EA026901B1 - Соединения и способы лечения бактериальных инфекций - Google Patents

Соединения и способы лечения бактериальных инфекций Download PDF

Info

Publication number
EA026901B1
EA026901B1 EA201591362A EA201591362A EA026901B1 EA 026901 B1 EA026901 B1 EA 026901B1 EA 201591362 A EA201591362 A EA 201591362A EA 201591362 A EA201591362 A EA 201591362A EA 026901 B1 EA026901 B1 EA 026901B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
pyrimidine
oxazino
dimethyl
quinoline
Prior art date
Application number
EA201591362A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591362A1 (ru
Inventor
Грегори Стивен Басараб
Мадхусудхан Редди Говраварам
Шейла Ирен Хаук
Фей Чжоу
Original Assignee
Энтасис Терапеутикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Энтасис Терапеутикс Лимитед filed Critical Энтасис Терапеутикс Лимитед
Publication of EA201591362A1 publication Critical patent/EA201591362A1/ru
Publication of EA026901B1 publication Critical patent/EA026901B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и применение соединения формулы (I) для лечения бактериальных инфекций.

Description

Перечень последовательностей
Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был представлен в электронном виде в А8СП формате и приведен здесь в качестве ссылки в полном объеме. Указанная А8СП копия, созданная 6 января 2014 г., имеет наименование 200070-\УО-РС’Т_8Е1\1 и имеет размер 772 байта.
Уровень техники
Переносимость и резистентность к антибиотикам стало серъезной угрозой для успешного лечения многих распространенных бактериальных инфекций. Действительно, в соответствии с данными Американского общества специалистов по инфекционным болезням, метициллинрезистентная §1арйу1ососсик аитеик (МК8А) каждый год убивает больше американцев, чем эмфизема, Ηΐν/ΑΙΌδ, болезнь Паркинсона и случаи насильственной смерти вместе взятые. Это не только множественная лекарственная устойчивость у обычных инфекционных грамположительных и -отрицательных патогенных организмах, таких как Еп1етососсик Гаесинп, §1арйу1ососсик аитеик, К1еЪк1е11а риеитошае, АстеЮЬасЮг Ъаитаппи, Ркеиботопак аетдшока, МусоЬасЮгшт 1иЪегси1ок1К и Еи1етоЪас1ет видов на подъеме, но свидетельство о резистентности рассматривается у 8а1топе11а и С1окВтбшт ШГПсПе и еще больше у №1ккепа допоттйеае (Оетатб Ό. ХУгщШ, АпйЪюВск: А №\ν Норе, 19 (2012) 3-10). В виду этого увеличения резистентности разработка новых антибактериальных средств является важной медицинской потребностью.
Сущность изобретения
Остается необходимость в новых методах лечения бактериальных инфекций. Настоящее изобретение предлагает новые соединения и методы для их использования при лечении бактериальных инфекций.
В одном аспекте изобретение предлагает соединение формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемую соль
где X представляет собой фтор или хлор;
К1 выбран из группы, которая включает водород, фенил, -С^Ц тетрагидропиранил, Ы-метил-1,2,4триазолил, пиримидинил, пиридинил, пиразинил, циклопропил, -СУСН, -СН=СН2, и С1-С3 алкил, где С1С3 алкил необязательно замещен одним или больше -ОК10, галогеном, -Ο=Ν, -Ν3, -§О2СН3, -8СН3, -СН=СН2, ^Η=ΝΟΚΠ и фенилом;
К2 выбран из группы, которая включает водород, -С^Ц пиридинил, Ц-С3 алкил, где Ц-С3 алкил необязательно замещен одним или больше галогеном, -ОК20 и -Ο^ΝΟΚ21;
К3 представляет собой водород или Ц-С3 алкил;
К10 в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила и -(СН2)2ОСН3; и
К11, К20 и К21, в каждом случае независимо друг от друга, представляют собой водород или Οι-Ο4 алкил.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель или разбавитель.
В одном аспекте изобретение предлагает способ лечения бактериальной инфекции у субьекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемой соли субьекту.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (ΐ), или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемую соль для лечения бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает способ ингибирования бактериальной ДНК-гиразы у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования бактериальной ДНК-гиразы.
- 1 026901
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для ингибирования бактериальной ДНК-гиразы.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для ингибирования бактериальной ДНКгиразы.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность примера 5 у зараженной модели бедра, индуцированной 8. аитеик И8А100 у мышей с нейтропией СЭ1;
фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность примера 5 у зараженной модели бедра, индуцированной 8. руодеиек АТСС12384 у мышей с нейтропией.
Подробное описание изобретения
Соединения.
Настоящее изобретение предлагает, по меньшей мере частично, соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы (I)
где X представляет собой фтор или хлор;
К1 выбран из группы, которая включает водород, фенил, -С^Ы, тетрагидропиранил, Ы-метил-1,2,4триазолил, пиримидинил, пиридинил, пиразинил, циклопропил, -ί'ΆΉ. -СН=СН2 и С -С3 алкил, где С С3 алкил необязательно замещен одним или больше -ОК10, галогеном, -С=Ы, -Ν3, -8О2СН3, -8СН3, -СН=СН2, -СН=ЫОК11 и фенилом;
К2 выбран из группы, которая включает водород, -С=Ы, пиридинил, Ц-С3 алкил, где Ц-С3 алкил необязательно замещен одним или больше галогеном, -ОК20 и -СН=ЫОК21;
К3 представляет собой водород или Ц-С3 алкил;
К10 в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, Ц-С4 алкила и -(СН2)2ОСН3; и
К11, К20 и К21, в каждом случае независимо друг от друга, представляют собой водород или С1-С4 алкил.
В одном аспекте К1 представляет собой водород, метил, этил, фенил, -СН2-фенил, -СН2Р, -СН2ОСН3, -СН2СН=СН2, тетрагидропиранил, -(СНЪОН, -(СВДзР, -(СНЪОН, -(СЩзР, -СН=СН2, -С=Ы, -СН=ЫОСН3-СН28СН3, -СН28О2СН3, -СН2Ы3, -СН2ОСН2СН3, -СН2О(СН2)2ОСН3, циклопропил, пиридинил, -СН(СН3)ОСН3, пиримидинил, пиразинил, -СЬСН, Ы-метил-1,2,4-триазолил, -СН(ОН)СН3, -СН=ЫОН или -СН2ОН.
В одном аспекте К2 представляет собой водород, метил, этил, -СН2Р, -СН2ОСН3, -СН2ОН, -СН=ЫОН, -СН2Ы3, пиридинил, -С^Ы или -СН=ЫНОСН3.
В одном аспекте К3 представляет собой водород или метил.
В одном аспекте К10 представляет собой водород, метил, этил или -(СН2)2ОСН3.
В одном аспекте К11 представляет собой водород или метил.
В одном аспекте К20 представляет собой водород, метил или этил.
В одном аспекте К21 представляет собой водород или метил.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор и К1, К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой метил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой этил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой фенил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2-фенил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой водород и К2 и К3, каждый, представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой этил.
- 2 026901
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2Р и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2ОСН3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой -СН2Р.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой хлор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой -СН2ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой хлор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К2, каждый, представляет собой метил и К3 представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2СН=СН2 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой -СН2ОН.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой тетрагидропиранил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -(СН2)3ОН и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -(СН2)3Р и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой хлор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой -СН2Р.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой хлор, К1 представляет собой -(СН2)3ОН и К2 и К3, каждый. представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой хлор, К1 представляет собой -(СН2)3Р и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой -СН2ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН=СН2 и К2 и К3, каждый. представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой -СН=ЫОН.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -С^Ы и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН=ЫОСН3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой -СН=ЫНОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой -СН2Ы3.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2ЗСН3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2ЗО2СН3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2Ы3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2ОСН2СН3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2О(СН2)2ОСН3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СНР2 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте, в соединении формулы (I), X представляет собой фтор, К1 представляет собой циклопропил и К2 и К3 каждый представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой пиридинил.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой пиридинил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой
-СН(СН3)ОСН3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
- 3 026901
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой пиримидинил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой пиразинил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой С^СН и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой хлор, К1 представляет собой метил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой Νметил-1,2,4-триазолил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН(ОН)СН3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН(ОН)СН2ОН и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -ΟΗ=ΝΟΗ и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 и К3, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой -С^К
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2ОСН3, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2Р, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) X представляет собой фтор, К1 представляет собой -СН2ОН и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В некоторых примерах реализации изобретения соединение формулы (I) имеет структурную формулу (Ш) или его фармацевтически приемлемую соль
где К1а представляет собой водород или С1-С3 алкил, где С1-С3 алкил необязательно замещен галогеном или ОК11а;
К2а представляет собой водород или С1-С3 алкил, где С1-С3 алкил необязательно замещен галогеном или ОК21а; и
К11а и К21а, в каждом случае независимо друг от друга, представляют собой водород или С1-С4 алкил.
В одном аспекте К1а представляет собой водород, -(СН2)3ОН, -(СН2)3Р или метил.
В одном аспекте К2а представляет собой -СН2ОСН3, метил, -СН2Р или водород.
В одном аспекте К11а представляет собой водород или метил.
В одном аспекте К21а представляет собой водород или метил.
В одном аспекте в соединении формулы (Ш) К1а представляет собой водород и К2а представляет собой -СН2ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (Ш) К1а представляет собой водород и К2а представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (Ш) К1а представляет собой водород и К2а представляет собой -СН2Р.
В одном аспекте в соединении формулы (Ш) К1а представляет собой -(СН2)3ОН и К2а представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (Ш) К1а представляет собой -(СН2)3Р и К2а и представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (Ш) К1а представляет собой метил и К2а представляет собой водород.
В некоторых примерах реализации изобретения соединение формулы (I) имеет структурную формулу (Ш)
- 4 026901
где К1 выбран из группы, которая включает водород, фенил, -Ο=Ν, тетрагидропиранил, 1,2,4-триазолил, пиримидинил, пиридинил, пиразинил, циклопропил, -С^СН. -СН=СН2 и С1-С3 алкил, где С1-С3 алкил необязательно замещен одним или больше ОК10Ь, галогеном, -С=Х -Ν3, -§О2СН3, -8СН3, -СН=СН2, ^Η=ΝΟΚ.111’ и фенилом;
К2Ь выбран из группы, которая включает водород, -ί^Ν, С1-С3 алкил, где С1-С3 алкил необязательно замещен одним или больше галогеном, ОК20Ь и Ο^ΝΟΚ211’;
К3 представляет собой водород или С1-С4 алкил;
К10 в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила и -(СН2)2ОСН3; и
К11Ь, К20Ь и К21Ь, в каждом случае независимо друг от друга, представляют собой водород или С1-С4 алкил.
В одном аспекте К1Ь представляет собой водород, метил, этил, фенил, -СН2-фенил, -СН2Р, -СН2ОСН3, -СН2СН=СН2, тетрагидропиранил, -(СВДэОН, -(СН2)^, -(СН2)эОН, -(СВДаР, -СН=СН2, -С^Ы, ^^ΝΟ^^ -СН28СН3, -СН28О2СН3, -СН2И3, -СН2ОСН2СН3, -СН2О(СН2)2ОСН3, циклопропил, пиридинил, -СН(СН3)ОСН3, пиримидинил, пиразинил, -С^СН, N-метил-1,2,4-триазолил, -СН(ОН)СН3, -СН=^Н или -СН2ОН.
В одном аспекте К2Ь представляет собой водород, метил, этил, -СН2Р,-СН2ОН, -СΗ=NΟΗ, -СН^, пиридинил, -ΡΑΝ или -СН=ИНОСН3.
В одном аспекте К3Ь представляет собой водород или метил.
В одном аспекте К10 представляет собой водород, метил, этил или -(СН2)2ОСН3.
В одном аспекте К11Ь представляет собой водород или метил.
В одном аспекте К20Ь представляет собой водород, метил или этил.
В одном аспекте К21Ь представляет собой водород или метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой метил и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой этил и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой фенил и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН2-фенил и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой водород и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К2 представляет собой этил.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1 представляет собой -СН2Р и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН2ОСН3 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К2Ь представляет собой -СН2Р.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К2Ь, каждый, представляет собой метил и К3 представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1 представляет собой -СН2СН=СН2 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К2Ь представляет собой -СН2ОН.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой тетрагидропиранил и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -(СН2)3ОН и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -(СН2)3Р и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К2Ь
- 5 026901 представляет собой -СН2ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь), К1Ь представляет собой -СН=СН2 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К2Ь представляет собой -СН=ЫОН.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -С=Ы и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН=ЫОСН3 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К2Ь представляет собой -СН=ЫНОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К2Ь представляет собой -СН2Ы3.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1 представляет собой -СН2§СН3 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1 представляет собой -СН2§О2СН3 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН2Ы3 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН2ОСН2СН3 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1 представляет собой -СН2О(СН2)2ОСН3 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1 представляет собой -СНР2 и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой циклопропил и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (I) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К2Ь представляет собой пиридинил.
В одном аспекте в соединении формулы (I) К1Ь представляет собой пиридинил и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН(СН3)ОСН3 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1 представляет собой пиримидинил и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой пиразинил и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -С^СН и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой Ы-метил-1,2,4-триазолил и К2 и К3, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН(ОН)СН3 и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН(ОН)СН2ОН и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН=ЫОН и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород и К3Ь представляет собой -С^Ы.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН2ОСН3, К2Ь представляет собой метил и К3Ь представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН2Р, К2Ь представляет собой метил и К3Ь представляет собой водород.
В одном аспекте в соединении формулы (1Ь) К1Ь представляет собой -СН2ОН и К2Ь и К3Ь, каждый, представляет собой водород.
В некоторых примерах реализации изобретения соединение формулы (I) имеет структурную формулу (1с) или его фармацевтически приемлемую соль
- 6 026901
где К1с представляет собой фенил, М-метил-1,2,4-триазолил, тетрагидропиранил, пиримидинил, пиридинил, пиразинил или С1-С3 алкил, С1-С3 алкил является необязательно замещенным одним или более фенилом, галогеном, -Ν3 или ОК10с; и
К10с представляет собой для каждого случая водород или С1-С4 алкил.
В одном аспекте К1с представляет собой метил, этил, фенил, -СН2-фенил, -СН2Р, -СН2ОСН3, тетрагидропиранил, -ΟΗ2Ν3, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, -СН(СН3)ОСН3, ^метил-1,2,4-триазолил или -СН2ОН.
В одном аспекте К10с представляет собой водород или метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой этил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой фенил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой -СН2-фенил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой -СН2Р.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой -СН2ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой тетрагидропиранил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой -ί'Ή2Ν3.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой пиридинил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой пиримидинил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой пиразинил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой -СН(СН3)ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой ^метил-1,2,4-триазолил.
В одном аспекте в соединении формулы (1с) К1с представляет собой -СН2ОН.
В некоторых примерах реализации изобретения соединение формулы (I) имеет структурную формулу (И) или его фармацевтически приемлемую соль
где X представляет собой хлор или фтор;
К10 выбран из группы, которая включает водород, фенил, -С=^ тетрагидропиранил^-метил-1,2,4триазолил, пиримидинил, пиридинил, пиразинил, циклопропил, -С^СН, -СН=СН2 и С1-С3 алкил, где С1С3 алкил необязательно замещен одним или больше -ОК10'1. галогеном, -С=Н -Ν3, -§О2СН3, -8СН3, -СН=СН2, -СН \ОК ' и фенилом;
К10 в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила и -(СН2)2ОСН3; и
К11' представляет собой для каждого случая независимо водород или С1-С4 алкил.
В одном аспекте К1' представляет собой метил, этил, фенил, -СН2-фенил, -СН2Р, -СН2ОСН3, -СН2СН=СН2, тетрагидропиранил, -(СН2)3ОН, -(СН2)3Р, -СН=СН2, -С=Ы, -СН=^СН3, -СН28СН3, -СН2§О2СН3, -СН2Ж -СН2ОСН2СН3, -СН2О(СН2)2ОСН3, пиридинил, -СН(СН3)ОСН3, пиримидинил, пиразинил, -С=СН, ^метил-1,2,4-триазолил, -СН(ОН)СН3, -СН(ОН)СН2ОН или -СΗ=NОΗ.
В одном аспекте К10' представляет собой водород, метил или этил.
В одном аспекте К10' представляет собой водород или метил.
В одном аспекте в соединении формулы (I') X представляет собой фтор и К1' представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (I') X представляет собой фтор и К1' представляет собой этил.
В одном аспекте в соединении формулы (I') X представляет собой фтор и К1 представляет собой фенил.
В одном аспекте в соединении формулы (I') X представляет собой фтор и К1' представляет собой -СН2-фенил.
В одном аспекте в соединении формулы (I') X представляет собой фтор и К1' представляет собой -СНЕ
- 7 026901
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН2ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН2СН=СН2.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой тетрагидропиранил.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -(СН2)2ОН.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой «Р.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой хлор и К10 представляет собой -(СН2)3ОН.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой хлор и К10 представляет собой -(СН2)зР.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -(СН2)зОН.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН=СН2.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -(СН2)3ОН.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -С=Ы.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН=ЫОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН28СН3.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН28О2СН3.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой
-СИЛС
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН2ОСН2СН3.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН2О(СН2)2ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СНР2.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой пиридинил.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН(СН3)ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой пиримидинил.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой пиразинил.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой
-С СН.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой хлор и К10 представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой Ν-метил-1,2,4-триазолил.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН(ОН)СН3.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой -СН(ОН)СН2ОН.
В одном аспекте в соединении формулы (И) X представляет собой фтор и К10 представляет собой
-СИ ΝΟΙΙ.
В некоторых примерах реализации изобретения соединение формулы (I) имеет структурную формулу (1е) или его фармацевтически приемлемую соль
- 8 026901
где X представляет собой хлор или фтор;
К2е выбран из группы, которая включает пиридинил, -С^Ы или С1 -С3 алкил, где С1 -С3 алкил необязательно замещен одним или больше ОК20е, галогеном, азидо и СН=ЫОК21е; и
К20е и К21е, в каждом случае независимо друг от друга, представляют собой водород или С1-С4 алкил.
В одном аспекте К2е представляет собой метил, этил, -СН2ОСН3, -СН2ОН, -СН2Р, -СН2Ы3, пиридинил, -СН ЫОН или -СН=ЫОСН3.
В одном аспекте К20е представляет собой водород или метил.
В одном аспекте К21е представляет собой водород или метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой фтор и К2е представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой фтор и К2е представляет собой этил.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой хлор и К2е представляет собой -СН2ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой хлор и К2е представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой фтор и К2е представляет собой -СН2ОСН3.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой фтор и К2е представляет собой -СН2ОН.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой фтор и К2е представляет собой
-СН2Р.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой фтор и К2е представляет собой -СН2Ы3.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой фтор и К2е представляет собой пиридинил.
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой фтор и К2е представляет собой -СН=ЫОН
В одном аспекте в соединении формулы (1е) X представляет собой фтор и К2е представляет собой -СН=ЫОСН3.
В некоторых примерах реализации изобретения соединение формулы (I) имеет структурную формулу (Ιί) или его фармацевтически приемлемую соль
где X представляет собой хлор или фтор;
К2Г представляет собой пиридинил или С1-С3 алкил, где С1-С3 алкил необязательно замещен одним или больше галогеном или -ОК20Г; и
К20Г представляет собой для каждого случая независимо водород или С1-С4 алкил.
В одном аспекте К2Г представляет собой метил, этил, -СН2Р, -СН2ОСН3 или -СН2ОН.
В одном аспекте К20Г представляет собой водород или метил.
В одном аспекте в соединении формулы (ΪΓ) X представляет собой фтор и К2Г представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (ΙΓ) X представляет собой фтор и К2Г представляет собой этил.
В одном аспекте в соединении формулы (ΙΓ) X представляет собой фтор и К2Г представляет собой
-СН2Р.
В одном аспекте в соединении формулы (ΙΓ) X представляет собой хлор и К2Г представляет собой -СН2ОСН3.
- 9 026901
В одном аспекте в соединении формулы (Ιί) X представляет собой хлор и К2Г представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы ^ί) X представляет собой фтор и К2Г представляет собой -СН2ОН.
В одном аспекте в соединении формулы (Ιί) X представляет собой хлор и К2Г представляет собой -СЩЕ
В одном аспекте в соединении формулы (Ιί) X представляет собой фтор и К2Г представляет собой -СН2ОСН3.
В некоторых примерах реализации изобретения соединение формулы (I) имеет структурную формулу (1д) или его фармацевтически приемлемую соль
где К1д представляет собой С1-С3 алкил, необязательно замещенный одним или больше галогеном и ОК10д;
К2д представляет собой С1-С3 алкил и
К10д представляет собой для каждого случая независимо водород или С1-С4 алкил.
В одном аспекте К1д представляет собой метил, -СН2ОСН3 или -СЩР.
В одном аспекте К2д представляет собой метил.
В одном аспекте К10д представляет собой водород или метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1д) X представляет собой фтор, К1д и К24, каждый, представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1д) X представляет собой фтор, К1д представляет собой -СН2ОСН3 и К24 представляет собой метил.
В одном аспекте в соединении формулы (1д) X представляет собой фтор, К1д представляет собой -СН2Р и К2Ъ представляет собой метил.
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает, по меньшей мере частично, следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:
О X ΗΝ ΝΗ о θ ν—ζ РУ 0 (2^,45,4^-11 -Фтор-2,4-диметил-8-(2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил)-1,2,4,4а-тетрагидро-2'#,6Я- спиро[1,4-оксазино[4,3-д][1,2]оксазоло[4,5- £]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(Г//,37/)-трион
О II ΗΝ ΝΗ рУХ 'Юо V чЪгЧ (2^,45,485^-11 -Фтор-2,4-диметил-8-[(47?)-4-метил-2- оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро- 27/,6//-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5- £]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(17/,37/)-трион
- 10 026901
0 χ ΗΝ ΝΗ (2Л,45,4а5)-11-Фтор-2,4-диметил-8-[(50)-5-метил-2-
XX X Γ Ρ^0'Ν оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро- 27/,6//-спиро[1,4-оксазино[4,3-д][1,2]оксазоло[4,5- ^]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(Г7/,3'7/)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ (2/?,40’,4а0)-11-Фтор-2,4-диметил-8-[(5/?)-5-метил-2-
XX ό ν ХХЧ / /Лл оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро- 2'//,6//-спиро[ 1,4-оксазино[4,3-я] [ 1,2]оксазоло[4,5- £]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(17/,37/)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ (2/?45',4а5)-11-Фтор-2.4-диметил-8-[(45)-4-метил-2-
XX ν> уХХЧ / /Vм оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро- 27/,6//-спиро[ 1,4-оксазино[4,3-а] [ 1,2]оксазоло[4,5- ,?]хинолин-5,5'-пиримидин]-2'.4'.6'(Г//.3'//)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ XX X ° 'ν—? )—<Ν~? \—/ ΥΑ ιί ο / ρ·^νΝ (2/?.45',4а5)-8-[|'45’)-4-Этил-2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил]-11-фтор-2,4-днметнл-1,2,4,4а-тетрагндро2'//,6//-спиро[ 1,4-оксазино[4,3-я] [ 1,2]оксазоло[4,5- £]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(17/,37/)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ XX X νΌΥΙ / ρ' Υ (2/?,45,4аУ)-8-[(4/?)-4-Этил-2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил]-11-фтор-2,4-днметнл-1,2,4,4а-тетрагндро2'//,6//-спиро[ 1,4-оксазино[4,3-я] [ 1,2]оксазоло[4,5- £]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(17/,37/)-трион)
0 χ ΗΝ ΝΗ (2/?,4$,4аУ>-11 -Фтор-2,4-диметил-8-[(4/?)-2-оксо-4-
<°г° XX? ?ву-А-Л Ο Ν'° > фенил-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро- 2'//,6//-спиро[ 1,4-оксазино[4,3-я] [ 1,2]оксазоло[4,5- £]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(17/,37/)-трион
О X ΗΝ ΝΗ (2/?4,?4а.?)-11 -Фтор-2,4-днметил-8-[(45')-2-оксо-4-
<°г° XX? ΧΧΝΑ О Ν'° г фенил-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро- 27/,6//-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5- £]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4’,6'(17/,37/)-трион
О X (2Λ, 4У, 4а0)-8-[(4Л)-4-Бенз ил-2-оксо-1,3-
ΗΝ ΝΗ <°г° XX? оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а- тетрап1дро-2'Я,6#-сгп1ро[1,4-оксазино[4,3- а][1,2]оксазоло[4,5-^]хинолин-5,5'-пиримидин]- г'Л^б'ОТ/.ЗТ/Ирион
о χ ΗΝ ΝΗ (2/?,4У4а5)-8-[(40)-4-Бензил-2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-
<°г° XX? /аХ'ХХ'а·0 тетрагидро-27/,6//-спиро[1,4-оксазино[4,3- α][ 1,2]оксазоло[4,5-£]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2,,4',6'(17/,37/)-трион
X ΗΝ ΝΗ Λ χχΝΐ (2/?, 45?4а5)-8-<5.5-Диметил-2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро- 27/,6//-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5- £]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4’,6'(17/,37/)-трион
о X ΗΝ ΝΗ XX 6 ν -$хч ' Ρ^Ο'Ν (2К,48,4а5)-8-[(58)-5-Этил-2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро- 2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5- §]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4’,6'(1'Н,3'Н)-трион
О X ΗΝ ΝΗ γ-С» о (2К, 48.4а8)-8-[(5К)-5-Этил-2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро- 2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоЛО[4,5- §]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3|Н)-трион
- 11 026901
0 χ ΗΝ ΝΗ (27?,45,4а5)-11-Фтор-8-[(4А)-4-(фторметил)-2-оксо- 1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а-
<°г° \ <5 у тетрагидро-2'#,6#-спиро[1,4-оксазино[4,3- д][1,2]оксазоло[4,5-£]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(17/,3'#)-трион
0 χ (27?,45,4а5)-11-Фтор-8-[(45)-4-(фторметил)-2-оксо-
ΗΝ ΝΗ <°τ° ΧΧ° V- ν χ^/=\_ Ν' \ ν'.οΜ Μ 1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а- тетрагидро-2'#,6#-спиро[1,4-оксазино[4,3- й][1,2]оксазоло[4,5-£]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(1'#,3'#)-трнон
0 χ ΗΝ ΝΗ (2Л,45,4а5)-11 -Фтор-8-[(45)-4-(метоксиметил)-2- оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а-
<°г° л/ЧА ггьКУ ъ ч-.-А ч тетрагидро-27/,6#-спиро[1,4-оксазино[4,3- й][1,2]оксазоло[4,5-£]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(1'#,3'#)-трнон
0 ην-'ήη (2Д, 45,4а5)-11-Фтор-8-[(47?)-4-( метоксиметил )-2-
/°у° ЧА? ’ Ν\-—Ζ=)—Ν^ Ч у АА н оксо- 1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил- 1,2,4,4а- тетрагидро-27/,6#-спиро[1,4-оксазино[4,3- й][1,2]оксазоло[4,5-£]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'( ГН.З'Я)-трион
0 ΗΝ^ΝΗ рх (2Д,45,4а5)-11-Фтор-8-((5)-5-(фторметил)-2- оксооксазолидин-3-нл)-2,4-днметил-2,4,4а,6-
АА а с> ν-Τ>~ζν4 / г^О'м тетрагидро-1 Η, 1 'Н-спиро[изоксазоло[4,5- 5][ 1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
X Л ΗΝ ΝΗ °\ (2Д,45,4а5)-11 -Хлор-8-[(55)-4-(метоксиметил)-2- оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а-
АА° А у^ХХА / С,^О'М тетрагид ро-2'Н,6Н-спиро[ 1,4-оксазино[4,3- а][1,2]оксазоло[4,5-§]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(ГДЗ'//)’ТРИОН
Л X ΗΝ ΝΗ ΑΧι А ν ХАЧ ' α^ΑΑ (2Я,45,4а5)-11-Хлор-8-[(5А)-4-(метоксиметил)-2- оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а- тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[ 1,4-оксазино[4,3- й][1,2]оксазоло[4,5-^]хинОлин-5,$'-пиримидин]- 2',4',6'(17/,3'#)-трион
0 X ΗΝ ΝΗ ХА А рААЧ ' С,^АА ((27?,45,4а5)-11 -Хлор-2,4-диметил-8-((7?)-5-метил-2- оксооксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н- спиро[изоксазоло[4,5-^][1,4]оксазино[4,3- а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(37/)-трион
0 X ΗΝ ΝΗ ХА >А V ХАЧ / ρ^Ά>'Ν (2А,45,4а5)-8-((45,5Д)-4,5-Диметил-2- оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил- 2,4,4а, 6-тетрагидро- 1Н, 1 ’Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
О ηνΆη (27?,45,4а5)-8-((4Д,55)-4,5-Диметил-2- оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-
АА Άο 0 'Ν—Ά #<МЭ \—/ УЛ Й 0 / ρ>νΝ 2,4,4а, 6-тетрагидро- 1Н, 1 ’Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 ΗνΆίΗ (2А,45,4а5)-8-((5)-4-Аллил-2-оксооксазолидин-3-
Чы-Ч?)—ΖΝ4 \-у у-/а о ил)-11 -фтор-2,4-диметил-2,4,4а, 6-тетрагидро- 1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-§][1,4]оксазино[4,3- а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
0 ΗΝ^ΝΗ Н°ч (2Д,45,4а5)-11-Фтор-8-((5)-5-(гидроксиметил)-2- оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6-
ХА А ν Чхч Г ρ^Ο'Ν тетрагид ро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
- 12 026901
0 χ ΗΝ ΝΗ ((2А,45,4а0)-11 -Фтор-2,4-диметил-8-[(4Л-
<°Г° Л/ЧЧ ИИЧ', & 0 ++ Μ· (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н- спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5- 8]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(ГН,3'Н)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ (27?,45,4а5)-11 -фтор-2,4-диметил-8-[(45-(тетрагидро-
<°Г° ДлХЬ ζ-Μν 2Н-пиран-4-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]- 1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3- а][1,2]оксазоло[4,5-8]хинолин-5,5'-пиримидин]-
2',4',6'(ГН,3'Н)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ (25.45',4а5)-11-Фтор-8-((0)-4-(3-гидроксипропил)-2-
<°τ° 2Τ44 ГуСгм3 \ Ν'Ο ρ - оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
ОН
θ ΗΝ^ΝΗ (25.45',4а5)-11-Фтор-8-((0)-4-(3-фторпропил)-2-
<°г° °/ЧЧ ГуСК} оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-
Ρ 2',4',6'(3'Н)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ (2Л,45,4а0)-11 -Фтор-8-((0)-4-( 2-гидроксиэтил)-2-
<°г° л/ЧЧ < гСго5 но оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 Λ Ρ (2А,45,4а5)-11 -Хлор-8-((5)-5-(фторметил)-2-
ΗΝ ΝΗ Ρ\ ЧАч Λ °χ7Ν4λϊΝΛ Γ ο,Μο'Ν оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримиднн]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ (2Д,45,4а5)-11-Хлор-8-((5)-4-(3-гидроксипропил)-2-
<°Г° ГхСКУ > Ν'ΖΥι -¾ оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
он
О χ ΗΝ ΝΗ (27?,45,4а5)-11- Хлор-8-((5)-4-(3-фторпропил)-2-
<°г° д/ЧЧ ЧуЧч Ν^° оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-
7 Ν'ο «31 Ρ 2',4',6'(3'Н)-трион
X / ΗΝ ΝΗ °κ (25.45',4а5)-11-Фтор-8-[(55)-4-(метоксиметил)-2- оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а-
44° Λ νΛ>γΝ1 / ΛΆ® тетрагидро-2'Н.6Н-спиро[1.4-оксазино[4.5- а][1,2]оксазоло[4,5-^]хинолин-5,5'-пиримидин]- г'Л^б'О'/ЛЗ'ЯНтрион
χ / ΗΝ ΝΗ °\ 4?4ΐ Α V Чу! / /Vм (25.45',4а5)-11-Фтор-8-[(5А)-4-(метоксиметил)-2- оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а- тетрагидро-2'#,6#-спиро[1,4-оксазино[4,3- а][1,2]оксазоло[4,5-^]хинолин-5,5'-пиримидин]- г'Л^б'О'/ЛЗ'ЯНтрион
- 13 026901
0 ΗνΑ|Η Н°\ г М (2А,45,4аУ)-11-Фтор-8-[(57?)-5-(гидроксиметил)-2- оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а- тетрагидро-2’7/,67/-спиро[1,4-оксазино[4,3- бг][1,2]оксазоло[4,5-£]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(Г77,3'/7)-трион
0 χ ΗΝ^ΝΗ р\ С° Ο νΧ УУЧ \—/ У-/11 о / М (2А,45,4аУ)-11-Фтор-8-[(57?)-5-(фторметил)-2-оксо- 1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а- тетрагидро-2'7/,67/-спиро[1,4-оксазино[4,3- #][1,2]оксазоло[4,5-£]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(Γ7753'77)-τριιΟΗ
О X ΗΝ ΝΗ (2А,45,4аУ)-11 -Фтор-2,4-диметил-8-((5')-2-оксо-4-
<°г° °/М> Гу^О У М Ч винилоксазолидин-3-ил )-2,4,4а, 6-тетрагидро- 1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-§][1,4]оксазино[4,3- а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
н° А ζ,Ν НЫ'ЯН ГгСм Ν'θΜ ч (2А,45,4а0>Н-Фтор-8-{(5Д)-5- [(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-З- ил} -2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'77, 6Н- спиро[1,4-оксазино[4,3а][1,2]оксазоло[4,5- ^]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(Г/?,3'/7)-трион
0 X ΗΝ ΝΗ Ν<^4γΛ-0 V ЧН / Μθ'Ν (40')-3-[(27?,40’,4а5)-11-Фтор-2,4-диметил-2',4',6'- триоксо-1,Г,2,3’,4,4’,4а,6’-октагидро-2’#,6#- спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5- ^]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3- оксазолидин-4-карбонитрил
1 X Ν»° ΗΝ ΝΗ (Чх-УЧУΝ 4° Ο Η У-/ ν_/ Ν'Ο ρ 4 (2й,45,4а5)-11-Фтор-8-{(40)-4- [(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3- ил! -2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Я,6Я- спиро[1,4-оксазино[4,3-я][1,2]оксазоло[4,5- (£’]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4|,6|(Г.А/,37/)-трион
θ X Α ΗΝ^ΝΗ М ч (27?,40',4а5)-11-Фгор-8-{(57?)-5- (метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-З- ил} -2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'7/,67/- спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5- £]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(17/,37/)-трион
О X ΗΝ ΝΗ Ν3Χ Λ / М (27?,40’,4а0')-8-[(57?)-5-(Азидометил)-2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а- тетрагидро-2'7/,67/-спиро[1,4-оксазино[4,3- а][1,2]оксазоло[4,5-^]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(Г7/,3'7/)-трион
О X ΗΝ ΝΗ (27?,4 $,4аУ>-11 -Фтор-2,4-диметил-8-((7?)-4- ((метилтио)метил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-
<°г° Л/ЧЬ сИхО \ Μ Ч 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,ГН-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
О X (27?,4 $,4аУ>-11 -Фтор-2,4-диметил-8-((7?)-4-
ΗΝ ΝΗ дХмэ-о ! ΝΧ ч ((метилсульфонил)метил)-2-оксооксазолидин-3-ил)- 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,ГН-спиро[нзоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
О X (27?,45,4а5)-8-((7?)-4-(Азидометил)-2-
ΗΝ ΝΗ <°г° оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил- 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,ГН-спиро[нзоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
О X (27?,45,4а5)-8-((5)-4-(азидометил)-2-
ΗΝ ΝΗ <°г° лЧЬ' СгОАУ \ Ν'ι/ρ % оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил- 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
- 14 026901
Λ ί ΗΝ ΝΗ <00 4% νΌΎΝ1 (2Α,45,4а5)-8-[(40)-4-(Этоксиметил)-2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а- тетрагидро-27/,67/-спиро[1,4-оксазино[4,3- й][1,2]оксазоло[4,5-£]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(1'#,3'#)-трион
0 X
ΗΝ ΝΗ <°Г° 7/Μ> < 0 Ν'ε>\ 4 (2А,45,4а5)-11-Фтор-8-{(45)-4-[(2- метоксиетокси)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3- ил}-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н- спиро[1,4-оксазино[4,3-д][1,2]оксазоло[4,5-
°\ £]хинолин-5,5’-пиримидин]-2',4’,6’(Г//,3|//)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ (2Л,45,4а5)-8-((Л)-4-(Дифторметил)-2- оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-
<°τ° ρ0ν0λ Ν^° 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ νΌΑ Γ Ρ^Ο'Ν (2Л,45,4а5)-8-((5)-4-Циклопропил-2- оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил- 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
ηΑη Ο <00 Λ νΧϊΝ1 / г^Лгм (2/?.45,4а5)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((Я)-2-оксо-5- (пиридин-2-ил )оксазолидин-3-ил )-2,4,4а, 6- тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
л О (2А,45,4а5)-11-фтор-2,4-диметил-8-((5)-2-оксо-5-
ΗΝ ΝΗ \^Ν (пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6- тетрагидро-1 Η, 1 ’Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримиднн]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ (2А,45,4а5)-11 -Фтор-2,4-диметил-8-((А)-2-оксо-4-
<°Г° Ν=\ &Υ-Γ (пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6- тетрагидро-1 Η, 1 'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримиднн]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ (27?,45,4а5)-11 -фтор-2,4-диметил-8-((5)-2-оксо-4-
<°г° 00> О '° р г (пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6- тетрагидро-1 Η, 1 'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 X ΗΝ ΝΗ (2А,45,4а5)-11 -Фтор-2,4-диметил-8-((А)-2-оксо-4-
Ѱð 200 О Ч Ν—1 (пиридин-4-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6- тетрагидро-1 Η, 1 'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримиднн]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 X ΗΝ ΝΗ (2Л,45,4а5)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-4-
<°Г° 20\Ь 0 -оА ч (пиридин-4-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6- тетрагидро-1 Η, 1 'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
- 15 026901
0 χ ΗΝ ΝΗ (2Л,45,4а5)-11 -Фтор-8-((/?)-4-((/?)-1 -метоксиетил)-2- оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметнл-2,4,4а,6-
<°г° Л/ЧХ о Ν'</\ -г тетрагид ро-1Н,ГН-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 Я ΗΝ ΝΗ (2А,45,4а5)-11 -Фтор-8-((А)-4-((5)-1 -метоксиетил)-2- оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6-
/°т° )о Νν/\ г тетрагидро-1Н,ГН-спиро[изоксазоло[4,5- §][ 1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 ΗΙΨ^ΝΗ (2Я,45,4а5)-11 -Фтор-2,4-диметил-8-((А )-2-оксо-4-
<°г° Л/М> «ц Λ<ν (пиразин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,ГН-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
О X ΗΝ ΝΗ (27?,45,4а5)-11 -фтор-2,4-диметил-8-((5)-2-оксо-4-
<°Г° 2/ЧЬ ΓνΩ-«Α мЦ УУ-С ζ } М'<ЭГ У Χ-Ν (пиразин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,ГН-спиро[изоксазоло[4,5- §][ 1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
О X (27?,45,4а5)-11 -Фтор-2,4-диметил-8-((7?)-2-оксо-4-
<°г° л/ЧЧ ΐ υΑ у?“Ч р М'с/У г (пиримидин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][ 1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
О X ΗΝ ΝΗ <°Г° Ч\Ч Ντ> г г (2А,45,4а5)-11 -фтор-2,4-диметил-8-( (5)-2-оксо-4- (пиримидин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6- тетрагидро-1 Η, 1 'Н-спиро[изоксазоло[4,5- д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримиднн]- 2',4',6'(3'Н)-трион
О X ΗΝ ΝΗ ЧАЧА / /νΝ (2А,45,4а5)-8-((5)-4-Этинил-2-оксооксазолидин-3- ил)-11 -фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6-тетрагидро- 1Н,ГН-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3- а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
О χ ΗΝ ΝΗ (2Л,45,4а5)-11 -Хлор-2,4-диметил-8-((5)-4-метил-2-
ΑΧ Ύ% аИЗЧА / С1 Ο'Ν оксооксазолидин-3-ил )-2,4,4а, 6-тетрагидро-1Н, 1Ή- спиро[изоксазоло[4,5-§][1,4]оксазино[4,3- а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
0 χ θ' ΗΝ ΝΗ РуСМЗ° (27?,45,4а5)-11-Фтор-8-[(45)-4-(метоксиметил)-2- оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а- тетрагидро-2'Н,6Н-спнро[1,4-оксазнно[4,3- а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(ГН,3'Н)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ ΟγΟ 0^¼ χ ΛΌ 0 Μ ΐΗ χ (2Л,45,4а5)-11 -Фтор-2,4-диметил-8-((5)-4-( 1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)- 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хннолин-5,5'-пирнмидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
0 χ ΗΝ ΝΗ <°γ° дЧЧ ч ЕЬу<1А (27?,45,4а5)-11 -Фтор-2,4-диметил-8-((7?)-4-( 1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)- 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5- д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
- 16 026901
ОН О χ ΗΝ ΝΗ (27?,45,4а5)-11 -Фтор-8-((7?)-4-((5)-1-гидроксиэтил)- 2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6- тетрагидро-1Н,ГН-спиро[изоксазоло[4,5- §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 2',4',6'(3'Н)-трион
О <_ λ Р —_Ъ
о II Νχ ч о7
О Л {(45)-3-[(25,45,4а5)-11-Фтор-2,4-диметил-2',4',6'-
ΟΝ ι ΝΗ триоксо-1,Г,2,3',4,4',4а,6'-октагидро-27/,6Х/-
сГт □Д спиро[1,4-оксазино[4,3-бг][1,2]оксазоло[4,5-
η ч ч _Ν\ /° £]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3-
о7 Р оксазолидин-4-ил}ацетонитрил
^он ΗΝ о X ΝΗ (25,45,4а5)-8-((5)-4-((5)-1,2-Дигидроксиэтил)-2- оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-
'ΌΗ оД 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,ГН-спиро[изоксазоло[4,5-
ч X —N О \ / §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-
Ν. о7 Р 2',4',6'(3'Н)-трион
Г ^он ΗΝ О X ΝΗ (2А,45,4а5)-8-((А)-4-((5)-1,2-Дигидроксиэтил)-2- оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-
о(Д 'он 2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-
ч X —N О \ / §][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-
Ν- о7 Р 2',4',6'(3'Н)-трион
О (25,45,4а5)-11 -фтор-8- {(45)-4-
,он Н1\ X ΝΗ [(гид роксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-З-
с Ν- Л о7 о4 у Р —_Ъ ил ί -2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-27/,6//- спиро[1,4-оксазино[4,3-п][1,2]оксазоло[4,5- ^]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(Г/?,3'/0-трион
N о ,0 ΗΝ— νη (57?)-3-[(27?,45,4а0)-11-Фтор-2,4-диметил-2',4',6'- триоксо-1,Г,2,3',4,4',4а,6'-октагидро-27/,6#- спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-
N О' хд 1 очЧ £]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3-
Р До оксазолил ин-5-карбонитрил
N /// 4 О ,0 ΗΝ— ΝΗ (50)-3 -[(2Д,45,4а5)-11 -фтор-2,4-диметил-2’,4',6'- триоксо-1.Г,2.3',4.4',4а,6'-октагидро-27/,6//- спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-
N О' хд ХЧч £]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3-
Р Д оксазолил ин-5-карбонитрил
В одном аспекте изобретение относится к продукту, получаемому любым способом, описанным в примерах изобретения.
Термин алкил включает прямую и разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, которые имеют конкретное число атомов углерода. К примеру, С1-С3 алкил включает алкильные группы с 1-3 атомами углерода, к примеру метильные, этильные, н-пропильные и изопропильные группы. Аналогично, выражение С1-С4 алкил включает алкильные группы с 1-4 атомами углерода, к примеру метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные и трет-бутильные группы.
Термин галоген включает хлор, фтор, бром и йод.
Термин тетрагидропиранил включает
Термин Ы-метил-1,2,4-триазолил включает
Термин пиридинил включает
- 17 026901
Термин пиразинил включает
Термин пиримидинил включает
Выражение фармацевтически приемлемая соль включает кислотно-аддитивные или соли оснований, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений данного изобретения и которые, как правило, являются не биологическими или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения настоящего изобретения способны образовывать кислотные и/или основные соли в силу наличия аминных и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, к примеру соли ацетата, аспартата, бензоата, бесилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, гиппурата, гидройодида/йодида, изотионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, пальмоата, фосфата/гидрофосфата /дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, стеарата, сукцината, субсалицилата, тартрата, тозилата и трифторацетата. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, к примеру, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, к примеру, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы из неорганических и органических оснований.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, к примеру, соли аммония и металлов I-XII столбцов Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в особенности подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, к примеру, первичные, вторичные, и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые оганические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из основного или кислотного компонента, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем реагирования свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как Ыа+, Са2', Мд2' или К+ гидроксид, карбонат, бикарбонат или т.п.) или путем реагирования свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, проводят в воде или в органическом растворителе или в смеси их обоих. Как правило, желательно использование безводной среды, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, где это возможно. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, к примеру, в РенипдЮп'к РЬагтасеиИса1 8с1еисек, 201П ей., Маск РиЪНкЫид Сотрапу, ЕакЮп, Ра., (1985); и в НапйЬоок οί РЬагтасеийса1 8а11к: Рторегйек, 8е1ес1юп, апй Ике Ьу 81аЬ1 аий ХУегтиШ (ХУПеу-УСН, ХУетНет! Сегтапу, 2002).
Любая формула, приведенная здесь, также предназначена для представления меченых форм, также как и меченных изотопами форм для соединения формулы (I). Изотопные меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в данном документе, за исключением того, что один или больше атомов замещены атомом, который имеет выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение формулы (I), включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 16Р, 31Р, 32Р, 358 , 36С1 и 125к Изобретение включает различные изотопные индикаторы формулы (I), в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 2Н, 3Н, 13С и 14С. Изотопные индикаторы формулы (I), как правило, могут быть приготовлены с помощью обычных методик, известных для квалифицированного
- 18 026901 специалиста в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых примерах, используя соответствующие меченные изотопами реагенты вместо немеченых реагентов, используемых ранее.
Соединения формулы (I) могут иметь различные изомерические формы. Выражение оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерических конфигураций, которые могут существовать для данного соединения настоящего изобретения. Понятно, что заместитель может быть присоединен в хиральном центре атома углерода и, таким образом, изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Термин энантиомер включает пары стереоизомеров, которые не являются зеркальными отражениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин используется для обозначения рацемической смеси в случае необходимости. Термины диастереомеры или диастереоизомеры включают стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальным отражением друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с номенклатурой Кана-ИнгольдаПрелога К-δ систем. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия каждого хирального центра может быть указана или К или δ. Приведенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающиеся), которыми они вращают плоскости поляризационного света при длине волны натрия Ό линии. Некоторые из описанных здесь соединений содержат один или больше асимметрических центров или осей и могут, таким образом, обуславливать образование энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (К)- или (δ)-. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточных соединений. Оптически активные (К)- и (Л)-изомеры могут быть приготовлены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методик, хорошо известных в данной области техники, такой как хиральная ВЭЖХ.
Фармацевтические композиции.
В некоторых примерах реализации изобретения изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый наполнитель или разбавитель.
Выражение фармацевтически приемлемый наполнитель или разбавитель включает соединения, материалы, композиции, и/или лекарственные формы, которые в пределах результатов тщательной медицинской оценки пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением риска/преимущества.
Композиции изобретения могут быть в форме, подходящей для перорального применения (к примеру, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или мягких суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (к примеру, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (к примеру, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (к примеру, в виде тонкоизмельченного порошка), для парентерального нанесения (к примеру, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного или внутримышечного дозирования или в виде суппозиториев для ректального дозирования) или для внутриглазного введения.
Композиции изобретения могут быть получены обычными способами с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения могут содержать, к примеру, один или больше окрашивающих, подслащивающих, ароматизирующих и/или предохраняющих агентов.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для таблетированного состава включают, к примеру, инертные разбавители, такие как лактоза, натрия карбонат, кальция фосфат или кальция карбонат; гранулирующие и распадающиеся вещества, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консервирующие агенты, такие как этил или пропил пгидроксибензоат; и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Таблетированные составы могут быть непокрыты или покрыты для модификации их распада и последующей абсорбции активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте или для улучшения их стабильности и/или внешнего вида, в любом случае, с использованием обычных агентов для покрытия и способов, хорошо известных в данной области техники.
Композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, к примеру, кальция карбонатом, кальция фосфатом или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой и маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии, как правило, содержат активный ингредиент в тонкоизмельченном виде или в
- 19 026901 виде нано- или тонкоизмельченных частиц вместе с одним или больше суспендирующих агентов, таких как натрия карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гидроксипропилметилцелюлоза, натрия альгинат, поливинил-пирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, такие как лецитин или продукты конденсации алкиленового оксида с жирными кислотами (к примеру, полиоксиэтилена стеарат), или продукты конденсации этиленового оксида с длинноцепочными алифатическими спиртами, к примеру, гептадекаэтиленоксикетанол, или продукты конденсации этиленового оксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленового оксида с длинноцепочными алифатическими спиртами, к примеру, гептадекаэтиленоксикетанол, или продукты конденсации этиленового оксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтилен сорбтоил моноолеат, или продукты конденсации этиленового оксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот ангидридов, к примеру полиэтиленсорбитал монолеата. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов, таких как этил или пропил п-гидроксибензоат; антиоксиданты, такие как аскорбиовая кислота; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты и/или подслащивающие агенты, такие как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Маслянные суспензиии могут также содержать загущающий агент, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие агенты, такие как те, которые изложены выше, и ароматизирующие агенты могут быть добавлены для обеспечения вкуса лекарственному препарату для перорального приема.
Эти композиции могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, главным образом содержат активный ингредиент вместе с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или больше консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты представлены такими, которые уже упоминались выше. Дополнительные вспомогательные вещества, такие как подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие агенты, могут также присутствовать.
Фармацевтические композиции изобретения могут быть также в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как, к примеру, жидкий парафин или смесь любого из них. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть, к примеру, природные камеди, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевые бобы, лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот, и гекситол ангидриды (к примеру, сорбитал моноолеат) и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленовым оксидом, такие как полиоксиэтилен сорбитал моноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие, ароматизирующие и консервирующие агенты.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подслащивающими агентами, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, аспартам или сахароза, и могут также содержать успокоительный, консервирующий, ароматизирующий и/или окрашивающий агент.
Фармацевтические композиции также могут быть в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий, которые могут быть получены в соответствии с известными процедурами с использованием одного или больше соответствующих диспрегирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, к примеру раствор в 1,3-бутандиоле.
Композиции для введения путем ингаляции могут быть в форме обычного сжатого под давлением аэрозоля, выполненного с возможностью дозирования активного ингредиента в виде либо аэрозоля, содержащего тонкоизмельченные твердые вещества, либо жидких капель. Обычные аэрозольные пропелленты, такие как летучие фторированные углеводороды, или могут быть использованы углеводороды и аэрозольное устройство удобно расположено для диспергирования отмеренного количества активного ингредиента.
Для дополнительной информации читателя отсылаем к гл. 25.2 в т. 5 СотргеЬегМуе МеФсикб СЬепикВу (Сотеш НапксЬ; СЬаитап оГ ЕбЬопа1 Воагб), Регдатоп Ргекк 1990.
Количество активного ингредиента, который объединен с одним или больше вспомогательных веществ для получения разовой лекарственной формы, будет обязательно варьироваться в зависимости от пациента и конкретного пути введения. Для получения дополнительной информации о путях введения и режимах дозирования читателя отсылаем к гл. 25.3 в т. 5 СотргеЬегМуе МеФста1 С’НетМгу (Сотет НапксЬ; СЬаитап оГ ЕбЬопа1 Воагб), Регдатоп Ргекк 1990.
В некоторых примерах осуществления изобретения общее количество соединения формулы (ΐ), вводимого субъекту, может быть между 400 мг и 10 г, между 400 мг и 4 г, 400-4000 мг, 400-2000 мг, 500- 20 026901
1900 мг, 600-1800 мг, 700-1700 мг или 800-1600 мг, к примеру 800, 825, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 1200, 1225, 1250, 1275, 1300, 1325, 1350, 1375, 1400, 1425, 1450, 1475, 1500, 1525, 1550, 1575 или 1600 мг. В некоторых примерах осуществления изобретения общее количество соединения формулы (I), вводимого субъекту, может быть между 400-500 мг, 500-600 мг, 600700 мг, 700-800 мг, 800-900 мг, 900-1000 мг, 1000-1100 мг, 1100-1200 мг, 1200-1300 мг, 1300-1400 мг, 1400-1500 мг,1500-1600 мг, 1600-1700 мг, 1700-1800 мг, 1800-1900 мг или 1900-2000 мг.
Соединение формулы (I) можно вводить один, два, три раза в день или столько раз в 24-часовой период, сколько необходимо в соответствии с медицинской необходимостью. Специалист в данной области техники легко сможет определить количество каждой индивидуальной дозы, опираясь на пациента. В некоторых примерах реализации изобретения соединение формулы (I) вводят в одной лекарственной форме. В некоторых примерах реализации изобретения соединение формулы (I) вводят в нескольких лекарственных формах.
Способы применения.
В одном аспекте изобретение предлагает способ лечения бактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения бактериальной инфекции.
Выражение бактериальная инфекция включает инфекции, вызванные одним или больше видом грамотрицательных, грамположительных или атипичных бактерий.
В некоторых примерах реализации изобретения бактериальная инфекция вызвана грамположительными бактериями, такими как §1арйу1ососсик аигеик, §1гер1ососсик руодепек, §1тер1ососсик рпеитотае, §1тер1ососсик ада1асйае, ВасШик апШтаак, ВасШик сегеик и ВасШик киЫШк.
В некоторых примерах реализации изобретения инфекция вызывана грамотрицательными бактериями, такими как Наеторййик ОПиеп/ае, Асше1оЬас1ег Ьаитаиий, СйгоЬас1ег Ггеипйи, ЕксНепсОа сой, Еи1егоЬас1ег с1оасае, Ркеийотопак аегидтока, К1еЬк1е11а рпеитотае и Ыейкепа допоггйоеае.
В некоторых примерах реализации изобретения инфекция вызывала МусоЬас1епасеае, такими как МусоЬас1егшт ШЬегсШоык, МусоЬас1егшт аушт-т1гасе11и1аге, МусоЬас1егшт тагтит, МусоЬас1егшт и1сегапк и МусоЬас1егшт капкаки.
В некоторых примерах реализации изобретения инфекция вызывана атипичными бактериями, такими как Мусор1акта рпеитотае, СЫатуборЬйа рпеитотае и ЬедюпейарпеиторЬйа.
В некоторых примерах реализации изобретения бактерии устойчивы к одному или больше антибактериальным агентам, отличающимся от соединения формулы (I), описанного здесь. Выражение резистентность и антибактериальная резистентность относится к бактериям, которые способны выдержать воздействие одного или больше антибактериальных агентов. В некоторых примерах осуществления изобретения антибактериально-резистентные бактерии включают §1тер1ососсик руодепек, §1тер1ососсик ада1асйае, §1тер1ососсик рпеитотае (включая пенициллин-резистентную §1тер1ососсик рпеитотае), §1арЬу1ососсик аигеик (включая ванкомицин-резистентную §1арЬу1ососспк аигеик (УК§Л)), метициллинрезистентную §1арЬу1ососспк аигеик (МК§А) (включая нозокомиальную МК§А, внебольничную МК§А и коагулазоотрицательную к1арЬу1осс!) и Ыейкепа допогШоеае (включая пенициллин -резистентную №1ккепа допогШоеае, к примеру, хромосомно-наследуемую пенициллин резистентную Ыейкепа допогШоеае (СМКЫО) и пенициллианаза-наследуемую резистентную Ыейкепа допогШоеае (ΡΡΝΟ), цефалоспоринрезистентную Ыейкепа допогШоеае, к примеру цефтриаксон-резистентную Ыейкепа допогШоеае и цефиксим-резистентную Ыейкепа допогШоеае, хинолон-резистентную Ыейкепа допогШоеае (ΟΡΝΟ), к примеру ципрофлоксацин-резистентную Ыейкепа допогШоеае, тетрациклин-резистентную Ыейкепа допогШоеае, к примеру, хромосомно-наследуемую тетрациклин-резистентную Ыейкепа допогШоеае и плазмид-наследуемую пенициллин-резистентную ЫеОкепа допогШоеае, котримоксазол-резистентную №1ккепа допогШоеае и аминогликозид-резистентную Ыейкепа допогШоеае, к примеру, канамицинрезистентную Ыейкепа допогШоеае и гентамицин-резистентную Ыейкепа допогШоеае, сульфонамидрезистентную Ыейкепа допогШоеае и макролид-резистентную Ыейкепа допогШоеае, к примеру азитромицин-резистентную Ыейкепа допогШоеае).
В некоторых примерах реализации изобретения Ыейкепа допогШоеае представляет собой множественно лекарственную резистентную Ыейкепа допогШоеае (МИКЫО). Выражение множественно лекарственная резистентная Ыейкепа допогШоеае включает Ыейкепа допогШоеае, которая является резистентной к двум или более антибиотикам, как правило используемым для лечения Ыейкепа допГГЬоеае инфекций, к примеру тетрациклину, пенициллину, цефалоспоринам (к примеру, цефтриазон или цефиксим), хинолонам (к примеру, норфлоксацин, ципрофлоксацин или офлоксацин), котримоксазолу, сульфонамидам, аминогликозидам (к примеру, канамицин или гентамицин) и макролидам (к примеру, азит- 21 026901 ромицин).
В одном аспекте изобретение предлагает способ лечения грамположительной бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предлагает применения соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения грамположительной бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения грамположительной бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения грамположительной бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает способ лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур.
Выражение осложненные инфекции кожи и кожных структур включает инфекции кожи и окружающих мягких тканей, что может потребовать значительного хирургического вмешательства, включая, к примеру, инфицированные язвы, ожоги или крупные абсцессы. В некоторых примерах осуществления изобретения осложненные инфекции кожи и кожных структур вызваны §1гер1ососси8руодепе8, 5>1гер1ососсик ада1асйае или §1арЬу1ососсик аигеик, включая МК8Л и/или УК§Л.
В одном аспекте изобретение предлагает способ лечения пневмонии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пневмонии.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения пневмонии.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения пневмонии.
Термин пневмония относится к воспалительному состоянию легких, вызванному бактериальной инфекцией. В некоторых примерах осуществления изобретения пневмония вызвана инфекцией §1герЮсоссик рпеитотае или §1арЬу1ососсик аигеик. В некоторых примерах осуществления изобретения пневмония представляет внутрибольничную пневмонию (к примеру, госпитальная пневмония) или внебольничная пневмония. В некоторых примерах осуществления изобретения пневмония вызвана пенициллинрезистентной §1гер1ососсик рпеитотае.
В одном аспекте изобретение предлагает способ лечения грамотрицательной бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает способ лечения атипичной бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения атипичной бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения атипичной бактериальной инфекции.
- 22 026901
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения атипичной бактериальной инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает способ ингибирования бактериальной ДНК-гиразы у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования бактериальной ДНК-гиразы.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для ингибирования бактериальной ДНК-гиразы.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для ингибирования бактериальной ДНКгиразы.
Выражение бактериальная ДНК-гираза относится к бактериальной топоизомеразе II типа, что вводит отрицательные суперспирали в ДНК.
Выражение эффективное количество включает количество соединения формулы (I), которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта, к примеру снижение или ингибирование активности фермента или белка, связанного с бактериальной ДНК-гиразой или бактериальной инфекцией, облегчение симптомов бактериальной инфекции или замедление или затягивание прогрессии бактериальной инфекции. В некоторых примерах осуществления изобретения выражение эффективное количество включает количество соединения формулы (I), которое при введении субъекту является эффективным, по меньшей мере, для частичного облегчения, ингибирования и/или улучшения бактериальной инфекции или ингибирования бактериальной ДНК-гиразы, и/или уменьшения или ингибирования роста бактерий, репликации или бактериальной нагрузки бактерий у субъекта.
В одном аспекте изобретение предлагает способ лечения №188епа допоггНоеае инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции №Й5епа допоггНоеае.
В одном аспекте изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения №188епа допоггНоеае инфекции.
В одном аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции №Й5епа допоггНоеае.
Термин субъект включает теплокровных млекопитающих, к примеру приматов, коров, свиней, овец, собак, котов, кроликов, крыс и мышей. В некоторых примерах реализации изобретения субъектом явлется примат, к примеру человек. В некоторых примерах реализации изобретения субъект страдает от грамположительной бактериальной инфекции. В некоторых примерах реализации изобретения субъект нуждается в лечении (к примеру, субъект получит биологический или медицинский эффект от лечения). В некоторых примерах реализации изобретения субъект страдает от сопутствующего заболевания выраженной стадии, что затрудняет ответ на лечение бактериальной инфекции, к примеру сахарный диабет.
Выражение ингибирует, ингибирование или ингибируя включает уменьшение базовой активности биологической активности или процесса.
Выражение лечит, лечение и уход включает сокращение или ингибирование активности фермента или белка, связанного с бактериальной инфекцией или бактериальной ДНК-гиразой у субъекта, устранение одного или больше симптомов бактериальной инфекции у субъекта или замеделение или затягивание прогрессии бактериальной инфекции у субъекта. Выражение лечит, лечение и уход также включает уменьшение или ингибирование бактериального роста, репликации или уменьшение или ингибирование бактериальной нагрузки бактерий у субъекта.
Примеры
Далее изобретение иллюстрируется, но без ограничений, следующими примерами.
Методы снитеза.
Если не указано иное, (ί) выпаривание проводили на роторном выпаривателе в вакууме и процедуры обследования проводили после удаления остаточных твердых веществ путем фильтрации;
(ίί) температуры выражены в °С; действия проводили при комнатной температуре, которая находится, как правило, в диапазоне 18-26°С и без доступа воздуха, если не указано иное, или если в ином случае квалифицированный специалист в данной области техники не будет работать в инертной атмосфере;
(ίίί) колоночная хроматография (путем флэш-процедуры) использовалась для очистки соединений и проводилась на Мегск К1е8е1де1 8Шса (Лй. 9385);
- 23 026901 (ίν) в основном, за ходом реакции следили с помощью ТСХ, ВЭЖХ, или ЖХ/МС и время реакции дано только для иллюстрации; выходы приведены только для иллюстрации и не обязательно являются максимально достижимыми;
(ν) структура конечных продуктов изобретения в целом подтверждена ЯМР и масс-спектральными методами. Спектры протонного магнитнго резонанса (1Н ЯМР), как правило, определялись с использованием Вгикег ЭКХ-300 спектрометра или Вгикег ΌΡΧ-400 спектрометра, работающих при напряженности поля 300 МГц, или 400 МГц соответственно. В тех случаях, когда спектр ЯМР сложный, сообщаются только диагностические сигналы. Химические сдвиги приведены в частях на миллион слабопольного химического сдвига тетраметилсилана в качестве внешнего стандарта (δ шкала) и множественность пиков показана следующим образом: с, синглет; д, дублет; дд, дублет дублетов; дт, дублет триплетов; дм, дублет мультиплетов; т, триплет, м, мультиплет; уш.с, уширенный синглет. Химические сдвиги приведены с ошибками ±0.1 ч./млн. Данные масс-спектрометрии на основе бомбардировки быстрыми атомами (РАВ), как правило, получают с использованием платформы спектрометра (поставляется М1стота88), работающей в электрораспылении, и, при необходимости, либо данные положительных ионов или данные отрицательных ионов были собраны или с помощью АдПеШ 1100 серии ЖХ/МС оборудованный 8ейех 75ΕΓ8Ό, и, где это необходимо, либо данные положительных ионов или данные отрицательных ионов были собраны. Низкая масса основного иона является на молекулах, где изотопное расщепление приводит к нескольким пикам масс-спектра (к примеру, когда присутствует хлор). ВЭЖХ с обращенной фазой проводилась с использованием УМС Раск ОЭ8-АЦ (100x20 мм ГО, 8-5 мк размер частиц, 12 нм размер пор) на АдЛей приборах; и (νί) каждое промежуточное соединение очищали до стандарта, необходимого для последующей стадии, и характеризуется достаточно подробно, чтобы подтвердить, что выделенная структура была правильной; чистоту оценивали с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ТСХ или ЯМР, и идентичность была определена инфракрасной спектроскопией (ИК), массспектроскопией (МС) или ЯМР-спектроскопией соответственно;
(νίί) соединение было названо с помощью АСЭ/имя (высвобождение 12.00, версия продукта 12.01).
Промежуточное соединение 1. 3-Хлор-6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-7-фтор-1,2-бензоксазол-5 -карбальдегид
К охлажденному льдом раствору 3-хлор-6,7-дифтор-1,2-бензоксазол-5-карбальдегида (полученного в соответствии со способом, описанном в публикации к международной заявке \УО 2010/043893, 5.0 г, 23.0 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл) был добавлен диизопропилетиламин (5.9 г, 45.9 ммоль) затем цис-2,6-диметилморфолин (2.6 г, 23.0 ммоль) и смесь нагревали при 85°С на протяжении 12 ч в запаяной трубке. Раствор был охлажден до комнатной температуры и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток был растворен в этилацетате, промыт водой, затем рассолом и потом высушен над безводным №-128О4. После удаления растворителя в вакууме получали неочищенный продукт на колонке с силикагелем, используя градиент этилацетат в пет. эфире с получением твердого вещества, которое соответствует названию. Выход: 6.0 г (84%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.0 (д, 6Н), 2.9 (т, 2Н), 3.1 (д, 2Н), 3.8 (м, 2Н), 7.7 (с, 1Н), 10.2 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 313 для СиН^СШ^.
Промежуточное соединение 2. 3-Хлор-5-(диметоксиметил)-6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]7-фтор-1,2-бензоксазол
Раствор промежуточного соединения 1 (3.0 г, 9.6 ммоль) и на кончике ножа п-толуолсульфоновой кислоты в 2,2'-диметоксипропане (15 мл) нагревали при 60°С на протяжении 3 ч. Вода (10 мл) была добавлена к реакционной смеси при комнатной температуре. Экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), высушивали (№28О4) объединенные органические слои и удаляли растворители под вакуумом с последующим растиранием с холодным диэтиловым эфиром (15 мл), получая сырой продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 2.7 г (80%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ: 1.1 (д, 6Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (д, 2Н), 3.3 (с, 6Н), 3.8 (м, 2Н), 5.7 (с, 1Н), 7.6 (с, 1Н).
- 24 026901
Промежуточное соединение 3. 3-{5-(Диметоксиметил)-6-[(2К^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-7фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил} - 1,3-оксазолидин-2-он
Раствор 2-оксазолидинона (0.18 г, 2.1 ммоль) в диметилформамиде (1 ммоль) был медленно добавлен к перемешиваемой суспензии ЫаН (0.06 г, 2.5 ммоль) в диметилформамиде (1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин, и был добавлен раствор промежуточного соединения 2 (0.25 г, 0.7 ммоль) в диметилформамиде (3 ммоль) при той же температуре. Эту смесь нагревали при 60°С на протяжении 16 ч, выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои высушивали над безводным Να2δΟ4 и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 37 мг (13%). Μδ (Εδ) МН+: 410.4 С19Н24РЫ3О6.
Промежуточное соединение 4. 3-Хлор-6-[(2К,6К)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-7-фтор-1,2-бензоксазол-5 -карбальдегид
К охлажденному льдом раствору 3-хлор-6,7-дифтор-1,2-бензоксазол-5-карбальдегида (полученном в соответствии со способом, описанном в публикации международной заявки \УО 2010/043893, 10.0 г, 46.0 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл) был добавлен диизопропилетиламин (11.9 г, 91.9 ммоль), а затем (2К,6К)-2,6-диметилморфолин (5.2 г, 46.0 ммоль) и смесь нагревали при 85°С на протяжении 12 ч в запаяной трубке. После охлаждения до комнатной температуры, летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток был растворен в этилацетате (50 мл), промыт водой (2x15 мл), затем рассолом и потом высушен над безводным №-1ЛО4. После удаления растворителя под вакуумом получали неочищенный продукт, который был очищен на колонке с силикагелем, используя градиент этилацетат в пет. эфире с получением твердого вещества, которое соответствует названию. Выход: 11.0 г (76%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ: 1.2 (д, 6Н), 3.0 (м, 2Н), 3.4 (м, 2Н), 4.1 (м, 2Н), 8.0 (с, 1Н), 10.3 (с, 1Н). Εδ МН+: 313.3 для С14Н14С1РЫ2О3.
Промежуточное соединение 5. 3-Хлор-5-(диметоксиметил)-6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-7фторбензо [ά] изоксазол
Смесь промежуточного соединения 4 (14.42 г, 46.10 ммоль), 2,2-диметоксипропана (57.4 мл, 461.00 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0.088 г, 0.46 ммоль) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением ненасыщенного водного раствора ЫаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой был промыт водой, рассолом и высушен над Ыа^О4. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (15.35 г, 90%). Μδ (Εδ) МН+: 359 для С112 СИЛЛС
Промежуточное соединение 6. 3-(5-(Диметоксиметил)-6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-7-фтор бензо [ά] изоксазол-3 -ил)оксазолидин-2-он
Оксазолидин-2-он (приобретенный у δίβΐηα-ΛΙύπαΙι. 728 мг, 8.36 ммоль) в 1-диметилформамиде (1
- 25 026901 мл) был добавлен к суспензии ЫаН (290 мг, 7.25 ммоль, 60% в минеральном масле) в диметилформамиде (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 10 мин. Промежуточное соединение 5 (2.0 г, 5.57 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) было медленно добавлено. Полученную в результате смесь нагревали при 80°С на протяжении 5 ч перед тем, как ее охлаждали и выливали в охлажденный льдом водный ЫН4С1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали (Ыа28О4). После концентрирования остаток очищали на колонке с силикагелем (элюция 20-50% этилацетата в СНС13) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 35%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Э6) δ: 1.2 (уш. с, 6Н), 2.7-2.9 (м, 2Н), 3.06 - 3.35 (м, 8Н), 3.9-4.25 (м, 4Н), 4.45-4.7 (м, 2Н), 5.7 (с, 1Н), 8.35 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 410 для С19Н24РЫ3О6.
Промежуточное соединение 7. 3-Хлор-6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол
Раствор промежуточного соединения 1 (16.3 г, 52.2 ммоль), этиленгликоля (8.1 г, 130.6 ммоль) и пиридиний п-толуолсульфоната (1.31 г, 5.2 ммоль) в толуоле (300 мл) был нагрет с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка на протяжении 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток был растворен в диэтиловом эфире (75 мл), промыт водой (3x25 мл) и водным раствором (25 мл). Органические слои высушивали над безводным Ыа28О4 и фильтровали. Удаляли растворители под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, который дополнительно очищали растиранием с горячим гексаном. Выход: 18.0 г (80%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.1 (д, 6Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (д, 2Н), 3.3 (м, 4Н), 3.8 (м, 2Н), 5.7 (с, 1Н), 7.6 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 8. (4К)-3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-4-метил- 1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору ЫаН (0.24 г, 9.9 ммоль) в диметилформамиде (10 мл), был медленно добавлен раствор (4К)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она (синтезирован в соответствии со способом, описанным в №кЫуата, Т.; Ма1кш, 8Ы§ек1; Уатайа, Р.1. Не!. СНет. (1986), 23(5), 1427-9) (1.0 г, 9.9 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при 0°С на протяжении периода 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 минут и раствор Промежуточного соединения 7 (1.1 г, 3.1 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) был добавлен при той же температуре. Эту смесь нагревали при 80°С на протяжении 12 ч и выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои высушивали над безводным Ыа28О4 и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 0.15 г (12%). М8 (Е8) МН+: 422.4 для С20Н24РЫ3О6.
Промежуточные соединения 9 и 10 были получены из промежуточного соединения 7 и указанного оксазолидинон исходного материала с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 8.
Промежуточное соединение 9. (58)-3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил] -5-метил- 1,3-оксазолидин-2-он
Исходный материал: (58)-5-метил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в Ке1и, К.; ОокоесНеа-Раррак, М.; Апк1екаг, Т.У.; Най, С.С; 8тИН, С.А.; Са\\1еу, К.Е. 1АС8 (1989), 111(6), 2211-17). М8 (Е8) МН+: 422.4 для С20Н24РЫ3О6.
- 26 026901
Промежуточное соединение 10. (5К)-3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-5-метил- 1,3-оксазолидин-2-он
Исходный материал: (5К)-5-метил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанном в СЬоиЬап, О.; А1рег, Н. 1. Огд. СЬет. (2009), 74(16), 6181-6189). М8 (Е8) МН': 422.4 для С20Н24рПэОб.
Промежуточное соединение 11. 3-Хлор-6-[(2К,6К)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол
Раствор промежуточного соединения 4 (11.0 г, 35.3 ммоль), этиленгликоля (5.7 г, 91.9 ммоль) и пиридиний п-толуолсульфоновой кислоты (0.92 г, 3.7 ммоль) в толуоле был нагрет с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка на протяжении 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток был растворен в диэтиловом эфире (75 мл), промыт водой (3x25 мл) затем раствором рассола (25 мл). Органические слои высушивали над безводным Ыа28О4 и фильтровали. Удаляли растворители под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, который дополнительно очищали растиранием с горячим гексаном. Выход: 9.0 г (72%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.2 (д, 6Н), 2.9 (м, 2Н), 3.2 (д, 2Н), 4.05 (м, 4Н), 4.15 (м, 2Н), 6.2 (с, 1Н), 7.7 (с, 1Н). М8 (Е8) МН': 357.3 для СцйвОТЫОд.
Промежуточное соединение 12. (К)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)7-фторбензо [ά] изоксазол-3 -ил) -5 -метилоксазолидин-2-он
(К)-5-Метилоксазолидин-2-он (1.134 г, 11.21 ммоль, синтезирован в соответствии со способом, описанном в СЬоиЬап, О.; А1рег, Н. 1. Огд. СЬет. (2009), 74(16), 6181-6189) в диметилформамиде (10 мл) был добавлен к суспензии ЫаН (0.448 г, 11.21 ммоль, 60% в минеральном масле) в диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Было медленно добавлено промежуточное соединение 11 (4 г, 11.2 ммоль) в диметилформамиде (10 мл), и полученная в результате смесь была нагрета при 80°С на протяжении 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в ледяной холодный водный ЫН4С1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом и высушивали. Неочищенный продукт после концентрирования был очищен на колонке с силикагелем (элюция 40-50% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ: 1.2 (д, 6Н), 1.5 (д, 3Н), 2.8-3.3 (м, 4Н), 3.7-4.3 (м, 8Н), 4.9-5.1 (м, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 422 для С20Н24РЫ3О6.
Промежуточное соединение 13. 2-(2,3,4-Трифторфенил)-1,3-диоксолан
Этиленгликоль (348.7 г, 5.62 моль) был добавлен одной порцией к перемешиваемой смеси 2,3,4трифторбензальдегида (300.0 г, 1.87 моль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (35.6 г, 0.18 моль) в толуоле (4.5 л) при температуре окружающей среды. Полученная в результате смесь была нагрета с обратным холодильником с азеотропным удалением воды с использованием аппарата Дина-Старка.
- 27 026901
Воду удаляли время от времени (с интервалом 3 ч). После 24 ч толуол был удален и остаток разбавляли этилацетатом (1.5 л) и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (2x750 мл), водой (2x500 мл) и раствором рассола (500 мл). Органические слои высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Сырой продукт подвергают перегонке при 60-70°С при высоком вакууме (0.1 мм рт.ст.) для того, чтобы удалить исходный материал и примеси. Фракция, полученная при 75-85°С (0.1 мм рт.ст.) соответствует указанному в заголовке соединению. Выход: 300.0 г (78%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ: 3.9-4.1 (м, 4Н), 6.0 (с, 1Н), 7.3-7.4 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 14. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифторбензальдегид
н-Бутиллитий (2.5М раствор в гексане, 300 мл, 0.75 моль) был добавлен каплями к раствору промежуточного соединения 13 (118.0 г, 0.57 моль) в тетрагидрофуране (2.3 л) при -70°С в течение 45 мин, и смесь перемешивали при этой температуре в течении часа. Диметилформамид (236 мл, 3.27 моль) был добавлен каплями в течение периода в 30 мин, перемешивая при -70°С, и перемешивание продолжали при той же температуре на протяжении 1 ч до того, как погасили насыщенным водным раствором ИН4С1 при 0°С. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x500 мл) и органические слои были промыты водой (2x500 мл), рассолом (500 мл) и высушены над №28О4. Сырой продукт был очищен на силикагеле (60120 меш) колоночной флэш-хроматографией, используя градиент 10% этилацетата в пет. эфире. Выход: 125.0 г (93%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 4.0-4.1 (м, 4Н), 6.05 (с, 1Н), 7.8 (м, 1Н), 10.1 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 15. 1-[5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифторфенил]-Н-гидроксиметанимин
Пиридин (95.3 г, 1.2 моль) и гидроксиламин гидрохлорид (62.8 г, 0.90 моль) были последовательно добавлены к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 14 (140.0 г, 0.60 моль) в этаноле (1500 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток разбавляли этилацетатом (2.0 л) и промывали водой (2x500 мл), рассолом (2x500 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель был удален с тем, чтобы получить сырой продукт, который очищают промыванием смесью диэтилового эфира и гептана (1:9). Выход: 100.0 г (1-ая порция). 20 г продукта было также получено очисткой маточного раствора на колонке с силикагелем, полученного из 1-й порции, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Общий выход: 120.0 г (80%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.95-4.1 (м, 4Н), 6.0 (с, 1Н), 7.6 (м, 1Н), 8.2 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 16. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-Н-гидроксибензимидоил хлорид
Ν-Хлорсукцинимид (49.0 г, 0.36 моль) был добавлен порциями к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 15 (70.0 г, 0.28 моль) в диметилформамиде (360 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. После перемешивания на протяжении 4 ч сначала Ν2 барботировали через реакционную смесь на протяжении 30 мин и выливали смесь в воду со льдом (2 л). Полученную смесь перемешивали на протяжении 1 ч и твердые частички фильтровали и промывали водой (2x250 мл). Твердые частички перемешивали в толуоле (300 мл) на протяжении 30 мин и фильтровали до получения 53.0 г как 1-й порции. Фильтрат толуола обрабатывали гептаном (400 мл), осаждая дополнительные твердые частички, которые были отфильтрованы и промыты дополнительно гептаном (50 мл), давая 7 г как 2й порции. Общий выход: 60.0 г (76%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.95-4.1 (м, 4Н), 6.0 (с, 1Н), 7.6 (м, 1Н), 12.8 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 17. (2К)-1-[[5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифтор-1,2-бензоксазол-3ил]амино]пропан-2-ол
- 28 026901
(К)-1-Аминопропан-2-ол (1.3 мл, 16.6 ммоль) был добавлен к раствору промежуточного соединения 16 (2.22 г, 7.88 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) при температуре окружающей среды. Происходила медленная экзотермическая реакция.
После перемешивания на протяжении 10 мин ЖХ-МС показала потребление исходного материала с материалом нового промежуточного соединения (МН+ = 321). После перемешивания на протяжении больше 30 мин трет-бутоксид калия (1.77 г, 15.8 ммоль) был добавлен сразу. Последовала медленная экзотермическая реакция. После перемешивания на протяжении 1 ч ЖХ-МС показал конверсию в соответствии с материалом в заголовке соединения (МН+ = 301) с некоторым промежуточным соединением, согласующимся с оставшимся материалом (МН+ = 321). Дополнительно был добавлен трет-бутоксид калия (400 мг, 3.6 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч. ЖХ-МС показал полную конверсию материала с МН+ = 321. Смесь гасили водным раствором N^01 и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток растворяли в воде (50 мл) во время разрушения твердой массы и смесь перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Твердые частички фильтровали и промывали водой перед сушкой в вакууме с получением материала, который соответствует указанному в заголовке. Выход 2.24 г (95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.1 (д, 3Н), 3.2 (т, 2Н), 3.8-4.0 (м, 1Н), 4.0-4.1 (м, 4Н), 4.8 (д, 1Н), 6.1 (с, 1Н), 7.3 (т, 1Н), 8.0 (дд, 1Н). Е8 МН+: 301 для С13Н14Р^2О4.
Промежуточное соединение 18. (К)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3-ил)-5метилоксазолидин-2-он
Смесь промежуточного соединения 17 (500 мг, 1.67 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (405 мг, 2.50 ммоль) и диметиламинопиридина (102 мг, 0.83 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) была нагрета при нагреве в сосуде с обратным холодильником на протяжении ночи (21 ч). Растворитель удаляли с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в 1Ν НС1 и смесь перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении 90 мин, что давало твердые частички. Твердые частички фильтровали и промывали водой, разбивая их с помощью шпателя, прежде чем высушить в вакууме. Материал соответствует указанному в заголовке соединению с около 5% примесей из-за гидролиза в соответствующий альдегид. Выход 407 мг (75%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.5 (д, 3Н), 3.8 (дд, 1Н), 4.0-4.1 (м, 4Н), 4.3 (т, 1Н), 5.0 (м, 1Н), 6.1 (с, 1Н), 8.45 (д, 1Н). Е8 МН+: 327 для С14Н12Р^2О5.
Промежуточное соединение 19. (К)-6,7-Дифтор-3-(5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)бензо[б]изоксазол-5 -карбальдегид
Раствор промежуточного соединения 18 (404 мг, 1.24 ммоль) в НС1 (1.0М в воде) (10 мл, 10.00 ммоль) и тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 2 раза этилацетатом, каждый экстракт был промыт рассолом. Органические слои были объединены и высушены над М§8О4, отфильтрованы и выпарены с получением материала в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с указанным в заголовке соединением. Выход 350 мг (100%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 1.6 (д, 3Н), 3.8 (дд, 1Н), 4.3 (дд, 1Н), 4.9 (м, 1Н), 8.9 (дд, 1Н), 10.2 (с, 1Н). Е8 МН+: 283 для С12Н8Р2ЦЮ4.
Промежуточное соединение 20. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((К)-5-метил-2оксооксазолидин-3 -ил)бензо [б] изоксазол-5 -карбальдегид
- 29 026901
Смесь промежуточного соединения 19 (92 мг, 0.33 ммоль), (2К,6К)-2,6-диметилморфолина (45.1 мг, 0.39 ммоль) и К2СО3 в бутиронитриле (3 мл) и воде (0.5 мл) была нагрета при 100°С в микроволновом баке реактора. Растворитель удаляли и остаток разбавляли водой и экстрагировали 2 раза этилацетатом, причем каждый экстракт промывали рассолом. Органические слои комбинировали и высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением материала, который подвергали хроматографии на силикагеле (50% гексана в СН2СН2 с последующим градиентным элюированием на 100% СН2СН2) с получением желтого твердого вещества, которое соответствует соединению, указанному в заголовке. Выход 100 мг (81%).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1.2 (д, 6Н), 1.5 (д, 3Н), 2.9-3.0 (м, 2Н), 3.4 (дт, 2Н), 3.7 (дд, 1Н), 4.1-4.3 (м, 3Н), 4.8-5.0 (м, 1Н), 8.7 (д, 1Н), 10.3 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 378 для С18Н20Р№,О5.
Промежуточное соединение 21. (48)-3-{6-[(2К, 68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-4-метил- 1,3-оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 21 было получено из промежуточного соединения 7, применяя (48)-4метил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в МкЫуата, Т.; Ма18Ш, 8Ыдек1; Уата'а, Ρ. 1. Не!. СНет. (1986), 23(5), 1427-9), способом, подобным описанному для синтеза промежуточного соединения 8. М8 (Е8) МН+: 422.4 для С20Н24ЕНО6.
Промежуточное соединение 22. (8)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-7фторбензо[']изоксазол-3-ил)-4-метилоксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 22 было получено из промежуточного соединения 11 и (48)-4-метил1,3-оксазолидин-2-она (синтезирован в соответствии со способом, описанным в МкЫуата, Т.; Ма18Ш, 8Ыдекц Уата'а, Ρ. 1. Не!. СНет. (1986), 23(5), 1427-9), с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 12.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.2 (д, 6Н), 1.35-1.5 (м, 3Н), 2.8-3.3 (м, 4Н), 3.9-4.3 (м, 7Н), 4.6-4.8 (м, 2Н), 6.0-6.3 (м, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.2 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 422 для
Промежуточные соединения 23-29 были получены из промежуточного соединения 7 и указанного оксазолидинона как исходного материал с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 8.
Промежуточное соединение 23. (48)-3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3 -диоксолан-2ил)-7-фтор- 1,2-бензоксазол-3 -ил} -4 -этил-1,3 -оксазолидин-2 -он
Исходный материал: (48)-4-этил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в Вед® О.; С1а'|пдЬое1, И.Е.; 1еготе, Ь.; Мо1Нетее11, \У.В.; 8Нерраг', Τ.Ό. Еиг. 1. Огд. СНет.
- 30 026901 (2009), (10), 1532-1548). Μδ (Εδ) МН+: 436.4 для С2!Н26РЫ3О6.
Промежуточное соединение 24. (4К)-3-{6-[(2К^)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-этил-1,3-оксазолидин-2-он
Исходный материал: (4К)-4-этил-1,3-оксазолидин-2-он-(5К)-5-метил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в СНоиНап, С.; А1рег, Н. 1. Огд. СЬет. (2009), 74(16), 6181-6189). Μδ (Εδ) МН+: 436.4 для С2!Н26РЫ3О6.
Промежуточное соединение 25. (4К)-3-{6-[(2К^)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-4-фенил- 1,3-оксазолидин-2-он
Исходный материал: (4К)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в ВедС С.; СНЮпдЬоеН Ό.Ε.; 1еготе, Ь.; Μο11β2γ\\ό11, ν.Β.; δΙ^ρραΓά, Τ.Ό. Εηγ. ά. Огд. СЬет. (2009), (10), 1532-1548). Μδ (Εδ) ΜΑ 484.5 для С25Н26РЫ3О6.
Промежуточное соединение 26. ^)-3-{6-[(2К^)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3 -диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-фенил-1,3 -оксазолидин-2-он
Исходный материал: (4δ)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в Μ;·ια№νίη, С.1; Μοοιό, К.Ь.; Ыойа, О.С. 1. Огд. СЬет. (2008), 73(4), 1264-1269). Μδ (Εδ) ΜΕ: 484.5 для С25Н26РЫ3О6.
Промежуточное соединение 27. (4К)-4-Бензил-3-{6-[(2К^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3диоксолан-2-ил) -7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил} - 1,3-оксазолидин-2 -он
Исходный материал: (4К)-4-бензил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в Раг, 1.; Регег-ВаМо, С; 1д1е51ак, В.; Μιιηοζ, Ь. 1. Огд. СЬет. (2010), 75(9), 3037-3046). Μδ (Εδ) Μ4': 498.5 для С .1 КРСО...
Промежуточное соединение 28. ^)-4-Бензил-3-{6-[(2К^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-1,3-оксазолидин-2-он
- 31 026901
Исходный материал: (48)-4-бензил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в Вед15, С.; С1айшдЪое1, Э.Е.; 1еготе, Ь.; МоШепуеП, У.В.; 8Неррагй, Τ.Ό. Еиг. 1. Огд. СНет. (2009), (10), 1532-1548). М8 (Е8) МН+: 498.5 для С26Н28РЫ3О6.
Промежуточное соединение 29. 3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2-ил)7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-5,5-диметил-1,3-оксазолидин-2-он
Исходный материал: 5,5-диметил-1,3-оксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в 1оиек, 8.; 8таитоо, С. Те!. Ьей. (2004), 45(8), 1585-1588).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.1 (д, 6Н), 1.5 (с, 6Н), 2.8 (т, 2Н), 3.1 (д, 2Н), 3.8 (м, 2Н), 4.0 (м, 4Н), 4.1 (м, 2Н), 6.1 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 436.4 для С2!Н26РЫ3О6.
Смесь промежуточных соединений 30 и 31. (5К)-3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-5-этил-1,3-оксазолидин-2-он и (58)-3-{6-[(2К,68)-2,6диметилморфолин-4-ил] -5-( 1,3-диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-5-этил-1,3 -оксазолидин-2он
Промежуточные соединения 30 и 31 были получены из промежуточного соединения 11 и 5-этил1,3-оксазолидин-2-она (синтезирован в соответствии со способом, описанным в публикации заявки на европейский патент № ЕР 244810) с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 12. Диастереомеры были отделены с помощью ВЭЖХ используя СШга1рак ГС (250x4.6) мм (гексан:этанол, 80:20, 1.0 мл/мин).
Промежуточное соединение 30 ((5К)-3-{6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-5-этил-1,3-оксазолидин-2-он) был первым элюируемым диастереомером. КТ = 16.2 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.0 (т, 3Н), 0.95-1.0 (м, 6Н), 1.8 (м, 2Н), 2.9 (м, 2Н), 3.2 (м, 2Н), 3.8 (дд, 1Н), 4.0 (м, 2Н), 4.0-4.05 (м, 4Н), 4.2 (т, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 436.4 для С21Н26РЫ3О6.
Промежуточное соединение 31 ((58)-3-{6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-5-этил-1,3-оксазолидин-2-он) был вторым элюируемым диастереомером. КТ = 18.9 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.0 (т, 3Н), 0.95-1.0 (м, 6Н), 1.8 (м, 2Н), 2.9 (м, 2Н), 3.2 (м, 2Н), 3.8 (дд, 1Н), 4.0 (м, 2Н), 4.0-4.05 (м, 4Н), 4.2 (т, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 436.4 для
С21Н26РЫ3О6.
Промежуточное соединение 32. (4К)-4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-3-{6-[(2К,68)-2,6диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3 -диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-1,3-оксазолидин-2-он
- 32 026901
Раствор (4К)-4-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-1,3-оксазолидин-2-она (синтезирован в соответствии со способом, описанным в Вегко\уП/, Ό.Β.; 81о88, Ό.Ο. I. Огд. Скет. (1995), 60(21), 7047-50) в диметилформамиде (15 мл) был добавлен к перемешиваемому раствору NаΗ (0.83 г, 34.6 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при 0°С на протяжении периода 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин и раствор промежуточного соединения 7 (6.17 г, 17.3 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) был добавлен при той же температуре. Эту смесь нагревали при 60°С на протяжении 2 ч и выливали в охлажденную льдом воду, экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои высушивали над безводным №28О4 и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетат в пет. эфире. Выход: 1.2 г (13%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО- а6) δ: -0.2 (с, 3Н), -0.1 (с, 3Н), 0.75 (с, 9Н), 1.1 (д, 6Н), 2.8 (т, 2Н), 3.1 (д, 2Н), 3.7 (м, 3Н), 4.0 (м, 2Н), 4.0-4.1 (м, 2Н), 4.1 (д, 1Н), 4.4 (д, 1Н), 4.7 (д, 2Н), 6.1 (с, 1Н), 8.3 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 552.6 для С26Ηз8рNзΟ78^.
Смесь промежуточных соединений 33 и 34. (48)-3-{6-[(2К, 68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он и (4К)-3-{6[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(гидроксиметил) -1,3 -оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 32 (1.5 г, 2.7 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) 1М раствор тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (1.4 г, 5.4 ммоль) был добавлен при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 10 мин. Вода (3 мл) была добавлена к реакционной смеси и органический слой был отделен и высушен над безводным №28О4. Испарение растворителя под вакуумом дает твердое вещество, которое содержит 68% + 27% смесь энантиомеров, полученную путем хирального ВЭЖХ анализа. Выход: 1.1 г (92%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.1 (д, 6Н), 2.8 (т, 2Н), 3.1 (д, 2Н), 3.5-3.6 (м, 1Н), 3.7-3.8 (м, 2Н), 3.9-4.0 (м, 3Н), 4.05-4.1 (м, 2Н), 4.5 (дд, 1Н), 4.6-4.65 (м, 2Н), 5.2 (т, 1Н), 6.1 (с, 1Н), 8.3 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 438.4 для С^Н^Р^О,.
К- и 8-энантиомеры смеси промежуточных соединений 33 и 34 были отделены путем хиральной ВЭЖХ, используя колонну С1йга1рак 1С (250x4.6 мм) (гексан:этанол (80:20); 1.0 мл/мин) для получения 2 компонентов, промежуточного соединения 33 как главного компонента и промежуточного соединения 34 как второстепенного компонента.
Промежуточное соединение 33 ((48)-3-{6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он) было первым элюируемым диастереомером. Кт = 10.86 мин; выход: 550 мг. М8 (Ε8) МН+: 438.4 для С20Н24РХзО7.
Промежуточное соединение 34 ((4К)-3-{6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он) было вторым элюируемым диастереомером. Кт = 14.99 мин; выход: 420 мг. М8 (Ε8) МН+: 438.4 для С20Н24РХзО7.
Промежуточное соединение 35. (4К)-3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(фторметил)-1,3-оксазолидин-2-он
Диэтиламиносульфур трифторид (1.0 г, 6.3 ммоль) был добавлен к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 33 (0.55 г, 1.25 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при -78°С, и смесь перемешивали на протяжении 1 ч перед нагревом до комнатной температуры на протяжении 1 ч. Был добавлен метанол (1 мл) и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток был растворен в этилацетате (15 мл) и промыт насыщенным ЫаНСО3 (5 мл), водой (10 мл) и водным раствором. Органический слой был высушен над Ыа28О4, и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения как твердого вещества. Выход: 0.44 г (80%). М8 (Е8) МН+: 440.4 для С20Н23Р2Ы3О6.
Промежуточное соединение 36. (48)-3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(фторметил)-1,3-оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 36 было получено из промежуточного соединения 34 с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 35. М8 (Е8) МН+: 440.4 для % I РГЛ'Р)...
Смесь промежуточных соединений 37 и 38. (4К)-3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(метоксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он и (48)-3-{6[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(метоксиметил) -1,3 -оксазолидин-2-он
Смесь промежуточных соединений 33 и 34 (0.55 г, 1.3 ммоль) и метилйодида (0.54 г, 3.8 ммоль) были добавлены к перемешиваемой смеси ЫаН (0.06 г, 2.5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при 0°С, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1 (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои были промыты водой и высушены над Ыа28О4. Выпаривание растворителя под вакуумом приводило к получению неочищенного соединения, соответствующего указанному в заголовке, которое было очищено колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 0.4 г (70%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сР) δ: 1.1 (д, 6Н), 2.8 (т, 2Н), 3.1 (д, 2Н), 3.2 (с, 3Н), 3.5 (дд, 1Н), 3.7-3.75 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 3.9-34.0 (м, 2Н), 4.0-4.1 (м, 2Н), 4.4 (дд, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 6.1 (с, 1Н), 8.3 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 452.4 для С21Н26РЫ3О7.
Промежуточное соединение 39. (48)-4-(Метоксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору трет-бутил [(2К)-1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил]карбамата (синтезирован в соответствии со способом, описанным в 8о\уи15кк РА.; Тоодоой, Р.Ь. ί. Огд. СЬет. (1996), 61(22), 7671-7676) (8.3 г, 40.4 ммоль), тетрагидрофурана (100 мл), был добавлен 1М раствор калий третбутоксида в тетрагидрофуране (80.9 мл, 80.9 ммоль) каплями при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Воду (20 мл) добавляли к реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои были промыты рассолом и высушены над Ыа28О4. Выход: 5.0 г (94%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ: 3.3 (с, 3Н), 3.3 (м, 2Н), 3.9 (м, 1Н), 4.0 (дд, 1Н), 4.3 (т, 1Н), 7.7 (д, 1Н). [α]η 25 = -5.876.
Промежуточное соединение 40. (48)-3-{6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(метоксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он
- 34 026901
Промежуточное соединение 40 было получено из промежуточного соединения 39 и промежуточного соединения 7 с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 32.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.1 (д, 6Н), 2.8 (т, 2Н), 3.1 (д, 2Н), 3.2 (с, 3Н), 3.5 (дд, 1Н), 3.7-3.75 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 3.95-4.0 (м, 2Н), 4.0-4.1 (м, 2Н), 4.4 (дд, 1Н), 4.45-4.7 (м, 2Н), 6.1 (с, 1Н), 8.3 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 452.4 для С21Н26РЦО7.
Промежуточное соединение 41. (§)-5-((трет-Бутилдифенилсилилокси)метил)оксазолидин-2-он --о—ТВОР5
(§)-5-(Гидроксиметил)оксазолидин-2-он (570 мг, 4.87 ммоль, как описано Пате1те1ег, К.; δΐескЬаи, Е. Те!. АкуттеВу, 6(5), 1995, 1181) и имидазол (331 мг, 4.87 ммоль) были растворены в диметилформамиде (5 мл) и охлаждены до 0°С. трет-Бутилхлордифенилсилан (1.34 г, 4.87 ммоль) был добавлен каплями при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 5 ч. Смесь выливали в 0.5Ν НС1 (50 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли с получением неочищенного материала, который очищают на колонке с силикагелем (50% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1.28 г, 74.0%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.0 (с, 9 Н) 3.3-3.6 (м, 2Н) 3.6-3.9 (м, 2Н) 4.6-4.8 (м, 1Н) 7.3-7.8 (м, 11 Н). М§ (Е§) (М+23)+: 278 для \а' аддукта С11;,\О;§1.
Промежуточное соединение 42. (§)-5-((трет-Бутилдифенилсилилокси)метил)-3-(6-((2К,6К)-2,6диметилморфолино)-5 -(1,3-диоксолан-2-ил) -7-фторбензо [б] изоксазол-3 -ил)оксазолидин-2 -он
Промежуточное соединение 42 было получено из промежуточного соединения 41 и промежуточного соединения 11с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 32.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (с, 9Н), 1.2 (д, 6Н), 2.9 (дд, 2Н), 3.2-3.3 (м, 2Н), 3.8-4.1 (м, 9Н), 4.3 (т, 1Н), 4.95-5.1 (м, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 7.3-7.7 (м, 10Н), 8.5 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 676 для С36Н42Р№3О7§1.
Промежуточное соединение 43. (§)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-7фторбензо[б]изоксазол-3-ил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он
Уксусную кислоту (0.89 мл, 15.5 ммоль) и раствор 1М тетрабутиламмоний фторида (3.1 мл, 3.1 ммоль) в тетрагидрофуране последовательно добавляли к раствору промежуточного соединения 42 (2.1 г, 3.11 ммоль), растворенного в 15 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, которую концентрировали с получением неочищенного материала, который был очищен на колонке с силикагелем (50-70% этилацетат градиента в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1.33 г,
- 35 026901
98% выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.2 (д, 6Н), 2.8-3.3 (м, 4Н), 3.5-3.8 (м, 2Н), 3.9-4.3 (м, 8Н), 4.7-5.05 (м, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 438 для С20Н24РНО7.
Промежуточное соединение 44. (8)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-7фторбензо[']изоксазол-3-ил)-5-(фторметил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 44 было получено из промежуточного соединения 43 с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 35.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ: 1.3 (д, 6Н), 3.0 (дд, 2Н), 4.0-4.2 (м, 8Н), 4.3 (т, 1Н), 4.55-4.9 (м, 3Н), 5.05.25 (м, 1Н), 6.3 (с, 1Н), 8.5 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 440 для С20Н23Г2Ы3О6.
Промежуточное соединение 45. 3-Хлор-4-фтор-2-гидроксибензойная кислота
Гидроксид натрия (208 г, 5.21 моль) был добавлен порциями к перемешиваемому раствору 3-хлор2,4-дифторбензойной кислоты (200 г, 1.04 моль) в 1,3-диметил имидазолидин-2-оне (1 л), и смесь нагревали до 140°С на протяжении 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2Ν НС1, который охлаждали льдом (350 мл), в результате чего выпадало в осадок белое твердое вещество, которое было собрано фильтрацией. Отфильтрованное твердое вещество было растворено в метил трет-бутиловом эфире (500 мл), промыто насыщенным раствором рассола (150 мл) и высушено над №-128О.-|. После удаления растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход: 180 г (91%).
Ή ЯМР (300 МГц, МеОН-'4) δ: 6.8 (т, 1Н), 7.90 (дд, 1Н), 11.3 (с, 1Н). М8 (Е8) МН: 189 для С2Н4С1РО3.
Промежуточное соединение 46. Метил 3-хлор-4-фтор-2-гидроксибензоат
Оксалил хлорид (75.9 г, 0.60 моль) и диметилформамид (1 мл) последовательно добавляли к охлажденному льдом и перемешиваемому раствору промежуточного соединения 45 (57.0 г, 0.29 моль) в сухом дихлорметане (570 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета, к которому был добавлен метанол (350 мл) при 0°С, полученную смесь перемешивали при той же температуре на протяжении 1 ч. Реакционную смесь медленно выливают в раствор 2Ν НС1 (1.0 л), охлажденный льдом, получая осажденное твердое вещество, которое собирают фильтрацией. Это влажное твердое вещество растворяли в диэтиловом эфире (1.5 л), которое было отделено и высушено над №28О2. Удаляли растворитель под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 58.0 г (95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 3.9 (с, 3Н), 7.0 (т, 1Н), 7.8 (дд, 1Н), 11.3 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 47. 3-Хлор-4-фтор-И,2-дигидроксибензамид
Гидроксиламин гидрохлорид (43.3 г, 0.62 моль) и гранулы КОН (73.2 г, 1.30 моль) последовательно добавляли к раствору промежуточного соединения 46 (58.0 г, 0.28 моль) в метаноле (580 мл) при 0°С, и смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и рН раствора был доведен до 2 добавлением охлажденного на ледяной бане раствора 1.5Ν НС1 (3.0 л) с осаждением белых твердых частичек. Твердые частички фильтровали и хорошо высушивали под вакуумом. Затем твердые частички растворяли в этилацетате (500 мл), который промывали 1.5Ν соляной ки- 36 026901 слотой (200 мл), раствором рассола (200 мл) и высушивали над Ыа28О4. После удаления растворителя получают названный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 55.0 г (94%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 7.0 (т, 1Н), 7.7 (дт, 1Н), 9.6 (уш. с, 1Н), 11.9 (с, 1Н), 13.9 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 206 для С7Н5С1РЫО3.
Промежуточное соединение 48. 7-Хлор-6-фторбензо[й]изоксазол-3(2Н)-он
Карбонил диимидазол (86.75 г, 0.54 моль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) был добавлен каплями к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 47 (55.0 г, 0.27 моль) в сухом тетрагидрофуране (550 мл) при 70°С на протяжении часа, и реакционную смесь перемешивали при той же температуре на протяжении дополнительного часа. Растворитель был удален под вакуумом, полутвердое вещество энергично перемешивали 2Ν соляной кислотой (500 мл), охлажденной льдом, на протяжении 10 мин. Полученное отфильтрованное белое твердое вещество растворяли в этилацетате (500 мл), которое было промыто раствором рассола (150 мл) и высушено над Ыа28О4. Удаляли растворитель с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 47.0 г (94%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 8.0 (т, 1Н), 8.4 (дд, 1Н), 13.5 (уш. с, 1Н). М8 (Е8) МН-: 186 для С 1НС11АО,
Промежуточное соединение 49. 3,7-Дихлор-6-фторбензо[й]изоксазол
К охлажденной на льду смеси промежуточного соединения 48 (47.0 г, 0.25 моль) был добавлен фосфорный оксихлорид (114.3 г, 0.75 моль) и триэтиламин (25.36 г, 0.25 моль) и смесь нагревали при 140°С в запаяной трубке на протяжении 6 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, и охлажденная льдом вода была медленно добавлена при энергичном перемешивании. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и охлажденной льдом водой. Влажное твердое вещество затем растворяли в диэтиловом эфире (2.0 л), которое было высушено над Ыа28О4. Удаляли растворитель при 35°С с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества. Выход: 32.0 г (62%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 7.6 (т, 1Н), 7.9 (дд, 1Н). М8 (Е8) МН-: 206.0 для С7Н2С12РЫО.
Промежуточное соединение 50. 3,7-Дихлор-6-фторбензо[й]изоксазол-5-карбальдегид
Раствор 1.6М раствор н-бутиллития (194.17 мл, 0.31 моль) в гексане был добавлен каплями к раствору тетраметилпиперидина (48.26 г, 0.34 моль) в тетрагидрофуране (160 мл) при -10°С, и раствор перемешивали на протяжении 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и в нее было добавлено промежуточное соединение 49 (32.0 г, 0.16 моль) в тетрагидрофуране (160 мл). После перемешивания при -78°С на протяжении 2 ч был добавлен диметилформамид (22.69 г, 0.31 моль) и перемешивание продолжали при -78°С на протяжении 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением уксусной кислоты (46.6 г, 0.78 моль) и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Объединенные органические слои были промыты водой и рассолом и потом высушены над безводным Ыа28О4. Удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который был очищен на колонке с силикагелем (230-400 меш), используя градиент 2% этилацетат в пет. эфире. Выход: 27.5 г (76%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 8.4 (д, 1Н), 10.2 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 233 для С8Н2С12РЫО2.
Промежуточное соединение 51. 3,7-Дихлор-6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)бензо[й]изоксазол-5карбальдегид
Смесь промежуточного соединения 50 (15 г, 64.10 ммоль), (2К,6К)-2,6-диметилморфолина (7.38 г, 64.10 ммоль), и К2СО3 (13.29 г, 96.15 ммоль) в бутиронитриле (80 мл) и воде (8 мл) была нагрета при нагреве с обратным холодильником на протяжении 6 ч. Растворитель был удален. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Объединенные водные слои были экстрагированы этилацетатом, которые были промыты водой и рассолом. Объединенные этилацетатом экстракты были высушены (№28О4) и концентрированы с получением бледно-желтого твердого вещества, которое соответствует соединению, указанному в заголовке (21.2 г, 100%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.2 (д, 6Н), 3.0 (дд, 2Н), 3.55 (дд, 2Н), 4.1 - 4.2 (м, 2Н), 8.1 (с, 1Н), 10.3 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 329 для СцНиС^О^
Промежуточное соединение 52. 3,7-Дихлор-6-((2К, 6К)-2,6-диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2ил)бензо [а] изоксазол
К раствору промежуточного соединения 51 (21 г, 63.8 ммоль), растворенного в 200 мл толуола, был добавлен этан-1,2-диол (15.8 г, 255 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновая кислота (0.55 г, 3.19 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течении 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли эфиром, который был промыт водой, водным NаΗСΟ3 и водой. Высушивали (Мд8О4) и удаляли растворитель с получением остатка, который очищали на силикагеле (25% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (21.35 г, 90%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.2 (уш. с, 3Н), 1.3 (уш. с, 3Н), 2.7 - 3.2 (м, 3Н), 3.5 - 3.75 (м, 1Н), 3.9 - 4.25 (м, 6Н), 6.2 (с, 1Н), 7.9 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 373 для С16Н18С12И2О4.
Следующие 3 промежуточных соединения были получены из подобных исходных материалов с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 42.
Промежуточное соединение 53. (8)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-7хлорбензо[а]изоксазол-3-ил)-5-(метоксиметил)оксазолидин-2-он
Исходные материалы: (8)-5-(метоксиметил)оксазолидин-2-он (приобретенный у 8апуо Со., ЬТЭ.) и промежуточное соединение 52.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС'Ь) δ: 1.0-1.3 (м, 3Н), 1.3-1.6 (м, 3Н), 2.8 (д, 1Н), 2.9 (с, 1Н), 3.0 (с, 1Н), 3.05 (д, 1Н), 3.2 (д, 1Н) 3.4-3.5 (м, 3Н), 3.7 (ца, 2Н), 3.8-4.0 (м, 1Н), 4.1-4.35 (м, 6Н), 4.9 (ддд, 1Н), 6.35 (с, 1Н), 8.7 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 468 для С21Н26СШ3О7.
Промежуточное соединение 54. (К)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)7-фторбензо [а] изоксазол-3 -ил) -5 -(метоксиметил)оксазолидин-2-он
Исходный материал: (К)-5-(метоксиметил)оксазолидин-2-он (приобретенный у 8апуо Со., ЬТЭ.) и промежуточное соединение 52.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС'Ь) δ: 1.2 (м, 3Н), 1.45 (м, 3Н), 2.8 (д, 1Н), 3.1 (д, 1Н), 3.2-3.4 (м, 2Н), 3.4-3.5 (м, 3Н), 3.7 (ца, 2Н), 3.85 (д, 2Н), 3.9-4.3 (м, 6Н), 4.8-5.0 (м, 1Н), 6.35 (с, 1Н), 8.7 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 468 для С^Н^^Оз.
Промежуточное соединение 55. (К)-3-(7-Хлор-6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан2-ил)бензо[а]изоксазол-3-ил)-5-метилоксазолидин-2-он
- 38 026901
Исходный материал: (К)-5-метилоксазолидин-2-он (синтезирован в соответствии со способом, описанным в СЬоиЬап, С.; А1рег, Н. 1. Огд. СЬет. (2009), 74(16), 6181-6189) и промежуточное соединение 52.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 1.1 (с, 3Н), 1.3 (с, 3Н), 1.5 (д, 3Н), 2.7-3.2 (м, 3Н), 3.5-4.3 (м, 9Н), 4.9-5.2 (м, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.6 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 438 для С20Н24С1И3О6.
Промежуточное соединение 56 и 57. (48,5К)-3-[6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил]-4,5-диметилоксазолидин-2-он и (4К,58)-3-[6-[(2К,6К)-2,6диметилморфолин-4-ил] -5-( 1,3-диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил] -4,5-диметилоксазолидин2-он
Суспензия ИаН в 10 мл диметилформамиде была добавлена медленно в раствор 4,5диметилоксазолидин-2-она (2.7 г, 18.8 ммоль, синтезирован в соответствии со способом, описанным в СЬоисЬап, Садап; С. Ю.С.. 2009, 74, рд 6181) в 50 мл диметилформамида при комнатной температуре. После 10 мин перемешивания было добавлено промежуточное соединение 11 (6.7 г, 18.8 ммоль) и смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С на протяжении 1 ч. Полученную в результате смесь охлаждали и выливали в охлажденный льдом водный ИН4С1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой был промыт водой, рассолом и высушен (Иа28О4). После концентрирования остаток очищали на колонке с силикагелем (элюировали 0-5% метанолом в СНС13) с получением твердого вещества, как смеси диастереомеров. Диастереомеры были отделены путем хиральной ВЭЖХ, используя колону СЫга1рак 1С (250x4.6 мм) (гексан:метанол:этанол (70:15:15) 1.0 мл/мин) для получения 2 компонентов, промежуточного соединения 56 в качестве первого элюированного изомера и промежуточного соединения 57 в качестве второго элюированного изомера.
Промежуточное соединение 56 было первым элюированным изомером. Выход: 840 мг (10%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 1.2 (д, 6Н), 1.3 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 2.9 (с, 2Н), 3.2 (д, 2Н), 3.9 - 4.2 (м, 6Н), 4.7 (с, 1Н), 5.1 (с, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.3 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 436 для С21Н26С1И3О6.
Промежуточное соединение 57 было вторым элюированным изомером. Выход: 920 мг (11%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 1.2 (д, 6Н), 1.3 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 2.9 (дд, 2Н), 3.2 (д, 2Н), 3.9 - 4.2 (м, 6Н), 4.5 - 4.9 (м, 1Н), 4.9 - 5.2 (м, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.3 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 436 для С21Н26С1И3О6.
Промежуточное соединение 58. (8)-2-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[4]изоксазол-3иламино)пент-4-ен- 1-ол
Промежуточное соединение 58 было получено из промежуточного соединения 16 и (8)-2аминопент-4-ен-1-ола с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 17.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ: 1.6 (Ъг. к, 1Н), 2.5 (т, 2Н), 3.7-4.0 (м, 3Н), 4.0-4.35 (м, 4Н), 4.5 (д, 1Н), 5.0-5.3 (м, 2Н), 5.7-6.0 (м, 1Н), 6.1 (с, 1Н), 7.5 (дд, 1Н). М8 (Е8) МН+: 327 для С15Н16Р2И2О4.
Промежуточное соединение 59. (8)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[4]изоксазол-3-ил)-4аллилоксазолидин-2-он
- 39 026901
Промежуточное соединение 59 было получено из промежуточного соединения 58 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 18.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ: 2.5-2.7 (м, 1Н), 2.7-2.9 (м, 1Н), 4.0-4.3 (м, 4Н), 4.4 (дд, 1Н), 4.6 (т, 1Н), 4.7-4.9 (м, 1Н), 5.1-5.3 (м, 2Н), 5.6-5.9 (м, 1Н), 6.1 (с, 1Н), 8.4 (дд, 1Н). М8 (Е8) МН+: 353 для ад^НОз.
Промежуточное соединение 60. (8)-3-(4-Аллил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дифторбензо ['] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 60 было получено из промежуточного соединения 59 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 19. М8 (Е8) МН+: 309 для С^Н^Р^О^
Промежуточное соединение 61. 3-((8)-4-Аллил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-((2К,6К)-2,6диметилморфолино)-7-фторбензо ['] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 61 было получено из промежуточного соединения 60 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 20.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ: 1.2-1.4 (м, 6Н), 2.5-2.7 (м, 1Н), 2.7-2.9 (м, 1Н), 2.9-3.1 (м, 2Н), 3.4 (дт, 2Н), 3.9-4.3 (м, 2Н), 4.3-4.5 (м, 1Н), 4.5-4.8 (м, 2Н), 5.0-5.4 (м, 2Н), 5.5-5.9 (м, 1Н), 8.7 (с, 1Н), 10.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 404 для С20Н22РНО5.
Промежуточное соединение 62. 2-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[']изоксазол-3иламино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол
Промежуточное соединение 62 было получено из промежуточного соединения 16 и 4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)оксазолидин-2-она (приобретенного у РНагтасоге, Шс.) с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 17. М8 (Е8) МН+: 371 для С17Н20Р2НО5.
Промежуточное соединение 63. 3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[']изоксазол-3-ил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазолидин-2-он
Р
Промежуточное соединение 63 было получено из промежуточного соединения 62 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 18.
Ή ЯМР (300 МГц, СПСЬ) δ: 0.7-1.0 (м, 2Н), 1.4-1.6 (м, 5Н), 2.6 (д, 1Н), 3.15-3.5 (м, 2Н), 3.9-4.2 (м, 6Н), 4.35-4.7 (м, 3Н), 5.1-5.5 (м, 2Н), 6.1 (с, 1Н), 8.4 (дд, 1Н). М8 (Е8) МН+: 397 для С18Н18Р2НО6.
Промежуточное соединение 64. 6,7-Дифтор-3-(2-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазолидин-3ил)бензо[']изоксазол-5-карбальдегид
- 40 026901
Ρ
Промежуточное соединение 64 было получено из промежуточного соединения 63 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 19. М§ (Е§) МН': 353 для С16Н14Р2Ы2О5.
Промежуточное соединение 65. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((2-оксо-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-оксазолидин-3-ил)бензо[б]изоксазол-5-карбальдегид
Промежуточное соединение 65 было получено из промежуточного соединения 64 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 20. М§ (Е§) МН': 448 для С22Н26РЫ3О6.
Промежуточное соединение 66. (§)-4-(3-Гидроксипропил)оксазолидин-2-он
ОН
ЫаН (0.365 г, 9.12 ммоль, 60% дисперсия) был добавлен порциями к охлажденной на ледяной бане смеси (§)-трет-бутил 1,5-дигидроксипентан-2-илкарбамата (1 г, 4.56 ммоль), растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают до 60°С на протяжении 2.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор подкисляют 10% НС1 и концентрируют. Остаток разбавляли метанолом и любой нерастворимый материал фильтровали. Фильтрат концентрировали, давая неочищенный оксазолидинон, и применяли на следующем этапе без дополнительного очищения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.1-1.2 (м, 3Н), 3.4 (д, 2Н), 3.5 (ц, 2Н), 3.8-4.0 (м, 1Н), 4.0-4.1 (м, 1Н), 4.2-4.4 (м, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.7 (Ьг. к, 1Н).
Промежуточное соединение 67. (§)-4-(3-(трет-Бутилдифенилсилилокси)пропил)оксазолидин-2-он
О—ΤΒϋΡδ
Промежуточное соединение 67 было получено из промежуточного соединения 66, используя способ, подобный синтезу промежуточного соединения 41.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.0 (с, 9Н), 1.45-1.7 (м, 4Н), 3.6-3.8 (м, 3Н). 3.9 (дд, 1Н). 4.3 (т, 1Н), 7.4-7.5 (м, 6Н), 7.6-7.7 (м, 4Н), 7.7 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 68. (§)-4-(3-(трет-Бутилдифенилсилилокси)пропил)-3-(6-((2К,6К)-2,6диметилморфолино)-5 -(1,3 -диоксолан-2-ил) -7-фторбензо [б] изоксазол-3 -ил)оксазолидин-2 -он
Промежуточное соединение 68 было получено из промежуточного соединения 67 и промежуточного соединения 11, используя способ, подобный одному из описанных для синтеза промежуточного соединения 42. М§ (Е§) МН': 704 для С38Н46РЫ3О7§1.
Промежуточное соединение 69. (§)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-7фторбензо [б]изоксазол-3 -ил)-4-(3 -гидроксипропил)оксазолидин-2-он
- 41 026901
Промежуточное соединение 69 было получено из промежуточного соединения 68 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 43.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά.) δ: 1.2 (д, 5Н), 1.3-1.5 (м, 2Н), 1.7-2.0 (м, 2Н), 2.9 (дд, 2Н), 3.2-3.4 (м, 4Н), 3.95-4.1 (м, 6Н), 4.3-4.5 (м, 2Н), 4.6-4.8 (м, 2Н), 6.2 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 466 для С22Н28РЫ3О7.
Промежуточное соединение 70. (8)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-7фторбензо[й]изоксазол-3-ил)-4-(3-фторпропил)оксазолидин-2-он
Раствор бис(2-метоксиетил)аминосульфур трифторида (0.149 мл, 50% в тетрагидрофуране, 0.40 ммоль) был добавлен к охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 69 (125 мг, 0.27 ммоль) в 10 мл СН2С12. Раствор был нагрет до комнатной температуры с перемешиванием на протяжении 18 ч. После гашения водным ЫаНСО3 смесь экстрагировали СН2С12. Растворитель удаляли из органического экстракта и остаток хроматографировали на силикагеле (50% этилацетат в гексане) для получения 83 мг (66% выход) соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά.) δ: 1.2 (д, 6Н). 1.5-2.1 (м, 4Н), 2.9 (дд, 2Н), 3.2-3.3 (м, 2Н), 3.9-4.1 (м, 6Н), 4.3-4.6 (м, 3Н), 4.6-4.8 (м, 2Н), 6.2 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 468 для С22Н27Р2Ы3О6.
Промежуточное соединение 71. Ы-(1,4-Дигидроксибутан-2-ил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2,3,4трифтор-Ы'-гидроксибензимидамид
Промежуточное соединение 16 (2.07 г, 7.34 ммоль) и (8)-2-аминобутан-1,4-диол (1.3 г, 9.18 ммоль) перемешивают в 50 мл диметилформамида во время охлаждения на водной ледяной бане. Триэтиламин (7.68 мл, 55.09 ммоль) медленно добавляли в течении ~10 мин и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием на протяжении 18 ч. Растворитель удаляли, и остаток был растворен в 4 мл воды и 5 мл этилацетата. Раствор высокой вязкости фильтровали через трубу со слоем силикагеля (вместимость 10 мл) с элюированием этилацетатом. Элюент концентрировали с получением 3.45 г (100% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά.) δ: 1.4-1.7 (м, 2Н), 3.3 (т, 2Н), 3.3-3.5 (м, 3Н), 3.9-4.1 (м, 6Н), 4.3 (т, 1Н), 4.6 (т, 1Н), 5.7 (д, 1Н), 5.9-6.1 (м, 1Н), 7.3 (ΐά, 1Н), 9.9 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 351 для С14Н17Р3Ы2О5.
Промежуточное соединение 72. (8)-2-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[0]изоксазол-3иламино)бутан-1,4-диол
Смесь промежуточного соединения 71 (3.2 г, 9.14 ммоль) и СкСО3 (5.95 г, 18.27 ммоль) была растворена в диметилформамиде (50 мл), которую перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор декантируют от твердых солей и фильтруют. Твердые частички промывают 3 раза эфиром и фильтруют. Объединенные фильтраты концентрируют и остаток распределяют между водой и этилаце- 42 026901 татом. Этилацетат отделяли и водный слой экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические слои промывали 3 раза насыщенным водным ЫаС1, высушивали над ΜдδΟ4 и концентрировали с получением масла. Масло очищали на колонке с силикагелем, используя градиент СН2С12 к 10% СН2С12 в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения. Выход 1.0 г, 33%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ: 1.6-1.9 (м, 2Н), 3.4-3.6 (м, 4Н), 3.7 (ίά, 1Н), 3.9-4.2 (м, 4Н), 4.4 (т, 1Н), 4.6-4.8 (м, 1Н), 5.7-5.8 (м, 1Н), 6.1 (с, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 8.0 (дд, 1Н). Μδ (Εδ) ΜΑ 331 для СмН^АОз.
Промежуточное соединение 73. ^)-6,7-Дифтор-3-(4-(2-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3ил)бензо [ά] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 72 (220 мг, 0.67 ммоль) и карбонил диимидазол (412 мг, 2.54 ммоль) были растворены в диметилформамиде (20 мл). Диметиламинопиридин (31 мг, 0.25 ммоль) был добавлен и реакционную смесь перемешивали при 60°С на протяжении 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры было добавлено 5 мл водного 1Ν НС1 и реакционную смесь нагревали до 60°С на протяжении 4 ч. Затем было добавлено 2 мл 6Ν НС1 и реакционную смесь перемешивали при 60°С на протяжении 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические слои промывали рассолом, высушивали над ΜдδΟ4 и концентрировали с получением масла. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя градиент гексана к этилацетату с получением 100 мг (48% выход) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ: 1.9 (м, 1Н), 2.2 (м, 1Н), 3.5 (ц, 2Н), 4.5-4.6 (м, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 4.7-4.8 (м, 2Н), 8.7 (дд, 1Н), 10.2 (с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 313 для С13Н10Р2Ы2О5.
Промежуточное соединение 74. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-(^)-4-(2-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензоВДизоксазол-5-карбальдегид
Раствор промежуточного соединения 73 (100 мг, 0.32 ммоль), диизопропилетиламина (225 мкл, 1.29 ммоль) и (2К,6К)-2,6-диметилморфолина (44 мкл, 0.35 ммоль) в 5 мл ацетонитрила нагревали при 80°С на протяжении 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические слои промывали дважды рассолом, высушивали над ΜдδΟ4 и концентрировали с получением масла. Остаток очищали на колонке с силикагелем используя градиент гексана к этилацетату с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0.147 ммоль, 46.0% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОСИ) δ: 1.3-1.4 (м, 6Н), 1.9-2.1 (м, 1Н), 2.3-2.5 (м, 1Н), 3.0 (ддд, 2Н), 3.4 (дт, 2Н), 3.7-3.9 (м, 2Н), 4.2-4.3 (м, 2Н), 4.5-4.5 (м, 1Н), 4.7-4.9 (м, 2Н), 8.7 (д, 1Н), 10.4 (с, 1Н). Μδ (Εδ) ΜΑ 408 для С19Н22РЫ3О6.
Промежуточное соединение 75. ^)-5-((трет-Бутилдифенилсилилокси)метил)-3-(7-хлор-6-((2К,6К)2,6-диметилморфолино)-5-( 1,3-диоксолан-2-ил)бензо ^изоксазол-3 -ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 75 было получено из промежуточных соединений 41 и52 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 32.
Μδ (Εδ) МН+: 693 для σ^^αΝ^δί.
Промежуточное соединение 76. ^)-3-(7-Хлор-6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан2-ил)бензоВДизоксазол-3-ил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он
- 43 026901
Промежуточное соединение 76 было получено из промежуточного соединения 75 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 43.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ:1.1 (Ъг. к, 3Н), 1.3 (Ъг. к, 3Н), 2.7-2.9 (м, 1Н), 3.0-3.2 (м, 2Н), 3.6-3.8 (м, 3Н), 3.9-4.2 (м, 8Н), 4.8-5.0 (м, 1Н), 5.3 (т, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.6 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 454 для С20Н24С^3О7.
Промежуточное соединение 77. (§)-3-(7-Хлор-6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан2-ил)бензо[б]изоксазол-3-ил)-5-(фторметил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 77 было получено из промежуточного соединения 76 с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 70.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.1 (уш. с, 3Н), 1.3 (уш. с, 3Н), 2.65-2.9 (м, 1Н), 2.9-3.2 (м, 2Н), 3.53.7 (м, 1Н), 3.8-4.2 (м, 7Н), 4.2-4.35 (м, 1Н), 4.6-4.9 (м, 2Н), 5.05-5.3 (м, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.6 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 456 для С2<)Н23С1РЦО6.
Промежуточное соединение 78. (§)-4-(3-(трет-Бутилдифенилсилилокси)пропил)-3-(7-хлор-6((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)бензо[б]изоксазол-3-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 78 было получено из промежуточного соединения 67 и промежуточного соединения 52 с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 42.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (с, 9Н), 1.1 (уш. с, 3Н), 1.3 (уш. с, 3Н), 1.4-1.65 (м, 2Н), 1.85-2.0 (м, 2Н), 2.7-3.1 (м, 3Н), 3.5-3.7 (м, 3Н), 3.95-4.2 (м, 6Н), 4.3-4.4 (м, 1Н), 4.6-4.8 (м, 2Н), 6.2 (с, 1Н), 7.3-7.5 (м, 6Н), 7.5-7.6 (м, 4Н), 8.4 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 720 для С38Н46СШ3О7§1.
Промежуточное соединение 79. (§)-3-(7-Хлор-6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан2-ил)бензо[б]изоксазол-3-ил)-4-(3-гидроксипропил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 79 было получено из промежуточного соединения 78 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 43.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ:1.1 (Ъг. к, 3Н), 1.25-1.5 (м, 5Н), 1.7-2.0 (м, 2Н), 2.7-2.9 (м, 1Н), 3.0-3.2 (м, 2Н), 3.3-3.45 (м, 2Н), 3.5-3.7 (м, 1Н), 3.9-4.15 (м, 6Н), 4.3-4.5 (м, 2Н), 4.6-4.8 (м, 2Н), 6.2 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 482 для С22Н28С1ЦО7.
Промежуточное соединение 80. (§)-3-(7-Хлор-6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан2-ил)бензо [б]изоксазол-3 -ил)-4-(3 -фторпропил)оксазолидин-2-он
- 44 026901
Промежуточное соединение 80 было получено из промежуточного соединения 79 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 70.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ:1.1 (Ьг. к, 3Н), 1.3 (Ьг. к, 3Н), 1.5-2.0 (м, 4Н), 2.7-2.9 (м, 1Н), 3.0-3.1 (м, 2Н), 3.5-3.7 (м, 1Н), 3.9-4.15 (м, 6Н), 4.3-4.6 (м, 3Н), 4.65-4.8 (м, 2Н), 6.2 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН': 484 для С22Н27С1РЫ3О6.
Промежуточное соединение 81. (8)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-7фторбензо[й]изоксазол-3-ил)-5-(метоксиметил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 81 было получено из промежуточного соединения 11 и (8)-5(метоксиметил)оксазолидин-2-она (приобретенного у Эа1ксо Со., ΕΤΌ.) с применением способа, описанного для промежуточного соединения 12.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.2 (д, 6Н), 2.9 (дд, 2Н), 3.2-3.3 (м, 2Н), 3.3 (с, 3Н), 3.6-4.3 (м, 9Н), 4.9-5.2 (м, 1Н), 6.2 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 452 для С21Н26РЫ3О7.
Промежуточное соединение 82. (К)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)7-фторбензо[й]изоксазол-3-ил)-5-(метоксиметил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 82 было получено из (К)-5-(метоксиметил)оксазолидин-2-она (приобретенного у Эайсо Со., ΕΤΌ.) и промежуточного соединения 11 с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 12.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.2 (д, 6Н), 2.9 (дд, 4.8 Гц, 2Н), 3.1-3.3 (м, 2Н). 3.3 (с, 3Н). 3.6-4.3 (м, 9Н). 4.9 -5.1 (м, 1Н). 6.2 (с, 1Н). 8.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 452 для С21Н26РЫ3О7.
Промежуточное соединение 83. (5К)-5-(Гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору 3-амино-1,2-пропандиола (5.07 г, 55.7 ммоль) в воде (60 мл) добавляли частями бикарбонат натрия (20.70 г, 195.3 ммоль) вслед за трифосгеном (4.70 г, 15.8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Реакционную смесь осторожно нейтрализовали 1.5Ν соляной кислотой и удаляли воду под вакуумом и остаток растворяли в этаноле (250 мл) и фильтровали через целит. Остаток промывали этанолом (250 мл) и растворители фильтратов удаляли в вакууме. Таким образом, полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент метанол в этилацетате. Выход: 3.30 (51%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 3.18-3.30 (м, 1Н), 3.45-3.56 (м, 3Н), 4.47-4.55 (м, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 7.39 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 84. (5К)-5-[(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил]-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 83 (5.0 г, 42.7 ммоль) в дихлорметане
- 45 026901 (50 мл) были добавлены пиридиний п-толуолсульфонат (1.07 г, 4.27 ммоль) и 3,4-дигидропиран (5.84 мл, 64.1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Реакционную смесь гасили раствором рассола (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали силикагелевой колоночной флэш-хроматографией, используя 50% этилацетат в гексане. Выход: 5.0 г (58%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1.45-1.49 (м, 4Н), 1.57-1.73 (м, 2Н), 3.12-3.28 (м, 1Н), 3.45-3.55 (м, 3Н), 3.67-3.75 (м, 2Н), 4.62-4.63 (м, 1Н), 4.70-4.72 (м, 1Н), 7.50 (с, 1Н). М§ (Н.§1)) МН+: 202.2 для СЛ,В(к
Промежуточное соединение 85. (5К)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-5-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил] - 1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору гидрида натрия (0.61 г, 25.5 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) был медленно добавлен раствор промежуточного соединения 84 (2.57 г, 12.7 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при 0°С на протяжении периода 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин и раствор промежуточного соединения 11 (4.55 г, 12.7 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) был добавлен при той же температуре и смесь нагревали при 60°С на протяжении 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетат в гексане. Выход: 2.0 г (30%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.16 (д, 6Н), 1.39-1.48 (м, 5Н), 2.85-2.90 (м, 2Н), 3.18-3.21 (м, 4Н), 3.58-3.83 (м, 2Н), 3.93-3.99 (м, 2Н), 4.04-4.07 (м, 5Н), 4.46-4.58 (м, 2Н), 4.67-4.76 (м, 2Н), 6.15 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н). М§ (Е§) МН+: 522.2 для С25Н32рЫ3О8.
Промежуточное соединение 86. (5К)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-5-(гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 85 (2.6 г, 4.99 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли этиленгликоль (2.0 мл) вслед за пиридиний п-толуолсульфонатом (0.23 г, 0.99 ммоль) и смесь нагревали при 110°С на протяжении 1.5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические слои были промыты рассолом, высушены над сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 30% этилацетата в гексане. Выход: 1.40 г (66%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.20 (д, 6Н), 2.88-2.92 (м, 2Н), 3.21-3.23 (м, 2Н), 3.61-3.65 (м, 1Н), 3.72-3.77 (м, 1Н), 3.93-4.01 (м, 3Н), 4.04-4.10 (м, 4Н), 4.19 (т, 1Н), 4.88-4.92 (м, 1Н), 5.30 (т, 1Н), 6.18 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 438.4 для С20Н24РЫ3О7.
Промежуточное соединение 87. (5К)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-5-(фторметил)-1,3-оксазолидин-2-он
- 46 026901
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 86 (0.10 г, 0.21 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) был добавлен диэтиламиносульфур трифторид (0.17 г, 1.06 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при той же температуре еще 1 ч и затем ее перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Метанол (1 мл) был добавлен к реакционной смеси и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток был растворен в этилацетате (15 мл) и промыт насыщенным бикарбонатом натрия (5 мл), водой (10 мл) и наконец солевым раствором. Органический слой был высушен над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Полученное твердое вещество было достаточно чистым и его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0.05 г (55%). М8 (Е8) МН+: 440.4 для С20Н23Р2НО6.
Промежуточное соединение 88. (48)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-этенил-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0.71 г, 17.6 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) был медленно добавлен раствор (48)-4-этенил-1,3-оксазолидин-2-она (приготовлен в соответствии со способом из литературы СНет. Еиг. I. 2006, 72, 6607-6620, 2.0 г и 17.6 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при 0°С на протяжении периода 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин и раствор промежуточного соединения 11 (3.1 г, 8.84 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) был добавлен при той же температуре. Эту смесь нагревали при 80°С на протяжении 12 ч и выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 0.70 г (19%). М8 (Е8) МН+: 434.3 для С21Н24РНО6.
Промежуточное соединение 89. (5К)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-5-[(Е)-(гидроксиимино)метил]-1,3-оксазолидин-2-он
К раствору диметилсульфоксида (0.22 г, 2.74 ммоль), в дихлорметане (3 мл) был добавлен оксалилхлорид (0.18 г, 1.37 ммоль) при -80°С под атмосферой азота и смесь перемешивали при такой температуре на протяжении 30 мин. К этому каплями был добавлен раствор промежуточного соединения 86 (0.4 г, 0.92 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при той же температуре и реакционную смесь перемешивали при этой температуре на протяжении 3 ч до того, как добавить триэтиламин (0.46 г, 4.50 ммоль) при той же температуре. Затем ее снижали до 0°С, где смесь перемешивали на протяжении 1.5 ч и к ней добавляли воду (5 мл) и разбавляли дихлорметаном (5 мл). Органические слои экстрагировали и высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом при комнатной температуре. Сырой материал (0.36 г) растворяли в абсолютном этаноле (10 мл) и гидроксиламин гидрохлорид (0.9 г, 1.20 ммоль) был добавлен вслед за ацетатом натрия (0.08 г, 1.20 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении 3 ч. Летучие вещества удаляли и остаток выливали в воду и фильтровали и осадок промывали водой (25 мл) и высушивали. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Соединение получают в виде неопределенной смеси Е- и Ζ-изомеров (1:2 соотношение по 'Н ЯМР). Выход: 0.13 г (35%).
- 47 026901
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ: 1.24 (уш. с, 6Н), 2.89-2.93 (м, 2Н), 3.21-3.24 (м, 2Н), 3.95-4.00 (м, 2Н), 4.02-4.11 (м, 4Н), 4.20 (т, 1Н), 4.34 & 4.44 (т, 1Н), 5.43 & 5.82 квинтет, 1Н), 6.18 (с, 1Н), 7.21 & 7.65 (д, 1Н), 8.41-8.42 (м, 1Н), 11.58 & 11.78 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 451.4 для С20Н23РЫ4О7.
Промежуточное соединение 90. (4К)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-карбальдегид
К раствору промежуточного соединения 88 (0.4 г, 0.92 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (4 мл) были добавлены Ν-метилморфолин-Ы-оксид (0.22 г, 1.84 ммоль) и 2 мас.% в растворе осмия тетраоксида в трет-бутаноле (0.02 г, 0.05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. К этому раствору бензолйодосодиацетат (0.75 г, 2.3 ммоль) был добавлен и его перемешивали на протяжении 16 ч. Реакционную массу экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), объединенные органические слои были промыты водой (15 мл), высушены над сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Твердое вещество применяли на следующей стадии без дополнительного очищения. Выход: 0.40 г (неочищенный).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.24 (д, 6Н), 2.89-2.96 (м, 2Н), 3.31-3.50 (м, 2Н), 4.02-4.17 (м, 8Н), 4.56-4.74 (м, 1Н), 6.32 (с, 1Н), 8.52 (с, 1Н), 9.90 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 451.4 для С20Н22РЫ3О7.
Промежуточное соединение 91. (48)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-[(Е)-(гидроксиимино)метил]-1,3-оксазолидин-2-он
К раствору промежуточного соединения 90 (0.4 г, 0.92 ммоль) в пиридине (5 мл) и метаноле (5 мл), был добавлен гидроксиламин гидрохлорид (0.08 г, 1.1 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 30 мин. Летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный продукт растворяли в этилацетате (30 мл), промывали водой (2x15 мл) и рассолом (15 мл), высушивали над сульфатом натрия. Удаляли растворитель под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения как 40:60 смесь Е/2-измеров, которое далее очищают путем промывки гексаном (25 мл). Выход: 0.37 г (90%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.24 (д, 6Н), 2.89-2.91 (м, 2Н), 3.19-3.22 (м, 2Н), 3.96-4.07 (м, 6Н), 4.31 & 4.52 (дд, 1Н), 4.75 & 4.87 (т, 1Н), 5.25-5.29 & 5.51-5.61 (м, 1Н), 6.16 & 6.17 (с, 1Н), 7.12 & 7.53 (д, 1Н), 8.27 & 8.37 (с, 1Н), 11.24& 11.55 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 451.4 для С20Н23РЫ4О7.
Промежуточное соединение 92. (48)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-карбонитрил
Раствор промежуточного соединения 91 (0.18 г, 0.4 ммоль) в трихлорацетонитриле (10 мл) был нагрет при 95°С на протяжении 1 ч. Летучие вещества испаряли и сырой продукт перекристаллизовывали, используя этилацетат и гексан. Выход: 0.09 г (53%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.21 (д, 6Н), 2.87-2.93 (м, 2Н), 3.23 (д, 2Н), 3.94-4.04 (м, 6Н), 4.85 (д, 2Н), 5.64 (дд, 1Н), 6.17 (с, 1Н), 8.32 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 436.4 для С20Н23РЫ4О7.
Промежуточное соединение 93. (48)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-[(Е)-(метоксиимино)метил]-1,3-оксазолидин-2-он
- 48 026901
Промежуточное соединение 93 было получено из промежуточного соединения 90 и О-метилгидроксиламин гидрохлорида с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 91.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.24 (д, 6Н), 2.89-2.91 (м, 2Н), 3.19-3.22 (м, 2Н), 3.32 & 3.72 (с, 3Н), 3.96-4.09 (м, 6Н), 4.31 & 4.52 (дд, 1Н), 4.75 & 4.87 (т, 1Н), 5.25-5.29 & 5.51-5.61 (м, 1Н), 6.17 (с, 1Н), 7.25 & 7.66 (д, 1Н), 8.27 & 8.36 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 465.4 для С^Н^Р^О,.
Промежуточное соединение 94. (5К)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-5-[(Ε)-(метоксиимино)метил]-1,3-оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 94 было получено из промежуточного соединения 85 и О-метилгидроксиламин гидрохлорида с применением способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 86. Соединение получали в виде неопределенной смеси Е- и Ζ-изомеров (1:2.3). Выход: 0.13 (30%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.24 (д, 6Н), 2.86-2.91 (м, 2Н), 3.19-3.25 (м, 2Н), 3.76 & 3.83 (с, 3Н), 3.91-3.99 (м, 2Н), 4.00-4.07 (м, 4Н), 4.14-4.19 (м, 1Н), 4.32-4.44 (м, 1Н), 5.25-5.39-5.46 & 5.75-5.76 (м, 1Н), 6.16 (с, 1Н), 7.31 & 7.75 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 465.3 для С21Η25рN4Ο7.
Промежуточное соединение 95. [(5К)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан2-ил)-7 -фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5 -ил]метил 4-метилбензолсульфонат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 86 (2.7 г, 6.10 ммоль) в дихлорметане (50 мл) был добавлен 4-диметиламинопиридин (1.50 г, 12.3 ммоль) при 0°С вслед за п-толуолсульфонил хлоридом (1.76 г, 9.20 ммоль). Полученный в результате раствор доводят до комнатной температуры, после перемешивают при той же температуре на протяжении 1 ч, где его перемешивают в течение дополнительного периода в 1 ч. Реакционную смесь промывали раствором лимонной кислоты (25 мл), водой (25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и снова водой (2x25 мл). Органический слой был высушен над сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом до получения сырого продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетата в гексане. Выход: 3.2 г (88%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.20 (д, 6Н), 2.39 (с, 3Н), 2.88-2.92 (м, 2Н), 3.19-3.22 (м, 2Н), 3.78 (дд, 1Н), 3.94-3.99 (м, 2Н), 4.04-4.10 (м, 4Н), 4.19 (т, 1Н), 4.41 (д, 2Н), 5.05-5.07 (м, 1Н), 6.16 (с, 1Н), 7.45 (д, 2Н), 7.77 (д, 2Н), 8.38 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 592.4 для С27Н30РК3О98.
Промежуточное соединение 96. (5К)-5-(Азидометил)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5(1,3-диоксолан-2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-1,3-оксазолидин-2-он
- 49 026901
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 95 (3.20 г, 5.40 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) в запаяной трубке был добавлен азид натрия (1.0 г, 16.20 ммоль) и смесь нагревали при 90°С на протяжении 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (15 мл), после доводили до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и раствором рассола (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом, получая неочищенное соединение, которое соответствует названию, который дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией, используя градиент этилацетата в пет. эфире до получения чистого продукта в виде бесцветной вязкой жидкости. Выход: 2.1 г (51%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.24 (д, 6Н), 2.90 (дд, 2Н), 3.22 (д, 2Н), 3.82 (д, 2Н), 3.88 (дд, 1Н), 3.95-4.00 (м, 2Н), 4.02-4.10 (м, 4Н), 4.25 (т, 1Н), 5.08-5.11 (м, 1Н), 6.18 (с, 1Н), 8.44 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 463.4 для С2()Н23РН06.
Промежуточное соединение 97. Метил (4К)-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-карбоксилат
К суспензии метилового эфира Ό-серин гидрохлорида (25.0 г, 160.7 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) был добавлен раствор трифосгена (47.68 г, 160.7 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 80°С на протяжении 2 ч. Летучие вещества испаряли под вакуумом и остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 5% метанол в хлорформе. Выход: 17.5 г (75%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 3.69 (с, 3Н), 4.32-4.33 (м, 1Н), 4.32-4.33 (м, 2Н), 8.22 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 98. (4§)-4-(Гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 97 (15.0 г, 103.4 ммоль) в этаноле (100 мл), был добавлен борогидрид натрия (1.96 г, 51.7 ммоль) порциями при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. К этой смеси был добавлен раствор 1.5Ν соляной кислоты и летучие вещества удаляли под вакуумом. Метанол (50 мл) был добавлен к остатку, фильтровали через целит и растворители удаляли под вакуумом. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии без очистки. Данные хиральной ВЭЖХ показывают смесь 91.3:8.7 энантиомеров [колонка: СЫга1рак АЭ-Н (250x4.6) мм 5 мкм; подвижная фаза: гексан:этанол (85:15)].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 3.34-3.35 (м, 2Н), 3.70-3.72 (м, 1Н), 4.04 (дд, 1Н), 2.96 (т, 1Н), 4.96 (т, 1Н), 7.59 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 99. [(4К)-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил]метил 4-метилбензолсульфонат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 98 (11.0 г, 94.0 ммоль) в дихлорметане (250 мл) был добавлен 4-диметиламинопиридин (22.94 г, 188.0 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (26.88 г, 141.0 ммоль) при 0°С и его перемешивали на протяжении 1 ч до того, как доволили до комнатной температуры, и реакционную смесь перемешивали на протяжении 1 ч. Реакционную смесь промывали 1.5Ν соляной кислотой (50 мл), водой (50 мл), ненасыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и наконец рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт затем очищали на колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетата в пет. эфире.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 2.49 (с, 3Н), 3.91-3.95 (м, 2Н), 3.99-4.02 (м, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 7.49 (д, 2Н), 7.80 (д, 2Н), 7.88 (с, 1Н). Выход: 12.0 г (47%).
Промежуточное соединение 100. (К)-4-((Метилтио)метил)оксазолидин-2-он
- 50 026901
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 99 (4.00 г, 14.76 ммоль) в метаноле (30 мл) в запаяной трубке добавляли тиометоксид натрия (3.12 г, 44.28 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток был растворен в дихлорметане (50 мл) и органический слой был промыт водой (2x25 мл), рассолом (25 мл) и высушен над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0.82 г (38%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 2.08 (с, 3Н), 2.59 (д, 2Н), 3.93-4.03 (м, 2Н), 4.37 (т, 1Н), 7.78 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 101. (К)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)7-фторбензо[4]изоксазол-3-ил)-4-((метилтио)метил)оксазолидин-2-он
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0.22 г, 5.5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) был медленно добавлен раствор промежуточного соединения 100 (0.82 г, и 5.5 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при 0°С на протяжении периода 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 10 мин и раствор (промежуточное соединение 11) (1.96 г, 5.50 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) был добавлен при той же температуре. Эту смесь нагревали при 80°С на протяжении 2 ч и выливали в охлажденный льдом насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 0.70 г (27%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 1.22 (уш. с, 6Н), 2.04 (с, 3Н), 2.86-2.91 (м, 2Н), 3.02-3.04 (м, 2Н), 3.19-3.22 (м, 2Н), 3.96-4.07 (м, 6Н), 4.42 (дд, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 4.84-4.86 (м, 1Н), 6.16 (с, 1Н), 8.28 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 468.2 для СпН2бРВД.
Промежуточное соединение 102. (К)-3-(6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)7-фторбензо[4]изоксазол-3-ил)-4-((метилсульфонил)метил)оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 101 (0.20 г, 0.42 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) была добавлена м-хлорпербензойная кислота (0.37 г, 2.14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Вода (2 мл) была добавлена к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические слои были промыты водой (2x5 мл), рассолом (5 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0.20 г (94%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 1.22 (уш. с, 6Н), 2.88-2.92 (м, 2Н), 3.10 (с, 3Н), 3.20-3.23 (м, 2Н), 3.77-3.83 (м, 1Н), 3.88-3.93 (м, 1Н), 3.96-4.00 (м, 2Н), 4.02-4.10 (м, 4Н), 4.68 (дд, 1Н), 4.81 (т, 1Н), 5.105.14 (м, 1Н), 6.17 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 500.3 для С21Н26РИ3О88.
Промежуточное соединение 103. Метил И-(трет-бутоксикарбонил)-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)Ь-серинат
К перемешиваемому раствору метил И-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-серината (приготовленного в соответствии с описанной процедурой: Вюогд. Ме4. СЬет. 2007, 15, 2860-2867, 10.0 г, 64.27 ммоль) в дихлорметане (100 мл) были добавлены п-толуолсульфоновая кислота (0.24 г, 1.28 ммоль) и 3,4-дигидро- 51 026901
1Н-пиран (8.8 мл, 96.67 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои были промыты водой (2x50 мл), раствором рассола (50 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Удаляли растворитель под вакуумом и также под высоким вакуумом до удаления избытка 3,4-дигидро-1Н-пирана. Остаток был растворен в этилацетате (10 мл) и пет. эфир (100 мл) был добавлен в избытке, это перемешивали на протяжении 10 мин. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали пет. эфиром (50 мл). Выход: 12.0 г (78%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ: 1.33-1.34 (м, 1Н), 1.39 (с, 9Н), 1.41-1.68 (м, 6Н), 3.41-3.45 (м, 1Н), 3.55-3.59 (м, 1Н), 3.61 (с, 3Н), 3.81-3.84 (м, 1Н), 4.23-4.28 (м, 1Н), 4.58 (уш. с, 1Н), 7.15 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 104. трет-Бутил [(2К)-1-гидрокси-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропан-2-ил]карбамат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 103 (41.0 г, 135.0 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) и метаноле (125 мл) был добавлен каплями борогидрид натрия (15.32 г, 405.0 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток переносили в этилацетат (250 мл) и промывали водой (2x50 мл) и раствором рассола (50 мл). Органические слои высушивали над сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель (40% этилацетат в пет. эфире). Выход: 35.5 г (96%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ: 1.41 (с, 9Н), 1.44-1.70 (м, 7Н), 3.34-3.41 (м, 3Н), 3.47-3.69 (м, 2Н), 3.70-3.75 (м, 1Н), 4.53-4.61 (м, 2Н), 6.46 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 105. ^)-4-[(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил]-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 104 (35.5 г, 129.0 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) был добавлен 1М раствор трет-бутоксида натрия в тетрагидрофуране (258.0 мл, 258.0 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои были промыты водой (50 мл), раствором рассола (50 мл) и высушены над сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в гексане. Выход: 22.0 г (85%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ 1.38-1.51 (м, 4Н), 1.59-1.62 (м, 1Н), 1.73-1.75 (м, 1Н), 3.35-3.37 (м, 1Н), 3.45-3.47 (м, 1Н), 3.56-3.59 (м, 1Н), 3.72-3.77 (м, 1Н), 3.93 (Ь, 1Н), 4.05-4.08 (м, 1Н), 4.35 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 7.75 (т, 1Н). Μδ (ΕΕδΌ) МН+: 202.2 для С9Н15РЫО4.
Промежуточное соединение 106. ^)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил]-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору гидрида натрия (1.41 г, 35.3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) был медленно добавлен раствор промежуточного соединения 105 (7.1 г, 35.3 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при 0°С на протяжении периода 10 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Раствор промежуточного соединения 11 (12.59 г, 35.3 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) был добавлен при той же температуре и смесь нагревали при 60°С на протяжении 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои были высушены над безводным сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя 3% метанола в хлорформе. Выход: 4.3 г (23%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ: 1.18 (д, 6Н), 1.30-1.58 (м, 5Н), 2.85-2.90 (м, 2Н), 3.18-3.21 (м, 4Н), 3.58-3.83 (м, 2Н), 3.93-3.99 (м, 2Н), 4.04-4.07 (м, 5Н), 4.46-4.58 (м, 2Н), 4.67-4.76 (м, 2Н), 6.15 (с, 1Н), 8.25
- 52 026901 (д, 1Н). М8 (Е8) МН+: 522.2 для С25Н32РЫ3О8.
Промежуточное соединение 107. (48)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан2-ил)-7 -фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-4-(гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 106 (3.2 г, 6.21 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли этиленгликоль (2.0 мл) вслед за пиридиний п-толуолсульфонатом (0.59 г, 23.6 ммоль) и смесь нагревали при 110°С на протяжении 1.5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические слои были промыты рассолом, высушены над сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 30% этилацетат в гексане. Данные хиральной ВЭЖХ показывают, что это было 97% д.и. [колонка: СШга1рак ГС (250x4.6 мм); подвижная фаза: гексан:этанол (80:20)]. Выход: 1.63 г (60%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.09 (д, 6Н), 2.83 (т, 2Н), 3.08 (д, 2Н), 3.53-3.57 (м, 1Н), 3.73-3.76 (м, 2Н), 3.91-3.99 (м, 3Н), 4.06-4.09 (м, 2Н), 4.48 (дд, 1Н), 4.63-4.65 (м, 2Н), 5.19 (т, 1Н), 6.11 (с, 1Н), 8.32 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 438.4 для С20Н24РЫ3О7.
Промежуточное соединение 108. ((К)-3-(6-((2К, 6К)-2,6-Диметилморфолино)-5-(1,3-диоксолан-2ил)-7-фторбензо[й]изоксазол-3-ил)-2-оксооксазолидин-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 107 (4.5 г, 10.29 ммоль) в дихлорметане (100 мл) был добавлен Ν,Ν-диметиламинопиридин (2.51 г, 20.59 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (2.94 г, 15.43 ммоль) и раствор перемешивали при 0°С на протяжении 1 ч, прежде чем он был доведен до комнатной температуры, при которой его перемешивали на протяжении дополнительного часа. Реакционную смесь промывали 1.5Ν соляной кислотой (50 мл), водой (2x50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия. Удаляли растворитель под вакуумом, получая твердое белое вещество, которое дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетат в гексане. Выход: 5.0 г (82%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.21 (д, 6Н), 2.16 (с, 3Н), 2.86-2.92 (м, 2Н), 3.08 (д, 2Н), 3.95-4.10 (м, 6Н), 4.35 (д, 1Н), 4.44-4.47 (м, 1Н), 4.55 (д, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.78-4.83 (м, 1Н), 6.19 (с, 1Н), 7.1 (д, 2Н), 7.54 (д, 2Н), 8.29 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 592.6 для С27Н30Р№!О98.
Промежуточное соединение 109. (8)-4-(Азидометил)-3-(6-((2К, 6К)-2,6-диметилморфолино)-5-(1,3диоксолан-2-ил)-7-фторбензо [й]изоксазол-3 -ил)оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 108 (1.5 г, 2.53 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) в запаяной трубке был добавлен азид натрия (0.99 г, 15.22 ммоль) и смесь нагревали при 90°С на протяжении 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (15 мл) после того, как ее довели до комнатной температуры, и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои были промыты водой (2x10 мл) и раствором рассола (10 мл), высушены над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом, получая соединение, которое соответствует названию, которое дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией, используя градиент этилацетата в пет. эфире до получения чистого продукта в виде бесцветной вязкой жидкости. Выход: 0.85 г (73%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.20 (уш. с, 6Н), 2.91-2.93 (м, 2Н), 3.21-3.23 (м, 2Н), 3.70 (д, 2Н),
- 53 026901
3.98-4.15 (м, 7Н), 4.71 (т, 1Н), 4.80-4.82 (м, 1Н), 6.18 (с, 1Н), 8.29 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 463.4 для С-НИЛО...
Промежуточное соединение 110. Метил ^[(бензилокси)карбонил]-О-этил-Ь-серинат
К перемешиваемому раствору (8)-1-бензил 2-метилазиридин-1,2-дикарбоксилата (полученного в соответствии со способом, описанным в литературе: Огд. Вюто1. СНет., 2005, 3, 3357, 2.7 г, 11.4 ммоль) в дихлорметане (30 мл) был добавлен эфират трифторида бора (0.01 мл, 0.11 ммоль) при 0°С вслед за абсолютным этанолом (1.05 г, 22.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч, после чего раствор гасили насыщенным раствором бикарбоната (2 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл), органические слои промывали водой (25 мл), раствором рассола (25 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Удаляли растворители, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 2.0 г (63%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.08 (т, 3Н), 3.38-3.46 (м, 2Н), 3.57-3.63 (м, 2Н), 3.70 (с, 3Н), 4.264.31 (м, 1Н), 5.04 (с, 2Н), 7.30-7.39 (м, 5Н), 7.73 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 111. Бензил [(2К)-1-этокси-3-гидроксипропан-2-ил]карбамат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 110 (2.0 г, 7.10 ммоль) в смеси 9:1 тетрагидрофуран и метанол (20 мл), борогидрид натрия (0.54 г, 14.21 ммоль) был добавлен порционно при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл), выливали в охлажденную льдом воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои были промыты водой (20 мл), раствором рассола (20 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель, получая неочищенный продукт, который был очищен колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 0.7 г (35%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.07 (т, 3Н), 3.35-3.46 (м, 6Н), 3.55-3.60 (м, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 5.00 (с, 2Н), 7.02 (д, 1Н), 7.27-7.35 (м, 5Н).
Промежуточное соединение 112. (48)-4-(Этоксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 111 (1.20 г, 4.49 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) был добавлен 1М раствор трет-бутоксида натрия в тетрагидрофуране (9.0 мл, 8.98 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (25 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои были промыты водой (20 мл), раствором рассола (20 мл) и высушены над сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетат в пет. эфире. Выход: 0.31 г (48%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.09 (т, 3Н), 3.45 (ц, 2Н), 3.86 (квинтет 1Н), 3.99 (дд, 1Н), 4.31 (т, 1Н), 7.72 (уш. с, 1Н). Примечание: два кольца СН2 протонами объединены с пиком ДМСО-б6 воды.
Промежуточное соединение 113. (48)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан2-ил)-7-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил}-4-(этоксиметил)-1,3-оксазолидин-2-он
- 54 026901
К перемешиваемому раствору гидрида натрия (0.06 г, 2.19 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) был медленно добавлен раствор промежуточного соединения 112 (0.32 г, 2.19 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) при 0°С на протяжении периода 10 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Раствор промежуточного соединения 11 (0.60 г, 1.68 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) был добавлен при той же температуре и смесь нагревали при 90°С на протяжении 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои были высушены над безводным сульфатом натрия и растворители удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире и полученный продукт был в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 0.20 г (25%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.00 (т, 3Н), 1.12 (уш. с, 6Н), 2.89-2.91 (м, 2Н), 3.19-3.26 (м, 2Н), 3.37-3.46 (м, 2Н), 3.58-3.61 (м, 1Н), 3.83-3.88 (м, 1Н), 3.93-4.09 (м, 6Н), 4.43 (дд, 1Н), 4.67-4.70 (м, 2Н), 6.16 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 466.5 для С22Н28Р№,О7.
Промежуточное соединение 114. Метил Х-|(бен’!илокси)карбонил|-О-(2-метоксиетил)-Ь-серинат
Промежуточное соединение 114 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 110, используя (8)-1-бензил 2-метилазиридин-1,2-дикарбоксилат (2.0 г, 8.03 ммоль) и 2-метоксиэтанол (4.2 мл, 53.15 ммоль). Выход: 2.0 г (80%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.16 (с, 3Н), 3.38-3.41 (м, 2Н), 3.42-3.52 (м, 2Н), 3.55-3.65 (м, 4Н), 4.26-4.29 (м, 1Н), 4.47-4.48 (м, 1Н), 5.03 (с, 2Н), 7.21-7.34 (м, 5Н), 7.71 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 115. Бензил [(2К)-1-гидрокси-3-(2-метоксиетокси)пропан-2ил]карбамат
Промежуточное соединение 115 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 111 используя промежуточное соединение 114 (2.0 г, 6.43 ммоль). Выход: 1.0 г (54%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.23 (с, 3Н), 3.40-3.41 (м, 2Н), 3.44-3.47 (м, 2Н), 3.51-3.54 (м, 2Н), 3.58-3.62 (м, 1Н), 4.47 (д, 1Н), 4.66 (т, 1Н), 4.99 (с, 2Н), 7.03 (д, 1Н), 7.19-7.34 (м, 5Н).
Промежуточное соединение 116. Бензил [(2К)-1-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2ил]карбамат
Промежуточное соединение 116 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 112, используя промежуточное соединение 115(1.0 г, 3.50 ммоль) за исключеним того, что неочищенный продукт брали на следующей стадии без очистки. Выход: 0.32 г (неочищенный).
Промежуточное соединение 117. (48)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан2-ил)-7 -фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-4-[(2-метоксиэтокси)метил] - 1,3-оксазолидин-2-он
- 55 026901
Промежуточное соединение 117 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 113, используя промежуточное соединение 116 (0.32 г, 1.82 ммоль) и промежуточное соединение 11 (0.50 г, 1.40 ммоль). Смесь продуктов элюировали из колонки с силикагелем метанолом. СВЭЖХ анализ показал, что фракция содержит 37% продукта, который был взят на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0.15 г (37% продукта). М§ (Е§) МН': 496.5 для С23Н30РЫ3О8.
Промежуточное соединение 118. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-Ы'-гидрокси-Ы-[(2§)-1-
Промежуточное соединение 118 было получено из промежуточного соединения 16 (2.0 г, 7.1 ммоль) и (2§)-2-аминобут-3-ен-1-ола (0.74 г, 8.54 ммоль, полученного в соответствии со способом, описанным в литературе, Еиг. 1. СЬет. 2006, 12, 6607 -6620) с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 71. Выход: 1.4 г (59%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 3.36-3.40 (м, 3Н), 3.95-4.05 (м, 4Н), 4.83-5.00 (м, 3Н), 5.87-5.90 (м, 1Н), 6.01 (с, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 8.30 (с, 1Н), 10.12 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 333.3 для С14Н15Р3Ы2О4.
Промежуточное соединение 119. (2§)-2-{[5-(1,3- Диоксолан-2-ил)-6,7-дифтор-1,2-бензоксазол-3ил] амино}бут-3 -ен- 1-ол
Промежуточное соединение 119 было получено из промежуточного соединения 118 (1.4 г, 4.2 ммоль) с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 72. Выход: 0.75 г (57%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 3.56 (т, 2Н), 4.01-4.14 (м, 5Н), 4.92 (т, 1Н), 5.17 (д, 1Н), 5.29 (д, 1Н), 5.90 (ддд, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 7.34 (д, 1Н), 8.07 (д, 1Н). М§ (Е§) МН+: 313.3 для СИН14Р2Ы2О4.
Промежуточное соединение 120. (4§)-3-[5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифтор-1,2-бензоксазол-3-ил]4-этенил-1,3 -оксазолидин-2 -он
Промежуточное соединение 120 было получено из промежуточного соединения 119 (0.75, 2.4 ммоль) с применением способа, подобного описанному для синтеза промежуточного соединения 73. Выход: 0.60 г (74%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 4.00-4.08 (м, 4Н), 4.33 (дд, 1Н), 4.79 (т, 1Н), 5.17 (ц, 1Н), 5.32 (д, 1Н), 5.40 (д, 1Н), 5.93 (ддд, 1Н), 6.10 (с, 1Н), 8.23-8.25 (м, 1Н). Выход: 0.60 г (74%). М§ (Е§) МН+: 339.2 для С15Н12р2Ы2О5.
Промежуточное соединение 121. (К)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3-ил)4-(дифторметил)оксазолидин-2-он
- 56 026901
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 120 (0.50 г, 0.30 ммоль) в смеси 2:1 тетрагидрофуран и вода (20 мл) был добавлен оксид осмия(1У) (0.2 мл, 2.5% раствор в трет-бутаноле). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 10 мин. К этому был добавлен метапериодат натрия (3.16 г, 14.75 ммоль) частями в течение 1 ч и реакционную смесь перемешивали на протяжении дополнительных 16 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (15 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3x15 мл), промывают водой (15 мл), рассолом и органический слой высушивают над сульфатом натрия. Растворитель был удален под вакуумом при 10°С и полученный в результате осадок растворяли в дихлорметане (15 мл). Диэтиламиносульфур трифторид (1 мл) был добавлен при -10°С и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 6 ч до того, как ее гасили водой со льдом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл), водой (5 мл), рассолом (5 мл) и органический слой был высушен над сульфатом натрия. Удаляли растворитель под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, которое брали на следующую стадию без дополнительной очистки. Выход: 0.25 г (47%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.99-4.08 (м, 4Н), 4.69-4.79 (м, 2Н), 5.08-5.15 (м, 1Н), 6.10 (с, 1Н), 6.59 (дт, 1Н), 8.28 (дд, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -130.0 (д), 132.4 (д), -139.9 (д), -160.7 (д). М8 (Е8) МН+: 363.3 для С14Н10Р4Ы2О5.
Промежуточное соединение 122. (К)-3-(4-(Дифторметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дифторбензо [ά] изоксазол-5 -карбальдегид
Количество 6Ν соляной кислоты (2.0 мл) было добавлено к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 121 (0.25 г, 0.69 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 8 ч. Смесь выливали в охлажденную льдом воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и раствором рассола (15 мл) перед тем, как высушивали над Ыа28О4. Удаляли растворитель с получением продукта согласно названию. Выход: 0.20 г (91%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 4.03-4.04 (м, 1Н), 4.71-4.81 (м, 1Н), 5.11-5.17 (м, 1Н), 6.60 (т, 1Н), 8.68 (д, 1Н), 10.19 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 319.2 для С12Н6Р4Ы2О4.
Промежуточное соединение 123. (3-((К)-4-(Дифторметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-((2К,6К)-2,6диметилморфолино)-7-фторбензо [ά] изоксазол-5 -карбальдегид
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 122 (0.2 г, 0.63 ммоль), диизопропилэтиламина (0.15 г, 1.2 ммоль) и (2К,6К)-2,6-диметилморфолина (80 мг, 0.67 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) был нагрет при 80°С на протяжении 16 ч в запаяной трубке. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли под вакуумом. Сырой продукт был очищен с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент СНС13 в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0.16 г (62%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.20 (д, 6Н), 3.02-3.05 (м, 2Н), 3.38-3.41 (м, 2Н), 4.10-4.16 (м, 2Н), 4.70-4.77 (м, 2Н), 5.11-5.15 (м, 1Н), 6.47 (дт, 1Н), 8.54 (с, 1Н), 10.31 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 414.4 для СМ ΚΙΧΝΡ),.
Промежуточное соединение 124. (8)-Ы-(1-Циклопропил-2-гидроксиэтил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)2,3,4-трифтор-Ы'-гидроксибензимидамин
- 57 026901
Промежуточное соединение 124 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 118, используя (§)-2-амино-2-циклопропилетанол (1.38 г, 13.30 ммоль) и промежуточное соединение 16 (2.50 г, 8.89 ммоль). Выход: 2.2 г (72%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: -0.79 - -0.89 (м, 1Н), -0.92-0.10 (м, 1Н), 0.31 (д, 2Н), 0.88-0.90 (м, 1Н), 2.15-2.30 (м, 1Н), 3.39 (т, 2Н), 3.94-4.06 (м, 4Н), 4.71 (т, 1Н), 5.81 (д, 1Н), 6.02 (с, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 9.98 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 125. (§)-2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3ил)амино)-2-циклопропилетанол
Промежуточное соединение 125 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 119, используя промежуточное соединение 124 (2.20 г, 6.40 ммоль). Выход: 1.80 г (87%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.23-0.25 (м, 1Н), 0.37-0.45 (м, 3Н), 1.01-1.12 (м, 1Н), 3.03-3.05 (м, 1Н), 3.53-3.56 (м, 1Н), 3.64-3.65 (м, 1Н), 4.03-4.10 (м, 4Н), 4.75 (т, 1Н), 6.08 (с, 1Н), 7.16 (д, 1Н), 8.05 (дд, 1Н). М§ (Е§) МН+: 327.3 для С13Н16р2^О4.
Промежуточное соединение 126. (§)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3-ил)4-циклопропилоксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 126 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 120, используя промежуточное соединение 125 (1.20 г, 3.67 ммоль). Выход: 1.10 г (85%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.28-0.31 (м, 1Н), 0.42-0.44 (м, 1Н), 0.53-0.56 (м, 2Н), 1.21-1.23 (м, 1Н), 4.01-4.08 (м, 4Н), 4.21-4.25 (м, 1Н), 4.30-4.33 (м, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 6.10 (с, 1Н), 8.21 (дд, 1Н). М§ (Е§) МН+: 353.3 для С16Н14Р2^О5.
Промежуточное соединение 127. (§)-3-(4-Циклопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дифторбензо [б] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 127 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 122, используя промежуточное соединение 126 (1.10 г, 3.12 ммоль). Выход: 0.91 г (95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.30-0.34 (м, 1Н), 0.44-0.49 (м, 1Н), 0.56-0.62 (м, 2Н), 1.21-1.25 (м, 1Н), 4.24-4.28 (м, 1Н), 4.32-4.36 (м, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 8.64 (дд, 1Н), 10.20 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 309.3 для
Промежуточное соединение 128. 3-((§)-4-Циклопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-((2К,6К)-2,6диметилморфолино)-7-фторбензо[б]изоксазол-5-карбальдегид
- 58 026901
Промежуточное соединение 128 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 123, используя промежуточное соединение 127. Выход: 1.0 г (86%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.30-0.34 (м, 1Н), 0.44-0.49 (м, 1Н), 0.57-0.60 (м, 2Н), 1.20 (д, 6Н), 2.99-3.03 (м, 2Н), 3.31-3.39 (м, 2Н), 4.10-4.15 (м, 2Н), 4.19-4.33 (м, 2Н), 4.69 (т, 1Н), 8.30 (с, 1Н), 8.47 (с, 1Н), 10.31 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 404.4 для СоН^РНО
Промежуточное соединение 129. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-N'-гидрокси-N-(2-гидрокси2-(пиридин-2-ил)этил)бензимидамид
Промежуточное соединение 129 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 118, используя 2-амино-1-(пиридин-2-ил)этанол (1.35 г, 6.40 ммоль) и промежуточное соединение 16 (1.50 г, 5.33 ммоль). Выход: 1.70 г (83%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.02-3.09 (м, 1Н), 3.19-3.39 (м, 1Н), 3.96-4.05 (м, 4Н), 4.55 (д, 1Н), 5.72 (д, 1Н), 6.02 (м, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.74 (т, 1Н), 8.37 (д, 1Н), 9.96 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -134.3 (дд), -138.3 (дд), -159.91 (д). М8 (Ε8) МН+: 384.3 для С17Η16рзNзΟ4.
Промежуточное соединение 130. 2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[а]изоксазол-3ил)амино)-1 -(пиридин-2-ил)этанол
Промежуточное соединение 130 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 119, используя промежуточное соединение 129 (1.60 г, 4.17 ммоль). Выход: 1.30 г (86%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.66 (дд, 1Н), 4.00-4.09 (м, 4Н), 4.92 (т, 1Н), 5.75 (д, 1Н), 6.08 (с, 1Н), 7.28 (дд, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.55 (д, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 8.04 (д, 1Н), 8.52 (д, 1Н). Примечание: еще один протон СН объединен с ДМСО-а6 пик. М8 (Ε8) МН+: 364.3 для С1-Н15Р2Х3О.1.
Промежуточное соединение 131. 3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[а]изоксазол-3-ил)-5(пиридин-2-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 131 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 120, используя промежуточное соединение 130 (1.20 г, 3.30 ммоль). Выход: 1.20 г (93%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.98-4.09 (м, 4Н), 4.22-4.35 (м, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 6.01 (дд, 1Н), 6.10 (с, 1Н), 7.46 (дд, 1Н), 7.65 (д, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 8.47 (д, 1Н), 8.65 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -140.4 (д), -161.10 (д). М8 (Ε8) МН+: 390.3 для С18Н13Р2№,О5.
Промежуточное соединение 132. 6,7-Дифтор-3-(2-оксо-5-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)бензо [а]изоксазол-5-карбальдегид
- 59 026901
Промежуточное соединение 132 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 122, используя промежуточное соединение 131 (1.20 г, 3.09 ммоль). Выход: 1.0 г (94%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 4.35 (дд, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 6.04 (дд, 1Н), 7.45-7.49 (м, 1Н), 7.70 (д, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 8.65 (д, 1Н), 8.86 (д, 1Н), 10.20 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-й6) δ: -143.1 (д), -160.4 (д). М8 (Е8) МН+: 346.3 для С^Р^Оф
Промежуточное соединение 133. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-(2-оксо-5-(пиридин2-ил)оксазолидин-3-ил)бензо[й]изоксазол-5-карбальдегид
Промежуточное соединение 133 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 123, используя промежуточное соединение 132 (1.0 г, 2.89 ммоль). Выход: 1.0 г (78%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.21 (д, 6Н), 3.00-3.04 (м, 2Н), 3.37-3.40 (м, 2Н), 4.12-4.15 (м, 2Н), 4.33 (дд, 1Н), 4.57 (т, 1Н), 6.02 (дд, 1Н), 7.46-7.48 (м, 1Н), 7.66 (д, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 8.65 (д, 1Н), 8.71 (с, 1Н), 10.30 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 441.4 для СиН^Р^Оз.
Промежуточное соединение 134. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-N'-гидрокси-N-(2-гидрокси1 -(пиридин-2-ил)этил)бензимидамид
Промежуточное соединение 134 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 118, используя промежуточное соединение 16 (1.0 г, 3.55 ммоль). Выход: 1.05 г (78%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 3.59 (т, 2Н), 3.93-4.08 (с, 5Н), 4.94 (т, 1Н), 5.96 (с, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.20-7.25 (м, 2Н), 7.72 (т, 1Н), 8.43 (д, 1Н), 10.20 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 384.3 для
С17Н16РзNзО4.
Промежуточное соединение 135. 2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[й]изоксазол-3ил)амино)-2-(пиридин-2-ил)этанол
Промежуточное соединение 135 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 119, используя промежуточное соединение 134 (1.60 г, 2.60 ммоль). Выход: 0.78 г (73%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 3.79-3.85 (м, 2Н), 4.03-4.14 (м, 4Н), 4.74 (д, 1Н), 5.02 (т, 1Н), 6.10 (с, 1Н), 7.26 (дд, 1Н), 7.41 (д, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.74 (дд, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.54 (д, 1Н). М8 (Е8) МН+: 364.3 для С17Н15р2NзО4.
- 60 026901
Промежуточное соединение 136. 3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[']изоксазол-3-ил)-4(пиридин-2-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 136 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 120, используя промежуточное соединение 135 (1.0 г, 2.75 ммоль). Выход: 0.90 г (84%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 3.99-4.10 (м, 4Н), 4.44 (дд, 1Н), 4.97 (т, 1Н), 5.75 (дд, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 7.34 (дд, 1Н), 7.55 (д, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 8.41 (д, 1Н), 8.51 (д, 1Н). М8 (Е8) МН+: 390.3 для С18Н13Р2НО5.
Промежуточное соединение 137. 6,7-Дифтор-3-(2-оксо-4-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)бензо['] изоксазол-5 -карбальдегид „ХНЭ
Промежуточное соединение 137 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 122, используя промежуточное соединение 136 (0.90 г, 2.31 ммоль). Выход: 0.75 г (94%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 4.49 (дд, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 5.79 (дд, 1Н), 7.35-7.38 (м, 1Н), 7.59 (д, 1Н), 7.85 (дт, 1Н), 8.54 (д, 1Н), 8.83 (д, 1Н), 10.20 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 346.3 для СкНЕНО
Промежуточное соединение 138. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-(2-оксо-4-(пиридин2-ил)оксазолидин-3-ил)бензо[']изоксазол-5-карбальдегид „хнэ
Промежуточное соединение 138 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 123, используя промежуточное соединение 137 (0.75 г, 2.17 ммоль). Выход: 0.85 г (89%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.20 (д, 6Н), 2.96-3.00 (м, 2Н), 3.31-3.36 (м, 2Н), 4.00-4.13 (м, 2Н), 4.45 (дд, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 5.75 (дд, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.54 (д, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 8.51 (д, 1Н), 8.65 (д, 1Н), 10.30 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 441.4 для С22Н21РИО5.
Промежуточное соединение 139. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-№-гидрокси-Н-(2-гидрокси1 -(пиридин-4-ил)этил)бензимидамид
Промежуточное соединение 139 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 118, используя промежуточное соединение 16 (1.08 г, 3.84 ммоль). Выход: 0.91 г (62%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 3.55-3.68 (м, 2Н), 3.82-3.92 (м, 4Н), 3.98-4.08 (м, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 5.93 (с, 1Н), 6.51 (д, 1Н), 6.92-6.96 (м, 1Н), 7.11 (д, 2Н), 8.41 (д, 2Н), 10.30 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 384.3 для С17Н!6Р3НО4.
Промежуточное соединение 140. 2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[']изоксазол-3ил)амино)-2-(пиридин-4-ил)этанол
- 61 026901
Промежуточное соединение 140 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 119, используя промежуточное соединение 139 (0.90 г, 2.34 ммоль). Выход: 0.60 г (71%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 3.73 (т, 2Н), 4.00-4.12 (м, 4Н), 4.66 (ц, 1Н), 5.12 (т, 1Н), 6.08 (с, 1Н), 7.39 (д, 2Н), 7.89 (д, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 8.49 (д, 2Н). М§ (Е§) МН+: 364.3 для С17Н15Р2Ы3О4.
Промежуточное соединение 141. 3-(5-1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3-ил)-4(пиридин-4-ил)оксазолидин-2-он
Р
Промежуточное соединение 141 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 120, используя промежуточное соединение 140 (0.60 г, 1.65 ммоль). Выход: 0.61 г (95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 4.01-4.10 (м, 4Н), 4.36 (дд, 1Н), 5.02 (т, 1Н), 5.75 (дд, 1Н), 6.10 (с, 1Н), 7.49 (дд, 2Н), 8.38 (дд, 1Н), 8.55 (дд, 2Н). М§ (Е§) МН+: 390.3 для С18Н13Р2Ы3О5.
Промежуточное соединение 142. 6,7-Дифтор-3-(2-оксо-4-(пиридин-4-ил)оксазолидин-3-ил)бензо[б] изоксазол-5-карбальдегид
Промежуточное соединение 142 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 122 ТЦ-100-14-У, используя промежуточное соединение 141 (0.60 г, 1.54 ммоль). Выход: 0.47 г (88%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 4.40 (дд, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 5.77 (дд, 1Н), 7.51 (д, 2Н), 8.57 (д, 2Н), 8.78 (д, 1Н), 10.22 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 346.3 для С16Н9Р2Ы3О4.
Промежуточное соединение 143. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-(2-оксо-4-(пиридин4-ил)оксазолидин-3-ил)бензо[б]изоксазол-5-карбальдегид
Промежуточное соединение 143 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 123, используя промежуточное соединение 142 (0.46 г, 1.33 ммоль). Выход: 0.52 г (89%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.36 (д, 6Н), 2.87-2.99 (м, 2Н), 3.31-3.37 (м, 2Н), 4.08-4.12 (м, 2Н), 4.36 (т, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 7.46 (д, 2Н), 8.54 (д, 2Н), 8.62 (д, 1Н), 10.31 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 441.4 для СУ У ЛУО,.
Промежуточное соединение 144. (2К,3К)-2-Амино-3-метоксибутан-1-ол нсг\ р~ η2ν'
К перемешиваемому раствору (2§,3К)-метил 2-амино-3-метоксибутаноата (10.0 г, 75.19 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) был добавлен борогидрид натрия (10.28 г, 270.7 ммоль ) и йод (24.7 г, 97.77 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником в течении 16 ч. Смесь фильтровали и летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный продукт брали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 7.0 г (78%).
Промежуточное соединение 145. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-Ы'-гидрокси-Ы-((2К,3К)-1- 62 026901 гидрокси-3-метоксибутан-2-ил)бензимидамид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 144 (7.0 г, 58.82 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) был добавлен триэтиламин (11.91 г, 117.64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 20 мин. К этому раствору было добавлено промежуточное соединение 16 (3.50 г, 12.43 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Смесь выливали в воду со льдом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои были промыты водой (2x25 мл), раствором рассола (25 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель, получая неочищенный продукт, который очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 1.8 г (40%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ: 1.02 (д, 3Н), 2.72-2.74 (м, 1Н), 3.22 (с, 3Н), 3.41-3.43 (м, 1Н), 3.984.05 (м, 4Н), 4.69 (т, 1Н), 5.51 (д, 1Н), 6.04 (с, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 10.08 (с, 1Н). Примечание: ЫН и ОН протоны не появляются. 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСОЦ6) δ: -134.33 (м), -138.45 (м), -159.75 (м). Μδ (Εδ) МН+: 365.2 для С15Н19Р3Ы2О5.
Промежуточное соединение 146. (2К,3К)-2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензоВДизоксазол3 -ил)амино)-3 -метоксибутан-1 -ол
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 145 (1.8 г, 4.96 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) был добавлен карбонат цезия (3.55 г, 10.90 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Вода (10 мл) была добавлена к смеси и смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические слои были промыт водой (2x15 мл), раствором рассола (15 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель, получая неочищенный продукт, который дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 75% этилацетат в пет. эфире. Выход: 1.30 г (76%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ: 1.12 (д, 3Н), 3.30 (с, 3Н), 3.51-3.52 (м, 1Н), 3.59-3.66 (м, 3Н), 4.014.10 (м, 4Н), 4.74 (т, 1Н), 6.07 (с, 1Н), 7.12 (д, 1Н), 8.16 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-άβ) δ: -143.58 (д), -162.18 (д). Μδ (Εδ) ΜΚ: 345.2 для С15Н18Р2Ы2О5.
Промежуточное соединение 147. (К)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензоВДизоксазол-3-ил)4-((К)-1 -метоксиетил)оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 146 (1.30 г, 3.78 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) был добавлен триэтиламин (0.76 г, 7.56 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали на протяжении 15 мин. К этому раствору был добавлен бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (или) дисукцинимидилкарбонат (1.06 г, 4.16 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток был растворен в этилацетате (25 мл), промыт водой (10 мл), раствором рассола (10 мл) и высушен над сульфатом натрия. Удаляли растворитель под вакуумом с получением бледно-желтого твердого вещества, которое было очищено в приборе Комби-Флеш, используя градиент этилацетат в пет. эфире. Выход: 0.40 г (29%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ: 1.03 (д, 3Н), 3.32 (с, 3Н), 3.96-4.08 (м, 4Н), 4.49-4.53 (м, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 4.78-4.83 (м, 1Н), 6.08 (с, 1Н), 8.27 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-ά^ δ: -140.41 (д), -161.03 (д). Μδ (Εδ) МН+: 371.3 для С16Н16Р2Ы2О6.
Промежуточное соединение 148. 6,7-Дифтор-3-((К)-4-((К)-1-метоксиетил)-2-оксооксазолидин-3ил)бензо [ά] изоксазол-5 -карбальдегид
- 63 026901
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 147 (0.40 г, 1.08 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) была добавлена 6Ν соляная кислота (2 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Смесь выливали в охлажденную льдом воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические слои были промыты водой (15 мл), раствором рассола (15 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением продукта согласно названию. Выход: 0.35 г (99%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 1.03 (д, 3Н), 3.32 (с, 3Н), 3.96-4.08 (м, 4Н), 4.49-4.53 (м, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 4.78-4.83 (м, 1Н), 6.08 (с, 1Н), 8.27 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-46) δ: -140.41 (д), -161.03 (д). М8 (Е8) МН+: 327.2 для СцН^ИОз·
Промежуточное соединение 149. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((К)-4-((К)-1метоксиэтил) -2-оксооксазолидин-3 -ил)бензо [4] изоксазол-5 -карбальдегид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 148 (0.35 г, 1.07 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) был добавлен диизопропилэтиламин (0.21 г, 1.61 ммоль) вслед за (2К,6К)-2,6-диметилморфолином (0.13 г, 1.07 ммоль) и смесь нагревали при 80°С на протяжении 16 ч в запаяной трубке. Смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие вещества удаляли под вакуумом до получения сырого продукта, который был очищен в приборе Комби-Флеш, используя градиент этилацетат в пет. эфире до получения соединения согласно названию в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0.25 г (56%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 1.02 (д, 3Н), 1.20 (д, 6Н), 2.97-3.03 (м, 2Н), 3.28 (с, 3Н), 3.35-3.39 (м, 2Н), 3.97-4.01 (м, 1Н), 4.10-4.15 (м, 2Н), 4.51-4.54 (м, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 4.81-4.84 (м, 1Н), 8.54 (с, 1Н), 10.29 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-46) δ: -146.80 (с). М8 (Е8) МН+: 422.5 для С20Н24РИ3О6.
Промежуточное соединение 150. Бензил ((2К,38)-1-гидрокси-3-метоксибутан-2-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору (28,38)-метил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-метоксибутаноата (полученного в соответствии со способом, описанным в литературе: Вюогд. Ме4. СЬет. Ьей. 15 (2005) 1447-1449, 1.60 г, 5.68 ммоль) в смеси 3:1 тетрагидрофурана и метанола (12 мл) был добавлен борогидрид натрия (0.43 г, 11.38 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Летучие вещества удаляли и остаток был растворен в этилацетате (25 мл) и промыт рассолом (10 мл). Удаляли растворитель, получая неочищенный продукт, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 1.32 г (92%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 1.01 (д, 3Н), 3.22 (с, 3Н), 3.36-3.42 (м, 3Н), 3.57-3.60 (м, 1Н), 4.57 (т, 1Н), 5.02 (с, 2Н), 6.98-7.01 (м, 1Н), 7.31-7.37 (м, 5Н). М8 (Е8) МН+: 254.4 для С13Н19Р3ИО4.
Промежуточное соединение 151. (2К,38)-2-Амино-3-метоксибутан-1-ол
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 150 (1.32 г, 5.20 ммоль) в этилацетате (50 мл) и был добавлен 10% палладия на угле (0.13 г, 10 мас.%) и смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением 20 мм рт.ст. в атмосфере водорода на протяжении 6 ч. Смесь фильтровали и летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный продукт был взят на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0.47 г (47%).
Промежуточное соединение 152. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-№-гидрокси-И-((2К,38)-1гидрокси-3-метоксибутан-2-ил)бензимидамид
- 64 026901
Промежуточное соединение 152 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 145, используя промежуточное соединение 151 (0.47 г, 4.02 ммоль). Выход: 0.50 г (35%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.00 (д, 3Н), 3.02 (с, 3Н), 3.27-3.32 (м, 2Н), 3.41 (д, 2Н), 3.96-4.06 (м, 4Н), 4.68 (т, 1Н), 5.67 (д, 1Н), 6.03 (с, 1Н), 7.33-7.34 (м, 1Н), 10.03 (с, 1Н). 19Ρ ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -134.26 (м), -138.79 (м), -160.03 (м). М§ (Е§) МН+: 365.5 для С15Н19Р3ЦО5.
Промежуточное соединение 153. (2К,3§)-2-((5-(1,3-диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3ил)амино)-3 -метоксибутан-1 -ол
Промежуточное соединение 153 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 146, используя промежуточное соединение 152 (0.50 г, 1.37 ммоль). Выход: 0.32 г (67%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.15 (д, 3Н), 3.25 (с, 3Н), 3.52-3.60 (м, 4Н), 3.98-4.10 (м, 4Н), 4.70 (т, 1Н), 6.06 (с, 1Н), 7.09 (д, 1Н), 8.09 (д, 1Н). 19Ρ ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -143.51 (д), -162.06 (д). М§ (Е§) МН+: 345.5 для С15Н18Р2^О5.
Промежуточное соединение 154. (К)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3-ил)4-((§)-1-метоксиетил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 154 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 147, используя промежуточное соединение 153 (0.25 г, 0.72 ммоль). Выход: 0.08 г (30%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.11 (д, 3Н), 3.15 (с, 3Н), 3.98-4.08 (м, 5Н), 4.55-4.61 (м, 3Н), 6.09 (с, 1Н), 8.30 (д, 1Н). 19Ρ ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -140.43 (д), -161.01 (д). М§ (Е§) МН+: 371.4 для
Промежуточное соединение 155. 6,7-Дифтор-3-((К)-4-((§)-1-метоксиэтил)-2-оксооксазолидин-3ил)бензо [б] изоксазол-5 -карбальдегид
Р
Промежуточное соединение 155 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 148, используя промежуточное соединение 154 (0.08 г, 0.22 ммоль). Неочищенный продукт был взят на следующей стадии без очистки. Выход: 0.06 г (85%).
Промежуточное соединение 156. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((К)-4-((§)-1метоксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензо[б]изоксазол-5-карбальдегид
- 65 026901
Промежуточное соединение 156 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 149, используя промежуточное соединение 155 (0.06 г, 0.18 ммоль). Неочищенный продукт был взят на следующей стадии без очистки. Выход: 0.04 г (52%). М8 (Е8) МН+: 422.5 для
С20Н24РЫ3О6.
Промежуточное соединение 157. Этил 2-((дифенилметилен)амино)-2-(пиразин-2-ил)ацетат
Смесь этил 2-((дифенилметилен)амино)ацетата (6.0 г, 22.47 ммоль), 2-бромопиразина (7.1 г, 44.90 ммоль), карбоната натрия (9.30 г, 67.40 ммоль) и тетрабутиламмоний йодида (8.10 г, 22.40 ммоль) в Νметил-2-пирролидоне (25 мл) была нагрета в запаяной трубке при 110°С на протяжении 16 ч. Смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои были промыты рассолом (25 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель под вакуумом, получая неочищенный продукт, который был очищен в приборе Комби-Флеш, используя градиент метанола в хлорформе. Выход: 4.90 г (63%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.16 (т, 3Н), 4.07 (ц, 2Н), 5.26 (с, 1Н), 7.18 (дд, 2Н), 7.38-7.61 (м, 8Н), 8.56 (д, 1Н), 8.57 (д, 1Н), 8.60 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 346.3 для С21Н19Ы3О2.
Промежуточное соединение 158. Этил 2-амино-2-(пиразин-2-ил)ацетат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 157 (4.9 г, 14.20 ммоль) в диоксане (20 мл) была добавлена 3Ν соляная кислота (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом и полученный продукт в виде его гидрохлоридной соли берут на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 2.4 г (92%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.13 (т, 3Н), 4.19 (ц, 2Н), 5.66 (с, 1Н), 8.73-8.77 (м, 2Н), 8.95 (д, 1Н), 9.19 (уш. с, 3Н). М8 (Е8) МН+: 182.3 для С8НПЫ3О2.
Промежуточное соединение 159. Этил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(пиразин-2-ил)ацетат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 158 (2.4 г, 11.60 ммоль) в дихлорметане (25 мл) были добавлены ди-трет-бутилдикарбонат (2.88 г, 12.76 ммоль) и триэтиламин (5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении 2 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом и неочищенный продукт был взят на следующей стадии без очистки. Выход: 2.80 г (90%).
Промежуточное соединение 160. трет-Бутил (2-гидрокси-1-(пиразин-2-ил)этил)карбамат НО—у Ν=\
7~°
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 163 (2.80 г, 9.96 ммоль) в смеси 1:1 тетрагидрофурана и метанола (50 мл) был добавлен борогидрид натрия (0.37 г, 9.96 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток был растворен в этилацетате (25 мл) и промыт рассолом (10 мл). Удаляли растворитель, получая неочищенный продукт, который был взят на следующей стадии без очистки. Выход: 1.8 г (76%).
Промежуточное соединение 161. 2-Амино-2-(пиразин-2-ил)этанол
- 66 026901
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 160 (1.80 г, 7.50 ммоль) была добавлена 3Ν соляная кислота в диэтиловом эфире (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом и продукт был взят на следующей стадии без очистки. Выход: 1.1 г (83%).
М8 (Ε8) МН+: 140.2 для СН^О.
Промежуточное соединение 162. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-№-гидрокси-\-(2-гидрокси1 -(пиразин-2-ил)этил)бензимидамид
Промежуточное соединение 162 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 118, используя промежуточное соединение 161 (1.10 г, 6.32 ммоль) и промежуточное соединение 16 (1.78 г, 6.32 ммоль). Выход: 0.96 г (40%).
М8 (Ε8) МН+: 385.4 для С16Η15рзN4Ο4.
Промежуточное соединение 163. 2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[а]изоксазол-3ил)амино)-2-(пиразин-2-ил)этанол
Промежуточное соединение 163 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 119, используя промежуточное соединение 162 (0.96 г, 2.50 ммоль). Выход: 0.52 г (55%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.87 (т, 2Н), 4.00-4.09 (м, 4Н), 4.80 (ц, 1Н), 5.09 (т, 1Н), 6.08 (с, 1Н), 7.96 (д, 1Н), 8.13 (д, 1Н), 8.54 (д, 1Н), 8.61 (д, 1Н), 8.68 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 365.4 для СкД^Р^Оф
Промежуточное соединение 164. 3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[а]изоксазол-3-ил)-4(пиразин-2-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 164 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 120, используя промежуточное соединение 163 (0.25 г, 0.69 ммоль). Выход: 0.16 г (59%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 3.98-4.09 (м, 4Н), 4.54 (дд, 1Н), 4.99 (т, 1Н), 5.87 (дд, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 8.39 (дд, 1Н), 8.61-8.63 (м, 2Н), 8.86 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -140.24 (д), -160.93 (д). М8 (Ε8) МН+: 391.4 для СпН^Р^Оз.
Промежуточное соединение 165. 6,7-Дифтор-3-(2-оксо-4-(пиразин-2-ил)оксазолидин-3-ил)бензо [а] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 165 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 122, используя промежуточное соединение 164 (0.16 г, 2.41 ммоль). Выход: 0.12 г (86%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 4.56 (дд, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 5.88 (дд, 1Н), 8.61-8.64 (м, 2Н), 8.80 (д, 1Н), 8.88 (д, 1Н), 10.18 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -142.93 (д), -160.18 (д). М8 (Ε8) МН+:
- 67 026901
347.4 для С15Н8р2N4О4.
Промежуточное соединение 166. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-(2-оксо-4-(пиразин2-ил)оксазолидин-3-ил)бензо[й]изоксазол-5-карбальдегид
Промежуточное соединение 166 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 123, используя промежуточное соединение 165 (0.12 г, 0.35 ммоль). Выход: 0.12 г (80%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.21 (д, 6Н), 2.98-3.00 (м, 2Н), 3.31-3.33 (м, 2Н, тегдей ίη ДМСО реак), 4.11-4.13 (м, 2Н), 4.56 (дд, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 5.88 (дд, 1Н), 8.63-8.67 (м, 3Н), 8.88 (с, 1Н), 10.31 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-й6) δ: -142.93 (д), -160.18 (д). М8 (Е8) МН+: 442.5 для С^Н^^Оз.
Промежуточное соединение 167. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-N'-гидрокси-N-(2-гидрокси1 -(пиримидин-2 -ил)этил)бензимидамид
Промежуточное соединение 167 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 118, используя 2-амино-2-(пиримидин-2-ил)этанол, промежуточное соединение 161 (1.0 г, 5.7 ммоль) и промежуточное соединение 16 (1.60 г, 5.71 ммоль). Выход: 1.0 г (42%). М8 (Е8) МН+: 385.5 для С^Н^Р^О^
Промежуточное соединение 168. 2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[й]изоксазол-3ил)амино)-2-(пиримидин-2-ил)этанол
Промежуточное соединение 168 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 119, используя промежуточное соединение 167 (1.0 г, 2.51 ммоль). Выход: 0.42 г (45%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 3.86-3.94 (м, 2Н), 4.01-4.11 (м, 4Н), 4.84-4.87 (м, 1Н), 5.02 (т, 1Н), 6.10 (с, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.76 (д, 2Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-й6) δ: -143.35 (д), 161.90 (д). М8 (Е8) МН+: 365.4 для С16Н14Р2М4О4.
Промежуточное соединение 169. 3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[й]изоксазол-3-ил)-4(пиримидин-2-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 169 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 120, используя промежуточное соединение 168 (0.34 г, 0.93 ммоль). Выход: 0.25 г (70%).
М8 (Е8) МН+: 391.4 для С^Н^Р^^.
Промежуточное соединение 170. 6,7-Дифтор-3-(2-оксо-4-(пиримидин-2-ил)оксазолидин-3ил)бензо[й]изоксазол-5-карбальдегид
- 68 026901
Промежуточное соединение 170 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 122, используя промежуточное соединение 169 (0.25 г, 2.41 ммоль). Неочищенный продукт был взят на следующей стадии без очистки. Выход: 0.14 г (64%).
М§ (Е§) МН+: 347.4 для С15Н8Р2Ы4О4.
Промежуточное соединение 171. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-(2-оксо-4(пиримидин-2-ил)оксазолидин-3 -ил)бензо [б] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 171 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 123, используя промежуточное соединение 170 (0.14 г, 0.26 ммоль). Выход: 0.12 г (63%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.22 (д, 6Н), 2.98-3.02 (м, 2Н), 3.36-3.39 (м, 2Н), 4.11-4.14 (м, 2Н), 4.54 (дд, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 5.75 (с, 1Н), 7.49-7.52 (м, 1Н), 8.69 (д, 1Н), 8.81-8.83 (м, 2Н), 10.31 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -146.69 (д). М§ (Е§) МН+: 442.5 для С21Н20РЫ5О5.
Промежуточное соединение 172. (§)-5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-Ы'-гидрокси-Ы-(1гидроксибут-3 -ин-2 -ил)бензимидамид
Промежуточное соединение 172 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 118, используя (§)-2-аминобут-3-ин-1-ол (полученного в соответствии со способом, описанным в литературе из альдегида Гарнера; Еи1. 1. Огд. СЬет. 2009, 3619-3627, 0.30 г, 2.44 ммоль) и промежуточного соединения 16 (0.65 г, 2.32 ммоль). Выход: 0.53 г (65%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 3.16 (д, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 3.60-3.70 (м, 1Н), 3.98-4.05 (м, 4Н), 5.12 (т, 1Н), 6.04-6.10 (м, 2Н), 7.34 (т, 1Н), 10.23 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -133.64 (м), -138.05 (м), -159.54 (м). М§ (Е§) МН+: 331.4 для С14Н13Р3Ы2О4.
Промежуточное соединение 173. (§)-2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3ил)амино)бут-3 -ин- 1-ол
Промежуточное соединение 173 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 119, используя промежуточное соединение 172 (0.51 г, 1.55 ммоль). Выход: 0.27 г (55%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 3.24 (д, 1Н), 3.65 (т, 2Н), 3.98-4.05 (м, 4Н), 4.32-4.34 (м, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 6.08 (с, 1Н), 7.70 (д, 1Н), 8.01 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -142.96 (д), -161.66 (д). М§ (Е§) МН+: 311.4 для СцН^ЫОд.
Промежуточное соединение 174. (§)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3-ил)4-этинилоксазолидин-2-он
- 69 026901
Промежуточное соединение 174 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 120, используя промежуточное соединение 173 (0.25 г, 0.81 ммоль). Выход: 0.25 г (92%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 3.69 (д, 1Н), 3.99-4.08 (м, 4Н), 4.56 (дд, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 5.41-5.45 (м, 1Н), 6.11 (с, 1Н), 8.27 (дд, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-'6) δ: -140.16 (д), -160.70 (д). М8 (Е8) МН+: 337.4 для С15Н10Р2Н2О5.
Промежуточное соединение 175. (8)-3-(4-Этинил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дифторбензо['] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 175 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 122, используя промежуточное соединение 174 (0.25 г, 0.74 ммоль). Выход: 0.14 г (65%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 3.70 (д, 1Н), 4.58 (дд, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 5.41-5.46 (м, 1Н), 8.67 (дд, 1Н), 10.18 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-'6) δ: -142.87 (д), -159.98 (д). М8 (Е8) МН+: 293.3 для С13НР2НО4·
Промежуточное соединение 176. 6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-3-((8)-4-этинил-2-оксооксазолидин-3 -ил)-7 -фторбензо ['] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 176 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 123, используя промежуточное соединение 175 (0.14 г, 0.48 ммоль). Выход: 0.08 г (43%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.21 (д, 6Н), 2.98-3.04 (м, 2Н), 3.36-3.40 (м, 2Н), 3.67 (д, 1Н), 4.124.13 (м, 2Н), 4.56 (дд, 1Н), 4.81 (т, 1Н), 5.39-5.43 (м, 1Н), 8.51 (с, 1Н), 10.30 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-'6) δ: -146.52 (с). М8 (Е8) МН+: 388.5 для С1<,Н18РНО5.
Промежуточное соединение 177. (8)-3-(7-хлор-6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-5-(1,3диоксолан-2-ил)бензо[']изоксазол-3-ил)-4-метилоксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 177 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 42, используя (8)-4-метилоксазолидин-2-он (синтезирован по методике, описанной в МкЫуата, Т.; Майш, 8Ыдек1; Уата'а, Р. 1. Не!. СНет. (1986), 23(5), 1427-9) и промежуточного соединения 52.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.1 (уш. с, 3Н), 1.3 (уш. с, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 2.7 - 2.8 (м, 1Н), 2.95-3.2 (м, 2Н), 3.5-3.7 (м, 1Н), 3.9-4.1 (м, 7Н), 4.6-4.8 (м, 2Н), 6.2 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 438 для С20Н24С1НО6.
Промежуточное соединение 178. 8(8)-Н-[(18)-2-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-1-(2-метил-1,2,4триазол-3-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
- 70 026901
н-Бутиллитий (185 мл, 462 ммоль) был добавлен каплями при -78°С под азотом к раствору 1-метил1Н-[1,2,4]триазола (8 г, 96.43 ммоль) в тетрагидрофуране (1000 мл), и раствор перемешивали при этой температуре на протяжении 30 мин. Раствор [§(§)]-Н-[2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этилдиен]-2-метил-2-пропансульфинамида (107 г, 385 ммоль) КесЬ, 1. С. е! а1. 1АС§ (2007), 129(3), 490-491) в 1200 мл тетрагидрофурана добавляли каплями при -78°С и перемешивали на протяжении 3 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором ХН4С1 (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (1000 мл х 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №С1 и высушивали над №-ь§О4. Твердые частицы отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного материала, который очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (градиент элюции с петролейным эфиром/этилацетатом от 20/1 до 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (100 г, 72%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 0.00 (с, 3Н), 0.04 (с, 3Н), 0.85 (с, 3Н), 1.3 (с, 9Н), 4.0 (с, 3Н), 4.2-4.6 (м, 2Н), 4.7 (м, 1Н), 7.9 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 179. (2§)-2-Амино-2-(2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)этанол
Количество 2М НС1 в трет-бутил метиловом эфире (320 мл) было медленно добавлено к раствору промежуточного соединения 178 (70 г, 194 ммоль) в МеОН (330 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в охлаждающей бане на протяжении ночи. трет-Бутил метиловый эфир (200 мл) был добавлен и смесь перемешивали на протяжении 1 ч. Твердые частички смеси фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белой твердой соли бис-НС1 (23 г, 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, 1АО) δ 3.75 (с, 3Н), 3.8 (д, 2Н) 4.7 (т, 1Н), 7.8 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 143 для
СНпР^О.
Промежуточное соединение 180. (§)-2-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3иламино)-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанол
Промежуточное соединение 180 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 17, используя промежуточное соединение 179 и промежуточное соединение 16. М§ (Е§) МН+: 368 для С^^^Оф
Промежуточное соединение 181. (§)-3-(5-(1,3 -Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3-ил)4-(1 -метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 181 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 18, используя промежуточное соединение 180.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ 1.6 (уш.с, 4 Н), 4.0-4.1 (м, 2Н), 4.15 (с, 3Н), 4.8 -5.0 (м, 1Н), 5.8 (дд, 1Н), 7.9 (с, 1Н), 8.4 (дд, 1Н). М§ (Е§) МН+: 394 для С16Н13Р^5О5.
Промежуточное соединение 182. (§)-6,7-Дифтор-3-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2оксооксазолидин-3-ил)бензо[б]изоксазол-5-карбальдегид
- 71 026901
Промежуточное соединение 182 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 19, используя промежуточное соединение 181. М8 (Е8) МН': 350 для СцВДИОд.
Промежуточное соединение 183. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((8)-4-(1-метил-1Н1,2,4-триазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензо[4]изоксазол-5-карбальдегид
Промежуточное соединение 183 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 20, используя промежуточное соединение 182. М8 (Е8) МН': 445 для С; НН'Х.О,
Промежуточное соединение 184. 8(К)-И-[(1К)-2-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-1-(2-метил-1,2,4триазол-3 -ил)этил] -2-метилпропан-2-сульфинамид
Количество н-бутиллития (38.57 мл, 96.43 ммоль) было добавлено каплями при -78°С под азотом к раствору 1-метил-1Н-[1,2,4]триазола (8 г, 96.43ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) и раствор перемешивали при этой температуре на протяжении 30 мин. Раствор [8(К)]-И-[2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этилиден]-2-метил-2-пропансульфинамида (22.3 г (80.36 ммоль) (8едшп, С. е1 а1. 1. Огд. СЬет. (2009), 74(18), 6986-6992) в 20 мл тетрагидрофурана добавляли каплями при -78°С и перемешивали на протяжении 3 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором ИН4С1 (40 мл). Вышеуказанную реакцию проводили снова во второй порции. Две порции после водного ИН4С1 комбинировали и экстрагировали этилацетатом (100 мл ж 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ИаС1 и высушивали над Иа28О4. Твердые частици отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного материала, который очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (градиент элюции с петролейным эфиром/этилацетатом от 20/1 до 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (31.8 г, 55%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 0.00 (с, 3Н), 0.04 (с, 3Н), 0.85 (с, 3Н), 1.3 (с, 9Н), 4.0 (с, 3Н), 4.2-4.6 (м, 2Н), 4.7 (м, 1Н), 7.9 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 185. (2К)-2-Амино-2-(2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)этанол
Количество 2М НС1 в трет-бутилметиловом эфире (210 мл) было медленно добавлено к раствору промежуточного соединения 184 (45 г, 135 ммоль) в МеОН (210 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в охлаждающей бане на протяжении ночи. трет-Бутилметиловый эфир (200 мл) был добавлен и смесь перемешивали на протяжении 1 ч. Твердые частички из смеси фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белой твердой соли бис-НС1 (23 г, 87%).
1Н ЯМР (400 МГц, 44-МеОН) δ 3.9 (д, 2Н), 4.0 (с, 3Н), 4.8(т, 1Н), 8.0 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 143 для СНю^ИО.
Промежуточное соединение 186. (К)-2-(5-(1,3- Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[4]изоксазол-3иламино)-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанол
- 72 026901
Промежуточное соединение 186 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 17, используя промежуточное соединение 185 и промежуточное соединение 16. Μδ (Εδ) Μ4': 368 для С15Н15Р2Ы5О4.
Промежуточное соединение 187. (К)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензоВДизоксазол-3-ил)4-(1 -метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 187 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 18, используя промежуточное соединение 186.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСИ) δ 1.6 (уш. с, 4 Н), 4.0-4.1 (м, 2Н), 4.15 (с, 3Н), 4.75-5.0 (м, 1Н), 5.8 (дд, 1Н), 7.9 (с, 1Н), 8.4 (дд, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 394 для СкН^ЫзОз.
Промежуточное соединение 188. (К)-6,7-Дифтор-3-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2оксооксазолидин-3 -ил)бензо [ά] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 188 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 19, используя промежуточное соединение 187. Μδ (Εδ) ΜΉ+: 350 для СцВДЫОд.
Промежуточное соединение 189. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((К)-4-(1-метил-1Н1,2,4-триазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензоВДизоксазол-5-карбальдегид
Промежуточное соединение 189 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 20, используя промежуточное соединение 188. Μδ (Εδ) МН+: 445 для С; ИМ'Х.О,
Промежуточное соединение 190. (2δ,3δ)-Метил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-гидроксибутаноат
К перемешиваемому раствору (2δ,3δ)-метил 2-амино-3-гидроксибутаноата (2.5 г, 14.73 ммоль) в смеси 1:1 тетрагидрофурана и воды (50 мл) был добавлен бикарбонат натрия (1.9 г, 22.10 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С и к ней был добавлен каплями бензил хлорформиат (2.76 г, 16.21 ммоль) в течение периода времени 30 мин. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), органические слои отделяли, промывали рассолом
- 73 026901 (25 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Удаляли растворители под вакуумом с получением неочищенного продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (230-400 меш), используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 3.4 г (86%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.09 (д, 3Н), 3.89 (с, 3Н), 3.99 (т, 1Н), 4.01-4.06 (м, 1Н), 5.00 (д, 1Н), 5.04 (с, 2Н), 7.30-7.40 (м, 5Н), 7.63 (д, 1Н). М8 (Е8) МН+: 268.1 для С13Н17ЫО5.
Промежуточное соединение 191. (28,38)-Метил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((тетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси)бутаноат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 190 (2.0 г, 7.89 ммоль) в дихлорметане (20 мл), были сразу добавлены пиридиний п-толуолсульфонат (0.79 г, 3.16 ммоль) и 2,3-дигидропиран (1.02 г, 11.85 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) был добавлен к реакционной смеси, органический слой был отделен и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои были промыты водой (50 мл) и раствором рассола (50 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который был очищен колоночной флэшхроматографией (силикагель: 60-120 меш), используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 2.4 г (87%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.10 & 1.15 (д, 3Н), 1.41-1.58 (м, 6Н), 3.36-3.43 (м, 1Н), 3.63 (с, 3Н), 3.69-3.73 (м, 1Н), 3.99 (ц, 1Н), 4.15 & 4.27 (т, 1Н), 4.57 & 4.72 (с, 1Н), 5.03 (с, 2Н), 7.28-7.34 (м, 5Н), 7.71 & 7.79 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 192. Бензил ((2К,38)-1-гидрокси-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)бутан-2 -ил)карбамат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 191 (2.4 г, 7.12 ммоль) в смеси 7:3 тетрагидрофурана и метанола (20 мл) был добавлен частями борогидрид натрия (0.32 г, 8.55 ммоль) при 5°С и раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток был растворен в этилацетате (50 мл) и промыт водой (25 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои были промыты раствором рассола (25 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворители с получением неочищенного продукта, который был взят на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 1.6 г (70%).
Промежуточное соединение 193. (2К,38)-2-амино-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 192 (1.6 г, 4.95 ммоль) в этилацетате (20 мл) был добавлен триэтиламин (1 мл) и 10% палладий на угле (0.16 г, 10 мас.%) и смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением 20 мм рт.ст. в атмосфере водорода на протяжении 6 ч. Смесь фильтровали и летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный продукт был взят на следующей стадии без очистки. Выход: 0.93 г (99%).
Промежуточное соединение 194. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-№-гидрокси-Ы-((2К,38)-1гидрокси-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-2-ил)бензимидамид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 194 (0.95 г, 5.02 ммоль) в диметилфор- 74 026901 мамиде (10 мл) был добавлен триэтиламин (0.76 г, 7.53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 20 мин. Было добавлено промежуточное соединение 16 (1.41 г, 5.02 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Смесь выливали в воду со льдом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои были промыты водой (2x25 мл), раствором рассола (25 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Это соединение получено как смесь диастереомеров. Выход: 1.0 г (46%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.01 & 1.09 (д,3Н), 1.16-1.56 (м, 6Н), 2.77-2.79 & 2.88-2.90 (м, 1Н), 3.38-3.78 (м, 5Н), 3.99-4.05 (м, 4Н), 4.43 & 4.56 (с, 1Н), 4.66 & 4.74 (т, 1Н), 5.69 & 5.80 (д, 1Н), 6.03 (с, 1Н), 7.36-7.38 (м, 1Н), 10.00 & 10.09 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -133.89 (тм), -138.56 (м), -159.90 (м). М8 (Ε8) МН+: 435.3 для ЦэН^Р^О^
Промежуточное соединение 195. (2К,38)-2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[а]изоксазол3 -ил)амино)-3 -((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1 -ол
Р
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 194 (1.0 г, 2.30 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) был добавлен карбонат цезия (1.13 г, 3.45 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. К смеси была добавлена вода (10 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические слои были промыты водой (25 мл), раствором рассола (25 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 75% этилацетат в пет. эфире. Это соединение получено как смесь диастереомеров. Выход: 0.60 г (63%). М8 (Ε8) МН+: 415.3 для С19Н24Р2М2О6.
Промежуточное соединение 196. (4К)-3-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[а]изоксазол-3-ил)4-((18)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)оксазолидин-2-он
Р
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 195 (0.60 г, 1.45 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) был добавлен триэтиламин (0.5 мл, 3.62 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали на протяжении 15 мин. К этому добавляли бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (или) дисукцинимидилкарбонат (0.93 г, 3.62 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток был растворен в этилацетате (10 мл), промыт водой (5 мл), раствором рассола (5 мл) и высушен над сульфатом натрия. Удаляли растворитель под вакуумом с получением бледно-желтого твердого вещества, которое было очищено в приборе Комби-Флеш, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Это соединение получено как смесь диастереомеров. Выход: 0.23 г (36%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.10 & 1.19 (д, 3Н), 1.22-1.72 (м, 6Н), 2.85-2.92 & 3.01-3.12 (м, 1Н), 3.65-3.67 (м, 1Н), 4.00-4.05 (м, 4Н), 4.32-4.35 (м, 1Н), 4.57-4.65 (м, 4Н), 6.09 (с, 1Н), 8.26 & 8.36 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -140.34 & -140.59 (д, -160.87 & 161.19 (д).
Промежуточное соединение 197. 6,7-Дифтор-3-((К)-4-((8)-1-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3ил)бензо [а] изоксазол-5 -карбальдегид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 196 (0.23 г, 0.68 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) была добавлена 6Ν соляная кислота (3 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Смесь выливали в охлажденную льдом воду (25 мл) и экстрагировали этил- 75 026901 ацетатом (3x25 мл). Органические слои были промыты водой (15 мл), раствором рассола (15 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который был взят на следующей стадии без очистки. Выход: 0.15 г (92%). М8 (Е8) МН': 313.1 для СвНА^А.
Промежуточное соединение 198. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((К)-4-((8)-1гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензо[й]изоксазол-5-карбальдегид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 197 (0.15 г, 0.48 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) был добавлен диизопропилэтиламин (0.09 г, 0.72 ммоль) вслед за (2К,6К)-2,6-диметилморфолином (0.06 г, 0.53 ммоль) и смесь нагревали при 80°С на протяжении 6 ч в запаянной трубке. Раствор был охлажден до комнатной температуры и летучие вещества удаляли под вакуумом до получения неочищенного продукта, который был очищен в приборе Комби-Флеш, используя градиент этилацетата в пет. эфире до получения соединения согласно названию в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0.12 г (77%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.05 (д, 3Н), 1.22 (д, 6Н), 2.99-3.04 (м, 2Н), 3.36-3.39 (м, 2Н), 4.124.15 (м, 2Н), 4.31-4.33 (м, 1Н), 4.52-4.60 (м, 3Н), 5.22 (д, 1Н), 8.63 (с, 1Н), 10.32 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-й6) δ: -146.94 (д). М8 (Е8) МН+: 408.3 для Ο,Α,ΡΝΑ.
Промежуточное соединение 199. [(4К)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан2-ил)-7 -фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил]метил метансульфонат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 107 (0.3 г, 0.68 ммоль) в дихлорметане (5 мл) был добавлен триэтиламин (0.14 мл, 1.02 ммоль) и метансульфонил хлорид (0.12 г, 1.02 ммоль) при 0°С вслед за метансульфонил хлоридом (1.63 г, 8.55 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение периода в 1 ч. Вода (2 мл) была добавлена к реакционной смеси и она была экстрагирована этилацетатом (2ж 10 мл). Органические слои были промыты раствором рассола (5 мл), высушены над сульфатом натрия и растворитель был удален под вакуумом до получения неочищенного продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в гексане. Выход: 0.25 г (71%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО- й6) δ: 1.18 (д, 6Н), 2.88-2.92 (м, 2Н), 3.18 (с, 3Н), 3.21-3.24 (м, 2Н), 3.954.01 (м, 2Н), 4.04-4.10 (м, 4Н), 4.46-4.52 (м, 2Н), 4.74-4.78 (м, 2Н), 4.94-4.95 (м, 1Н), 6.17 (с, 1Н), 8.23 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 516.4 для С21Н26рNзО98.
Промежуточное соединение 200. [(48)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-7-фтор-5формил-1,2-бензоксазол-3 -ил}-2 -оксо-1,3 -оксазолидин-4-ил] ацетонитрил
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 199 (0.28 г, 0.54 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) были добавлены 1М раствор тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (0.2 мл, 0.65 ммоль) и триметилсилил цианид (0.08 мл, 0.65 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Вода (2 мл) была добавлена к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои были промыты раствором рассола (5 мл), высушены над сульфатом натрия и растворитель был удален под вакуумом до получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в гексане. Выход: 0.11 г (50%).
- 76 026901
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО- '6) δ: 1.20 (д, 6Н), 2.98-3.04 (м, 2Н), 3.14-3.20 (м, 2Н), 3.32-3.40 (м, 2Н), 4.08-4.12 (м, 2Н), 4.47-4.51 (м, 1Н), 4.81 (т, 1Н), 4.90-4.92 (м, 1Н), 8.56 (с, 1Н), 10.30 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 403.4 для С19Н19РЫ4О5.
Промежуточное соединение 201. (К)-4-((К)-1,2-Дигидроксиэтил)-3-(6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-5-( 1,3-диоксолан-2-ил)-7-фторбензо [']изоксазол-3 -ил)оксазолидин-2-он
К раствору промежуточного соединения 120 (0.50 г, 1.15 ммоль) в смеси трет-бутанола и воды (10 мл; 1:1) был добавлен ЛП-микс-β (5.0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Твердый сульфит натрия (5.0 г) был добавлен к этой смеси при 0°С и ее перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и объединенные органические слои были промыты водой (10 мл), рассолом (10 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель под вакуумом с получением твердого вещества, которое было взято на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0.50 г (93%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.22 (уш. с, 6Н), 2.88-2.92 (м, 2Н), 3.20-3.22 (м, 2Н), 3.32-3.36 (м, 1Н), 3.43-3.44 (м, 1Н), 3.96-4.01 (м, 2Н), 4.03-4.10 (м, 4Н), 4.16-4.18 (м, 1Н), 4.56-4.62 (м, 2Н), 4.75-4.76 (м, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 5.36 (д, 1Н), 6.18 (с, 1Н), 8.33 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 468.3 для С21Н26РЫ3О8.
Промежуточное соединение 202. (К)-4-((8)-1,2-Дигидроксиэтил)-3-(6-((2К,6К)-2,6-диметилморфолино)-5 -(1,3 -диоксолан-2 -ил) -7-фторбензо ['] изоксазол-3 -ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 202 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 201, используя промежуточное соединение 120 (0.50 г, 1.15 ммоль) и ΛΌ-миксα (5.0 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.23 (уш. с, 6Н), 2.87-2.91 (м, 2Н), 3.20-3.22 (м, 2Н), 3.33-3.36 (м, 1Н), 3.43-3.44 (м, 1Н), 3.96-4.02 (м, 2Н), 4.03-4.10 (м, 4Н), 4.16-4.17 (м, 1Н), 4.56-4.64 (м, 2Н), 4.75-4.76 (м, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 5.36 (д, 1Н), 6.18 (с, 1Н), 8.33 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 468.3 для С21Н26РЫ3О8.
Промежуточное соединение 203. (5К)-3-{6-[(2К,6К)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-5-(1,3-диоксолан2-ил)-7 -фтор-1,2-бензоксазол-3 -ил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5 -карбонитрил
Раствор промежуточного соединения 89 (0.38 г, 0.84 ммоль) в трихлорацетонитриле (5 мл) был нагрет при 95°С на протяжении 2 ч. Летучие вещества испаряли и сырой продукт был очищен колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент 25-30% этилацетата в гексане. Выход: 0.13 г (36%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.25 (уш. с, 6Н), 2.88-2.92 (м, 2Н), 3.22 (д, 2Н), 3.96-4.01 (м, 2Н), 4.04-4.10 (м, 4Н), 4.34-4.37 (м, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 5.93 (дд, 1Н), 6.17 (с, 1Н), 8.35 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 433.3 для С20Н21РЫ4О6.
Промежуточное соединение 204. (28,3К)-Метил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((тетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси)бутаноат
- 77 026901
К перемешиваемому раствору (2§,3К)-метил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-гидроксибутаноата (5.0 г, 18.72 ммоль) в дихлорметане (100 мл) были сразу добавлены пиридиний птолуолсульфонат (0.47 г, 1.87 ммоль) и 2,3-дигидропиран (2.6 мл, 28.08 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) был добавлен к реакционной смеси, органический слой был отделен и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои были промыты водой (50 мл) и раствором рассола (50 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который был очищен колоночной флэш-хроматографией (силикагель: 60-120 меш), используя градиент этилацетата в пет. эфире. Продукт был получен как смесь диастереомеров. Выход: 5.9 г (90%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.10 & 1.15 (д, 3Н), 1.38-1.72 (м, 6Н), 3.39-3.41 (м, 1Н), 3.60-3.64 (м, 1Н), 3.65 (с, 3Н), 4.17-4.25 (м, 2Н), 4.57 & 4.67 (т, 1Н), 5.05 & 5.06 (с, 2Н), 7.31-7.37 (м, 5Н), 7.26 & 7.58 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 205. Бензил ((2К,3К)-1-гидрокси-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)бутан-2-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 204 (5.90 г, 16.80 ммоль) в смеси 7:3 тетрагидрофурана и метанола (200 мл) был добавлен частями борогидрид натрия (1.60 г, 42.02 ммоль) при 5°С и раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток был растворен в этилацетате (50 мл), промыт водой (25 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои были промыты раствором рассола (25 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Удаляли растворители с получением неочищенного продукта, который брали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 4.9 г (90%). М§ (Е§) МН+: 324.3 для С17Н25ЫО5.
Промежуточное соединение 206. (2К,3К)-2-Амино-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол
Η2Ν г
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 205 (4.9 г, 15.17 ммоль) в этилацетате (50 мл) был добавлен триэтиламин (1 мл) и 10% палладий на угле (1.0 г, 10 мас.%) и смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением 20 мм рт.ст. в атмосфере водорода на протяжении 6 ч. Смесь фильтровали и летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный продукт брали на следующей стадии без очистки. Выход: 2.5 г (87%).
Промежуточное соединение 207. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-Ы'-гидрокси-Ы-((2К, 3К)-1гидрокси-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-2-ил)бензимидамид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 206 (2.5 г, 13.22 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) был добавлен триэтиламин (2.0 г, 19.84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 20 мин. К этому было добавлено промежуточное соединение 16 (3.1 г, 11.24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течении еще 2 ч. Смесь выливали в воду со
- 78 026901 льдом (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), органические слои были промыты водой (2x25 мл), раствором рассола (25 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 2.2 г (38%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ: 1.08 & 1.12 (д, 3Н), 1.44-1.72 (м, 6Н), 3.65-3.85 (м, 1Н), 3.36-3.42 (м, 2Н), 3.76-3.78 (м, 2Н), 3.96-4.05 (м, 5Н), 4.57-4.75 (м, 2Н), 5.61 (д, 1Н), 6.04 (с, 1Н), 7.36-7.38 (м, 1Н), 10.04 & 10.08 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-άβ) δ: -134.33 (м), -138.45 (м), -159.79 (м). Μδ (Εδ) МН+: 435.3 для С19Н25Р3Ы2О6.
Промежуточное соединение 208. (2К,3К)-2-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензоВДизоксазол3 -ил)амино)-3 -((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1 -ол
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 207 (2.2 г, 5.07 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) был добавлен карбонат цезия (3.65 г, 11.19 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. К смеси добавляли воду (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3x25 мл), органические слои были промыты водой (25 мл), раствором рассола (25 мл) и высушены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 75% этилацетат в пет. эфире. Выход: 1.3 г (62%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ: 1.10 & 1.18 (д, 3Н), 1.41-1.80 (м, 6Н), 3.42-3.44 (м, 1Н), 3.57-3.60 (м, 2Н), 3.61-3.63 (м, 1Н), 3.70-3.72 (м, 1Н), 4.00-4.08 (м, 5Н), 4.65-4.77 (м, 2Н), 6.07 (с, 1Н), 7.09 & 7.11 (д, 1Н), 8.13 (т, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-άβ) δ: -143.47 (м), -162.10 (м). Μδ (Εδ) МН+: 415.3 для С19Н24Р2Ы2О6.
Промежуточное соединение 209. (4К)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензоВДизоксазол-3ил)-4-((1К)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 208 (0.35 г, 0.84 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) был добавлен триэтиламин (0.17 г, 1.69 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали на протяжении 15 мин. К этому был добавлен бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат или дисукцинимидилкарбонат (0.23 г, 0.89 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток был растворен в этилацетате (10 мл), промыт водой (5 мл), раствором рассола (5 мл) и высушен над сульфатом натрия.
Удаляли растворитель под вакуумом с получением бледно-желтого твердого вещества, которое очищали в приборе Комби-Флеш, используя градиент этилацетата в пет. эфире. Выход: 0.12 г (32%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ: 1.03 & 1.09 (д, 3Н), 1.22-1.72 (м, 6Н), 3.42-3.44 (м, 1Н), 3.70-3.85 (м, 1Н), 4.00-4.04 (м, 4Н), 4.35 (т, 1Н), 4.55 (т, 1Н), 4.62-4.68 (м, 2Н), 4.79 (т, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСОЛ6) δ: -140.46 (д), -161.07 (м).
Промежуточное соединение 210. 6,7-Дифтор-3-((К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3ил)бензо [ά] изоксазол-5 -карбальдегид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 209 (0.12 г, 0.27 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) была добавлена 6Ν соляная кислота (2 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Смесь выливали в охлажденную льдом воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические слои были промыты водой (15 мл), раствором рассола (15 мл) и высу- 79 026901 шены над сульфатом натрия. Удаляли растворитель с получением продукта согласно названию. Выход: 0.07 г (82%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.99 (д, 3Н), 4.27-4.28 (м, 1Н), 4.57-4.66 (м, 3Н), 5.28 (д, 1Н), 8.70 (д, 1Н), 10.18 (с, 1Н). 19Ρ ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -140.41 (д), -161.03 (д). М§ (Е§) МН+: 313.1 для ΜπΡΝΑ
Промежуточное соединение 211. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((К)-4-((К)-1гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензо[б]изоксазол-5-карбальдегид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 210 (0.07 г, 0.22 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) был добавлен диизопропилэтиламин (0.04 г, 0.34 ммоль) вслед за (2К,6К)-2,6-диметилморфолином (0.03 г, 0.25 ммоль) и смесь нагревали при 80°С на протяжении 6 ч в запаяной трубке. Раствор был охлажден до комнатной температуры и летучие вещества удаляли под вакуумом до получения неочищенного продукта, который был очищен в приборе Комби-Флеш, используя градиент этилацетата в пет. эфире до получения соединения согласно названию в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0.07 г (77%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.98 (д, 3Н), 1.20 (д, 6Н), 2.99-3.03 (м, 2Н), 3.35-3.39 (м, 2Н), 4.114.13 (м, 1Н), 4.25-4.35 (м, 1Н), 4.57-4.63 (м, 4Н), 5.25 (д, 1Н), 8.55 (с, 1Н), 10.30 (с, 1Н). 19Ρ ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -161.03 (д). М§ (Е§) МН+: 408.3 для С19Н22Р№,О6.
Промежуточное соединение 212. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-Н-((2К,3К)-1-фтор-3гидроксибутан-2-ил)-№-гидроксибензимидамид
Промежуточное соединение 212 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 207, используя (2К,3§)-3-амино-4-фторбутан-2-ол (0.35 г, 2.48 ммоль) (полученный в соответствии со способом, описанным в литературе; Те!. Ьей. 1985, 26, 4687 & \УО 2005/66119 А2, 2005, кол. 27-28 и промежуточного соединения 16 (0.84 г, 2.98 ммоль). Выход: 0.55 г (83%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.02 (д, 3Н), 3.69 (уш. с, 2Н), 3.97-4.00 (м, 4Н), 4.17-4.44 (м, 3Н), 5.76 (д, 1Н), 6.03 (с, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 10.18 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 353.4 для С14Н1бР^2О4.
Промежуточное соединение 213. (2К,3К)-3-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол3-ил)амино)-4-фторбутан-2-ол
Промежуточное соединение 213 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 208, используя промежуточное соединение 204 (0.39 г, 1.08 ммоль). Выход: 0.26 г (73%). М§ (Е§) МН+: 333.4 для С ЛЕМк
Промежуточное соединение 214. (4К,5К)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[б]изоксазол-3ил)-4-(фторметил)-5-метилоксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 214 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 209, используя промежуточное соединение 205 (0.26 г, 0.78 ммоль). Выход: 0.07 г (25%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.52 (д, 3Н), 4.00-4.05 (м, 4Н), 4.49 (д, 1Н), 4.73 (дд, 1Н), 4.86-5.06 (м, 2Н), 6.09 (с, 1Н), 8.30 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -140.27 (д), -161.04 (д), -236.04 (с). М8 (Е8) МН+: 359.3 для С15Н13Р3Ы2О5.
Промежуточное соединение 215. 6,7-Дифтор-3-((4К,5К)-4-(фторметил)-5-метил-2-оксооксазолидин3 -ил)бензо [а] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 215 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 210, используя промежуточное соединение 206 (0.07 г, 0.20 ммоль). Выход: 0.06 г (85%). М8 (Е8) МН+: 315.3 для С13Н9Р3Ы2О4.
Промежуточное соединение 216. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((4К,5К)-4(фторметил)-5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)бензо[а]изоксазол-5-карбальдегид
Промежуточное соединение 216 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 211, используя промежуточное соединение 207 (0.06 г, 0.18 ммоль). Выход: 0.03 г (33%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1.20 (д, 6Н), 1.52 (д, 3Н), 2.99-3.03 (м, 2Н), 4.10-4.12 (м, 3Н), 4.49 (д, 2Н), 4.73 (дд, 1Н), 4.87-4.94 (м, 1Н), 5.05 (д, 1Н), 8.55 (с, 1Н), 10.30 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСОае) δ: -146.81 (с), -236.15 (с).
Промежуточное соединение 217. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,3,4-трифтор-№-гидрокси-Ы-((28,3К)-3гидрокси-1 -метоксибутан-2-ил)бензимидамид
Промежуточное соединение 217 было синтезировано в соответствии с методикой приготовления промежуточного соединения 207, используя (2К,38)-3-амино-4-метоксибутан-2-ол (0.73 г, 4.70 ммоль), полученный в соответствии со способом, описанным в литературе; Те!. Ьей. 1985, 26, 4687 (аминоспирт был приготовлен как смесь диастереомеров в соотношении 1:3), и промежуточное соединение 16 (1.45 г, 5.15 ммоль). Продукт брали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 1.25 г (73%). М8 (Е8) МН+: 365.4 для С15Н19Р3Ы2О5.
Промежуточное соединение 218. (2К,38)-3-((5-(1,3-диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[а]изоксазол-3ил)амино)-4-метоксибутан-2-ол
Промежуточное соединение 218 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 208, используя промежуточное соединение 217 (1.25 г, 3.43 ммоль). Продукт брали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0.60 г (51%). М8 (Е8) МН+: 345.4 для
- 81 026901 С15Н18р2И2О5.
Промежуточное соединение 219. (48,5К)-3-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-6,7-дифторбензо[4]изоксазол-3ил)-4-(метоксиметил)-5-метилоксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 219 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 209, используя промежуточное соединение 218 (0.50 г, 1.45 ммоль). Продукт брали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0.33 г (61%). М8 (Е8) МН+: 371.4 для
СПЕХХ,
Промежуточное соединение 220. 6,7-Дифтор-3-((48,5К)-4-(метоксиметил)-5-метил-2-оксооксазолидин-3 -ил)бензо [4] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 220 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 210, используя промежуточное соединение 219 (0.33 г, 0.89 ммоль) и продукт брали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0.28 г (96%). М8 (Е8) МН+: 327.4 для
С11-%Х(Х
Промежуточное соединение 221. 6-((2К,6К)-2,6-Диметилморфолино)-7-фтор-3-((48,5К)-4-(метоксиметил) -5 -метил-2-оксооксазолидин-3 -ил)бензо [4] изоксазол-5 -карбальдегид
Промежуточное соединение 221 было синтезировано по методике, описанной для получения промежуточного соединения 211, используя промежуточное соединение 220 (0.38 г, 0.86 ммоль). Продукт брали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0.28 г (77%). М8 (Е8) МН+: 422.5 для С20Н24РИ3О6.
Примеры
Пример 1. (2К,68,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2'.4'.6'(1'Н,3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 17 (0.04 г, 0.1 ммоль) и барбитуровой кислоты (0.01 г, 0.1 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) была нагрета при 110°С на протяжении 2 ч. Растворители испаряли и остаток был растворен в метаноле (1 мл). Вода (3 мл) была добавлена к осажденным твердым частицам, которые были отфильтрованы и очищены обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 мм ацетата аммония в воде, СН3СИ) с получением указанного в заголовке соединения как части рацемической смеси в виде твердого вещества. Выход: 15 мг (35%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.7 (т, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (м, 3Н), 4.6 (т, 2Н), 7.75 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 474.4 для С-ХХО.
Альтернативный синтез примера 1.
Промежуточное соединение 6 (800 мг, 1.95 ммоль) и пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион (250 мг, 1.95 ммоль) в смеси уксусной кислоты (8 мл) и воды (2 мл) был нагрет при 110°С на протяжении 3.5 ч. Растворитель удаляли и реакционную смесь очищали, используя сверхкритическую флюидную хромато- 82 026901 графию (СЫга1рак ΙΑ колонка с подвижной фазой 40% изопропанола и 60% СО2) с получением указанного в заголовке соединения (571 мг, 61.7% выход) как твердого вещества в качестве первого элюированного соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.8-3.2 (м, 2Н), 7.7 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 474 для С21Η20РN5Ο7.
Также выделенным из альтернативного синтеза примера 1 в качестве второго элюированного соединения очисткой ВЭЖХ был (2К,4К,4аК)-11-фтор-2,4-диметил-8-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион (40 мг)
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0.95 (д, 3Н), 1.3 (д, 3Н), 3.1 (д, 1Н), 3.45-4.3 (м, 8Н), 4.5-4.7 (м, 2Н), 7.75 (с, 1Н), 11.45 (уш. с, 1Н), 11.7 (уш. с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 474 для С21Н20РК5О7.
Пример 2. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-[(4К)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Перемешиваемая смесь промежуточного соединения 8 (0.15 г, 0.36 ммоль) и барбитуровой кислоты (0.04 г, 0.3 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) была нагрета при 85°С на протяжении 16 ч. Растворители испаряли, остаток был растворен в метаноле (2 мл) и была добавлена вода (5 мл). Выпавшие в осадок твердые частички фильтровали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 мм ацетата аммония в воде, СН3СЦ), элюируя два компонента. Второй элюированный компонент был выделен как твердое вещество и идентифицирован как соединение из названия. Выход: 35 мг (21%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.3 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6-3.65 (м, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (ц, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 488.4 для С^Н^Р^О;: [α]η 20 = -239 (с = 1; МеОН).
Также выделенным из синтеза примера 2 как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(4К)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Выход: 20 мг (12%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.3 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6 (м, 2Н), 3.75 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (ц, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 488.4 для С^Н^Р^О; [α]η 20 =+73 (с = 1;МеОН).
Примеры от 3 до 34 были получены из барбитуровой кислоты и указанного исходного материала, используя способ, описанный (с любыми отмеченными вариантами) для синтеза примера 2, если не указано другое.
Пример 3. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-[(58)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)трион
- 83 026901
Пример 3 был приготовлен из промежуточного соединения 9. Указанное в заголовке соединение получали как второй элюированный компонент очищением ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.45 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.65-3.7 (м, 2Н), 3.75 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 4.95 (Ь, 1Н), 7.7 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 488.4 для С^Н^Р^О;; |α| 2 = -130 (с = 1; МеОН).
Также выделенным из синтеза примера 3 как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(58)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.45 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 3.65 (м, 2Н), 3.7 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 4.95 (Ь, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 488.4 для С^Н^Р^О;; |α| 2 = +101 (с = 1; МеОН).
Пример 4. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-[(5К)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 4 был получен из промежуточного соединения 10. Указанное в заголовке соединение получали как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.45 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.65 (м, 2Н), 3.7-3.8 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 4.95 (Ь, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 488.4 для С^Н^Р^О;; |α| 2 = -188 (с = 1; МеОН).
Также выделенным из синтеза примера 4 в качестве второго элюированного соединения очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(5К)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.45 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.65 (м, 2Н), 3.7-3.8 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 4.95 (Ь, 1Н), 7.7 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 488.4 для С^Н^Р^О;. |α| 2 = +179 (с = 1; МеОН).
Альтернативный синтез к примеру 4.
Первый альтернативный синтез.
Промежуточное соединение 12 (1.67 г, 3.96 ммоль) и пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион (0.508 г, 3.96 ммоль) в смеси уксусной кислоты (8 мл) и воды (2 мл ) был нагрет при 110°С на протяжении 2 ч. Растворитель удаляли и реакционную смесь очищали сверхкритической флюидной хроматографией (СЫгафак ΙΑ колонка с подвижной фазой с 30% изопропанола и 70% СО2) с получением указанного в заголовке соединения (1.560 г, 81%) как твердого первого элюированного компонента.
- 84 026901
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.45 (д, 3Н), 2.8-3.2 (м, 2Н), 3.6-4.3 (м, 7Н), 4.9 - 5.1 (м, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 488 для С;;Н2+\,О .
Также выделенным из синтеза примера 4 (первый альтернативный синтез) в качестве второго элюированного соединения очисткой ВЭЖХ был (2К,4К,4аК)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(5К)-5-метил-2-оксо1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-§]хинолин5,5 '-пиримидин] -2',4',6'(1'Н,3 'Н)-трион
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.95 (д, 3Н), 1.3 (д, 3Н), 1.5 (д, 3Н), 3.1 (д, 1Н), 3.5-4.3 (м, 8Н), 4.85.1 (м, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 11.5 (уш. с, 2Н). М§ (Е§) МН+: 488 для С^Н^Р^О,.
Пример 4 (второй альтернативный синтез).
Промежуточное соединение 20 (64 мг, 0.17 ммоль) и пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион (25 мг, 0.20 ммоль) в 3 мл этанола был нагрет при 120°С на протяжении 2 ч. Растворитель удаляли и реакционную смесь очищали сверхкритической флюидной хроматографией (СШга1рак ΙΑ колонка с подвижной фазой с 30% изопропанола и 70% СО2) с получением указанного в заголовке соединения как твердого вщества в виде первого элюированного компонента.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.45 (д, 3Н), 2.8-3.2 (м, 2Н), 3.6-4.3 (м, 7Н), 4.9-5.1 (м, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 488 для С22Н22РМ5О7.
Пример 5. (2К,4§,4а§)-11-Фтор-2,4-диметил-8-[(4§)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 5 был получен из промежуточного соединения 21. Соединение из названия было выделено обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 мм ацетата аммония в воде, СН3СЫ) как первное элюированное соединение из двух компонентов.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.5-3.6 (м, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.0 (д, 1Н), 4.2 (ц, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 488.4 для С22Н22РМ5О7; [α]η 20 = -92 (с = 1; МеОН).
Также выделенный из синтеза примера 5 как второй элюированный компонент очисткой ВЭЖХ был (2§,4К,4аК)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(4§)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.8-4.0 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (ц, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 488.4 для С22Н22РМ5О7; [α]η 20 = +224 (с= 1; МеОН).
Альтернативный синтез примера 5.
Раствор промежуточного соединения 22 (1.14 г, 2.71 ммоль) и пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион (0.346 г, 2.71 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл) был нагрет при 110°С на протяжении 2 ч. Растворитель удаляли и реакционную смесь очищали, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (СШга1рак 1С колонку с подвижной фазой с 30% метанола и 70% СО2). Первое элюированное соединение было очищено путем растворения в ацетонитриле (30 мл) и разбавления водой (60 мл) с получением указанного в заголовке соединения как твердого вещества (0.910 г, 69.0% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: α 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6 3.7 (м, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (д, 1Н), 4.6 - 4.75 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8
- 85 026901 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 488 для С;;1 Ы;\,О .
Также выделен из альтернативного синтеза примера 5 в качестве второго элюированного компонента очисткой ВЭЖХ был (2К,4К,4аК)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(48)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 1.0 (д, 3Н), 1.3 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 3.1 (д, 1Н), 3.5-4.3 (м, 7Н), 4.5-4.8 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (уш. с, 1Н), 11.7 (уш. с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 488 для С22Н22РЫ5О7.
Пример 6. (2К,48,4а8)-8-[(48)-4-Этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Нтрион
Пример 6 был получен из промежуточного соединения 23. Указанное в заголовке соединение получали как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.8 (т, 3Н), 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.75-1.9 (м, 2Н), 2.90(д, 1Н), 1.8 (т, 1Н), 3.5 (м, 1Н), 3.65-3.7 (м, 1Н), 3.8-4.0 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 419 (д, 1Н), 4.3-4.3 (м, 1Н), 4.55 (м, 1Н),
4.6-4.7 (м, 1Н), 7.6 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 502.4 для С23Н24РЫ5О7; |α| 2 = -24(с=1; МеОН).
Также выделенным из синтеза примера 6 в качестве второго элюированного компонента очисткой ВЭЖХ был (28',4К,4аК)-8-[(48)-4-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.8 (т, 3Н), 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.8 (м, 2Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.5-3.6 (м, 1Н), 3.6-3.7 (м, 1Н), 3.7 (м, 1Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.3-4.35 (м, 1Н), 4.5-4.6 (м, 1Н), 7.6 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 502.4 для С23Н24РЫ5О7; |α| 2 = +101 (с = 1; МеОН).
Пример 7. (2К,48,4а8)-8-[(4К)-4-Этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион)
Пример 7 был получен из промежуточного соединения 24. Указанное в заголовке соединение получали как второй элюированный компонент очисткой ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.8 (т, 3Н), 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.8-1.85 (м, 2Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.65 (м, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.3-4.4 (м, 1Н), 4.5-4.6 (м, 1Н), 4.6-4.7 (м, 1Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 502.4 для С23Н24РЫ5О7; |α| 2 = +101 (с = 1; МеОН).
Также выделенный из синтеза примера 7 как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ
- 86 026901 был (28,4К,4аК)-8-[(4К)-4-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро277,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.8 (т, 3Н), 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.8-1.9 (м, 2Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.3-4.35 (м, 1Н), 4.6 (м, 1Н), 4.65-4.7 (м, 1Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 502.4 для С23Н24РЫ5О7; |α| 2 = +59 (с = 1; МеОН).
Пример 8. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-[(4К)-2-оксо-4-фенил-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 8 был получен из промежуточного соединения 25. Указанное в заголовке соединение получали как второй элюированный компонент очисткой ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.3 (ц, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 5.7 (ц, 1Н), 7.2-7.4 (м, 5Н), 7.65 (с, 1Н), 11.6 (уш. с, 2Н). М8 (Е8) МН+: 550.5 для С27Н24РЫ5О7; |α| 2 = -125 (с = 0.1; МеОН).
Также выделенный из синтеза примера 8 как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(4К)-2-оксо-4-фенил-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.7-3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.3 (ц, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 5.7 (ц, 1Н), 7.3-7.4 (м, 5Н), 7.65 (с, 1Н), 11.5 (уш. с, 1Н), 11.9 (уш. с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 550.5 для С27Н24РЫ5О7; |α| 2 = +249 (с = 0.1; МеОН).
Пример 9. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-[(48)-2-оксо-4-фенил-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 9 был получен из промежуточного соединения 26. Указанное в заголовке соединение получали как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.95 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6 (м, 2Н), 3.65-3.7 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.35 (ц, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 5.7 (ц, 1Н), 7.3-7.65 (м, 5Н), 7.65 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 550.5 для С27Н24РЫ5О7; |α| 2 = -228 (с=1; МеОН).
Также выделен из синтеза примера 9 в качестве второго элюированного компонента очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(48)-2-оксо-4-фенил-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
- 87 026901
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.75 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.05 (д, 1Н), 4.3 (ц, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 5.7 (ц, 1Н), 7.3-7.4 (м, 5Н), 7.7 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). Μδ (Εδ) ΜΕ: 550.5 для С27Н24РЫ5О7; |>Г = +151 (с = 1; МеОН).
Пример 10. (2К,4δ,4аδ)-8-[(4К)-4-Бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 10 был получен из промежуточного соединения 27. Указанное в заголовке соединение получали как второй элюированный компонент очисткой ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1-3.2 (м, 3Н), 3.6-3.7 (м, 2Н),
3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.3-4.4 (м, 1Н), 4.5 (т, 1Н), 4.8 (м, 1Н), 7.2 (м, 2Н), 7.2-7.3 (м, 3Н), 7.6 (с, 1Н), 11.65 (уш. с, 2Н). Μδ (Εδ) МН+: 564.5 для С28Н26РЫ5О7; |α| 2 = -274 (с = 0.1; МеОН).
Также выделенный из синтеза примера 10 как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ был ^,4К,4аК)-8-[(4К)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)трион
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.05-3.1 (м, 2Н), 3.1-3.2 (м, 1Н),
3.6-3.7 (м, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.95 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.4 (дд, 1Н), 4.5 (т, 1Н), 4.8 (м, 1Н), 7.2 (м, 2Н), 7.2-7.3 (м, 3Н), 7.6 (с, 1Н), 11.7 (уш. с, 2Н). Μδ (Εδ) ΜΕ: 562.4 для С28Н26РЫ5О7; |α| 2 = +224 (с = 0.1; МеОН).
Пример 11. (2К,4δ,4аδ)-8-[(4δ)-4-Бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
О
Пример 11 был получен из промежуточного соединения 28. Указанное в заголовке соединение получали как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1-3.15 (м, 2Н), 3.2 (м, 1Н), 3.63.7 (м, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.4 (дд, 1Н), 4.5 (т, 1Н), 4.8 (м, 1Н), 7.2 (м, 2Н), 7.2-7.3 (м, 3Н), 7.6 (с, 1Н), 11.45 (уш. с, 1Н), 11.85 (уш. с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 564.5 для С28Н26РЫ5О7; |α| 2 = -115 (с = 0.1; МеОН).
Также выделенный из синтеза примера 11 в качестве второго элюированного компонента очисткой ВЭЖХ был (2^,4К,4аК)-8-[^)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
- 88 026901
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1-3.2 (м, 3Н), 3.6-3.7 (м, 2Н),
3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.4 (дд, 1Н), 4.55 (т, 1Н), 4.8 (м, 1Н), 7.2-7.3 (м, 5Н), 7.6 (с, 1Н), 11.6 (уш. с, 2Н). М§ (Е§) МН+: 564.5 для С28Н26РТЧ5О7; 1 + Г = +163 (с = 0.1; МеОН).
Пример 12. (2К,4§,4а§)-8-(5,5-Диметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 12 был получен из промежуточного соединения 29. Указанное в заголовке соединение получали как часть рацемической смеси.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.5 (с, 6Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.65-3.7 (м, 2Н), 3.8 (м, 1Н), 3.9-3.95 (м, 3Н), 4.1 (д, 1Н), 7.8 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 502.4 для С23Н24РЦО7.
Пример 13/ (2К,4§,4а§)-8-[(5§)-5-Этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 13 был получен из промежуточного соединения 31. Для реакции использовали 100% уксусную кислоту с нагреванием на протяжении 3 ч при 90°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.0 (т, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.8 (φ 2Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н),
3.6-3.7 (м, 2Н), 3.7-3.8 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 4.8 (ф 1Н), 7.8 (с, Н), 11.5 (с, Н), 11.8 (с, Н).
Пример 14/ (2К,4§,4а§)-8-[(5К)-5-Этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 14 был получен из промежуточного соединения 30.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.0 (т, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.8 (ф 2Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н),
3.6-3.7 (м, 2Н), 3.8 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 4.8 (ф 1Н), 7.7 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 502.4 для С23Н24РЦО7; |α| 2 = -177 (с = 1; МеОН).
Пример 15/ (2К,4§,4а§)-11-Фтор-8-[(4К)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
- 89 026901
Пример 15 был получен из промежуточного соединения 35. Указанное в заголовке соединение получали как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 3.65-3.7 (м, 1Н), 3.75-3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.5 (дд, 1Н), 4.6 (д, 1Н), 4.7 (м, 1Н), 4.9 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.0 (уш. с, 2Н). М8 (Е8) МН+: 506.5 для С22Н21Р2И5О7; |α| 1 2 = -74.4 (с =1.12; МеОН), Кт= 14.08 мин.
Также выделенный из синтеза примера 15 в качестве второго элюированного компонента очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11-фтор-8-[(4К)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6 (д, 1Н), 3.65-3.7 т, 1Н), 3.75-3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.5 (дд, 1Н), 4.59 (д, 1Н), 4.70 (м, 1Н), 4.9 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.0 (уш. с, 2Н). М8 (Е8) МН+: 506.5 для С22Н21Р2И5О7; |α| 2 = +210 (с = 1.08; МеОН); Кт = 14.78 мин.
Пример 16. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-[(48)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 16 был получен из промежуточного соединения 36. Указанное в заголовке соединение получали как второй элюированный компонент очисткой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6 (д, 1Н), 3.65-3.7 (м, 1Н), 3.75-3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.5 (дд, 1Н), 4.6 (д, 1Н), 4.70 (м, 1Н), 4.9 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 506.5 для С22Н21Р2И5О7; |α| 2 = -38.6 (с = 1.08; МеОН), Кт = 21.50 мин.
Также выделенный из синтеза примера 16 как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11 -фтор-8-[(48)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил] -2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- 46) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6 (д, 1Н), 3.65-3.7 (м, 1Н), 3.75-38 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.5 (дд, 1Н), 4.6 (д, 1Н), 4.70 (м, 1Н), 4.9 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 506.5 для С22Н21Р2И5О7; |α| 2 = +64.9 (с = 1.07; МеОН): Кт = 17.62 мин.
Примеры 17 и 18. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-[(48)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион и (2К,48,4а8)-11-фтор-8-[(4К)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5- 90 026901
§]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Исходный материал был смесью промежуточного соединения 37 и промежуточного соединения 38. Реакция исходного материала в соответствии с указанной процедурой дала два диастереомера, изображенных выше вместе с соответствующим энантиомером каждого диастереомера. Два диастереомера разделяли с помощью ВЭЖХ. Каждый диастереомер был получен вместе с соответствующим энантиомером.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.2 (с, 3Н), 3.5-3.55 (м, 1Н), 3.65-3.7 (м, 2Н), 3.8-3.9 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.45-4.5 (м, 1Н), 4.6-4.65 (м, 2Н), 7.7 (с, 1Н), 11.5 (уш. с, 1Н), 11.8 (уш. с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 518.4 для С^Н^Р^О^
Диастереомеры из смеси примеров 17 и 18 были разделены, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (Сйга1рак ΙΑ колонка с подвижной фазой с 20% метанола и 80% СО2). Четыре компонента были разделены.
Пример 17. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-[(48)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Указанное в заголовке соединение получали как первый элюированный компонент очисткой
ВЭЖХ.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (с, 3Н), 1.1 (с, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.25 (с, 3Н), 3.5 (д, 1Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.7-3.9 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.4 (м, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.65 (с, 1Н), 11.5 (уш. с, 2Н). Оптическое вращение: [а]с 20 = -128; М8 (Ε8) МН+: 518 для С^Н^Р^О^
Пример 18. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-[(4К)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-§]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Указанное в заголовке соединение получали в качестве четвертого элюированного компонента очищением ВЭЖХ.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (с, 3Н), 1.1 (с, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.2 (с, 3Н), 3.5-3.7 (м, 3Н), 3.7-3.9 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.4 (м, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.1 (с, 1Н), 11.5 (уш. с, 2Н). Оптическое вращение: [а]с 20 = -189: М8 (Ε8) МН+: 518 для С^Н^Р^О^
Также выделенный из синтеза примеров 17 и 18 в качестве второго элюированного компонента очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11-фтор-8-[(4К)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-§]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
- 91 026901
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.88 (с, 3Н), 1.1 (с, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.25 (с, 3Н), 3.5-3.7 (м, 3Н), 3.7-3.9 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.4 (м, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.55 (уш. с, 2Н). Оптическое вращение: [αφ20 = +135; М8 (Е8) МН+: 518 для С^Н^Р^О^
Также выделенный из синтеза примеров 17 и 18 в качестве третьего элюированного компонента очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11-фтор-8-[(48)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.9 (с, 3Н), 1.1 (с, 3Н), 2.1 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.2 (с, 3Н), 3.5-3.7 (м, 3Н), 3.7-3.9 (м, 2Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.4 (м, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.1 (с, 1Н), 11.6 (уш. с, 2Н). Оптическое вращение: [αφ20 = +208; М8 (Е8) МН+: 518 для С^Н^Р^О^
Альтернативный синтез примера 17.
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 40 (0.67 г, 1.5 ммоль) и барбитуровой кислоты (0.21 г, 1.6 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) был нагрет до 95°С в течение 4 ч. Растворители испаряли и остаток был растворен в метаноле (2 мл). Была добавлена вода (5 мл) к осажденным твердым частичкам, которые были собраны и хроматографированы с помощью хиральной ВЭЖХ [СЫга1рак 1С (250x4.6) мм; гексан:этанол (80:20); 1.0 мл/мин], чтобы отделить название из заголовка как второй элюированный компонент.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО- й6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.25 (с, 3Н), 3.5 (д, 1Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.85 (м, 1Н), 3.85-3.9 (д, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.45-4.5 (м, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.65 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 518.4 для С^Н^Р^О^ [αφ20 = -93.8 (с = 1.14; МеОН), КТ = 20.7 мин.
Также выделенный из синтеза примера 17 (альтернативный синтез) как первый элюированный компонент очисткой ВЭЖХ был (28,4К,4аК)-11-фтор-8-[(48)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.2 (с, 3Н), 3.5 (д, 1Н),
3.6-3.7 (м, 2Н), 3.85 (м, 1Н), 3.85-3.9 (д, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.45-4.5 (м, 1Н), 4.6-4.65 (м, 2Н), 7.7 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 518.4 для С^Н^Р^О^ [αφ20 = +159.4 (с = 1.04; МеОН), КТ = 17.8 мин.
Пример 19. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-((8)-5-(фторметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 19 был получен из промежуточного соединения 44. Указанное в заголовке соединение получали в качестве основного компонента из сверхкритической флюидной хроматографии (СЫгафак ΙΑ колонка, 80% СО2, 20% изопропанол), чтобы выделить основной элюированный компонент.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.9 (д, 3Н) 1.1 (д, 3Н) 2.8 - 3.2 (м, 2Н) 3.6 - 4.0 (м, 5Н) 4.0 - 4.3 (м, 2Н) 4.6 - 5.2 (м, 3Н) 7.75 (с, 1Н) 11.4 (с, 1Н) 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 506 для С^Н^Р^О;.
Пример 20. (2К,48,4а8)-11-Хлор-8-[(58)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
- 92 026901
Пример 20 был получен из промежуточного соединения 53. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-50% ацетонитрил/вода градиент с 0.1% ТФК) очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.2 (д, 3Н), 2.8 - 3.2 (м, 2Н), 3.3 (д, 6Н), 3.5 - 3.75 (м, 3Н), 3.75-4.1 (м, 3Н), 4.2 (т, 1Н), 4.5 (д, 1Н) 4.8 - 5.3 (м, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 11.4 (уш. с, 1Н), 11.8 (уш. с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 534 для С23Н24С1Ы5О8.
Пример 21. (2К,4§,4а§)-11-Хлор-8-[(5К)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Исходный материал был промежуточным соединением 54. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-50% ацетонитрил/вода градиент с 0.1% ТФК) очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.2 (д, 3Н), 2.9 - 3.2 (м, 2Н), 3.2 - 3.45 (м, 6Н), 3.5 - 3.75 (м, 3Н), 3.8 - 4.1 (м, 3Н), 4.15 (т, 1Н), 4.35 - 4.6 (м, 1Н), 4.85 - 5.1 (м, 1Н), 7.85 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 534 для С23Н24С1Ы5О8.
Пример 22. ((2К,4§,4а§)-11-Хлор-2,4-диметил-8-((К)-5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион
Пример 22 был получен из промежуточного соединения 55. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из сверхкритической флюидной хроматографии (СШга1рак ΙΑ колонка, 60% СО2, 40% МеОН).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.2 (д, 3Н), 1.45 (д, 3Н), 2.9 - 3.1 (м, 2Н), 3.6 - 3.8 (м, 3Н), 3.9-4.05 (м, 2Н), 4.2 (дд, 1Н), 4.5 (д, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 504 для С22Н22СШ5О7.
Пример 23. (2К,4§,4а§)-8-((4§,5К)-4,5-Диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 23 был получен из промежуточного соединения 56. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-50% ацетонитрил/вода градиент с 0.1% ТФК) очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.3 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.6 - 3.7 (м, 2Н), 3.7 - 3.8 (м, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.5 - 4.6 (м, 1Н), 4.8 - 5.1 (м, 1Н), 7.6 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 502 для С23Н24РМ5О7; [α]Ό20 = -221(с = 0.1; МеОН).
- 93 026901
Пример 24. (2К,48,4а8)-8-((4К,58)-4,5-Диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 24 был получен из промежуточного соединения 57. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-50% ацетонитрил/вода градиент с 0.1% ТФК) очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.35 (д, 3Н), 1.33 (д, 3Н), 2.8 -3.0 (м, 1Н),
3.1 (т, 1Н), 3.5 - 3.7 (м, 2Н), 3.7 - 3.9 (м, 1Н), 3.9 (',1 Н), 4.1 (д, 1Н), 4.6 (м, 1Н), 5.0 (м, 1Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 502 для С23Н24РМ5О7; [α]Ό20 = -117 (с = 0.1; МеОН).
Пример 25. (2К,48,4а8)-8-((8)-4-Аллил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион
Пример 25 был получен из промежуточного соединения 61. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-50% ацетонитрил/вода градиент с 0.1% ТФК) очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.7 - 1.0 (м, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.55 - 2.65 (м, 2Н), 2.7 (д, 1Н), 2.8 - 3.0 (м, 2Н), 3.1 (т, 1Н), 3.5-3.7 (м, 2Н), 3.7-3.9 (м, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.6 - 4.7 (м, 2Н), 5.0 -5.3 (м, 2Н), 5.7-5.85 (м, 1Н), 7.6 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1 Н). М8 (Е8) МН+: 514 для С24Н24РМ5О7.
Пример 26. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-((8)-5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 26 был получен из промежуточного соединения 43. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из сверхкритической флюидной хроматографией (СЫга1рак ΙΑ колонка, 70% СО2, 30% МеОН) для того, чтобы выделить основной элюированный компонент.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9(д, 1Н), 3.0 - 3.2 (м, 1Н), 3.5 - 3.8 (м, 5Н), 3.85-4.0 (м, 2Н), 4.0-4.2 (м, 2Н), 4.75 - 4.9 (м, 1Н), 5.2 (т, 1Н), 7.8 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.75 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 504 для С22Н22РЫ5О8.
Примеры 27 и 28. ((2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-[(4К-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'('1'Н,3'Н)-трион и (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(48-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
о
X
ΗΝ ΝΗ
- 94 026901
Примеры 27 и 28 были получены из промежуточного соединения 65.
Соединения из названия были отделены обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-50% ацетонитрил/вода градиент 0.1% ТФК) очисткой. Было выделено два диастереомера, соответствующие соединениям из названия, но конфигурации для каждого оксазолидинонового кольца определены не были.
Пример 27 был первым элюируемым диастереомером.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.2 - 1.5 (м, 4Н), 2.9 (д, 1Н), 3.0 - 3.3 (м, 4 Н), 3.6 - 3.7 (м, 4Н), 3.7-4.0 (м, 3Н), 4.1 (д, 1Н), 4.4 - 4.7 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 558 для С26Н28РЫ5О8.
Пример 28 был вторым элюируемым диастереомером.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н) 1.15 (д, 3Н) 1.2 - 1.5 (м, 4 Н) 2.2 - 2.4 (м, 1Н) 2.9 (д, 1Н) 3.0 - 3.3 (м, 3Н) 3.5 - 3.7 (м, 2Н) 3.7-4.0 (м, 4 Н) 4.1 (д, 1Н) 4.4 - 4.7 (м, 3Н) 7.6 (с, 1Н) 11.45 (с, 1Н) 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 558 для С26Н28рЫ5О8.
Пример 29.
(2К,48,4а8)-11-Фтор-8-((8)-4-(3-гидроксипропил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион
Пример 29 был получен из промежуточного соединения 69. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из сверхкритической флюидной хроматографии (СИга1рак ΙΑ колонка), выделяя главный элюированный компонент.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 1.3 - 1.5 (м, 2Н), 1.7 - 2.0 (м, 2Н), 2.9 (д, 1Н), 3.0 - 3.2 (м, 1Н), 3.3 - 3.45 (м, 2Н), 3.6 - 3.85 (м, 3Н), 3.9 - 4.15 (м, 2Н), 4.3 - 4.7 (м, 4Н), 7.6 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 532 для С24Н26РЫ5О8.
Пример 30. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-((8)-4-(3-фторпропил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[шоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Исходным материалом было промежуточное соединение 70. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из сверхкритической флюидной хроматографии (СИга1рак ΙΑ колонка), выделяя главный элюированный компонент.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.5 - 2.05 (м, 4Н), 2.9 (д, 1Н), 3.05 - 3.2 (м, 1Н), 3.6 - 4.2 (м, 5Н), 4.3 - 4.7 (м, 5Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.7 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 534 для С24Н25р2Ы5О7.
Пример 31. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-((8)-4-(2-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 31 был получен из промежуточного соединения 74. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из сверхкритической флюидной хроматографии (СИга1рак ΙΑ колонка).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.2 (д, 3Н), 1.8 - 1.9 (м, 1Н), 2.1 - 2.3 (м, 1Н), 3.0 (д, 1Н),
- 95 026901
3.1 - 3.2 (м, 1Н), 3.5 - 3.6 (м, 2Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.8-3.9 (м, 1Н), 4.0 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.5 (к, 1Н), 4.6 4.8 (м, 3Н), 7.7 (с, 1Н), 11.5, (уш. с, 2Н). М§ (Е§) МН+: 518.5 для С23Н24РЦО8.
Пример 32. (2К,4§,4а§)-11-Хлор-8-((§)-5-(фторметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 32 был получен из промежуточного соединения 77. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1рак 1А колонка, 70% СО2, 30% Е!ОН), выделяя главный элюированный компонент.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.3 (д, 3Н), 2.9 - 3.1 (м, 2Н), 3.6 - 3.7 (м, 2Н), 3.8 - 4.0 (м, 3Н), 4.25 (т, 1Н), 4.45 - 4.9 (м, 3Н), 5.0 - 5.2 (м, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.7 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 522 для С22Н22С1РЦО7.
Пример 33. (2К,4§,4а§)-11-Хлор-8-((§)-4-(3-гидрокспропил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 33 был получен из промежуточного соединения 79. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из сверхкритической флюидной хроматографии (С1йга1рак 1А колонка, 70% СО2, 30% МеОН), выделяя главный элюированный компонент.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.5 - 2.05 (м, 4Н), 2.9 (д, 1Н). 3.05 - 3.2 (м, 1Н), 3.6 - 4.2 (м, 5Н), 4.3 - 4.7 (м, 5Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.7 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 534 для С24Н25?2ЦО7.
Пример 34. (2К,4§,4а§)-11-Хлор-8-((§)-4-(3-фторпропил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 34 был получен из промежуточного соединения 80. Указанное в заголовке соединение получали как главный элюированный компонент из сверхкритической флюидной хроматографии (С1йга1рак 1А колонка, 60% СО2, 40% МеОН), выделяя главный элюированный компонент.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.2 (д, 3Н), 1.5 - 2.0 (м, 4Н), 2.9 - 3.1 (м, 2Н), 3.5 - 3.7 (м, 2Н), 3.9 - 4.05 (м, 2Н), 4.3 - 4.75 (м, 6Н), 7.7 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.75 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 550 для С24Н25С1РХ3О7.
Пример 35. (2К,4§,4а§)-11-Фтор-8-[(5§)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
- 96 026901
Промежуточное соединение 81 (445 мг, 0.99 ммоль) и пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион (126 мг, 0.99 ммоль) в смеси уксусной кислоты (8 мл) и воды (2 мл) был нагрет при 110°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и реакционную смесь очищали, используя сверхкритическую флюидную хроматографию ((8,8) \УНе1к-О1 колонка с подвижной фазой с 25% 85:15 ацетонитрил метанол и 75% СО2), давая (2К,48,4а8)-11-фтор-8-((8)-5-(метоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6-тетрагидро1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион (368 мг,
72.1 %) как твердое вещество в качестве первого элюированного соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 1.0 (д, 3Н), 1.3 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н), 3.1 (д, 1Н), 3.-4.3 (м, 7Н), 4.5-4.8 (м, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 11.5 (уш. с, 1Н), 11.7 (уш. с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 518 для С23Н24РИ5О8.
Также выделенный из синтеза примера 35 в качестве второго элюированного компонента очисткой ВЭЖХ был ((2К,4К,4аК)-11-фтор-8-[(58)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион (27 мг)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.3 (д, 3Н), 3.1 (д, 1Н), 3.3 (с, 3Н), 3.5-4.3 (м, 10Н), 4.85.1 (м, 1Н), 7.8 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.7 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 518 для С23Н24РИ5О8.
Пример 36. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-[(5К)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 82 (487 мг, 1.08 ммоль) и пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона (138 мг, 1.08 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл) нагревали при 110°С на протяжении 2 ч. Растворитель удаляли и реакционную смесь очищали, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (СЫга1рак 1А колонка с подвижной фазой 40% изопропанола и 60% СО2) с получением указанного в заголовке соединения (408 мг, 73.1%) в качестве твердого вещества как первого элюированного компонента.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9-3.2 (м, 2Н), 3.3 (с, 3Н), 3.6-4.2 (м, 9Н), 4.9-5.1 (м, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 518 для С23Н24РИ5О8.
Пример 37. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-[(5К)-5-(гидроксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
К раствору промежуточного соединения 87 (0.10 г, 0.22 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) была добавлена барбитуровая кислота (0.04 г, 0.3 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, была добавлена вода (2 мл) к остатку и фильтровали.
- 97 026901
Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ, используя способ ацетата аммония до получения чистого соединения, которое соответствует названию. Выход: 0.03 г (26%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.90 (д, 1Н), 3.13 (т, 1Н), 3.58-3.78 (м, 5Н), 3.89-3.94 (м, 2Н), 4.08-4.14 (м, 2Н), 4.86-4.87 (м, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 7.77 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.81 (с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 504.3 для С22Н22РЫ5О8.
Пример 38. (2К,4δ,4аδ)-11-Фтор-8-[(5К)-5-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
К раствору промежуточного соединения 84 (0.05 г, 0.11 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) была добавлена барбитуровая кислота (0.02 г, 0.11 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, добавляли воду (2 мл) к остатку и фильтровали. Указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, используя способ ацетата аммония и ацетонитрила. Выход: 0.02 г (34%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.90 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.62-3.71 (м, 2Н),
3.71-3.78 (м, 1Н), 3.88-3.95 (м, 2Н), 4.10 (д, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 4.67-4.71 (м, 1Н), 4.77-4.84 (м, 1Н), 5.09-5.12 (м, 1Н), 7.76 (с, 1Н), 11.46 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). Μδ (Εδ) ΜΑ 506.5 для С22Н21Р2Ы5О7.
Пример 39. (2К,4δ,4аδ)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((δ)-2-оксо-4-винилоксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 88 (0.15 г, 0.34 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) была добавлена барбитуровая кислота (0.05 г, 0.38 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате осадок растворяли в метаноле (0.5 мл), к нему добавляли воду (3 мл) и фильтровали, остаток промывали водой до получения соединения согласно названию. Выход: 0.05 г (30%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ: 0.90 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.94 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.64-3.68 (м, 2Н),
3.76-3.80 (м, 1Н), 3.94 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.28-4.31 (м, 1Н), 4.76 (т, 1Н), 5.11 (ц, 1Н), 5.30 (д, 1Н), 5.36 (д, 1Н), 5.90 (дд, 1Н), 7.57 (м, 1Н), 11.48 (с, 1Н), 11.84 (с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 500.3 для С23Н22РЫ5О7.
Пример 40. (2К,4δ,4аδ)-11-Фтор-8-{(5К)-5-[(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
К раствору промежуточного соединения 89 (0.15 г, 0.3 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл), была добавлена барбитуровая кислота (0.05 г, 0.4 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, к осадку добавляли воду (4 мл) и фильтровали. Полученное таким образом твердое вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент хлорформа в метаноле. Мы получили это соединение как неопределенную смесь Е- & Ζ-изомеров (в стоотношении 1:2). Выход: 0.06 г (34%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.93 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.65-3.80 (м, 3Н), 3.94 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.30-4.32 & 4.47-4.51 (м, 1Н), 4.76 & 4.88 (т, 1Н), 5.24-5.30 & 5.48-5.55 (м, 1Н), 7.10-7.14 & 7.51-7.75 (м, 2Н), 11.28 & 11.48 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.85 (с, 1Н). Μδ (Εδ) ΜΑ 517.3 для
- 98 026901
Пример 41. (48)-3-[(2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-2',4',6'-триоксо-1,1',2,3',4,4',4а,6'-октагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-карбонитрил
К раствору промежуточного соединения 92 (0.08 г, 0.17 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) была добавлена барбитуровая кислота (0.03 г, 0.2 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, к остатку добавляли воду (2 мл) и фильтровали. Полученное твердое вещество далее дополнительно очищали препаративной ТСХ, используя 9:1 смесь хлорформа и метанола. Выход: 0.03 г (34%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.13 (т, 1Н), 3.65-3.82 (м, 2Н), 3.95 (д, 1Н), 4.82-4.86 (м, 2Н), 5.58-5.61 (м, 1Н), 7.68 (с, 1Н), 11.49 (с, 1Н), 11.84 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 499.3 для С^Н^Р^О^
Пример 42. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-{(48)-4-[(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
К раствору промежуточного соединения 93 (0.07 г, 0.15 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли барбитуровую кислоту (0.03 г, 0.2 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, к остатку добавляли воду (2 мл) и фильтровали. Полученное твердое вещество дополнительно очищали препаративной ТСХ, используя 9:1 смесь хлорформа и метанола. Мы получили это соединение как неопределенную смесь Е- & Ζ-изомеров (~1:0.65 соотношение). Выход: 0.03 г (30%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.93 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.65-3.80 (м, 3Н), 3.74 & 3.85 (с, 3Н), 3.94 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.30-4.32 & 4.47-4.51 (м, 1Н), 4.76 & 4.88 (т, 1Н), 5.24-5.30 & 5.48-5.55 (м, 1Н), 7.27 & 7.68 (д, 1Н), 7.63 & 7.74 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.82 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 531.2 для С23Н23Р^О8.
Пример 43. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-{(5К)-5-(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
К раствору промежуточного соединения 94 (0.13 г, 0.28 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл), добавляя барбитуровую кислоту (0.04 г, 0.28 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, к остатку добавляли воду (2 мл) и фильтровали. Полученное таким образом твердое вещество дополнительно очищали препаративной ТСХ, используя 9:1 смесь хлорформа и метанола. Мы получили это соединение как неопределенную смесь Е- & Ζ-изомеров (~3: 1 соотношение). Выход: 0.03 г (20%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.94 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.91 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.62-3.67 (м, 2Н),
3.71-3.81 (м, 1Н), 3.84-3.95 (м, 4Н), 4.10-4.16 (м, 2Н), 4.29-4.39 (м, 1Н), 5.37-5.42 & 5.73-5.75 (м, 1Н), 7.30 & 7.73 (д, 1Н), 7.76 (с, 1Н), 11.46 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 531.2 для С^Н^Р^О^
Пример 44. (2К,48,4а8)-8-[(5К)-5-(Азидометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
- 99 026901
К раствору промежуточного соединения 96 (0.12 г, 0.25 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляли барбитуровую кислоту (0.03 г, 0.25 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, к остатку добавляли воду (2 мл) и фильтровали. Остаток был подвергнут препаративной ВЭЖХ, используя метод муравьиной кислоты/ацетонитрила до получения чистого соединения, которое соответствует названию. Выход: 0.03д (22%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.90 (д, 1Н), 3.14 (т, 1Н), 3.63-3.70 (м, 2Н), 3.74-3.86 (м, 4Н), 3.93 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 5.00-5.06 (м, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.81 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 529.3 для С22Н21РК8О7.
Пример 45. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((К)-4-((метилтио)метил)-2-оксооксазолидин-3-ил)2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
К раствору промежуточного соединения 101 (0.20 г, 0.43 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) была добавлена барбитуровая кислота (0.066 г, 0.51 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, к остатку добавляли воду (2 мл) и фильтровали. Твердое вещество, полненное таким образом, было дополнительно очищено препаративной ВЭЖХ, используя метод ацетата аммония/ацетонитрила. Выход: 0.05 г (22%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.87 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.04 (с, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.01-3.07 (м, 2Н), 3.10 (т, 1Н), 3.62-3.68 (м, 2Н), 3.75-3.79 (м, 1Н), 3.92 (д, 1Н), 4.09 (д, 1Н), 4.37 (дд, 1Н), 4.67-4.72 (м, 1Н), 4.78-4.83 (м, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 11.47 (с, 1Н), 11.82 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 534.4 для С23Н24РN5О78.
Пример 46. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((К)-4-((метилсульфонил)метил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 46 был синтезирован по методике, описанной для получения примера 45 используя промежуточное соединение 102 (0.20 г, 0.40 ммоль). Выход: 0.06 (26%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.09-3.14 (м, 4Н), 3.63-3.69 (м, 2Н), 3.77-3.82 (м, 2Н), 3.91-3.95 (м, 2Н), 4.09 (д, 1Н), 4.64 (дд, 1Н), 4.78 (т, 1Н), 5.07-5.08 (м, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 566.2 для С^Н^Р^О^; [αφ20 = -105.76 (с = 1.00; МеОН).
Примеры 47 и 48. (2К,48,4а8)-8-((К)-4-(Азидометил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион и (2К,48,4а8)-8-((8)-4-(азидометил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
К раствору промежуточного соединения 109 (0.25 г, 0.54 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) была
- 100 026901 добавлена барбитуровая кислота (0.07 г, 0.54 ммоль) и смесь нагревали при 90°С на протяжении 16 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, к остатку добавляли воду (2 мл) и фильтровали. Твердое вещество, полученное таким образом, было дополнительно очищено с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент метанола в хлорформе. Выход: 0.25 г (86%).
Хиральный ВЭЖХ анализ [хиралцел ОИ-Н (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза А гексан; подвижная фаза В: этанол (50:50)] показал присутствие двух изомеров в соотношении 1:1, которые были отделены путем хиральной ВЭЖХ [колонка: хиралцел ОИ-Н; подвижная фаза: гексан:этанол (50:50)].
Пример 47 был первым элюируемым диастереомером.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.64-3.81 (м, 4Н),
3.94 (д, 1Н), 4.09-4.15 (м, 2Н), 4.37-4.43 (м, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.76-4.79 (м, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 11.48 (с, 1Н), 11.84 (с, 1Н). КТ = 8.21 мин; Выход: 0.04 г. М§ (Е§) МН+: 529.3 для С22Н21РЫ8О7.
Пример 48 был вторым элюируемым диастереомером.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.63-3.79 (м, 4Н),
3.94 (д, 1Н), 4.09-4.16 (м, 2Н), 4.39-4.41 (м, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.74-4.76 (м, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 11.48 (с, 1Н), 11.84 (с, 1Н). КТ = 11.40 мин; Выход: 0.03 г. М§ (Е§) МН+: 529.3 для С22Н21РЫ8О7.
Пример 49. (2К,4§,4а§)-8-[(4§)-4-(Этоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
К раствору промежуточного соединения 113 (0.20 г, 0.43 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) была добавлена барбитуровая кислота (0.06 г, 0.43 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 2 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом и остаток очищали обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ, используя метод ацетата аммония/ацетонитрила. Полученное таким образом белое твердое вещество перемешивали в воде (1 мл) на протяжении 10 мин, фильтровали и высушивали. Выход: 0.08 г (35%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.03 (т, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.91 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.403.44 (м, 2Н), 3.56-3.68 (м, 3Н), 3.74-3.80 (м, 1Н), 3.85 (дд, 1Н), 3.93 (д, 1Н), 4.09 (д, 1Н), 4.41 (дд, 1Н), 4.62-4.70 (м, 2Н), 7.64 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.81 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 532.4 для С24Н26РЫ5О8.
Пример 50. (2К,4§,4а§)-11-Фтор-8-{(4§)-4-[(2-метоксиетокси)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Пример 50 был синтезирован по методике, описанной для получения примера 49, используя промежуточное соединение 117 (0.15 г, с 37% продукта). Очистку проводили с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ, используя метод ацетата аммония/метанола. Выход: 0.01 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.91 (д, 1Н), 3.08-3.14 (м, 1Н), 3.15 (с, 3Н), 3.34-3.38 (м, 2Н), 3.50-3.52 (м, 2Н), 3.60-3.68 (м, 3Н), 3.74-3.80 (м, 1Н), 3.88-3.94 (м, 2Н), 4.09 (д, 1Н), 4.40-4.43 (м, 1Н), 4.64-4.68 (м, 2Н), 7.64 (с, 1Н), 11.60 (уш. с, 2Н). М§ (Е§) МН+: 562.4 для С22Н28РЫ5О9.
Пример 51. (2К,4§,4а§)-8-((К-4-(Дифторметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 123 (90 мг, 0.13 ммоль) и 17 мг барбитуровой кислоты (17 мг,
- 101 026901
0.13 ммоль) в 2-пропаноле (5 мл) была нагрета при 90°С на протяжении 16 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (5 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Анализ собранного твердого остатка показал наличие смеси двух диастереомеров. Твердые частички суспендировали в метаноле (5 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С на протяжении 2 ч. Была добавлена вода (10 мл) и твердые частички собирали фильтрацией и высушивали в вакууме. Твердое вещество, полученное таким образом, было дополнительно очищено препаративной ВЭЖХ, используя градиент водного ацетата аммония/ацетонитрила. Выход: 70 мг (60%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.65-3.72 (м, 2Н), 3.78-3.82 (м, 1Н), 3.95 (д, 1Н), 4.11 (д, 1Н), 4.66 (дд, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 5.04-5.10 (м, 1Н), 6.59 (т, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 11.65 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-'6) δ: -130.45 (д), -133.57 (д), -158.12 (с). М8 (Е8) МН+: 524.4 для С22Н20Р3М5О7.
Пример 52. (2К,48,4а8)-8-((8)-4-Циклопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 128 (1.0 г, 2.48 ммоль), барбитуровой кислоты (0.04 г, 0.29 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл) была нагрета при 130°С в микроволновой печи на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток перемешивали в воде (5 мл) в течение 10 мин и фильтровали. Его суспендировали в метаноле (2 мл) и к этому добавляли воду (5 мл) и фильтровали. Выход: 1.0 г (79%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.28-0.30 (м, 1Н), 0.42-0.44 (м, 1Н), 0.52-0.57 (м, 2Н), 0.89 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 2.94 (д, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.62-3.69 (м, 2Н), 3.73-3.82 (м, 1Н), 3.95 (д, 1Н), 4.11 (д, 1Н), 4.194.21 (м, 1Н), 4.23-4.28 (м, 1Н), 4.66 (т, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 11.48 (с, 1Н), 11.84 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 514.4 для С24Н24РМ5О7.
Примеры 53 и 54. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион и (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 133 (1.0 г, 2.27 ммоль), барбитуровой кислоты (0.32 г, 2.50 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) была нагрета при 130°С в микроволновой печи на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (5 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Остаток очищали в приборе Комби-Флеш, используя градиент метанола в хлорформе. Выход: 1.0 г (80%). Хиральный ВЭЖХ анализ показывает [колонка: СЫга1рак 1С (250 ± 4.6) мм; подвижная фаза: гексан:этанол (25:75)] присутствие 45% + 6% + 5% + 42% изомеров. Два главных изомера были отделены путем хиральной ВЭЖХ [колонка: СЫга1рак 1С; подвижная фаза: гексан:этанол (25:75)].
Пример 53 был первым элюируемым диастереомером. Кт = 8.98 мин: [а]с 25 = -197.07 (с = 0.123; диметилформамид).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.63-3.70 (м, 2Н),
3.76- 3.81 (м, 1Н), 3.93 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.26 (дд, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 5.95 (дд, 1Н), 7.45 (ддд, 1Н), 7.62 (д, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 7.91 (дт, 1Н), 8.65 (д, 1Н), 11.40 (с, 1Н), 11.80 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-'6) δ: -158.1 (с). Выход: 0.25 г. М8 (Е8) МН+: 551.4 для С26Н23РЫ6О7.
Пример 54 был вторым элюируемым диастереомером. Кт = 17.50 мин: [а]с 25 = -109.13 (с = 0.103; диметилформамид).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.62-3.69 (м, 2Н),
3.77- 3.81 (м, 1Н), 3.93 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.28 (дд, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 5.95 (дд, 1Н), 7.45 (ддд, 1Н), 7.63 (д, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 7.91 (дт, 1Н), 8.64 (д, 1Н), 11.40 (с, 1Н), 11.80 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-'6) δ: -158.1 (с). Выход: 0.22 г. М8 (Е8) МН+: 551.4 для С26Н23РЫ6О7.
- 102 026901
Примеры 55 и 56. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-4-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион и (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-4-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][[1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 138 (1.0 г, 2.27 ммоль), барбитуровой кислоты (0.32 г, 2.50 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) была нагрета при 130°С в микроволновой печи на протяжении 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (5 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Остаток очищали в приборе Комби-Флеш, используя градиент метанола в хлорформе. Выход: 0.95 г (90%). Хиральный ВЭЖХ анализ показывает [колонка: СЫга1рак 1С (250 ж 4.6) мм; подвижная фаза: гексан:этанол (25:75)] присутствие 45% + 6% + 5% + 42% изомеров. Два главных изомера были отделены путем хиральной ВЭЖХ [колонка: СЫга1рак 1С; подвижная фаза: гексан:этанол (25:75)].
Пример 55 был первым элюируемым диастереомером. КТ = 10.22 мин [а]с 25 = -339.4 (с = 0.10; диметилформамид).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.12 (д, 3Н), 2.91 (д, 1Н), 3.09 (т, 1Н), 3.60-3.67 (м, 2Н),
3.71-3.76 (м, 1Н), 3.93 (д, 1Н), 4.09 (д, 1Н), 4.35-4.43 (м, 1Н), 4.94 (т, 1Н), 5.72 (дд, 1Н), 7.33-7.37 (м, 1Н), 7.51 (д, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 7.82 (дт, 1Н), 8.54 (д, 1Н), 11.48 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -158.3 (с). Выход: 0.20 г. М8 (Е8) МН+: 551.4 для С26Н23РЫ6О7.
Пример 56 был вторым элюируемым диастереомером. КТ = 6.67 мин: [а]с 25 = -109.13 (с = 0.112; диметилформамид).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.12 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 3.64-3.67 (м, 2Н), 3.69-3.71 (м, 1Н), 3.92 (д, 1Н), 4.07 (д, 1Н), 4.39-4.42 (м, 1Н), 4.94 (т, 1Н), 5.70 (дд, 1Н), 7.33-7.36 (м, 1Н), 7.49 (д, 1Н), 7.72 (с, 1Н), 7.82 (дт, 1Н), 8.52 (д, 1Н), 11.48 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -158.2 (с). Выход: 0.22 г. М8 (Е8) МН+: 551.4 для С26Н23рЫ6О7.
Примеры 57 и 58 (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-4-(пиридин-4-ил)оксазолидин-3ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1.4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион и (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-4-(пиридин-4-ил)оксазолидин-3-ил)2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 143 (0.52 г, 1.18 ммоль), барбитуровой кислоты (0.17 г, 1.3 ммоль) в 2-пропаноле (5 мл) была нагрета при 130°С в микроволновой печи на протяжении 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (5 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Остаток очищали в приборе Комби-Флеш, используя градиент метанола в хлорформе. Выход: 0.63 г (97%). Хиральный ВЭЖХ анализ показывает [колонка: СЫга1рак 1С (250 ж 4.6) мм; подвижная фаза: гексан:этанол (50:50)] присутствие 41% + 5% + 5% + 44% изомеров. Два главных изомера были отделены путем хиральной ВЭЖХ [колонка: СЫга1рак 1С; подвижная фаза: гексан:этанол (25:75) с 0.1% диетиламином]. 'Н ЯМР конечного соединения показывает, что образцы содержат примеси диетиламина.
Пример 57 был первым элюируемым диастереомером. 1к = 7.61 мин [а]с 25 = -130.1 (с = 0.10; диметилформамид).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.94 (д, 1Н), 3.09 (т, 1Н), 3.58-3.67 (м, 2Н), 3.74-3.76 (м, 1Н), 3.94 (д, 1Н), 4.08 (д, 1Н), 4.33 (дд, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 5.69 (дд, 1Н), 7.41 (дд, 2Н), 7.71 (с, 1Н), 8.57 (дд, 2Н). Примечание: пики, соответствующие ЫН протонам, не появляются. Выход: 0.81 г. М8 (Е8) МН+: 551.4 для С26Н23РЫ6О7.
Пример 58 был вторым элюируемым диастереомером. 1к = 15.38 мин [а]с 25 = -73.39 (с = 0.112; диметилформамид).
- 103 026901
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 3.62-3.66 (м, 2Н), 3.67-3.69 (м, 1Н), 3.93 (д, 1Н), 4.06 (д, 1Н), 4.32 (дд, 1Н), 4.99 (т, 1Н), 5.70 (дд, 1Н), 7.39 (д, 2Н), 7.70 (с, 1Н), 8.55 (дд, 2Н). Примечание: пики, соответствующие ХН протонам, не появляются. Выход: 0.11 г. М§ (Е§) МН+: 551.4 для С-.1кГ\.О .
Пример 59. (2К,4§,4а§)-11-Фтор-8-((К)-4-((К)-1-метоксиетил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 149 (0.25 г, 0.59 ммоль), барбитуровой кислоты (0.08 г, 0.59 ммоль) в 2-пропаноле (9 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение периода 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (2 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Выход: 0.26 г (81%). СВЭЖХ показывает присутствие смеси 9:1 диастереомеров и главный изомер отделяют хиральной ВЭЖХ, используя сЫга1рак 1С [гексан:этанол (70:30); !К= 8.67 мин] и характеризуют.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.01 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.91 (д, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 3.28 (с, 3Н), 3.63-3.69 (м, 2Н), 3.76-3.78 (м, 1Н), 3.93 (д, 1Н), 3.96-3.99 (м, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.46-4.49 (м, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.76-4.79 (м, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 11.48 (с, 1Н), 11.82 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -158.11 (с). М§ (Е§) МН+: 532.4 для кНЛШ.
Пример 60. (2К,4§,4а§)-11-Фтор-8-((К)-4-((§)-1-метоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 156 (0.04 г, 0.1 ммоль), барбитуровой кислоты (0.01 г, 0.1 ммоль) в 2-пропаноле (1 мл) была нагрета в микроволновом реакторе при 130°С на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток перемешивали в воде (0.5 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Выход: 0.05 г (98%). СВЭЖХ показывала присутствие смеси 61% + 5% + 18% + 3% диастереомеров и главный изомер (61%) отдляют хиральной ВЭЖХ, используя колонку сЫга1рак 1С [гексан:этанол (70:30); !К= 8.42 мин] и характеризуют.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.10 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 2.91 (д, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.15 (с, 3Н), 3.63-3.70 (м, 2Н), 3.76-3.80 (м, 1Н), 3.93-3.99 (м, 2Н), 4.11 (д, 1Н), 4.51-4.26 (м, 3Н), 7.65 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.78 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -158.17 (с). М§ (Р§) МН+: 532.5 для С24Н26РЦО8.
Примеры 61 и 62. (2К,4§,4а§)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-4-(пиразин-2-ил)оксазолидин-3ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион и (2К,4§,4а§)-11-фтор-2,4-диметил-8-((§)-2-оксо-4-(пиразин-2-ил)оксазолидин-3-ил)2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 166 (0.12 г, 0.27 ммоль), барбитуровой кислоты (0.04 г, 0.27 ммоль) в 2-пропаноле (1.5 мл) была нагрета при 130°С в микроволновой печи на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (5 мл) на протяжении 10 мин
- 104 026901 и фильтровали. Выход: 0.13 г (87%). Хиральный ВЭЖХ анализ показывает [колонка: СЫга1рак 1А (250 ж
4.6) мм; подвижная фаза: гексан:этанол (40:60)] присутствие 45% + 6% + 5% + 42% изомеров. Два главных изомера были отделены путем хиральной ВЭЖХ [колонка: СЫга1рак 1А; подвижная фаза: гексан: этанол (40:60)].
Пример 61 был первым элюируемым диастереомером. 1К = 9.43 мин [а]с 25 = -310.4 (с = 0.2; МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 0.87 (д, 3Н), 1.11 (д, 3Н), 2.90 (д, 1Н), 3.09 (т, 1Н), 3.62-3.69 (м, 2Н), 3.73-3.77 (м, 1Н), 3.91 (д, 1Н), 4.05 (д, 1Н), 4.48 (дд, 1Н), 4.94 (т, 1Н), 5.80 (дд, 1Н), 7.71 (с, 1Н), 8.61-8.62 (м, 2Н), 8.81 (с, 1Н), 11.46 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-46) δ: -158.25 (с). Выход: 0.04 г. М8 (Е8) МН+: 552.5 для С25Н22РИ7О7.
Пример 62 был вторым элюируемым диастереомером. 1К = 18.04 мин [а]с 25 = -176.0 (с = 0.2; МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 0.87 (д, 3Н), 1.11 (д, 3Н), 2.90 (д, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 3.60-3.75 (м, 3Н), 3.91 (д, 1Н), 4.06 (д, 1Н), 4.48 (дд, 1Н), 4.95 (т, 1Н), 5.81 (дд, 1Н), 7.74 (с, 1Н), 8.62 (с, 2Н), 8.82 (с, 1Н), 11.47 (уш. с, 1Н), 11.81 (уш. с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-46) δ: -158.15 (с). Выход: 0.05 г. М8 (Е8) МН+: 552.5 для С25Н22РИ7О7.
Примеры 63 и 64. (2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-4-(пиримидин-2-ил)оксазолидин3-ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион и (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-4-(пиримидин-2-ил)оксазолидин-3ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 171 (0.12 г, 0.27 ммоль), барбитуровой кислоты (0.04 г, 0.27 ммоль) в 2-пропаноле (1.5 мл) была нагрета при 130°С в микроволновой печи на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (5 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Выход: 0.13 г (87%). Хиральный ВЭЖХ анализ показывает [колонка: СЫга1рак 1С (250 ж
4.6) мм; подвижная фаза: гексан:этанол (70:30)] присутствие 45% + 6% + 5% + 42% изомеров. Два главных изомера были отделены путем хиральной ВЭЖХ [колонка: СЫга1рак 1С; подвижная фаза: гексан: этанол (70:30)].
Пример 63 был первым элюируемым диастереомером. 1К = 13.09 мин [а]с 25 = -183.23 (с = 0.31; МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 3.63-3.77 (м, 3Н),
3.94 (д, 1Н), 4.08 (д, 1Н), 4.47 (дд, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 5.71 (дд, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.82 (с, 1Н), 8.84 (д, 2Н), 11.51 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-46) δ: -158.30 (с). М8 (Е8) МН+: 552.5 для СЛЫХ О.
Пример 64 был вторым элюируемым диастереомером. 1К = 30.80 мин: [а]с25 = -112.25 (с = 0.38; МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.94 (д, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 3.64-3.79 (м, 3Н),
3.94 (д, 1Н), 4.07 (д, 1Н), 4.31 (дд, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 5.68 (дд, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 8.82 (д, 2Н), 11.46 (уш. с, 1Н), 11.81 (уш. с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-46) δ: -158.15 (с). М8 (Е8) МН+: 552.5 для
СЛЫХ О.
Пример 65. (2К,48,4а8)-8-((8)-4-Этинил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион
Смесь промежуточного соединения 176 (0.08 г, 0.21 ммоль), барбитуровой кислоты (0.03 г, 0.21 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл) была нагрета при 130°С в микроволновой печи на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (5 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Его суспендировали в метаноле (0.5 мл) и к этой смеси была добавлена вода (5 мл) и фильтровали. Выход: 0.09 г (92%). Обращенно-фазовый ВЭЖХ анализ в РЬепотепех Сетии С18 (250 ж
- 105 026901
4.6) мм, 5 мкм [подвижная фаза А: 10 мм ацетата аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; 1К = 9.72 мин] показал присутствие 7% + 87% смеси диастереомеров и главный изомер был отделен обращенно-фазовой ВЭЖХ [РЬепотепех Сетии С18 (подвижная фаза А: 10 мм ацетата аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил)].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.62 (д, 1Н), 3.643.68 (м, 2Н), 3.77-3.79 (м, 1Н), 3.94 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.51 (дд, 1Н), 4.80 (т, 1Н), 5.35-5.39 (м, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.82 (с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 498.4 для С23Н20РЫ5О7.
Пример 66. (2К,4δ,4аδ)-11-Хлор-2,4-диметил-8-((δ)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион
Пример 66 был синтезирован по методике, описанной для получения примера 2, используя промежуточное соединение 177. Указанное в заголовке соединение получали с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетата в гексане), выделяя главный элюированный компонент, который был дополнительно очищен сверхкритической флюидной хроматографией (СЫга1рак ΙΑ колонка), выделяя главный элюированный компонент.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.2 (д, 3Н), 1.4 (д, 3Н). 2.9-3.15 (м, 2Н), 3.5 - 3.7 (м, 2Н), 3.9-4.1 (м, 2Н). 4.1 - 4.25 (м, 1Н), 4.4 - 4.8 (м, 3Н), 7.7 (с, 1Н), 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 504 для С22Н22С1Ы5О7.
Пример 67. (2К,4δ,4аδ)-11-Фтор-8-[(4δ)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 40 (0.67 г, 1.5 ммоль) и барбитуровой кислоты (0.21 г, 1.6 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) был нагрет до 95°С в течении 4 ч. Растворители испаряли и остаток был растворен в метаноле (2 мл). Была добавлена вода (5 мл) для осаждения твердых частиц, которые были собраны и хроматографированы с помощью ВЭЖХ [СЫга1рак 1С (250x4.6) мм; гексан:этанол (80:20); 1.0 мл/мин] для отделения соединения из названия как второго элюированного компонента.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.25 (с, 3Н), 3.5 (д, 1Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.85 (м, 1Н), 3.85-3.9 (д, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.45-4.5 (м, 1Н), 4.6-4.7 (м, 2Н), 7.65 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 518.4 для С23Н24РЫ5О8; |α| 2 = -93.8 (с =1.14; МеОН), Кт = 20.7 мин.
Также выделенным в синтезе примера 67 был ^,4К,4аК)-11-фтор-8-[^)-4-(метоксиметил)-2-оксо1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло [4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион (первый элюированный компонент из хиральной ВЭЖХ очистки)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ: 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 3.2 (с, 3Н), 3.5 (д, 1Н), 3.6-3.7 (м, 2Н), 3.85 (м, 1Н), 3.85-3.9 (д, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.1 (д, 1Н), 4.45-4.5 (м, 1Н), 4.6-4.65 (м, 2Н), 7.7 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 518.4 для С23Н24РЫ5О8; |α| 2 = +159.4 (с = 1.04; МеОН),
- 106 026901
Кт = 17.8 мин.
Пример 68. (2К,43,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((3)-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 68 был синтезирован по методике, описанной для получения примера 2, используя промежуточное соединение 183. Указанное в заголовке соединение получали очисткой СФХ, используя СЫга1рак О1 (250 х 4.6 мм) колонку (диоксид углерода:этанол (75:25); 1.0 мл/мин).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н) 3.5-3.8 (м, 3Н), 3.84.2 (м, 5Н), 4.55 (дд, 1Н), 4.8 -5.1 (м, 1Н), 5.0 (дд, 1Н), 7.7 (с, 1Н), 7.9 (с, 1Н) 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 558 для С41 ЕЛ\8О .
Пример 69. (2К,43,4аЗ)-11-Фтор-2,4-диметил-8-((К)-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 69 был синтезирован по методике, описанной для получения примера 2, используя промежуточное соединение 189. Указанное в заголовке соединение получали очисткой СФХ, используя колонку СПга1рак О1 (250 х 4.6 мм) (диоксид углерода:этанол (75:25); 1.0 мл/мин).
Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 0.9 (д, 3Н), 1.1 (д, 3Н), 2.9 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н) 3.5-3.8 (м, 3Н), 3.84.2 (м, 5Н), 4.55 (дд, 1Н), 4.8 -5.1 (м, 1Н), 6.0 (дд, 1Н), 7.7 (с, 1Н), 7.9 (с, 1Н) 11.4 (с, 1Н), 11.8 (с, 1Н). Μδ (Εδ) МН+: 558 для СЛ ЕЛЛО.
Пример 70. (2К,4δ,4аδ)-11-Фтор-δ-((К)-4-((δ)-1-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 198 (0.12 г, 0.30 ммоль) и барбитуровой кислоты (0.04 г, 0.30 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°С на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (0.5 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Выход: 0.05 г (61%).
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.04 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 3.593.69 (м, 2Н), 3.77-3.78 (м, 1Н), 3.94 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.32 (квин, 1Н), 4.45-4.49 (м, 1Н), 4.53-4.55 (м, 2Н), 5.29 (д, 1Н), 7.73 (с, 1Н), 11.83 (уш. с, 2Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-а6) δ: -158.38 (с). Μδ (Εδ) МН+: 518.3 для СЛ ЕГ\,О8.
Пример 71. {(4δ)-3-[(2К,4δ,4аδ)-11-Фтор-2,4-диметил-2',4',6'-триоксо-1,1',2,3',4,4',4а,6'-октагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3-оксазолидин -4-ил}ацетонитрил
- 107 026901
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 200 (0.1 г, 0.23 ммоль) в изопропиловом спирте (5 мл) была добавлена барбитуровая кислота (0.03 г, 0.25 ммоль) и смесь перемешивали при 95°С на протяжении 16 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом и добавляли воду (5 мл) к остатку и фильтровали. Выход: 0.10 г (77%). Хиральный анализ ВЭЖХ [колонка: хиралцел ОЭ-Н, элюант: гексан:этанол (50:50)] показывает смесь из четырех изомеров в соотношении 33:45:17:5. Изомер с соотношением 33% был отделен хиральной ВЭЖХ [колонка: хиралцел ОЭ-Н, элюант: гексан:этанол (50:50)] и идентифицирован как пример 71.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.12-3.19 (м, 2Н), 3.39-3.40 (м, 1Н), 3.65-3.70 (м, 2Н), 3.74-3.78 (м, 1Н), 3.94 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.44 (дд, 1Н), 4.78 (т, 1Н), 4.87-4.89 (м, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 11.47 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+: 513.2 для
Пример 72. (2К,48,4а8)-8-((К)-4-((К)-1,2-Дигидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-§][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 201 (0.35 г, 0.75 ммоль) в этаноле (4 мл) были добавлены барбитуровая кислота (0.19 г, 14.9 ммоль) и 2Ν соляная кислота (4 мл) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С на протяжении 2 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, была добавлена вода (3 мл) и твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0.35 г (88%). Примечание: хиральный ВЭЖХ анализ [колонка: Сйга1рак ΑΌ-Н (250 ж 4.6) мм; подвижная фаза: гексан:этанол (70:30)] показывает, что реакционная смесь была 89% д.и. Главный изомер (пример 72) был отделен хиральной ВЭЖХ [колонка: СЫга1рак ΑΌ-Н; подвижная фаза: гексан:этанол (70:30)].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 3.34-3.40 (м, 2Н), 3.62-3.68 (м, 2Н), 3.75-3.79 (м, 1Н), 3.92 (д, 1Н), 4.09 (д, 1Н), 4.18 (к, 1Н), 4.48-4.53 (м, 1Н), 4.56-4.59 (м, 1Н), 4.69-4.73 (м, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 5.40 (к, 1Н), 7.72 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.82 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+:
534.2 для СйН^Р^Оэ.
Пример 73. (2К,48,4а8)-8-((К)-4-((8)-1,2-Дигидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-§][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
Пример 73 был синтезирован по методике, описанной для получения примера 72, используя промежуточное соединение 202 (0.40 г, 0.85 ммоль). Продукт был получен после того, как был подвержен обращенно-фазовой ВЭЖХ очистке методом ацетата аммония.
Выход: 0.25 г (54%). Примечание: хиральный анализ ВЭЖХ [колонка: Сйга1рак ΑΌ-Н (250 ж 4.6) мм; подвижная фаза: гексан:этанол (70:30)] показывает, что реакция производит смесь соединения в 58% д.и. Оба основных (пример 73) и незначительных изомера были отделены путем хиральной ВЭЖХ.
Основной изомер (пример 73) был вторым элюируемым диастереомером: КТ = 9.99 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 3.32-3.44 (м, 2Н), 3.64-3.68 (м, 2Н), 3.76-3.80 (м, 1Н), 3.93 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.19 (к, 1Н), 4.49-4.53 (м, 1Н), 4.56-4.60 (м, 1Н), 4.70-4.73 (м, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 5.40 (к, 1Н), 7.72 (с, 1Н), 11.43 (с, 1Н), 11.81 (с, 1Н). М8 (Ε8) МН+:
534.2 для СйН^Р^Оэ.
Пример 74. (2К,48,4а8)-11-фтор-8-{(48)-4-[(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион
- 108 026901
К раствору промежуточного соединения 91 (0.15 г, 0.3 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) была добавлена барбитуровая кислота (0.05 г, 0.4 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом, была добавлена вода (4 мл) к остатку и раствор фильтровали. Твердое вещество, полученное таким образом, было дополнительно очищено с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент хлорформа в метаноле. Соединение получали в виде неопределенной смеси Е- & Ζ-изомеров (~1:0.65 соотношение). Выход: 0.06 г (34%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 2.93 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.65-3.80 (м, 3Н),
3.94 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.30-4.32 & 4.47-4.51 (м, 1Н), 4.76 & 4.88 (т, 1Н), 5.24-5.30 & 5.48-5.55 (м, 1Н), 7.10-7.14 & 7.51-7.75 (м, 2Н), 11.28 & 11.48 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.85 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 517.3 для
С-Ι МАЛА
Примеры 75 и 76. (5К)-3-[(2К,48,4а8)-11-Фтор-2,4-диметил-2',4',6'-триоксо-1,1',2,3',4,4',4а,6'октагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-д][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо1,3-оксазолидин-5-карбонитрил и (58)-3-[(2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-2',4',6'-триоксо-1,1',2,3',4,4', 4а,6'-октагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2оксо-1,3-оксазолидин-5-карбонитрил
К раствору промежуточного соединения 203 (0.13 г, 0.3 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) была добавлена барбитуровая кислота (0.04 г, 0.3 ммоль) и смесь нагревали при 95°С на протяжении 3 ч. Летучие вещества полностью удаляли под вакуумом и вода (2 мл) была добавлена к остатку и раствор фильтровали. ВЭЖХ анализ [колонка ХЬпйде С18 (150 мм ж 4.6 мм) 3.5 мкм, подвижная фаза: 10 ммоль ацетата аммония в воде и метаноле] показывает, что реакция производит смесь изомеров 1:1, которые были отделены путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (ХЬпйде С18; подвижная фаза: 10 ммоль ацетата аммония в воде и метаноле). Выход: 0.03 г (34%).
Пример 75 (менее полярный изомер): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.88 (д, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 3.58-3.68 (м, 2Н), 3.76-3.82 (м, 1Н), 3.94 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.31-4.35 (м, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 5.88 (дд, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 11.60 (уш. с, 2Н). М8 (Е8) МН+: 499.3 для СиНкЖА
Пример 76 (более полярный изомер): Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 2.90 (д, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.64-3.70 (м, 2Н), 3.74-3.80 (м, 1Н), 3.93 (д, 1Н), 4.09 (д, 1Н), 4.30-4.34 (м, 1Н), 4.47 (т, 1Н), 5.89 (дд, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.81 (с, 1Н). М8 (Е8) МН+: 499.3 для
Пример 77. (2К,48,4а8)-11-Фтор-8-((К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 211 (0.07 г, 0.17 ммоль) и барбитуровой кислоты (0.02 г, 0.17 ммоль) в 2-пропаноле (1 мл) была нагрета в микроволновом реакторе при 130°С на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (0.5 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Выход: 0.08 г (90%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 0.89 (д, 3Н), 0.98 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 2.92 (д, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.643.69 (м, 2Н), 3.75-3.78 (м, 1Н), 3.93 (д, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.29 (уш. с, 1Н), 4.52-4.60 (м, 3Н), 5.27 (д, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 11.49 (с, 1Н), 11.83 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-й6) δ: -158.15 (с). М8 (Е8) МН+: 518.4 для С2зН24рN5О8.
- 109 026901
Пример 78. (2К,4§,4а§)-11-Фтор-8-((4§,5К)-4-(фторметил)-5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 216 (0.03 г, 0.06 ммоль) и барбитуровой кислоты (0.008 г, 0.06 ммоль) в 2-пропаноле (0.5 мл) была нагрета при 130°С в микроволновом реакторе на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток перемешивали в воде (1 мл) на протяжении 10 мин и фильтровали. Его суспендировали в метаноле (0.5 мл), к этому добавляли воду (1 мл) и фильтровали. Выход: 0.03 г (81%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.15 (д, 3Н), 1.51 (д, 3Н), 2.93 (д, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.653.70 (м, 2Н), 3.77-3.78 (м, 1Н), 3.95 (д, 1Н), 4.11 (д, 1Н), 4.35-4.58 (м, 1Н), 4.71 (дд, 1Н), 4.86-4.89 (м, 1Н), 4.99-5.01 (м, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 11.46 (с, 1Н), 11.82 (с, 1Н). М§ (Е§) МН+: 520.5 для С23Н23Р2М5О7.
Примеры 79 и 80. (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-((4§,5К)-4-(метоксиметил)-5-метил-2-оксооксазолидин-3ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион и (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-((4К,5К)-4-(метоксиметил)-5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5 '-пиримидин] -2',4 ',6'(3'Н)-трион
Смесь промежуточного соединения 221 (0.28 г, 0.67 ммоль), барбитуровой кислоты (0.09 г, 0.67 ммоль) в 2-пропаноле (5 ммоль) была нагрета при 130°С в микроволновой печи на протяжении периода в 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток перемешивали в воде (5 ммоль) на протяжении 10 мин и фильтровали. Продукт суспендировали в метаноле (0.5 мл) и к этому добавляли воду (5 мл) и фильтровали. Выход: 0.34 г (96%). Хиральная ВЭЖХ [колонка: СЫга1рак ΙΑ (250 ж 4.6) мм, подвижная фаза: 0.1% диэтиламин в гексан:этанол (50:50] показывает присутствие 17% + 51% диастереомеров. Эти пики были разделены обращенно-фазовой ВЭЖХ [СЫга1рак ΙΑ; подвижная фаза: 0.1% диэтиламина в гексане:этаноле (50:50)].
Пример 79 (первый элюируемый диастереомер): 1К = 6.53 мин; [а]с 25 = -121.46 (с = 0.22; МеОН).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.88 (д, 3Н), 1.13 (д, 3Н), 1.46 (д, 3Н), 2.88 (д, 1Н), 3.09 (т, 1Н), 3.19 (с, 3Н), 3.56-3.59 (м, 2Н), 3.67 (т, 1Н), 3.74-3.77 (м, 1Н), 3.85-3.88 (м, 1Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.09 (д, 1Н), 4.55 (с, 1Н), 5.02 (т, 1Н), 7.66 (с, 1Н), 11.40 (уш. с, 2Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -158.49 (с). М§ (Е§) МН+: 532.5 для С24Н26РЫ5О8.
Пример 80 (второй элюируемый диастереомер): 1К = 8 22 мин; [а]с 25 = -129.17 (с = 0.30; МеОН).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0.89 (д, 3Н), 1.14 (д, 3Н), 1.45 (д, 3Н), 2.90 (д, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.22 (с, 3Н), 3.55-3.62 (м, 2Н), 3.66 (т, 1Н), 3.77-3.78 (м, 1Н), 3.82-3.86 (м, 1Н), 3.92-3.94 (м, 1Н), 4.10 (д, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.76 (т, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 11.18 (уш. с, 2Н). 19Р ЯМР (376.5 МГц, ДМСО-б6) δ: -158.21 (с). М§ (Е§) МН+: 532.5 для С24Н26РЫ5О8.
Биологическая активность
Соединения формулы (Ι) ингибируют бактериальную ДНК-гиразу и, таким образом, представляют интерес для их бактерицидных действий. Соединения являются активными против грамположительных, грамотрицательных и атипичных бактерий. Эти свойства могут быть оценены, к примеру, с помощью тестов, описанных ниже.
Тест на восприимчивость (М1С) - тест 1.
Минимальные ингибирующие концентрации (М1Ск) определяли методом микроразведения в бульоне в соответствии с методическими указаниями Института клинических и лабораторных стандартов (СЬ§1). Вкратце, суспензии микроорганизмов были подогнаны до 0.5 стандарта мутности по МакФарланду до выхода конечного посевного материала между 3x10 и7x10 колониеобразующих единиц (СРИ)/мл. Бактериальный посевной материал был подготовлен для большинства организмов в стериль- 110 026901 ной, катионно-подготовленой среде Мюллера-Хинтона (Веск!оп Эюкпъоп). Стрептококки были подготовлены, как указано выше, в катионно-подготовленной среде Мюллера-Хинтона, к которой было добавлено 2.5% лизированной крови лошади (Нета Кекоигсе & 8ирр1у 1пс.). Объем посевного материала 100 мкм был добавлен в ячейки (с использованием робота Тесап ЕУО), содержащие 2 мкм ДМСО, предусматривающий 2-кратное серийное разведение препарата. Все инокулированные кюветы микроразведения инкубировали в атмосферном воздухе при 35°С в течение 18-24 ч. После инкубации наименьшая концентрация препарата, которая предотвращает видимый рост, как читается на ОЭ600 нм и подтверждается визуальным чтением с использованием зеркального агглютинометра, была записана как М1С. Выполнение теста контролировали с помощью использования лабораторных штаммов контроля качества и коммерчески доступных контрольных соединений с определенными М1С спектрами в соответствии с методическими указаниями СЬ81. В табл. 1 представлены М1С результаты (мкм) примеров 1-77, испытанных в тесте 1. В табл. 2 представлены М1С (мкг/мл) результаты примеров 78-80, испытанных в тесте 1.
Таблица 1
«РУ” 8рп|> 8рпс 8аий 8аие 8аиг
Пример М1С М1С М1С М1С М1С М1С
(мкмоль) (мкмоль) (мкмоль) (мкмоль) (мкмоль) (мкмоль)
1 0.39 0.78 0 78 039 3.1 0.78
2 3.1 12 3.1 3.1 12 6.2
3 0.78 1.6 1.6 0.39 1.6 16
4 0.36 0.42 0.46 0.25 0.67 0.47
5 0.36 0.39 0.46 0.36 0.78 071
6 3.1 6.2 3.1 1.6 6.2 12
7 6.2 25 12 6.2 12 25
8 12 50 50 6.2 12 200
9 0.78 1.6 1.6 0,78 0.78 12
10 25 50 50 6.2 12 200
11 3.1 3 1 3.1 1.6 1.6 25
12 3 1 6.2 6.2 1.6 3.1 25
13 0.39 0.78 0.78 0.39 0,78 0 78
14 0.78 0 78 0.78 0.39 0,78 1.6
15 <0 20 0.28 0 39 0 28 0.78 0 39
16 0.39 0.39 0 39 0 39 1.6 1.6
17 0.55 0.55 0 55 0 28 078 0.39
18 12 3.1 6.2 3.1 6.2 12
19 <0.20 <020 0.24 0.14 0.78 0.28
20 0.28 0 28 0.28 0.28 1.1 0 39
21 0.78 1.6 1.6 0.78 3.1 3.1
22 0.39 0 39 0.39 <0.20 0.78 0.78
23 0.39 0.78 0.78 0.39 0.78 0.78
24 0.78 16 1.6 0.39 1.6 1.6
25 078 0.78 0 78 039 0.39 1.6
26 <0.20 0.28 0.55 2.2 12 1.6
27 078 0.78 0 78 078 3 1 1.6
- 111
28 25 25 25 25 50 50
29 0.39 0.39 0,78 3.1 12 3,1
30 0.39 0.39 0.39 <0,20 0,78 0.78
31 0.39 0.78 0.78 3 1 12 3 1
32 <0.20 0.39 0.39 <0.20 0.78 0.39
33 0.39 0.39 0.39 3 1 12 6.2
34 0.39 0.39 0.39 <0.20 0.78 1.6
35 0.2 0.39 0.39 <0.20 1.6 0.39
36 0.78 1.6 1.6 0.78 3.1 1,6
37 0.39 0.39 0.78 3 1 25 6.2
38 <0.20 0.39 0.39 <0.20 1 65 0.78
39 0.39 0.78 0.78 0.39 1.6 1.6
40 0.28 0.39 0.78 0.78 3.1 1.6
41 0.78 0.39 0.78 0.78 1.6 1.6
42 0.39 0.39 0.39 <0.20 0.39 1.6
43 0.78 0.78 1.6 0.39 0.78 1.6
44 0.78 0.78 1.6 0.78 3.1 3 1
45 0.39 0.39 0.55 <0.20 0.39 0.78
46 0.39 0.78 1.6 1,6 6.2 1,6
47 0.279 0.39 0.55 <0.20 0.78 0.78
48 6.2 12 12 6.2 12 50
49 0.78 0.78 1.6 039 0.78 0.78
50 1.6 16 1.6 16 3.1 1.6
51 0.55 0.78 0.78 0.28 0.55 0.78
52 0.78 1.6 16 0.78 1.6 3,1
53 0.464 0.39 0,55 0.098 0.39 0.55
54 0.78 0.78 0.78 0.39 0.78 1.6
55 0.78 0.78 0.78 0.78 1.6 1.6
56 3 1 6.2 6.2 3 1 6.2 25
57 0.78 0.78 1.6 16 6.2 3 1
58 12 50 25 12 50 50
59 1.6 1.6 1.6 0.78 1.6 3,1
60 1.6 1.6 1.6 0.78 1.6 16
61 0,78 0.78 0.78 0.78 3.1 16
62 3 1 6.2 3 1 3 1 6.2 6.2
63 0.39 0.39 0,39 0,78 3.1 >200
64 6.2 12 6.2 6.2 25 25
65 0.78 0.78 1.6 0.39 16 1.6
66 0.39 0.39 0.78 0.39 0.78 0.78
67 0.28 0.4 0.55 0.28 0.55 0.55
68 3.1 3 1 6.2 12 25 12
69 3.1 12 12 12 25 12
70 16 1.6 3.1 12 50 25
71 16 1.6 1.6 3.1 6.2 3.1
72 0.39 0.78 3.1 25 50 25
73 0.78 0.78 3.1 25 100 25
74 1.6 1.6 16 6.2 12 12
75 0.55 0.78 1.62 0.28 2.2 0.39
76 0.39 0.39 0 78 0.39 1.6 0.78
77 0.78 0 78 0 78 3.1 12 6.2
а 81гер1ососси8ругдепе8, ίη νίνο штамм. ь 81гер1ососсиз рпеитотае, ίη νίνο штамм. с 81гер1ососсиз рпеитотае, ίη νί\Ό штамм. а 81арНу1ососсиз аигеиз ίη νί\Ό штамм, М8Д8. е 81арЬу!ососсиз аигеиз, ίη νί\Ό штамм, МКДК. г 81арЬу!ососсиз аигеиз, сыворотка.
- 112 026901
Таблица 2
8руа 8рпь 8рпс 8аий 8аие 8аи(
Пример М1С МТС МТС М1С М1С М1С
(мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл)
78 1 2 2 1 2 1
79 1 2 1 1 2 1
80 16 64 32 16 32 16
а δίΐΐρΐο^^πκ ругодепек, ίη νίνο штамм. Ь δίΐΐρΐο^^πκ рпеитотае, ίη νίνο штамм. с δί^еρΐοсοсси5 рпеитотае, АТСС 49619. ά δίаρЬу1οсοсси5 аигеик, ш νίνο штамм, АТСС 29213. е δίаρЬу1οсοсси5 аигеик, ш νίνο штамм, ΜΒΡΒ. г δίаρЬу1οсοсси5 аигеик, ш νίνο штамм, ΜΒδΑ.
Тест на восприимчивость (ΜΙΟ) - тест 2.
Минимальные ингибирующие концентрации (ΜΙίΤ) определяли методом микроразведения в бульоне в соответствии с методическими указаниями Института клинических и лабораторных стандартов (СЬ-δΙ). Вкратце, суспензии микроорганизмов были подогнаны до 0.5 стандарта мутности по МакФарланду до выхода конечного посевного материала между 3x10 и7x10 колониеобразующих единиц (СРИ)/мл. Бактериальный посевной материал был, как правило, подготовлен в стерильной, катионноподготовленной среде Мюллера-Хинтона (ВескЮп Иккшкоп), которая включает Ε5сЬе^^сЬ^а соН, К1еЬ51е11а рпеитотае и РкеЮотопак аегидшока. НаеторЬИик тЛиеп/ае бактериальный посевной материал был приготовлен в стерильной, катионно-подготовленной среде Мюллера-Хинтона (Вес1оп Июкшкоп), содержащей 0.5% экстракт из дрожжей (Вес1оп ИюЫпкоп) плюс 30 мл 15 мкг/мл коровий штамм гематина (δίβίικι) и 3 мл 15 мкг/мл β-никотинамид аденин динуклеотида (δίβίικι). Штаммы ЫеИкепа были протестированы на ΜΙίΤ с использованием метода разведения в агаре в соответствии с методическими указаниями СЬ81. Для тестирования с микроразведением в бульоне объем посевного материала 100 мкм был добавлен в ячейки (с использованием робота Тесап БУО), содержащие 2 мкм ДМСО, предусматривающий 2-кратное серийное разведение препарата. Все инокулированные кюветы микроразведения инкубировали в атмосферном воздухе при 35°С в течение 18-24 ч. После инкубации наименьшая концентрация препарата, которая предотвращает видимый рост, как читается на ОИ600 нм и подтверждается визуальным чтением с использованием зеркального агглютинометра, была записана как ΜΙί'.'. Выполнение теста контролировали с помощью использования лабораторных штаммов с контролем качества и коммерчески доступных контрольных соединений с определенными ΜΙί'.' спектрами в соответствии с методическими указаниями СЬ81. В табл. 3 представлены ΜΙΟ результаты (мкм) примеров 1-77, испытанных в тесте 2. В табл. 4 представлены ΜΚ.' (мкг/мл) результаты примеров 78-80, испытанных в тесте 2.
- 113 026901
Т аблица 3
1рнмер Ηίη* М1С (мкмоль) Есоь М1С (мкмоль) Крпс М1С(ммоль) Рае М1С (мкмоль)
1 0.78 50 >200 >200
2 16 100 >200 >200
3 1.6 50 >200 >200
4 0.47 9.9 200 >200
5 0.33 4 >200 >200
6 3.1 100 121 >200
7 12 200 >200 >200
8 12 >200 >200 >200
9 0.39 50 >200 >200
10 25 >200 >200 >200
11 3 1 50 >200 >200
12 3.1 100 >200 >200
13 0.78 12 200 >200
14 0.78 25 200 >200
15 <0.20 12 >200 >200
16 0.78 25 200 >200
17 0.39 50 >200 >200
18 3.1 >200 >200 >200
19 0.28 8.8 200 >200
20 0.39 25 >200 >200
21 1.6 50 200 >200
22 0.78 12 200 >200
23 0.39 6.2 100 >200
24 3.1 50 >200 >200
25 0.78 12 200 >200
26 <0.20 25 >200 >200
27 0.39 100 >200 >200
28 25 >200 >200 >200
29 0.78 100 >200 >200
30 0.39 25 200 >200
31 0.39 100 >200 >200
32 0.27 1.5 200 200
33 0.78 100 >200 >200
34 0.39 25 200 >200
35 0.78 50 >200 >200
36 1.6 100 >200 >200
37 0.39 200 >200 >200
38 0.39 25 200 >200
39 0.39 25 200 >200
40 0.39 12 >200 >200
41 0.78 25 >200 >200
42 0.39 25 200 >200
43 1.6 50 >100 >100.000
44 0.78 50 >200 >200
45 0.39 25 200 >200
46 0.78 100 >200 >200
47 0.78 25 200 >200
48 6.2 200 >200 >200
49 1.6 50 >200 >200
50 3 1 200 >200 >200
51 0.39 12 100 >200
52 0.78 25 200 >200
53 1.1 35 >200 >200
54 3.1 100 >200 >200
55 0.39 50 >200 >200
56 3 1 >200 >200 >200
57 0.39 100 >200 >200
58 6.2 >200 >200 >200
59 1.6 100 >200 >200
- 114 026901
60 1.6 100 >200 >200
61 <0.20 100 >200 >200
62 3.1 >200 >200 >200
63 0.39 100 >200 >200
64 3 1 >200 >200 >200
65 0.78 3 1 200 >200
66 0.78 6.2 100 >200
67 0.55 25 >200 >200
68 1.6 200 >200 >200
69 3 1 >200 >200 >200
70 1.6 200 >200 >200
71 1.6 50 >200 >200
72 3.1 >200 >200 >200
73 6.2 >200 >200 >200
74 0.78 100 >200 >200
75 0.78 100 >200 >200
76 0.78 50 >200 >200
77 0.78 200 >200 >200
а НаеторЫЫз тйиегаае, АтСС 51907, ΐη У1Уо штамм. ъ ЕзсЬепсЫа соН, К12.
с К1еЪз1е11а рпеитоЫае, клинический изолят, слизистый. 4 Рзеиботопаз аегидтоза, РАО1.
Таблица 4
Нта Есоь Есос Кри*1 Крпе Раег
Пример М1С М1С М1С М1С М1С М1С
(мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл)
78 2 16 32 >64 >64 >64
79 0.5 32 64 >64 >64 >64
80 1 >64 >64 >64 >64 >64
а НаеторЫЫз тйиепгае, АтСС 49247. ъ ЕзсЬепсЫа соН, т У1Уо штамм, АТСС 25922. с ЕзсЬепсЫа соН, АтСС 35218.
4 К1еЪз1е11а рпеитошае, клинический изолят, слизистый. е К1еЪз1е11а рпеитоЫае, АтСС 700603. г Рзеиботопоаз аегидтоза, РАО1.
Анализ флуоресценции поляризации активности суперспирализации ДНК-гиразы.
В черном 384-луночном полистирольном планшете для анализа, 30 мкл/лунку 5 нм ЕзсЬепсЫа соН ДНК-гиразы А/В тетрамер и 130 мкг/мл топологически ослабленной плазмиды, содержащей триплексобразующую последовательность ТТСТТСТТСТТСТТСТТСТТСТТСТТС (8Е^ ГО ИО: 1) в буфере для анализа, состоящем из 35 ммоль Трис-НС1 (рН 7.5), 24 ммоль КС1, 4 ммоль МдС12, 2 ммоль дитиотреитола, 1.8 ммоль спермидина, 5% (об./об.) глицерина, 200 нмоль бычего сывороточного альбумина, 0.8% диметилсульфоксида и 0.3 ммоль АТР, инкубировали при температуре окружающей среды в течение (как правило) 30 мин при отсутствии или в присутствие 5-10 различных концентраций исследуемого соединения. Реакцию суперспирализации гасили добавлением 10 мкл/лунку 40 нмоль зонда олигодеоксинуклеотида в 3Х триплексобразующем буфере, состоящем из 150 ммоль ИаС1 и 150 ммоль ацетата натрия при рН 3.5. Зонд олигодеоксинуклеотида был 8'-ВОВ1РУ-РВ-мечен ТТСТТСТТС (8Е^ ГО ИО:2). После 60 мин анизотропию флуоресценции ВОЭГРУ-РЬ измеряли в тесап ИНга планшет-ридере, используя 485 нм фильтр возбуждения и 535 нм эмиссионный фильтр, оснащенные поляризаторами. 1С50 определяли способом нелинейной регрессии с использованием двух контрольных реакций. Первая не содержала тестируемое соединение и содержала 0.8% ДМСО (100% активность), а вторая контрольная реакция содержала 5 мкмоль ципрофлоксацина и 0.8% ДМСО (0% активность).
При тестировании в исследовании Ы уйго на основе исследования поляризации флуоресценции активности суперспирализации ДНК-гиразы, описанного выше, были определены ингибирующие активности исследования 1С50 суперспирализации ДНК-гиразы Е. соН примеров 1-77, как показано в табл. 5.
- 115 026901
Таблица 5
Пример Есо Суг РР Средняя 1С50 (мкмоль)
1 1.3
2 2.7
3 1.44
4 0.39
5 0.169
6 3.3
7 9.7
8 7.3
9 0.71
10 6.7
11 1.2
12 3.2
13 0.51
14 0.57
15 0.13
16 0.19
17 0.14
18 0.81
19 0.16
20 0.42
21 0.54
22 0.21
23 0.52
24 >2.1
25 0.26
26 0.17
27 0.53
28 >2.1
29 0.27
30 0.5
31 0.42
32 0.63
33 0.26
34 0.23
35 0.31
36 0.59
37 0.12
38 0.067
39 0.097
40 0.38
41 0.46
42 0.29
43 0.44
44 0.53
45 0.26
46 0.17
47 0.15
48 >2.1
49 0.38
50 0.2
51 0.43
52 0.9
53 0.38
54 0.94
55 0.15
56 1.9
57 0.76
58 1.5
59 0.86
- 116 026901
Ιη νίνο эффективность примера 5 против 81арку1ососсик аигеик в модели мышиного бедра.
Целью исследования было определить эффективность и фармакокинетическое/фармакодинамическое (ΡΚ/ΡΌ) соотношение для примера 5 против 81арку1ососсик аигеик (8. аигеик) в моделях инфекции мышиного бедра.
Используемые штаммы 8. аигеик включают метициллин-резистентный изолят, полученный из Американской коллекции типовых культур (АТСС33591) (МК8Α). Кроме того, были использованы три клинических изолята 8. аигеик; (1) чувствительный к метициллину изолят (М88Л); (2) современный метициллин-резистентный клинический изолят генотипа υ8Α300 (υ8Α300) и (3) современный метициллинрезистентный клинический изолят генотипа υ8Α100 (υ8Α1000).
М1С против каждого изолята была определена с помощью метода микроразделения в бульоне в соответствии с методическими указаниями СЬ81 (Каупег е! а1. Сктса1 ркагтасоаупатюк οί Нпе/оНа ίη кепоик1у Ϊ11 ра11еп1к 1геа1еа ίη а сотраккюпаЮ ике ргодгат. Скп Ркагшасокте! 2003. 42:1411-23). Десять отдельных определений были выполнены для каждого штамма и модальная М1С была использована для всех ΡΚ/ΡΌ расчетов.
Все процедуры были проведены в соответствии с протоколом 11-03-ί, одобренным Комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных (^^^). Мыши были подвергнуты нейтропеническому воздействию с циклофосфамидом при 150 мг/кг внутрибрюшинно в день -4 и 100 мг/кг внутрибрюшинно в день -1 ^паек е! а1. Ιη νί\Ό ркагтасоаупатюк оГ а пе\у О\а/оПатопе (Ыпе/оПа) ΑΑС 2002, 46(11): 3484-9). За 2 ч до инфекцирования мышам вводили 50 мг/кг аминобензотриазола (АВТ) перорально для ингибирования активности цитохрома Р450 (СУВ450); второе введение 50 мг/кг мышам проводили спустя 12 ч. Каждый 8. аигеик изолят был приготовлен таким же образом. Свежую на протяжении ночи пластину использовали для инокуляции 25 мл культуры триптического соевого бульона (Т8В). Культуру инкубировали на протяжении ночи при 37°С с встряхиванием 200 об/мин. На протяжении ночи культуру разбавляли 1:10 в Т8В, определяли ОО600 и вводили в калькулятор разбавления, конкретный для этого изолята. Рассчитанный объем оставленной на ночь культуры был перелит пипеткой в соответствующий объем солевого раствора до получения уровня целевого посевного материала 5x105 СРШбедро и количество жизнеспособных определялось в двух экземплярах.
Затем мыши определяли в контрольную или терапевтическую группы. Через 2 ч после инфицирования одну группу из 10 мышей умертвляли, чтобы определить количество жизнеспособных микроорганизмов в инфицированных бедрах в начале лечения. Остальным группам мышей вводили (1) пример 5, (2) контрольные соединения (левофлоксацин или линезолид) или (3) несущую среду. Эффективность определяли через 24 ч после начала лечения. Мышей умертвляли асфикцией углекислым газом и смещением шейных позвонков и зараженное бедро удаляли и анатомировали. Бедра взвешивали и перемещали в пробирки, содержащие 1 мл солевого раствора для гомогенизации. Ткани бедра гомогенизировали (Отт ТН гомогенизатор, Отт 1п1егпаНопа1, ХУаггепЮп, νΑ) и 100 мкл гомогената серийно разбавляли в солевом растворе и высевали на пластинки с триптическим соевым агаром для определения количества жизнеспособных микроорганизмов. Пластинки инкубировали при 37°С на протяжении ночи.
Первоначально исследования периода действия единичной дозы проводились для каждого изолята
- 117 026901 для определения оптимального режима дозирования. Для δ. аигеик ΜΡδΛ изолята был определен оптимальный режим дозирования один раз в день (ша), для всех других изолятов был определен оптимальный режим два раза в день (Ыа, ц12). После исследования периода действия были проведены исследования ответных реакций индивидуальных доз для каждого изолята и результаты были объединены для получения ЛИС/МЮ соотношений, связанных с эффективностью. Мышей дозировали от 2.5 до 160 мг/кг/день ежедневно или два раза в день, объем введения составлял 10 мл/кг на одноразовую интраперитонеальную дозу и продолжительность лечения составила 24 ч.
Группы сателлитных мышей, инфицированных δ. Аигеик, использовали для определения концентрации в плазме. Дозирование начинали через 2 ч после инфицирования и образцы цельной крови брали в моменты времени 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч с помощью пункции подчелюстных лимфаузлов или путем сердечной пункции с последующей асфикцией углекислым газом и смещением шейных позвонков. Цельная кровь была отобрана в микроконтейнерные пробирки, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту (ΕΌΤΑ) (Веской Оюкепкоп). Использовали трех мышей на временную точку. Плазму отделяли центрифугированием в течение 5 мин при 13200 об/мин и хранили при -20°С до биоанализа.
Биологические образцы, содержащие пример 5, были извлечены с помощью преципитации белка. К одному объему образца добавляли 5 объемов ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (С1уЪштае). Смесь затем смешивали и планшет центрифугировали при 3200 об/мин в течение 5 мин. Объем 200 мкл супернатанта был высушен и ресуспендирован в подвижной фазе и смесь инъецировали на жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС). δ^χ АИ 4000, контролируемый анализатором ν1.4.2, использовали для приобретения данных и количественного анализа примера 5. ЖХМС измеряемые параметры представлены в табл. 6 и 7 ниже.
Таблица 6
Характеристики жидкой хроматографии для определения примера 5 в плазме
Параметр Условия
Колонка АСЕ С8, 20 х 2.1 мм
Температура колонки Комнатная температура
Скорость течения 0.60 мл/мин
Градиент Время (мин) %В
0.50 10
1.50 95
2,00 95
2.01 10
2,30 51ор
Подвижная фаза А 10 ммоль ФормиатАммония + 0 1% Гидроксид Аммония
Подвижная фаза В АСК с 0.1% Гидроксидом Аммония
Промывочный шприц 1 11:1:1 МсОН САЧ 1РА:Н2О + 0 2% [ΝΗ,ΟΗ]
Промывочный шприц 2 10:90 МеОН:Н2О + 0.2% Муравьиная Кислота
Таблица 7
Μδ/Μδ параметры к примеру 5 и обнаружение Г либурида Параметр Условия
Масс-спектометр δοίεχ ΑΡΙ 4000
Источник температуры 550 °С Объем впрыска 10 мкл
Режим Ион Ε8Ι-
МЕМ переходы Соединение ГО 61 <33 ϋΡ СЕ СХР
Пример 5 486.13 42.09 -85 -65 -5
Глибурид 492.00 170.00 -55 -4- -10
- 118 026901
Фармакокинетический анализ данных: профиль плазмы для каждой группы доз был получен путем расчета средней концентрации плазмы соединения у каждого из трех животных на временную точку. Площадь под кривой концентрации плазмы от нуля до бесконечности (АИС); максимум концентрации лекарственного препарата в плазме (Стах); время достижения максимальной концентрации (1тах); и период полувыведения (ΐ1/2) для каждой группы доз был определен путем анализа без использования камерной модели (νίηΝοηΣίη 5.2, РЬагыдШ). Некамерная модель 200 была использована в анализе.
АИС для двухразового режима дозирования в день были определены путем умножения значения АИС, полученного после одинарной дозы из двух, не предполагая суммирования в последствии второй дозы.
Фармакодинамический анализ данных: количество бактериальных колоний, выращенных из бедра каждого животного, было подогнано для расчетов к образцу разбавления и весу ткани, чтобы определить СРИ на грамм ткани (СРИ/г). Вариабельность в каждой группе доз была определена путем расчета стандартной погрешности по животным в каждой группе.
Фармакокинетический/фармакодинамический анализы: среднее логарифмическое СРИ/г, полученное для предварительно пролеченной группы, было вычтено из логарифмического 1од СРИ/г, полученного для каждого индивидуального животного в лечебных группах. Дельта в логарифмическом СРИ/г была определена для каждого животного в группе эффективности и использовалась в РК/РИ анализе. Статистические резкоотклоняющиеся значения были определены с использованием интерквартильного метода и исключены из анализа.
Фармакокинетические параметры АИС для каждой группы доз были связаны с М1С примера 5 против каждого 8. аитеик изолята. Соотношение АИС к М1С было определено для каждой группы доз и изображено графиком зависимости от СРИ/г для каждого животного.
Мышиная несвязанная доля 22.1% была использована для расчета концентраций свободной плазмы. Это значение происходит из среднего значения несвязной доли мышиного белка примера 5 в диапазоне от 1 до 50 мкм.
Корреляция между эффективностью и РК/ΡΌ индексами общего АИС была определена с помощью нелинейной регрессии (νίηΝοη1ίη 5.2, РЬагыдФ). Данные были смоделированы с помощью сигмоидальной Етах модели, показанной ниже, где Етах представляет собой максимальный рост, наблюдаемый при отсутствии лекарственного препарата; Е0 представляет собой максимум умертвления, ЕС50 представляет собой концентрацию, которая дает 50% ответа, и Ν представляет собой коэффициент Хилла.
СЛ’
Е = Е^- (Е^ - Е,)- Л,
С +ЬС50
РК/РИ анализ проводили на комбинированных группах доз, а также для индивидуальных режимов дозирования. Критерий соответствия был определен путем оценки вариабельности рассчитанных для модели параметров, критерия Акаике и анализа взвешенных остатков.
РК/РИ параметры, определенные путем моделирования, были использованы для определения воздействий, необходимых для достижения статического ответа, а также 1 логарифмического уменьшения на подсчете колоний по сравнению с подсчетом в начале терапии.
Значения М1С четверых 8. аигеик изолятов, определенных против примера 5, представлены в табл. 8.
Таблица 8
Модальные значения М1С против 8. аигеик изолятов
Штамм Пример 5 М1С (мкг/мл)
М88А 0.0625
МВ8А 0.125
ивАюо 0.125
иалзоо 0.25
Содержания вещества в плазме крови, связанные с внутрибрюшинным введением в примере 5 в присутствии АВТ были определены в бедрах мышей с нейтропией, инфицированных 8. аигеик М88А, МК8А и И8А300. Объединенные данные были проанализированы, чтобы построить согласованное соотношение доза/возздействие. Лучшее соотношение было связано с зависимостью от мощности, Υ = (1,022.7) ж (Х1'2019), где Υ представляет собой АИС бесконечность в нг ч/мл и X представляет собой измеренную дозу в мг/кг.
Фиг. 1 иллюстрирует ответ дозы примера 5 против 8. аигеик И8А100 в бедре мыши с нейтропией, предварительно обработанной АВТ. Каждая точка предстваляет собой среднее значение 5 животных. Планки погрешностей представляют собой стандартные погрешности. В начале терапии бактериальная нагрузка составляла 5.93 ± 0.09 СРИ/г. Бактерии растут до 3.3 логарифмических СРИ/г в группе, полу- 119 026901 чающей носитель. Линезолид вводили внутрибрюшинно в отдельных экспериментах для сравнения.
Каждый 8. аигеик изолят растет по меньшей мере до двух логарифмов в контрольной группе, получающей носитель с самого начала лечения; с М88А, МК8А, И8А100 и И8А300 растущие 1.96±0.08, 3.2±0.12, 2.66±0.16 и 3.1±0.21 СРИ/г соответственно. 8. аигеик МК8А вводили один раз в день (ш') как ни одну из протестированных доз, повторно выросших до уровней, эквивалентных контрольной группе, получающей носитель. Остальные три изолята были протестированы с режимом введения в две равные дозы, вводимые с интервалом в двенадцать часов (Ы', ц12).
Были рассчитаны ΡΚ/ΡΌ параметры исследований влияния величины простой дозы. Предполагалось, что АИС/М1С параметры представляют собой параметр, который лучше всего коррелируется с активностью, как и этот ведущий элемент, как было показано, коррелирует лучше всего с эффективностью обеих ίη νίίτο. Для всех исследований влияние величины дозы дозирующих растворов были проанализированы с целью оценки измеренной дозы и взамосвязи согласованного воздействия, которое было использовано для оценки содержания вещества в плазме крови.
ΡΚ/ΡΌ параметры для 8. аигеик М88А у моделей мышей с нейтропией были получены из двух исследований влияния величины дозы. АИС значения для стаза и 1-логарифмическое уменьшение были определены как 28 и 69 мкг-ч/мл соответственно.
ΡΚ/ΡΌ параметры для 8. аигеик МК8А у моделей мышей с нейтропией были получены из результатов двух исследований влияния величины дозы. АИС значения для стаза и 1-логарифмическое уменьшение были определены как 24 и 55 мкг-ч/мл соответственно.
ΡΚ/ΡΌ параметры для 8. аигеик И8 А300 у моделей мышей с нейтропией были получены из результатов двух исследований влияния величины дозы. АИС значения для стаза и 1-логарифмическое уменьшение были определены как 91 и 150 мкг-ч/мл соответственно.
ΡΚ/ΡΌ параметры для 8. аигеик И8А100 у моделей мышей с нейтропией были получены из результатов двух исследований влияния величины дозы. АИС значения для стаза и 1-логарифмическое уменьшение были определены как 25 и 47 мкг-ч/мл соответственно.
Расчетные свободные АИС/М1С соотношения для эффективности.
АИС/М1С величины свободной плазмы, расчитанные для 8. аигеик моделей животных, представлены в табл. 9.
Таблица 9
АИС/М1С величины свободной плазмы для примера 5 против 8. аигеик изолятов
Ιη νίνο модель Ν“ Конечная точка АиС/М1С (свободно)
8. аигеиз М88А 2 ЕС50± 8ЕМ (%СУ)Ь 71 + 28 (44%)
нейтропенический эффект Стаз ± КЕМ (%СУ)с 98 ± 17(17%)
Ιη νίνο модель Ν’ Конечная точка А11С/М1С (свободно)
ДОЗЫ 1-лог уменьшение (%СУ)“ + 8ЕМ 245 ± 81 (33%)
8. аигеиз МКЗА 2 ЕС5о±8ЕМ(%СУ) 53 ± 25 (47%)
нейтропенический эффект Стаз ± ЗЕМ (%СУ) 43 ± 5 (11%)
дозы 1-лог уменьшение ± ЗЕМ 96 ± 35 (36%)
(%СУ)
5. аигеиз излзоо 2 ЕС50 ± ЗЕМ (%СУ) 73 ± 38 (52%)
нейтропенический эффект Стаз ± 8ЕМ (%СУ) 80 ±5 (12%)
ДОЗЫ 1-лог уменьшение (%СУ) + 8ЕМ 132 ± 16(12%)
8. аигеиз изАюо 2 ЕС5о ± ЗЕМ (%СУ) 34 ± 14 (40%)
нейтропенический эффект Стаз ± 5ЕМ (%СУ) 43 ±5 (12%)
дозы 1-лог уменьшение ± ЗЕМ 83 ± 23 (28%)
(%СУ)
а
Ь с
'
Количество исследований.
Среднее влияние концентрации±средняя стандартная ошибка (% коэффициент дисперсии). Стаз±средняя стандартная ошибка (% коэффициент дисперсии).
1-лог уменьшение±средняя стандартная ошибка (% коэффициент дисперсии).
- 120 026901
Краткое изложение.
Пример 5 показывает нелинейную фармакокинетику в диапазоне дозирования. Абсорбция была хорошей при максимальной концентрации, достигнутой при 0.5 ч после введения. Соотношение доза/воздействие было построено на основе содержания РК в плазме из ряда исследований эффективности и измеренной концентрации растворов дозирования. Это согласованное воздействие было использовано в сочетании с модальными М1С значениями для индивидуальных изолятов и уровней свободной плазмы у мышей для определения свободной АИС/М1С величины, связанной с бактериостатическим эффектом и для 1-логарифмического уменьшения у модели.
Исследования влияния величины дозы проводились на бедрах мышей с нейтропией для определения относительных свободных ЛИС/М1С величин, требуемых для эффективности. Свободное ЛИС/М1С отношение, требуемое для бактериостатического эффекта и для 1-логарифмического уменьшения, по отношению к начальной бактериальной нагрузке варьируется от 43 до 98 и от 83 до 245 соответственно.
Ιη νίνο эффективность примера 5 против §!гер!ососсик руодеиек у модели мышиного бедра.
Целью исследования было определить эффективность и фармакокинетическое/фармакодинамическое (РК/ΡΌ) соотношение для примера 5 против §1гер!ососсик руодеиек (§. руодеиек) в модели распространения инфекции в бедре мыши с нейтропией.
§. руодеиек АТСС12384, полученный из Американской коллекции типовых культур, использовался в данном исследовании.
М1С против §. руодеиек АТСС12384 был определен с использованием метода микроразделения в бульоне в соответствии с СЬ§1 методическими указаниями. Три отдельных определения были выполнены для каждого штамма и Моба1 М1С использовался для всех РК/ΡΌ расчетов. Все эксперименты на животных проводили при лицензировании МВД Великобритании с допуском местной комиссии по этике. Все эксперименты проводились профильными специалистами, которые имеют подтвержденные уровни 1, 2 и 3 курса персональной лицензии МВД и имеют текущие персональные лицензии.
На всех мышей было оказано временное нейтропическое возздействие путем иммуносупрессии циклофосфамидом (Вах!ег, КогГо1к, ИК) при 150мг/кг за 4 дня до инфицирования и 100 мг/кг за один день до инфицирования путем внутрибрюшного инъецирования (Аибек е! а1., 1иГга). Спустя 24 ч после второго этапа иммуносупрессии мыши были инфицированы §. руодеиек, АТСС12384 внутримышечно в обе боковые мышцы бедра под временным ингаляционным наркозом (3% фторированный простой эфир) с использованием ~5х105 СРИ/мышиное бедро.
Бупренорфин 0.06 мг/кг вводили подкожно (§С) всем мышам в исследовании, в данном исследовании боль в бедре, как правило, приводит в результате к хромоте и потере эффективного использования конечности. Бупренорфин повторно вводили с 12-часовыми интервалами, начиная с момента инфицирования, с целью обеспечения постоянного обезболивания.
В исследованиях эффективности использовали 6 мышей в 2 ч пост-инфицированной группе предварительной обработки; 8 мышей использовали в группе, получающей носитель, и группе терапевтического лечения. За 15 мин до и 12 ч после инфицирования животные лечили тестовыми агентами и носитель был введен с 50 мг/кг 1-аминобензотриазола через желудочный зонд. Антибактериальное лечение вводили спустя 2 ч и 14 ч после инфицирования, доставляя 10 мл/кг внутрибрюшинно. Группа сравнения была обработана 100 мг/кг линезолидом спустя 2 ч и 14 ч после инфицирования путем §С доставки. Контрольную группу обрабатывали только носителем (0.2М меглумин/30% НРРСИ).
Для исследований эффективности спустя 24 ч после инфицирования (или ранее, если мыши достигали предварительно определенных конечных точек), оценивали клиническое состояние всех животных перед тем, как их гуманно усыпляли с применением передозировки пентобарбитона. Оба бедра удаляли и взвешивали по отдельности. Образцы индивидуальных тканей бедра гомогенизировали с помощью шариковой мельницы в ледяном стерильном фосфатном забуференном растворе. Затем гомогенаты бедра количественно культивируют на кровяном агаре и инкубируют при 37°С в течение 24 ч перед расчетом.
Группы сателитных мышей, зараженных §. руодеиек, как описано выше, были использованы для опрелеления плазменных концентраций. Дозирование начинали спустя 2 ч после инфицирования и образцы цельной крови были взяты в 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч. Мышей из исследования сателитных РК умертвляли ингалированием 5% изофлуароном в конкретных временных точках после лечения, у мышей брали кровь непосредственно путем сердечной пункции. Гепаринизированные образцы крови отделяли центрифугированием в течение 5 мин при 13200 об/мин. Образцы плазмы хранили при -80°С до передачи клиенту для анализа.
Для РК передней лапы исследования были использованы 3 мыши на временную точку на единицу дозы. В связи с непредвиденными изменениями в конечном порядке работы, группам непосредственно вводили 80 и 160 мг/кг дозы примера 5 без предварительной обработки аминобензотриазолом. После того как это было реализовано, остальные мыши были повторно распределены по группам дозирования и размер группы был сокращен до двух мышей на временную точку.
Биологические образцы, содержащие пример 5, были извлечены путем преципитации белка. К одному объему образца добавляли 5 объемов ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (Глибурид). Затем смесь перемешивали и планшет центрифугировали при 3200 об/мин в течение 5 мин. Объем 200
- 121 026901 мкл супернатанта высушивали и восстанавливали в подвижной фазе и смесь инъецировали на жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию (ЖХ-МС). §С1ех ΑΡΙ 4000, контролируемый специалистом ν1.4.2, был использован для получения данных и количественного анализа примера 5. Параметры ЖХМС прибора представлены в табл. 6 и 7.
Профиль плазмы для каждой группы доз был получен путем расчета средней плазменной концентрации соединения в каждом из от двух до трех животных на временную точку. Площадь под кривой времени плазменной концентрации от 0 до бесконечности (АИС); максимальная концентрация препарата в плазме (Стах); время достижения максимальной концентрации (1тах); и время полужизни плазмы (ΐ1/2) для каждой группы доз было определено безчастевым анализом (^ίηΝοηΣίη 5.2, РЬагыдЬ). Безчастевая модель 200 использовалась при анализе. АИС двухразового в день режима дозирования было определено путем умножения значения АИС, полученного после одинарной дозы из двух, не предполагая кумуляцию. Количество бактериальных колоний, выращенных из бедра каждого животного, были подогнаны для расчетов по образцу разбавления, чтобы определить СРИ на бедро (СРИ/бедро). Вариабельность в каждой группе доз была определена путем расчета стандартной погрешности по животным в каждой группе.
Среднее логарифмическое СРИ/г, полученное для предварительно пролеченной группы, было вычтено из логарифмического СРИ/г, полученного для каждого индивидуального животного в лечебных группах. Дельта в логарифмическом СРИ/г была определена для каждого животного в групе эффективности и использовалась в РК/РИ анализе. Статистические резко отклоняющиеся значения были определены с использованием интерквартильного метода и исключены из анализа.
Фармакокинетические параметры АИС для каждой группы доз были связаны с М1С примера 5 против каждого §. руодепек АТСС12384. Соотношение АИС к М1С было определено для каждой группы доз и изображено графиком зависимости от СРИ/бедро для каждого животного. Мышиная несвязанная доля 22.1% была использована для расчета концентраций свободной плазмы. Это значение происходит из среднего значения несвязной доли мышиного белка примера 5 в диапазоне от 1 до 50 мкмоль.
Корреляция между эффективностью и РК/РИ индексами общего АИС была определена с помощью нелинейной регрессии (\νίηΝοη1ίη 5.2, РЬагыдЬЕ). Данные были смоделированы с помощью сигмоидальной Етах модели, показанной ниже, где Етах представляет собой максимальный рост, наблюдаемый при отсутствии лекарственного препарата; Е0 представляет собой максимум умертвления, ЕС50 представляет собой концентрацию, которая дает 50% ответа, и N представляет собой коэффициент Хилла.
СЛ' Е ~ - (£пвх “£<))· V , -X
С + Л.С 50
РК/РИ анализ проводили на комбинированных группах доз, а также для индивидуальных режимов дозирования. Критерий соответствия был определен путем оценки вариабельности, рассчитанных для модели параметров, критерия Акаике, и анализа взвешенных остатков.
РК/РИ параметры, определенные путем моделирования, были использованы для определения воздействий, необходимых для достижения статического ответа, а также 1-логарифмическое и 2логарифмическое уменьшение на подсчете колоний по сравнению с подсчетом в начале терапии.
Значение М1С для §. руодег1ек АТСС12384, определенное против примера 5, было 0.125 мкг/мл.
Содержания вещества в плазме крови, связанные с внутрибрюшинным введением примера 5, в присутствии АВТ были определены в бедрах мышей с нейтропией, инфицированных §. руодегек АТСС12384. Расчетные фармакокинетические параметры, расчитанные для каждой сателитной РК, представлены в табл. 10. Эти данные сравнивали с согласованным соотношением доза/возздействие, созданным для содержаний вещества в плазме крови §. Аигеик нейтропической модели бедра. Согласованное сотношение было определено как Υ = (1,022.7) ж (Х1'2019), где Υ представляет собой АИС бесконечность в нг-ч/мл и X представляет собой измеренную дозу в мг/кг.
- 122 026901
Таблица 10
Фармакокинетика плазмы примера 5 введенного в присутствии АВТ в 8. руодеаез инфицированную мышь Доза (мг/кг) Доза (мг/кг)
Номинальн Номинальн (нг ч/мл) ая ая
10 4.1 32629
40 25.4 108851
60 44.2 153295
80 66.2 251172
160 142.0 613542
Фиг. 2 иллюстрирует ответ дозы примера 5 против 8. руодеаез АТСС12384 в бедре мыши с нейтропией, предварительно обработанной АВТ. Каждая точка представляет собой среднее значение 16 бедер. В начале терапии бактериальная нагрузка составляла 6.38 ± 0.03 СРИ/г. Бактерии растут до 2.6логарифмических СРИ/г в группе, получающей носитель. Амоксициллин вводили внутрибрюшинно в отдельных экспериментах для сравнения.
РК/РИ параметры были рассчитаны из исследований влияния величины дозы. Предполагалось, что АИС/М1С параметр представляет собой параметр, который лучше всего коррелируется с активностью, так как его ведущий элемент, как было показано, лучше коррелирует с эффективностью обеих предыдущих соединений в серии и в высшей степени связан с эффективностью ίη νίίΐΌ. Дозирующие растворы были проанализированы с целью оценки измеренной дозы и взаимосвязь консенсуального воздействия была использована для оценки содержания вещества в плазме крови. Рассчитанные АИС значения представлены в мкм-ч/мл.
РК/РИ параметры для 8. руоделез АТСС12384 у моделей мышей с нейтропией были получены из одного исследования влияния величины дозы. АИС значения для стаза, 1-логарифмическое и 2логарифмическое уменьшение были определены как 60, 76 и 95 мкм-ч/мл соответственно.
Величины свободной плазмы АИС/М1С, расчитанные для 8. руодепез АТСС12384, представлены в табл. 11.
Таблица 11
Величины АИС/М1С свободной плазмы примера 5 против 8. руодепез АТСС12384
Ιη νίνο модель Ν3 Конечная точка А11С/М1С (свободно)
5. руодепез 1 ЕС5о+ ЗЕМ (%СУ)Ь 151 ±7(5%)
нейтропенический эффект Стазис ± ЗЕМ (%СУ) 106 ± 5 (5%)
ДОЗЫ
1 -логарифмическое 135 ±5 (4%)
уменьшение ± 8ЕМ (%СУ)
2-логарифмическое 168 ± 6 (4%)
уменьшение ± 8ЕМ (%СV)
Количество исследований.
Среднее влияние концентрации±средняя стандартная ошибка (% коэффициент дисперсии).
Краткое изложение.
Фармакокинетика примера 5 в диапазоне дозирования демонстрирует воздействия, согласующиеся с экспозициями, показанными у моделей бедер с нейтропией 8. аигеиз. Это согласованное воздействие было использовано в сочетании с 8. руодепез АТС12384 М1С значением и уровнем свободной плазмы у мышей для определения свободной АИС/М1С величины, связанной с бактериостатическим эффектом и для 1-логарифмического и 2-логарифмического уменьшения у модели.
Пример 5 показывает зависящую от дозы эффективность ίη νί\Ό против 8. руодеаез АТС12384 у мышей с нейтропией. Свободное АИС/М1С отношение, требуемое для бактериостатического эффекта и для 1-логарифмического и 2-логарифмического уменьшений, по отношению к начальной бактериальной нагрузке было 106, 135 и 168 соответственно.
- 123 026901
Ш νίΐτο антибактериальная активность примера 5.
Целью этого исследования было определить ш νίΐτο антибактериальную активность примера 5 против сбора грамположительного, грамотрицательного, прихотливых и анаэробных бактериальных изолятов. Тестирование осуществляется, включая минимальную ингибирующую концентрацию (ΜΙ'), минимальную бактериальную концентрацию (ΜΒСк) и ΜΙ' в присутствии сыворотки (мыши и человек). Бактериальные изоляты, используемые в этих исследованиях, состоят в основном из недавно полученных географически различных клинических изолятов, а также включают контрольные по качеству ΈδΙ справочные штаммы, внутренний скрининг панели культур и изоляты с определенным механизмом сопротивления. ΜΙ' значения определяли с помощью либо СЬ-δΙ метода микроразведений в бульоне или метода разведения в агаре (Ν. допоггЬоеае). Для тестирования антимикробной чувствительности в методе микроразведений в бульоне были приготовлены концентрации массы материнских пластин и использовались для определения 2 мкл аликвот серийных 2-кратных разведений препарата в колонках 1-11 96луночных дочерних планшетов. Колонка 12 не содержит лекарственный препарат и служит для контроля роста. Объем посевного материала 100 мкл (5 ж 10Е СРИ/мл) был добавлен непосредственно в каждую лунку 96-луночного планшета с использованием либо Тесап Р^ееάοш НУО или Регкш-В1тег ΜίπίΤπιΡ1™ многопозиционного жидкостного наливного манипуляционного робота. ΜΙ' диапазон, ΜIС50 и ΜΙ^ο были определены для группы организмов, содержащих >10 изолятов. ΜIС50 и ΜΙ^ были определены как концентрация соединения, которое ингибирует рост, соответственно, 50% и 90% комбинированных наборов тестируемых клинических изолятов. По меньшей мере один контрольный по качеству СЬ-δΙ справочный организм и контрольное соединение использовали для проверки тестирования чувствительности с целью обеспечить то, чтоб не было различий между датами тестов или контрольными соединениями. Значения ΜΙ' и МВС, полученные для каждой комбинации организм/лекарственный препарат, были определены, следуя методическим указаниям Института клинических и лабораторных стандартов (№йЬ еά^ΐ^οη. \Уаупе, РА. Уо1ите 32. ЫитЬег 2; ΜеΐЬοάк Гог айтйсгоЫа1 киксерйЬНйу 1екйпд оГ апаегоЫс Ьас1епа; аρρ^ονеά кйийаЛ. δеνепΐЬ еά^ΐ^οп. \Уаупе, РА. Уо1ите 27 ШтЬег 2; аЫ ΜеΐЬοάк Гог άеΐе^ш^п^пд Ьас1еп^а1 асйуйу оГ айтйсгоЫа1 адейк; аρρ^ονеά дшάе1^пе. \Уаупе, РА. Уо1ите 19 ШтЬег 18). Расшифровки предела чувствительности для контрольных соединений наряду с ОС диапазонами для контрольных бактериальных штаммов описаны в документах СЬ-δΙ РегГогтапсе йаЫаМк Гог айтпсгоЫа1 киксерйЬПйу 1екйпд; 1\уейу-Пгк1 1пГогтайопа1 кирр1етей. \Уаупе, РА. Уо1ите 31. ШтЬег 1, и РегГогтапсе к1апάηίάκ Гог апйтюгоЫй киксерйЬййу 1екйпд; Цуейу-кесогй 1пГогтайопа1 кирр1етей. \Уаупе, РА. Уо1ите 32. ИитЬег 3. Тестирование ΜΙ' методом микроразведений в бульоне выполнялось для всех испытанных видов за исключением анаэробов и Иейкепа допоггЬоеае, для которых применялся метод разведения в агаре. Методом микроразведений в бульоне ΜΙ'κ для Ьедюпе11а рпеиторШа выполняли в бульоне Ьедюпе11а. Штаммы Ь. рпеиторЬИа первоначально выращивали на агаровых пластинах с буферным угольным дрожжевым экстрактом (Β'ΥΕ) в течение 48 ч до передачи.
ΜΙ' значения для индивидуальных изолятов читали визуально, результаты определений ΜΙ' (ΜΙ' диапазон, ΜΚΛ,, ΜΙ'9.0) и графики ингибирования в кумулятивных процентах были получены с использованием СυΜРΕК (расшифровывется как сумарный процент); статистическое програмное обеспечение для внутреннего пользования.
Антибактериальный спектр примера 5 против индивидуальных грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактериальных изолятов представлен в табл. 12 и 13. В целом, пример 5 был активен против тестированных изолятов к1арЬу1ососсг кйерЮсосск НаеторШик тЛиеп/ае, Μοπ·^11η са1аггЬайк, С1ок1^пт1 крр., РшедоШа тадпа, и Ргеуо1е11а ше1ап^пοдеп^са. Антибактериальная активность примера 5 и лекарственного препарата сравнения была также оценена против §1арЬу1ососси8 аигеик, δΐ^еρΐοсоссик рпеитотае и δ. руодепек штаммов со свойственной гиразой и мутациями топоизомераз. Перекрестная резистентность не была найдена для примера 5 против бактериальных клинических изолятов, обладающих часто встречающимися мутациями в любом из дугА, дугВ, РагС, или РаЖ, которые, как известно, вызывают резистентность к хинолонам, новобиоцину и коумермицину А1.
Пример 5 и компараторы были оценены в ΜΙ'90 исследованиях против сбора 676 обычным образом полученных грамположительных и прихотливых грамотрицательных бактериальных клинических изолятов. Против 100 штаммов δ. аигеик, пример 5 (ΜΙ'90 0.25 мкг/мл) был наиболее активным тестируемым соединением и поддерживал эту активность против изолятов, резистентных к левофлоксацину, линезолиду и ванкомицину. Эта высокая степень антибактериальной активности и отсутствие перекрестной резистентности наблюдалось также против 99 штаммов коагулаза-негативных стафилококков, включая δ. еρ^άе^ш^ά^к (ΜΙ'90 0.25 мкг/мл, п=37), δ. ЬаетоРйсик (ΜΙ'90 0.25 мкг/мл, п=21), δ. й^ипепйк (ΜΙ'90 0.5 мкг/мл, п=11) и δ. каргорЬуйсик (ΜΙ'90 0.5 мкг/мл, п=16). Против 100 штаммов для каждого δ. рпеитошае, δ. руодепек и δ. Ада1асйае, пример 5 был очень активен с ΜΙ'50 и ΜΙ'90 значениями 0.125 мкг/мл и 0.25 мкг/мл соответственно. Перекрестная резистентность не наблюдалась для примера 5 к любым кйерЮсосск резистентным к левофлоксацину, эритромицину или амоксицилину.
В сравнении с стафилококками и стрептококками сниженная активность наблюдалась для примера 5 против ейегососа с Н.Гаесайк (п=51), что давало в результате самые низкие ΜΙ' (диапазон ΜΙ' 0.125- 124 026901 мкг/мл и М1С90 2 мкг/мл) и ЕТаесшт МГСз были примерно в 8 раз выше (МГС90 16 мкг/мл). Активность примера 5 измеряли против 11 штаммов каждой из ВасШиз зиЪГШз и В. сегеиз (как суррогат для В. ап(Ьгаиз. М1С908 против обоих видов были 0.5 мкг/мл. В8Ь3 тестирование примера 5 против В. айЬгаиз подтвердило эту активность (диапазон М1С 0.125-1 мкг/мл и М1С90 0.5 мкг/мл).
Антибактериальная активность примера 5 также охватывает прихотливые грамотрицательные организмы, включая НаеторЫ1из тЛиеп/ае (п=29), Ьедюпе11а рпеиторЬЛа (п=11) и 17 штаммов Ие1ззепа допоггЬоеае. М1С диапазоны против группы этих организмов были 0.125-1 мкг/мл, 0.008-0.06 мкг/мл и 0.03-0.25 мкг/мл соответственно. Соответствующие М1С90з были 1 мкг/мл, 0.06 мкг/мл и 0.125 мкг/мл соответственно. Перекрестную резистентность для примера 5 не наблюдали в штаммах Ν. допоггЬоеае, резистентной к ципрофлоксацину.
Связывающие воздействия сывороточного белка на М1С значения для примера 5 были оценены в различных концентрациях и сыворотке мышей и сыворотке человека (0, 10, 25 и 50%). Против тестируемых штаммов 9 8. аигеиз, увеличение М1С от 2 до 8 раз наблюдалось для примера 5 в присутствии 50% сыворотки человека и более значтельный эффект связывания с белком (от 8- до 32-кратное увеличение М1С) наблюдались в 50% сыворотке мышей.
Пример 5 и компараторы были оценены для бактерицидной активности против 7 8. аигеиз штаммов и 1 штамма 81гер1ососсизруодепез. Пример 5, левофлоксацин и ванкомицин были бактерицидными против всех штаммов, тестируемых с минимальными бактерицидными концентрациями (МВСз) в 2-кратном диапазоне М1С. Бактерицидная активность примера 5 была подтверждена ш νίΙΐΌ исследованиям активности по времени гибели.
Таблица 12
1п νίΐго антибактериальная активность примера 5 против разнообразных бактериальных изолятов Организм Пример 5
М1С мкг/мл
Асте{оЬас1ег ЬаитаппИ (ΐη νίνο штамм) 4
ЛстеГоЬасТг ЬаитаппИ (мультирезистентный) 16 Асте1оЬас1ег ЬаитаппИ 4
ВигкЬо1Иепа серасга 64
СапИШа а1Ысап& (А ТСС 90028 СТН ОС Штамм) >64
СНгоЪаОегф-еипИП 16
СНгоЪасгег кохеп 64
ЕтегоЬас1ег аггоуепех 64
ЕшегоЪасгег с1оасае 32
Еп!егоЬасгег с1оасае (Хромосомный АтрС) 32
Емегососсиз/аесаИз (АТСС 29212 СЫН ОС 1
Штамм)
Етегосоесиз /аесаИз 2
Еп(егососси&/аесаВз (Ваикомаиии-К, фторхинолон- 0.5
Епгегососсиз /аесгит 16
Ешегососсиз/аестт (Ванкомицин-К, фторхинолон- 8
В)
ЕзскеггсЫа соИ (АТСС 25922 СЫН ОС Штамм) 2
ЕзсЬепсЫа соИ (К12 ОУ3110) 2
ЕмИепсЕм соИ (То1С- о/АТСС 25922) <0.06
ЕзсЬепсЫа соИ + 2% Альбумин человека(АТСС <0.06
25922)
ЕзсЬепсЫа соИ (АТСС 35218 СЫН ОС Штамм) 4
НаеторЫЫз Ыфиетае (А ТСС 49619 СТИ ОС 0.25
Штамм)
К1еЬНе11а охугоса 3 2
К1еЪзге11арпеитошае (АТСС 700603 СТИ ОС >64
Штамм)
К1еЪзге11а рпеитошае 64
КТеЪзгеНа рпеитошае (Ιη νίνο штамм) 16
- 125 026901
К1еЪме11а рпептотае 64
Могахе11аса1ап1к1А$ (АТСС43617) 0.125
Рго1еил пйгаЫИз 8
Рго1еи$ νιάχατΜ 32
РзеиЗотопаз аеги&поза (РАО!) >64
Р$еи<4отопаз аеги§1поза (РАО!, техАВСОХУ-) 2
РзеиЗотопаз аеги§то$а (клинический изолят) >64
Зеггака тагсезсепз >64
81арку1ососсиз аигеиз (А ТСС 292! 3, С.Т81 ОС 0.125
Штамм)
81арку1ососси$ аигеиз + 2% Альбумин 0.25
человека(Л7СС 29213, СЬ81 ОС Штамм)
31арку1ососсиз аигеиз (М83А, ίη νίνο штамм) 0.125
81арку1ососсиз аигеил (МВ8А, фторхинолон-В) 0.25
81арку!ососсиз аигеиз (МВЗА) 0.5
$1арку1ососси$ аигеиз (!η νίνο Штамм) 0.25
ЗкарИу/оеосснз аигеил (МиЗ, У13А) 0.25
81арку1ососси$ аигеил (МВЗА, Ц8А!00) 0.125
81арку!ососсиз ерк&гткИх (МЕЗЕ) 0.25
31арку1ососси5 каето1уИси$ 0.25
81арку1ососси.$ 1и£с!ипепы8 1
31арку1ососсиз заргоркуИсиз 0.5
З&ерюсоссиз а%а!аскае 0.5
31гер1ососсиз сотйеИайм 0Ό3
31герюсоссиз руо%епе$ 0.125
З&ерЮсоссил руо^епез 0.25
3!гер!ососси$рпеитота (АТСС 49619, СЕ81 ОС 0.25
Штамм)
Зтгерюсоссиз рпеитота (!η νίνο Штамм) 0.25
Зггергососсиз рпеитота (пенициллин, - 0.25
еритромицин- и фторхинолон-резистентный)
8/епо/горкотопаз такоркШа >64
Таблица 13
Ιη νίίΐΌ антибактериальная активность примера 5 против анаэробных видов бактерий
Организм Пример 5 М1С мкг/мл
СТоШпЛит сИ^гсНе(АТСС 70057, 031 ()С 0.125
Штамм)
САотпсНит АААсАе 0 125
Оо&лсНит рег/гт§еп$ 0.5
РгорютЬас1егшт аспе.ч 2
ТнироМк! торна (АТСС 53516) <0.03
ВаЛегоМе.ч Ак1аю1аот1сгоп 8
Вас1ег(ж1е.ч (1к1аю1аот1сгоп (АТСС 29741, 8
031 ОС Штамм)
Рге\’о!е11а текптюретса 025
ВааепяеЬнУга&На (АТСС 25285, 031 ОС 2
Штамм)
Вас(ег(ж1е.ч (гарАт 4
ВаМегоМе.ч ΙπιρΑί'· 4
ВасгегонАеа (гарАт 4
Вас(ег(ж1е.ч (гарАт 8
- 126 026901
Краткое изложение.
Пример 5 представляет собой ингибитор ДНК-гиразы/топоизомеразы с ίη νίΐτο антибактериальной активностью против основных грамположительных (δ. аигеик, δ. ер1аегш1а1к, δ. Ьаето1уБсик, δίΐΐρΐο^α сик рпеитотае, δ. руодепек и δ. ада1асйае), прихотливых грамотрицательных (НаеторкЛик тЛиеп/ае. Ьед1опе11арпеиторЫ1а, Μο^аxе11а са1аггкаНк, ЫеЛкепа допоггкоеае) и анаэробных (С1оккгашт аИйсЛе) видов бактерий, включая изоляты с известной резистентностью к фторхиноланам. Перекрестная резистентность не наблюдалась для примера 5 против современных бактериальных клинических изолятов с резистентностью к другим классам лекарственных препаратов, включая макролиды, β-лактамы, гликопептиды и оксазолидиноны.
Возникновение резистентности у δΐаρку1οсοссик аигеик и δΐ^еρΐοсοссик руодепек с серийным пассажем.
Целью данного исследования было определить возникновение резистентности для примера 5 во время серийного пассажа в представленном изоляте метициллин-чувствительного δΐаρку1οсοссик аигеик, метициллин-резистентного δ. аигеик и δΐ^еρΐοсοссик руодепек.
Свежевырощенные δ. аигеик 516 и 2398, а также δ. руодепек 838 были собраны из планшетов с кровяным агаром (Кете1, Ьепеха Κδ), суспендированы в 3 мл катионно-подогнанной среде МюллераХинтона 2 (ΜΜ2) (Ыдта-АИпск, δΐ. Ьошк МО) и образцы заморожены как нулевой пассаж. Эти культуры были разбавлены до 0.5 Мак-Фарланд в стерильном физиологическом растворе (Кете1), который затем разводили 1:200 в свежем бульоне и использовали в качестве посевного материала. Среда и условия инкубации, используемые в течение эксперимента были МНВ2 и 36°С в воздухе окружающей среды для δ. аигеик и МНВ2 с добавлением 2.5% лизированной крови лошади и 36°С в 5% СО2 (Нета Кекоигсе Кс., Аигога, ОК) для δ. руодепек 838.
Серии двукратноувеличенных концентраций примера 5 были сделаны в ДМСО и 40 мкл каждой концентрации разливают в лунки 24-луночного планшета для культивирования (Сок1аг, Согшпд ΝΥ). Планшеты были запечатаны и заморожены при -80°С и оттаивали каждый день. В общей сложности 2 мл посевного материала было добавлено в каждую лунку и планшеты оставляли на время от 20 до 24 ч. Бактериальные клетки из лунки, содержащей самую высокую концентрацию тестируемого соединения, которая позволила бы проявиться видимому росту бактерий, были заморожены в 20% глицерине и хранились при -70°С и также были обратно разбавлены до 0.5 Мак-Фарланд в стерильном физиологическом растворе (Кете1) и потом разбавляли в свежей среде. Эту разбавленную культуру, представляющую клетки из 0.5Х ΜΚ', затем распределили в свежий 24-луночный планшет для культивирования, содержащий серии теструемого соединения с возрастающими концентрациями. Эту процедуру повторяли в течение двадцати дней.
Замороженные образцы затем очищали до колонии клеток одной линии дифференциации на планшетах с кровяным агаром в отсутствие соединения и тестировали для предрасположенности, используя стандартные исследования микроразделения бульоном, выполненного в соответствии с документом М07-А8 СИшса1 ЬаЪогаЮгу δΐаηаа^ак !пк111и1е (^еЛк^к Гог аЛиЛоп апЛтюго1а киксерЛЪПЛу ΐекΐк Гог Ъас1епа 1ка1 дготе аегоЫсаЛу; арргоуеа кШпаага. Είβΐηΐι еаШоп. ^аупе, РА. Уо1ите 29. Ыо. 2. 2009). Изоляты из нескольких пассажей с повышенным значением ΜΚ.' против примера 5, представляющие уменьшение восприимчивости, были отобраны для исследования путем анализа последовательности. Цельная геномная ДНК была получена из выбранных изолятов, используя стандартный комплект для препарирования геномной ДНК (Рготеда, Μаа^кοη XVI). Гены, кодирующие обе субъединицы ДНК-гиразы (дугА и дугВ) и топоизомеразы IV (рагС и рагБ) были амплифицированы, используя микс-высокоточной ПНР с корректирующей экзонуклеазной активностью (Коске, ЫиЛеу, Νί). Продукт реакции полимеразной цепи (РСК) очищали, используя О^сцйск РСК комплект для стерилизации (О1адеп, Vа1еηс^а, СА) и последовательность в применяющей биологической системе генетический анализатор 3100 (АВЕ Еок1ег С11у, С А), используя соответствующие праймеры для δ. аигеик и δ. рпеитотае. Если были обнаружены изменения, второй независимый продукт РСК амплифицировали и секвенировали, чтобы подтвердить, что изменение было естественным, а не в результате ошибки включения в процессе РСК амплификации.
Рост δ. аигеик и δ. руодепек на протяжении двадцати пассажей в жидкой среде, содержащей субингибирующие концентрации примера 5, был выполнен для изучения возникновения резистентности. После двадцати пассажей в присутствии возрастающего селективного давления примера 5, варианты δ. аигеик и δ. руодепек АКС838 были изолированы, что отображается 32-кратным, 16-кратным и 8-кратным уменьшением в чувствительности относительно начальной культуры. Эта потеря чувствительности к примеру 5 не корреллирует с любыми изменениями в восприимчивости, которая была больше чем 4кратное для линезолида, ванкомицина и левофлоксацина.
Ш уЛго активность и эффективность примера 5, тестируемого против ЫеЛкепа Сопоггкеоеае.
ЫеЛкепа допоггкоеае является существенной причиной распространенных по всему миру заболеваний, передающихся половым путем. Пенициллин исторически был эффективным при лечении гонореи, но плазмид-опосредованая пенициллиназа, продуцирующая штаммы Ν. допоггкоеае (РРЫС), распространенная по всему миру, ограничивает эмпирическое использование пенициллина в определенных географических регионах с известной низкой распространенностью РРЫС, другие механизмы резистентности к пенициллину. Кроме того, произошло развитие невосприимчивости для нескольких агентов класса аль- 127 026901 тернативных антимикробных средств, используемых для эмпирической терапии гонококковых инфекций, включая фторхинолоны (ципрофлоксацин), тетрациклины и макролиды (азитромицин). Множество 100 №155спа допоггБоеае, включая изоляты, которые не были подвержены азитромицину, ципрофлоксацину, пенициллину и тетрациклину, были протестированы ίη νίίτο с помощью СБМ справочного метода разведения в агаре против примера 5 и препарата сравнения. Результаты показали, что пример 5 был очень активен против всех тестируемых изолятов (МК.' значения при <0.25 мкг/мл) и показал отсутствие перекрестной резистентности с другими классами протестированных компараторов.
Всего были протестированы 100 шаблонных клинических и проверенных согласно АТСС по качеству изолятов Ν. допоггБоеае из множества при 1М! лабораториях (ΝοΠίι И1Ьег1у. !о\уа И8А). Множество включает штаммы со следующими характеристиками:
Фенотип Νο. идолята
Ципрофлоксацин- резистентный 47’
Пенициллин-резистентная 63Έ
Ципрофлоксацин Р & Пенициллин Р 24 е
Всего Год3
а Главным образом северо-американские и и несколько европейских изолятов.
Ъ Примерное равное число северо-американских и европейских изолятов. с Главным образом северо-американские и несколько европейских изолятов.
4 Двадцать семь изолятов с азитромицином МК' при >0.5 мкг/мл (не подвержены).
Методы.
A. МК' значения для Ν. допоггйоеае были определены, используя СБМ справочный метод разведения в агаре для допососсц как описано в М07-А9 [2012].
B. Плашеты для разведения в агаре (ОС на основе агара с 1% определенным дополнением) для Ν. допоггйоеае тестирования были произведены 1М! ЬаЪогаФпек.
C. Препараты для сравнения были произведены 1М! ЬаЪогаЮпек через Ендта-АИпсН или их соответствующего производителя.
Ό. Диапазоны контроля качества (ОС) и интерпретирующие критерии для компараторного соединения были такими, как опубликовано в СБМ М100-823 [2013] и ЕИСА8Т [2013]. ОС штамм был Ν. допоггйоеае АТСС 49226.
Пример 5 был активен против всех тестируемых штаммов Ν. допоггйоеае, демонстрирующих МК' диапазон от <0.004 до 0.25 мкг/мл и МГС50/90 при 0.06/0.125 мкг/мл. Всего 99.0% изолятов, продемонстрировавших МК' значения <0.125 мкг/мл. Был только один изолят с МК' значением 0.25 мкг/мл.
Пример 5 продемонстрировал аналогичную активность против пенициллин-промежуточных и -резистентных штаммов с модальным МК' значением 0,06 мкг/мл и МТСда» значениями 0.06/0.06 мкг/мл и 0.06/0.12 мкг/мл [85.7% изолятов <0.06 мкг/мл] соответственно.
Ципрофлоксацин-промежуточные и -резистентные штаммы также показывают модальное МК' значение для примера 5 при 0.06 мкг/мл с МК'50.90 значениями 0.06/0.12 мкг/мл.
Пример 5 продемонстрировал аналогичную активность против тетрациклин-промежуточных и -резистентных штаммов с модальным МК.' значением 0.06 мкг/мл и МЮ0/90 значениями 0.06/0.06 мкг/мл и 0.06/0/0.12 мкг/мл [66.7% изолятов <0.06 мкг/мл] соответственно.
Модальные значения для азитромицин-склонных и -промежуточных изолятов были 0.06 мкг/мл с МКТи,,, значениями 0.06/0.06 мкг/мл и 0.06/0/0.12 мкг/мл [66.7% изолятов <0.06 мкг/мл] соответственно.
МГС50/90 значения против всех 100 изолятов для азитромицина были 0.25/0.5 мкг/мл; для цефиксима 0.03/0.06 мкг/мл; для цефтриаксона 0.015/0.06 мкг/мл; для ципрофлоксацина 0.25/>2 мкг/мл; для пенициллина 2/>2 мкг/мл и для тетрациклина 1/2 мкг/мл.
Пример 5 (МГС90, 0.12 мкг/мл) был в в четыре раза более активен, чем азитромицин (МГС90, 0.5 мкг/мл), в два раза менее активен, чем цефиксим и цефтриазон (МГС90 0.06 мкг/мл), в 16 раз более активен, чем тетрациклин (МГС90, 2 мкг/мл) и >32 раз более активен, чем ципрофлоксацин и пенициллин (МГС90, 2 мкг/мл).
МК' значения примера 5 при тестировании против ОС штамма (Ν. допоггБоеае АТСС 49226) были 0.06, 0.12 и 0.12 мкг/мл.
Краткое изложение.
Пример 5 был наиболее активен против изолятов Ν. допоггБоеае с 99.0% изолятами, демонстрирующими МК' значения <0.125 мкг/мл. Пример 5 был в два раза менее активен, чем цефиксим и цефтриаксон и от более чем в 4 раза до >32 раз более активен, чем азитромицин, ципрофлоксацин, пенициллин и тетрациклин. Модальное МК' значение для примера 5 осталось таким же (0.06 мкг/мл) для различных
- 128 026901 подмножеств изолятов, включая такие, которые были невосприимчивыми к препаратам для сравнения. М1С90 значения для восприимчивых фенотипов (ципрофлоксацин-восприимчивый, тетрациклинвосприимчивый и азитромицин-восприимчивый) были 0.06 мкг/мл. Для невосприимчивых фенотипов М1С90 значения были 0.06-0.12 мкг/мл, что указывает на высокую степень активности и отсутствие существенной поперечной резистентности примера 5 с препаратами для сравнения.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структурную формулу (I) где Х представляет собой фтор или хлор;
    К1 выбран из группы, которая содержит водород, фенил, -Ο=Ν, тетрагидропиранил, N-метил-1,2,4триазолил, пиримидинил, пиридинил, пиразинил, циклопропил, -СН=NОК11, -С^СН, -СН=СН2 и Ц-С3 алкил, где С1-С3 алкил необязательно замещен одним или больше -ОК10, галогеном, -ϋ=Ν, -Ν3, -8О2СН3, -8СН3, -СН=СН2 и фенилом;
    К2 выбран из группы, которая содержит водород, -С=И, пиридинил, С1-С3 алкил и -СН=NОК11, где С1-С3 алкил необязательно замещен одним или больше галогеном и -ОК20;
    К3 представляет собой водород или Ц-С3 алкил;
    К10 в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила и -(СН2)2ОСН3; и
    К11, К20 и К21, в каждом случае независимо друг от друга, представляют собой водород или С1-С4 алкил.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что К10 представляет собой водород, метил, этил или -(СН2)2ОСН3.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из пп.1 или 2, отличающееся тем, что К11 представляет собой водород или метил.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из пп.1-3, отличающееся тем, что К20 представляет собой водород, метил или этил.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что К21 представляет собой водород или метил.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из пп.1-5, отличающееся тем, что К1 выбран из группы, которая включает водород, метил, этил, фенил, -СН2-фенил, -СН2Р, -СН2ОСН3, -СН2СН=СН2, тетрагидропиранил, -(СЩЬОН, -(СН^, -(СН2)3ОН, -(СН^, -СН=СЩ, -ΟΝ, -СН=КОСН3, -СН28СН3, -СН28О2СН3, -СН2И3, -СН2ОСН2СН3, -СН2О(СН2)2ОСН3, циклопропил, пиридинил, -СН(СН3)ОСН3, пиримидинил, пиразинил, -САСН, N-метил-1,2,4-триазолил, -СН(ОН)СН3, -СН=КОН и -СН2ОН.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что К2 выбран из группы, которая содержит водород, метил, этил, -СН2Р, -СН2ОСН3, -СН2ОН, -СН=NОН, пиридинил, -ίΆΝ и -СН=ХНОСН3.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из пп.1-7, отличающееся тем, что К3 представляет собой водород или метил.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из пп.1-8, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, которая включает (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Нспиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(4К)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(58)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(5К)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(48)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-8-[(48)-4-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-8-[(4К)-4-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро- 129 026901
    2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§',4а§)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(4К)-2-оксо-4-фенил-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(4§)-2-оксо-4-фенил-1,3-оксазолидин-3-ил]-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-8-[(4К)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-8-[(4§)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-8-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-8-[(5§)-5-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-8-[(5К)-5-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4а-тетрагидро2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-[(4К)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-[(4§)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-[(4§)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-[(4К)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-((§)-5-(фторметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-11-хлор-8-[(5§)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-хлор-8-[(5К)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1'Н,3'Н)-трион;
    ((2К,4§,4а§)-11-хлор-2,4-диметил-8-((К)-5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6-тетрагидро1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-8-((4§,5К)-4,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-8-((4К,5§)-4,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-8-((§)-4-аллил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6-тетрагидро1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-((§)-5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    ((2К,4§,4а§)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(4К)-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-2,4-диметил-8-[(4§)-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-((§)-4-(3-гидроксипропил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-((§)-4-(3-фторпропил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6- 130 026901 тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-((§)-4-(2-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-11-хлор-8-((§)-5-(фторметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-11-хлор-8-((§)-4-(3-гидрокспропил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-11-хлор-8-((§)-4-(3-фторпропил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-[(5§)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-[(5К)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-[(5К)-5-(гидроксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-[(5К)-5-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-2,4-диметил-8-((§)-2-оксо-4-винилоксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6-тетрагидро1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-{(5К)-5-[(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (4§)-3-[(2К,4§,4а§)-11-фтор-2,4-диметил-2',4',6'-триоксо-1,1',2,3',4,4',4а,6'-октагидро-2'Н,6Нспиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-4карбонитрил;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-{(4§)-4-[(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-{(5К)-5-[(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-2,4-диметил-8-((К)-4-((метилтио)метил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-2,4-диметил-8-((К)-4-((метилсульфонил)метил)-2-оксооксазолидин-3-ил)2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-8-((К)-4-(азидометил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-8-((§)-4-(азидометил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-8-[(4§)-4-(этоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-11-фтор-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-11-фтор-8-{(4§)-4-[(2-метоксиетокси)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}-2,4диметил-1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'пиримидин]-2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,4§,4а§)-8-((К)-4-(дифторметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,4§,4а§)-8-((§)-4-циклопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6- 131 026901 тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-4-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-4-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-4-(пиридин-4-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-4-(пиридин-4-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-8-((К)-4-((К)-1-метоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-8-((К)-4-((8)-1-метоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-4-(пиразин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-4-(пиразин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((К)-2-оксо-4-(пиримидин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-2-оксо-4-(пиримидин-2-ил)оксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    (2К,48,4а8)-8-((8)-4-этинил-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил-2,4,4а,6-тетрагидро1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-хлор-2,4-диметил-8-((8)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4,4а,6-тетрагидро1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-8-[(48)-4-(метоксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2,4-диметил-1,2,4,4атетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6' (1'Н,3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((8)-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-8-((К)-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3ил)-2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-8-((К)-4-((8)-1-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2,4-диметил-2,4,4а,6тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]-2',4',6'(3'Н)трион;
    {(48)-3-[(2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-2',4',6'-триоксо-1,1',2,3',4,4',4а,6'-октагидро-2'Н,6Нспиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-4ил}ацетонитрил;
    (2К,48,4а8)-8-((К)-4-((К)-1,2-дигидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-8-((К)-4-((8)-1,2-дигидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-11-фтор-2,4-диметил2,4,4а,6-тетрагидро-1Н,1'Н-спиро[изоксазоло[4,5-д][1,4]оксазино[4,3-а]хинолин-5,5'-пиримидин]- 132 026901
    2',4',6'(3'Н)-трион;
    (2К,48,4а8)-11-фтор-8-{(48)-4-[(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}-2,4-диметил1,2,4,4а-тетрагидро-2'Н,6Н-спиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]2',4',6'(1'Н,3'Н)-трион;
    (5К)-3-[(2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-2',4',6'-триоксо-1,1',2,3',4,4',4а,6'-октагидро-2'Н,6Нспиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5карбонитрил и (58)-3-[(2К,48,4а8)-11-фтор-2,4-диметил-2',4',6'-триоксо-1,1',2,3',4,4',4а,6'-октагидро-2'Н,6Нспиро[1,4-оксазино[4,3-а][1,2]оксазоло[4,5-д]хинолин-5,5'-пиримидин]-8-ил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5карбонитрил, или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где соединение имеет следующую структурную формулу:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая соединение по одному из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель или разбавитель.
  12. 12. Применение соединения по одному из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, связанного с ингибированием бактериальной ДНК-гиразы.
  13. 13. Применение по п.12, где заболевание представляет собой бактериальную инфекцию.
  14. 14. Применение соединения по одному из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с ингибированием бактериальной ДНК-гиразы.
  15. 15. Применение по п.14, где заболевание представляет собой бактериальную инфекцию.
  16. 16. Способ лечения бактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (Ι) по одному из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Способ ингибирования бактериальной ДНК-гиразы, включающий введение эффективного количества соединения формулы (Ι) по одному из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201591362A 2013-01-23 2014-01-22 Соединения и способы лечения бактериальных инфекций EA026901B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361755537P 2013-01-23 2013-01-23
US201361859910P 2013-07-30 2013-07-30
PCT/GB2014/050164 WO2014114929A1 (en) 2013-01-23 2014-01-22 Compounds and methods for treating bacterial infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591362A1 EA201591362A1 (ru) 2015-11-30
EA026901B1 true EA026901B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=50033593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591362A EA026901B1 (ru) 2013-01-23 2014-01-22 Соединения и способы лечения бактериальных инфекций

Country Status (31)

Country Link
US (4) US8889671B2 (ru)
EP (1) EP2948461B1 (ru)
JP (1) JP6285960B2 (ru)
KR (1) KR102149567B1 (ru)
CN (1) CN105229012B (ru)
AR (1) AR094565A1 (ru)
AU (1) AU2014208965B2 (ru)
BR (1) BR112015017519B1 (ru)
CA (1) CA2897887C (ru)
CY (1) CY1122805T1 (ru)
DK (1) DK2948461T3 (ru)
EA (1) EA026901B1 (ru)
ES (1) ES2780824T3 (ru)
HK (1) HK1218293A1 (ru)
HR (1) HRP20200401T1 (ru)
HU (1) HUE048990T2 (ru)
IL (1) IL239860A0 (ru)
LT (1) LT2948461T (ru)
ME (1) ME03676B (ru)
MX (1) MX360650B (ru)
MY (1) MY192765A (ru)
NZ (1) NZ710091A (ru)
PH (1) PH12015501588B1 (ru)
PL (1) PL2948461T3 (ru)
PT (1) PT2948461T (ru)
RS (1) RS60078B1 (ru)
SG (1) SG11201505462YA (ru)
SI (1) SI2948461T1 (ru)
TW (1) TWI603973B (ru)
UY (1) UY35274A (ru)
WO (1) WO2014114929A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9040528B2 (en) * 2008-10-14 2015-05-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds 542
US8889671B2 (en) * 2013-01-23 2014-11-18 Astrazeneca Ab Compounds and methods for treating bacterial infections
SG10201906842WA (en) * 2014-05-29 2019-08-27 Entasis Therapeutics Ltd Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections
US10660933B2 (en) * 2015-10-29 2020-05-26 University Of Maryland, College Park Compositions and methods for inhibition of bacterial infections in human endocervix
CN106632298B (zh) * 2015-11-03 2021-06-01 上海科胜药物研发有限公司 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体
BR112019024950A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Compostos contendo nitrogênio substituído
WO2018233670A1 (zh) * 2017-06-22 2018-12-27 中国科学院上海药物研究所 苯并异噁唑螺嘧啶三酮类化合物及制备方法和用途
CN109111465B (zh) * 2017-06-22 2021-01-12 中国科学院上海药物研究所 噻唑烷酮螺嘧啶三酮类化合物及制备方法和用途
CN109111466B (zh) * 2017-06-22 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 苯并异噁唑螺嘧啶三酮类化合物及制备方法和用途
CN108060207B (zh) * 2017-12-29 2021-10-15 河南科技大学 一种基于微量天然化合物的最小杀菌浓度测定方法
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
CN111559985A (zh) * 2020-05-13 2020-08-21 河南科技大学第一附属医院 具有杀菌作用的噁唑酮类化合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004031195A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 Pharmacia & Upjohn Company Llc Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents
WO2006120563A2 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial agents
WO2007072151A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Pfizer Products Inc. 8-pyrazinyl-s-spiropyrimidinetrione-oxazinoquinoline derivatives as antibacterial agents
WO2010043893A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Astrazeneca Ab Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0759570B2 (ja) 1986-05-06 1995-06-28 三井東圧化学株式会社 ２−オキサゾリジノン類の製造方法
EP1664052B1 (en) 2003-08-15 2009-02-18 AstraZeneca AB Fused heterocycles as inhibitors of glutamate racemase (muri)
US7361689B2 (en) 2003-12-31 2008-04-22 Schering-Plough Animal Health Corporation Antibacterial 1-(4-mono- and di-halomethylsulphonylphenyl)-2-acylamino-3-fluoroproponals and preparation thereof
CL2007003332A1 (es) * 2006-11-24 2008-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas.
JP2010531868A (ja) 2007-07-02 2010-09-30 アストラゼネカ アクチボラグ ３−スピロピリミジントリオン−キノリン誘導体と抗菌剤としてのその使用
US9040528B2 (en) 2008-10-14 2015-05-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds 542
US8952149B2 (en) 2012-09-26 2015-02-10 Zoetis Llc Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents
US8889671B2 (en) * 2013-01-23 2014-11-18 Astrazeneca Ab Compounds and methods for treating bacterial infections

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004031195A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 Pharmacia & Upjohn Company Llc Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents
WO2006120563A2 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial agents
WO2007072151A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Pfizer Products Inc. 8-pyrazinyl-s-spiropyrimidinetrione-oxazinoquinoline derivatives as antibacterial agents
WO2010043893A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Astrazeneca Ab Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015017519B1 (pt) 2021-01-19
PT2948461T (pt) 2020-03-31
CA2897887A1 (en) 2014-07-31
HK1218293A1 (zh) 2017-02-10
BR112015017519A2 (pt) 2017-11-21
ME03676B (me) 2020-10-20
US9839641B2 (en) 2017-12-12
CN105229012A (zh) 2016-01-06
AR094565A1 (es) 2015-08-12
KR20150107875A (ko) 2015-09-23
HUE048990T2 (hu) 2020-09-28
AU2014208965B2 (en) 2017-07-27
ES2780824T3 (es) 2020-08-27
CY1122805T1 (el) 2021-05-05
US20140206677A1 (en) 2014-07-24
US20170128458A1 (en) 2017-05-11
HRP20200401T1 (hr) 2020-06-12
SI2948461T1 (sl) 2020-06-30
KR102149567B1 (ko) 2020-08-28
RS60078B1 (sr) 2020-05-29
PH12015501588A1 (en) 2015-10-05
AU2014208965A1 (en) 2015-07-30
PL2948461T3 (pl) 2020-09-07
SG11201505462YA (en) 2015-08-28
US9540394B2 (en) 2017-01-10
MX2015009479A (es) 2016-03-04
DK2948461T3 (en) 2020-02-17
CA2897887C (en) 2021-09-07
US20160130281A1 (en) 2016-05-12
US20150203513A1 (en) 2015-07-23
EP2948461B1 (en) 2019-12-25
EA201591362A1 (ru) 2015-11-30
MX360650B (es) 2018-11-12
TWI603973B (zh) 2017-11-01
LT2948461T (lt) 2020-03-25
NZ710091A (en) 2019-08-30
US9187495B2 (en) 2015-11-17
WO2014114929A1 (en) 2014-07-31
UY35274A (es) 2014-07-31
TW201443063A (zh) 2014-11-16
JP2016506922A (ja) 2016-03-07
EP2948461A1 (en) 2015-12-02
IL239860A0 (en) 2015-08-31
JP6285960B2 (ja) 2018-02-28
PH12015501588B1 (en) 2015-10-05
MY192765A (en) 2022-09-07
US8889671B2 (en) 2014-11-18
CN105229012B (zh) 2017-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026901B1 (ru) Соединения и способы лечения бактериальных инфекций
US20240158417A1 (en) Substituted heterocyclic fused cyclic compound, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
US8658641B2 (en) Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections
US9040528B2 (en) Chemical compounds 542
EP3774790B1 (en) Oxazolidinone antibiotic compounds and process of preparation
KR102368366B1 (ko) 티아졸리돈스피로피리미딘트리온계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도
US11401277B2 (en) Anti-bacterial heterocyclic compounds and their synthesis
US20160297830A1 (en) Novel compounds useful for the treatment of bacterial infectious diseases