徴付けた。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.63−3.69 (m, 2H), 3.76−3.78 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.96−3.99 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.46−4.49 (m, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.76−4.79 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −158.11 (s). MS (ES) MH+: C24H26FN5O8につき532.4。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((R)−4−((S)−1−メトキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(1 mL)中の中間体156 (0.04 g, 0.1 mmol), バルビツル酸 (0.01 g, 0.1 mmol)の混合物をマイクロ波反応装置で130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水(0.5 mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。収率: 0.05 g (98%). UPLCは61% + 5% + 18% + 3% ジアステレオマーの混合物の存在を示し、主異性体 (61%)をchiralpak IC カラム [ヘキサン:エタノール(70:30); tR = 8.42 分]を使用するキラルHPLCにより分離し、特徴付けた。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.63−3.70 (m, 2H), 3.76−3.80 (m, 1H), 3.93−3.99 (m, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.51−4.26 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.78 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −158.17 (s). MS (ES) MH+: C24H26FN5O8につき532.5。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((R)−2−オキソ−4−(ピラジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン及び (2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((S)−2−オキソ−4−(ピラジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(1.5 mL)中の中間体166 (0.12 g, 0.27 mmol), バルビツル酸 (0.04 g, 0.27 mmol)の混合物を電子レンジにて130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水(5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。収率: 0.13 g (87%). キラルHPLC分析[カラム: Chiralpak IA (250 x 4.6) mm 移動相: ヘキサン : エタノール(40:60)]は45% + 6% + 5% + 42%の異性体の存在を示した。2つの主異性体をキラルHPLC [カラム: Chiralpak IA; 移動相: ヘキサン : エタノール(40:60)]により分離した。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((R)−2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン 及び(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((S)−2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(1.5 mL)中の中間体171 (0.12 g, 0.27 mmol), バルビツル酸 (0.04 g, 0.27 mmol)の混合物を電子レンジにて130℃で2時間にわたり熱した。 揮発物質を真空下で除去し、水(5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。収率: 0.13 g (87%). キラルHPLC分析[カラム: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm 移動相: ヘキサン : エタノール(70:30)]は45% + 6% + 5% + 42%の異性体の存在を示した。2つの主異性体 をキラルHPLC [カラム: Chiralpak IC; 移動相: ヘキサン : エタノール(70:30)]により分離した。
(2R,4S,4aS)−8−((S)−4−エチニル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(2 mL)中の中間体176 (0.08 g, 0.21 mmol), バルビツル酸 (0.03 g, 0.21 mmol)の混合物を電子レンジにて130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水(5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。これをメタノール(0.5 mL)に懸濁し、水(5mL)をそれに加え、濾過した。 収率: 0.09 g (92%). Phenomenex Gemini C18 (250 X 4.6) mm, 5μm [移動相 ’A’ : 水中10mM酢酸アンモニウム; 移動相 ’B’ : アセトニトリル; tR = 9.72 分]における逆相HPLC分析は7% + 87% ジアステレオマーの混合物の存在を示し、主異性体を逆相HPLC [Phenomenex Gemini C18 (移動相 ’A’ : 水中10mM酢酸アンモニウム; 移動相 ’B’ : アセトニトリル)]により分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.64−3.68 (m, 2H), 3.77−3.79 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.80 (t, 1H), 5.35−5.39 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H20FN5O7につき498.4。
(2R,4S,4aS)−11−クロロ−2,4−ジメチル−8−((S)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
中間体177を使用し、実施例2の調製に記載の手順に従い、実施例 66を合成した。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン類中50%酢酸エチル)により得、主溶出成分を単離し、超臨界流体 クロマトグラフィー (Chiralpak IA カラム)によりさらに精製し、主溶出成分を単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d: 0.9 (d, 3 H) 1.2 (d, 3 H) 1.4 (d, 3 H) 2.9 − 3.15 (m, 2 H) 3.5 − 3.7 (m, 2 H) 3.9 − 4.1 (m, 2 H) 4.1 − 4.25 (m, 1 H) 4.4 − 4.8 (m, 3 H) 7.7 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C22H22ClN5O7につき504。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−[(4S)−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸 (10 mL)中の中間体40 (0.67 g, 1.5 mmol)及びバルビツル酸 (0.21 g, 1.6 mmol)の攪拌溶液を95℃で4時間熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(2 mL)中に溶解した。水 (5 mL) を加え、固体を沈殿させ、その固体を捕集し、キラルHPLC [Chiralpak IC (250 X4.6)mm; ヘキサン:エタノール(80:20); 1.0ml/分]によりクロマトグラフし、第2溶出成分として標題化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.85−3.9 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45−4.5 (m, 1H), 4.6−4.7 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518.4; [a]D 20 = −93.8 (c = 1.14; MeOH), RT = 20.7 分.
1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6−3.7 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.85−3.9 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.45−4.5 (m, 1H), 4.6−4.65 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518.4; [a]D 20 = +159.4 (c = 1.04; MeOH), RT = 17.8 分.
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((S)−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
中間体183を使用し、実施例 2の調製に記載の手順に従い、実施例 68を合成した。標題化合物をChiralpak OJ (250 x 4.6mm) カラム (二酸化炭素 : エタノール(75:25); 1.0mL/分)を使用するSFC精製により得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.9 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 2.9 (d, 1H), 3.15 (m, 1H) 3.5 - 3.8 (m, 3 H), 3.8 - 4.2 (m, 5 H), 4.55 (dd, 1H), 4.8 - 5.1 (m, 1 H), 5.0 (dd, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.9 (s, 1H) 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C24H23FN8O7につき558。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−8−((R)−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
中間体189を使用し、実施例 2の調製に記載の手順に従い、実施例 69を合成した。標題化合物をChiralpak OJ (250 x 4.6mm) カラム (二酸化炭素 : エタノール(75:25); 1.0ml/分)を使用するSFC 精製により得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.9 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 2.9 (d, 1H), 3.15 (m, 1H) 3.5 - 3.8 (m, 3 H), 3.8 - 4.2 (m, 5 H), 4.55 (dd, 1H), 4.8 - 5.1 (m, 1 H), 6.0 (dd, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.9 (s, 1H) 11.4 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). MS (ES) MH+: C24H23FN8O7につき558。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((R)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(2 mL)中の中間体198 (0.12 g, 0.30 mmol)及びバルビツル酸 (0.04 g, 0.30 mmol)の混合物をマイクロ波反応装置で130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水(0.5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。収率: 0.05 g (61%) 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.59−3.69 (m, 2H), 3.77−3.78 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.32 (quin, 1H), 4.45−4.49 (m, 1H), 4.53−4.55 (m, 2H), 5.29 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 11.83 (br s, 2H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −158.38 (s). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518.3。
{(4S)−3−[(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン −4−イル}アセトニトリル
イソプロピルアルコール(5 mL)中の中間体200 (0.1 g, 0.23 mmol)の攪拌溶液に、バルビツル酸(0.03 g, 0.25 mmol)を加え、混合物を16時間95℃で攪拌した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(5 mL)を残渣に加え、濾過した。収率: 0.10 g (77%). キラルHPLC分析 [カラム: chiralcel OD−H, 溶離液: ヘキサン:エタノール(50:50)] は、これは33:45:17:5の比率の4つの異性体の混合物であることを示した。. 33%の比率を有する異性体をキラルHPLC [カラム: chiralcel OD−H, 溶離液: ヘキサン:エタノール(50:50)]により分離し、実施例71として同定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.12−3.19 (m, 2H), 3.39−3.40 (m, 1H), 3.65−3.70 (m, 2H), 3.74−3.78 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.87−4.89 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H21FN6O7につき513.2。
(2R,4S,4aS)−8−((R)−4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
エタノール(4 mL)中の中間体201(0.35 g, 0.75 mmol)の攪拌溶液に、バルビツル酸 (0.19 g, 14.9 mmol)及び2N 塩酸 (4 mL) を加え、混合物をマイクロ波反応装置で2時間120℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し, 水 (3 mL) を加え、固体を濾過し、標題化合物を得た。収率: 0.35 g (88%) 注意: キラルHPLC分析 [カラム: Chiralpak AD−H (250 x 4.6) mm; 移動相: ヘキサン:エタノール(70:30)]は反応混合物が89%分離であったことを示した。主異性体 (実施例 72) をキラルHPLC [カラム: Chiralpak AD−H;移動相: ヘキサン:エタノール(70:30)]により分離した。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.34−3.40 (m, 2H), 3.62−3.68 (m, 2H), 3.75−3.79 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.18 (q, 1H), 4.48−4.53 (m, 1H), 4.56−4.59 (m, 1H), 4.69−4.73 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 5.40 (q, 1H), 7.72 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H24FN5O9につき534.2。
(2R,4S,4aS)−8−((R)−4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
中間体202 (0.40 g, 0.85 mmol)を使用し、実施例 72の調製に記載の手順に従い、実施例 73を合成した。酢酸アンモニウム法により逆相HPLC 精製にかけた後、生成物を得た。収率: 0.25 g (54%)。注意: キラルHPLC分析 [カラム: Chiralpak AD−H (250 x 4.6) mm; 移動相: ヘキサン:エタノール(70:30)]は、反応は58%の分離において化合物の混合物を生成したことを示した。主要(実施例 73)及び微量異性体の両方をキラルHPLCにより分離した。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−{(4S)−4−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸(10 mL)中の中間体 91 (0.15 g, 0.3 mmol)の溶液に、バルビツル酸 (0.05 g, 0.4 mmol) を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質 を真空下で完全に除去し、水(4 mL)を残渣に加え、溶液を濾過した。このようにして得られた固体をメタノール中のクロロホルムの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。化合物をE及びZ異性体 (約1:0.65が比率)の未決定の混合物として得た。収率: 0.06 g (34%). 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.65−3.80 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.30−4.32 & 4.47−4.51 (m, 1H), 4.76 & 4.88 (t, 1H), 5.24−5.30 & 5.48−5.55 (m, 1H), 7.10−7.14 & 7.51−7.75 (m, 2H), 11.28 & 11.48 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.85 (s, 1H). MS (ES) MH+: C22H21FN6O8につき517.3。
(5R)−3−[(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−カルボニトリル及び(5S)−3−[(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a][1,2]オキサゾロ[4,5−g]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−カルボニトリル
酢酸(5 mL)中の中間体203(0.13 g, 0.3 mmol)の溶液に、バルビツル酸 (0.04 g, 0.3 mmol)を加え、混合物を3時間95℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水(2mL)を残渣に加え、溶液を濾過した。HPLC分析 [カラム Xbridge C18 (150 mm x 4.6 mm) 3.5μ, 移動相: 水中10mM酢酸アンモニウム及びメタノール]は、1:1異性体の混合物を生成した反応を示し、それを逆相 HPLC (Xbridge C18; 移動相: 水中10mM酢酸アンモニウム及びメタノール)により分離した。収率: 0.03 g (34%).
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(1 mL)中の中間体211 (0.07 g, 0.17 mmol)及びバルビツル酸 (0.02 g, 0.17 mmol)の混合物をマイクロ波反応装置で130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水(0.5mL)中で残渣を10分間攪拌し、濾過した。. 収率: 0.08 g (90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.64−3.69 (m, 2H), 3.75−3.78 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.52−4.60 (m, 3H), 5.27 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO−d6) δ: −158.15 (s). MS (ES) MH+: C23H24FN5O8につき518.4。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((4R,5R)−4−(フルオロメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(0.5 mL)中の中間体216 (0.03 g, 0.06 mmol)及びバルビツル酸 (0.008 g, 0.06 mmol)の混合物をマイクロ波反応装置で130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、残渣を水(1 mL)に10分間攪拌し、濾過した。これをメタノール(0.5 mL)に懸濁し、これに水 (1 mL)を加え、濾過した。収率: 0.03 g (81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.65−3.70 (m, 2H), 3.77−3.78 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.35−4.58 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.86−4.89 (m, 1H), 4.99−5.01 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). MS (ES) MH+: C23H23F2N5O7につき520.5。
(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((4S,5R)−4−(メトキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン及び(2R,4S,4aS)−11−フルオロ−8−((4R,5R)−4−(メトキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−プロパノール(5 mL)中の中間体221 (0.28 g, 0.67 mmol), バルビツル酸 (0.09 g, 0.67 mmol)の混合物を電子レンジにて130℃で2時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水(5mL)中で10分間残渣を攪拌し、濾過した。生成物をメタノール(0.5 mL)に懸濁し、水(5mL)をそれに加え、濾過した。収率: 0.34 g (96%). キラルHPLC [カラム : Chiralpak IA (250 x 4.6) mm, 移動相 : ヘキサン:エタノール(50:50)中0.1% ジエチルアミン] は17% + 51%のジアステレオマーの存在を示した。これらのピークを逆相 HPLC [Chiralpak IA; 移動相: ヘキサン :エタノール(50:50)中0.1% ジエチルアミン]により分離した。
式(I)の化合物は細菌のDNAジャイレースを阻害し、したがってその抗菌効果に興味がもたれる。これらの化合物はグラム陽性細菌、グラム陰性細菌及び非定型細菌に対して活性である。これらの特性を、例えば以下の分析を使用して評価してもよい。
臨床検査標準協会(CLSI)ガイドラインに従って、微量液体希釈法により最小阻止濃度(MICs)を決定した。手短に言うと、微生物懸濁液を0.5マクファーランド標準液に調節し、3×105〜7×105コロニー形成単位(CFU)/mLの最終接種菌液を得た。無菌陽イオン調節Mueller−Hinton Broth(Beckton Dickinson)中で、大半の微生物について細菌接種菌液を調製した。2.5%ウマ溶血(Hema Resource & Supply Inc.)を加えた陽イオン調節Mueller−Hinton Broth中で、上記の通り連鎖球菌を調製した。2倍段階希釈の薬剤を含有する2μLのDMSOを含有するウェルに、100μLの接種菌液量を加えた(Tecan EVOロボットを使用)。播種した全微量希釈トレイを周囲空気中、35℃で18〜24時間インキュベートした。インキュベーション後、試験読取鏡を使用して、OD600nmで読み取って目視読取りにより確認した、目視可能な増殖を阻止した薬剤の最低濃度をMICとして記録した。研究室品質の対照菌株及び規定のMICスペクトルを有する市販の対照化合物を使用して、CLSIガイドラインに従って分析の遂行をモニターした。表1は、分析1で試験した実施例1〜77のMIC結果(μM)を示す。表2は、分析1で試験した実施例78〜80のMIC結果(μg/mL)を示す。
臨床検査標準協会(CLSI)ガイドラインに従って、微量液体希釈法により最小阻止濃度(MICs)を決定した。手短に言うと、微生物懸濁液を0.5マクファーランド標準液に調節し、3×105〜7×105コロニー形成単位(CFU)/mLの最終接種菌液を得た。大腸菌、肺炎桿菌及び緑膿菌を含む無菌陽イオン調節Mueller−Hinton Broth(Beckton Dickinson)中で、通常、細菌接種菌液を調製した。0.5%酵母抽出物(Beckton Dickinson)と30mLの15μg/mL ウシヘマチン貯蔵液(Sigma)、及び3mLの15μg/mL β‐ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(Sigma)を含有する無菌陽イオン調節Mueller−Hinton Broth中で、インフルエンザ菌細菌接種菌液を調製した。CLSIガイドラインに従って、寒天希釈法を使用して、ナイセリアの菌株をMICについて試験した。微量液体希釈法には、2倍段階希釈の薬剤を含有する2μLのDMSOを含有するウェルに、100μLの接種菌液量を加えた(Tecan EVOロボットを使用)。播種した全微量希釈トレイを周囲空気中、35℃で18〜24時間インキュベートした。インキュベーション後、試験読取鏡を使用して、OD600nmで読み取って目視読取りにより確認した、目視可能な増殖を阻止した薬剤の最低濃度をMICとして記録した。研究室品質の対照菌株及び規定のMICスペクトルを有する市販の対照化合物を使用して、CLSIガイドラインに従って分析の遂行をモニターした。表3は、分析2で試験した実施例1〜77のMIC結果(μM)を示す。表4は、分析2で試験した実施例78〜80のMIC結果(μg/mL)を示す。
黒色の384ウェルポリスチレンアッセイプレートにおいて、35mM トリス‐HCl(pH7.5)、24mM KCl、4mM MgCl2、2mM ジチオスレイトール、1.8mM スペルミジン、5%(v/v)グリセロール、200nM ウシ血清アルブミン、0.8% ジメチルスルホキシド及び0.3mM ATPから成る分析緩衝液中の5nM 大腸菌DNAジャイレースA/B四量体及び130マイクログラム/mLの三重鎖形成性配列TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTC(配列番号1)含有形態緩和プラスミドの30マイクロリットル/ウェルを、室温で(通常30分間)、5〜10個の異なる濃度の試験化合物の存在下または非存在下でインキュベートした。pH3.5の150mM NaCl及び150mM 酢酸ナトリウムから成る3×三重鎖形成性緩衝液中の40nM オリゴデオキシヌクレオチドプローブを10マイクロリットル/ウェル添加することにより、超らせん反応を失活させた。オリゴデオキシヌクレオチドプローブは、5’−BODIPY−FL−標識TTCTTCTTC(配列番号2)であった。60分後、偏光子を備えた485nmの励起フィルター及び535nmの発光フィルターを使用して、Tecan Ultraプレート読取装置でBODIPY−FLの蛍光異方性を測定した。2つの対照反応を使用して、非線形回帰によりIC50を決定した。第1対照反応物は試験化合物を含有せず0.8% DMSOを含有し(100%活性)、第2対照反応物は5μM シプロフロキサシン及び0.8% DMSOを含有した(0%活性)。
研究の目的はマウス大腿感染症モデルにおいて、黄色ブドウ球菌(S.aureus)に対する実施例5の有効性及び薬物動態学的/薬力学的(PK/PD)関係性を決定することであった。
1時点あたり3匹の各動物における化合物の平均血漿中濃度を計算することにより、各投与グループの血漿中プロファイルを得た。各投与グループについて、ゼロから無限大までの血漿中濃度時間曲線の下の面積(AUC);最大血漿中薬剤濃度(Cmax);最大濃度に達するまでの時間(tmax);及び血漿中半減期(t1/2)を、ノンコンパートメント(non−compartmental)解析(WinNonLin 5.2、Pharsight)により決定した。ノンコンパートメントモデル200を解析で使用した。
薬力学的データ解析:試料希釈及び組織重量を調査するため、各動物の大腿から増殖した細菌のコロニー数を調節し、組織1グラムあたりのCFUを決定した(CFU/g)。各グループ内の動物間での標準誤差を計算することにより、各投与グループにおける変動性を決定した。
前処置グループで得られた平均log CFU/gを、治療グループにおいて別個の各動物で得られたlog CFU/gから差し引いた。log CFU/gにおけるデルタを有効性グループにおける各動物について決定し、PK/PD解析において使用した。四分位間法を使用して統計学的異常値を決定し、解析から除外した。
黄色ブドウ球菌動物モデルに対して計算した遊離血漿中AUC/MICの大きさを表9に示す。
実施例5は投与範囲にわたり非線形薬物動態を示した。吸収は良好であり、最大濃度には投与後0.5時間で達した。投与量/曝露量関係性を、いくつかの有効性調査及び投与溶液の測定濃度からの血漿中PK曝露量に基づき構築した。モデルにおいて、別個の分離株及びマウス遊離血漿中レベルに対する並数MIC値と組み合わせてこのコンセンサス曝露量を使用して、静菌的有効性に関連する遊離AUC/MICの大きさ、及び1−log減少に対する遊離AUC/MICの大きさを決定した。
研究の目的はマウス好中球減少性大腿感染症モデルにおいて、化膿性連鎖球菌(S.pyogenes)に対する実施例5の有効性及び薬物動態学的/薬力学的(PK/PD)関係性を決定することであった。この調査においては、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関から得た化膿性連鎖球菌ATCC12384を使用した。
試料希釈を調査するため、各動物の大腿から増殖した細菌のコロニー数を調節し、1大腿あたりのCFUを決定した(CFU/大腿)。各グループ内の動物間での標準誤差を計算することにより、各投与グループにおける変動性を決定した。
実施例5薬物動態は投与範囲にわたり、黄色ブドウ球菌好中球減少性大腿モデルにおいて示された曝露量と一致する曝露量を示した。モデルにおいて、化膿性連鎖球菌ATCC12384のMIC値及びマウス遊離血漿中レベルと組み合わせてこのコンセンサス曝露量を使用して、静菌的有効性に関連する遊離AUC/MICの大きさ、ならびに1−log減少及び2−log減少に対する遊離AUC/MICの大きさを決定した。
実施例5の生体外抗菌活性
実施例5は、フルオロキノロンに抵抗性であることが公知の分離株を含む、主要なグラム陽性細菌種(黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌及びストレプトコッカス・アガラクチア)、選好性グラム陰性細菌種(インフルエンザ菌、レジオネラ・ニューモフィラ、カタル球菌、淋菌)、ならびに嫌気性細菌種(クロストリジウム・ディフィシル)に対する生体外抗菌活性を有するDNAジャイレース/トポイソメラーゼ阻害剤である。マクロライド、β‐ラクタム、糖ペプチド及びオキサゾリジノンを含む他の薬剤クラスへの抵抗性を有する最近の細菌臨床分離株に対し、実施例5で交差抵抗性は観測されなかった。
この調査の目標は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌、メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌及びメチシリン抵抗性化膿性連鎖球菌の代表的な分離株において、連続継代間の実施例5の抵抗性の出現を決定することであった。
淋菌は世界的な性行為感染症の重大な原因である。歴史的にペニシリンは淋病の治療において有効であったが、プラスミド媒介ペニシリナーゼ産生淋菌(PPNG)株が世界中に広がり、PPNGの低蔓延で知られる特定の地理的領域、他のペニシリン抵抗性機構へのペニシリンの経験的使用を制限している。さらに、フルオロキノロン(シプロフロキサシン)、テトラサイクリン及びマクロライド(アジスロマイシン)を含む、淋菌感染症の経験的な治療に使用される代替的な抗菌クラスの薬剤のいくつかに対して抵抗性が生じている。CLSI参照寒天希釈法により、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、ペニシリン及びテトラサイクリンに非感受性である分離株を含む100個の淋菌の集団を、実施例5及び比較薬剤に対して生体外で試験した。結果は、実施例5が、試験した全分離株に対して高活性であることを示し(MIC値≦0.25μg/ml)、試験した他の比較物クラスとの交差抵抗性が無いことがわかった。
A.M07−A9[2012]において記載されるとおり、淋菌用参照CLSI寒天希釈法を使用して、淋菌のMICを決定した。
B.淋菌試験用寒天希釈プレート(1%の規定補助剤を有するGC寒天基準)を、JMI Laboratoriesにより作製した。
C.比較薬剤は、Sigma−Aldrichを通じてJMI Laboratoriesより、またはそれぞれの製造業者により提供された。
D.比較化合物の品質対照(QC)範囲及び判断基準は、CLSI M100−S23[2013]及びEUCAST[2013]において公開されているとおりであった。QC菌株は淋菌ATCC 49226であった。
実施例5は淋菌分離株に対して活性が高く、99.0%の分離株が≦0.125μg/mLのMIC値を示した。実施例5はセフィキシム及びセフトリアキソンよりも2倍低い活性を示し、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、ペニシリン及びテトラサイクリンよりも4倍〜>32倍高い活性であった。実施例5の並数MIC値は、比較薬剤に非感受性であるものを含む様々なサブセットの分離株と同じまま(0.06μg/mL)であった。感受性表現型(シプロフロキサシン感受性、テトラサイクリン感受性及びアジスロマイシン感受性)のMIC90値は0.06μg/mLであった。非感受性表現型では、MIC90値は0.06〜0.12μg/mLであり、比較薬剤を有する実施例5の活性レベルが高く、有意な交差抵抗性が無いことを示した。
Claims (14)
- 化合物が式(I):
式中、
Xはフッ素または塩素であり;
R1は水素、フェニル、‐C≡N、テトラヒドロピラニル、N‐メチル‐1,2,4‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐C≡CH、‐CH=CH2及びC1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上の‐OR10、ハロゲン、‐C≡N、‐N3、‐SO2CH3、‐SCH3、‐CH=CH2、‐CH=NOR11及びフェニルで置換されており;
R2は水素、‐C≡N、ピリジニル、C1‐C3アルキルから成る群より選択され、C1‐C3アルキルは任意に1つ以上のハロゲン、‐OR20及びCH=NOR21で置換されており;
R3は水素またはC1‐C3アルキルであり;
R10はそれぞれ独立して水素、C1‐C4アルキル及び(CH2)2OCH3から成る群より選択され;ならびに
R11、R20及びR21はそれぞれ独立して水素またはC1‐C4アルキルである
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R10が水素、メチル、エチルまたは‐(CH2)2OCH3である請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R11が水素またはメチルである請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R20が水素、メチルまたはエチルである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R21が水素またはメチルである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1が水素、メチル、エチル、フェニル、‐CH2‐フェニル、‐CH2F、‐CH2OCH3、‐CH2CH=CH2、テトラヒドロピラニル(CH2)3OH、‐(CH2)3F、‐(CH2)3OH、‐(CH2)3F、‐CH=CH2、‐C≡N、‐CH=NOCH3、‐CH2SCH3、‐CH2SO2CH3、‐CH2N3、‐CH2OCH2CH3、‐CH2O(CH2)2OCH3、シクロプロピル、ピリジニル、‐CH(CH3)OCH3、ピリミジニル、ピラジニル、‐C≡CH、N‐メチル‐1,2,4‐トリアゾリル、‐CH(OH)CH3、‐CH=NOH及びCH2OHから成る群より選択される請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R2が水素、メチル、エチル、‐CH2F、‐CH2OCH3、‐CH2OH、‐CH=NOH、‐CH2N3、ピリジニル、‐C≡N及びCH=NHOCH3から成る群より選択される請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R3が水素またはメチルである請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐(2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル)‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐[(4R)‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐[(5S)‐5‐メチル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐[(5R)‐5‐メチル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐[(4S)‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐[(4S)‐4‐エチル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐[(4R)‐4‐エチル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン);
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐[(4R)‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐[(4S)‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐[(4R)‐4‐ベンジル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐[(4S)‐4‐ベンジル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐(5,5‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐[(5S)‐5‐エチル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐[(5R)‐5‐エチル‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐[(4R)‐4‐(フルオロメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐[(4S)‐4‐(フルオロメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐[(4S)‐4‐(メトキシメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐[(4R)‐4‐(メトキシメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐((S)‐5‐(フルオロメチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐クロロ‐8‐[(5S)‐4‐(メトキシメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐クロロ‐8‐[(5R)‐4‐(メトキシメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
((2R,4S,4aS)‐11‐クロロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((R)‐5‐メチル‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐((4S,5R)‐4,5‐ジメチル‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐((4R,5S)‐4,5‐ジメチル‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐((S)‐4‐アリル‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐((S)‐5‐(ヒドロキシメチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
((2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐[(4R‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐[(4S‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐((S)‐4‐(3‐ヒドロキシプロピル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐((S)‐4‐(3‐フルオロプロピル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐((S)‐4‐(2‐ヒドロキシエチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐クロロ‐8‐((S)‐5‐(フルオロメチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐クロロ‐8‐((S)‐4‐(3‐ヒドロキシプロピル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐クロロ‐8‐((S)‐4‐(3‐フルオロプロピル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐[(5S)‐4‐(メトキシメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐[(5R)‐4‐(メトキシメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐[(5R)‐5‐(ヒドロキシメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐[(5R)‐5‐(フルオロメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((S)‐2‐オキソ‐4‐ビニルオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐{(5R)‐5‐[(ヒドロキシイミノ)メチル]‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル}‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(4S)‐3‐[(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2’,4’,6’‐トリオキソ‐1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’‐オクタヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐8‐イル]‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐4‐カルボニトリル;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐{(4S)‐4‐[(メトキシイミノ)メチル]‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル}‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐{(5R)‐5‐(メトキシイミノ)メチル]‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル}‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐[(5R)‐5‐(アジドメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((R)‐4‐((メチルチオ)メチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((R)‐4‐((メチルスルホニル)メチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐((R)‐4‐(アジドメチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐((S)‐4‐(アジドメチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐[(4S)‐4‐(エトキシメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐{(4S)‐4‐[(2‐メトキシエトキシ)メチル]‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル}‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐((R)‐4‐(ジフルオロメチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐((S)‐4‐シクロプロピル‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((R)‐2‐オキソ‐5‐(ピリジン‐2‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((S)‐2‐オキソ‐5‐(ピリジン‐2‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((R)‐2‐オキソ‐4‐(ピリジン‐2‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((S)‐2‐オキソ‐4‐(ピリジン‐2‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((R)‐2‐オキソ‐4‐(ピリジン‐4‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((S)‐2‐オキソ‐4‐(ピリジン‐4‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐((R)‐4‐((R)‐1‐メトキシエチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐((R)‐4‐((S)‐1‐メトキシエチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((R)‐2‐オキソ‐4‐(ピラジン‐2‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((S)‐2‐オキソ‐4‐(ピラジン‐2‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((R)‐2‐オキソ‐4‐(ピリミジン‐2‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((S)‐2‐オキソ‐4‐(ピリミジン‐2‐イル)オキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐((S)‐4‐エチニル‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐クロロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((S)‐4‐メチル‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐[(4S)‐4‐(メトキシメチル)‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル]‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((S)‐4‐(1‐メチル‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐5‐イル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐8‐((R)‐4‐(1‐メチル‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐5‐イル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐((R)‐4‐((S)‐1‐ヒドロキシエチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
{(4S)‐3‐[(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2’,4’,6’‐トリオキソ‐1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’‐オクタヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐8‐イル]‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐4‐イル}アセトニトリル;
(2R,4S,4aS)‐8‐((R)‐4‐((R)‐1,2‐ジヒドロキシエチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐8‐((R)‐4‐((S)‐1,2‐ジヒドロキシエチル)‐2‐オキソオキサゾリジン‐3‐イル)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2,4,4a,6‐テトラヒドロ‐1H,1’H‐スピロ[イソオキサゾロ[4,5‐g][1,4]オキサジノ[4,3‐a]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(3’H)‐トリオン;
(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐8‐{(4S)‐4‐[(ヒドロキシイミノ)メチル]‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐3‐イル}‐2,4‐ジメチル‐1,2,4,4a‐テトラヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐2’,4’,6’(1’H,3’H)‐トリオン;
(5R)‐3‐[(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2’,4’,6’‐トリオキソ‐1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’‐オクタヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐8‐イル]‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボニトリル;及び
(5S)‐3‐[(2R,4S,4aS)‐11‐フルオロ‐2,4‐ジメチル‐2’,4’,6’‐トリオキソ‐1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’‐オクタヒドロ‐2’H,6H‐スピロ[1,4‐オキサジノ[4,3‐a][1,2]オキサゾロ[4,5‐g]キノリン‐5,5’‐ピリミジン]‐8‐イル]‐2‐オキソ‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボニトリル
からなる群より選択される請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、細菌感染症治療用用途または細菌のDNAジャイレース阻害用用途。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、細菌感染症治療用薬剤または細菌のDNAジャイレース阻害用薬剤の製造における用途。
- 請求項1〜9のいずれか1項において請求する式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む、必要とする被験体において細菌感染症を治療する方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項において請求する式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む、細菌のDNAジャイレースを阻害する方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004031195A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-15 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents |
WO2006120563A2 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Warner-Lambert Company Llc | Antibacterial agents |
WO2007072151A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Pfizer Products Inc. | 8-pyrazinyl-s-spiropyrimidinetrione-oxazinoquinoline derivatives as antibacterial agents |
WO2010043893A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Astrazeneca Ab | Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2004031195A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-15 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents |
WO2006120563A2 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Warner-Lambert Company Llc | Antibacterial agents |
WO2007072151A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Pfizer Products Inc. | 8-pyrazinyl-s-spiropyrimidinetrione-oxazinoquinoline derivatives as antibacterial agents |
WO2010043893A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Astrazeneca Ab | Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections |
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